La autoridad reguladora Medsafe de Nueva Zelanda ha informado a los profesionales de la salud de la incorporación en la ficha técnica de ondansetrón de advertencias relativas al riesgo de defectos en las hendiduras bucales en niños nacidos de madres que lo utilizaron durante el primer trimestre del embarazo.

Recientemente en Nueva Zelanda, la agencia de medicamentos, Medsafe, ha informado de la incorporación de una advertencia en la información para prescribir, o ficha técnica, de los medicamentos con ondasetrón (Setofilm^®, Yatrox^®, Zofran^® y EFG). Medsafe ha anunciado que las fichas técnicas de los medicamentos que contienen ondansetrón se están actualizando con información sobre el mayor riesgo de defectos de la hendidura bucal, asociados con el uso del medicamento durante el primer trimestre en mujeres embarazadas.

El ondansetrón es un antagonista selectivo de los receptores de serotonina 5-HT3 y se utiliza para controlar y prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia. El ondansetrón también se usa, fuera de las indicaciones autorizadas, durante el inicio del embarazo para reducir las náuseas y vómitos. En Nueva Zelanda, está aumentando el uso de ondansetrón durante el primer trimestre.

Dos estudios epidemiológicos recientes investigaron el riesgo de defectos de la hendidura orofacial y otras malformaciones congénitas en bebés que estuvieron expuestos al ondansetrón en el útero, utilizando datos de los Estados Unidos. El resultado de un estudio mostró un aumento estadísticamente significativo en la hendidura oral con el uso de ondansetrón, mientras que el resultado del otro estudio no fue estadísticamente significativo. Así, un estudio de cohorte retrospectivo (Huybrechts et al., 2018) de una base de datos de reclamaciones médicas en los EE.UU. incluyó 1.816.414 embarazos entre 2000 y 2013, de los cuales 88.467 (4,9%) se asociaron con una prescripción de ondansetrón durante el primer trimestre. La exposición al ondansetrón durante las primeras 12 semanas de embarazo se vinculó con un pequeño aumento, pero estadísticamente significativo, del riesgo de defectos de la hendidura orofacial (riesgo relativo ajustado [aRR] 1,24; IC_95%: 1,03-1,48).

Otro estudio de casos y controles (Zambelli-Weiner et al., 2019) de otra base de datos de reclamaciones médicas de EE.UU. incluyó 864.083 parejas de madres e hijos vistos entre 2000 y 2014, y encontró una tendencia no estadísticamente significativa hacia un mayor riesgo de defectos de la hendidura orofacial en los bebés expuestos al ondansetrón en comparación con los no expuestos a cualquier antiemético (razón de posibilidades ajustada [OR] 1,30; IC_95% 0,75-2,25). Este estudio también vinculó el uso de ondansetrón durante el primer trimestre con un mayor riesgo de defectos cardiacos (OR ajustado 1,43; IC_95% 1,28-1,61). Sin embargo, este hallazgo entra en conflicto con los resultados de otros estudios. Por ejemplo, Huybrechts y colaboradores no encontraron una asociación significativa para los defectos cardiacos, después de ajustar por factores de confusión predefinidos (aRR 0,99, IC_95% 0,93 a 1,06).

En definitiva, a pesar de que los estudios observacionales recientes tienen algunas limitaciones inherentes a las fuentes de datos, los hallazgos se consideran lo suficientemente sólidos como para indicar que el uso de ondansetrón durante el primer trimestre del embarazo se asocia con un pequeño aumento del riesgo de que el bebé tenga labio leporino y/o hendidura en el paladar.

El Comité de Reacciones Adversas a Medicamentos (MARC, Medicines Adverse Reactions Committee) de Nueva Zelanda señaló que, aunque los tamaños del efecto en los estudios fueron pequeños y hay cierta incertidumbre en los datos, la evidencia actual sugiere un pequeño aumento en el riesgo de defectos de la hendidura oral asociados con el uso de ondansetrón en el primer trimestre del embarazo.

Estos datos se han revisado recientemente en Europa y se consideraron sólidos. Al igual que con todos los medicamentos autorizados, las agencias nacionales europeas supervisarán continuamente la seguridad del ondansetrón y se considerará la información emergente relevante a medida que esté disponible.

Recomendaciones

La decisión de usar ondansetrón durante el embarazo, fuera de las indicaciones autorizadas, debe basarse en el juicio profesional y en consulta con la mujer para que esté informada de los posibles beneficios y riesgos de su uso, tanto para ella como para el feto.

