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Diabetes mellitus

La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia, y aparece como consecuencia de defectos en la secreción y/o acción de la insulina. La hiperglucemia crónica se asocia con lesiones a largo plazo en diversos órganos, particularmente ojos, riñón, nervios, vasos sanguíneos y corazón.

El síndrome metabólico (SM), por su parte, se caracteriza por la coincidencia en un sujeto de varios factores de riesgo cardiometabólico, fundamentalmente obesidad abdominal, hipertensión, dislipemia aterogénica e hiperglucemia.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo para el desarrollo de DM o de SM son, en gran parte, comunes, y la resistencia a la insulina está en la base de su etiopatogenia. Destacan los siguientes:

Etnia: la prevalencia es más alta en latinoamericanos, afroamericanos, americanos de origen asiático y oriundos de las islas del Pacífico.
Edad: el envejecimiento parece estar íntimamente ligado a la aparición de DM.
Sobrepeso/obesidad: el exceso de grasa corporal es el factor clave para el desarrollo de SM/DM.
Sedentarismo: relacionado con lo anterior, una insuficiente actividad física contribuye a un balance calórico positivo y al acúmulo de grasa corporal.
Hipertensión arterial y dislipemia: su papel se fundamenta en la existencia de resistencia a la insulina en una alta proporción de pacientes con estas patologías.
Antecedentes familiares: se trata de contribuciones de múltiples genes, sobre los que actúan aspectos ambientales, que finalmente dan lugar a la aparición de SM/DM.
Síndrome del ovario poliquístico y antecedentes de diabetes gestacional, macrosomía fetal o prediabetes.

Etiopatogenia

La DM1 es una enfermedad autoinmune que aparece tras la destrucción selectiva de las células β pancreáticas (productoras de insulina). En su etiología se entremezclan factores genéticos y ambientales (virus, dietéticos, toxinas, etc.). La autoinmunidad origina una producción de autoanticuerpos contra antígenos de las células β pancreáticas.

La DM2 está relacionada con la resistencia a la insuIina (RI), pero se requiere adicionalmente de un deterioro de la función de la célula β pancreática. Para compensar esa RI, la célula β pancreática produce más insulina, aunque con el tiempo no puede mantener esa capacidad y se produce hiperglucemia (Tabla 1).

Pronóstico

El pronóstico del paciente con DM depende fundamentalmente del grado de control de su enfermedad. Se recomienda mantener niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) por debajo del 7% para evitar y/o retrasar la aparición de complicaciones microangiopáticas. En cuanto a estas complicaciones, además de al buen control glucémico, responden claramente al buen control del resto de factores de riesgo cardiovascular (control de la tensión arterial, de los lípidos, cese del tabaquismo, realización de ejercicio y alimentación equilibrada).

El pronóstico del SM depende del grado de control de los componentes que lo forman: un adecuado control de la tensión arterial, de los lípidos, de la glucosa y del peso.

Farmacoterapia de la DM1

El paciente con DM1 es insulinodeficiente y, en la actualidad, la insulina es su único tratamiento. Lo habitual es la administración de una o dos dosis de insulina lenta (para suministrar una cantidad de insulina basal) y la administración de tantas dosis de insulina rápida como ingestas haga el paciente, para controlar los niveles de glucemia postingesta (posprandial). Para el correcto ajuste de la dosis de insulina es necesario medir la glucemia (ayunas, antes de comer, de cenar y al acostarse).

Farmacoterapia de la DM2

Las intervenciones dirigidas a mejorar la actividad física del paciente y la alimentación son partes críticas en el tratamiento. Deben consumirse alimentos más saludables (más legumbres, verduras y vegetales, ricos en fibra, etc.) y realizar como mínimo 150 minutos por semana de actividad física moderada, que incluya actividad aeróbica, resistencia y entrenamiento de flexibilidad.

En pacientes motivados con una HbA1c alrededor del 7,5%, se puede dar una oportunidad a la modificación del estilo de vida durante un periodo de 3-6 meses antes de iniciar el tratamiento farmacológico. Si la hiperglucemia es moderada, o si se prevé que la modificación del estilo de vida no dará resultado, se iniciará tratamiento farmacológico (Tabla 2) desde el diagnóstico (generalmente metformina), que podrá ser modificado o suspendido posteriormente. En el caso de que no se pueda utilizar metformina, podrá elegirse otro fármaco oral (sulfonilurea/glinida, pioglitazona, iDPP-4, arGLP-1 o iSGLT-2).

En pacientes con hemoglobina glucosilada elevada de inicio, suele ser necesario iniciar el tratamiento con insulina, sola o asociada con metformina. Algunas guías de práctica clínica recomiendan empezar con doble terapia de inicio, cuando la HbA1c es mayor del 7,5%, y la doble o triple terapia o insulina (paciente sintomático), cuando dicho valor es mayor del 9%.

Si con metformina en monoterapia no se controla la glucemia, se debería añadir un segundo fármaco oral, un agonista del receptor de GLP-1 (arGLP-1) o insulina basal. A mayor HbA1c, más probable será la necesidad de iniciar tratamiento con insulina. Se recomienda que los fármacos asociados tengan un mecanismo de acción diferente y complementario.

La asociación de metformina con sulfonilureas es la combinación más estudiada y ha demostrado su eficacia y seguridad, aunque su uso está asociado a una mayor tasa de hipoglucemias y de aumento de peso. Las glinidas constituyen una buena alternativa a las sulfonilureas en pacientes con ingestas más irregulares por su corto periodo de acción.

Los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (iDPP-4) presentan ventajas evidentes frente a las sulfonilureas y las glinidas en relación al bajo riesgo de hipoglucemias y su neutralidad en el peso. En los últimos años se han posicionado como la principal alternativa tras el fracaso de metformina en monoterapia, desplazando a las sulfonilureas del segundo escalón terapéutico, especialmente en pacientes con alto riesgo de hipoglucemia, y son la recomendación preferente en el paciente anciano.

Los arGLP-1 son preparados de administración subcutánea que consiguen un efecto sobre los receptores de arGLP-1 más intenso y prolongado que el logrado por los iDPP-4. Ayudan a mejorar el control glucémico, inducen pérdida de peso y reducciones de la presión arterial.

Las tiazolidinedionas o glitazonas mejoran la sensibilidad a la insulina en el tejido muscular esquelético y reducen la producción hepática de glucosa. Su indicación se centra en pacientes con un buen control posprandial de la glucemia y con elevación de la glucemia basal que no se corrige totalmente con metformina.

Los inhibidores de las α-glucosidasas retrasan la digestión de los hidratos de carbono con reducción de los picos glucémicos posprandiales. Su asociación con metformina es segura, ya que no se van a producir hipoglucemias, pero su eficacia es muy limitada.

Los iSGLT-2, además de ayudar a mejorar el control glucémico, también inducen pérdida de peso (en menor cuantía que los arGLP-1) y reducción de la presión arterial.

En la triple terapia, la recomendación más importante es utilizar fármacos con mecanismos de acción complementarios. La asociación de metformina, sulfonilurea y pioglitazona es la más estudiada y utilizada en la práctica asistencial. Otras opciones son la asociación de metformina, repaglinida y glitazona, así como la de metformina, glitazona y un iDPP-4. En aquellos pacientes con limitaciones para el uso de las tiazolidinedionas, las alternativas más razonables serían metformina más sulfonilureas más un iDPP-4, o metformina más repaglinida más un iDPP-4.

Diabetes gestacional

El tratamiento se basa en el seguimiento de un adecuado plan de alimentación. Si no se cumplen los objetivos glucémicos, hay que recurrir al tratamiento con insulina.

Terapias extrafarmacológicas

En el caso de la DM1 pueden plantearse como opciones extrafarmacológicas el trasplante pancreático (TP), el trasplante de islotes (TI) o la terapia celular.

En la DM2 son fundamentales la dieta y el ejercicio. La cirugía bariátrica ha supuesto también una importante alternativa de tratamiento para los pacientes con obesidad mórbida y DM2.

Conceptos clave

– La consecución de un buen control metabólico puede evitar o retrasar la aparición de las complicaciones micro- y macroangiopáticas. Conseguir un valor de HbA1c inferior al 7% ha demostrado reducir las complicaciones microangiopáticas de la diabetes.

– La DM1 se caracteriza por debutar con una serie de síntomas cardinales: polidipsia, poliuria, polifagia, pérdida de peso y astenia, que ocurren como consecuencia de la diuresis osmótica, hipertonicidad del medio interno e imposibilidad para traslocar los transportadores GLUT para importar los glúcidos ingeridos.

– El tratamiento en pacientes con DM1 suele ser de múltiples dosis diarias de insulina, consistente generalmente en 4 dosis de insulina (1 de lenta y 3 de rápida).

– En los pacientes con DM2, son fundamentales las intervenciones dirigidas a mejorar la actividad física del paciente y la alimentación.

– Metformina es el fármaco de elección para el inicio del tratamiento farmacológico. Si no se puede utilizar metformina, debe elegirse otro fármaco oral, como una sulfonilurea/glinida, pioglitazona, un inhibidor de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4), un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (arGLP-1) o un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2).

– Si el tratamiento con metformina en monoterapia no consigue alcanzar o mantener el objetivo de HbA1c en 3 meses, se debería añadir un segundo fármaco oral, un arGLP-1 o insulina basal.

Estragón

Resumen

Como continuación de la serie de artículos sobre plantas aromáticas utilizadas por sus propiedades medicinales y como especias en alimentación, se trata ahora el estragón (Artemisia dracunculus L.), conocida también como dragoncillo. Es una planta herbácea perenne o subarbusto de hasta > 1 m de altura, que presenta tallos erectos, ramificados y algo leñosos, y hojas lanceoladas, generalmente enteras, de color verde brillante o gris-verdoso. Originaria de Asia Central (Rusia, Afganistán, Mongolia, etc.), se cultiva y se ha naturalizado en casi toda Europa y otras partes del mundo, considerándose una especie alóctona. Las hojas constituyen la parte que se emplea tanto en alimentación (por su aroma anisado y sabor amargo) como en fitoterapia, por su contenido (0,5-1%) en un aceite esencial rico en fenilpropanoides, sobre todo el estragol (metil-chavicol) y el metil-eugenol, pero que también contiene cumarinas, flavonoides, etc.

En medicina tradicional se contempla su uso para mejorar las funciones digestivas, por sus propiedades carminativas, eupépticas, espasmolíticas, mejoradoras de la función hepatobiliar, incrementadoras del apetito y laxantes; igualmente, se aconseja por sus propiedades diuréticas, antisépticas y antiparasitarias. La investigación farmacológica de la era moderna ha permitido evaluar también sus propiedades como hipoglucemiante, así como sus actividades analgésicas, antiinflamatorias o antimicrobianas, entre otras. No obstante, los estudios clínicos en humanos son aún muy escasos. Se revisa a continuación la información disponible sobre la farmacología del estragón.

Ortega T, Carretero ME. Estragón. Panorama Actual Med. 2020; 44(436): 1021-1026

Otra de las especies vegetales consumida en alimentación como especia y con propiedades terapéuticas interesantes es el estragón, conocida además como dragoncillo, en inglés Tarragon, y en francés y alemán igual que en español, Estragon. Como algunas otras especias, pertenece a la familia Asteraceae o de las Compuestas, siendo su denominación botánica Artemisia dracunculus L. El género Artemisia comprende más de 500 especies distribuidas por casi todo el mundo, encontrándose unas 50 en Europa. A. dracunculus parece ser originaria de Asia Central, Rusia, Afganistán, Mongolia, etc., pero se cultiva y se ha naturalizado en casi toda Europa y otras partes del mundo, considerándose una especie alóctona.

Dentro de la especie en cuestión, por lo general se diferencian dos tipos: Artemisia dracunculus L. o estragón ruso –para algunos taxónomos A. dracunculoides (según Plant List es sinónima de A. dracunculus)–, considerada la especie silvestre, y Artemisia dracunculus var. sativa conocido como estragón francés. Existen otras variedades y cultivares que dificultan en ocasiones su clasificación taxonómica. En alimentación se emplean ambos tipos de estragón, el ruso y el francés, si bien el primero es más amargo y menos aromático. El estragón francés es el de uso común como especia, siendo muy apreciado y utilizado en la cocina francesa.

El estragón es una planta herbácea perenne o subarbusto que puede alcanzar más de 1 metro de altura. Sus tallos son erectos, muy ramificados, algo leñosos y glabros. Las hojas son lanceoladas, generalmente enteras, de color verde brillante o gris-verdoso. Presenta inflorescencias en capítulos terminales o laterales, con flores amarillo-verdosas, pequeñas (Figuras 1-2).

La denominación dracunculus asignada a esta especie de Artemisia, cuyo significado en latín corresponde a pequeño dragón, podría ser debida a la forma tortuosa y enrollada de su raíz o a la forma de las hojas que podría recordar a la lengua de un dragón. De hecho el nombre estragón deriva del árabe ṭarẖūn y del siriaco tarkon o tarhon, y éstos del griego δράκων drákōn ‘dragón’ (RAE: https://dle.rae.es/estragón). En Suecia y Holanda recibe en la actualidad el nombre de dragón.

Tanto en alimentación como en fitoterapia se utilizan las hojas de la planta (Figura 3) las cuales contienen entre un 0,5 y un 1% de aceite esencial rico en fenilpropanoides como el estragol (o metil-chavicol, 68-80%) y el metil-eugenol (Figura 4), acompañados de cis-ocimeno y trans-ocimeno (6-12%), limoneno (2-6%), gamma-terpineno, trans-anetol, alfa-pineno, etc. También se ha detectado la presencia de cumarinas. No obstante, esta composición varía dependiendo del cultivar y de la época de recolección. Se han detectado variaciones en las concentraciones de aceite esencial entre el 0,15 y el 3,1%. En el estragón ruso los componentes mayoritarios suelen ser terpinen-4-ol, elemicina y sabineno, mientras que en el francés el mayoritario es el estragol. En muestras recolectadas al inicio del verano la concentración de metil-eugenol es elevada (> 39%). Esta gran variabilidad en la composición del aceite esencial ha dado lugar a proponer diferentes quimiotipos, por ejemplo, aceite esencial rico en metil-cavicol o aceite esencial rico en metil-eugenol, o en cis-ocimeno y trans-ocimeno, o en elemicina y sabineno, etc.

Contiene, además, flavonoides, cumarinas, ácidos fenólicos, pequeñas cantidades de artemisinina y derivados, y vitaminas A y C. Las proporciones de componentes del aceite esencial que figuran anteriormente son los establecidos en la norma AFNOR de enero de 1999 para el aceite esencial de estragón tipo francés, pero ha sido revisado posteriormente.

