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Búsqueda de sustituciones y medicamentos intercambiables en BOT PLUS

Resumen

El Real Decreto Legislativo 1/2015 contempla, en su artículo 89, la posibilidad de sustitución de medicamentos por el farmacéutico, estableciendo las condiciones en las que dicha sustitución será realizada. BOT PLUS permite obtener de forma rápida y sencilla listados de medicamentos que las Autoridades Sanitarias han considerado intercambiables entre sí, sirviendo como una herramienta de ayuda imprescindible para la sustitución en la dispensación por el farmacéutico.

El Real Decreto Legislativo 1/2015 contempla, en su artículo 89, la posibilidad de sustitución por el farmacéutico, así como las condiciones en las que dicha sustitución será realizada. De tal manera, “con carácter excepcional, cuando por causa de desabastecimiento no se disponga en la oficina de farmacia del medicamento prescrito o concurran razones de urgente necesidad en su dispensación, el farmacéutico podrá sustituirlo por el de menor precio”. Es decir, se establece la excepcionalidad de esta medida y la obligatoriedad de dispensar, de todas las opciones posibles, el medicamento intercambiable más barato. Además, se establece que el medicamento a dispensar “deberá tener igual composición, forma farmacéutica, vía de administración y dosificación”.

Por otra parte, y en el caso concreto de medicamentos incluidos en agrupaciones homogéneas, este artículo indica que “cuando la prescripción se realice por denominación comercial, si el medicamento prescrito tiene un precio superior al precio menor de su agrupación homogénea, el farmacéutico sustituirá el medicamento prescrito por el de precio más bajo de su agrupación homogénea”.

Por tanto, a la hora de proceder a la sustitución, el farmacéutico debe tener en cuenta aspectos como la agrupación homogénea a la que pertenezca el medicamento y, en el caso de que la presentación del medicamento no estuviera asociada a una agrupación homogénea, información como la composición química cualitativa y cuantitativa, forma farmacéutica y tamaño de envase.

Para facilitar esta sustitución, BOT PLUS recoge la posibilidad de obtener listados de medicamentos intercambiables entre sí en base a diferentes criterios. Esto constituye una ayuda óptima para seleccionar, en la dispensación, alternativas a medicamentos prescritos por el médico, tanto para medicamentos incluidos en la financiación del SNS como en el caso de receta privada o medicamentos no financiados, garantizando la correcta sustitución por parte del farmacéutico en las condiciones legalmente establecidas.

BOT PLUS incorpora la posibilidad de localizar presentaciones intercambiables en función de las clasificaciones oficiales existentes, ya sea en el ámbito de los medicamentos financiados (agrupaciones homogéneas nacionales y autonómicas, en su caso) o fuera del ámbito de la financiación (descripciones clínicas publicadas por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios).

En la nueva versión de BOT PLUS 2020 se ha eliminado el botón de “Medicamentos de igual composición”. Este botón, procedente del antiguo botón de “Sustituciones” existente en Bot, permitía buscar medicamentos con el mismo principio activo, pudiendo seleccionar como criterios de búsqueda informaciones como la sal, dosis, forma farmacéutica, tamaño de la presentación o grupo terapéutico. Esta funcionalidad permitía, pues, la búsqueda de medicamentos con la misma composición, forma farmacéutica y tamaño de envase, en base a la información que estuviera codificada en BOT PLUS, resultando una utilidad de interés cuando no existían listados oficiales de intercambiabilidad o de sustitución. No obstante, no tenía en cuenta un aspecto imprescindible, como era la posible financiación o no de estos medicamentos.

Tras la aparición durante los últimos años de estos listados oficiales de intercambiabilidad a los que nos hemos referido, la funcionalidad de este botón se ha visto superada. Además, se ha observado que su empleo inadecuado podía dar lugar a posibles incidencias en la sustitución, ya que esta funcionalidad no estaba destinada a aportar información para realizar sustituciones en medicamentos financiados con cargo al SNS, estando esta información recogida en la funcionalidad de “Agrupaciones homogéneas”

Actualmente, tal y como se ha comentado, están disponibles en BOT PLUS otros botones, accesibles desde la ficha de cualquier medicamento, que realizan una funcionalidad que permite la búsqueda de medicamentos con composición similar, con la ventaja de basarse en información oficial.

Estos botones son los siguientes:

Agrupación homogénea o A. homogénea CCAA. Ambas opciones (Figura 1) permiten obtener el listado de todas las presentaciones de medicamentos financiadas con la misma composición, no solo en cuanto a principio activo, sino también a dosis, contenido, forma farmacéutica o agrupación de forma farmacéutica, y vía de administración, que puedan ser objeto de intercambio en su dispensación, según la información aportada respectivamente por el Ministerio de Sanidad o la Consejería de Sanidad correspondiente.

Los medicamentos incluidos en ambos listados se consideran sustituibles entre sí cuando se realice una sustitución con cargo al Sistema Nacional de Salud. Por tanto, estos botones son los que permiten al farmacéutico conocer posibles sustituciones al medicamento prescrito por el médico, cuando se dan las circunstancias para poder llevarla a cabo.

En el caso de una prescripción por principio activo en el ámbito de la financiación, la información codificada en este apartado en BOT PLUS es la que nos ofrece la posibilidad de localizar todas las presentaciones incluidas en esa agrupación homogénea, con la información de aplicación a nivel nacional y la autonómica, en su caso.

Grupo terapéutico VMPP. A través de este botón (Figura 2) se obtiene el listado de presentaciones de medicamentos que pertenecen a la misma descripción clínica, según la información aportada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, al tener el mismo principio activo, dosis, forma farmacéutica y tamaño del envase, independientemente de sus condiciones de financiación.

El botón Grupo terapéutico VMPP, por tanto, es el botón cuyo funcionamiento sustituye al antiguo botón de “Medicamentos de igual composición”, si bien en este caso el origen de la información no procede de la codificación interna de BOT PLUS, sino de una fuente oficial como es la AEMPS.

A pesar de ello, hay que tener presente que el listado obtenido por este botón no debe usarse para realizar sustituciones con cargo al SNS, ya que no tiene en cuenta la financiación o no de las presentaciones recogidas en el listado. Sí sirve, no obstante, para conocer posibles medicamentos intercambiables al medicamento prescrito en el caso de medicamentos que no tengan agrupaciones homogéneas o en caso de dispensaciones fuera del SNS.

Por último, se recuerda que está disponible en BOT PLUS un buscador para buscar medicamentos en base a su composición, el Buscador por composición, disponible desde la pantalla de inicio de BOT PLUS. Este buscador (Figura 3) ha sido mejorado igualmente para facilitar la búsqueda de medicamentos sin excipientes concretos, o por vías de administración determinadas, y su funcionamiento será revisado en posteriores artículos.

Gracias a estos botones, el farmacéutico puede conocer de forma rápida los medicamentos que son intercambiables entre sí, con el objetivo de proceder a una sustitución, tanto en el caso de sustituciones en el ámbito del Sistema Nacional de Salud como en caso de recetas privadas.

Metabolismo del agua y los electrolitos. Equilibrio ácido-base

Equilibrio hídrico

El contenido de agua, como porcentaje de la masa corporal, es mayor en los hombres que en las mujeres, y tiende a disminuir con la edad en ambos sexos como consecuencia de los cambios que se producen en la composición corporal. El agua dentro del cuerpo se mantiene en dos compartimentos mayores (intracelular y extracelular) que están separados por membranas semipermeables. El líquido intracelular representa aproximadamente 2/3 del agua corporal total, y el líquido extracelular –que incluye el líquido intravascular y el líquido intersticial–, el tercio restante.

Las fuerzas osmóticas son determinantes en la regulación de la distribución de agua entre los compartimentos, para lo cual, cada compartimento dispone de un soluto principal con la capacidad de atraer agua hacia su interior:

El potasio atrae agua hacia el compartimento intracelular.
El sodio atrae agua hacia el compartimento extracelular.
Las proteínas plasmáticas atraen agua hacia en el compartimento intravascular.

