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Búsqueda por composición de medicamentos y productos sanitarios de parafarmacia en BOT PLUS

Resumen

El Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos a través de su base de datos BOT PLUS facilita la labor asistencial del farmacéutico adaptándose a sus necesidades. A través de la codificación de la composición de los medicamentos autorizados por la AEMPS y de la composición de los productos de parafarmacia, el farmacéutico puede buscar un medicamento o producto con una composición concreta o identificar aquellos que se deben evitar en pacientes con ciertas alergias o intolerancias alimenticias.

BOT PLUS tiene codificada la composición cualitativa y cuantitativa de los medicamentos autorizados por la AEMPS, incluyendo en la misma tanto los principios activos como los excipientes de declaración obligatoria recogidos en la Circular 1/2018 de la AEMPS. Todas estas informaciones relativas a la composición proceden de las fichas técnicas autorizadas por la AEMPS para cada medicamento.

Al acceder a la ficha de un medicamento, se puede comprobar en la pantalla inicial si contiene excipientes de declaración obligatoria. En muchos casos, se ha incluido, además, una advertencia en los apartados de Consejos al paciente y Advertencias para aquellos medicamentos que deberían ser utilizados con precaución por pacientes que presenten alergias o intolerancias a estos excipientes (Figura 1). En algunos medicamentos, se puede visualizar, incluso, un pictograma específico en la parte superior derecha de su ficha (por ejemplo, pictograma de advertencia de uso en pacientes celiacos por el contenido en gluten).

En el caso de los productos de parafarmacia, se está avanzando actualmente en la codificación de la composición de los cosméticos, complementos alimenticios, productos sanitarios y biocidas. Por ejemplo, en la ficha de los complementos alimenticios, podemos observar la composición de los nutrientes o de sustancias con un efecto nutricional o fisiológico (Figura 2).

No obstante, con el objetivo de hacer más accesible la información de BOT PLUS y facilitar la labor asistencial de los farmacéuticos, este año se ha modificado el buscador por composición (Figura 3). Este buscador permite, entre otras funciones, filtrar los diferentes medicamentos o productos de parafarmacia según su principio activo o ingrediente, forma farmacéutica, número de unidades y dosificación. Esta búsqueda resulta especialmente útil en el caso de medicamentos o productos con más de un principio activo o ingrediente y en aquellos pacientes que presentan alergias o intolerancias alimenticias. A dicho buscador puede accederse desde la parte derecha de la pantalla inicial o a través del menú BOT / Consulta General /Búsqueda por composición.

De forma similar a lo que ocurre con otros tipos de búsquedas de la aplicación, las búsquedas por composición se dividen en bloques que hacen referencia al tipo de registros que se van a mostrar en el listado de resultados:

Medicamentos de uso humano. A través de esta pantalla se generará un listado de medicamentos con uno o más principios activos concretos (se puede incluir también la sal y/o cantidades concretas) y/o uno o varios excipientes de declaración obligatoria, o sin estos últimos. Asimismo, se pueden incluir otras condiciones de búsqueda: forma farmacéutica, vía de administración, unidades del envase o peso/volumen. Por último, también se puede incluir el estado de autorización y sus condiciones de dispensación en cuanto a la necesidad o no de receta médica para la dispensación de esos medicamentos.
Medicamentos veterinarios. Se obtendrá un listado de medicamentos veterinarios con uno o más principios activos concretos, pudiendo elegir si los medicamentos buscados deben incluir solo esos principios activos o pueden incluir otros fármacos adicionales. De forma similar a la opción anterior, se pueden incluir otras condiciones de búsqueda: forma farmacéutica, vía de administración, unidades del envase o peso/volumen. Por último, también se puede añadir el estado de autorización y sus condiciones de dispensación en cuanto a la necesidad o no de receta médica para la dispensación de esos medicamentos.
Productos de parafarmacia. En esta opción (Figura 4) se debe definir primero qué clase de productos se quiere buscar: alimentos/productos sanitarios, cosméticos o biocidas. Posteriormente, se deben agregar como condición de búsqueda los ingredientes que se están buscando (si deben contener solo estos ingredientes o los productos buscados pueden contener ingredientes adicionales), pudiendo también excluir de la búsqueda productos con ciertos ingredientes que pueden causar alergias o intolerancias en el paciente. Finalmente, se pueden añadir otras condiciones de búsqueda: forma farmacéutica, vía de administración, unidades del envase o peso/volumen.

A modo de conclusión, hay que destacar que, mediante la codificación de la composición de los medicamentos autorizados por la AEMPS –tanto de sus principios activos como de sus excipientes de declaración obligatoria–, y la codificación de los ingredientes de los productos de parafarmacia en BOT PLUS, el farmacéutico comunitario puede buscar medicamentos o productos con unos principios activos o ingredientes concretos, e identificar aquellos que deben usarse con precaución en pacientes con ciertas alergias o intolerancias alimenticias. Todo ello en aras de facilitar su labor asistencial.

Alteraciones del eje hipotálamo-hipofisario y de las suprarrenales

El hipotálamo constituye la principal conexión entre el sistema nervioso y el endocrino. Produce hormonas que van a liberarse en la hipófisis, o bien van a influir para que ésta sintetice las suyas propias, que actuarán a su vez sobre otros sistemas como las gónadas, el tiroides o la corteza suprarrenal (Tabla 1).

Hormona del crecimiento

Hipofunción

Las causas del déficit de hormona del crecimiento (GH) son variadas. Lo más común es que se deba a lesiones que afecten al hipotálamo o a la hipófisis, tales como lesiones compresivas o traumatismos, daño vascular, infecciones, enfermedades autoinmunes o iatrogenia, entre otros. También puede ocurrir de forma congénita.

El déficit de GH tiene su mayor expresión cuando ocurre en la infancia, pues repercute drásticamente sobre la talla impidiendo un crecimiento superior a 3 cm al año. La ausencia total de esta hormona conduce a un verdadero enanismo, en el cual, a pesar de la baja estatura, no existe una desproporción anatómica del crecimiento. Los cartílagos de crecimiento de los huesos largos son los máximos condicionantes de la terapéutica; mientras permanezcan abiertos, una terapia con GH permitirá que los pacientes alcancen una estatura normal o casi normal mientras se haga en el momento y durante el tiempo apropiados. Sin embargo, una vez cerrados, el aporte de GH se traducirá en un crecimiento en grosor y no en longitud.

En el adulto, el déficit de GH también tiene repercusiones importantes, aunque en este caso no sobre la estatura, sino sobre el metabolismo y la composición corporal. Las alteraciones que aparecen como consecuencia (hipertensión, dislipemia, obesidad central, resistencia a la insulina, pérdida de la actividad fibrinolítica del plasma) incrementan el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares y se resuelven con la terapia sustitutiva, por lo que también está indicado administrar análogos de GH (somatotropina) o de factor de crecimiento insulínico de tipo 1 (mercasermina) en estos casos.

Hiperfunción (gigantismo y acromegalia)

Se trata de una patología excepcionalmente rara cuya principal causa son los adenomas hipofisarios productores de GH. Tanto el gigantismo como la acromegalia responden a los mismos mecanismos fisiopatológicos, aunque el momento de aparición condiciona que se produzca un cuadro o el otro:

Gigantismo: en los niños, al no tener aún osificados los cartílagos de crecimiento, un exceso de producción de GH da lugar a un cuadro de gigantismo, presentando un crecimiento estatural excesivo pero armónico. Otros síntomas que acompañan al crecimiento excesivo son: hipogonadismo, neuropatía periférica y debilidad muscular.
Acromegalia: a partir de la pubertad, al estar cerrados los cartílagos de conjunción, no existe la posibilidad de crecimiento longitudinal, de tal manera que el exceso de GH origina un aumento de tejidos blandos inicialmente, y de las porciones distales (“acras”) del esqueleto después (nariz, manos, pies, etc.). Estos pacientes presentan un característico aspecto facial tosco, prognatismo y maloclusión dentaria. Se presentan alteraciones respiratorias (síndrome de apnea obstructiva del sueño, agravamiento de la voz) por aumento de los tejidos de las estructuras laríngeas, y debilidad muscular y dolor asociado por compresión nerviosa (síndrome del túnel carpiano), además de otras alteraciones cutáneas, hormonales, cardiovasculares (hipertensión, disfunción ventricular), etc.

Prolactina

Hipoprolactinemia

Aparece como consecuencia de causas de hipopituitarismo (tumores que destruyan la hipófisis, granulomas, traumatismos, lesiones iatrogénicas, destrucción isquémica, etc.). El síntoma más evidente es la dificultad para la lactación posparto. No es necesario su tratamiento específico, pero sí la sustitución de otras hormonas hipofisarias.

Hiperprolactinemia

Se define como hiperprolactinemia niveles sanguíneos de esta hormona de > 20 µg/l en mujeres y > 15 µg/l en hombres, en una muestra extraída por la mañana y en ayunas. Los valores de referencia pueden diferir sensiblemente según las técnicas de laboratorio empleadas.

Causas:

Iatrogénica: es la causa más frecuente de hiperprolactinemia. La producen fármacos antagonistas de receptores de dopamina D2 en la vía tuberoinfundibular, sobre todo antipsicóticos y otros como sulpirida, metoclopramida, domperidona, etc.
Prolactinomas: son los tumores funcionantes más frecuentes de la hipófisis.
Hipotiroidismo: a veces se acompaña de hiperprolactinemia, probablemente por un aumento de la actividad de la hormona liberadora de tirotropina (TRH), que estimula la producción de prolactina.
Mastectomías, traumatismos torácicos: se acompañan en ocasiones de hiperprolactinemia, probablemente por estimulación de los nervios aferentes de la mama relacionados con el reflejo de succión.

Los síntomas más comunes de la hiperprolactinemia en mujeres son las alteraciones menstruales (amenorrea u oligomenorrea) que deben su origen a la inhibición de LH, y la galactorrea. Son más frecuentes la disminución de la líbido y la disfunción sexual en mujeres que en varones; en estos últimos es muy habitual la aparición de ginecomastia.

En aquellos casos en los que la causa sea iatrogénica, la solución consiste en ajustar, sustituir o retirar la medicación cuando sea posible. Si la hiperprolactinemia es patológica puede tratarse con agonistas D₂ (cabergolina, bromocriptina) a dosis inferiores a las utilizadas en la terapia antiparkinsoniana.

Gonadotropinas

La sintomatología de las alteraciones del eje hipotálamo-hipófiso-ovárico incluye desde irregularidades del ciclo menstrual, con menstruaciones más o menos frecuentes, hasta su ausencia total, lo que se denomina amenorrea. Cuando la alteración es prepuberal, aunque se pueden desarrollar parcialmente los caracteres sexuales secundarios, por lo general éstos están retrasados en el tiempo y no llegan a aparecer menstruaciones. Se denomina entonces al cuadro amenorrea primaria. Cuando la alteración ocurre después del desarrollo puberal, las reglas, que hasta ese momento ocurrían de manera más o menos regular, desaparecen, en cuyo caso se habla de amenorrea secundaria. La mayoría de las amenorreas primarias (60%) tienen un origen congénito y se deben a errores del desarrollo gonadal o de los genitales.

Pubertad precoz

Cuando el desarrollo puberal, tanto en la mujer como en el varón, ocurre mucho antes de lo que les corresponde, que son 12-13 años en la mujer y 14-15 en el varón, hablamos de pubertad precoz. La fisiopatología supone la puesta en marcha del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal a una edad en la que, en condiciones normales, debería estar todavía inactivo. Es un fenómeno mucho más frecuentemente en la mujer que en el hombre. También puede tener un origen tumoral a nivel del hipotálamo. Comienzan a desarrollarse las mamas (telarca), y aparece vello en el pubis y bajo las axilas (pubarca). Finalmente, en las mujeres aparece la menstruación. En los varones aparece el bigote y la barba, produciéndose además un aumento del desarrollo muscular. En ambos sexos se acelera la velocidad de crecimiento, pero como la secreción gonadal en varones y mujeres determina un cierre precoz de los cartílagos de crecimiento, la estatura final suele ser corta.

Se denomina pubertad precoz verdadera cuando la activación de eje hipotálamo-hipófisis-ovárico ocurre antes de los 9 años, produciéndose crecimiento folicular y, de forma alternante, niveles elevados de estrógenos. Aparece toda la sintomatología mencionada antes, como consecuencia del funcionamiento del eje. Es muy importante hacer un diagnóstico diferencial entre la pubertad precoz verdadera y la pseudopubertad precoz, que puede ocurrir por un contacto del niño o niña con hormonas sexuales de orígenes variados.

El tratamiento de elección en la pubertad precoz verdadera lo constituyen los análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Su administración conduce a la regresión de los caracteres sexuales secundarios y evitan el adelantamiento de la edad ósea, impidiendo el consiguiente acortamiento de la talla final. A los 12-13 años se suspende el tratamiento permitiendo el inicio normal de la pubertad.

Amenorrea hipoganadotropa

A efectos prácticos, se clasifican en un mismo grupo todas las alteraciones ováricas que cursan con gonadotropinas bajas, independientemente de su origen. Salvo casos extremadamente puntuales, la mayoría de estas alteraciones son de origen hipotalámico por afectarse la síntesis o la secreción de GnRH.

La mayoría de los casos de alteración hipotálamo-hipofisaria son debidos a trastornos funcionales, entre los que destacan, por su frecuencia, los factores psicológicos y los nutricionales (pérdida de peso, anorexia).

También cabe destacar la amenorrea que aparece en mujeres deportistas o bailarinas como consecuencia de un exceso de actividad física con la consiguiente liberación de opiáceos endógenos y/o de estimulación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. El tratamiento con gonadotropinas puede ser de ayuda en estos casos, una vez restablecido el peso normal.

Vasopresina

Diabetis insípida

Aparece cuando la vasopresina no puede actuar. Se clasifica en diabetes insípida de origen central, cuando se debe a falta de hormona antidiurética, o nefrógena, cuando se debe a falta de respuesta del túbulo renal a la vasopresina.

La diabetes insípida de origen central generalmente se debe a traumatismos que lesionan la conexión hipotálamo-hipofisaria (traumatismos craneales en accidentes de tráfico), lo que interrumpe el transporte de la hormona por los axones neuronales. En otras ocasiones, puede tratarse de un tumor hipotalámico que destruya los núcleos donde se sintetiza. La falta de hormona en ambos casos da lugar a incapacidad renal para concentrar la orina, lo que causa diuresis de hasta 18 litros diarios de una orina muy diluida. Hay que hacer el diagnóstico diferencial con la diabetes mellitus, donde la diuresis por falta de insulina es de tipo osmolar, por acompañamiento de agua en la eliminación de glucosa por el riñón, al saturarse el transporte máximo de glucosa en los túbulos renales.