A pesar de haber sido incluido el estragón en numerosas obras relacionadas con los usos tradicionales de las plantas en los siglos XVII y XVIII, a día de hoy en Europa no se incluye en los tratados de plantas medicinales. Los árabes lo han empleado en el tratamiento del insomnio y para enmascarar el sabor de determinados medicamentos. En algunos países del este de Europa (Azerbaiyán, Armenia, Rusia, Ucrania, etc.) se emplea para elaborar una bebida dulce no alcohólica denominada Tarkhun. En Asia Central, Rusia y América del Norte se indica en el tratamiento de heridas e irritaciones de la piel, erupciones y dermatitis. En algunos países, también como anestésico en dolor dental, llagas y heridas. En Azerbaiyán, además de su uso como carminativo y digestivo, se emplea como laxante y antiepiléptico. Pueblos nativos americanos lo utilizaban para el control del flujo menstrual y facilitar el parto. Y, por último, existen referencias del empleo de las hojas masticadas como antiarrítmico, y quemadas, como repelente de insectos.

En la actualidad, además de su amplia utilización en alimentación como especia por su aroma anisado y sabor más o menos amargo dependiendo del cultivar, se emplea en medicina tradicional principalmente para mejorar las funciones digestivas, por sus propiedades carminativas, eupépticas, espasmolíticas, mejoradoras de la función hepatobiliar, incrementadoras del apetito y laxantes. Igualmente se aconseja por sus propiedades diuréticas, antisépticas y antiparasitarias.

Diferentes investigaciones parecen confirmar sus actividades antidiabéticas, antinociceptivas y antiinflamatorias, hepatoprotectoras y gastroprotectoras. Posee además actividad antioxidante, antibacteriana, antifúngica y antiparasitaria. Sin embargo, los ensayos clínicos publicados son muy escasos.

De todos los estudios publicados, los más numerosos son los dedicados a evidenciar sus posibles efectos beneficiosos como antidiabético. De hecho, el estragón, principalmente el ruso, se incluye en el grupo de plantas medicinales potencialmente útiles en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Se ha demostrado que extractos obtenidos a partir de las hojas de esta planta favorecen la liberación de insulina y ejercen un efecto protector sobre las células β pancreáticas. Además, se ha comprobado que es capaz de mejorar la sensibilidad a insulina en músculo esquelético y ejercer un efecto inhibitorio sobre la liberación de citocinas activada en la respuesta inflamatoria.

El extracto etanólico (denominado PMI-5011, anteriormente Tarralin), obtenido con etanol al 80% a partir de las hojas recién recolectadas y congeladas de estragón ruso, contiene abundantes compuestos fenólicos. Entre sus componentes activos, el más abundante y, por tanto, al que se atribuyen la mayor parte de sus efectos hipoglucemiantes es 4-O-metildavidigenina (2’,4’-dihidroxi-4-metoxidihidrochalcona, Figura 5) que ha demostrado mejorar la resistencia a insulina en estudios in vitro e in vivo. En ensayos in vivo, empleando diferentes modelos animales de diabetes tipo 1 y tipo 2, se ha comprobado que es capaz de reducir la glucemia. En cultivo primario de células de músculo esquelético humano y en músculo esquelético de ratones, este extracto mejora la señalización del receptor de insulina. En tejido muscular de rata, disminuye la expresión génica de PEPCK, un regulador de la gluconeogénesis hepática.

Otro estudio comprobó que ese mismo extracto era capaz de incrementar la liberación de insulina en cultivos primarios de células β-pancreáticas e islotes de origen humano y animal. Esta liberación de insulina parece estar relacionada con la activación de proteíncinasa activada por AMP (AMPK) y proteincinasa B (PKB/AKT) lo que previene la apoptosis de las células β. Además, fue capaz de prevenir la desregulación y muerte de estas células β asociada a procesos inflamatorios y de respuesta inmunitaria, ya que consiguió prevenir la inflamación inducida por LPS/INF-γ y la supresión de la liberación de mediadores inflamatorios por los macrófagos. El extracto inhibió la producción de NO y la expresión de iNOS, reduciendo además la liberación de IL-6. Se ha confirmado que el extracto PMI-5011 inhibe la activación de vías de señalización inflamatorias inducidas por citocinas, como Erk1/2 e IkBα-NF-kB, y la expresión del gen diana de NF-kB, evitando una mayor propagación de la respuesta inflamatoria dentro del tejido muscular.

Algunos autores comparan los efectos del extracto PMI-5011 sobre el metabolismo de los carbohidratos con los inducidos por fármacos antidiabéticos, como troglitazona y metformina, en cuanto a su capacidad para reducir los niveles de glucosa e insulina en modelos murinos de diabetes y la resistencia a la insulina. PMI-5011 mejora la señalización de la insulina en el músculo esquelético, como lo demuestra el aumento de la actividad de PI3K, el aumento de la fosforilación de Akt y la disminución de la actividad de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP-1B), que actúa como efecto negativo en la señalización de la insulina.

Por otra parte, se ha comprobado que dicho extracto podría prevenir la degradación de la masa muscular asociada a la resistencia a la insulina en diabetes tipo 2, al actuar positivamente en la regulación del sistema ubiquitina-proteasoma. También se ha confirmado que previene la acumulación de depósitos ectópicos de lípidos en músculo esquelético e hígado sin que se modifique el peso corporal. Además, en un modelo murino de prediabetes inducida por una dieta rica en grasa, se ha confirmado la eficacia de este extracto en la prevención del daño neuropático en los estadíos iniciales de la enfermedad diabética. La administración de 500 mg/kg/día durante 7 semanas normalizó la glucemia y mejoró la conducción nerviosa y la neuropatía sensorial.

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (12 + 12 pacientes) se observó que la administración antes del desayuno y la cena de 1.000 mg de A. dracunculus, durante 90 días, en pacientes con intolerancia a la glucosa, conseguía disminuir significativamente la presión arterial sistólica, los niveles de HbA1c, el área bajo la curva a insulina y la secreción de insulina total. Además, se observaba un incremento significativo de los niveles plasmáticos de HDL-c. Algunos trabajos con animales muestran diferencias en la respuesta al tratamiento con el extracto PMI-5011 sexo-dependientes.

En otro orden de cosas, A. dracunculus está considerada como una de las plantas más utilizadas en el tratamiento del dolor neuropático. Un estudio puso de manifiesto que el extracto acuoso de hojas de estragón, administrado a una dosis de 100 mg/kg/día durante 4 semanas, es capaz de disminuir el dolor agudo y crónico inducido por inyección intraplantar de formalina en ratas macho tratadas con fructosa (10% peso/volumen) y en ratones. Esta eficacia antinociceptiva se confirmó en ratones al comprobar que es capaz de disminuir el umbral doloroso en el modelo de placa caliente y las contorsiones inducidas por ácido acético, utilizando dosis de 50 y 100 mg/kg del extracto. De manera interesante, la eficacia analgésica disminuye en parte tras el tratamiento previo de los animales con naloxona lo que podría apuntar a una intervención de los receptores opioides.

En ensayos in vivo se ha verificado la actividad antiinflamatoria y antiedematosa del extracto etanólico del estragón. Se observó una reducción del 80% de los edemas inducidos por formalina y adrenalina en ratas y una eficacia antiinflamatoria superior a fenilbutazona con el extracto etanólico al 70%. En ratones, dosis de 50 y 100 mg/kg disminuyeron significativamente la inflamación aguda inducida en oreja por xileno (DE₅₀ = 78,20 mg/kg).

Por otra parte, en diversos artículos se apunta a la actividad antioxidante de los extractos y del aceite esencial de A. dracunculus. Se ha comprobado que los extractos reducen la acumulación de malondialdehído y de ácido siálico, lo que podría estar relacionado con la prevención de peroxidación lipídica, actividades que probablemente están relacionadas con la presencia de compuestos fenólicos. El aceite esencial ha mostrado además actividad captadora de radicales libre in vitro.

En relación con lo anterior, un extracto etanólico mostró actividad hepatoprotectora frente al daño hepático inducido por tetracloruro de carbono en ratas; se observó una reducción del 30% del área necrótica con regeneración del parénquima hepático sin signos de distrofia. La actividad protectora hepática del estragón parece estar relacionada con sus efectos antioxidantes. Así, se desarrolló en Irán un estudio en ratas que pretendía evaluar las actividades antioxidante y hepatoprotectora frente a la toxicidad inducida por CCl4. Cabe destacar que en este país, las partes aéreas del estragón (Marki) se han usado ampliamente en medicina popular como anticoagulantes, antihiperlipidémicas y anticonvulsivantes, y en cocina se consumen en forma de sopas o de ensaladas, bien desecadas o frescas.

En el citado trabajo, los autores administraron a los animales de experimentación un extracto hidroalcohólico preparado a partir de hojas y tallos de estragón, en tres concentraciones diferentes; un grupo de animales recibió silimarina como control positivo. A los 15 días de iniciado el tratamiento se indujo la toxicidad hepática por administración de CCl4 en todos los grupos de animales excepto en el grupo control, y a las 24 horas se sacrificaron los animales recogiendo muestras de sangre de la aorta abdominal. Se tomó una sección del lóbulo izquierdo hepático para analizar la histopatología y el resto se congeló para el análisis bioquímico. Los resultados revelaron que el extracto hidroalcohólico de estragón posee un importante poder reductor concentración-dependiente. Igualmente, protegió a los animales de la toxicidad hepática inducida por CCl4, pues produjo una disminución de los niveles de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina total aumentados por la intoxicación. Los autores atribuyen la acción hepatoprotectora principalmente a los compuestos fenólicos presentes en el extracto, si bien recomiendan realizar más estudios e indican que dicho efecto puede deberse a la inhibición de la peroxidación lipídica y a la citoprotección de los hepatocitos frente a las especies reactivas de oxígeno.

También se ha investigado la actividad citotóxica y antitumoral de diversos preparados obtenidos a partir de esta especie vegetal en diferentes líneas celulares de cáncer y en animales (in vivo). Mediante la utilización de un cultivo celular de carcinoma de células escamosas de esófago (EC-109), se aislaron –por fraccionamiento biodirigido– a partir de un extracto etanólico de brotes y raíces de A. draunculus diversas cumarinas y flavonoides (7-metoxicumarina, escopoletina, dracumerina, sakuranetina, elimicina, davidigenina y 6-metoxicapillarisina). Sakuranetina y 6-metoxicapillarisina son los que mostraron una actividad antiproliferativa más potente.

Sobre el aparato gastrointestinal, un extracto etanólico de estragón previene las úlceras inducidas por fenilbutazona en ratas; sin embargo, el extracto acuoso induce un incremento de la secreción de jugo gástrico favoreciendo las funciones digestivas.

En una publicación ya algo antigua (2004), se estudió la actividad anticonvulsivante del aceite esencial obtenido de las partes aéreas del estragón, comprobándose su eficacia en dos modelos experimentales, de electroshock máximo y convulsiones inducidas con pentilentetrazol. Se obtuvieron unos valores de DE50 de 0,84 y 0,26 ml/kg, respectivamente. Con alguna de las dosis ensayadas se observó sedación y deterioro motor (rotarod). El aceite esencial ensayado contenía como compuestos mayoritarios trans-anetol, alfa-trans-ocimeno, limoneno, alfa-pineno, allo-ocimeno y metil-eugenol, y los autores relacionaron las propiedades anticonvulsivantes y sedantes observadas con la presencia de monoterpenos.

En 2019 se publicó un estudio sobre sus propiedades antidepresivas relacionadas con sus componentes fenólicos en ratones macho. En los animales tratados con un extracto etanólico (95%) de estragón iraní (de la región de Taleghan) se observó una disminución significativa de los tiempos de inmovilización, tanto en el test de natación forzada como en el de la suspensión por la cola, sin que se viese afectada la actividad locomotora de los animales tratados. Los autores del trabajo proponen como mecanismo de acción el incremento en la liberación de neurotransmisores (5-HT y NA) mediada por sus componentes flavonoídicos. Otro trabajo, que utilizó un modelo de depresión inducida por estrés por derrota social repetida, comprobó que el extracto PMI-5011 promueve la resistencia a este modelo de estrés y, por tanto, sus consecuencias depresivas. Las mejoras conductuales observadas parecen estar relacionadas con la atenuación de la liberación de citocinas inflamatorias en la periferia y la modificación de la plasticidad sináptica en el núcleo accumbens cerebral.

El aceite esencial y diversos extractos de estragón (clorofórmico, acetónico, metanólico y acuoso) han mostrado actividad antibacteriana frente a diferentes microorganismos, tales como Staphylococcus aureus y S. epidermidis, Pseudomonas aeruginosa, Shigella, Listeria monocytogenes o Bacillus subtilis. En concreto, el aceite esencial fue eficaz frente a Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas syringae glycinea (RK-470), Xanthomonas axanopodas, Brevibacterium casei y Proteus vulgaris y, además, mostró actividad antifúngica. En el caso del extracto acuoso se comprobó su eficacia bactericida frente a Helicobacter pylori, que pueden relacionarse con sus propiedades beneficiosas sobre el aparato digestivo. Las propiedades antibacterianas y antifúngicas del aceite esencial del estragón también se han evaluado junto con las de los aceites esenciales obtenidos de otras especies de Artemisia, demostrando capacidad para inhibir el crecimiento de diversas bacterias y hongos (Escherichia coli, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, etc,).

Posteriormente, se ha estudiado la actividad antimicrobiana, por el método de difusión en agar, de un aceite esencial obtenido por destilación de A. dracunculus cultivada en Armenia a una altitud entre 1.700 y 1.800 m sobre el nivel del mar. Se obtuvo un aceite esencial tipo estragol que mostró mayor eficacia sobre bacterias Gram-positivas (Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus) que sobre Gram-negativas, y también importante eficacia sobre levaduras.

Respecto a su eficacia como antiparasitario, se ha analizado el efecto del estragón sobre Leishmania major, protozoo parásito que vive en células fagocíticas mononucleares de vertebrados, comparando con un conocido antileishmaniásico, el antimoniato de meglumina (4 mg/ml). Previamente se había comprobado que un extracto de estragón es eficaz para tratar las lesiones cutáneas provocadas por leishmaniasis en ratón. En tal ensayo se emplearon cultivos celulares de células mononucleares de sangre periférica humana que fueron expuestas a L. major. El extracto hidroalcohólico de estragón (10, 20 y 25 mg/ml) redujo de forma significativa el porcentaje de células contaminadas 72 h después del tratamiento, con una eficacia superior al 50%. En ese trabajo se valoró, además, la influencia del extracto en la producción de las citocinas IFN-γ e IL-4 y las variaciones del sistema inmunológico entre las respuestas Th1 y Th2: los niveles de IFN-γ aumentaron y los de IL-4 disminuyeron en mayor o menor medida según la concentración del extracto. Por todo ello, los autores concluyeron que el extracto de estragón presenta actividad antileishmaniósica y puede mejorar la inmunidad celular frente al parásito.

Si bien algunas especies del género Artemisia contienen artemisinina y otras lactonas relacionadas que poseen efectos antiparasitarios (debido a los grupos endoperóxido), en el caso concreto del estragón no se conoce exactamente qué porcentaje de estos compuestos contiene, por lo que se deberían hacer más estudios para identificar los compuestos responsables de la actividad.