El intercambio de agua entre los compartimentos intravascular e intersticial se rige por la Ley de Starling, en la cual intervienen dos fuerzas principales que actúan en sentidos opuestos: i) la presión hidrostática, que favorece que el agua pase del compartimento intravascular al intersticial; y ii) la presión oncótica, que favorece que el agua pase del compartimento intersticial al intravascular.

El agua puede difundir libremente entre estos dos compartimentos, sin embargo, las proteínas quedan mayoritariamente retenidas en el interior de los vasos sanguíneos. Por este motivo la corrección de la volemia con un cristaloide requiere mucho más volumen del perdido (la mayor parte queda fuera del compartimento intravascular), mientras que un coloide sí que aumenta específicamente el volumen del compartimento intravascular. Las enfermedades en las que hay una gran retención hidrosalina (aumenta el agua corporal total) o pérdida de proteínas plasmáticas (disminuye la presión oncótica) condicionan la aparición de edema, como, por ejemplo, la insuficiencia cardiaca, cirrosis o el síndrome nefrótico. El intercambio de agua entre los compartimentos intersticial e intracelular depende casi exclusivamente de la presión osmótica.

Existen dos mecanismos fundamentales para regular el balance hidroeléctrico:

Osmolaridad plasmática: regula la ingesta de agua a través de la sed y su excreción a través de la diuresis. El osmorregulador hipotalámico capta cambios en la osmolaridad plasmática (desde 2 mOsm/l) y, en consecuencia, desencadena una respuesta, que puede ser: a) incremento de osmolaridad: se secreta ADH, aparece la sensación de sed y la orina se concentra; o b) disminución de osmolaridad: se genera una respuesta inhibitoria de la sensación de sed y de la secreción de ADH, y se diluye la orina.
Volumen circulante efectivo (VCE): determinada fundamentalmente por la alteración en la excreción renal de sodio mediada por el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y péptidos natriuréticos.

El agua puede proceder de varias fuentes, siendo fundamentales el agua de bebida y la que se recibe a través de los alimentos. Se pierde por múltiples vías (piel, respiración, heces, orina, etc.), clasificables en dos tipos:

Pérdidas insensibles: ocurren por difusión a través de la piel y pulmones. No sirven para regular la temperatura.
Pérdidas sensibles: se producen por el sudor (función reguladora térmica), heces y orina.

En un adulto sano se estiman unos requerimientos diarios de agua de 35-45 ml/Kg (la obesidad no supone una necesidad hídrica superior a la que existiría con un peso ideal).

Alteraciones hidroelectrolíticas

Depleción de volumen

La depleción de volumen se produce como resultado de una pérdida de agua del compartimento extracelular que depende de numerosos factores, por lo que la natremia (niveles sanguíneos de sodio) no tiene que verse necesariamente afectada. Una pérdida del líquido extracelular < 5% se considera deshidratación leve, del 5-10%, moderada, y > 10%, grave. Los signos y síntomas más frecuentes son la sed, oligura y disminución de turgencia en la parte superior del tórax. En casos graves, como consecuencia de la situación de hipovolemia, puede aparecer taquicardia, hipotensión, taquipnea, relleno capilar > 2s, etc.

El tratamiento puede abordarse de dos formas dependiendo de factores como la gravedad, tolerancia de la vía oral, síntomas asociados, estado del equilibrio iónico, etc.:

Vía oral: con soluciones de rehidratación oral (SRO) (Tabla 1).
Vía intravenosa: con soluciones cristaloides (Tablas 2 y 3). Los coloides (Tabla 4) son expansores del volumen plasmático y se utilizan exclusivamente en el tratamiento del shock en el paciente crítico (Figura 1).

Sobrecarga de volumen

Suele representar una expansión del líquido extracelular. Se desarrolla típicamente en patologías en las que existe una retención de Na⁺ como consecuencia de una hipofunción renal o fallo cardiaco. Nuevamente, la natremia no tiene por qué verse necesariamente afectada. La sobrecarga de volumen se trata con diuréticos (Tabla 5) y restricción hídrica dependiendo de la causa desencadenante.

Conceptos clave

– La osmolaridad es la concentración de solutos en un litro de líquido. Es constante en todos los compartimentos.

– El contenido del líquido intravascular es el utilizado en las analíticas sanguíneas.

– El agua difunde desde el compartimento donde es menor la concentración de solutos hacia donde es mayor.

– La presión oncótica se debe a las proteínas plasmáticas del líquido intravascular.

– La presión osmótica en el líquido extracelular se debe casi por completo al sodio.

– Un líquido isotónico no modifica la osmolaridad y, por ende, no produce movimiento de agua entre compartimentos. Permanece mayoritariamente en el compartimento en el cual haya sido administrado.

– El edema aparece por una acumulación de agua superior a 2,5 l en el espacio intersticial.

– Un estado hipovolémico implica un volumen intravascular disminuido.

Trastornos del metabolismo del sodio

El sodio plasmático se encuentra en un rango normal de entre 135-145 mEq/l (o mmol/l).

Hiponatremias (Na⁺ < 135 mEq/l)

Se puede hablar de dos tipos de alteraciones a la baja del nivel de sodio en sangre:

Pseudohiponatremias: ocurren por presencia de moléculas en gran cantidad (lípidos, proteínas) que producen error “dilucional” en la determinación analítica. También puede ocurrir por presencia de solutos osmóticos que diluyen el sodio extracelular, por lo que esta hiponatremia coexiste con síntomas de hipertonicidad ligados a una osmolaridad elevada.
Hiponatremia hipoosmolar (o hiponatremia verdadera): niveles de sodio < 135 mEq/l ligado a una reducción de la osmolaridad plasmática. En función del estado de la volemia (que condiciona su tratamiento) podemos distinguir tres subtipos:

Hipovolémica: se pierde agua con sodio que se repone con líquidos hipotónicos (agua de bebida). Ocurre en tratamiento con diuréticos, vómitos, diarrea o sudoración extrema en las que la reposición hidroeléctrica no se hace de forma correcta.

Euvolémica: ocurre como consecuencia de una causa hormonal que favorece la depleción de sodio (SIADH, hipoaldosteronismo), intoxicación acuosa (normalmente ligada a psicofármacos) o por el uso de ciertos fármacos.

Hipervolémica: retención combinada de sodio y agua (proporcionalmente mayor de agua). Característica de patología renal e insuficiencia cardiaca.

Síntomas: son debidos a los cambios en la osmolaridad que fuerzan el paso del líquido extracelular al líquido intracelular. Cuando este flujo de agua ocurre de forma abrupta (descenso drástico y rápido de la osmolaridad) aparece edema cerebral como consecuencia, responsable de la sintomatología neurológica: cefalea, confusión, letargo, convulsiones, coma, herniación con lesiones irreversibles e incluso la muerte. La hiponatremia de instauración crónica es mucho mejor tolerada y necesita natremias mucho más bajas para producir síntomas. Estos síntomas dependen más del curso agudo o crónico que del descenso en sí de la natremia.

Tratamiento: en los estados de hipervolemia suele restringirse la ingesta hídrica y administrar diuréticos del asa, mientras que, en estados hipovolémicos, el tratamiento se realiza con fluidoterapia (NaCl al 0,9%, 2%, 3%) con precaución de no elevar la natremia demasiado rápido para evitar un síndrome de desmielinización osmótica. En caso de que exista una patología o tratamiento farmacológico responsable de la hiponatremia, las medidas a adoptar dependerán de cada caso.Hipernatremias (Na⁺ > 145 mEq/l)En el caso de la elevación de la natremia, se pueden distinguir tres tipos:

Hipovolémica: hay una pérdida muy grande de agua y minoritaria de sodio (pérdidas por vómitos, diarrea o sudoración extrema que no se reponen), nefropatías o diabetes no tratada (en la que la hiperglucemia fuerza la diuresis osmótica).
Euvolémica: hay una diuresis mínima de sodio que eleva la natremia (diabetes insípida), falta de acceso al agua, hay un fallo del osmorregulador hipotalámico (hipodipsia primaria) o es consecuencia de fármacos. Cuando la perdida de agua se acentúa demasiado, se progresa a un estado de hipovolemia.
Hipervolémica: es menos habitual, normalmente como consecuencia de una fluidoterapia hipertónica excesiva o de un trastorno donde haya exceso de actividad mineralcorticoide (síndrome de Cushing).