El tratamiento se realiza con desmopresina, un análogo de vasopresina de acción más prolongada, que facilita por tanto su aplicación en terapéutica. Se administra por vía intranasal (10-40 µg/día en dosis única o dividida en 2 o 3 dosis). Los análogos de vasopresina presentan otras indicaciones terapéuticas, como el tratamiento de la enuresis nocturna (desmopresina), enfermedad de Von Willebrand (desmopresina) y hemorragia por varices esofágicas (terlipresina). Las diferencias en sus utilidades terapéuticas radican en las acciones farmacológicas sobre receptores V1 (efectos vasoconstrictores) y V2 (control de la diuresis).

Síndrome de secreción inadecuada de ADH

Se denomina así a la liberación mantenida de ADH en ausencia de sus estímulos habituales. Esta situación es la causa más frecuente de hiponatremia y su diagnóstico exige descartar otras situaciones que cursan con disminución de la volemia eficaz. El tratamiento se basa en el uso de diuréticos acuaréticos (antagonistas de receptores de vasopresina V2) que producen eliminación de agua sin depleción de electrolitos y, con ello, corrigen la hiponatremia. Tolvaptán es el único comercializado actualmente en España (Samsca^®).

Glucocorticoides

Síndrome de Cushing

Dentro de los síndromes de Cushing espontáneos o no iatrogénicos, los más frecuentes son los debidos a tumores hipofisarios productores de ACTH y es lo que se denomina enfermedad de Cushing. La ACTH, secretada en exceso, estimula la esteroidogénesis de las zonas fascicular y reticular de la glándula suprarrenal, produciendo un aumento de la secreción de cortisol, andrógenos y desoxicorticosterona (DOC) junto con hiperplasia suprarrenal bilateral. Pasireótida (Signifor^®) disminuye la producción de ACTH de un tumor hipofisario si no puede llevarse a cabo su extirpación quirúrgica o bien no resulta eficaz.

El tratamiento del síndrome de Cushing dependerá de su etiología. En el caso de un Cushing iatrogénico se procederá a la retirada paulatina del medicamento glucocorticoide. El tratamiento de los síndromes de Cushing de origen hipofisario es la hipofisectomía. En los de origen suprarrenal, la extirpación de la glándula afectada. El tratamiento farmacológico se utiliza en pacientes con enfermedad de Cushing que no se curan tras la cirugía o radioterapia, así como en aquellos que rehúsan este tipo de terapias.

Aldosterona

Hiperaldosteronismo

Hiperaldosteronismo primario o síndrome de Conn: se define así a un grupo de procesos caracterizados por un exceso crónico en la producción de aldosterona, que son independientes de forma total o parcial del sistema renina-angiotensina, y que suelen cursar con hipertensión arterial y, frecuentemente, con alteraciones metabólicas. La causa más común de la hipersecreción de aldosterona, aunque rara, es la existencia de un tumor de la corteza suprarrenal, en cuyo caso el tratamiento es quirúrgico.
Hiperaldosteronismo secundario: se define así a la hipersecreción de aldosterona que aparece como resultado de ciertas enfermedades o en respuesta a estímulos fisiológicos, en ausencia de adenoma o hiperplasia suprarrenal. El aumento de aldosterona suele deberse a la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El exceso de aldosterona estimula, en principio, la reabsorción de sodio en los túbulos distales y colectores y, secundariamente, de agua, lo que da lugar a hipertensión, por aumento del volumen plasmático.

En aquellos casos en los que no esté recomendada la cirugía, el tratamiento de elección del hiperaldosteronismo primario son los antagonistas de los receptores de aldosterona (espironolactona y eplerenona). En el caso de que se trate de un hiperaldosteronismo secundario se pueden utilizar tanto los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA), como enalapril o ramipril, como los antagonistas del receptor de angiotensina AT1 (valsartán) y los antagonistas del receptor de aldosterona.

Enfermedad de Addison (hipoaldosteronismo)

Se trata de una insuficiencia primaria crónica que da lugar a una carencia de glucocorticoides y mineralocorticoides, por lo que es una enfermedad mortal si no se trata adecuadamente. La tuberculosis supuso durante mucho tiempo una de las principales causas de destrucción de la glándula, que gracias al control actual de las enfermedades infectocontagiosas, ha ido disminuyendo en incidencia.

La carencia de mineralocorticoides disminuye la retención renal de sodio, lo que da lugar a hiponatremia e hiperpotasemia y a un aumento de la secreción de renina y angiotensina II. La hipotensión y la hiperpotasemia se manifiestan con astenia, alteraciones musculares y tendencia a la acidosis. La falta de glucocorticoides es responsable de la característica hiperpigmentación de la piel de estos pacientes, que les confiere un característico color aceitunado que es especialmente visible en la mucosa bucal.

El tratamiento de sustitución de los glucocorticoides que faltan deberá realizarse con hidrocortisona (Hidroaltesona^®), que es el preparado más parecido al cortisol endógeno.

Actualidad en dispositivos intrauterinos

Resumen

En la actualidad existe una gran variedad de opciones para la prevención de embarazos no deseados, desde dispositivos y fármacos hasta procedimientos quirúrgicos o incluso prácticas sexuales. Todas ellas varían en cuanto al mecanismo, la eficacia y la accesibilidad. Entre los métodos anticonceptivos disponibles, los Dispositivos Intrauterinos, clasificados como productos sanitarios de clase III, son ampliamente utilizados a nivel mundial por ser una alternativa reversible, de larga duración y altamente eficaz, además de segura.

En el presente artículo se realiza una revisión de las generalidades de estos dispositivos y su clasificación, para obtener una visión global de la actualidad de los mismos, teniendo en consideración que algunos de ellos tienen la calificación de medicamentos por la Agencia Española de medicamentos y Productos Sanitarios.

Introducción

La preocupación por el control de la natalidad es un hecho desde hace siglos y, aunque puede parecer poco probable que los Dispositivos Intrauterinos (DIUs) se utilizasen antes del siglo XX, la realidad es que existe documentación en la que se describe la inserción de objetos en el útero para prevenir el embarazo desde hace tiempo (Rakhi et al., 2011; Colquit et al., 2017; Bahamondes et al., 2019).

El primer DIU fue diseñado por el ginecólogo alemán Richard Richter en 1909, y consistía en un anillo con dos tiras de seda trenzadas y cubiertas de celulosa. Desde este primer modelo, los DIUs han ido evolucionando hasta los más modernos (Alarcón, 2007). Fue en la década de los 60 cuando el producto se desarrolló en forma de T, puesto que se adaptaba mejor a la forma del útero (Hsia et al., 2016). El dispositivo gozó de gran aceptación hasta que en la década de los 70 se introdujo un nuevo modelo en Estados Unidos, el Dalkon Shield, que se asoció con abortos espontáneos, enfermedad inflamatoria pélvica (EIP) e incluso muertes, lo que llevó a su retirada en 1974.

Posteriormente, se introdujeron más modelos, pero la desconfianza hizo que se mantuviese bajo su uso hasta la aparición del primer Sistema Intrauterino, comercializado bajo la denominación de Mirena^® (Alarcón, 2007; Hsia et al., 2016). En la actualidad, los Dispositivos Intrauterinos son uno de los anticonceptivos más seguros que se conocen y son más de 150 millones de usuarias en el mundo las que lo utilizan (Stephen, 2014).

Revisión de la evidencia

¿Qué es un dispositivo intrauterino?

El Dispositivo Intrauterino, comúnmente conocido como DIU, se puede definir como un elemento sólido (generalmente de plástico) y que puede presentar varias formas, destinado a ser introducido en la cavidad uterina, a modo de cuerpo extraño, donde ejerce su acción, bien de forma inerte o liberando sustancias, con el objetivo de impedir embarazos no deseados. Constituyen un método anticonceptivo de larga duración, reversible, efectivo y seguro para la mayoría de mujeres (Abidanza et al., 2005).

Su inserción y extracción debe ser realizada por profesionales cualificados y formados para ello. Para la inserción habrá que asegurarse de ciertos aspectos relacionados con la salud de la paciente y estar seguros de que consiente la colocación del DIU conociendo todos los detalles de la misma. En cuanto a las contraindicaciones y los posibles efectos adversos o complicaciones no son muchas, pero será necesario advertir a las usuarias de las principales manifestaciones que necesitarían de asistencia médica. De igual manera, es importante poner en conocimiento de la usuaria, que estos dispositivos no protegen frente a infecciones de transmisión sexual o ITS (Andeyro et al., 2019; Martínez et al., 2019).

Clasificación

Según sus características, los DIUs pueden ser clasificados como: inertes, liberadores de cobre o liberadores de hormonas¹.

Dispositivos intrauterinos inertes

Los DIUs inertes son considerados históricos y no se utilizan en la actualidad. No liberan ninguna sustancia y su eficacia está relacionada con el tamaño y el modelo del dispositivo.

Dispositivos intrauterinos de cobre (DIU-Cu)

Este tipo de dispositivos liberan cobre una vez implantados (Figura 1). Hay dos tipos de DIU-Cu: de baja carga (< 300 mm) y de alta carga (> 300 mm). La gran mayoría de estos dispositivos serán de alta carga, ya que tienen mayor eficacia y su tiempo de uso es mayor. Cabe destacar que, aunque su principal indicación es como anticonceptivos a largo plazo, también pueden tener aplicación como anticonceptivos de urgencia, con la ventaja de que el dispositivo podría dejarse in situ como anticonceptivo a largo plazo (Crosignani, 2008). Esta aplicación no se recomienda en el caso de violaciones debido al alto riesgo de ITS (Andeyro et al., 2019).

En cuanto al mecanismo de acción de los DIUs, a pesar de que no existen evidencias científicas concluyentes, se acepta que pueden actuar a distintos niveles. Una de las acciones provocadas por estos dispositivos es una reacción inflamatoria en el útero que deriva en la producción de leucocitos que fagocitarán a los espermatozoides. Esta acción espermicida se verá incrementada por la acción del cobre, que es tóxico para el esperma, y además también lo es para el óvulo (Stephen, 2014).

Por otro lado, también se produce una disminución de la hidratación del moco cervical, aumentando la concentración de mucina y disminuyendo consecuentemente el fluido uterino, por lo que el esperma verá reducida su movilidad. De esta manera, disminuye el número de espermatozoides que atraviesan el moco cervical (Stanford et al., 2002; Hsia et al., 2016).

En España hay comercializados hasta 12 tipos distintos de DIU-Cu, que presentan diferentes tamaños y cuyos tiempos de uso que oscilan entre los 2 y los 10 años según el dispositivo (Tabla 1).

Cabe destacar el más reciente de estos dispositivos, denominado Scu300A IUB™ Intrauterine Ball o Balón Intrauterino, que en España está comercializado bajo el nombre de Ocon^® (Figura 2). Este dispositivo, con una vida útil de 5 años, toma una forma esférica tridimensional al ser insertado en el útero, lo que hará que sea menos irritante y disminuirá el riesgo de perforación. Además, la preocupación por una posición incorrecta también se verá reducida. Podemos encontrarlo en dos versiones, una con 300 mm de cobre y otra con 380 (Baram et al., 2014).

Dispositivos intrauterinos liberadores de levonogestrel (DIU-lng)

Los DIU-lng, también conocidos como Sistemas Intrauterinos (SIU), están constituidos por plástico y tienen forma de T, con un núcleo medicinal en el eje vertical, que según el dispositivo tendrá distinto contenido en levonorgestrel (Andeyro et al., 2019).

Los SIU van a ejercer su efecto a través de distintos mecanismos de acción. En primer lugar, al igual que los DIU-Cu, van a aumentar la viscosidad del moco cervical, pero en esta ocasión será debido a la liberación intrauterina del levonorgestrel, que hará que se vuelva escaso y viscoso; en consecuencia, los espermatozoides verán inhibida su migración por el canal cervical.

Por otro lado, las concentraciones elevadas de levonorgestrel que se consiguen en el endometrio, hasta 1.000 veces más que en una administración sistémica del mismo, tendrán como resultado un endometrio delgado y deciduo, lo cual se traduce igualmente en un entorno poco favorable para la supervivencia del esperma y la fecundación (Curtis et al., 2017). También se verán inhibidas la motilidad y la funcionalidad espermáticas en el útero y las trompas de Falopio.

Por último, aunque este mecanismo parece no ser fundamental en la eficacia anticonceptiva, la inhibición de la ovulación también contribuiría al efecto anticonceptivo. Sin embargo, esto dependería de la tasa de liberación de levonorgestrel: se necesitaría una tasa muy alta para una inhibición total de la misma.

En cuanto a los dispositivos de este tipo comercializados en España, la variedad es menor, y varían tanto en su tamaño como en su contenido en levonorgestrel y en su vida útil. En la Tabla 2 se expone un resumen de los dispositivos, que se describen a continuación. Todos ellos tienen consideración de medicamento por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).

Mirena^® (C.N. 885905): dispositivo conformado por un cuerpo en forma de T, en cuyo eje vertical se encuentra un núcleo de color blanco recubierto por una membrana opaca y contiene 52 mg de levonorgestrel. El cuerpo presenta un asa en uno de los extremos del eje vertical a la que estarán unidos los hilos de extracción, de color marrón. El dispositivo² también contiene sulfato de bario, que lo hace visible en un reconocimiento de rayos X (Figura 3). Es importante añadir que Mirena^® no solo encuentra aplicación como anticonceptivo, sino que también se utiliza como tratamiento de primera línea en el sangrado menstrual abundante. Su eficacia anticonceptiva se mantiene por un periodo de hasta 5 años.
Kyleena^® (C.N. 713563)³: conformado también por un cuerpo en forma de T, con un núcleo blanquecino o amarillento en el eje vertical, está cubierto en este caso, por una membrana semi-opaca y contiene una cantidad significativamente menor de levonorgestrel (19,5 mg). Al igual que el anterior dispositivo, presenta un asa en uno de los extremos del eje vertical, a la que se unen los hilos de extracción, que serán de color azul. Aunque se ha visto que puede tener efectos beneficiosos en el patrón de sangrado y la disminución de la dismenorrea, su indicación principal es como anticonceptivo, cuya eficacia se prolonga durante 5 años (Figura 3).
Jaydess^® (C.N. 696907): con una estructura igual que Kyleena^®, con la diferencia que los hilos de extracción son de color marrón, este dispositivo es el de menor contenido en levonorgestrel, con 13,5 mg. Su efecto anticonceptivo se extiende solo por un periodo máximo de 3 años. Su ficha técnica⁴ especifica que se encuentra sujeto a un seguimiento adicional, por lo que se insta a los profesionales sanitarios a la notificación de cualquier sospecha de reacción adversa (Figura 3).
Levosert^® (C.N. 707028): presenta una estructura similar (Figura 4), aunque con algunas diferencias con Mirena^®. Tiene el mismo contenido en levonorgestrel y, al igual que éste, una eficacia anticonceptiva de 5 años y aplicación en el tratamiento de menorragia idiopática⁵. En relación con dicha aplicación, un estudio realizado en 2014 comparó la eficacia del Levosert^® con la de Mirena^® (Mawet et al., 2014); este estudio multicéntrico, aleatorio y controlado, se desarrolló a lo largo de un año en mujeres no menopáusicas con diagnóstico de sangrado abundante funcional. La conclusión fue que ambos dispositivos son altamente eficaces en el tratamiento de esta patología, sin diferencias significativas en los resultados evaluados, incluyendo el perfil de seguridad. Por tanto, las principales diferencias, como ya se ha comentado, serán estructurales, ya que presentan diferentes formas en las extremidades y, en el caso de Levosert^®, un brazo vertical de plástico más delgado. La diferencia más significativa sería el modo de inserción: mientras que Mirena^® se coloca con un insertor especial para una mano, el Levosert^® se insertará con uno para dos manos.