No se encuentra publicada ninguna monografía del estragón por los organismos oficiales (EMA, OMS, etc.). En la lista de Plantas Medicinales recogida en Fitoterapia.net¹ se encuentra A. dracunculus, citándose como indicaciones populares: inapetencia, dispepsias hiposecretoras, meteorismo y espasmos gastrointestinales. En la misma ficha se recomienda su administración en forma de infusión: 1 cucharada pequeña de la droga (hojas) por taza, infundir durante 10 minutos y tomar 3 tazas al día.

El amplio y continuado uso a lo largo de los siglos del estragón parece apuntar a la falta de toxicidad de dicha especie vegetal a pesar de su contenido en estragol. No obstante, en el estudio de su actividad hepatoprotectora, los investigadores determinaron la toxicidad aguda del extracto hidroalcohólico, indicando que su DL₅₀ es superior a 5.000 mg/kg. No obstante, se recomiendan dosis de droga seca inferiores a 10 g/día.

Por un principio de precaución, no debe utilizarse la infusión de la planta ni el aceite esencial durante el embarazo y la lactancia, ni el aceite esencial no se debe administrar por vía sistémica. El estragol es genotóxico y citotóxico, y el metil-eugenol es citotóxico, pero las cantidades de estragón que se consumen en alimentación humana no son tóxicas. Hay que tener en cuenta que estragol y metil-eugenol son muy poco solubles en agua. Para evitar cualquier riesgo de toxicidad condicionada por la presencia de estragol, se cultiva en la actualidad A. dracunculus con baja concentración de estos compuestos, como ocurre en el estragón ruso, y se emplean extractos que carecen de ellos, como el extracto acuoso y el etanólico.

Eficiencia de los hospitales públicos

En un sistema de salud es trascendental que todos los elementos que lo constituyen, y especialmente en momentos particulares (como el actual de pandemia), trabajen de forma coordinada y eficiente, pues ello permitirá obtener el mejor resultado a partir de los recursos disponibles. Entre los elementos constituyentes que más recursos consumen se hallan los hospitales, los cuales suponen más de la mitad del gasto sanitario. En Arabia Saudí, los hospitales consumen el 68% del gasto, el cual ha ido aumentando un 25% en un periodo de 4 años. Dado que un estudio previo concluyó que una gran parte de los centros hospitalarios de dicho país trabajaban de forma ineficiente, los autores de un reciente estudio pretendieron determinar los factores externos que pueden afectar a la eficiencia de los mismos.

El trabajo, que analizó a 91 hospitales públicos, evaluó la variación en los niveles de eficiencia y en qué grado las diferencias de eficiencia pueden ser explicadas por factores externos, de la demanda. Estos se clasificaron como institucionales (tamaño del hospital), demográficos (porcentaje de inmigrantes, de mujeres, de grupos de población por edad, localización geográfica, etc.), socioeconómicos (indicadores de pobreza) y de estatus de salud (enfermedades infecciosas, crónicas, etc.). Para estimar el efecto que estas variables ejercían sobre la eficiencia se diseñó un modelo de regresión Tobit que midiera la asociación entre los la eficiencia y las variables incluidas (factores externos). Dado que los valores de la eficiencia se hallan entre 0 y 1 (0% a 100%), se transformaron en valores o índice de ineficiencia (IE), definida como [(1/eficiencia) – 1], censurando así el menor valor como 0. De esta forma, los hospitales eficientes tendrían un valor de IE de 0 mientras que los ineficientes tendrían un valor mayor de 0. Técnicamente, el modelo se desarrolló en dos partes, considerando una censura en la primera parte (donde se explicarían las variaciones en función de una variable dependiente dicotómica: hospitales eficientes o no) pero no en la segunda (en la cual se trataría de explicar las diferencias en función de las variables independientes). Así se estimó el coeficiente de correlación de Spearman entre cada variable y el grado de ineficiencia; los valores negativos de dicho coeficiente son indicativos de una eficiencia técnica (siempre que el valor sea estadísticamente significativo, con un valor de p < 0,05).

Los 91 hospitales analizados asistían a más de 6,5 millones de personas, el 9,3% no saudíes, siendo más mujeres (55,8%) que hombres. Una elevada proporción (20,5%) tenían > 65 años, mientras que la de < 15 años era menor. Un 17,6% de la población presentaba enfermedades infecciosas y hasta el 82,4% padecían enfermedades crónicas. El coeficiente de correlación de Spearman fue estadísticamente significativo respecto del volumen de población atendida, porcentaje de población infantil, porcentaje de enfermedades infecciosas y problemas financieros de la población. De estos, el tamaño de la población (p = 0,003) y el porcentaje de niños < 5 años (p = 0,047) mostraron una correlación negativa con la ineficiencia técnica, esto es, cuanto mayor era el tamaño de la población que puede ser atendida en el hospital o cuanto mayor fuera el porcentaje de niños en dicha área poblacional, mayor sería la eficiencia del hospital. Sin embargo, la proporción de adultos, de 15 a 45 años, y de > 65 años mostraron una relación estadísticamente significativa (p = 0,009 y p = 0,025, respectivamente) pero de signo positivo, indicando que a mayor proporción de adultos o de > 65 años, la eficiencia sería menor. Finalmente, el porcentaje de mujeres o de no saudíes no tendrían ninguna asociación con la eficiencia de los hospitales, al no mostrar coeficientes estadísticamente significativos (p = 0,132 y p = 0,161, respectivamente).

Los autores concluyen que la eficiencia de los hospitales está asociada al tamaño de la población del área de referencia, siendo más eficientes cuanta mayor población atienden; asimismo, la eficiencia aumenta a medida que lo hace la proporción de niños, pero disminuye cuanto mayor es la de adultos y de > 65 años.

Impacto económico y de calidad de vida asociado a la atrofia muscular espinal

La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad rara (con una incidencia de 1 entre 5.000-10.000 nacimientos) que se manifiesta por una pérdida progresiva de la fuerza muscular, a consecuencia de la afectación de las neuronas motoras de la médula espinal. La AME se clasifica en 3 tipos principales, en función de la edad de inicio y el grado de afectación. En todos sus tipos, conduce a una pérdida importante de la calidad de vida del paciente que la sufre, así como a un incremento notable de la utilización de recursos. Por ello, los autores han realizado un estudio que estime el coste y la calidad de vida asociados a esta enfermedad en 3 países europeos.

Los datos se recogieron entre julio y noviembre de 2015. La calidad de vida de los pacientes y de sus cuidadores se evaluó mediante el cuestionario validado EuroQol, cuyo valor es de 1 con salud perfecta y de 0 para el estado de muerte. Asimismo, se utilizaron otros dos instrumentos para medir el grado de dependencia (Barthel Index) y la carga de cuidado de los cuidadores (Zarit Burden interview). El coste se determinó desde la perspectiva de la sociedad, obteniendo información sobre la utilización de recursos sanitarios (hospitalizaciones, visitas a urgencias, test de laboratorio, fármacos, consultas médicas, material clínico, transporte sanitario) y no sanitarios (horas de cuidado y servicios sociales como asistencia domiciliaria, en centros de día, fisioterapia ocupacional, etc.) en los 6 meses previos al estudio.

Los resultados mostraron que aproximadamente la mitad de los 86 niños evaluados presentaban una AME tipo II (de inicio después de los 6 meses de vida, no llegando nunca a caminar). Los cuidadores eran mayoritariamente mujeres con una dedicación de entre 9,3 y 10,2 horas diarias. El análisis de medida de la calidad de vida estimó una utilidad en los niños bastante inferior en dos de los tres países; entre los cuidadores, la utilidad estimada fue muy superior en dos países. El coste medio anual fue importante en los tres países, correspondiendo algo más de las tres cuartas partes a los costes no sanitarios, principalmente el del cuidado informal (Tabla 2).

Los autores concluyen que la atrofia muscular espinal presenta un gran impacto económico para la sociedad, siendo los costes no sanitarios asociados a los cuidados informales el principal determinante del coste. Asimismo, la enfermedad produce un deterioro muy importante de la calidad de vida, no solo de la de los pacientes sino también de sus cuidadores.

El estudio muestra que esta enfermedad, al igual que otras muchas, representa realmente un coste económico muy importante, observado cuando se evalúan todos los costes asociados, incluyendo aquellos que los sistemas de salud no contemplan, como es el caso de los cuidadores informales. No parece adecuado que se traslade, generalmente a la familia, el enorme coste –no solo económico– del cuidado de estos pacientes. Sería similar al caso de que los pacientes oncológicos tuvieran que soportar directamente el coste hospitalario porque el sistema de salud no lo contemplara. Las políticas sanitarias deberían tener en cuenta que la atrofia muscular espinal, o la enfermedad de Alzheimer, u otras muchas, conllevan unos cuidados que suponen un coste económico muy elevado para la familia del paciente, por lo que el sistema de salud debería atender estas necesidades extraordinarias, propias de la enfermedad, en vez de desentenderse de todo aquello que no es estrictamente el manejo médico de la patología.

Peña-Longobordo L, Aranda-Reneo I, Oliva-Moreno J, Litzkendorf S, Durand-Zaleski I, Tizzano E et al. The Economic Impact and Health-Related Quality of Life of Spinal Muscular Atrophy. An Analysis across Europe. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020; 17: 5640-52.

Coste utilidad de una intervención farmacéutica en síntomas menores

La utilización de servicios clínicos para resolver una sintomatología menor, como cefalea, tos, resfriado o dolor de oídos, supone un uso ineficiente de los recursos sanitarios públicos. Se ha definido síntoma menor como aquella condición autolimitante o no complicada que puede ser diagnosticada y manejada sin intervención médica. Así, pueden ser prevenidas por el propio individuo, para lo cual una intervención farmacéutica puede ser decisiva en la resolución satisfactoria de la situación. Fruto de ello es que en países como Gran Bretaña o Canadá se han implementado este tipo de intervenciones en farmacia comunitaria. Diversos estudios han demostrado que tales intervenciones se asocian con un impacto económico favorable, traduciéndose en un ahorro de costes respecto de la alternativa usual de consultas médicas ante tales sintomatologías menores.

Dado que no existen estudios en Australia que evalúen directamente estrategias similares, los autores previeron que las autoridades sanitarias solicitarían estudios locales para su implementación. Por ello, han realizado un análisis de coste-utilidad de la intervención farmacéutica respecto del manejo usual de los síntomas menores en el mencionado país. La intervención consistió en una entrevista previa en la cual el farmacéutico evaluaba al paciente y le ofrecía una solución a su problema, según un protocolo establecido. En todo el tiempo, el farmacéutico estaba en comunicación con el médico. Asimismo, los farmacéuticos habían recibido previamente un programa de formación específica.

Se diseñó un árbol de decisión para representar la evolución del paciente. Los pacientes podrían presentar autocuidado único, asociado o no a la indicación de un fármaco de no prescripción o a la derivación al médico. En cualquier situación se podía producir un cuidado farmacéutico acorde o no con los protocolos de manejo, conduciendo en ambos casos a la resolución o no del síntoma menor. Las probabilidades de incidencia de cada vía en el modelo se tomaron del estudio controlado y aleatorizado en clusters, que los autores habían realizado previamente, el cual comparaba las dos alternativas evaluadas en 894 pacientes en 30 farmacias. Los síntomas menores investigados fueron: reflujo, tos, resfriado, cefalea tensional o migraña, dismenorrea primaria y dolor de espalda.

El estudio económico incluyó los costes sanitarios directos, tanto para el sistema de salud como para el paciente. Sin embargo, a pesar de decidir una perspectiva social para el estudio, no se imputaron los costes indirectos. El horizonte temporal fue de 14 días, en base a que en dicho tiempo se podrían imputar todos los costes y resultados asociados a la resolución de los síntomas menores en las dos alternativas analizadas: intervención farmacéutica específica y cuidado farmacéutico usual. Los costes (expresados en dólares australianos, AUD; 1AUD = 0,61€) comprendieron el tiempo en que se interactuó con el paciente, el de los fármacos de no prescripción indicados por el farmacéutico, los de derivación al médico, consulta y fármacos prescritos, y el del programa de formación. Los resultados de salud (expresados en años de vida ajustados a calidad, AVAC) se obtuvieron a partir del valor de las utilidades de un estudio similar, el MINA study, realizado en Gran Bretaña. Finalmente, el resultado de la eficiencia se expresó como ratio coste-utilidad incremental, RCEI, en AUD por AVAC adicional, comparándose con un umbral de 28.033 AUD/AVAC (16.998 €/AVAC), utilizado en estudios en el país del estudio, al no disponerse de un valor definido. Finalmente se efectuaron diversos análisis de sensibilidad determinísticos y probabilísticos.

Los resultados demostraron que el coste asociado a la intervención farmacéutica específica era ligeramente superior, a la vez que se obtenía una ligera diferencia de la efectividad a favor de dicha intervención. En definitiva, el RCEI de la intervención resultó muy inferior al umbral indicado de la eficiencia, mostrando la eficiencia de aquella respecto del cuidado usual (Tabla 1). Los análisis de sensibilidad mostraron la robustez de los resultados. Asimismo, el análisis probabilístico estimó que había una probabilidad del 100% de que la intervención fuera más eficiente que el cuidado usual para una disposición a pagar de tan solo 6.000 AUD/AVAC (3.638 €/AVAC).

Los autores concluyen que la implementación de un servicio farmacéutico de resolución de sintomatología menor es efectiva y eficiente en el ámbito del sistema sanitario de Australia. Este trabajo es un nuevo ejemplo del único camino adecuado que se debe seguir para que la implementación de una intervención farmacéutica en el sistema nacional de salud sea aceptada por el mismo, así como por el personal facultativo que en él interviene: demostración de su efectividad y seguridad, mediante la realización de un ensayo clínico controlado y aleatorizado en el mismo contexto en donde se desea implantar, posterior estimación de la eficiencia de la intervención y publicación de los resultados obtenidos en una revista biomédica revisada por pares.

Dineen-Griffin S, Vargas C, Williams K, Benrimoj S, Garcia-Cardenas V. Cost utility of a pharmacist‑led minor ailment service compared with usual pharmacist care. Cost Eff Resour Alloc. 2020; 18: 24.

Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)

Datos adicionales para remdesivir

La compañía comercializadora de remdesivir presentó, en el contexto de la 23ª Conferencia Internacional sobre el SIDA¹, nuevos resultados –aún no publicados en revistas científicas– que complementan a los ya descritos en el número anterior de PAM y que condujeron a la autorización condicional del medicamento (Veklury^®) en la Unión Europea.

Destaca, por ejemplo, un análisis comparativo pre-especificado de los datos del estudio de fase 3 SIMPLE procedentes de 312 pacientes con COVID-19 grave y una cohorte retrospectiva de 818 pacientes graves que recibieron el tratamiento estándar en la práctica clínica real. Los pacientes de ambos grupos, en su mayoría procedentes de América del Norte (> 90% en ambas cohortes), tenían características basales y una gravedad de la patología similares, y recibieron tratamiento estándar durante el mismo periodo de tiempo. Los resultados del análisis revelaron que los pacientes tratados con remdesivir presentaban una tasa de recuperación clínica al día 14 –definida como una mejora de ≥ 2 puntos en una escala ordinal de 7 puntos– en mayor grado que aquellos en tratamiento estándar (74,4% vs. 59%). Además, la tasa de mortalidad al día 14 para los pacientes que recibieron remdesivir fue del 7,6%, frente al 12,5% entre los pacientes que no recibieron el fármaco, lo que implica una reducción del 62% en el riesgo de mortalidad (HR: 0,38; IC_95% 0,22-0,68; p = 0,001). Estos datos están en línea con los resultados del estudio ACTT-1 que condujo a la autorización del fármaco en Europa, en el que el beneficio en supervivencia al día 14 no alcanzó, no obstante, significación estadística (mortalidad del 7,1% con remdesivir vs. 11,9% con tratamiento estándar; p = 0,07).