Síntomas: aparecen cuando la natremia es superior a 160 mEq/l y son consecuencia de la deshidratación del sistema nervioso central (paso del líquido intracelular al líquido extracelular). Nuevamente la velocidad a la que se incrementa la natremia es esencial en la aparición de síntomas, entre los que destacan: letargia, rigidez muscular, insuficiencia respiratoria, convulsiones o hemorragias intracraneales.

Tratamiento: el eje central es la administración de líquidos hipotónicos (glucosado 5%, NaCl al 0,45%) para corregir el estado de hipertonicidad. En caso de encontrarnos ante una situación de hipovolemia, la corrección inicial se realiza con NaCl al 0,9% antes de proceder a administrar los fluidos hipotónicos. Si la hipernatremia es hipervolémica se administran diuréticos del asa de forma complementaria a la perfusión de fluidos hipotónicos. La velocidad de infusión de los fluidos hipotónicos debe realizarse con precaución para no provocar edema cerebral.

Trastornos del metabolismo del potasio

El potasio plasmático se encuentra en rango normal entre 3,5-5,5 mEq/l

(o mmol/l).

Hipopotasemia (K⁺ < 3,5 mEq/l)

Las causas que la producen pueden englobarse en tres grupos:

Aporte insuficiente de potasio (raro).
Aumento de las pérdidas: extrarrenales (diarrea, abuso de laxantes, fístulas y sudoración profusa raramente) y renales (tratamiento diurético, hiperaldosteronismo, consumo excesivo de regaliz, deficiencia de magnesio).
Aumento de la entrada al líquido intracelular: inducido por insulina, agonistas β2 o alcalosis metábolica.

Síntomas: no suelen aparecer hasta que la hipopotasemia es al menos moderada (calambres musculares, parestesias, astenia). En la hipopotasemia grave, la toxicidad cardiovascular es lo más preocupante, especialmente si el paciente está “digitalizado”. Con niveles de K⁺ sérico muy bajos pueden aparecer estados de alcalosis metabólica hipoclorémica.

Tratamiento: se basa en la reposición de potasio vía oral –si se tolera esta vía o la hipopotasemia es leve-moderada– con un aumento de ingesta de frutas ricas en este mineral (aguacate, plátano, melón) o suplementos (sales de potasio). En caso de no tolerarse o en estados de gravedad, el tratamiento se realiza con KCl por vía intravenosa, lo cual requiere extremar la precaución.

Hiperpotasemia (K⁺ > 5,5 mEq/l)

Las causas que la producen pueden englobarse también en tres grupos:

Aporte excesivo: KCl (sal de régimen), exanguino-transfusión.
Aumento de la salida al líquido extracelular: inducido por estados de acidosis metabólica o diabetes tipo 1 no tratada.
Disminución de la capacidad de excreción renal: situaciones de insuficiencia renal (potencialmente peligrosas en casos agudos), alteraciones del sistema renina-angiotensina-aldosterona, hipoaldosteronismo, fármacos (ahorradores de K⁺, IECA, AINE, etc.).

Síntomas: es habitual que los primeros síntomas en aparecer sean los trastornos del ritmo cardiaco como consecuencia de la disminución del potencial transmembrana (al ser menor el valor de la relación K⁺ intracelular/K⁺ extracelular) que predispone a una hiperexcitabilidad del tejido miocárdico.

Tratamiento: está destinado a eliminar el potasio del organismo, forzar su entrada al líquido intracelular y antagonizar sus efectos arritmogénicos. Medidas terapéuticas:

Forzar la excreción: furosemida intravenosa a altas dosis, poliestirensulfonato cálcico vía oral o rectal en enema (si no se tolera vía oral).
Forzar la entrada al líquido intracelular: insulina rápida por vía intravenosa (acompañada de solución glucosada > 5%), salbutamol intravenoso o nebulizado a altas dosis o bicarbonato 1 M por vía intravenosa (especialmente indicado si existe acidosis metabólica).
Antagonizar la toxicidad cardiaca: gluconato cálcico, también intravenoso.

Conceptos clave

– La principal toxicidad del potasio es cardiaca.

– Un paciente en tratamiento con varios fármacos hipokalemiantes con toda probabilidad necesitará suplementación guiada por analítica.

– En la sintomatología de los trastornos del sodio influye tanto el grado de desviación de las concentraciones plasmáticas iónicas como la velocidad con la que aparecen.

– El KCl administrado vía intravenosa es extremadamente tóxico. Se debe respetar rigurosamente la velocidad de perfusión y extremar la precaución con la confusión de ampollas diluidas y concentradas.

– El potasio está estrechamente relacionado con los trastornos del equilibrio ácido-base. Ante una alteración del K⁺ no evidente, sospechar.

– Ante una hipopotasemia inexplicable no hay que descartar la posibilidad de que se deba a un abuso de laxantes en un contexto de trastorno de la conducta alimentaria.

Equilibrio ácido-base

El organismo humano requiere un pH entre 7,35-7,45 para el correcto funcionamiento de los procesos fisiológicos. Para mantenerse en este rango tan estrecho son necesarios unos sistemas tampón altamente eficaces, dentro de los cuales el riñón (regulación de HCO₃^–) y los pulmones (regulación de CO₂) son los principales órganos implicados en la homeostasis.

Las alteraciones del equilibrio ácido-base dan lugar a trastornos con disminución del pH (acidosis) o elevación (alcalosis) que en función de dónde tenga lugar la alteración primaria se denominan metabólicos (alteración primaria de HCO₃^–) o respiratorios (alteración primaria de la pCO₂).

Acidosis metabólica (disminuye HCO3^–y disminuye PCO₂)

Se produce una disminución del bicarbonato por dos vías:

Se consume tamponando H⁺ procedentes de ácidos orgánicos (por ejemplo, cetoacidosis diabética, acidosis láctica). El anión gap está aumentando y la acidosis es normoclorémica.
Hay una pérdida esencial de bicarbonato (por ejemplo, diarrea, acidosis tubular renal, hiperaldosteronismo) o intoxicación con ácidos donadores de Cl^– (por ejemplo, HCl). El anión gap está normal y la acidosis es hiperclorémica.

Como respuesta pulmonar compensatoria a un caso de acidosis metabólica, se fuerza la eliminación de CO₂ a través de una taquipnea profunda (respiración de Kussmaul) que tiene como objetivo incrementar al máximo el volumen circulante de aire.

Tratamiento: tratamiento de la causa subyacente. En acidosis leve-moderada no láctica, se debe administrar fluidoterapia con soluciones equilibradas con precursores de bicarbonato (Lactato Ringer) o bicarbonato 1/6 M. Si la acidosis es grave (pH < 7,0 en cetoacidosis diabética o < 7,2 en acidosis láctica), la fluidoterapia debe ser alcalinizante, con bicarbonato 1 M (puede ser necesario corregir el potasio a medida que se eleve el pH, pues la alcalinización plasmática es hipokalemiante).

Acidosis respiratorio (aumenta PCO₂ y aumenta HCO₃^–)

El pH se reduce como consecuencia del aumento de la concentración de ácidos volátiles en el organismo (pCO₂ > 45 mmHg: hipercapnia). Tiene lugar por causas que comportan una hipoventilación pulmonar, ya sean patologías respiratorias en sí (por ejemplo, EPOC, enfisema, neumonía, etc.), asfixia por obstrucción de la vía aérea por cuerpo extraño o afección neurológica con afectación del centro respiratorio. Aparecen signos y síntomas derivados de la hipoxia tisular (confusión, mareo, síncope, desaturación e incluso coma hipercápnico) y de procesos destinados a compensarla (taquicardia o aumento de la frecuencia respiratoria). El riñón potencia la eliminación de H⁺ y la reabsorción de bicarbonato para elevar el pH.