Conclusiones

Actualmente, disponemos de una gran variedad de Dispositivos Intrauterinos para la prevención de embarazos no deseados, entre otras aplicaciones. Son muchas las usuarias que encuentran un método seguro y eficaz en ellos, aunque la superación de mitos y la capacitación de los profesionales de la salud pueden llevar a un uso mayor de estos dispositivos. La Organización Mundial de la Salud pone a nuestra disposición una clasificación de criterios para la elección de estos dispositivos (OMS, 2015), entre otros métodos anticonceptivos, lo que nos asegura que la opción elegida es la más adecuada.

Vacunas

Resumen

No siempre se ha conocido la etiología microbiana de las enfermedades infecciosas. De hecho, no fue hasta el siglo XIX cuando se empezaron a postular las teorías que darían lugar posteriormente a la Microbiología. Fueron los diversos descubrimientos científicos que se sucedieron durante ese siglo y el siguiente los que sentaron las bases de gran parte del conocimiento actual en esta ciencia, la que ahora intenta desentrañar y combatir enfermedades infecciosas como la pandémica COVID-19. En cambio, los orígenes de la vacunación (si se quiere, de la Vacunología) se remontan a finales del siglo XVIII, con las evaluaciones empíricas de Lady Mary Wortley Montagu y Edward Jenner frente a la viruela. La coexistencia en un estrecho periodo de tiempo de la Historia de brillantes personalidades científicas, entre las que destacan, por ejemplo, el francés Louis Pasteur o el español Jaime Ferrán y Clúa, permitió el desarrollo de sueros y vacunas más o menos eficaces contra numerosas enfermedades microbianas, así como otras técnicas enfocadas a su prevención o tratamiento. Conviene tener unas nociones históricas al respecto, en esta época en que se espera con ansiedad la llegada de una vacuna frente al SARS-CoV-2. El presente artículo hace un breve recorrido histórico que se acompaña de algunas curiosas ilustraciones.

Introducción

Hace ya demasiado tiempo que estamos con la COVID. Este es el tercer artículo escrito durante la pandemia y no tiene visos de desaparecer.

Antiguamente hubo también sucesos de este tipo. Además de la gripe –mal llamada española– en el siglo XX, mucho más letal que la actual y absolutamente olvidada, todas las previas: desde la peste hasta la sífilis.

Si dejamos de lado las enfermedades de transmisión sexual, epidémicas pero con unos mecanismos de contagio peculiares, las sufridas en los siglos anteriores permitían hacer caso al consejo de Galeno ante la peste: huir rápido, lejos y volver tarde, cuando todo haya pasado.

¿Dónde huir ahora? Todo el mundo está igual, y es ese carácter global, inaugurado en la anteriormente mencionada gripe, lo que hace distinta a esta pandemia de las anteriores.

La peste o el cólera atacaban a todo el mundo, pero lo hacían de manera sucesiva, no simultánea. Los transportes cambiaron eso. Precisamente ellos hicieron posible la aparición del cólera en Occidente, cuando los vapores sustituyeron a los veleros, los trenes a las diligencias y se inauguró el canal de Suez.

Europa se vio invadida por el cólera, antes limitado a una zona concreta del Ganges y ahora transmitido, primero por las tropas inglesas en su avance imperialista –como antes los españoles esparcimos la viruela entre los indígenas americanos e importamos la sífilis a Europa– y luego mediante el comercio.

Ahora no solo las epidémicas, sino la mayoría de las enfermedades, dejan de ser locales y se transmiten de un lugar a otro a la velocidad de los aeroplanos.

Si no se puede huir, solo queda una solución. O encontramos un fármaco antiviral o nos vacunamos cuando se descubra una vacuna.

La viruela

La viruela es una enfermedad vírica, causante de un gran número de fallecimientos a lo largo de los tiempos, y desaparecida de la faz de la tierra, oficialmente en 1980, gracias a la vacunación.

Tanto los árabes como los hindúes y los chinos intentaron diversos modos de prevenirla. El más llamativo y, en cierta manera, acertado, es el de la medicina china tradicional. Las pústulas variolosas pulverizadas se insuflaban por la nariz de sujetos sanos para producirles una peligrosa variolización que, en ocasiones, podría resultar efectiva.

En el mundo occidental fue, precisamente, un método parecido a ese, el primero utilizado como prevención durante el siglo XVIII.

La variolización

Intemporalmente se observó que quienes habían sufrido la enfermedad jamás la volvían a contraer. Se intentó inocular el fluido de las vesículas de un enfermo, de alguna variedad leve, en los sujetos sanos.

Lo puso de moda la esposa de un embajador inglés en Constantinopla, Lady Mary Wortley Montagu, quien variolizó a sus hijos a principios del XVIII. A su regreso a Londres, después de ensayarlo repetidas veces con varios penados y buenos resultados, los hijos de la Princesa de Gales fueron sometidos al método y se puso en boga entre la alta sociedad inglesa.

La cuestión no era sencilla. Se podía obtener la inmunidad, pero también provocar y extender la viruela. Era una especie de apuesta, aceptada por las damas de la alta sociedad, a causa de los destrozos estéticos causados entre quienes sobrevivían a la misma, en ocasiones tan temidos como la muerte.

Jenner

Existía también una creencia popular inglesa según la cual, cuando un granjero contraía una enfermedad de las reses, conocida como cow-pox (viruela de las vacas), no contraía esa enfermedad, sino una afección cutánea leve llamada vacuna.

Un cirujano rural, Edward Jenner (1749-1823), discípulo de John Hunter –importante cirujano y anatomista, protagonista de investigaciones, cuando menos, de compleja aceptación en el mundo actual–, intentó averiguar cuánto había de cierto en esa creencia. Como practicaba la variolización, percibió la imposibilidad de hacerlo en quienes habían sufrido la viruela de las vacas. Observado eso, inoculó en un niño de ocho años pus procedente de las vesículas de las manos de una ordeñadora infectada, a su vez, con las ampollas existentes en las ubres de una vaca enferma. El pequeño desarrolló una pústula en el brazo, en el lugar en donde había sido inoculado, curada a los pocos días. Pasadas algunas semanas, volvió a infectar al niño con pus procedente de un enfermo de viruela y no se produjo enfermedad alguna.

Pese a lo inconveniente del método –visto desde la actualidad–, y tras un momento inicial de indiferencia, su descubrimiento se transmitió como la pólvora por todo el continente. A principios del siglo XIX, Jenner fue nombrado académico de la Real Academia de Medicina de España.

En 1803, bajo la protección de Carlos IV, el cirujano de la Armada, Francisco Javier de Balmis, dirigió una expedición al Nuevo Mundo y Filipinas –la Real Expedición Filantrópica de la Vacuna– con el fin de vacunar en los virreinatos españoles. Entre otros, le acompañó José Salvany, quien falleció en 1810 durante el ejercicio de la misión, al frente de una subcomisión, en Cochabamba (Bolivia), e Isabel Zendal, rectora de la Casa de expósitos de La Coruña, quien viajó para cuidar a los veintidós huérfanos de entre tres y nueve años, viajeros para conservar viva la vacuna (al pasar del brazo de uno al de otro), y de los veintiséis que fueron a Filipinas.

Esa expedición –en donde se observa la diferencia ética en el empleo de niños, con la actualidad, y nos hace comprender mejor el experimento de Jenner– fue la primera misión sanitaria internacional y una magnífica manera de despedirnos de los territorios ultramarinos, pues acabó en 1810, poco antes de la guerra contra los invasores franceses y de los procesos independentistas iniciados tras la misma¹.

La microbiología

La preparación y uso de la vacuna de la viruela fue una actividad meramente empírica. No se conocían los microbios, mucho menos los virus, si bien el nombre de vacuna, lejos de asimilarse a la primitiva cow-pox, quedó para siempre como el mecanismo capaz de prevenir y evitar una enfermedad.

A principios del siglo XIX, el químico alemán Justus Liebig (1803-1873) propuso una hipótesis química para explicar la acción nosógena de las enfermedades trasmisibles. Su teoría de la fermentación, aplicada a las dolencias, suponía que determinadas sustancias, llamadas “excitadores”, eran capaces de producir trastornos morbosos en el organismo. La creencia fue aceptada con entusiasmo por los higienistas de mediados de siglo, educados en las teorías miasmáticas, según las cuales, eran esas miasmas, producidas por la fermentación de residuos poco higiénicos, las transmisoras aéreas de las enfermedades epidémicas.

Louis Pasteur (1822-95) (Figura 1) se dedicó al estudio de la etiología de las enfermedades infecciosas entre 1877 y su fallecimiento, con un punto álgido en 1885, cuando consiguió una vacuna efectiva contra la rabia. Sostuvo que todas las fermentaciones las produce un microorganismo, hipótesis confirmada con la ayuda de Ferdinan Cohn (1828-98) y John Tyndall (1820-93). En 1865 demostró que el calor, aplicado a cierta temperatura, durante un periodo de tiempo, impide fermentaciones indeseadas en el vino (pasteurización).

A su actividad la denominó Microbiología y se popularizó el término microbio, empleado por primera vez por el cirujano Carles Sedillot (1804-93).

El otro gran protagonista de la hipótesis biológica del origen de las enfermedades fue el alemán, Robert Koch (1843-1910) (Figura 2), quien prefirió llamar Bacteriología a su ciencia. Describió la bacteria del carbunco (1876), las infecciones operatorias (1877), su artículo Zur untersuchung von pathogene organismem (1881) se utilizó como manual elemental del trabajo de laboratorio, colaboró en el descubrimiento de la naturaleza microbiana del ántrax (1886-1887) e identificó a los microorganismos causantes de dos de las más terribles enfermedades del momento: la tuberculosis (1882) y el cólera morbo asiático (1883-84).

El cólera seguía considerándose como una enfermedad miasmática, infecciosa, pero no contagiosa.

En 1883 una nueva epidemia empezó a manifestarse en Egipto. El comité consultivo de Higiene de Francia, por influencia de Louis Pasteur, decidió enviar una misión a Alejandría para conocer mejor al agente etiológico. No pudo ir personalmente, dada su edad, pero nombró a sus colaboradores que no consiguieron resultados reseñables. Al mismo tiempo, durante agosto de ese año, otra legación de bacteriólogos alemanes se puso manos a la obra. Esta, dirigida por Robert Koch, identificó a la bacteria con forma de coma característica, en los intestinos de muchos infectados y dejó detallado para siempre el germen que años antes había reconocido Filippo Pacini. Sus vidas, sin embargo, fueron muy discordantes. El italiano murió en la miseria. El alemán obtuvo el Premio Nobel por el reconocimiento del microorganismo productor de la tuberculosis.

La Comisión de Cólera de la Oficina Imperial de Salud de Berlín, en 1884, felicitó a Koch y, con su consentimiento, reconoció el anterior descubrimiento de Pacini. En la actualidad, los apellidos de ambos investigadores figuran en el nombre del microbio causante de la enfermedad.

Pese a tantas evidencias, la colectividad mundial continuó reticente. En Francia, toda la comunidad científica se mostraba contraria a las teorías de Koch, y casi toda en Inglaterra. En la conferencia sanitaria internacional de 1885, a la que asistieron Koch y representantes de veintiocho países, la comisión inglesa boicoteó cualquier propuesta de decisión científica sobre la etiología del cólera. Sin embargo, las evidencias y la inconsistencia de la teoría miasmática fueron abriendo camino a las ideas defendidas por Pacini y Koch.

Los acuerdos de la conferencia sanitaria internacional de Venecia, en 1892, acabaron con las cuarentenas y rubricaron el triunfo de la Microbiología y la Epidemiología.

Ferrán y el cólera

Antes ya había entrado en el ámbito de los adelantados científicos en la lucha contra las epidemias un médico español, en cierta manera autodidacta, seguidor de los trabajos de Pasteur: Jaime Ferrán y Clúa² (Figura 3). En un laboratorio montado en su domicilio fue el primero en preparar vacunas contra la bacera –el carbunco de los ganados lanar, vacuno y cabrío– y contra la erisipela de los cerdos.

Enviado por el Ayuntamiento de Barcelona a Marsella, junto a una comisión para estudiar la epidemia de Cólera de 1884, coincidió con Koch y otros investigadores destacados. A su regreso, trabajó con los cultivos coléricos que traía consigo. El 13 de diciembre de 1884 comunicó al alcalde de Barcelona, a Koch, a su antiguo profesor, José de Letamendi, y a Romero Robledo, ministro de Gobernación, que había conseguido una vacuna eficaz, cuya inocuidad había probado en sí mismo, en sus familiares y en otros médicos voluntarios.

El catedrático de Terapéutica de la facultad de Medicina de Valencia, Amalio Gimeno Cabañas, se convirtió en su defensor y propagandista y la Academia de Medicina y Cirugía de Barcelona garantizó, en 1885, la inocuidad en humanos y el apoyo a sus trabajos.

Ferrán envió una notificación a la Academia de Ciencias francesa y, en 1885, por mediación de Gimeno, al avivarse la epidemia en la zona valenciana, aplicó su vacuna a gran escala, junto a su más próximo colaborador, Inocente Paulí Galcerá. Cuando se supo, acudieron a Valencia múltiples comisiones nacionales e internacionales cuyo escrutinio no fue concluyente. Algunos fueron favorables y otros, como el del Gobierno español o Santiago Ramón y Cajal, no se mostraban convencidos de que produjese inmunidad en los inoculados. Todos los extranjeros, salvo el norteamericano, se mostraron adversos a sus resultados. Aparte de las discusiones científicas, los políticos también tomaron postura: los liberales y republicanos se manifestaron partidarios de la vacuna, mientras el conservadurismo y el Gobierno se situaron en contra. Fue prohibida y aprobada sucesivamente, si bien una investigación moderna indica que tuvo efectos beneficiosos a gran escala³.

Más tarde fue director del Laboratorio Microbiológico Municipal de Barcelona y efectuó investigaciones sobre el tifus, la difteria e incluso un método alternativo para la vacunación antirrábica, cuyo procedimiento produjo la ruptura con Paulí, en 1890, quien no lo compartía, como tampoco sus sistemas de vacunación contra la difteria. También fundó el Instituto Ferrán, dedicado a producir sueros, vacunas, hemoglobinas, levaduras o productos opoterápicos.