Referencias

• Medsafe. Ondansetron. Potential risk of oral cleft defects. Prescriber Update, junio de 2020. Disponible en la web: www.medsafe.govt.nz/ (consultado 05 de noviembre de 2020).
• Huybrechts KF, Hernández-Díaz S, Straub L et al. Association of maternal first-trimester ondansetron use with cardiac malformations and oral clefts in offspring. JAMA. 2018; 320: 2429-37.
• Zambelli-Weiner A, Via C, Yuen M, Weinera DJ, Kirby RS. First trimester ondansetron exposure and risk of structural birth defects. Reprod Toxicol. 2019; 83: 14–20.

Información importante

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) o de un ciudadano, de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente o familiar (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H. A su vez se integra en el Sistema Europeo de Farmacovigilancia que desde 1995 coordina la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y participa desde 1984 en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, junto con más de 130 países.

¿Qué notificar? Se deben notificar las sospechas de RAM:

Con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS.

Principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento

Con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con “triángulo negro” en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/seguimiento_adicional.htm#lista_europea

Las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

Las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).

¿Cómo notificar?

No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

MÉTODO electrónico: desde el 15 de enero de 2013 se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿Dónde conseguir tarjetas amarillas?

Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.

¿Dónde consultar las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos?

En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es, seleccionando ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT PLUS.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

La autoridad reguladora Medsafe de Nueva Zelanda ha informado a los profesionales de la salud del riesgo de interacción potencial entre levotiroxina y fluoxetina, con resultado en una reducción de los niveles séricos de levotiroxina y aumentos de los niveles de TSH (hormona estimulante de la tiroides).

Recientemente, en Nueva Zelanda se ha informado del riesgo de interacción farmacológica potencial detectada en los tratamientos simultáneos de levotiroxina y fluoxetina. La agencia de medicamentos Medsafe ha destacado un problema de seguridad y fomenta la notificación de casos de interacción potencial entre fluoxetina (Adofen^®, Luramon^®, Prozac^®, Reneuron^® y EFG) y levotiroxina (Dexnon^®, Eutirox^® y EFG) que ocasiona niveles séricos reducidos de levotiroxina y aumento de los niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH).

La fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) indicado para la depresión, bulimia, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno disfórico premenstrual. La levotiroxina, por su parte, es una forma sintética de la hormona tiroxina natural (T4) indicada para el tratamiento del hipotiroidismo.

Esta investigación fue iniciada por una notificación recibida por el Centro de Farmacovigilancia neozelandés (CARM, Centre for Adverse Reactions Monitoring). También existen algunas notificaciones de casos publicados en revistas que describen una reducción de la función tiroidea durante el tratamiento con otros ISRS como escitalopram, paroxetina y sertralina.

Aún no se ha descrito el mecanismo de esta posible interacción y si existe como un efecto de clase de todos los ISRS. El seguimiento de este problema continuará hasta noviembre de 2020.

Referencias

• Medsafe – New Zealand Medicines and Medical Devices Safety Authority. Fluoxetine, levothyroxine. Potential interaction affecting TSH level. Safety Communication, 21 May 2020. Disponible en la web de Medsafe: www.medsafe.govt.nz (consultado 05 de noviembre de 2020).

 

Recientemente la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado a los profesionales sanitarios, a través de cartas personalizadas, de que se han notificado casos graves de daño hepático inducido por fármaco en pacientes tratados con pirfenidona (Esbriet^®), algunos de ellos con desenlace mortal. Ante la aparición de signos y/o síntomas indicativos de daño hepático inducido por fármacos (por ejemplo, fatiga, anorexia, molestias en hipocondrio derecho, coluria o ictericia), se deberá realizar de inmediato evaluación clínica y monitorización de la función hepática del paciente.

Recientemente la AEMPS ha informado a través del laboratorio titular de la comercialización del medicamento Esbriet^®, mediante una carta o DHPC (Direct Healthcare Professional Communication), la actualización importante de la información de seguridad y nuevas recomendaciones para prevenir el riesgo de daño hepático, mediante un texto consensuado entre todas las agencias europeas.

Pirfenidona (Esbriet^®) es un medicamento antifibrótico y antiinflamatorio indicado para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Recientemente se han notificado efectos adversos hepáticos graves, incluidos casos aislados con desenlace mortal, en pacientes con FPI tratados con pirfenidona. Se piensa que la etiología del daño hepático inducido por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés) asociado al tratamiento con pirfenidona podría tener un carácter idiosincrásico.