Tratamiento: restablecimiento de la función ventilatoria para eliminar el exceso de CO₂. Dependiendo de la patología y de la situación clínica puede logarse mediante el empleo de: broncodilatores, oxigenoterapia, drenaje postural, ventilación mecánica, etc.

Alcalosis metabólica (aumenta HCO₃^– y aumenta PCO₂)

Existe una elevación primaria en la concentración de bicarbonato que se asocia a hipocloremia (se depleciona cloro para mantener la electroneutralidad del medio). Las causas más frecuentes son los vómitos y el tratamiento con diuréticos del asa. La compensación respiratoria consiste en una hipoventilación destinada a aumentar la pCO₂ y reducir así el pH; sin embargo, el estado de alcalosis puede perpetuarse con facilidad, ya que este mecanismo respiratorio no tiene mucho margen antes de poner en riesgo la vida. De igual modo, los mecanismos renales no tienen mucho margen de corrección sin ocasionar trastornos iónicos graves.

Tratamiento: puede corregirse perfundiendo NaCl al 0,9% (solución ácida que repone Cl^–). Cuando la alcalosis se debe a una excesiva actividad mineralcorticoide no hay una respuesta favorable al tratamiento anterior (alcalosis salinorresistente) ya que la elevación del pH es debida a la depleción continua de K⁺ y H⁺. En ese caso, el tratamiento se realiza con ahorradores de potasio: antagonistas de la aldosterona (si hay hiperaldosteronismo) y bloqueantes de canales epiteliales de Na⁺ (si no hay hiperaldosteronismo). Los casos graves de alcalosis metabólica (pH > 7,6) pueden ser tratados con acetazolamida o HCl 0,1 M, ambas opciones por vía intravenosa.

Alcalosis respiratoria (disminuye PCO₂ y disminuye HCO₃^–)

Aparece como resultado de una hiperventilación que incrementa la eliminación de ácidos orgánicos volátiles (pCO₂ < 35 mmHg: hipocapnia). Se observa en situaciones de hiperventilación por ansiedad, de uso de fármacos estimulantes del centro respiratorio (por ejemplo, teofilina), de encefalitis y de traumatismos craneoencefálicos. Dependiendo de la causa (la más habitual es la ansiedad), puede corregirse antes de que sea apreciable la disminución del bicarbonato.

Tratamiento: se trata siempre la causa subyacente. Si es hiperventilación por ansiedad, no suele requerirse ningún tipo de tratamiento o en todo caso tratamiento ansiolítico con benzodiazepinas. En caso de que sea consecuencia de una patología respiratoria (por ejemplo, asma), se deben administrar agonistas β2 u oxigenoterapia.

Conceptos clave

– El NaCl al 0,9% es un fluido acidificante.

– Cuando la pCO₂ y el HCO₃^– se alteran produciendo una alteración del pH en el mismo sentido, el trastorno se denormina acidosis/alcalosis mixta.

– Lactato y acetato se consideran precursores de bicarbonato a través de reacciones enzimáticas hepáticas. Su aporte, en caso de que no exista insuficiencia hepática, produce una alcalinización plasmática ligera.

– La gasometría (arterial o venosa) es la prueba diagnóstica de elección para los trastornos del equilibrio ácido-base.

– Respirar en una bolsa es una medida terapéutica que previene la alcalosis respiratoria secundaria a una hiperventilación. Sin embargo, hay que tener muy presente que en las situaciones en las que la hiperventilación sea consecuencia de una mala oxigenación, esta medida agravará la clínica.

– La hipocloremia interviene de forma compleja a través de varios mecanismos en la perpetuación de la alcalosis metabólica.

Hemostáticos tópicos, revisión y sistematización

Resumen

Los hemostáticos tópicos constituyen un grupo heterogéneo de productos. En los últimos años se han desarrollado nuevas formulaciones, quedando otras en desuso. Es por ello que cobra relevancia la actualización y sistematización en la clasificación de estos agentes. A grandes rasgos, pueden agruparse, casi en su totalidad, en cinco grandes grupos: agentes físicos, absorbibles, biológicos, sintéticos y vendajes hemostáticos. El conocimiento de sus características específicas, indicaciones, contraindicaciones y efectos adversos resulta vital para la elección del producto adecuado y dirigir la individualización del tratamiento, necesaria al no existir un agente ideal que se adapte a todas las situaciones clínicas. Con el fin de ayudar a ese fin, en el presente artículo, se revisa la evidencia actualmente disponible sobre las propiedades y características de los distintos tipos de hemostáticos tópicos.

Introducción

El uso de agentes tópicos con la finalidad de detener procesos de sangrado se remonta al antiguo Egipto (Achnek et al., 2010). En la práctica clínica actual, los hemostáticos tópicos constituyen un grupo heterogéneo de productos utilizados para tratar hemorragias de diferente grado y localización. Principalmente, son útiles en el manejo del sangrado de heridas y superficies quirúrgicas, ya sea como sustitutos o como coadyuvantes de otras técnicas de cauterización. Resultan de especial interés en el control de sangrados difusos, en estructuras anatómicas sensibles y en pacientes con alteraciones de la hemostasia (Peralta, 2019). La variabilidad de estos productos, la aparición de nuevos agentes y la inexistencia de una clasificación comúnmente aceptada hacen deseable su revisión y sistematización, lo que constituye el objetivo básico de este trabajo.

Revisión de la evidencia

Para llevar a cabo esta revisión, se ha realizado una búsqueda, en la base de datos MEDLINE, de aquellos artículos relevantes sobre hemostáticos tópicos publicados con posterioridad a 2010. Se consultan también las fichas en línea de los productos y se incluyen algunas publicaciones nacionales de interés. Finalmente, se propone la siguiente clasificación en función de la naturaleza principal de los agentes.

1) Agentes físicos

Se caracterizan por sellar, mediante una acción física, la superficie sangrante. La matriz estimula la activación plaquetaria y la vía extrínseca, a la vez que proporciona un soporte físico donde se concentran los factores de la coagulación (Peralta, 2019).

Capolímero de óxido de alquileno

Comercializado con el nombre de Ostene^® (Figura 1¹), se trata de un hemostático mecánico hidrofílico destinado al sellado de superficies óseas sangrantes. Es biocompatible, absorbible y ofrece hemostasia inmediata sin afectar ni a la osteogénesis ni a la cicatrización. Se encuentra indicado en el control del sangrado de las superficies óseas y no se debe usar en campos quirúrgicos con infecciones activas o latentes. En comparación con las ceras, se asocia a una menor tasa de infecciones y presenta un mejor perfil de seguridad (Tompeck et al., 2020).

Ceras óseas

Se trata de agentes hemostáticos mecánicos no absorbibles que sellan superficies óseas por oclusión (Figura 2²). Su indicación es el control de hemorragias óseas en neurocirugía, traumatología y ortopedia, cirugía torácica, cardiaca, vascular, dental, oral y maxilofacial. Como principales ventajas cabe citar su rapidez de acción, el fácil manejo y un bajo coste, pero, al no ser absorbibles, pueden dificultar la osteogénesis alterando el proceso de curación ósea. Otras complicaciones asociadas a su uso son la formación de granulomas, las embolizaciones y el desarrollo de infecciones (Achnek et al., 2010; Tompeck et al., 2020).

2) Agentes absorbibles

Se aplican directamente en el lugar del sangrado y son absorbidos en un corto período de tiempo. Realizan su función hemostática mediante mecanismos físicos, químicos y/o mecánicos sin ejercer acción traumática.

Esponjas de gelatina absorbible

Proveen absorción, barrera al flujo sanguíneo y una matriz para la formación de coágulos. Resultan eficaces en el control de sangrados de pequeños vasos y pueden ser útiles en hemorragias óseas. No presentan, normalmente, problemas de antigenicidad y su pH neutro permite el uso concomitante con agentes biológicos. Por el contrario, debe evitarse su utilización en zonas con posibilidad de compresión nerviosa, así como en compartimentos intravasculares. La gelatina es purificada y su origen, generalmente, porcino (Tompeck et al., 2020).