En nuestra colección poseemos una caja de la vacuna anti-alfa, contra la tuberculosis, desarrollada en la última etapa de su carrera y una tarjeta de propaganda de la vacuna contra la viruela más tradicional, en cuyo reverso aparece el cuadro de El chico pordiosero, de Murillo, conservado en el Louvre.

Los pioneros de los microbios

Entre 1870 y 1900 una pléyade de investigadores, entre quienes sobresalen los alemanes, se aplicaron al descubrimiento de los microorganismos causantes de diversas enfermedades. Otros analizaron los problemas de la trasmisión o de los vectores de contagio, y algunos se ocuparon de los portadores sanos, de manera tal que quedó diseñada una nueva doctrina médica, según la cual las enfermedades infecciosas estarían causadas por los microbios, posibles de identificar, aislar, cultivar en el laboratorio y conocer sus características de vida y las vías de difusión y contagio. De esa manera se podría defender a la población mediante técnicas desinfectantes físico-químicas, como la pasteurización, la esterilización, la antisepsia biológica, mediante las vacunas y los sueros: se hacía posible el descubrimiento de medicamentos directamente antimicrobianos.

De esa doctrina nació la cirugía antiséptica establecida por Joseph Lister (1827-1912), introductor del riego con desinfectantes (ácido fénico) de los quirófanos. Se introdujo también la asepsia mediante el autoclave y el paso de los utensilios de laboratorio por la llama y se inició la preparación de sueros y vacunas. Las segundas formaron parte del núcleo esencial del trabajo de Pasteur y sus colaboradores. En su instituto, Albert Calmette (1863-1933) y Claude Guérin (1872-1961) cultivaron bacilos tuberculosos atenuados desde 1908, si bien las primeras pruebas como vacuna se efectuaron en 1928.

En nuestra colección tenemos el envase de una vacuna antituberculosa, preparada en la Escuela Nacional de Sanidad, que fue creada en 1924, y dos secantes con propaganda de la vacuna antituberculosa Ferarofal, preparada por F. Manzano en el laboratorio Masali⁴(Figura 4).

En otros centros de investigación, Almroth Wright (1861-1947) desarrolló la vacuna de la fiebre tifoidea, aplicada en gran escala a los soldados ingleses durante la primera guerra mundial.

En nuestra colección poseemos una cajita, de pequeño tamaño, con la vacuna preparada por el farmacéutico francés H. Villete en su local de la Rue Cambronne de París y dos anuncios, uno de la fabricada por los laboratorios I.B.Y.S y otro por el Doctor Salvat Navarro en los laboratorios Pasteurianos de Biología aplicada (Figura 5).

El instituto Llorente fue uno de los más importantes dedicados a la preparación de sueros y vacunas en España⁵. En la colección conservamos dos recipientes de vacuna contra el tifus, uno de cartón y otro metálico, uno más de la vacuna Pertussis para la tosferina y otra caja metálica en donde se publicitan sus principales productos (Figura 6), además de varios folletos y libritos (Figura 7).

Curiosas son la propaganda de la vacuna contra la poliomelitis, preparada por Parke, Davis y Cía., aparecida en 1955 en la portada de la revista Notas Terapéuticas, en donde se ofrece una completa historia de su descubrimiento y preparación; también la tarjeta de vacunación ofrecida por el Seguro Obligatorio de Enfermedad en los años sesenta del siglo pasado (Figura 8).

Aunque tenemos muchas más láminas de propaganda de vacunas, finalizaré este asunto con una caja de la anti-colibacilar, para prevenir afecciones de riñones, vejiga, intestinos y órganos genitales femeninos, preparada en 1952 por los laboratorios Astier de Barcelona, no especializados en este tipo de medicamentos, junto a una lámina de publicidad de ese mismo tipo de vacuna, ofrecida por los laboratorios Robert, tampoco dedicados en exclusiva a la preparación de los mismos. Por último, una bonita lámina propagandística de Laboratorios Reunidos S.A. dedicada a sueros y vacunas para la ganadería, para dejar clara la importancia de estos productos en el mundo animal (Figura 9).

El primer suero, el antitetánico, lo prepararon Emil Behring (1854-1917) y Shibasaburo Kitasato (1852-1931) y se utilizó mucho durante la primera guerra mundial. Sus descubridores también trabajaron en la preparación del suero antidiftérico. Demostraron la existencia de un potente tóxico en el filtrado de los cultivos del bacilo diftérico. Infectaron con esos filtrados a animales y demostraron que su suero era capaz de producir inmunidad. La generalización del uso se produjo cuando se establecieron medidas de su capacidad antitóxica en 1897, por Paul Ehrlich (1854-1915), aunque fue Emile Roux (1853-1933), director del Instituto Pasteur desde 1904, quien introdujo la inmunización de caballos como fuente de obtención del suero en 1894. Ese mismo año se desarrolló el suero contra el veneno de serpiente y contra la peste. En 1900, contra la disentería bacilar. En 1902, contra la escarlatina y, en 1908, contra el sarampión.

En nuestra colección tenemos un recipiente en madera de suero antitetánico, preparado por el Instituto de Higiene Experimental de Montevideo, otro de suero antidiftérico, preparado por el Instituto de Biología y Sueroterapia de Madrid, I.B.Y.S, a los que antes me referí, y una caja para suero antitiroideo de los laboratorios Llorente (Figura 10).

El desarrollo de la vacunoterapia y la sueroterapia inició una nueva disciplina, la Inmunología. Acerca de la misma se delimitaron tres épocas: la bacteriológica o microbiológica, la inmunoquímica y la inmunobiológica. Solo la primera se desarrolló durante el siglo XIX. Elie Metcnikoff (1845-1916) explicó, desde el Instituto Pasteur, la fagocitosis, según la cual los leucocitos tienen capacidad de captar elementos extraños para defender el cuerpo, lo cual le llevó a proponer una teoría celular de la inmunidad. Otros autores se ocuparon de investigaciones serológicas y describieron la acción bacteriolítica de la sangre: R. Pfeiffer explicó la bacteriólisis in vitro en 1894. Kraus, la precipitación en 1897. Bordet, la hemolisis en 1898. Gruber, Durhan y Chantemesse, la aglutinación en 1896, querápidamente se utilizó como método de diagnóstico. La extensión de la sueroterapia produjo accidentes, denominados anafilácticos por C. R. Richet (1850-1935). Clemens von Pirquet desarrolló la teoría general de la alergia en 1907.

Todas esas evidencias científicas reforzaron la vertiente medioambiental o científico-natural de la Higiene, en detrimento de postulados sociológicos. Emil Behring afirmó, con cierto exceso, que los métodos de Koch permitían el estudio de las enfermedades infecciosas sin distraerse en consideraciones de política social –luego le contradijeron los epidemiólogos–. Las naciones se ocuparon de crear institutos de Microbiología dedicados a la lucha contra estas enfermedades. Los servicios higiénicos municipales se dotaron de laboratorios bacteriológicos a imagen del Instituto Pasteur; en España, Madrid, Barcelona y San Sebastián fueron los ayuntamientos pioneros. Quien primero preparó sueros fue el de Barcelona, regido por Jaime Ferrán. En 1899 se constituyó el Instituto de Sueroterapia, Vacunación y Bacteriología, llamado “Alfonso XIII” desde 1903, con la obligación de montar laboratorios de higiene y centros de vacunación en todas las provincias.

Desde esos antecedentes hemos llegado a la actualidad en donde nos encontramos con destacados virólogos como el Doctor Luis Enjuanes Sánchez, Profesor de Investigación del CSIC y director del laboratorio de coronavirus del Centro Nacional de Biotecnología, o nuestro compañero Mariano Esteban, también Profesor de Investigación del CSIC y director, durante doce años, del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC. Ambos están empeñados en encontrar una vacuna para la actual pandemia, junto a otros investigadores por todo el mundo. Con certeza descubrirán algo que nos alivie de la actual situación, pero ahora no se pueden hacer las cosas –afortunadamente– como los pioneros, y las investigaciones precisan de lapsos de tiempo dilatados, para cumplir con los protocolos de ética y de seguridad, en los pacientes y en los futuros usuarios.

Esperemos volver algún día a la normalidad y poder olvidarnos de la ridículamente llamada “nueva normalidad”. Mientras tanto: ¡paciencia y barajar!

Adherencia, persistencia y costes en diabetes tipo 2 con dulaglutida, liraglutida o exenatida

En el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y, concretamente, en el tratamiento de intensificación en pacientes asintomáticos, se recomienda actualmente la administración de agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (por sus siglas en inglés, GLP-1RAs) después de metformina o previo a la insulina, por su bajo riesgo de hipoglucemia, potencial para pérdida de peso y sus potenciales beneficios cardiovasculares.

Entre los GLP-1RAs se hallan dulaglutida (DUL), exenatida (EXE), liraglutida (LIR) o semaglutida, los cuales varían respecto de la potencia reductora de la hemoglobina glicosilada (HbA1c), pérdida de peso y efectos cardiovasculares, así como en la frecuencia de eventos adversos gastrointestinales. Estas diferencias pueden jugar un papel importante en la adherencia y persistencia al tratamiento, así como en su efectividad. Por ello, los autores de un artículo llevaron a cabo un estudio observacional en EE.UU., comparando la adherencia y persistencia, el control glucémico y el coste al cabo de 12 meses de seguimiento, cuando se comienza un tratamiento en pacientes con DM2 con DUL, LIR o EXE.

La adherencia se estimó mediante la proporción de días cubiertos por el tratamiento respecto del total de días, considerándose adherentes si dicho valor era ≥ 80%. La persistencia se estimó a partir del número de días de tratamiento continuo entre el inicio del mismo y los 12 meses de seguimiento del estudio, permitiéndose un tiempo de 45 días entre dos recogidas de medicamentos; si era superior a este tiempo se consideraba abandono del tratamiento. El coste fue calculado como la suma de los abonados por el propio paciente y por su seguro de salud, relativos a la enfermedad, distinguiendo entre costes médicos y costes farmacéuticos. Finalmente, el control glucémico se estimó por la reducción de los valores de HbA1c desde el inicio hasta el final del estudio, así como el porcentaje de pacientes que alcanzan el objetivo de HbA1c < 53 mmol/l (7%) a los 12 meses. Dado que el estudio no era aleatorizado, sino que fue un estudio observacional, se procedió a un método de propensity score, el cual permite comparar pacientes de similares características pero que difieren, en este estudio, en el tipo de tratamiento inicial. Tras el procedimiento estadístico antes mencionado, en la población a analizar se establecieron 2.427 pares de pacientes de DUL vs. LIR y 1.808 pares de DUL vs. EXE. Asimismo, en la población con valores de HbA1c se establecieron 585 pares de pacientes de DUL vs. LIR y 422 de DUL vs. EXE.

Los resultados demostraron que los que iniciaron el tratamiento con DUL presentaron una mayor proporción de adherentes respecto de aquellos que comenzaron con LIR o EXE. A los 12 meses de seguimiento, la persistencia fue superior en los pacientes en tratamiento con DUL. Asimismo, el control glucémico fue superior en pacientes con DUL, con un mayor descenso de la HbA1c que en los de LIR, pero no hubo diferencia significativa respecto a los de EXE. Finalmente, el coste total no fue significativamente diferente entre DUL y LIR, pero sí fue significativamente superior en los pacientes de DUL respecto de los de EXE (Tabla 2).

Los autores concluyen que los resultados del estudio demuestran que los pacientes con diabetes tipo 2 y que son tratados con dulaglutida fueron más adherentes y persistentes, en los 12 meses de seguimiento, en comparación con aquellos que fueron tratados con luraglutida o exenatida. Asimismo, mostraron una mayor reducción de la HbA1c que los de liraglutida, pero no respecto de los de exenatida. Respecto del coste, fue superior en los pacientes tratados con dulaglutida respecto de los de exenatida y similar respecto de los de liraglutida.

Mody R, Huang Q, Yu M, Zhao R, Patel H,Grabner M et al. Adherence, persistence, glycaemic control and costs among patients with type 2 diabetes initiating dulaglutide compared with liraglutide or exenatide once weekly at 12-month follow-up in a real-world setting in the United States. Diabetes Obes Meta. 2019; 1: 920-9.

El precio justo en los medicamentos huérfanos

Afortunadamente, hoy en día hay una concienciación creciente sobre el desarrollo de medicamentos capaces de ofrecer un tratamiento para las enfermedades raras; éstas son aquellas patologías que amenazan la vida o generan condiciones debilitantes crónicas y que afectan a menos de 5 de cada 10.000 personas en Europa. Los medicamentos dirigidos a tratarlas reciben el nombre de medicamentos huérfanos. A la vista de la definición, es fácil intuir que el precio final de estos fármacos será elevado, dado el escasísimo número de potenciales pacientes (‘clientes’) en donde repercutir los cuantiosos gastos en I+D. Se plantea así un “círculo vicioso”: la industria farmacéutica –como cualquier tipo de industria– no puede asumir la incorporación de medicamentos a un precio que suponga pérdidas económicas, pues ello haría peligrar la supervivencia de las empresas. Pero tampoco los sistemas de salud pueden asumir un elevadísimo gasto farmacéutico destinado a unas pocas patologías, pues ello produciría un enorme coste de oportunidad al disponer de recursos limitados, dejando así de resolver otros problemas sanitarios.

Para ver este aspecto más claramente, dada la dificultad de decidir qué ha de financiarse y qué no y, por tanto, a qué pacientes atender y a quienes no, se puede recurrir a un ejemplo sencillo con números. Pensemos en un sistema de salud que dispone un presupuesto de un millón de unidades monetarias y ha de decidir entre dos tecnologías sanitarias. La primera, para el tratamiento de la enfermedad A, presenta un ratio coste-efectividad incremental (RCEI) de 25.000 €/AVAC¹ y un precio de 10.000; la segunda, para el tratamiento de la enfermedad rara B, presenta un RCEI de 100.000 €/AVAC y un precio de 250.000. Utilizando el total del presupuesto en el fármaco para la enfermedad A se podrían tratar 100 pacientes (1.000.000/10.000) mientras que solo serían 4 pacientes (1.000.000/250.000) con el fármaco para la enfermedad rara B. El dilema para el decisor estaría en dónde gastar su presupuesto: ¿en 100 personas con A, dejando a 4 con la enfermedad rara B sin tratamiento, o en 4 personas con B, dejando a 100 personas con la enfermedad A sin tratamiento? Debe asumirse que todos tienen el mismo derecho a ser tratados. Lo que es un hecho es que su presupuesto no se amplía, sino que puede ser incluso reducido (se remite al lector a las estadísticas sobre gasto sanitario en España en los últimos años). Parafraseando aquella famosa película, We’ve had a problem here.