Durante el desarrollo clínico de Esbriet^®, se observó una mayor incidencia acumulada de efectos adversos hepáticos durante el tratamiento, en pacientes que recibieron pirfenidona (9,5%) frente a los que recibieron placebo (4,3%). La mayor parte de éstos consistieron en anomalías en las pruebas de laboratorio.

La revisión de los datos disponibles procedentes de ensayos clínicos, experiencia posautorización y bibliografía, ha mostrado que la mayoría de los efectos adversos hepáticos notificados ocurrieron durante los primeros meses del tratamiento con pirfenidona. En base a ello, se recomienda monitorizar los niveles de transaminasas hepáticas y de bilirrubina: antes de iniciar el tratamiento, a intervalos mensuales durante los primeros 6 meses, y posteriormente cada 3 meses mientras dure el tratamiento. Adicionalmente, ante la aparición de signos y/o síntomas sugestivos de daño hepático inducido por fármacos (por ejemplo: fatiga, anorexia, molestias en hipocondrio derecho, coluria o ictericia), se deberá realizar de inmediato evaluación clínica y monitorización de la función hepática del paciente. Ante aumentos significativos de las transaminasas o la aparición de signos y síntomas clínicos de daño hepático, se deberá reducir la dosis de Esbriet^® o suspender el tratamiento permanentemente, conforme a las recomendaciones que figuran en la ficha técnica del medicamento.

En concreto, el tratamiento con Esbriet^® se suspenderá de forma permanente en caso de que el paciente: a) muestre un aumento de transaminasas > 3 y < 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), acompañado de hiperbilirrubinemia, o signos o síntomas clínicos indicativos de daño hepático; o b) presente un aumento de transaminasas ≥ 5 veces el LSN.

La ficha técnica del medicamento se actualizará en línea con esta nueva información de seguridad.

Recomendaciones

• Se debe monitorizar la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes del inicio del tratamiento con Esbriet^® (pirfenidona), después a intervalos mensuales durante los primeros 6 meses, y posteriormente cada 3 meses mientras dure el tratamiento.
• Ante la aparición de signos y/o síntomas indicativos de daño hepático inducido por fármacos (por ejemplo: fatiga, anorexia, molestias en hipocondrio derecho, coluria o ictericia), se deberá realizar de inmediato evaluación clínica y monitorización de la función hepática del paciente.
• Un aumento de los niveles séricos de transaminasas podría requerir reducción de la dosis, interrupción o incluso suspensión permanente del tratamiento con Esbriet^® (pirfenidona). Si se produce un aumento significativo de los niveles de transaminasas, acompañado de hiperbilirrubinemia, o signos y síntomas clínicos indicativos de daño hepático inducido por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés), se deberá suspender el tratamiento con Esbriet^® (pirfenidona) de forma permanente.
• Se debe leer atentamente la información adjunta a la DHPC en la que se describen las medidas de minimización del daño hepático, así como la posible reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad.

Referencias

• Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Esbriet (pirfenidona): actualización importante de seguridad y nuevas recomendaciones para prevenir el riesgo de daño hepático. Comunicación dirigida a profesionales sanitarios, 29 de octubre de 2020. Disponible en la web: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2020/DHPC-Pirfenidona.pdf  (consultado 5 de noviembre de 2020). 

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), junto con otras 75 agencias de medicamentos, ha participado en la difusión de la “farmacovigilancia” durante los días 2 a 8 de noviembre. Con el lema “Cada notificación cuenta” las agencias de medicamentos han actuado en coordinación con la OMS, a través de su Centro Colaborador en Uppsala, conocido como UMC (Uppsala Monitoring Centre), como un ejemplo de la colaboración interinstitucional y multidisciplinar necesarias en la vigilancia de la seguridad de los medicamentos en la práctica habitual.

Recientemente la AEMPS ha publicado una nota informando de su participación en la quinta edición de la #MedSafetyWeek, una campaña en redes sociales como Twitter (ver en @AEMPSGOB, Figura 1) de concienciación a nivel internacional, que se ha celebrado del 2 al 8 de noviembre, con la misión de fomentar la notificación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM), tanto por parte de los sanitarios profesionales de la salud, como de los ciudadanos, tanto de pacientes como familiares y cuidadores de pacientes.