A continuación, se citan las principales indicaciones de los distintos productos comercializados:

GELITASPON^®, GELATAMP^® Y HEMOSPON^®: indicados en la estabilización de la coagulación en cirugías dentales y alveolos.
CURASPON^® y SPONGOSTAN^®: indicados en cirugía general, colorrectal, cardiovascular, otorrinolaringológica, neurológica, ginecológica, plástica, de columna, dental, ortopédica, diálisis, etc.
GELITA^®: son de interés en el taponamiento de hemorragias venoso-capilares cuando no es posible el uso de una sutura o ligadura, así como en el relleno de cavidades óseas y espacios muertos en cirugía maxilofacial y timpanoplastias.
LYOSTYPT^®: hemostasia local en capilares, hemorragias de órganos parenquimatosos, hemorragias de sangrado lento y como medida de soporte para otras técnicas hemostáticas.
SANGUSTOP^®: hemostasia local en capilares, hemorragia de órganos parenquimatosos, hemorragias en sábana y como medida de soporte en otras técnicas hemostáticas.

Celulosa oxidada regenerada

Se trata de agentes químicos absorbibles a base de celulosa oxidada regenerada, comercializados como Curacel^® (Figura 3³), Surgicel^® y Emosist^®. Impiden el paso sanguíneo y su acción hemostática se debe a un bajo pH, que provoca una desnaturalización proteica, formándose un gel que favorece la coagulación. Asimismo, esta condición ácida le confiere una acción bactericida. Resultan beneficiosos en heridas crónicas, puesto que promueven la inhibición de elastasas y proteasas (Peralta, 2019).

No obstante, sus principales efectos adversos derivan de una potencial absorción incompleta, pudiendo causar inflamación y formación de granulomas. No deben usarse en combinación con hemostáticos de origen biológico y hay que emplearlos con mucha precaución en estructuras cercanas a la médula espinal, pues se han descrito casos de neurotoxicidad. Se presentan en forma de malla y están indicados en cirugía general y digestiva, neurológica, plástica, otorrinolaringológica, vascular, dental, ginecológica, urológica y traumatológica, pudiendo utilizarse también en cirugía laparoscópica (Achnek et al., 2010; Tompeck et al., 2020).

Colágeno microfibrilar hidrolizado

Se dispone en el mercado de una esponja liofilizada a base de colágeno microfibrilar hidrolizado –Octocolagen^®– que se caracteriza por ofrecer una superficie para el depósito de plaquetas y produce la activación de la vía intrínseca de la coagulación. En algunos estudios, parece mostrar una reducción de la hemorragia significativamente mayor que la celulosa oxidada regenerada. Se trata de un colágeno con alto poder hemostático y cicatrizante, por lo que está indicado en todo tipo de cirugías. Es efectivo incluso si existe una heparinización intensa, pudiendo controlar amplias zonas de sangrado parenquimatoso. Dicha efectividad puede verse comprometida, en cambio, en pacientes plaquetopénicos. Debe usarse con precaución cerca de estructuras neurales, ya que puede unirse a ellas, y está contraindicado en sistemas de eliminación sanguínea por riesgo de embolización y coagulación intravascular diseminada. Otros productos a base de colágeno de origen bovino son Avitene^® e Instat^® (Achnek et al., 2010; Peralta, 2019).

Hemosferas de polisacárido microporoso

Son agentes ultrahidrófilos a base de almidón con capacidad para hincharse y, mediante acción osmótica, concentrar plaquetas, proteínas séricas y factores de la coagulación. Forman así una matriz adhesiva de gel de polímero con acción hemostática, puesto que se acelera la vía intrínseca de la cascada de la coagulación y se favorece la formación del coágulo. Además, las partículas crean un andamiaje que permite la formación de fibrina y que es independiente del estado de coagulación del paciente. Se trata de productos comercializados como Perclot^® y EndoClot^®, que se caracterizan principalmente por ser rápidamente absorbibles, biocompatibles, atóxicos, no inmunogénicos, no hemolíticos y, a diferencia de aquellos que incluyen material biológico en su composición, no favorecen el riesgo de infección. Están indicados en heridas quirúrgicas y traumáticas, en accesos percutáneos y vasculares y en otrorrinolaringología (Tompeck et al., 2020).

3) Agentes biológicos

Los hemostáticos tópicos de este tipo generalmente tienen capacidad de adherirse fuertemente a las estructuras tisulares, absorbiéndose rápidamente y proporcionando una hemostasia adecuada, incluso en aquellos pacientes con problemas de coagulación. Pueden ocasionar reacciones de hipersensibilidad y eventos trombóticos, así como conllevar cierto riesgo asociado de infección. Se degradan en presencia de soluciones alcohólicas o yodadas y de metales pesados (Blanquer et al., 2016).

Trombina

Se puede distinguir entre productos a base de trombina de origen bovino (Fastact^®, SeraSeal^®) y algún otro a base de trombina humana recombinante (Recothrom^®); este último se desarrolló recientemente para eliminar el gran inconveniente de la inmunogenicidad asociada a la trombina bovina (Pereira et al., 2018). Su efecto se basa en su capacidad de convertir el fibrinógeno en fibrina para acabar dando lugar a la formación del coágulo, deteniendo el sangrado arterial y venoso en pocos segundos. Resultan eficaces en hemorragias difíciles e intensas.

Trombina con gelatina

Se trata de un producto –Floseal^®– (Figura 4⁴) formado por gránulos de gelatina de origen bovino y por trombina humana, que trabajan en combinación para favorecer la coagulación en procesos hemorrágicos. Los gránulos de gelatina se reticulan en la matriz y se hinchan, dando lugar a un efecto de taponamiento. Además, aseguran una buena conformación y adaptabilidad a las superfices tisulares y a los espacios confinados. Por su parte, la trombina ejerce su efecto hemostático. La acción de la gelatina asegura la formación de un coágulo estable y hace que este producto sea una mejor opción que los selladores de fibrina para las hemorragias arteriales moderadas o graves. Está indicado en procedimientos quirúrgicos y/o invasivos, como cirugías cardiovasculares, ortopédicas, neurocirugías o tiroidectomías. Es de especial interés en cirugía cardiaca y en nefrectomías, tanto abiertas como laparoscópicas (Masci et al., 2011).

Selladores de fibrina

Son hemostáticos adhesivos resultantes de mezclas de trombina humana y fibrinógeno que desencadenan la coagulación tras su aplicación. Además de fibrinógeno y trombina, pueden contener calcio ionizado como cofactor de la coagulación, factor XIII, fibronectina y aprotinina como antifibrinolítico. Encontramos diferentes productos comercializados, con la calificación regulatoria de medicamentos, como Tisseel^®, Artiss^® y Tachosil^® (Figura 5).

Se utilizan como tratamientos coadyuvantes para conseguir hemostasia, mejorar la cicatrización de algunas heridas, sellar suturas en ciertas cirugías y adherir tejidos, por ejemplo, subcutáneos. Son eficaces en pacientes heparinizados y pueden usarse para injertos cutáneos, en sellado dural, en reparación ósea, en lesiones esplénicas, en cierre de colostomías, en cirugía cardíaca reparadora y en ciertos exudados venosos. En el caso del Tachosil^®, hay que destacar su especial uso en neurocirugía para prevenir pérdidas de líquido cefalorraquídeo en pacientes adultos. En cuanto a las precauciones de uso, no se deben utilizar en pacientes con historial de reacción anafiláctica a derivados plasmáticos ni en aquellos con deficiencia de IgA. Tampoco está permitida su administración intravascular por el elevado riesgo de trombosis asociado (Silverglaid et al., 2019).