En base a los criterios actuales para la financiación de nuevas tecnologías sanitarias, estas deberían haber mostrado seguridad (sin daños al paciente) y eficacia (con beneficio en la patología), a la vez que eficiencia (representando un uso adecuado de los recursos). Habida cuenta de que la consecución de la última característica mencionada, la eficiencia, es sumamente difícil en base a los umbrales que se manejan hoy en día, se ha argumentado que deberían considerarse otros aspectos, como la gravedad de la patología o la ausencia de otro posible tratamiento, para definir un nuevo umbral de eficiencia en el caso de los medicamentos huérfanos. Sin embargo, algunos estudios han demostrado que la sociedad no está dispuesta a pagar un plus por la rareza de la enfermedad, si bien podría hacerse en patologías muy graves o en el caso de necesidades no cubiertas. En este caso, existe el riesgo de que la industria pueda explotar a su favor dicha disposición aumentada para pagar en esos casos, creando de forma deliberada situaciones en las que se solicita la consideración de huérfano en una indicación, solicitando posteriormente autorizaciones para otras indicaciones poco prevalentes o raras.

Para determinar el precio de los medicamentos huérfanos, cada país utiliza una metodología diferente. Unos, como Francia y Alemania lo estiman tras una negociación subsiguiente a la evaluación de los datos clínicos; otros, como Gran Bretaña determinan el precio basado en el valor mediante la comparación de su ratio coste-efectividad incremental con un umbral que debería ser mayor al habitual, que sirva de base para la negociación posterior. En definitiva, se trata de negociar un precio justo o razonable, utilizando diversos criterios para ello. Un nuevo criterio podría ser que el fabricante no obtuviera un beneficio superior al que obtendría por un medicamento para enfermedades no raras, tras los ajustes correspondientes. Los autores del estudio aquí analizado proponen una metodología de ajuste en el umbral de la eficiencia o RCEI –máxima disposición a pagar por obtener 1 AVAC adicional– que debería utilizarse como guía para la fijación de un precio justo en el caso de medicamentos huérfanos, aplicado a Gran Bretaña.

La premisa inicial del estudio se basa en que, dado que la población a tratar es pequeña, los ingresos generados también lo serán, a menos que el precio se aumentara para neutralizar tal hecho. Asimismo, el coste de I+D será probablemente inferior al de medicamentos no huérfanos, al desarrollarse en una población susceptible de tamaño reducido. Se necesita pues, un balance entre ingresos y costes reducidos con el objetivo de proporcionar un retorno de inversión similar al de otros fármacos que son financiados por el sistema de salud. Para ello se investigará un precio que satisfaga un ratio coste-efectividad estimado.

Los autores analizaron todos los medicamentos aprobados por la FDA en 2011-2015 (N= 182) y estimaron el coste de I+D en una submuestra de ellos, compuesta por los aprobados en el último año, diferenciando entre oncológicos y no oncológicos. El coste se basaba en cuatro variables: gasto para el paciente, tiempo de desarrollo, coste del capital y tasa de éxito final en la investigación. Asimismo, se consideró el tamaño de la muestra de pacientes evaluados en los ensayos clínicos en medicamentos huérfanos y no.

Los resultados demostraron que el 40% de los fármacos desarrollados en el periodo indicado fueron huérfanos y que la mitad de todos los medicamentos aparecidos tenían indicación oncológica. El número de pacientes incluidos en los ensayos clínicos fue, efectivamente, superior en los no huérfanos que en los huérfanos, especialmente en los estudios de fase III (6273 vs. 929 pacientes, respectivamente). Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre los oncológicos, fueran huérfanos o no (1195 vs. 1293 pacientes, respectivamente).

La tasa de éxito en las investigaciones es un factor determinante del coste de I+D. Esta es superior en medicamentos huérfanos que en no huérfanos (34,6% vs. 5,9%, respectivamente). Este resultado se explica fundamentalmente en base a los fármacos oncológicos, en donde los huérfanos consiguieron una mayor tasa de éxito de I+D que los no huérfanos (28,5% vs. 2,4%). En definitiva, el coste de I+D en medicamentos no huérfanos es superior al estimado en los huérfanos (2.140 vs. 501 millones de $, respectivamente), principalmente, en base a los fármacos con indicación oncológica (2.341 vs. 512 millones de $, respectivamente) (Tabla 1).

Tomando como partida el valor estimado del umbral general de la eficiencia para fármacos en Gran Bretaña (20.000 £/AVAC), se estimó un umbral mínimo y medio para medicamentos huérfanos y ultra huérfanos (estos presentan una prevalencia máxima de 1 caso por cada 50.000 personas).

Los autores proponen una metodología matemática –que se pretende desarrollar en el presente artículo– para establecer un precio justo y razonable en los nuevos medicamentos huérfanos, basado en que el retorno de la inversión sería similar al producido por medicamentos no huérfanos. Los resultados estimados en el estudio demuestran que los medicamentos huérfanos podrían necesitar unos umbrales de eficiencia superiores al establecido –tácita o expresamente– para los medicamentos no huérfanos. Adicionalmente, el umbral debería ser ajustado al alza a medida que se reduce la población total de pacientes a tratar. Finalmente, los autores indican que estos resultados solo servirían para establecer un precio, pero no indican que la sociedad tendría que estar dispuesta a pagar más por los medicamentos huérfanos.

Afortunadamente, ha aumentado notablemente la sensibilización de la sociedad hacia los individuos que presentan enfermedades raras. Fruto de ello ha sido el acuerdo del Consejo de Ministros en marzo de 2020 para incentivar la investigación en tratamientos para enfermedades raras. Habrá que confiar en que la actual crisis económica, subsecuente a la sanitaria ocasionada por el SARS-CoV-2, no afecte sensiblemente al apoyo económico para el desarrollo de estos medicamentos. De momento, cabe recordar que, según informe de la Asociación Española de Laboratorios de Medicamentos Huérfanos y Ultrahuérfanos (AELMHU), solo la mitad de los medicamentos huérfanos que se aprueban en Europa se llegan a comercializar en España.

Berdud M, Drummond M, Towse A. Establishing a reasonable price for an orphan Drug. Cost Eff Resour Alloc. 2020; 18: 31.

Tratamiento de la enfermedad inflamatoria crónica intestinal en el perro

Resumen

La enfermedad inflamatoria crónica intestinal (EICI) es una patología relativamente frecuente en la especia canina, caracterizada por la persistencia y recurrencia de signos gastrointestinales con una evidencia histológica de inflamación en la mucosa del intestino delgado y/o grueso. Si bien presenta similitudes con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa del humano, en perros afecta mayoritariamente al intestino delgado, manifestándose a menudo con diarrea, vómitos, dolor abdominal, pérdida de peso y hasta alteraciones del apetito. Su diagnóstico se basa en la identificación del proceso inflamatorio mediante el estudio histopatológico de biopsias intestinales obtenidas por endoscopia.

El presente artículo revisa las generalidades y aspectos clínicos de esta relevante patología, haciendo especial hincapié en la terapéutica de la misma, que se basará en la administración de farmacoterapia inmunosupresora (fundamentalmente, glucocorticoides por vía oral) en combinación con una dieta hipoalergénica, y en la que puede tener cabida la administración de antibióticos o probióticos/prebióticos dirigidos a modificar la microbiota intestinal alterada.

Introducción

La enfermedad inflamatoria crónica intestinal (EICI) es una patología crónica debilitante de carácter inmunomediado y que puede afectar tanto al hombre como a diferentes especies animales, incluyendo el perro. En la especie canina, la EICI engloba un conjunto de enfermedades caracterizadas por la persistencia y recurrencia de signos gastrointestinales con una evidencia histológica de inflamación en la mucosa del intestino delgado, grueso o de ambos (Cerquetella et al., 2010). La EICI guarda bastantes similitudes con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa que presenta el hombre (Park et al., 2017), si bien en el caso del perro son más frecuentes los casos con afectación de intestino delgado. La World Small Animal Veterinary Association (WSAVA) estableció, a través de un grupo de consenso, unos criterios específicos necesarios para definir un caso de EICI:

La presencia de signos digestivos persistentes en el tiempo;
la ineficacia de tratamientos sintomáticos (antiparasitarios, antibióticos, etc.);
la ausencia de un diagnóstico exacto tras la realización de un completo protocolo de diagnósticos diferenciales;
la presencia de inflamación intestinal benigna en el estudio histológico de intestino.

La EICI se clasifica generalmente en función de la lesión histológica y del tipo celular que predomina en el infiltrado inflamatorio presente en la lámina propia de la mucosa intestinal, que suele dar nombre al tipo de EICI. Entre las diferentes posibilidades, es el infiltrado linfoplasmocitario (linfocitos y células plasmáticas) el tipo que destaca por su mayor frecuencia en la especie canina (Figura 1). Aunque con una frecuencia de aparición mucho menor, también se pueden detectar infiltrados de eosinófilos, de histiocitos o de formaciones granulomatosas de células epiteliales, entre otros (German, 2013).

El proceso inflamatorio presente en el intestino conduce a una alteración de la permeabilidad y a un fallo en la absorción intestinal, que dará lugar al cuadro gastrointestinal clásico de esta enfermedad (Allenspach et al., 2006a). En este sentido, los signos clínicos más habituales en perros enfermos son: diarrea, vómitos, pérdida de peso, cuadros de dolor abdominal y alteraciones del apetito (desde anorexia a polifagia).

Dado el amplio número de causas que potencialmente pueden dar lugar a este cuadro clínico, para el diagnóstico de la EICI es necesario realizar previamente un completo protocolo de exclusión de todas aquellas causas que puedan originar un proceso inflamatorio a nivel intestinal. Una vez descartadas estas otras causas, el diagnóstico definitivo de la enfermedad se alcanza mediante el estudio histopatológico de las biopsias intestinales, habitualmente obtenidas mediante endoscopia (Figuras 2 y 3), que permite identificar la existencia de un proceso inflamatorio crónico y determinar el tipo celular predominante en la lesión (German, 2013).

La EICI canina y humana pueden compartir factores etiológicos semejantes (Cerquetella et al., 2010), si bien la causa de estas enfermedades aún está por determinar. No obstante, parece claro que en su aparición participan factores inmunológicos, dietéticos, genéticos y ambientales. Los últimos avances indican que en su patogenia cobra una especial importancia la interacción anormal de componentes de la dieta y de los microorganismos comensales luminales y/o de la mucosa del intestino con el sistema inmunológico intestinal en individuos genéticamente predispuestos (Packey et al., 2009; Park et al., 2017).

Terapéutica de la EICI en el perro

Hasta hace poco tiempo, la mayoría de los esfuerzos de investigación y los avances terapéuticos se centraban en la comprensión y la manipulación de la alteración de la respuesta inmunitaria de la mucosa que caracteriza estas enfermedades, empleando fundamentalmente terapias inmunosupresoras. En medicina humana el tratamiento de esta enfermedad suele precisar de un tratamiento inmunosupresor, acompañado en un porcentaje nada desdeñable de casos de resecciones quirúrgicas de los tramos afectados, situación absolutamente infrecuente en la especie canina.

Clásicamente los perros con EICI recibían tratamientos inmunosupresores con buena respuesta clínica. Sin embargo, estudios más recientes han puesto de manifiesto el importante papel de los factores ambientales y, en particular, de la dieta y de la microbiota en el inicio y la exacerbación de la enfermedad (Lane et al., 2017). Ello podría justificar la buena respuesta clínica obtenida en un porcentaje significativo de perros con EICI tras la implementación de otras estrategias terapéuticas diferentes a las clásicas. A continuación, expondremos los enfoques terapéuticos más utilizados en la especie canina en la actualidad.

1. Tratamiento inmunosupresor

Es probablemente el tratamiento más utilizado en la EICI canina debido a la base inmunomediada de la enfermedad y a la pérdida de tolerancia inmunitaria que da lugar a una respuesta inflamatoria exacerbada en el intestino de los perros enfermos. Dado que se trata de una enfermedad crónica incurable, con el tratamiento se pretende obtener la remisión del cuadro clínico y de las lesiones macroscópicas detectadas en la endoscopia, pero no la curación histológica (García-Sancho et al., 2007).

Los fármacos inmunosupresores de primera elección en el perro son los glucocorticoides. El efecto de estos fármacos se debe a que suprimen la respuesta mediada por linfocitos T en el perro y reducen la presentación antigénica en macrófagos y células dendríticas. También tiene interés el papel de los glucocorticoides a la hora de disminuir la respuesta inmunitaria exacerbada presente en la EICI, interfiriendo en la afinidad de los anticuerpos por sus receptores específicos (Whitley et al., 2011).

En concreto, la prednisona y la prednisolona son los fármacos más utilizados, con protocolos que suelen iniciarse con dosis de 1-2 mg/kg por vía oral cada 12 horas. A pesar del síndrome de malabsorción que presentan estos casos, son pocos los perros en los que es preciso utilizar una administración parenteral del fármaco. Tras mantener estas dosis durante 1 a 4 semanas, se suele ir reduciendo la dosis progresivamente cada 2-4 semanas con protocolos que suelen finalizar a dosis de 0,5 mg/kg/48 horas. En la práctica clínica se intenta una retirada del tratamiento inmunosupresor aproximadamente a las 12 semanas.

En casos graves no siempre es posible la retirada del tratamiento, intentándose en esas situaciones establecer una dosis mínima efectiva que pueda mantenerse a largo plazo, teniendo siempre en cuenta los efectos secundarios relacionados con la administración de estos fármacos. Los efectos secundarios en el perro suelen presentarse especialmente en las primeras fases del tratamiento, cuando se utilizan dosis inmunosupresoras, e incluyen fundamentalmente polidipsia, poliuria, alteraciones del apetito (polifagia o hiporexia), temblores, letargia y elevación de enzimas hepáticas por hepatopatía esteroidea. En tratamientos prolongados se puede presentar un síndrome de Cushing iatrogénico que, al igual que el resto de signos, suele revertirse cuando se detiene el tratamiento. También se pueden presentar signos digestivos dada la predisposición a úlceras y perforaciones gastrointestinales potencialmente causada por los corticoesteroides. De modo infrecuente, el tratamiento puede originar pancreatitis e infecciones secundarias debidas a la inmunosupresión (Hall et al., 2017). En general, se considera que alrededor de un 10% de los casos tratados con glucocorticoides presenta algún efecto secundario asociado al tratamiento (Jergens et al., 2010a), si bien estos suelen ser relativamente bien tolerados y no suelen provocar la retirada del protocolo terapéutico.

La budesonida es un fármaco habitualmente utilizado en personas con enfermedad de Crohn. A pesar de que al igual que otros corticoides inhibe el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, sus efectos secundarios sistémicos en las personas son menores. Sin embargo, los estudios realizados en la especie canina hasta la fecha no sugieren que sea un fármaco de especial utilidad en perros con EICI ya que sus efectos secundarios o las tasas de remisión a las que dan lugar son similares a las de otros tratamientos convencionales como la prednisona (Dye et al., 2013).