El citado ensayo SIMPLE en pacientes graves comparó la eficacia de dos duraciones de tratamiento con remdesivir, de 5 y 10 días. Aunque sus resultados iniciales en un grupo pequeño de pacientes (N= 397) fueron publicados previamente (ver PAM 434), se divulgan ahora los correspondientes a una ampliación del estudio, que pretendía enrolar hasta 5.600 pacientes adicionales, incluidos aquellos que requieren ventilación mecánica. Un análisis por subgrupos de los datos de 229 pacientes en EE.UU. ha revelado que las tasas de mejoría clínica en el día 14 de los distintos subgrupos raciales o étnicos eran similares a los de la población general del estudio: 84% en pacientes afroamericanos (N= 43), 76% en pacientes hispanos (N= 17), 67% en asiáticos (N= 18), 67% en pacientes de raza blanca no hispanos (N= 119) y del 63% en el resto de pacientes no incluidos en ninguno de estos grupos. Conviene subrayar que los investigadores del estudio ya habían identificado varios factores asociados con la mejoría clínica, entre los que destacan la raza negra, la edad menor de 65 años o la necesidad de oxígeno de bajo flujo o ausencia de oxigenoterapia al inicio del estudio.

Por otra parte, tras hacerse públicos ciertos datos in vitro que sugerían que la cloroquina inhibe la actividad antiviral de remdesivir de forma dosis-dependiente, se ha realizado un análisis de los datos de los pacientes del ensayo SIMPLE (N= 397) que recibieron hidroxicloroquina y remdesivir de forma concomitante (N= 160) en comparación con pacientes solo tratados con remdesivir (N= 237). Los resultados demuestran que los pacientes tratados con la combinación de fármacos tenían tasas –y probabilidad– de recuperación clínica menores a través de una mediana de seguimiento de 14 días (57% vs. 69% en pacientes que solo recibieron remdesivir; HR: 0,61; IC_95% 0,45-0,83; p= 0,002); el uso adicional de hidroxicloroquina se relacionó con un retraso de 2 días en la recuperación respecto a pacientes tratados con remdesivir solo (mediana de 11 días vs. 9 días). Si bien el uso concomitante de hidroxicloroquina y remdesivir no se asoció a una mayor mortalidad en ese periodo de tiempo, sí se relacionó con tasas más altas de eventos adversos (77% vs. 69% con remdesivir solo), que alcanzaron una diferencia estadísticamente significativa respecto a la monoterapia con remdesivir en cuanto a eventos adversos de grado 3-4 (46% vs. 30%; p= 0,045) tras un ajuste por covariables basales.

Por último, también se han presentado análisis adicionales del programa de uso compasivo de remdesivir, en este caso en población pediátrica y mujeres embarazadas. Los resultados muestran que el 83% de los pacientes pediátricos (N= 77) y el 92% de las mujeres embarazadas y en fase de posparto (N= 86), todos ellos con un amplio espectro de gravedad de la enfermedad, alcanzaron la recuperación clínica para el día 28 –entendida ahora como la posibilidad de no requerir oxígeno suplementario o alta hospitalaria, según la mayor o menor gravedad inicial del paciente. Respecto a lo ya conocido, no se identificaron nuevas señales de seguridad asociadas a remdesivir en estas poblaciones.

Conviene subrayar que los resultados aquí comentados no derivan de un ensayo clínico controlado y aleatorizado, sino que en su mayoría son datos comparativos obtenidos del ámbito de la vida real. Ahora bien, esta información representa un complemento importante para los datos de ensayos clínicos, que permiten ampliar el conocimiento sobre el beneficio que aporta el fármaco. Por ejemplo, los resultados descritos que apuntan a un beneficio en mortalidad no son sólidos, sino que requieren confirmación en ensayos prospectivos bien diseñados: hoy por hoy no hay certezas sobre la reducción de mortalidad con remdesivir.

En base a la evidencia disponible, la AEMPS publicó el pasado 28 de julio una Nota Informativa donde recoge “Recomendaciones para el tratamiento con remdesivir de pacientes con COVID-19”. Entre ellas, recuerda las situaciones en las que se debe utilizar este fármaco, recomendando priorizarlo para tratamientos con una duración máxima de 5 días en pacientes con COVID-19 hospitalizados que requieran oxígeno suplementario, pero no ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). Para el resto de los casos sigue siendo necesario generar evidencia científica, por lo que es recomendable que se utilice dentro del marco de investigaciones clínicas. Además, indica que hasta que remdesivir esté comercializado –y financiado– de forma efectiva en España, se puede continuar accediendo al tratamiento a través de ensayos clínicos autorizados y del uso compasivo.

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Recomendaciones para el tratamiento con remdesivir de pacientes con COVID-19. Nota Informativa MUH, 20/2020. Publicada el 28 de julio de 2020. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasinformativas/medicamentosusohumano-3/2020-medicamentosusohumano-3/recomendaciones-para-el-tratamiento-con-remdesivir-de-pacientes-con-covid-19/.

Se van dando pasos firmes hacia la autorización de una vacuna

En el proceso de desarrollo clínico de vacunas frente a la infección por SARS-CoV-2 destaca indudablemente la velocidad a la que se va avanzando así como el alto número de candidatos que se están evaluando a nivel internacional. A fecha de cierre de este número de PAM, según la información divulgada por la Organización Mundial de la Salud, de un total de 234 candidatos, 9 están en fase 3 de la investigación clínica (la última antes de la autorización, en su caso) y otras tantas podrán estarlo en un futuro próximo.

Habiéndose publicado ya los datos del ensayo de fase 1 del prototipo ARNm-1273 –comentados en PAM 434 (Jackson et al., 2020)–, desarrollado por investigadores del Instituto estadounidense de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) y la empresa Moderna, podemos destacar ahora, a modo de ejemplo, algunas de las vacunas más avanzadas sobre las que se han publicado resultados clínicos correspondientes a las fases 1 y 2. Grosso modo, parecen haber demostrado un buen perfil de seguridad y la capacidad de inducir una respuesta inmunitaria –celular y humoral– notable, lo que apoya su paso a fase 3 para confirmar a gran escala su eficacia protectora frente al virus.

En este sentido, la vacuna desarrollada por la Universidad de Oxford, un prototipo que emplea un vector de adenovirus de chimpancé (ChAdOx1 nCoV-19) para expresar la proteína S del SARS-CoV-2, se ha evaluado en un ensayo controlado de fase 1/2, simple ciego y aleatorizado (1:1), desarrollado en 5 centros de Reino Unido; el estudio usó como comparador la vacuna conjugada tetravalente frente al meningogoco (MenACWY). Se incluyeron un total de 1.077 voluntarios sanos, de 18-55 años de edad, sin antecedentes de infección confirmada por SARS-CoV-2 o síntomas compatibles, quienes recibieron una dosis de 5×1010 partículas virales de la vacuna experimental (N= 543) o bien MenACWY (N= 534) en una única inyección intramuscular. Un grupo de 10 participantes se incluyeron en un brazo no aleatorizado y abierto que recibió una pauta de dos dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19, administrando la dosis de refuerzo 28 días después de la primovacunación.

Recientemente se han publicado los resultados preliminares de este estudio aún en marcha (Folegatti et al., 2020). Las reacciones adversas locales y sistémicas, en su mayoría leves, se notificaron con mayor frecuencia en el grupo experimental; entre ellas destacan dolor, fiebre, escalofríos, mialgia, cefalea y malestar general, muchas de las cuales pudieron ser atenuadas mediante el uso de paracetamol profiláctico. No se reportaron eventos adversos graves relacionados con la nueva vacuna. En términos de inmunogenicidad, los resultados ponen de manifiesto que la respuesta de células T específicas frente a la proteína S del virus alcanzó su máximo en el día 14 tras la vacunación (mediana de 856 células por millón de células mononucleares en sangre periférica). La respuesta en anticuerpos IgG anti-proteína S creció hasta el día 28 (mediana de 157 unidades ELISA), potenciándose en aquellos pacientes que recibieron una segunda dosis (639 unidades ELISA). Se detectaron anticuerpos neutralizantes en el 91%-100% de los pacientes evaluados, en función del tipo de ensayo usado, alcanzando el 100% en todos los participantes que recibieron la dosis de refuerzo. Así pues, los autores concluyen que la respuesta de anticuerpos neutralizantes se correlaciona significativamente con los niveles de anticuerpos totales determinados por ELISA.

Más reciente ha sido la publicación de los resultados de un prototipo de vacuna desarrollado por autores rusos (Logunov et al., 2020), que ha sido incluso autorizada en aquél país y sobre la cual se había generado cierta polémica por no haberse divulgado entre la comunidad científica los datos de su desarrollo clínico. Se trata de una vacuna heteróloga compuesta por dos vectores recombinantes de adenovirus, uno de tipo 26 (rAd26-S) y otro de tipo 5 (rAd5-S); ambos portan un gen que expresa la proteína S del SARS-CoV-2. La vacuna se ha ensayado en dos formulaciones: congelada y liofilizada.

Se han realizado dos estudios de fase 1/2, abiertos y no aleatorizados, en dos hospitales de Rusia, donde se han vacunado un total de 76 voluntarios sanos (38 en cada ensayo) de 18 a 60 años de edad. En la fase 1 se administró por vía intramuscular una dosis de rAd26-S (N= 9 en cada estudio) o de rAd5-S (N= 9 en cada estudio) y se evaluó la seguridad a los 28 días; en la fase 2 (N= 20 en cada estudio), se administró una dosis de rAd26-S seguida de una dosis de refuerzo con rAd5-S al día 21 tras la primovacunación. Ambas formulaciones de la vacuna se revelaron seguras y bien toleradas, siendo los eventos adversos más frecuentes: dolor en el sitio de inyección (58%), hipertermia (50%), cefalea (42%), astenia (28%), y dolor muscular y articular (24%); la mayoría de ellos fueron leves, no detectándose eventos adversos de gravedad. En cuanto a su inmunogenicidad, todos los participantes produjeron anticuerpos anti-proteína S: al día 42, los títulos de IgG específicos frente al dominio de unión al receptor eran de 14.703 con la formulación congelada y de 11.143 con la liofilizada. Por su parte, el título de anticuerpos neutralizantes fue de 49,25 y 45,95, respectivamente, con una tasa de seroconversión del 100% de pacientes. Además, todos los participantes presentaron respuesta inmunitaria mediada por células T al día 28, con una mediana de proliferación del 2,5% de células CD4+ y 1,3% de CD8+ con la vacuna congelada y del 1,3% de CD4+ y 1,1% de CD8+ con la formulación liofilizada.

Parece sorprendente el escaso número de pacientes en que se ha ensayado esta última vacuna, que pone en duda la robustez de las hallazgos, si bien, como conclusión general, podemos transmitir la idea de que los candidatos a vacuna frente a la COVID-19 se están investigando en un proceso que, si bien está siendo excepcionalmente rápido, sigue las normas de la correcta investigación clínica y aportará las garantías suficientes de seguridad y eficacia conducentes a una futura autorización. Sin embargo, no sería prudente marcar un plazo de tiempo para la llegada de la vacunación a la población general, al menos en Europa, pues todo ello depende de los resultados que se obtengan en los ensayos de fase 3 ahora en marcha y del periodo de fabricación y comercialización de una cantidad suficiente de dosis.

Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, Angus B, Becker S, Belij-Rammerstorfer S et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2020; 396(10249): 467-78. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31604-4.
Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, Roberts PC, Makhene M, Coler RN et al. An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 – Preliminary Report. N Engl J Med. 2020; NEJMoa2022483. DOI: 10.1056/NEJMoa2022483.
Logunov DY, Dolzhikova IV, Zubkova OV, Tukhvatullin AI, Shcheblyakov DV, Dzharullaeva AS et al. Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia. Lancet. 2020; DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31866-3.

Persisten las dudas en torno a la eficacia de tocilizumab

La compañía comercializadora del anticuerpo anti-IL-6 tocilizumab (Roactemra^®) ha anunciado resultados negativos² del ensayo clínico COVACTA, un estudio de fase 3 aleatorizado, multicéntrico y multinacional (67 centros de EE.UU., Canadá y Europa), doble ciego y controlado por placebo que ha evaluado la eficacia y seguridad clínica de la adición de tocilizumab por vía intravenosa (1 infusión de 8 mg/kg, máximo de 800 mg, y posibilidad de una segunda infusión) al tratamiento de soporte estándar en pacientes hospitalizados con COVID-19 grave y neumonía (N= 450 hasta ahora). Para ello, se ha considerado como variable primaria la variación en el estado clínico de los pacientes (determinado por una escala ordinal de 7 categorías en función de la necesidad de cuidados intensivos, ventilación mecánica y/u oxigenoterapia), analizando como variables secundarias la tasa de mortalidad, de ventilación mecánica o de ingreso en UCI a la semana 4 (28 días); el periodo de seguimiento total del estudio ha sido de 60 días desde la aleatorización.

Los resultados divulgados a finales de julio de 2020 indican que, comparativamente con placebo, el empleo de tocilizumab no ha proporcionado al día 28 ninguna mejora estadísticamente significativa en las variables de eficacia. Así, no hubo diferencia en el estado clínico de los pacientes (OR: 1,19; IC_95% 0,81-1,76; p= 0,36). La tasa de mortalidad (19,7% con tocilizumab vs. 19,4% con placebo; p= 0,9410) y el número de días sin ventilación mecánica (mediana de 22 días con tocilizumab vs. 16,5 días con placebo; p= 0,3202) tampoco difirieron notablemente entre ambos grupos. El tiempo hasta el alta hospitalaria –o listo para el alta– sí fue más corto en pacientes tratados con tocilizumab (mediana de 20 días vs. 28 días con placebo; p= 0,0370), pero la diferencia no pudo considerarse estadísticamente significativa debido a que no se cumplió la variable primaria. En términos de seguridad, el estudio COVACTA no identificó ningún signo de seguridad nuevo respecto a lo ya conocido para tocilizumab, siendo la tasa de infecciones a las 4 semanas similares entre los brazos experimental y placebo (38,3% vs. 40,6%); entre ellas, las infecciones graves fueron incluso menos frecuentes en el brazo de tocilizumab (21,0% vs. 25,9%).