4) Agentes sintéticos

En este grupo de hemostáticos, se pueden diferenciar varios subgrupos en función de su composición:

Hidrogel de polietilenglicol

Se trata de un producto (Coseal^®) compuesto por dos polímeros diferentes de polietilenglicol que se entrecruzan para formar una estructura sellante en el lugar de la herida. Este proceso no es exotérmico, por lo que no se produce inflamación ni se favorece la aparición de infecciones. Está indicado para ejercer esta acción sellante alrededor de zonas de sutura en cirugía torácica y cardiovascular y para prevenir o reducir la incidencia, gravedad y extensión de la formación de adherencias posquirúrgicas en pacientes sometidos a cirugía cardiaca o abdomino-pélvica. No funciona en nefrectomías parciales y puede llegar a alcanzar cuatro veces su volumen inicial tras 24 horas desde su aplicación (Achnek et al., 2010; Tompeck et al., 2020).

En este mismo apartado, se puede citar también la existencia de un producto comercializado con el nombre de VascuSeal^®, a base de polietilenglicol y borato. Al mezclar los dos componentes, se forma un sellado quirúrgico de aplicación en líneas de sutura.

Adhesivo de cianoacrilato

Los cianoacrilatos son monómeros líquidos que dan lugar a polímeros en presencia de agua, uniendo seguidamente y de manera inmediata las superficies de contacto. Tienen la capacidad de fijar los tejidos en su lugar adecuado y durante el tiempo necesario para que se produzca una correcta cicatrización. Tradicionalmente, el mayor inconveniente derivado de su uso ha sido la citotoxicidad. No obstante, se ha objetivado que dicha toxicidad es inversamente proporcional a la longitud del radical carboxilo (Blanquer et al., 2016).

Los efectos adversos más frecuentes de los cianoacrilatos suelen ser reacciones alérgicas o eventos trombóticos que tienen que ver con una colocación intravascular involuntaria. Es importante ser cuidadoso con el manejo de estos productos, puesto que se adhieren fuertemente a la mayoría de superficies. Entre sus ventajas, presentan una elevada resistencia mecánica, polimerizan rápidamente y ejercen una acción protectora frente a posibles infecciones (Tompeck et al., 2020). Actualmente, los cianoacrilatos están sujetos a investigaciones para el desarrollo e innovación de nuevos productos y usos (Pereira et al., 2018).

Entre ellos, cabe destacar el 2-octil-cianoacrilato (Dermabond^®), indicado para heridas en la cara, extremidades y torso como sustituto de puntos de sutura, y el Omnex^®, que ejerce una acción sellante a partir de la polimerización de dos monómeros, el 2-octil-cianoacrilato y el butil-lactoil-cianoacrilato. A diferencia del resto de agentes sintéticos, éste último sí puede ser usado para hemostasia, concretamente en cirugía vascular, sellando las anastomosis y previniendo el sangrado mediante procesos independientes del estado de coagulación. Es metabolizado mediante hidrolisis lenta en pequeños subproductos de degradación absorbibles (Tompeck et al., 2020).

Conviene citar en este mismo apartado la existencia de una base cianoacrílica modificada, comercializada como Glubran 2^®. En contacto con tejido vivo y en ambiente húmedo, polimeriza rápidamente creando una película sutil y elástica de elevada resistencia tensil que garantiza una sólida adhesión a los tejidos. Se trata de una cola utilizable en todos los tipos de cirugía tradicional y laparoscópica, y en los tratamientos de endoscopia digestiva. También se utiliza como agente embolizante en radiología y neuroradiología intervencionista vascular.

Adhesivo de fluteraldehido y albúmina bovina

El mecanismo de acción de este agente es la creación de puentes cruzados entre la albúmina y las proteínas de la célula, formando así una estructura resistente en el lugar de la herida. Se utiliza como reparador quirúrgico, sellando o reforzando el parénquima dañado. Es especialmente usado en cirugía vascular (disecciones aórticas, aneurismas, etc.) y procedimientos vasculares periféricos, no recomendándose su uso en pediatría. Las complicaciones asociadas a su uso derivan de la toxicidad del glutaraldehido, que tiene potencial mutagénico, y de la reacción inflamatoria que provoca el producto, aunque también pueden incluir estenosis y embolizaciones (Sanabrias et al., 2019). No se debe utilizar cerca de estructuras nerviosas ni en estructuras intracardíacas (Achnek et al., 2010).

5) Vendajes hemostáticos

Los vendajes hemostáticos están diseñados para una aplicación rápida en condiciones de austeridad (económica) o ausencia de otras alternativas. Se basan en un material de vendaje, ya sea gasa u apósito, impregnado con algún ingrediente hemostático activo.

Chitín y chitosán

Tanto el chitín como el chitosán, su forma desacetilada, son polisacáridos con propiedades hemostáticas. En el caso del chitín, se considera que sus propiedades resultan de la vasoconstricción y de la movilización de células sanguíneas y factores de coagulación al lugar de la lesión. Es efectivo en el tratamiento de heridas menores, pero sus resultados son variables en lesiones más severas. Los apósitos de chitosán (HemCon^®, Chitoderm^®), por su parte, sellan las heridas mecánicamente y se adhieren a las estructuras tisulares contiguas. Pese a que presentan también una respuesta tisular variable, su naturaleza ácida y policatiónica favorece la ausencia de infección. HemCon^® se usa sobre todo en el control externo y temporal de hemorragias graves por heridas, mientras que Chitoderm^® está indicado en heridas agudas y crónicas de diferente tipo y gravedad (Achnek et al., 2010).

Conviene citar también la existencia de Celox^®, un producto a base de gránulos que contienen un derivado de chitosán activado⁵. Estos gránulos, cargados positivamente, se cruzan con los glóbulos rojos de la sangre, cargados negativamente, formando un pseudo-coágulo adherente que bloquea el flujo sanguíneo. Dicho coágulo se fija bien al tejido húmedo y bloquea la zona del sangrado. Se trata de un mecanismo independiente de las vías de coagulación clásicas. Sus indicaciones son las heridas con sangrado de moderado a severo, hemorragias venosas o arteriales, heridas superficiales o profundas y heridas en cara o cuello. Irritaciones y reacciones alérgicas son los efectos adversos asociados con mayor frecuencia a todos estos agentes.

Caolina

Comercializado con el nombre de QuikClot^®, actúa mediante la activación del factor XII de la coagulación y está indicado en el manejo local de heridas sangrantes y en el tratamiento temporal de hemorragias graves por heridas quirúrgicas o traumáticas.

6) Otros agentes hemostáticos

Por último, se describen brevemente las características más destacables de aquellos hemostáticos tópicos que, por sus características, no se incluyen en ninguno de los anteriores grandes grupos.

Vivostat®

El sistema Vivostat^®⁶ es un procedimiento que permite obtener fibrina autóloga rica en plaquetas mediante el procesamiento de 120 ml de sangre del propio paciente. Consta de dos máquinas y de un desechable. Una unidad procesadora, mediante un mecanismo complejo, fabrica fibrina soluble a partir de la sangre del paciente, aislándola posteriormente en una jeringa. El sistema de aplicación transforma seguidamente la fibrina obtenida en fibrina sólida y así permite su aplicación en la zona dañada. Este producto sanitario está indicado en el tratamiento de heridas crónicas y complejas. Resulta especialmente útil en cirugía abdominal, quemaduras, neurocirugía, cirugía cardíaca, cirugía ortopédica, cirugía torácica y cirugía vascular. Pese a que permite obtener fibrina, no es propiamente un producto biológico.

Epistaxol^®

Se trata de un medicamento⁷, formulado como solución de uso cutáneo, que resulta de la asociación de diversas sustancias vasoconstrictoras y vasoprotectoras. Concretamente está compuesto por epinefrina, rutósido, nafazolina y fenazona. Se utiliza como vasoconstrictor tópico en hemorragias mucosas. Raramente provoca efectos adversos, a menos que se produzca una administración sistémica accidental.

A modo de resumen, en la Tabla 1 se resume la clasificación propuesta, en base a la evidencia actualmente disponible, para los productos hemostáticos tópicos disponibles en España.