La azatioprina, análogo sintético de la purina que se metaboliza a 6-mercaptopurina, también se ha utilizado especialmente en casos graves de EICI canina, tanto de modo independiente como en combinación con glucocorticoides, especialmente en casos refractarios al tratamiento simple con éstos últimos (Allenspach et al., 2016). La dosis de azatioprina para la EICI en el perro es de 2 mg/kg/24 horas por vía oral durante 4 semanas, reduciendo posteriormente la dosis a 1 mg/kg/24 horas durante otras 4 semanas. Debido a que se trata de un fármaco de acción retardada, la respuesta clínica puede tardar en aparecer unas 2-3 semanas. El efecto secundario más importante en el perro es el potencial desarrollo de mielosupresión grave que puede finalizar en aplasia medular irreversible, por lo que se requiere una monitorización hematológica regular en estos animales (Hall et al., 2017).

En los últimos años, la azatioprina se ha visto superada por la ciclosporina en el tratamiento de perros con EICI refractarios al tratamiento con glucocorticoides. Este fármaco se considera en la actualidad el tratamiento de elección en casos graves de la enfermedad, especialmente cuando cursan con hipoproteinemia (Allenspach et al., 2006b). La ciclosporina inhibe la transcripción de la IL-2 y, de este modo, reduce la activación y las múltiples funciones efectoras de los linfocitos T, incluyendo la expansión clonal, la producción de numerosas citocinas y finalmente la activación de linfocitos B (Whitley et al., 2011). En el perro se utiliza a dosis de 5 mg/kg/24 horas por vía oral durante 10 semanas (Allenspach et al., 2006b). Los efectos secundarios más habituales son cuadros digestivos (en especial, vómitos), hiperplasia gingival, hipertricosis e infecciones secundarias.

Una alternativa a utilizar en casos en que la enfermedad afecte solo al intestino grueso son los derivados del ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) como la sulfasalazina, mesalazina u olsalazina, aunque su efectividad es limitada. Estos compuestos administrados por vía oral producen sus efectos directamente en la región distal del intestino delgado y en el intestino grueso del perro tras ser parcialmente metabolizados por las bacterias de la microbiota (Washabau, 2013). También existen ensayos clínicos que evalúan otros fármacos inmunosupresores como el clorambucilo, la ciclofosfamida y el metotrexato en el perro, si bien su eficacia y seguridad no parecen superar a la de la ciclosporina en la EICI canina.

2. La importancia de la dieta

En medicina veterinaria las estrategias dietéticas son sencillas de implementar dada la existencia de múltiples dietas comerciales nutricionalmente equilibradas, de prescripción para diferentes enfermedades, formuladas por nutricionistas veterinarios en función de las necesidades de cada proceso patológico. En este sentido, existen en el mercado en la actualidad numerosas dietas de prescripción para cuadros digestivos que cumplen con una serie de características que mejoran de modo evidente el manejo de perros con EICI. Entre ellas, estas dietas deben tener una elevada digestibilidad, un número mínimo de nutrientes, un bajo contenido en grasa, una proporción de ácidos grasos omega 3/omega 6 entre 1:5 y 1:10 (desvían el metabolismo de los ácidos grasos hacia el ciclo de la lipoxigenasa), un contenido reducido en fibra, primando la fibra soluble, proteínas de alta digestibilidad y elevada palatabilidad. Estas dietas surgieron hace aproximadamente tres décadas y supusieron un avance significativo en el manejo de la EICI en el perro, de modo que los protocolos terapéuticos combinan un tratamiento dietético y un tratamiento médico inmunosupresor.

En la EICI se produce una reacción adversa de base inmunitaria a los componentes de la dieta, sin que aún esté claro si los alérgenos de la dieta son un factor etiológico a tener en cuenta o si, simplemente, participan en la patogenia de la enfermedad (Torres et al., 2017). En cualquier caso, este hecho ha motivado el desarrollo de dietas hipoalergénicas con el objetivo de reducir una potencial respuesta exacerbada del sistema inmunitario asociado al intestino y, como consecuencia, el proceso inflamatorio que se desarrolla.

Los principales antígenos en la dieta del perro son las proteínas, debido a su potencial a nivel inmunitario y a su tamaño (Rudinsky et al., 2018). En este sentido, se han desarrollado dos interesantes estrategias prácticas para modificar su potencial alergénico. Por un lado, se dispone de dietas comerciales que se deben emplear de modo estricto y exclusivo, totalmente equilibradas, y que utilizan una única fuente de proteína novel, poco habitual en las dietas del perro, con el fin de asegurar la ausencia de contacto previo con su aparato digestivo. Por otro lado, también se dispone de dietas a base de fuentes de proteínas hidrolizadas que, debido a su menor peso molecular, presentan un potencial alergénico muy inferior al de la proteína íntegra. Estas proteínas hidrolizadas son, al mismo tiempo, más fáciles de digerir. Tanto las dietas con una única fuente de proteína novel como las dietas con proteínas hidrolizadas son de mayor utilidad cuando la enfermedad afecta principalmente al intestino delgado.

El empleo de este tipo de dietas como tratamiento único da lugar a una respuesta clínica favorable en un porcentaje muy elevado de casos, de modo que algunos autores han propuesto denominar a esta entidad “enteropatía crónica que responde a dieta” con el fin de diferenciarla de la que responde exclusivamente a tratamientos inmunosupresores (Dandrieux, 2016). Además, estas dietas están equilibradas por lo que no se suele precisar de suplementaciones a la misma, con la excepción de algunas vitaminas, como la cobalamina o los folatos, que suelen ser deficitarias en perros con EICI (Toresson et al., 2019).

Esta estrategia dietética es muy sencilla de aplicar en la práctica veterinaria, en comparación con lo que ocurre en medicina humana. Al tratarse de dietas de eliminación, el punto crítico para el éxito de esta práctica se basa en el cumplimiento terapéutico y, por tanto, en la comunicación con el propietario. Además, la respuesta clínica a estas dietas suele ser rápida (entre 2 y 4 semanas), lo que ha favorecido que su empleo ya forme parte del protocolo rutinario de diagnósticos diferenciales en la práctica clínica ante un perro con un cuadro digestivo crónico. También se dispone en la actualidad de dietas que combinan ambas estrategias, es decir, con fuente de proteína novel y, a su vez, hidrolizada.

En comparación con lo descrito en humanos, la intolerancia al gluten en la especia canina ha sido descrita solo de modo anecdótico en algunas razas concretas (Lowrie et al., 2018). Pese a que se tiende a evitar el gluten en la mayoría de las dietas de prescripción digestiva para el perro, no se considera en la actualidad que el gluten sea peor tolerado o más alergénico que diferentes proteínas de la dieta.

3. La microbiota y su modificación

Los microorganismos intestinales desempeñan un papel fundamental en la salud del hospedador a través de varios procesos: estimulación del sistema inmunitario, participación en la defensa frente a patógenos invasores y suministro al hospedador de nutrientes resultantes de su metabolismo (en especial, ácidos grasos de cadena corta, vitamina B12, etc.) (Kanauchi et al., 2005; Suchodolski, 2011). Por tanto, se ha sugerido que una alteración en la población bacteriana intestinal (disbiosis) podría desembocar en un desequilibrio en la regulación del sistema inmunitario, que conduciría a una respuesta de tipo inflamatorio en la EICI en individuos genéticamente predispuestos. En personas con enfermedad de Crohn, de hecho, se han caracterizado algunos genes que parecen estar asociados con una menor efectividad de la respuesta del sistema inmunitario innato frente a los microorganismos intestinales, alterándose la permeabilidad de la mucosa y siendo expuesta de forma continua a una gran cantidad de antígenos, entre ellos los antígenos bacterianos. Al igual que ocurre en las personas, la EICI en perros está asociada con una desregulación inmunitaria, con diferencias en la expresión de citocinas (Burgener et al., 2008; McMahon et al., 2010).

En las respuestas inmunitarias que se desencadenan, cobran una especial importancia, como no puede ser de otro modo, las interacciones entre los microorganismos y el sistema inmunitario del hospedador. En este sentido, se ha descrito en modelo murino que en animales libres de microbiota intestinal no se produce una respuesta de tipo inflamatorio y se observa una alteración en las estructuras y capas del intestino (Packey et al., 2009). Por otra parte, se ha detectado que la inflamación intestinal se relaciona con una disbiosis dirigida hacia bacterias Gram negativas (como las Proteobacterias) y, por tanto, una depleción de las bacterias comensales puede conducir a una respuesta inmunitaria aberrante, que conduce a una mayor inflamación, al reducirse la capacidad de las bacterias comensales para regular la respuesta inmunitaria.

En la EICI en humanos, se ha observado una disminución en el Filo Firmicutes y Bacteroidetes y un aumento en Proteobacterias, además de una reducción en la diversidad de los clusters XIVa y IV de Clostridium spp., sugiriendo que esos grupos bacterianos, importantes productores de ácidos grasos de cadena corta, juegan un papel importante en el mantenimiento de la salud gastrointestinal (Packey et al., 2009). Los estudios en perros con EICI han mostrado un aumento significativo en las bacterias de la familia Enterobacteriaceae comparados con los grupos control (Xenoulis et al., 2008). Otros estudios han mostrado un incremento en Proteobacterias (por ejemplo: Pseudomonas spp. o Escherichia coli) en el duodeno de perros con EICI (Jergens et al., 2010b; Suchodolski et al., 2010; Honneffer et al., 2014), de forma similar a lo descrito en medicina humana. Por otro lado, se ha encontrado una reducción en la variedad de especies microbianas en el intestino delgado de perros con EICI (Xenoulis et al., 2008; Honneffer et al., 2014). Además, se ha asociado una disminución en la proporción fecal de Lactobacillus spp. en perros con EICI (Xu et al., 2016).

Cuando se evalúan comparativa y globalmente los hallazgos en ambas especies, cabe destacar que las alteraciones observadas en el estudio de la población bacteriana intestinal en perros y en personas con dicha patología coinciden en el hallazgo del incremento del filo bacteriano Proteobacteria y la disminución de las proporciones de Bacteroidales y Clostridiales y de la diversidad bacteriana en el intestino delgado.

La cuestión que aún queda por dilucidar es conocer si estos cambios son una consecuencia de la enfermedad o participan en su etiopatogenia, de modo que su modulación podría dar lugar a una mejoría o incluso a una curación de la misma. En esta línea, las estrategias que se podrían utilizar para modificar la microbiota son muy variadas. Diferentes antimicrobianos han sido empleados con frecuencia en el tratamiento de muy diversas enfermedades digestivas crónicas a lo largo de la historia. En el caso del perro, los más utilizados son el metronidazol, la tilosina y diferentes tetraciclinas. Algunos de estos fármacos, como el metronidazol, se han utilizado en la EICI debido a su potencial efecto inmunomodulador en la especie canina (Shakir et al., 2011). Sin embargo, numerosos estudios han confirmado la presencia de cambios muy significativos en la microbiota tras la administración de estos fármacos; cambios que, por otro lado, tardan mucho tiempo en ser revertidos. Por este motivo y por las potenciales resistencias microbianas generadas, cada vez son más los estudios que recomiendan limitar su uso en la EICI (Orden et al., 2017; Cerquetella et al., 2020).

Probablemente, en la actualidad, la única excepción al respecto es el empleo de quinolonas en perros con colitis ulcerosa histiocítica, entidad típica de algunas razas de perros como el Bóxer o el Bulldog (Figura 4). Este tipo de colitis se incluía en la EICI hasta hace muy poco tiempo. Sin embargo, gracias al empleo de técnicas de hibridación in situ y de secuenciación masiva se identificaron cepas enteroinvasivas de Escherichia coli en capas profundas del colon de perros con esta enfermedad. Este descubrimiento supuso un auténtico salto cualitativo en el manejo de esta enfermedad ya que dejaba de ser una enfermedad idiopática. De hecho, desde entonces, la antibioterapia es el tratamiento curativo de la misma (Simpson et al., 2006).

Más allá de los antibióticos, el empleo de prebióticos, probióticos y simbióticos también se está aplicando a la EICI, si bien hasta el momento las evidencias científicas al respecto son limitadas. En el caso específico de los prebióticos, los fructooligosacáridos y los mananooligosacáridos se incluyen desde hace años de modo habitual en muchas de las dietas de prescripción digestiva utilizadas en el tratamiento de la EICI, habiéndose descrito una mejoría clínica y de los marcadores bioquímicos de la enfermedad cuando algunos de ellos se administran (Segarra et al., 2016).

En el caso de los probióticos, las únicas especies permitidas actualmente para su uso en perros por la Agencia Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) son: Enterococcus faecium, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus y Bifidobacterium sp. animalis. Muchos probióticos parecen mostrar efectos positivos en el perro ante cuadros digestivos agudos, si bien las evidencias en cuadros crónicos como la EICI son aún escasas. No obstante, se trata de estrategias terapéuticas que deben ser evaluadas en profundidad en un futuro.

Finalmente, el empleo de trasplantes fecales ha demostrado su eficacia en humanos, concretamente en infecciones recurrentes por Clostridium difficile (Kassam et al., 2013), y podría tener cierto valor en el tratamiento de la colitis ulcerosa, si bien su potencial utilidad en personas con enfermedad de Crohn parece ser limitada (Jeon et al., 2018). En el caso del perro, los trasplantes fecales parecen ser especialmente útiles en cuadros digestivos agudos; su utilidad en la EICI aún no ha sido evaluada.

4. Otros agentes terapéuticos

La potencial utilidad de las células madre mesenquimales se basa en sus propiedades inmunomoduladoras. Estudios realizados en personas con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa han evidenciado elevados porcentajes de mejoría clínica tras la administración de células madre mesenquimales autólogas o alogénicas, valorándose en la actualidad su potencial seguridad a largo plazo (da Costa Gonçalves et al., 2019). En el caso del perro, la administración de células madre mesenquimales alogénicas también parece producir una evolución favorable a corto plazo (Pérez-Merino et al., 2015a; Pérez-Merino et al., 2015b).

Finalmente, en medicina humana son muchos los fármacos biológicos desarrollados en estos últimos años para tratar tanto la enfermedad de Crohn como la colitis ulcerosa. Su objetivo suele ser, entre otros, el bloqueo de TNF-α (citocina proinflamatoria sobreexpresada en esta enfermedad) o la inhibición de la migración leucocitaria a nivel intestinal. La aplicación directa de estos fármacos en el perro no sería de utilidad ya que están formados por anticuerpos específicos de especie. El desarrollo de fármacos biológicos en el ámbito veterinario era algo impensable hace apenas unos años, entre otras cosas, por motivos económicos. Sin embargo, recientemente se ha desarrollado el primero de ellos, lokivetmab, un anticuerpo monoclonal canino que bloquea la IL-31 y que se está utilizando con éxito en el tratamiento del prurito en dermatitis atópica en perros (Tamamoto-Mochizuki et al., 2019). La comercialización de esta molécula abre sin duda una puerta al desarrollo de nuevos fármacos biológicos dirigidos al tratamiento de otras enfermedades inmunomediadas como la EICI en el perro.