Se trata del primer ensayo clínico controlado y amplio del que se tienen datos sobre el uso de tocilizumab y, a pesar de una tendencia a reducir el tiempo hasta el alta, los resultados no respaldan el uso sistemático de tocilizumab en pacientes con COVID-19. No obstante, no se deben extraer conclusiones firmes por el momento, pues para una mejor comprensión de los resultados –también de las limitaciones del estudio– se requiere aún un análisis más exhaustivo de los datos, que será sometido a revisión por pares en el futuro proceso de publicación. Además, cabe destacar que hay otros ensayos clínicos controlados de fase 3 en marcha con tocilizumab (sobre todo, los estudios REMDACTA y EMPACTA) que aportarán nuevos datos, por lo que parece prudente esperar a la publicación de más resultados antes de descartar un beneficio clínico con tocilizumab en pacientes con COVID-19.

Tal afirmación se respalda también en el hecho de que continúan publicándose diversos estudios observacionales retrospectivos que apuntan a que el uso de tocilizumab puede mejorar el pronóstico de los pacientes ingresados que presenten un estatus de hiperinflamación.

Por ejemplo, recientemente se han difundido los resultados de un estudio de cohortes desarrollado en 60 hospitales españoles y que ha incluido un total de 778 pacientes con confirmación de COVID-19 y hallazgos clínicos y de laboratorio sugerentes de hiperinflamación. El tratamiento recibido por los mismos podía haber sido bien tocilizumab (N= 88) o bien una dosis media-alta de corticosteroides (N= 117), un pulso de corticosteroides (N= 78), un tratamiento combinado (N= 151), o ningún tratamiento adicional al tratamiento estándar (N= 344); este último grupo fue usado como control. La variable primaria –tasa de pacientes que tuvieron que ser intubados o murieron a los 21 días–, estimada y ajustada tras una regresión de Cox, se cumplió en el 11,4% (N= 10), 23,1% (N= 27), 15,4% (N= 12), 25,6% (N= 40) y 21,1% (N= 69) de pacientes del grupo de tocilizumab, de dosis media-alta de corticosteroides, de pulso de corticosteroides, de tratamiento combinado o del grupo control, respectivamente. Sobresale que el tratamiento con tocilizumab se asoció a un riesgo un 68% menor de intubación o muerte en comparación con el tratamiento estándar (HR: 0,32; IC_95% 0,22-0,47; p < 0,0001), y a un riesgo incluso más reducido de solo muerte (HR: 0,07; IC_95% 0,02-0,17; p < 0,0001).

Pero, de nuevo, se trata de resultados que no proceden de ensayos clínicos aleatorizados y controlados, por lo que no tienen una robustez suficiente para afirmar que tocilizumab reduce la mortalidad. Por ahora, la AEMPS mantiene vigente en su web la recomendación de seguir los protocolos de manejo clínico de cada hospital, así como la utilización de tocilizumab a través de estudios clínicos aleatorizados que permitan generar un mayor conocimiento. No se considera necesario adoptar ninguna medida regulatoria para suspender o paralizar temporalmente el reclutamiento de pacientes en ensayos clínicos.

Rodríguez-Baño J, Pachón J, Carratalá J, Ryan P, Jarrín I, Yllescas M et al. Treatment with tocilizumab or corticosteroids for COVID-19 patients with hyperinflammatory state: a multicentre cohort study (SAM-COVID-19). Clinical Microbiology and Infection. 2020; DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.08.010.
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Recomendaciones para la distribución de tocilizumab. Nota Informativa MUH, 21/2020. Publicada el 7 de agosto de 2020. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/2020/NI-MUH-21-2020-tocilizumab.pdf?x42065.

Las terapias avanzadas también representan una alternativa terapéutica interesante

Según lo visto hasta ahora, el hallazgo de terapias eficaces para los pacientes más graves de COVID-19, aquellos que están ingresados con neumonía y que requieren ventilación mecánica (intubación), es aún una necesidad no cubierta y será sin duda un factor clave que permitirá atenuar la mortalidad de la infección por SARS-CoV-2 en los meses venideros. En este contexto, un grupo de investigadores españoles ha publicado los resultados del más amplio estudio disponible hasta la fecha sobre la seguridad y potencial eficacia de un medicamento celular (de terapia avanzada), en este caso a base de células estromales mesenquimales alogénicas³ derivadas de tejido adiposo. Se trata de células multipotentes que pueden diferenciarse en varios tipos celulares manteniendo una alta capacidad de renovación durante largos periodos de tiempo (sin perder sus características). Se sabe que, concretamente las derivadas de tejido adiposo, de fácil acceso, ejercen efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios; había también ciertos indicios de que este tipo de terapia celular podía reducir el daño pulmonar en modelos de infecciones respiratorias por virus.

En este trabajo multicéntrico (4 hospitales en España), se trataron, mediante un programa de uso compasivo autorizado por la AEMPS, un total de 13 pacientes en estado crítico sometidos a ventilación mecánica y que habían recibido previamente –sin respuesta satisfactoria– antivirales y/o fármacos antiinflamatorios (entre otros, esteroides, lopinavir/ritonavir, hidroxicloroquina y/o tocilizumab). Diez de los pacientes recibieron 2 dosis, administrándose la segunda dosis una mediana de 3 días después de la primera; otros dos pacientes recibieron una única dosis y el paciente restante recibió 3 dosis. La primera dosis del medicamento se administró tras una mediana de 7 días desde el inicio de la ventilación mecánica. La mediana de células perfundidas por dosis fue de 0,98×10⁶ células/kg de peso.

Los resultados divulgados indican que no se describieron eventos adversos relacionados con la terapia. Por otro lado, con una mediana de seguimiento de 16 días tras la primera dosis, se observó mejoría clínica en 9 de los pacientes tratados (70%), 7 de los cuales pudieron ser extubados y dados de alta de la UCI; otros 4 pacientes permanecieron intubados: dos de ellos mostraban una mejoría en los parámetros ventilatorios y radiológicos, y otros dos se mantuvieron en una gravedad estable. Los dos pacientes restantes murieron, uno de ellos como consecuencia de una hemorragia gastrointestinal no relacionada con la terapia celular administrada. Estos datos sugieren que la mortalidad de los pacientes disminuía desde el 70-85% al 15% (2 pacientes). De forma interesante, la administración de las células estromales mesenquimales redujo notablemente los parámetros inflamatorios (niveles sanguíneos de proteína C reactiva, IL-6, ferritina, LDH y de dímero-d) y provocó un aumento de los niveles de linfocitos (sugerente de actividad inmunitaria potenciada), principalmente en los pacientes con mejoría clínica.

Así pues, aunque los autores llaman a la prudencia sobre la magnitud del beneficio clínico por tratarse de una serie de casos pequeña (no es un ensayo clínico), que aporta resultados solo preliminares, la buena tolerabilidad y la mejoría clínica y en parámetros biológicos con la administración intravenosa de este tipo de células madre mesenquimales en pacientes críticos sienta las bases para el desarrollo de un ensayo clínico amplio y bien diseñado. De hecho, la AEMPS ya ha autorizado un ensayo clínico en fase 2 con este medicamento. Conviene destacar que ya se han iniciado varios estudios clínicos en distintos países a nivel mundial que investigan el uso terapéutico de células madre procedentes de médula ósea, placenta o tejido adiposo, por lo que es posible que en un futuro próximo se tengan resultados concluyentes del potencial de los medicamentos a base de células.

Sánchez-Guijo F, García-Arranz M, López-Parra M, Monedero P, Mata-Martínez C, Santos A et al. Adipose-derived mesenchymal stromal cells for the treatment of patients with severe SARS-CoV-2 pneumonia requiring mechanical ventilation. A proof of concept study. EClinicalMedicine. 2020; 25: 100454. DOI: 10.1016/j.eclinm.2020.100454.

Continúa la investigación clínica con plasma hiperinmune

Otra terapia en la que se albergan grandes esperanzas para tratar a pacientes con COVID-19 es la administración de plasma hiperinmune o convaleciente, esto es, plasma con anticuerpos IgG anti-SARS-CoV-2 obtenido de donantes que han superado una infección por el coronavirus. De nuevo, falta aún evidencia procedente de ensayos clínicos controlados que refrenden el uso sistemático de la inmunoterapia pasiva. El uso de este tipo plasma en otras infecciones respiratorias graves de origen viral sugiere que su uso puede ser eficaz cuando se administra en una fase temprana de la enfermedad. En esa línea, pequeños ensayos clínicos previos realizados en el contexto de la pandemia por COVID-19 han apuntado a que el uso de plasma hiperinmune no es eficaz en los casos muy graves.

Un reciente ensayo clínico (ConPlas-19), multicéntrico y aleatorizado (1:1), liderado por investigadores del hospital universitario Puerta de Hierro (Majadahonda, Madrid), ha investigado la eficacia de la administración de una dosis (250-300 ml) de plasma convaleciente, en comparación con placebo, en pacientes hospitalizados con COVID-19 moderada o de escasa gravedad (sin necesidad de ventilación mecánica); todos ellos recibían el tratamiento de soporte estándar, que podía incluir el uso off label (fuera de las indicaciones aprobadas en ficha técnica) de medicamentos autorizados. La variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes calificados en las categorías 5, 6 o 7⁴ de la escala ordinal de COVID-19 de la OMS en el día 15. En el momento de la inclusión en el estudio, los pacientes llevaban una mediana de 7 días con síntomas, mostrando casi la mitad de ellos (49,4%) positividad para anticuerpos IgG anti-SARS-CoV-2.

La significación de los resultados, aún preliminares (no han sido publicados en revistas científicas tras revisión por pares), se vio limitada por la interrupción del estudio tras la caída en el número de pacientes reclutados, motivada por el control de la pandemia en los meses de mayo y junio. Con 81 pacientes aleatorizados, se observó que ninguno de los 38 pacientes que recibió el plasma convaleciente progresó a ventilación mecánica o falleció (0%), mientras que sí empeoraron clínicamente 6 de los 43 pacientes (14%) en el grupo control (solo tratamiento de soporte). Las tasas de mortalidad a los días 15 y 29 fueron del 0% (supervivencia del 100%) y del 9,3% (supervivencia del 91,7%) en los grupos experimental y control, respectivamente. No se hallaron diferencias significativas en otras variables secundarias.

En definitiva, se trata de nuevas evidencias que apuntan a una posible superioridad clínica del plasma convaleciente sobre el tratamiento de soporte estándar en pacientes de reciente hospitalización por COVID-19 no muy grave: puede reducir la mortalidad o la necesidad de intubación e ingreso en UCI. No obstante, el limitado número de pacientes, así como el hecho de que se trata de resultados aún no publicados, impiden extraer conclusiones firmes y aconsejan un alto grado de prudencia en la interpretación de la eficacia de la intervención. La ampliación de este ensayo clínico y otros futuros estudios más amplios revelarán el potencial de la administración de plasma hiperinmune en pacientes recién ingresados.

Avendano-Sola C, Ramos-Martinez A, Munez-Rubio E, Ruiz-Antoran B, Malo de Molina R, Torres F et al. Convalescent Plasma for COVID-19: A multicenter, randomized clinical trial. 2020. Disponible en: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.26.20182444v2. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.08.26.20182444.

Insuficiencia cardiaca: el beneficio de empagliflozina en pacientes con o sin diabetes

Un ensayo clínico de fase 3 ha demostrado que, en comparación con placebo, el tratamiento diario con empagliflozina (10 mg/día), adicionado a la terapia estándar, en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida (≤ 40%), reduce en un 25% el riesgo de muerte u hospitalización por la enfermedad. Además, reduce en un 30% el riesgo de hospitalización por cualquier causa y enlentece significativamente el deterioro de la funcionalidad renal. Así pues, es un fármaco con posibilidades de ser autorizado en insuficiencia cardiaca, independientemente de la presencia o no de diabetes.

Desde hace varios años se conoce la mejora clínica que aportan los fármacos antidiabéticos inhibidores del cotrasportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) en el riesgo cardiovascular de pacientes cardiópatas, con independencia de la presencia o ausencia de enfermedad diabética. No obstante, se requiere una mayor evidencia en relación a la eficacia de dichos fármacos en el espectro amplio de pacientes con insuficiencia cardiaca, incluidos aquellos que tienen un reducido volumen de eyección. Para esclarecer el asunto, se han publicado recientemente los resultados del ensayo clínico de fase 3 EMPEROR-Reduced, doble ciego, que ha aleatorizado a un total de 3.730 pacientes con insuficiencia cardiaca de tipo II, III o IV y una fracción de eyección ≤ 40%; los pacientes recibieron empagliflozina (10 mg/día) o placebo, además del tratamiento recomendado para la insuficiencia cardiaca. Se consideró como variable primaria de eficacia una variable compuesta de muerte por causa cardiovascular u hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca.

Los resultados demuestran que, con una mediana de tratamiento de 16 meses, la variable primaria aconteció en el 19,4% de los pacientes tratados con empagliflozina (361/1.863) y en el 24,7% de los pacientes tratados con placebo (462/1.867), lo que implica una reducción del riesgo combinado de muerte u hospitalización por insuficiencia cardiaca del 25% con empagliflozina (HR: 0,75; IC_95%0,65-0,86; p < 0,001); esa eficacia fue consistente con independencia de la presencia de diabetes en los pacientes. Además, el número total de hospitalizaciones también se vio significativamente disminuido en el grupo de pacientes tratados con empagliflozina en comparación con aquellos que recibieron placebo (HR: 0,70; IC_95%0,58-0,85; p < 0,001). Con respecto a la funcionalidad renal, el fármaco demostró capacidad de ralentizar notablemente el deterioro anual de la tasa de filtración glomerular (-0,55 vs. -2,28 ml/min/1,73 m² con placebo; p < 0,001), de manera que los pacientes en tratamiento con empagliflozina presentaban un menor riesgo de problemas renales graves. En línea con su perfil de seguridad ya conocido, no se vieron diferencias clínicamente significativas –frente a placebo– en la tasa de hipovolemia, hipotensión, insuficiencia renal, hiperpotasemia o eventos hipoglucémicos; en cambio, la frecuencia de infecciones no complicadas del tracto urogenital fue mayor.

En definitiva, la empaglifozina (Jardiance^®) emerge como una opción interesante en el tratamiento adyuvante de la insuficiencia cardiaca (la primera causa de hospitalización en Europa y en EE.UU.) en pacientes con fracción de eyección notablemente disminuida, y con independencia de la presencia o no de diabetes mellitus. A pesar de que el fármaco aún no está autorizado con tal indicación en ningún país, estos resultados –reducción del riesgo de muerte y hospitalización por insuficiencia cardiaca con una pauta sencilla y sin necesidad de ajuste posológico– pueden hacer replantear esa situación.

Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure [published online ahead of print, 2020 Aug 29]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2022190. doi:10.1056/NEJMoa2022190.

La vacunación por farmacéuticos: situación actual a nivel internacional

En línea con el artículo anterior, el pasado mes de agosto, la Federación Internacional Farmacéutica (FIP) publicó de una guía de gran interés en lo que respecta a los servicios de vacunación desde las farmacias comunitarias y el papel de los farmacéuticos como agentes proactivos en aumentar las tasas de vacunación.