Discusión y conclusiones

En definitiva, el hemostático ideal debería ser de fácil manejo, altamente eficaz, no antigénico, totalmente reabsorbible y tener un bajo coste. Sin embargo, ese escenario ideal no existe. Es por ello que resulta imprescindible la adecuada individualización del tratamiento, mediante la selección del agente más apropiado para cada caso. Puesto que se trata de un grupo muy heterogéneo de productos, su disponibilidad, la situación clínica del paciente y el compromiso entre eficacia, seguridad y coste-efectividad deben constituir los pilares básicos de dicha elección. La revisión actualizada y la sistematización de los hemostáticos tópicos que aquí se presentan tienen por objetivo facilitar esta decisión, teniendo en cuenta la importante aparición de nuevas formulaciones en los últimos años.

Finalmente, se debe resaltar la importancia de estos productos en la terapéutica actual, pues permiten controlar procesos hemorrágicos reduciendo o evitando la utilización de medicamentos de acción sistémica. De tal modo, contribuyen a una mayor seguridad y eficacia de los tratamientos. Por todo ello, los hemostáticos tópicos constituyen un campo de conocimiento dinámico y sometido a nuevas investigaciones, las cuales persiguen el desarrollo de agentes más innovadores y polivalentes. Este hecho hace necesarias revisiones periódicas que permitan conocer las novedades surgidas en el campo de la hemostasia tópica.

La publicidad farmacéutica y los envases de los medicamentos

Resumen

En una nueva entrega dedicada a la publicidad farmacéutica, dentro de la serie de artículos que tratan distintas facetas de ésta, se aborda ahora la relevancia y el impacto que tuvieron los envases de los medicamentos en la transmisión de mensajes y eslóganes de carácter sanitario durante la primera mitad del siglo pasado. Se ilustran en este artículo algunos de los ejemplos más curiosos –algunos de bella factura– de cajas de medicamentos o remedios que alcanzaron cierta fama y que incumben a personajes diversos, entre ellos muchos boticarios. Destaca, por ejemplo, la figura del farmacéutico y político José Giral, cuyo apellido refrendaba las propiedades postuladas para el conocido Sulfobarium (sulfato de bario purísimo), para radioscopia, cuya pureza e inocuidad… están garantizadas por su preparador Dr. Giral, catedrático, académico, farmacéutico, químico. En resumen, se exponen casos de píldoras, pastillas o pomadas que en muchos casos son recordadas, más que por sus propiedades terapéuticas, por los envases en que se comercializaban.

La publicidad no tiene un único soporte. En la actualidad está muy diversificado; también lo estuvo en los primeros años del siglo XX. Los envases y embalajes se diseñaban con especial esmero, para atraer la atención de los usuarios, tanto más importante cuanto los servicios estatales de atención sanitaria comenzaron tras la guerra civil y, hasta entonces, aparte de las sociedades de socorros mutuos o algunas otras asociaciones y sindicatos, la mayoría de los medicamentos eran adquiridos por los enfermos, con lo cual la propaganda se hacía directamente sobre ellos o, indirectamente, a través de la efectuada sobre los médicos. Cuando el Estado se convirtió en el principal pagador, los facultativos pasaron a ser el objetico prioritario de los reclamos, pues eran ellos, mediante sus recetas, quienes establecían el gasto farmacéutico en un porcentaje progresivamente creciente. Por eso son abundantes las colecciones de médicos, nacionales e internacionales, publicadas por laboratorios farmacéuticos con motivos publicitarios. No pasa lo mismo con los farmacéuticos.

Aparte de la secular malquerencia profesional, más o menos manifiesta según épocas y calidad personal, los médicos admiraban –y supongo admiran– a sus maestros, entre quienes no se encontraba farmacéutico alguno por muy sobresaliente que fuera. Por eso varios boticarios se retrataron en los específicos que vendían o podemos conocerlos a través de los mismos. Como ejemplos, los expuestos a continuación.

José Giral Pereira

Si he tenido la fortuna de ser leído por alguno de ustedes, conocerán mi extensa convivencia con ese personaje. Sobre el mismo he escrito dos libros, el último de novecientas once páginas¹, y más de media docena de artículos. Lo he hecho porque ha sido el farmacéutico, con oficina de farmacia abierta al público, que más ha destacado en la política española, pues fue Presidente del Gobierno durante la Segunda República y Presidente de la República en el exilio, tras la contienda civil.

Nacido en una Cuba todavía española, en el seno de una familia modesta, se crió en España con unos familiares pobres, republicanos y masones. Destacó por su inteligencia y esfuerzo. Consiguió doctorarse en farmacia y ciencias químicas. Tras unos años de trabajo en farmacia rural, en el laboratorio químico del Ejército y en la Universidad, como ayudante de Rodríguez Carracido o Piñerúa, ganó la Cátedra de Química orgánica de la Facultad de Ciencias de Salamanca. Allí puso botica, se casó y empezó su actividad como militante republicano. Participó en las protestas por el apartamiento del rectorado de su amigo, Miguel de Unamuno y, harto de las dificultades en la investigación científica, dejó su cátedra y marchó a Madrid, para trabajar en la sección de Química del Instituto Español de Oceanografía, dirigido por Odón del Buen.

Tras la jubilación de Rodríguez Carracido ganó la Cátedra de Bioquímica de la Facultad de Farmacia de la Universidad Central, regentada hasta entonces por él, y trató de cambiarla con la de su íntimo amigo Obdulio Fernández, de Química orgánica, sin conseguirlo. Con don Obdulio de Decano, al llegar la República, Giral, quien había estado varias veces en prisión por sus afanes republicanos y creado en la rebotica de su oficina de farmacia de la calle Alcalá la Unión Republicana, luego transformada en Izquierda Republicana, el partido de Manuel Azaña, no entró en el primer gobierno, pero sí fue elegido Rector de la Universidad Central.

Para no hacer excesivamente larga esta biografía, señalaré que fue elegido Ministro de Marina, con gran recochineo de toda la oposición y de los escritores satíricos, por su condición de boticario, según ellos incompatible con el cargo. Me pregunto qué dirían en la actualidad esos mismos escritores y políticos ante los nombramientos gubernamentales.

Llegada la contienda civil, fue el único que aceptó el encargo de Azaña de hacerse cargo de la Presidencia del Consejo de Ministros ante la sublevación franquista, si bien permaneció poco en el cargo por la presión de los socialistas, concretamente de Largo Caballero. No dejó por ello el Gobierno en el que permaneció, sin cartera, encargado fundamentalmente de los intercambios de prisioneros de guerra. Durante el mandato de Negrín, ocupó durante un corto tiempo el Ministerio de Estado o Asuntos Exteriores; luego volvió a quedarse como ministro sin cartera. Cuando cayó Cataluña acompañó a París a Azaña, en su trágica huida por Portbou (Gerona) y se quedó allí, sin querer regresar a la zona centro, que permaneció un corto tiempo resistiendo al avance final de las tropas franquistas en Madrid.

En cuanto consiguió reunirse con su hijo Francisco, quien fue uno de los últimos militantes republicanos en salir por Alicante y cayó en un campo de prisioneros francés, se marchó con toda la familia a México. Allí fue recibido por la Casa de España, dio clases, formó parte de la asociación de profesores exiliados, participó en cuanta manifestación antifranquista pudo y se le eligió como el primer Presidente de la República en el exilio. En esa condición, volvió a realizar una actividad política incansable, hasta que la ONU estableció la retirada de embajadores de la España franquista, pero sin reconocer el gobierno republicano en el exilio. Dimitió del cargo y continuó en el Movimiento por la Paz Mundial, uno de los brazos del partido comunista internacional –al que jamás perteneció, él decía: no soy ni comunista, ni anticomunista–; sin embargo cuando los Estados Unidos de América establecieron sus bases en España y nuestro país entró en la O.N.U., con la aquiescencia de la URSS, Giral abandonó definitivamente todas las actividades políticas y se dedicó a recibir los numerosísimos reconocimientos científico-políticos que le otorgaron las universidades hispanoamericanas.

Siempre decía: la química me dio la fama (era un químico del mar, presente en todas las convenciones internacionales en representación de España, si bien su trabajo esencial lo desarrolló en la química orgánica y, sobre todo, en la nutrición), la farmacia el dinero y la política los disgustos.