Enfermedad inflamatoria intestinal: ¿podrían beneficiarse los pacientes del uso de ARA-II?

Un estudio observacional apunta a que los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II) se relacionan con un curso más leve de la enfermedad inflamatoria intestinal y con tasas más bajas de uso de inmunomoduladores, postulándose como una interesante opción adyuvante en pacientes hipertensos. De hecho, los ARA-II y los IECA se asociaron con una probabilidad un 19% mayor de una reducción significativa de la corticoterapia crónica.

Se han divulgado ciertas evidencias sugerentes de mejores resultados clínicos en pacientes con enfermedad inflamatoria crónica intestinal (EICI) asociados al uso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y de los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II). En base a ello, con el fin de evaluar el posible efecto de estos medicamentos antihipertensivos sobre el curso de la EICI, se ha realizado un estudio retrospectivo de los datos de 150 pacientes con EICI e hipertensión, comparándolos en una proporción 1:1 con pacientes control con EICI y sin hipertensión, emparejados por edad y sexo. Entre los parámetros analizados se consideró el tipo de farmacoterapia antihipertensiva, los factores de riesgo de aterosclerosis, las características de la EICI y los antecedentes de historia clínica (cirugía, hospitalizaciones y tratamiento).

Los resultados revelan que, de los 150 pacientes con EICI (44,7% de ellos con enfermedad de Crohn) e hipertensión, el 46,7% recibían ARA-II, el 30,6% estaban en tratamiento con IECAs, el 40% recibía beta-bloqueantes y el 40,7%, bloqueadores de los canales de calcio; además, el análisis univariado reveló tasas significativamente más altas de factores de riesgo de aterosclerosis entre los usuarios de antihipertensivos. Al analizar separadamente los datos clínicos de los pacientes según el grupo de fármacos, los ARA-II se asociaron con un curso de la EICI más leve, según lo indicado por el uso menos frecuente de inmunomoduladores (p= 0,039) y de corticosteroides (p= 0,041). La reducción de la tasa de corticoterapia crónica solo alcanzó significación estadística en el grupo de usuarios de IECAs o de ARA-II (OR= 1,19; IC_95% 1,01-1,41). Tras un ajuste de los datos por factores de confusión, solo los ARA-II se asociaron con un curso más leve de la enfermedad inflamatoria intestinal (p= 0,037) y tasas más bajas de uso de inmunomoduladores (p= 0,038).

En definitiva, los resultados de este estudio observacional sugieren un posible efecto protector de la modulación del sistema renina-angiotensina, y particularmente de los bloqueadores de los receptores de angiotensina –fármacos de uso común y perfil de seguridad bien conocido (tales como valsartán, olmesartán, irbesartán, etc.)–, sobre el curso de la enfermedad inflamatoria intestinal. Si bien aún debe estudiarse en cohortes más grandes de pacientes y, preferiblemente en estudios clínicos prospectivos, este grupo de fármacos emerge como una potencial herramienta coadyuvante al tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal en pacientes con riesgo cardiovascular.

Mantaka A, Tsoukali E, Fragkaki M, Karmiris K, Viazis N, Mantzaris G et al. Is there any role of renin-angiotensin system inhibitors in modulating inflammatory bowel disease outcome?. European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2020; DOI: 10.1097/MEG.0000000000001912.

Cáncer de próstata: darolutamida confirma la prolongación de la supervivencia

Según los resultados divulgados del análisis final del estudio ARAMIS, darolutamida es superior a placebo (ambos en combinación con terapia de deprivación androgénica) en la prolongación de la supervivencia de pacientes con cáncer de próstata no operable, permitiendo que una mayor proporción de pacientes sigan vivos a los 3 años (83% vs. 77%). Así, ha demostrado la capacidad de reducir el riesgo de muerte en un 31%, con un perfil de seguridad comparable a placebo.

La darolutamida es un inhibidor del receptor de andrógenos (RA) estructuralmente distinto a los ya comercializados en España (bicalutamida, enzalutamida o flutamida), con un núcleo flexible de pirazol, que se une con alta afinidad al dominio de unión de ligando del RA e inhibe competitivamente la unión de los andrógenos, la translocación nuclear del RA y la transcripción mediada por el RA. Está actualmente autorizado en Europa –aún no comercializado en España– para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración y no metastásico, pero con alto riesgo de desarrollar enfermedad metastásica.

La autorización de esa indicación derivó de los resultados del análisis primario del ensayo pivotal ARAMIS, un estudio multicéntrico de fase 3, doblemente ciego y controlado por placebo que aleatorizó (proporción 2:1) a 1.509 pacientes con un alto riesgo de desarrollar metástasis a recibir 600 mg de darolutamida/12 h (N= 955) o placebo (N= 554), además de la terapia de deprivación androgénica. En el análisis primario, la mediana de supervivencia libre de metástasis fue significativamente mayor con darolutamida que con placebo (40,4 meses vs. 18,4 meses), como también lo era el tiempo hasta la progresión del dolor (40,3 meses vs. 25,4 meses). Aunque los datos de la supervivencia global (SG) –la variable más robusta en oncología– eran todavía inmaduros, desde ese momento se desenmascararon los tratamientos y se permitió que los 170 pacientes del grupo control que aún estaban recibiendo placebo se cruzaran para recibir un tratamiento abierto con darolutamida (otros 137 pacientes habían interrumpido previamente el placebo para recibir otra terapia).

Los resultados ahora publicados del análisis final pre-especificado (planeado cuando acontecieran 240 muertes) corresponden a una mediana de seguimiento de 29 meses. La SG a los 3 años fue del 83% (IC_95% 80-86) en el grupo de darolutamida y del 77% (IC_95% 72-81) en el grupo de placebo. El riesgo de muerte fue significativamente menor, con una reducción de un 31% en el grupo de darolutamida respecto a placebo (HR= 0,69; IC_95% 0,53-0,88; p= 0,003). La darolutamida también se asoció con un beneficio significativo en las variables secundarias de eficacia, como el tiempo hasta el primer evento esquelético sintomático y el tiempo hasta el inicio de quimioterapia citotóxica. Además, la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue similar en los dos grupos, mostrando darolutamida un perfil de seguridad comparable al de la terapia de deprivación androgénica sola, sin observarse nuevas señales de seguridad respecto al análisis intermedio; la tasa de interrupción en ambos grupos de tratamiento se situó en el 9%.

Así pues, se confirman los beneficios del uso de darolutamida en combinación con la deprivación androgénica como una alternativa interesante para alargar la vida la vida de los hombres con cáncer de próstata resistente a la castración. Es previsible que el medicamento se incorpore al arsenal terapéutico en España en los próximos meses.

Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S et al. Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer and Survival with Darolutamide. N Engl J Med. 2020; 383(11): 1040-9. DOI: 10.1056/NEJMoa2001342. PMID: 32905676.

Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)

Luz verde para dexametasona y nuevas evidencias del potencial de los corticoides

A finales de julio de 2020 se publicaban ya en una prestigiosa revista científica los resultados del estudio RECOVERY para el uso de dexametasona en pacientes con COVID-19 grave (Horby et al., 2020), avanzados en PAM 435. A modo de recordatorio, en ese ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado, la administración de dexametasona a dosis bajas –6 mg una vez al día por vía oral o intravenosa durante 10 días– en 2.104 pacientes demostró que, cuando los datos se comparaban con los de más de 4.300 pacientes que recibieron los cuidados de mantenimiento estándar, reducía la mortalidad a 28 días en aproximadamente un tercio entre los pacientes que necesitaban ventilación mecánica (mortalidad de 29% vs. 41%; RR= 0,65; IC_95% 0,48-0,88; p= 0,0003) y en un quinto entre los pacientes que recibían oxígeno (mortalidad de 23% vs. 26%; RR= 0,80; IC_95% 0,67-0,96; p= 0,0021); se estima, por tanto, que dexametasona podría evitar la muerte de 1 de cada 8 pacientes con ventilación mecánica y 1 de cada 25 pacientes que requieren oxígeno. No se identificó, sin embargo, ningún beneficio significativo entre aquellos pacientes que no necesitaban asistencia respiratoria (RR= 1,22; IC_95% 0,86-1,75; p= 0,14).

Tras revisar esos resultados, apoyados por la divulgación de datos adicionales (incluyendo un meta-análisis realizado por la OMS con datos de 7 ensayos clínicos que han evaluado la eficacia y seguridad de corticoides en el tratamiento de la COVID-19 y han demostrado un beneficio similar en mortalidad), el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA (CHMP, por sus siglas en inglés) ha concluido recientemente¹ que existe suficiente evidencia para considerar dexametasona –a la dosis de 6 mg/día durante 10 días, bien por vía oral o intravenosa (inyección o mediante goteo)– como una opción eficaz para el tratamiento de la COVID-19 en adultos y adolescentes mayores de 12 años (y con ≥ 40 kg de peso) con neumonía que requiere oxígeno, incluyendo todos aquellos que requieren suplemento de oxígeno o ventilación mecánica. Así pues, se abre la puerta a que los distintos laboratorios titulares de la autorización de comercialización de dexametasona soliciten a las agencias reguladoras nacionales en los próximos días la información de uso para la COVID en sus fichas técnicas.

Por otro lado, continúan apareciendo evidencias que respaldan el uso de corticoides en pacientes con COVID-19. Por ejemplo, hace escasos días se han publicado los resultados de un estudio observacional comparativo en práctica clínica real realizado en diversos hospitales españoles (Ruiz-Irastorza et al., 2020). Estos apuntan a que la administración de pulsos de metilprednisolona a dosis altas (125-250 mg/día durante 3 días) en la segunda semana de la infección por SARS-CoV-2 mejora el pronóstico de la patología en pacientes que ingresan al hospital con deterioro respiratorio por neumonía y marcadores de inflamación. Incluyó un total de 242 pacientes, de los cuales 61 (25%) recibieron los citados pulsos corticoideos; del total de pacientes, 22 murieron (9%) y 31 (12,8%) sufrieron muerte o intubación. En la comparación del grupo de pacientes tratados con metilprednisolona en pulsos con el resto de pacientes que recibieron otro tipo de atención médica, las razones de riesgos o hazard ratios ajustados para muerte y para muerte o intubación fueron de 0,35 (IC_95% 0,11-1,06; p= 0,064) y 0,33 (IC_95% 0,13-0,84; p= 0,020), respectivamente, lo que sugiere una reducción del riesgo de muerte de más de un 60% con los pulsos de metilprednisolona. Estas diferencias alcanzaron significación estadística específicamente en la cohorte de pacientes con un ratio de SpO₂/FiO₂ (saturación parcial/fracción inspirada de O₂) al día 7 menor de 353, con valores de HR de 0,31 (IC_95% 0,08-1,12; p= 0,073) y 0,34 (IC_95% 0,12-0,94; p= 0,038), respectivamente, pero no en aquellos con cifras superiores del ratio. Además, demostraron que los pacientes que recibieron los pulsos de metilprednisolona fuera de la segunda semana, quienes recibieron glucocorticoides en un régimen distinto al de pulsos o bien no recibieron corticoterapia tenían un riesgo notablemente incrementado de muerte y/o intubación.

Se debe hacer referencia, por último, a otro artículo aparecido en las últimas, en el que los autores demuestran que el uso de corticoterapia inhalada no parece proteger a los pacientes con asma o EPOC frente a la infección por SARS-CoV-2 (Schultze et al., 2020). Realizaron un amplio estudio observacional a partir de los datos de 148.557 pacientes con EPOC y 818.490 pacientes con asma, tomados de los registros electrónicos de salud de Inglaterra. Un análisis mediante regresión de Cox demostró que los pacientes con EPOC a quienes se les prescriben corticoides inhalados (CI) tienen un riesgo de mortalidad por COVID-19 un 39% mayor en comparación con aquellos tratados con combinaciones de LABA (β-agonistas de acción larga) y LAMA (antimuscarínicos de acción larga) (HR= 1,39; IC_95% 1,10-1,76). De forma similar, los pacientes con asma tratados con altas dosis de CI –no así si las dosis son medias o bajas– tienen un mayor riesgo de muerte por COVID-19 que aquellos que reciben solo SABA (β -agonistas de acción corta) (HR= 1,55; IC_95% 1,10-2,18). Si bien los autores aluden a la posible influencia en su análisis de factores de confusión relacionados con la severidad de la patología, parece evidente que los resultados no apoyan un uso regular de corticoides por vía inhalatoria en pacientes con patologías respiratorias para prevenir o tratar la COVID-19.

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). El CHMP concluye que la dexametasona es una alternativa eficaz para el tratamiento de la COVID-19. Nota informativa MUH, 28/2020. 18 de septiembre de 2020. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasinformativas/medicamentosusohumano-3/2020-medicamentosusohumano-3/el-chmp-concluye-que-la-dexametasona-es-una-alternativa-eficaz-para-el-tratamiento-de-la-covid-19/.
Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 – Preliminary Report. N Engl J Med. 2020; NEJMoa2021436. DOI: 10.1056/NEJMoa2021436.
Ruiz-Irastorza G, Pijoan JI, Bereciartua E, Dunder S, Dominguez J, García-Escudero P et al. Second week methyl-prednisolone pulses improve prognosis in patients with severe coronavirus disease 2019 pneumonia: An observational comparative study using routine care data. PLOS ONE. 2020; 15(9): e0239401. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0239401.
Schultze A, Walker AJ, MacKenna B, Morton CE, Bhaskaran K, Brown JP et al. Risk of COVID-19-related death among patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma prescribed inhaled corticosteroids: an observational cohort study using the OpenSAFELY platform. Lancet Respir Med. 2020; S2213-2600(20)30415-X. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30415-X.

¿Podrían prevenirse los casos graves con suplementación de vitamina D?

A lo largo de estos meses de pandemia se ha planteado, en base a estudios preclínicos y observacionales, que el sistema endocrino de la vitamina D puede mediar importantes acciones protectoras sobre las células y tejidos involucrados en la progresión de la COVID-19, especialmente en el desarrollo del síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) en los casos moderados-graves. A este respecto, habida cuenta de que la administración de calcifediol (25-hidroxivitamina D3) en cápsulas por vía oral puede aumentar rápidamente los niveles séricos de 25-OH-D circulante, un grupo de investigadores españoles ha evaluado en un ensayo clínico piloto aleatorizado, de grupos paralelos, abierto y doble enmascarado, el efecto del tratamiento con calcifediol sobre la tasa de ingresos y mortalidad en UCI en 76 pacientes hospitalizados por COVID-19, con confirmación por PCR y cuadro clínico y radiológico de neumonía viral aguda.