Dicha guía gira en torno a los resultados obtenidos de la encuesta que la FIP recibió de 106 organizaciones farmacéuticas nacionales, siendo esta la encuesta más representativa llevada a cabo hasta el día de hoy. De hecho, hay sustanciales avances respecto a la última encuesta realizada en el año 2016, algunos de los cuales se describen a continuación:

Papel de los farmacéuticos en la promoción, apoyo y concienciación de la vacunación. El 70% de los países encuestados confirmaron que los farmacéuticos desempeñan un papel activo en educar a la población en la función preventiva de las vacunas en el desarrollo de enfermedades. En este punto, se señala que solo unos pocos países evalúan los estados de vacunación, identificando los grupos de población de mayor riesgo. Asimismo, se reconoce que sería fundamental la participación de los farmacéuticos en actividades proactivas de promoción para ampliar aún más su labor en la vacunación.
Marcos reglamentarios y contractuales para la vacunación en las farmacias. Los servicios de vacunación se han instaurado en la actualidad en 36 países y/o territorios en comparación a los 16 identificados en el año 2016 (Figura 1). Esto significa que 66 países no presentan como tales servicios de vacunación, aunque en el informe si se destaca que 16 de estos 66 países están promoviendo y desarrollando políticas para la implementación de dichos servicios. De hecho, si éstas llegasen a término, en los próximos 5 años, 52 países dispondrían de estos servicios.

Reembolso de los servicios de vacunación. En la mayoría de los países, son los usuarios o pacientes quienes invierten en los servicios de vacunación en las farmacias. 10 países informaron que los servicios se financian por sus sistemas nacionales públicos de salud y 5 por sistemas privados. En 6 países, los costes del servicio lo asumen las propias farmacias. Sea como fuere, el 78,4% de los encuestados consideran muy importante que los servicios de vacunación se financien.
Administración de vacunas. La administración de vacunas por parte de los farmacéuticos está autorizada en la actualidad en 26 países (por ejemplo, Francia, Portugal, Irlanda, Australia o Estados Unidos) comparado con 13 en el año 2016 (Figura 2).

En los países en que es legal la vacunación, las farmacias están implicadas en la administración de 36 tipos diferentes de vacunas (Figura 3). Las vacunas más comúnmente administradas en farmacia comunitaria incluyen: la vacuna antigripal (94% encuestados), vacuna contra la Hepatitis B (61%) y la vacuna antitetánica (58%). Cerca del 96% de los encuestados informaron de la vacunación en farmacias principalmente en personas adultas. Con respecto a los grupos de población que se analizaron, el 52% de las vacunadas fueron mujeres embarazadas y el 44% población infantil (bebés, niños y adolescentes).

Formación para los servicios de vacunación. El 100% de los 35 países y/o territorios encuestados donde se autorizan los servicios de vacunación indican que los farmacéuticos de esos países reciben formación específica sobre vacunas y vacunación tras graduarse. Sin embargo, solo 16 países apuntan que esta formación se realiza durante los estudios universitarios de farmacia. Tal y como señala el informe, y en aras de contribuir en la calidad y sostenibilidad de los servicios de vacunación, parece fundamental impartir formación e implantar programas de certificación que permitan acreditar a los farmacéuticos para vacunar.
Registros de vacunación. En la mayoría de los países/territorios (67%), los farmacéuticos no disponen de acceso a registros de vacunación. Incluso, en países con servicios de vacunación bien establecidos, se resalta que el acceso completo a la información es limitado (12/33 países y/o territorios). Esto, junto a la información sesgada y los impedimentos que en ocasiones encuentran los farmacéuticos para acceder a la información, constituye sin duda una traba en la provisión de servicios asistenciales de vacunación de alta calidad. En este sentido, se plantea la conveniencia de la aplicación de marcos reglamentarios y esfuerzos logísticos que permitan mantener registros de vacunación que sean fácilmente accesibles y compartidos y suficientemente completos. Para ello, la colaboración entre los agentes gubernamentales y las organizaciones de profesionales sanitarios resulta de vital importancia.
Limitaciones al desarrollo del papel del farmacéutico en la vacunación. Entre las principales barreras actuales, se puede apuntar la limitada aceptación y el escaso apoyo recibido por parte de los gobiernos y de algunas profesiones sanitarias, en lo concerniente al papel de los farmacéuticos como agentes claves en la realización de funciones de vacunación y amplificación de las coberturas vacunales. La falta de sostén financiero por los sistemas de salud se encuentra entre otra de las principales limitaciones y su refuerzo favorecería la sostenibilidad y el acceso en igualdad de condiciones a los servicios de vacunación.

Extendiendo la inmunización a través de los farmacéuticos

La agenda de Naciones Unidas para el Desarrollo Sostenible en 2030 deja claro que la vida saludable y el derecho a la salud y el bienestar no empiezan o terminan a una edad determinada. En 2020 nos hemos enfrentado a la pandemia del coronavirus, posiblemente la mayor amenaza para la salud y el bienestar vivida en nuestros tiempos. Esta pandemia ha dejado al descubierto de forma meridiana las deficiencias de nuestros sistemas sanitarios y ha colocado a los profesionales de la salud en primera línea de batalla.

La vacunación es, por otra parte, uno de los métodos más efectivos para prevenir la diseminación de las enfermedades infecciosas. La estrategia 2021-2030 de Inmunización de la OMS (Organización Mundial de la Salud) es una oportunidad para que los farmacéuticos sirvamos de puente entre la década del Envejecimiento Activo y la vacunación a lo largo de la vida.

En este artículo revisaremos el documento “Vacúnalo: Extendiendo la inmunización a través de las farmacias” publicado por la FIP (International Pharmaceutical Federation) y referenciado en el apartado de Bibliografía. El objetivo del documento es demostrar el compromiso y el impacto del farmacéutico, como profesional del medicamento, en el aumento de las coberturas vacunales a nivel internacional y a través de múltiples roles, incluido la vacunación en las farmacias. En este sentido, el número de países en el que los farmacéuticos vacunan ha aumentado considerablemente, y con ello, han surgido no pocas reticencias y barreras.

Pero, además de administrar vacunas y con ello facilitar el acceso a la vacunación en todas las edades de la vida, el reto al que debemos enfrentarnos juntos es generar confianza en la población, proporcionar consejos basados en la evidencia y eliminar mitos y noticias falsas relacionadas con las vacunas. Cabe subrayar que mejorar las coberturas vacunales es fundamental, ahora más que nunca tras la caída de las tasas debido a la pandemia, y los farmacéuticos, juntos con el resto de profesionales de la salud, debemos unirnos para conseguirlo.

Aspectos generales

El valor, seguridad y coste-efectividad de las vacunas

Las vacunas previenen entre 2 y 3 millones de muertes cada año en el mundo y son responsables de logros en salud pública tales como la eliminación de la viruela en 1980 (una de las enfermedades más temidas en el mundo) o de haber conseguido mínimos históricos de difteria, tétanos, tosferina, sarampión, enfermedad por Haemophilus influenzae tipo b y meningitis meningocócica tipo A.

Aunque requiere una inversión económica previa, el ahorro que genera a través de la reducción de costes en salud, productividad, absentismo laboral y escolar supera con creces la cantidad inicial. Por ejemplo, en Estados Unidos, por cada euro invertido en vacunación infantil, el país ahora del orden de 10 dólares. En Brasil, el programa de vacunación universal en la infancia contra la hepatitis A, a 7,23 dólares por dosis, redujo en un 64% el número de casos de ictericia producida por el virus, un 59% de muertes por la enfermedad y un 62% el número de años de vida perdidos. En China, la financiación pública de la vacunación contra el virus del papiloma humano (VPH) para prevenir el cáncer cervical fue coste efectiva en todos los grupos, a cambio del coste de menos de 50 dólares por niña vacunada.

En cuanto a la seguridad, a medida que el efecto de las vacunas va haciendo descender la incidencia de las enfermedades que previene, van surgiendo reticencias acerca de las reacciones adversas graves y extremadamente raras de las mismas. La decisión de no vacunar supone riesgos mucho más serios que los que se asumen a la hora de recibir una vacuna. De lejos, los beneficios de las vacunas superan sus riesgos.

Vacunación a lo largo de la vida: envejecimiento activo e inmunización del adulto

Habida cuenta de que la esperanza de vida ha aumentado drásticamente en el siglo pasado, el abordaje de los problemas específicos relacionados con las personas mayores se ha vuelto una prioridad. Dos asuntos claros son, por una parte, el abordaje de la cronicidad, y por otra, la mayor susceptibilidad a enfermedades inmunoprevenibles: a medida que una persona envejece, se produce un progresivo deterioro de su sistema inmune (lo que conocemos como inmunosenescencia), que explica la mayor incidencia y severidad de las enfermedades infecciosas en estas personas.

La vacunación frente a la gripe, el neumococo o el herpes zóster es clave, pero la realidad es que la importancia de la inmunización en los adultos está infravalorada. Las tasas de vacunación en estas edades dejan mucho que desear, a pesar de que llegar a la madurez correctamente vacunado aumentará la calidad y los años de vida autónomos y sanos. En cuanto a la vacunación del adulto, la farmacia tiene mucho que decir.

Grupos específicos de adultos: embarazadas, profesionales de la salud y mujeres cuidadoras

En general, las vacunas inactivadas son seguras durante el embarazo, mientras que las atenuadas están contraindicadas. Vacunar a la embarazada de gripe y tosferina es una parte muy importante de su cuidado prenatal, así como de otras vacunas inactivadas que pudieran estar indicadas en determinadas condiciones de la madre (por ejemplo, tétanos). La vacunación no solo protege por tanto a la mujer, que sufre más incidencia y gravedad de las enfermedades que previene, sino al feto, al que protege de graves patologías y problemas en el parto. En este sentido y para reforzar esa idea, se puede observar cómo el calendario de vacunación recomendado por el Ministerio de Sanidad comienza con la inmunización del bebé antes del parto, con la vacunación de la embarazada.

Respecto a los profesionales sanitarios, la OMS recomienda la vacunación antigripal de todo el personal del hospital o centro de salud, no solo médicos y enfermeras. Igual ocurre con todo el equipo de la farmacia. Los sanitarios estamos especialmente expuestos, y la vacunación no se administra solo para protegernos a nosotros, sino a nuestros pacientes y familias, y no exponerlos innecesariamente a la enfermedad. En algunos países, la vacunación antigripal de profesionales sanitarios es incluso obligatoria, abriendo un interesante debate entre la libertad individual del profesional y la ética de cuidar de nuestros pacientes. Es importante saber que el 50% de las infecciones en sanitarios son asintomáticas o no diagnosticadas para valorar la capacidad que tenemos de contagiar a la población.

Otro grupo particularmente importante con el que hablar de vacunas son las mujeres. Frecuentemente son las cuidadoras no-sanitarias más cercanas a los profesionales de la salud, bien porque son las que van a consulta o porque habitualmente cuidan de las personas mayores en las familias, de forma que son las aliadas clave para aumentar la confianza en las vacunas y mejorar las coberturas en todas las etapas de la vida.

Aumentar las coberturas vacunales: un imperativo global

En la Conferencia Global de Atención Primaria en octubre de 2018, organizada por la OMS, se enfatizó en el rol clave de la atención primaria en cuanto a que cualquier persona en cualquier parte sea capaz de disfrutar de los mayores estándares de salud posibles. Por otra parte, las resistencias a los antibióticos representan un problema urgente y muy grave en el que las vacunas son nuestras aliadas, ya que disminuyen la necesidad de uso los mismos al reducir la incidencia de enfermedades transmisibles.

La cantidad de desinformación que circula en Internet sobre vacunas ha generado un nivel de reticencia o incluso de oposición directa (los grupos anti-vacunas) preocupante. Además, es importante trabajar en otro tipo de barreras como son el registro, accesibilidad y distribución, financiación y limitaciones administrativas de las vacunas.

Contribución de las farmacias a la vacunación

La accesibilidad y distribución de las farmacias comunitarias habitualmente las convierten en el primer punto de contacto para la población, proporcionando la oportunidad de promocionar e incrementar las vacunaciones.

Las farmacias identifican pacientes susceptibles de ser vacunados, transmiten confianza a la comunidad y proporcionan conocimiento. Así mismo, aseguran el transporte y conservación adecuados de las vacunas y son esenciales para el crecimiento de coberturas y la mejora el cumplimiento.

La evidencia científica demuestra los beneficios para la vacunación de contar con la farmacia

En una revisión sistemática llevada a cabo en Estados Unidos y Canadá se concluye que cuando los farmacéuticos se implican en procesos de vacunación, aumentan significativamente las coberturas vacunales. Cuatro estudios, además, no notificaron un aumento de reacciones adversas cuando se administraban vacunas en las farmacias, e incluso un quinto estudio notificaba menos síntomas pseudogripales.

En otro trabajo desarrollado en Suiza se obtienen conclusiones tan curiosas como que: las farmacias habían aceptado con agrado el reto de esta nueva competencia y estaban muy satisfechas con el servicio, que el entrenamiento se iba a llevar a cabo desde las facultades y que había diferencias legislativas (y, por tanto, distintos resultados) entre unos cantones y otros.

Un interesantísimo estudio llevado a cabo en Estados Unidos y Puerto Rico señala que hay asombrosas diferencias en las preferencias de los ciudadanos por ser vacunados en farmacias o centros de salud en función de la edad, etnias o las razas, haciendo que la vacunación en farmacias sea una oportunidad para alcanzar a esos grupos poblacionales menos proclives a vacunarse.

Por último, y aunque algún estudio apunta a que, aunque aumenten las dosis administradas en las farmacias, parece que no aumentan las tasas globales, diversos estudios demuestran que la vacunación en farmacias ayuda a paliar los desabastecimientos o la falta de recursos humanos en campañas. Los amplios horarios de apertura o la no necesidad de concertar una cita y, por tanto, aprovechar oportunidades de vacunación son otras ventajas que aporta la evidencia.

En conclusión, y como señala un meta-análisis llevado a cabo en varios países en 2016, implicar al farmacéutico en la vacunación, ya sea como educador, facilitador o administrador de vacunas, resulta en un aumento de las tasas de inmunización.

Roles y requerimientos técnicos para los servicios relacionados con vacunas en las farmacias

Muchos de los puntos descritos en este apartado son aplicables a cualquier país, independientemente del nivel de ingresos. De todas formas, hay que evaluar, para cada nación, el escenario en el que se encuentra, el marco legal, los recursos disponibles (incluidos el equipo y la infraestructura de las farmacias) y las necesidades de la población a la hora de planificar servicios de vacunación.