La campaña se centra, con el lema “Cada notificación cuenta”, en la importancia de notificar todas las sospechas de RAM al Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso Humano (SEFV-H), disponiendo para ello, del portal www.NotificaRAM.es, así como cualquier otro medio puesto a disposición por los centros autonómicos de farmacovigilancia.

Las notificaciones de sospechas de RAM recibidas son evaluadas por los técnicos del SEFV-H, que las registran en una base de datos común española (FEDRA). La revisión permanente de FEDRA permite comprobar si se acumulan casos similares de sospechas de RAM no descritas hasta el momento en la ficha técnica del medicamento. Estos datos se complementan con otras fuentes de información, como el resto de casos europeos los que se acumulan en la base de datos EudraVigilance en la EMA (Agencia Europea de Medicamentos). Una vez se evalúa la relación con el medicamento, se actualiza la información de su ficha técnica, así como del prospecto, en caso de que sea necesario. Estos cambios se realizan en colaboración con el resto de los países de la Unión Europea a través de su comité específico, el PRAC, Pharmacovigilance Risk Assessment Committee. Si los cambios son muy relevantes para profesionales y pacientes, se comunican también a través de las notas de seguridad que elabora la AEMPS y se distribuyen en la página web, entre otras vías colaborativas de información.

La #MedSafetyWeek es una iniciativa del Uppsala Monitoring Centre (UMC), centro colaborador de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la vigilancia internacional de la seguridad de los medicamentos. Asimismo, participan de manera coordinada las autoridades reguladoras de medicamentos de 75 países, entre las que se encuentra la AEMPS, así como comunidades autónomas, asociaciones de pacientes, sociedades científicas, centros sanitarios e instituciones públicas de toda España. La campaña forma parte de una iniciativa global liderada por el UMC en colaboración con la Red de Jefes de Agencias (HMA, por sus siglas en inglés) y la Coalición Internacional de Autoridades Reguladoras de Medicamentos (en inglés, ICMRA).

Desde la AEMPS, como secretaría de la Red EAMI, constituida por las 22 autoridades reguladoras de medicamentos de Iberoamérica, también se ha difundido esta campaña para sensibilizar a estas sociedades hermanas de habla hispana y portuguesa.

Recomendaciones a los ciudadanos

La AEMPS recomienda:

• Antes de iniciar un tratamiento, lea atentamente el prospecto. Si tiene dudas, consulte con su farmacéutico, su médico, su enfermero u otro profesional de la salud que pueda aconsejarle al respecto.
• Lea la información del apartado “4.-Posibles efectos adversos” para conocer los posibles síntomas o signos que puede usted presentar. En ese caso, siguiendo las instrucciones de “Comunicación de efectos adversos” notifíquelo a su médico, farmacéutico o enfermero, e incluso puede comunicarlo directamente a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano en la página web www.notificaRAM.es.
• Mediante la comunicación de efectos adversos (RAM) usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento, pues “cada notificación cuenta”.

Recomendaciones a los profesionales

La AEMPS recomienda:

• Antes de prescribir o seleccionar por primera vez un medicamento se debe leer atentamente su ficha técnica, o resumen de las características farmacoterapéuticas del medicamento con las que se ha autorizado su uso. Es un documento en permanente actualización, con datos de seguridad y de eficacia. Se pueden consultar en la página web de la AEMPS (www.aemps.gob.es). Si tiene dudas sobre aspectos de su seguridad puede consultar con su centro autonómico del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano en la página web: https://www.aemps.gob.es/medicamentos-de-uso-humano/directorio-de-centros-autonomicos-del-sistema-espanol-de-medicamentos-de-uso-humano-sefv-h/
• Tal como se informa en la sección 4.8 Reacciones adversas de todas las fichas técnicas, en el párrafo “Notificación de reacciones adversas”, es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento (RAM) tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Por esta razón, se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es, dado que “Cada notificación cuenta”.

Referencias

• Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). La AEMPS celebra la #MedSafetyWeek para fomentar la notificación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos. Nota MUH (FV) 13/2020, 2 de noviembre de 2020. Disponible en la web: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2020/docs/NI_MUH_FV-13-2020-MedSafetyWeek.pdf?x53593 (consultado 4 de noviembre de 2020).
• European Medicines Agency (EMA). Recommendations to restrict use of fosfomycin antibiotics. Press Release, 27 marzo 2020. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/fosfomycin-article-31-referral-recommendations-restrict-use-fosfomycin-antibiotics_en.pdf (consultado 3 septiembre de 2020).