Todos los pacientes hospitalizados recibieron los cuidados de mantenimiento estándar según el protocolo del hospital, que en aquel momento era una combinación de hidroxicloroquina (400 mg/12 h el día 1, y 200 mg/12 h durante los siguientes 5 días), azitromicina (500 mg/día durante 5 días). Según la aleatorización del estudio (2:1), recibieron calcifediol por vía oral (0,532 mg el día 1, y 0,266 mg los días 3 y 7, y luego semanalmente hasta el alta o el ingreso en UCI) o solo terapia estándar (grupo control). Los resultados (Entrenas et al., 2020) ponen de manifiesto que, de 50 pacientes tratados con calcifediol, solo uno requirió ingreso en UCI, mientras que, de 26 pacientes no tratados con el fármaco, 13 requirieron ingreso (2% vs. 50%; OR= 0,02; IC_95% 0,002-0,17; p < 0,001); tras el ajuste por la presencia de hipertensión y diabetes mellitus tipo 2, la razón de probabilidades de la estimación de riesgo de UCI fue similar (OR= 0,03; IC_95% 0,003-0,25; p < 0,001), lo que implica un riesgo un 97% menor de ingreso en UCI en los pacientes tratados con calcifediol. En términos de mortalidad, ninguno de los pacientes tratados con calcifediol falleció, siendo todos dados de alta sin complicaciones; en el grupo control, todos los pacientes que no ingresaron en UCI fueron dados de alta (N= 13) y fallecieron 2 de los 13 pacientes ingresados en UCI. Los autores concluyen que la administración de una dosis alta de calcifediol parece reducir la tasa de ingresos en UCI de los pacientes hospitalizados por COVID-19, si bien su capacidad para reducir la gravedad de la enfermedad debe ser completamente elucidada en estudios más amplios y controlados, muchos de ellos ahora en marcha.

Un estudio observacional, publicado simultáneamente por un grupo de investigadores iraníes (Maghbooli et al., 2020), ha refrendado los hallazgos relativos a un beneficio clínico con mayores niveles de vitamina D. Empleando datos de 235 pacientes hospitalizados con COVID-19 (74% grave), evaluaron la asociación de los niveles séricos de 25-hidroxivitamina-D con resultados clínicos, parámetros de respuesta inmunitaria y mortalidad. Observaron que un 32,8% de los pacientes tenían deficiencia de vitamina D. Tras un ajuste por factores de confusión, se verificó una asociación significativa entre la concentración sérica de vitamina D dentro de la normalidad (> 30 ng/ml de 25-OH-D) y la reducción de la gravedad clínica, mortalidad intrahospitalaria, niveles séricos de proteína C reactiva (marcador de inflamación) y un aumento de la proporción de linfocitos: solo el 9,7% de pacientes mayores de 40 años con niveles normales de vitamina D tuvieron formas graves de la enfermedad, en comparación con el 20% de pacientes que tenían niveles de 25-OH-D < 30 ng/ml, lo que se traduce en un 52% menos de probabilidad de mortalidad por COVID-19. La relación de los niveles normales de vitamina D con la reducción en proteína C reactiva y aumento linfocitario sugiere que ayuda a regular la respuesta inmunitaria y podría tener cierto papel en la reducción del riesgo de tormenta de citoquinas y otras complicaciones en pacientes hospitalizados.

Así pues, considerando todo lo anterior, parece razonable valorar la conveniencia de mejorar los niveles de vitamina D en la población en general y en pacientes hospitalizados en particular, dado que podrían beneficiarse de una menor severidad de la morbilidad y mortalidad asociadas a la COVID-19. Pero, por el momento, no se pueden extraer conclusiones sólidas, debiendo esperar a una evidencia de mayor calidad derivada de ensayos clínicos bien diseñados.

Entrenas Castillo M, Entrenas Costa LM, Vaquero Barrios JM, Alcalá Díaz JF, López Miranda J, Bouillon R et al. Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020; 203: 105751. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2020.105751.
Maghbooli Z, Sahraian MA, Ebrahimi M, Pazoki M, Kafan S et al. Vitamin D sufficiency, a serum 25-hydroxyvitamin D at least 30 ng/ml reduced risk for adverse clinical outcomes in patients with COVID-19 infection. PLOS ONE. 2020; 15(9): e0239799. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0239799.

Remdesivir también parece eficaz en pacientes con COVID-19 moderada

Largo hemos hablado sobre remdesivir en los números previos de PAM, por tratarse del primer fármaco autorizado para el tratamiento de la COVID-19 en la Unión Europea (medicamento Veklury^®). Pero, como indicábamos, solo ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes graves de > 12 años (≥ 40 kg) con neumonía que requieren oxígeno suplementario, la única subpoblación de pacientes en que ha demostrado beneficio clínico significativo frente a placebo, el cual, no obstante, es bastante modesto (tiempo hasta la mejoría clínica un 32% más rápido, de unos 4 días). Se mantenía aún la incógnita del beneficio y, en su caso, la duración óptima de la pauta terapéutica, en pacientes con menor gravedad de la patología.

Un artículo reciente ha divulgado los resultados de un amplio ensayo controlado de fase 3, multinacional, multicéntrico (105 hospitales de Estados Unidos, Europa y Asia) y con diseño abierto, que ha aleatorizado (1:1:1) un total de 596 pacientes (mediana de edad de 57 años, 61% hombres, 56% con enfermedad cardiovascular, 42% hipertensión y 40% diabetes) a recibir remdesivir por vía intravenosa (200 mg el día 1 seguido de 100 mg/día) en un ciclo de 10 días (N= 197), un ciclo de 5 días (N= 199) o solo la terapia de mantenimiento estándar (N= 200). Los pacientes debían de tener confirmación microbiológica de infección por SARS-CoV-2 y neumonía moderada (infiltrados pulmonares y saturación de O₂ > 94%). La variable principal del estudio fue el estado clínico el día 11, en una escala ordinal de 7 puntos que va desde la muerte (categoría 1) hasta el alta hospitalaria (categoría 7). Una razón de probabilidad (odds ratio, OR) de > 1 indica una diferencia en la distribución del estado clínico hacia la categoría 7 para el grupo de remdesivir frente al grupo de atención estándar. La mediana de duración del tratamiento fue de 5 días para los pacientes del grupo de remdesivir 5 días y de 6 días para los de la pauta de 10 días.

Los resultados revelan que el día 11 los pacientes tratados con remdesivir durante 5 días tenían una probabilidad significativamente más alta de una mejor distribución del estado clínico que los que recibieron atención estándar (OR= 1,65; IC_95% 1,09-2,48; p= 0,02). No se halló significación estadística, no obstante, entre los grupos de tratamiento con remdesivir durante 10 días y de atención estándar (p= 0,18). Hasta el día 28 desde el inicio del estudio habían muerto 9 pacientes: 2 (1%) en el grupo de remdesivir 5 días, 3 (2%) en el grupo de remdesivir 10 días y 4 (2%) en el grupo control. No hubo, por tanto, diferencias significativas en mortalidad. Con respecto a la seguridad, se confirmó lo que ya se sabía de estudios previos: las náuseas (10% vs. 3%), la hipopotasemia (6% vs. 2%) y la cefalea (5% vs. 3%) fueron más frecuentes entre los pacientes tratados con remdesivir en comparación con el tratamiento de soporte estándar.

En definitiva, si bien parece que los pacientes con COVID-19 moderada no se beneficiarán de un ciclo de tratamiento con remdesivir durante 10 días, los ciclos de 5 días con el fármaco sí que inducen una mejoría significativa en el estado clínico en comparación con la atención estándar. De nuevo, los autores apuntan a que la importancia clínica es incierta. Y hasta que no se divulguen resultados sólidos para su eficacia sobre la mortalidad, no se elucidará claramente el potencial terapéutico de remdesevir.

Por ahora, según el protocolo farmacoclínico aprobado y publicado por el Ministerio de Sanidad, que ha contado con la participación de numerosas sociedades científicas, para el uso de remdesivir en España se deben considerar candidatos a aquellos pacientes hospitalizados con neumonía grave por COVID-19 –confirmada por PCR– que cumplan todos los siguientes requisitos: i) edad ≥ 12 años y peso ≥ 40 Kg; ii) necesidad de suplemento de oxígeno que revierte con oxigenoterapia de bajo flujo (gafas nasales o mascarilla simple, con o sin reservorio); iii) un máximo de 7 días de síntomas; iv) y al menos 2 criterios de entre los 3 siguientes: frecuencia respiratoria ≥ 24 rpm, SpO₂ < 94% en aire ambiente y cociente presión arterial/fracción inspirada de O₂ < 300 mm Hg. No se administrará, en cambio, si el paciente precisa ventilación no invasiva o utilización de dispositivos de oxígeno de alto flujo, ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea, enfermedad hepática grave (ALT o AST ≥ 5 veces el límite superior de la normalidad), insuficiencia renal grave (filtrado glomerular < 30 ml/min, en hemodiálisis o diálisis peritoneal), necesidad de dos ionotrópicos para mantener tensión arterial, mujeres embarazadas, lactantes o con test positivo de embarazo, o pacientes con evidencia de fallo multiorgánico.

Ministerio de Sanidad. Protocolo farmacoclínico del uso de remdesivir (Veklury®) en el tratamiento de la enfermedad por COVID-19 en el Sistema Nacional de Salud. 2020. Disponible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/farmacia/valtermed/docs/20200908_Protocolo_farmacoclinico_remdesivir2.pdf.
Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Arribas López JR, Cattelan AM, Soriano Viladomiu A et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020; 324(11): 1048-57. DOI: 10.1001/jama.2020.16349.

Novedades en vacunas

Aunque en el próximo número de PAM centraremos el foco de forma más detallada sobre el panorama actual de la investigación y el desarrollo de los candidatos a vacuna, conviene mencionar algunos de los hallazgos del último mes. Un periodo que, en este campo, quizá ha estado marcado por la polémica generada al publicarse que se detenían –voluntariamente– los ensayos de la vacuna (bautizada como AZD1222) co-desarrollada por la Universidad de Oxford y AstraZeneca, por motivos de seguridad. Esto, no obstante, debería haber sido considerado como una noticia en parte positiva, entendiéndose que los procedimientos de revisión de datos clínicos, y la especial función de la farmacovigilancia, son garantes de que la metodología de la investigación de nuevos medicamentos sigue los cauces adecuados, a pesar de las “prisas” en su desarrollo.

El episodio en cuestión se correspondió con la notificación de un caso de mielitis transversa aguda en una voluntaria vacunada en un estudio de fase 2/3, que tuvo que ser hospitalizada. La interrupción de los ensayos iba enfocada a que los comités independientes y reguladores internacionales pudieran revisar los datos de seguridad de la vacuna. Tras unos pocos días, el comité de Reino Unido concluyó sus investigaciones y recomendó a la autoridad regulatoria británica MHRA (Medicines Health Regulatory Authority) que era seguro reanudar los ensayos². Por tanto, esta vacuna sigue siendo un candidato prometedor que se encuentra ya en la fase 3 de su desarrollo. De hecho, la Agencia Europea de Medicamentos ha anunciado³, a fecha 1 de octubre, que ha iniciado el primer rolling review o procedimiento de revisión continuo y acelerado de los datos de este candidato (similar a lo que ya se hizo para remdesivir), que en esta primera fase proceden de estudios preclínicos, a falta de datos sobre eficacia y seguridad que puedan remitirse a medio plazo derivados de los amplios estudios clínicos ahora en marcha. El proceso de revisión continuará –por un plazo de tiempo aún no predecible, pero con seguridad más corto que una evaluación normal– hasta que se disponga de suficiente evidencia que permita formalizar una solicitud de autorización de comercialización, la cual se evaluará conforme a los estándares usuales de calidad, seguridad y eficacia de la EMA, pero con un retraso temporal menor.

Por otra parte, se han publicado nuevos resultados relativos al candidato a vacuna denominado ARNm-1273 (que codifica la forma pre-fusión estabilizada de la proteína S del SARS-CoV-2), desarrollado conjuntamente entre el Instituto estadounidense de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) y la empresa Moderna, cuyos primeros datos se comentaban en PAM 434, y que ya ha iniciado estudios en fase 3 con miles de voluntarios sanos. En este caso, los nuevos datos se refieren a la eficacia y seguridad de la vacuna en la población adulta de edad avanzada, y son relevantes dado que una mayor edad se ha asociado con una mayor incidencia de patología severa y muerte por COVID-19, por lo que este grupo de pacientes podría beneficiarse en mayor medida de la profilaxis.

En un pequeño ensayo de escalada de dosis en fase 1, con diseño abierto, 40 adultos mayores de 56 años –y estratificados según edad (56-70 años y ≥ 71 años)– recibieron dos dosis de 25 μg (grupo 1) o 100 μg (grupo 2) de la vacuna, con una separación de 28 días entre las dosis. Tras un mes desde la segunda y última dosis, los eventos adversos registrados con la vacuna en ambos grupos fueron mayoritariamente leves o moderados y dosis-dependiente, notificándose como los más frecuentes: fatiga, escalofríos, cefalea, mialgia y dolor en el sitio de inyección. Los valores de laboratorio clínico no revelaron ningún signo de toxicidad preocupante. En cuanto a la eficacia, al día 57 el título medio geométrico (TMG) de anticuerpos de unión anti-proteína S con la dosis de 25 μg era de 323.945 entre los pacientes de 56-70 años y de 1.128.391 en los de ≥ 71 años; para la dosis de 100 μg, el TMG ascendió en las dos cohortes a 1.183.066 y 3.638.522, respectivamente. Los anticuerpos de unión se detectaban con rapidez tras la primera dosis de vacuna. Adicionalmente, tras 14 días desde la segunda dosis, se observaba –por diversos métodos in vitro con virus vivos– una notable actividad neutralizante frente al SARS-CoV-2 en el suero de todos los participantes: esa capacidad de generar anticuerpos neutralizantes en adultos mayores y ancianos parecía muy similar a la previamente descrita en adultos más jóvenes (18-55 años) y estaba por encima de los niveles medios detectados en un panel de sueros convalecientes usados como controles (N= 41). La vacuna indujo, además, una potente respuesta de citocinas derivadas de células CD4+, en la que participaban linfocitos T reguladores tipo 1 (Th₁). El mayor título de anticuerpos inducido por la dosis de 100 μg apoya el uso de esta dosis en los estudios de fase 3 para voluntarios de estos grupos etarios (> 56 años).

Si bien se requieren datos a más largo plazo de seguridad y, sobre todo, de eficacia protectora en fase 3 frente a la infección natural por el SARS-CoV-2, va avanzando la investigación en vacunas, con este candidato ARNm-1273 como uno de los más interesantes.

Anderson EJ, Rouphael NG, Widge AT, Jackson LA, Roberts PC, Makhene M et al. Safety and Immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccine in Older Adults. The New England Journal of Medicine. 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2028436.