Roles de los farmacéuticos comunitarios relacionados con las vacunas

El objetivo de estos servicios es mejorar la salud pública facilitando el acceso a la vacunación. Se puede hablar de 6 roles, que deberían manejarse en función de las necesidades objetivas en la población y de su estado vacunal. Estos roles son:

Defensa de la vacunación, participando activamente en las sociedades y organizaciones científicas que promueven la vacunación, trabajando en la alfabetización en salud de la población con información basada en la evidencia y actualizada relacionada con las vacunas, proporcionando información impresa o electrónica a los pacientes y promocionando las campañas de vacunación nacionales.
Suministro de vacunas que incluye adquisición, registro, almacenamiento, distribución, control y trazabilidad de las mismas. El farmacéutico, como experto en el medicamento, debe estar implicado en este proceso tanto a título individual como a nivel de organizaciones sanitarias (participando en los análisis de necesidades, provisión, financiación, controles de calidad, etc.).
Asesoramiento a la población: revisando el estado vacunal de los pacientes, desarrollando sistemas que recuerden próximas dosis, detectando contraindicaciones, identificando grupos de riesgos susceptibles de recibir una determinada vacuna, detectando, notificando y haciendo seguimiento de posibles efectos secundarios así como errores de prescripción, indicación, dispensación y administración.
Dispensación de vacunas: existen países en los que las vacunas pueden dispensarse sin prescripción facultativa, no así en España. En cualquier caso, el acto de dispensación conlleva informar al paciente (es clave explicar cómo conservar la vacuna hasta su administración, no demos por hecho que lo sabe), preguntar acerca de para quién es la vacuna, si es la primera dosis, posibles reacciones adversas en dosis anteriores y estado de salud.
Recomendaciones farmacéuticas de vacunas que deben estar coordinadas con los programas de salud pública.
Administración de vacunas, que es el proceso por el cual el paciente recibe una vacuna por parte del farmacéutico de forma oral o inyectada y que incluye el registro y documentación de todas las vacunas administradas y cartillas de vacunación de los pacientes, notificación al registro oficial de inmunización, manejo de los residuos y seguimiento de los pacientes.

Requisitos esenciales

Marco legal y técnico: por una parte, se necesita una normativa que defina qué actividades relacionadas con la vacunación pueden ser llevadas a cabo en las farmacias, guías y protocolos que homogenicen nuestra práctica y especifiquen los requisitos técnicos (equipos, materiales, seguridad en higiene, etc.), así como una formación continuada. Por otro lado, son necesarios protocolos de almacenamiento y conservación, administración de vacunas, registro, notificación de reacciones adversas, eliminación de residuos, limpieza y actuación en caso de emergencias. Los protocolos deben estar permanentemente actualizados y disponibles siempre para el equipo de la farmacia.
Para los farmacéuticos: es fundamental tener conocimientos acerca de las infecciones de las que previenen las vacunas, inmunización, vacunas en general, cadena de suministro y transporte, conservación, calendarios de vacunación, vacunas no sistemáticas, habilidades de comunicación (tanto con el equipo como con los pacientes), adquirir habilidades para su administración y estar al tanto de programas y campañas de salud pública.
Infraestructura: una habitación adecuada y confortable que cuente con los requerimientos técnicos mínimos para la administración de vacunas y con la intimidad suficiente para asegurar la confidencialidad del acto, así como un lugar donde el paciente pueda esperar mientras se realizan los trabajos de preparación, información y registro.
Pedidos y adquisiciones de almacenes fiables que ofrezcan: información sobre stocks y precios, políticas claras contra el fraude y las falsificaciones y protocolos en caso de desabastecimientos o pandemias.
Equipos y condiciones de almacenamiento: las vacunas son productos sensibles que requieren un especial cuidado durante su almacenamiento. Hemos de conservar la cadena de frío y tener disponibles protocolos tanto de conservación como de revisión de condiciones, así como de actuación en caso de rotura de la cadena de frío. Los equipos deben revisarse regularmente para asegurar su funcionamiento óptimo.
Importante es también tener los registros de los pacientes archivados de forma segura y acorde a la Ley Orgánica de Protección de datos, ya que se trata de datos sensibles de salud.
Equipo para la administración de vacunas tales como jeringas, agujas, alcohol, gasas, tiritas o esparadrapo, algodón, mascarillas, guantes y el contenedor de residuos para objetos punzantes. También es imprescindible tener un equipo para el manejo de reacciones anafilácticas, que incluye depresor lingual, linterna, estetoscopio, esfingomanómetro, oxígeno, adrenalina y anitihistamínicos H₁ (junto con su protocolo de manejo en anafilaxia).
La farmacia debe tener definidas así mismo las vacunas que se van a suministrar, los proveedores públicos o privados que proporcionarán esas vacunas y el procedimiento de pago (reembolso, administración, seguros privados, pago directo u otros) por el cual se remunera el servicio prestado.

Desarrollando las competencias del equipo de la farmacia para los servicios relacionados con vacunas

Los siguientes 5 puntos, reflejados en el documento de “Inmunización en Farmacias” de la Asociación Americana de Farmacéuticos, describen habilidades, conocimientos y competencias para proporcionar los servicios relacionados con vacunas de forma óptima:

1. Integrar los conocimientos en salud pública en las recomendaciones vacunales.

2. Utilizar los conocimientos en inmunología, desarrollo de vacunas y enfermedades inmunoprevenibles para optimizar dichos servicios.

3. Utilizar juicios clínicos para detectar pacientes con vacunaciones indicadas y contraindicadas y hacer seguimiento de la terapia vacunal.

4. Asegurar la administración segura de vacunas.

5. Optimizar los servicios de vacunación ofrecidos en la farmacia comunitaria.

Implementando el servicio de vacunación en las farmacias

Antes de plantear la posibilidad de implantar el servicio en las farmacias en aquellos países en que se legisle en ese sentido, se debe tener muy presente el gasto en tiempo y recursos que implicará el mismo. Una buena idea puede ser empezar con un pequeño servicio de estructura sencilla que sirva como pilotaje, que ayudará a identificar debilidades y fortalezas. Para ello, podrían seleccionarse un número reducido de farmacias en una zona donde se supone que podría tener buenos resultados, un tipo de vacuna (por ejemplo, gripe) y una población diana (por ejemplo, hipertensos). Es clave posteriormente evaluar el pilotaje, y en función de esta evaluación, ir haciendo mejoras continuas en el desarrollo del servicio.

Se describen a continuación una lista de pasos que pueden ayudar en su desarrollo:

¿Qué tipo de servicio de vacunación se puede ofrecer? Hay que tener en cuenta las demandas de la población, el área geográfica, los potenciales usuarios, el que sea factible y, por supuesto, el marco legal para que lo que vayamos a ofrecer esté dentro de nuestras competencias. Debemos preguntarnos si existen guías de buenas prácticas, si podemos coordinarnos con otros profesionales de salud, centros de salud u organizaciones que nos puedan ayudar a promocionar el servicio, si existen campañas de salud pública que lo refuercen, quién puede auditar externamente el servicio o qué seguros de responsabilidad civil pudieran ser necesarios.
Organización del equipo de la farmacia: es conveniente tomarse un tiempo para involucrar y entrenar al equipo, lo cual puede traducirse después en un buen desarrollo del servicio. Lo primero es vacunarlos a todos, por supuesto. Buenas estrategias son designar a un líder e identificar qué personas están capacitados para desarrollar qué tareas. Cada miembro del equipo debe haber realizado los cursos de entrenamiento correspondientes para las tareas que vaya a realizar. Es muy importante, antes que nada, verificar que se tienen los suficientes recursos humanos.
Consideraciones logísticas: planificar el área de trabajo (teniendo en cuenta aspectos como una buena iluminación y ventilación, facilidades en la limpieza, superficies disponibles, espacios de almacenaje), controlar el suministro de material, pedir las vacunas a administrar (debe ser uno de los últimos pasos ya que se trata de productos caros y de corta vida) y asegurar un buen sistema de almacenaje de vacunas.
Costes y remuneración: antes de desarrollar cualquier proyecto, hay que planificar un cronograma, los pasos de la implementación del servicio y, por supuesto, presupuestos y costes para los pacientes (en el caso de que los tenga).
Atención a los usuarios. Es esencial que el servicio sea equitativo con todos nuestros pacientes, es decir, que todos los potenciales usuarios reciban la misma atención. Para ello es importante asegurarnos que revisamos el historial del paciente, que determinamos los criterios de inclusión/exclusión, que pasamos los formularios pre-vacunación, que cumplimos con la normativa, que manejamos con destreza el acto vacunal y que cuidamos la confidencialidad.
No podemos olvidar nuestro rol en salud pública y, a la hora de proporcionar información y consejos a lols pacientes sobre vacunas, debemos informar de los riesgos que conlleva la vacunación y posibles reacciones adversas más frecuentes.
En la farmacia deberíamos ver fácilmente un anuncio ofertando el servicio, donde es interesante que aparezcan las vacunas que se ofertan y el precio que tienen, si es el caso. Los protocolos de emergencia también deben estar claramente señalizados.
Evaluación del servicio. Una buena evaluación no solo tiene en cuenta si hemos tenido éxito, sino por qué lo hemos tenido y cómo podemos mejorar y expandirnos. Igualmente, si no hemos logrado los objetivos, esta evaluación nos permitirá identificar por qué. Analizar debilidades y fortalezas, lo que ha funcionado y lo que no, la satisfacción de los usuarios o la manera de hacerlo más coste-efectivo. Se debe estudiar, por otra parte, lo que aporta a quién y por qué, lo que lo diferencia de otros servicios posibles o si se está preparado para expandirlo, pues también aporta datos para una mejora continua. Si contemplamos la posible expansión del servicio, hay que tenerlo en cuenta en la evaluación.

Y tan importante como desarrollar una buena evaluación es hacer un buen análisis de los datos. Para lograr todo esto, unas ideas que pueden ayudar son empezar planificando qué se quiere aprender tras la evaluación, estar preparados para cualquier cambio en el diseño o la evaluación y explorar si hay evaluaciones que puedan ayudar a no tener que construirla desde el principio.

Conclusiones

Hay evidencia consistente de las ventajas de incluir a las farmacias comunitarias en la vacunación, ya que mejora el acceso a las mismas, su suministro, las tasas y las coberturas vacunales, así como la confianza y aceptación por la población de las mismas. Existe una corriente en auge para implicar a los farmacéuticos en servicios relacionados con la vacunación, con un rápido desarrollo en las últimas décadas. Un sistema de financiación equilibrado contribuiría al crecimiento de los servicios de vacunación, tanto en términos de implantación generalizada como de sostenibilidad en el tiempo.

Otros profesionales sanitarios pueden percibir estas nuevas competencias como una amenaza y, de hecho, es la principal barrera, aunque en descenso en muchos países. Pero la idea no es cambiar las competencias de unos a otros, sino sumar en el esfuerzo por el aumento de unas coberturas, sobre todo en el adulto, grupo etario en que pueden mejorar considerablemente.

Formulación magistral en patologías orales (II): lengua negra vellosa y liquen plano oral

Resumen

El presente artículo revisa el potencial de la formulación magistral en dos patologías orales –la lengua negra vellosa y el liquen plano oral–, que, si bien no se encuentran entre las más frecuentes, pueden generar un gran disconfort en algunas de las personas que las padecen.

Por un lado, la lengua negra vellosa se caracteriza por la hipertrofia y elongación de las papilas filiformes del dorso lingual y a pesar de presentar una apariencia alarmante, es una patología benigna. En muchos pacientes es asintomática y autolimitada al eliminar los factores predisponentes y mediante una correcta higiene bucal; sin embargo, en algunas ocasiones, es necesaria la aplicación local de tratamientos queratolíticos. El liquen plano oral, en cambio, es una enfermedad inflamatoria crónica, de carácter autoinmune cuya sintomatología puede variar desde la más leve con ligeras rugosidades en la mucosa que remiten espontáneamente, a formas atróficas y erosivas que en algunos casos precisan tratamientos de larga duración. Los tratamientos tópicos más utilizados son los corticoides y los inhibidores de la calcineurina, así como los retinoides utilizados como coadyuvantes.

Dado que en la mayoría de las ocasiones no se dispone de medicamentos de fabricación industrial, se recurre a la formulación magistral para cubrir estas lagunas terapéuticas. Se definen a continuación las fórmulas magistrales más comúnmente empleadas en el tratamiento de estas patologías.

Lengua negra vellosa

Introducción

La lengua negra vellosa es una afección bucal benigna que se caracteriza por la hipertrofia y elongación de las papilas filiformes del dorso lingual, el cual adquiere una coloración más oscura de la habitual, de intensidad variable, desde un blanco amarillento hasta un marrón negruzco. Además, el alargamiento de las papilas le confiere un aspecto “peludo”.

Aunque puede presentar una apariencia alarmante, por lo general, suele ser asintomática. Sin embargo, algunos pacientes pueden referir mal sabor de boca u otros trastornos del gusto (disgeusia), halitosis, ardor, sensación de cuerpo extraño, dolor en la deglución (odinofagia), o incluso náuseas en caso de que la hipertrofia papilar haya alcanzado un tamaño importante.

Es tres veces más frecuente en hombres que en mujeres y su incidencia aumenta con la edad; además, varía de unas zonas geográficas a otras en función de los hábitos de higiene, la dieta y las diferencias en la microbiota oral.

Se cree que es debida a una descamación deficiente de la superficie dorsal de la lengua y a la alteración e hiperqueratinización de las papilas dorsolinguales, lo que favorece la acumulación de detritus. Aunque no siempre se puede identificar la causa, algunos factores contribuyen a su aparición, como son el uso de antibióticos, la sequedad de boca (xerostomía), la higiene bucal deficiente, la radioterapia reciente en cabeza o cuello, el uso frecuente de enjuagues bucales irritantes con propiedades oxidantes (peróxidos, perboratos, etc.), y la ingesta habitual de una dieta blanda, ya que no ayuda a exfoliar las células muertas de la superficie lingual.

Así, la acumulación de residuos de alimentos o de restos celulares en la cavidad bucal genera un medio séptico en el que frecuentemente proliferan los patógenos, especialmente Cándida albicans. Además, se ha relacionado con un aumento de la presencia de bacterias cromógenas. Otros factores que contribuyen a la coloración oscura de la lengua son el consumo de café, té, vino tinto, chocolate, ciertas frutas y verduras, además del tabaco y los cigarrillos electrónicos.

Tratamiento

La lengua negra vellosa puede ser un trastorno autolimitado, y se suele solucionar al eliminar las posibles causas o factores que contribuyen a la afección y practicando unos buenos hábitos de higiene bucal. En el tratamiento de las formas más leves, cuando las formaciones papilomatosas todavía no están suficientemente hipertrofiadas ni queratinizadas, se recomienda cepillar la lengua para eliminar células muertas, bacterias y restos de comida. Para ello, se puede utilizar un cepillo de dientes de cerdas semiduras o duras o bien un rascador lingual, 3 veces al día.

Además, se puede recomendar la masticación de alimentos consistentes (por ejemplo, frutas o verduras crudas como la zanahoria, etc.) y todas aquéllas medidas que favorezcan la secreción salival (por ejemplo, mantener en la boca un hueso de aceituna). Aunque algunos autores recomiendan el lavado con agua oxigenada (soluciones al 1,5%), esta medida debe utilizarse con precaución, ya que los colutorios agresivos podrían ser también causantes de la patología por su actividad oxidante.

Si las medidas anteriores no son suficientes, se puede frotar la zona afectada con un cepillo impregnado en soluciones o geles con actividad queratolítica (tretinoína 0,1% o urea 40%), en ocasiones asociado a un antifúngico (clotrimazol o nistatina) por la posible implicación de Candida albicans.

Para el tratamiento de las formas recalcitrantes, se han utilizado otras fórmulas magistrales o medicamentos de fabricación industrial de administración tópica con podofilino, ácido tricloroacético, triamcinolona acetónido, o bien retinoides y antifúngicos orales. En los casos más extremos, incluso se recurre a la cirugía.

Aunque algunas bacterias pueden presentar un papel relevante en la coloración de la superficie lingual, no se deben utilizar antibióticos tópicos ya que podrían agravar la disbacteriosis.

Ejemplos de fórmulas magistrales de uso habitual

Urea en solución acuosa

Composición:

Urea……………………………………………….. 20-40%

Agua purificada…………………………… c.s.p. 50 ml

Ácido láctico……………………………. c.s.p. pH 6-6,5

La urea a concentraciones entre 10 y el 40% tiene propiedades queratolíticas. Las soluciones con urea en altas concentraciones son poco estables, por lo que se necesita acidificarlas ligeramente para aumentar su estabilidad y evitar que desprenda amoniaco. Algunos autores recomiendan adjudicar a esta fórmula una caducidad de 15 días, si bien las soluciones acuosas tamponadas a pH permanecen estables más de un mes.

Modus Operandi:

Disolver la urea en la cantidad suficiente de agua purificada mediante agitación.
Ajustar el pH de la fórmula a 6,06,5 con ácido láctico.
Enrasar con agua hasta 50 ml.

Modo de empleo: aplicar sobre la lengua 2 o 3 veces al día mediante un cepillo de dientes, dejando actuar unos minutos y frotando la zona después.

Gel de urea al 40%

Composición:

Urea………………………………………………. 40%

Gel acuoso……………………………….. c.s.p. 50 g

Se pueden utilizar otros términos para definir el gel: “gel bucal”, “gel”, “urea al 40% gelificada”, “gel celulósico”, etc. La hidroxietilcelulosa al 1,5 o 2,5% es uno de los agentes gelificantes más adecuados por su compatibilidad con el pH alcalino de la urea en altas concentraciones y su adherencia sobre la mucosa.

Algunos autores le adjudican una caducidad de hasta 3 meses. Ahora bien, si no se tampona la solución, tal como se ha indicado anteriormente, la estabilidad podría verse reducida.

Fórmula desarrollada:

Urea………………………………………………. 40%

Hidroxietilcelulosa………………………………. 1,5%

Glicerina o propilenglicol………………………… c.s.

Agua purificada………………………….. c.s.p. 50 g

Modus Operandi:

Disolver la urea en el agua purificada.
Calentar la solución obtenida en un baño de agua a 60º C (A).
Preparar una pasta con la hidroxietilcelulosa y una pequeña cantidad de glicerina o propilenglicol (B).
Añadir A sobre B y agitar durante unos minutos hasta la completa dispersión.

Modo de empleo: aplicar sobre la lengua 2 o 3 veces al día mediante un cepillo de dientes, dejando actuar unos minutos y frotando la zona después.

Gel hidroalcohólico de urea y clotrimazol

Composición:

Urea………………………………………………. 40%

Clotrimazol……………………………………….. 1%

Gel hidroalcohólico………………………. c.s.p. 50 g

Fórmula con propiedades queratolíticas (por su alta concentración en la urea) y antifúngicas (por el clotrimazol). Debido a que el clotrimazol es insoluble en agua, precisa de cierto contenido alcohólico (20%). Algunos autores le adjudican una caducidad de hasta 3 meses. Ahora bien, si no se tampona la solución, tal como se ha indicado anteriormente, la estabilidad podría verse reducida.

Fórmula desarrollada:

Urea………………………………………………. 40%

Clotrimazol……………………………………….. 1%

Etanol……………………………………………. 20%

Hidroxietilcelulosa……………………………… 1,5%

Agua purificada………………………….. c.s.p. 50 g

Modus Operandi:

Añadir la urea en el agua en un vaso de precipitados y agitar hasta su disolución (A).
Disolver el clotrimazol en el etanol en otro recipiente y, seguidamente, dispersar la hidroxietilcelulosa (B).
Verter en contenido de A sobre B mediante agitación y dejar reposar hasta la formación del gel.

Modo de empleo: aplicar sobre la lengua 1 o 2 veces al día mediante un cepillo de dientes, dejando actuar unos minutos y frotando la zona después.

Gel hidroalcohólico de urea, clotrimazol y tretinoína

Composición:

Urea………………………………………………. 40%

Clotrimazol……………………………………….. 1%

Tretinoína………………………………… 0,05-0,1%

Gel hidroalcohólico………………………. c.s.p. 50 g

Fórmula con propiedades queratolíticas superiores con respecto a la anterior, debido a la sinergia de la urea y la tretinoína (también llamado ácido transretinoico), además de la actividad antifúngica del clotrimazol. Debido la presencia de tretinoína, que es fácilmente oxidable, se recomienda una caducidad máxima de 1 mes.

Fórmula desarrollada:

Urea………………………………………………… 40%

Clotrimazol………………………………………….. 1%

Tretinoína………………………………………0,05-0,1%

Etanol………………………………………………. 20%

Hidroxietilcelulosa…………………………………. 1,5%

BHT (Butilhidroxitolueno)……………………….. 0,01%

Agua purificada………………………………. c.s.p. 50 g

Modus Operandi:

Añadir la urea en el agua en un vaso de precipitados y agitar hasta su disolución (A).
Disolver el clotrimazol, la tretinoína y el BHT en el etanol en otro recipiente y seguidamente dispersar la hidroxietilcelulosa (B).
Verter en contenido de A sobre B mediante agitación y dejar reposar hasta la formación del gel.

Modo de empleo: aplicar sobre la lengua 1 o 2 veces al día mediante un cepillo de dientes, dejando actuar unos minutos y frotando la zona después.

Solución glicérica de nistatina y tretinoína

Composición:

Nistatina………………………………. 100.000 U.I/g

Tretinoína………………………………… 0,025-0,1%

BHT (butilhidroxitolueno)………………………. 0,01%

Glicerina………………………………… c.s.p. 100 ml

Modus Operandi: antes de prepararla, se debe calcular el peso de nistatina a incorporar en la fórmula a partir de la potencia microbiológica indicada en la etiqueta del producto que se use de partida.Añadir la urea en el agua en un vaso de precipitados y agitar hasta su disolución (A).

En un mortero, reducir a polvo fino los principios activos y el BHT.
Añadir la glicerina y mezclar hasta su total dispersión.

Debido la presencia de tretinoína, que es fácilmente oxidable, se recomienda una cadudad máxima de 1 mes.

Modo de empleo: aplicar sobre la lengua 2 veces al día mediante un cepillo de dientes, dejando actuar unos minutos y frotando la zona después.

Liquen plano oral

Introducción

El liquen plano es una enfermedad inflamatoria crónica cuyas manifestaciones clínicas habitualmente se producen en piel, mucosa oral y genital. Con menos frecuencia también puede afectar a uñas, cuero cabelludo y otras mucosas como la faríngea, esofágica, conjuntival o anal.

Cuando se localiza en la mucosa bucal se denomina liquen plano oral (LPO) y se considera una condición precancerosa que en algunas ocasiones (menos del 1,4% de los casos) puede derivar en carcinoma de células escamosas. La afectación oral se produce en más del 50% de los casos de pacientes con liquen plano, aunque también puede ser la única manifestación del proceso.

Su prevalencia es mayor en mujeres (entre 65 y el 80%) y en la mediana edad (entre los 40 y los 70 años), si bien, en raras ocasiones puede afectar también a niños. Se ha relacionado con la presencia de otras patologías como enfermedades psicosomáticas, tiroideas, diabetes mellitus, lupus eritematoso, dislipemia o incluso infección por el virus de la hepatitis C.

Se desconoce su etiología, sin embargo, se cree que algunos antígenos externos o internos podrían desencadenar un proceso autoinmune mediado por linfocitos T contra los queratinocitos basales, a partir de un mecanismo de hipersensibilidad de tipo IV. Por otra parte, algunos fármacos pueden causar una reacción de tipo liquenoide difícil de distinguir del liquen plano, como los betabloqueantes, AINE, inhibidores de la ECA, sulfonilureas, antipalúdicos, sales de oro, penicilamina o tiazidas.

La clínica del LPO es muy variable, desde una sintomatología leve con rugosidad en la mucosa (manchas blancas reticuladas y elevadas de los tejidos denominadas estrías de Wickham), hasta formas más graves como la atrófica (eritema e inflamación) y la erosiva (úlceras), que producen ardor y dolor, en ocasiones con una notoria incapacidad funcional. Las lesiones se pueden localizar en cualquier zona de la cavidad bucal, siendo la más habitual el tercio posterior de la mucosa (también denominada mucosa yugal), seguido de la lengua y las encías, si bien también se pueden presentar en el tejido interno de los labios y el paladar.

Es frecuente la remisión de la sintomatología y la reaparición en forma de brotes que pueden coincidir con periodos de ansiedad, depresión o estrés, con el consumo de algunos alimentos, la escasa higiene oral o la exacerbación de alguna otra patología subyacente.

Tratamiento

En un inicio, es importante evitar los factores locales traumáticos o irritativos y mantener una correcta higiene oral, tomando, entre otras, las siguientes medidas:

Eliminar rozaduras de prótesis.
Corregir el mal posicionamiento de piezas dentarias.
Evitar traumatismos con el cepillado enérgico de los dientes.
Tratar el bruxismo.
No morderse las mucosas o la lengua.
No consumir alimentos duros o irritantes.
Excluir hábitos tóxicos como el consumo de alcohol y tabaco.

Dado el carácter psicosomático de la patología, algunos pacientes refieren un empeoramiento de la sintomatología durante episodios de estrés o ansiedad, por lo que es preciso su control para evitar recidivas. En caso de clínica leve, puede remitir espontáneamente; sin embargo, para la resolución de las formas atróficas y erosivas es necesario tratamiento.

Los corticoides tópicos son los fármacos de elección, reservando los corticoides intralesionales o sistémicos para los casos más severos o las lesiones mucocutáneas generalizadas. También se utilizan inhibidores de la calcineurina (sobre todo tacrolimus) y retinoides (tópicos o sistémicos). Se dispone de medicamentos de fabricación industrial con algunos de los fármacos utilizados, especialmente aquellos que se administran por vía oral. Sin embargo, es frecuente que los tratamientos locales precisen ser fabricados como fórmula magistral, adaptando así el tratamiento de forma individualizada a cada paciente.

Para ello, el excipiente más adecuado se selecciona en función de la localización y extensión de las lesiones. Así, en caso de que éstas sean pequeñas y de fácil acceso, se puede emplear el excipiente adhesivo oral para aplicar la fórmula directamente sobre ellas. En caso contrario, es necesario recurrir a soluciones o suspensiones para su aplicación en forma de colutorios.

Para aquellos pacientes que no toleran el excipiente adhesivo oral, se puede utilizar el gel adhesivo oral como alternativa. Este es un vehículo de carácter hidrofílico que confiere una menor adherencia sobre la mucosa pero con mejores características organolépticas, ya que suele tener sabor mentolado y edulcorado, mejorando así el cumplimiento de la prescripción y facilitando la aplicación del preparado.

Corticoides tópicos

Se utilizan por sus propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras. Se deben aplicar mediante capa fina sobre la lesión o en forma de enjuagues de varios minutos de duración (no se deben tragar) 2 o 3 veces al día. Es importante no beber ni comer nada en los siguientes 60 minutos tras la aplicación.

La duración del tratamiento es muy variable de unos pacientes a otros, y dado el carácter crónico y recidivante del LPO, en algunos casos se hace necesario mantenerlo durante meses o incluso años. En esas circunstancias es frecuente la aparición de candidiasis oral, por lo que en ocasiones se añade un antifúngico a las fórmulas, como el clotrimazol.

Los corticoides tópicos más utilizados son la triamcinolona acetónido y el clobetasol propionato y se suelen formular en excipiente adhesivo oral (Tabla 1) o en solución acuosa para hacer enjuagues.

Inhibidores de la calcineurina de uso tópico

Dentro de este grupo de inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus y pimecrolimus), el más empleado es tacrolimus, que ha demostrado su efectividad en la rápida remisión de las lesiones erosivas, si bien son frecuentes las recidivas tras suspender el tratamiento. El efecto adverso más habitual es la irritación local. En algunas ocasiones se puede producir pigmentación de la mucosa, que remite al suspender su uso. Además, aunque se utiliza a dosis bajas, en tratamientos prolongados puede producirse cierta absorción sistémica. Se suele aplicar 2 o 3 veces al día.

También se ha empleado ciclosporina, la cual tiene el inconveniente de su alto precio y la posibilidad de absorción sistémica. Es frecuente la sensación de ardor y el mal sabor de boca tras su uso. Se suelen recomendar 35 ml de ciclosporina en solución oleosa durante 5 minutos, 3 veces al día. En caso de que la fórmula se prescriba en excipiente adhesivo oral, se aplica directamente sobre la lesión. No se debe comer ni beber durante los 60 minutos inmediatos después del tratamiento.

En ambos casos, se deben utilizar con especial precaución ya que su uso a largo plazo podría aumentar el riesgo de malignización de las lesiones (Tabla 2).

Retinoides tópicos

Debido a su acción reguladora del crecimiento celular epitelial, inmunomoduladora, antiqueratinizante y antiinflamatoria, se suelen recomendar cuando otros tratamientos no han sido efectivos y normalmente como terapia adyuvante. Los más utilizados son tretinoína e isotretinoína a partir de concentraciones de 0,1%. Como efecto adverso pueden producir irritación en la zona de aplicación (Tabla 3).

También se puede añadir un antifúngico para la prevención de las sobreinfecciones por cándida, siendo el clotrimazol el más utilizado. Algunos ejemplos se describen en la Tabla 4.

Modus Operandi:

Dado que se trata de un excipiente anhidro y que la incorporación de agua alteraría sus propiedades adhesivas, a la hora de añadir los principios activos se debe realizar previamente una pasta con éstos y vaselina líquida.

Hacer una pasta con los principios activos (y el antioxidante en caso necesario) con vaselina líquida en el mortero.
Añadir el excipiente adhesivo oral y mezclar hasta completa homogenización.

En caso de utilizar gel adhesivo oral como excipiente, la pasta debe elaborarse con glicerina o propilenglicol en vez de vaselina líquida.

Modo de empleo: se recomienda secar suavemente la mucosa mediante una gasa estéril antes de su utilización y aplicarlo en capa fina directamente sobre la lesión, según indicación médica (normalmente 2 o 3 veces al día). No se debe comer ni beber durante 1 hora después de su aplicación.

Fórmulas líquidas

Modo de empleo: para todas las fórmulas líquidas recogidas en la Tabla 5, se recomienda su aplicación en forma de enjuagues según indicación médica (normalmente 2 o 3 veces al día). No ingerirlas y evitar la ingesta de líquidos o alimentos hasta una hora después de su utilización.

Agradecimientos

a Juan del Arco, Mª Ángeles de Diego, Edurne Hidalgo, Leire Pacho, Leire Echeverria y Elena Arechabaleta, miembros del grupo Higea del COFBi, por sus sugerencias y colaboración en la revisión de este artículo.