El dinero lo consiguió, sobre todo, mediante un laboratorio anejo –del cual no se desprendió ni cuando entró en el Ministerio y renunció al ejercicio en la oficina de farmacia– en donde preparaba, fundamentalmente, el Sulfobarium, sulfato de bario purísimo, para radioscopia, cuya pureza e inocuidad… están garantizadas por su preparador Dr. Giral, catedrático, académico, farmacéutico, químico…

En más de treinta años de búsqueda, hemos conseguido tres unidades: dos de color marrón claro, fabricadas en el laboratorio anejo de la oficina de farmacia sita en Atocha 35 y otro, rosado (6,5×3 cm de base x 5,5 cm de altura) (Figura 1), fabricado en unas dependencias de su piso, transformadas en laboratorio en la calle Blasco Ibáñez, 42. Todos con un esquema esquelético en donde se observa un estómago con gran nitidez.

La oposición al político se manifestó ruidosamente en el semanario cómico Gracia y Justicia, en donde, además de hartarse de publicar caricaturas suyas, para las que tenía un físico bastante adecuado, el 30 de enero de 1932, entre los textos de la editorial enchufe, incluyen un sainete de José Giral: el boticario y las chalupas… y el Sulfobarium era moneda de chistes más o menos cotidianos.

José Renau Berenguer

El valenciano José Renau es uno de los más grandes cartelistas españoles de todos los tiempos. Muy temprano, tras su formación académica, se decantó hacia el trabajo en las empresas litográficas, en donde se dejó influir por las corrientes artísticas del momento, desde el fovismo hasta el surrealismo, mientras sus carteles los realizaba en el más fácil de asumir por el público art decó. Al tiempo entró en contacto con el anarquismo y, poco después, con el comunismo. Se afilió al Partido Comunista de España, en una relación solo acabada con su fallecimiento. Durante la II República incorporó al cartelismo y al fotomontaje lo más avanzado del diseño americano, ruso y centroeuropeo, y lo puso al servicio de la revolución.

Durante la Guerra Civil fue nombrado Director General de Bellas Artes, con solo veintinueve años. Se implicó –con éxito– en la salvación del patrimonio artístico español y en la tarea publicitaria del bando republicano y del partido comunista español, con la que obtendría un enorme reconocimiento internacional. En 1938 cesó como Director General y pasó a dirigir la Dirección de la Propaganda Gráfica del Comisariado General del Estado Mayor Central.

Tras la guerra se exilió en México, en donde encontró ayuda de los grandes muralistas mexicanos, casi todos ellos comunistas. De esa manera, a sus habituales trabajos de diseño y propaganda, añadió una nueva condición de muralista. Cansado de pintar carteles de cine, en 1958 se trasladó al Berlín comunista, lo cual supuso un gran retroceso en su evolución artística, aunque siguió con sus actividades de todo tipo, incluidas las muralísticas. Finalmente, tras la transición democrática, vivió a caballo entre el Berlín comunista y España, en donde encontró un gran reconocimiento, fruto del cual fue el regalo de su obra al pueblo valenciano².

En su amplia trayectoria publicitaria de la primera época, realizó la cubierta en papel de una lata de uno de los productos fabricados por SOS en Algemesí (Valencia). Allí comenzó José Borrás, en 1903, SOS, una empresa arrocera que continua activa y boyante en la actualidad. La litografía la materializó gráficas Valencia para el producto FARINE SOS. Se trata de una lata cilíndrica (7,5 cm de diámetro x 11,5 cm de altura) (Figura 2) en cuya envoltura de papel se ve pintada a una joven madre, ofreciendo una cucharada del producto. Lo curioso es que el lema está en español: la dicha de mi hogar, y el resto en francés, pues iba destinado a ese mercado, considerándolo: aliment ideal pour enfants, convalescents et vieilles gents (alimento ideal para los niños, convalecientes y ancianos). Como quiera que esa harina de arroz SOS sigue vendiéndose en Francia, ahora sin las indicaciones sanitarias que la hacen formar parte de nuestra colección, es de suponer que empezaría cuando la Fosfatina, en el primer tercio del siglo XX, con lo cual este sería uno de los primeros trabajos del importantísimo autor.

El doctor Natalio Fuentes

Hace mucho que no paseo por Palencia. Es una pequeña ciudad castellana, muy cercana a Valladolid, en la actualidad cuidada y atractiva, con una catedral maravillosa y el privilegio de haber tenido la primera universidad española, antes de Valladolid y Salamanca. En ella, como uno más de los atractivos ciudadanos, en su calle Mayor, se encuentra la Farmacia Doctor Fuentes. Fue don Natalio, acompañado por su hijo, el creador de numerosos medicamentos a medio camino entre el remedio secreto y el específico, convertidos todos en tales a partir de la disposición de 1919.

Jaime Loren ha estudiado al personaje y su obra. Por él sabemos que fue Presidente de su Colegio provincial, vocal del Consejo de Administración del Banco de España, propietario y director de La Semana Palentina y corresponsal de El Imparcial.

Entre los remedios secretos preparados por él, está La puchera de Campos, imitación probable de La puchera de Riaza, febrífugos y antipalúdicos ambos, preparados a base de quina, y conservado el segundo en el Museo de Farmacia Hispana. También, entre otros, el balsámico pectoral, creado a finales del siglo XIX por un médico amigo suyo, combinando varias sustancias. Entre los específicos está el Tópico Fuentes, medicamento veterinario cuidadosamente estudiado por el autor antes señalado³.

En nuestra colección poseemos una preciosa cajita metálica rectangular (6×4 cm de base x 2 cm de altura) (Figura 3). Se trata de un remedio secreto, de composición desconocida, vendido por ese insigne boticario. En la cara aparece litografiado su retrato, la firma, el nombre y el lugar de venta. En la base, un lema: Eficacísimo remedio contra la tos y las enfermedades del pecho por rebeldes que sean. Ni que decir tiene que ésta, como la mayoría de las cajitas expuestas en este trabajo, son auténticas joyas de nuestro pasado farmacológico, por su rareza y belleza.

Don Pedro Canalejo

Fue este el boticario de Barco de Ávila, pariente cercano de un compañero mío de facultad, Antonino González Canalejo, eminente botánico que dejó su carrera científica para acudir a esa misma farmacia de la que, supongo por la edad, estará ya jubilado⁴.

Don Pedro preparó unas píldoras febrífugo-antipalúdicas del Tormes, que vendía en dos modalidades: caja con ochenta píldoras y purgante doble apropiado, y caja con cuarenta píldoras. Las primeras costaban cuatro pesetas y la mitad las segundas. En la base de la cajita (5 cm de diámetro en la base circular x 1,5 cm de altura) (Figura 4) aparecen los siguientes mensajes: la medicación más eficaz y barata para curar rápidamente toda clase de calenturas; debajo: destruye los microbios palúdicos y devuelve a los enfermos el apetito y las fuerzas. No cabe duda de su preparación a base de quina, pero la ausencia de autorización por el Estado lo hace anterior a 1919 y lo convierte, también, en remedio secreto, al no explicitar su composición. Como en el caso anterior, la cara del farmacéutico está impresa en la litografía de la tapa. En este caso no es un retrato pictórico, sino una fotografía.

Don Pedro, entre otras cosas, fue también el Presidente del Sindicato de Turismo y Alpinismo de Barco de Ávila y, a consecuencia de esta actividad o, simplemente por su educación científica y relevancia social, conoció y mantuvo correspondencia con Miguel de Unamuno, quien pasó un par de veranos en la sierra de Gredos⁵ .

José Suaña Feliu: Pomada Panchu. Francisco Fontdevila I Jofré

Francisco Fontdevila i Jofré (1837-1913), conocido popularmente como Panxo, fue un muy conocido vecino de Santa Coloma de Farners (Gerona). De familia pobre, trabajó primero como pastor y, después, se embarcó para la primera guerra cubana (1868-1878), en la cual pasó grandes penurias. Al parecer, pese a ello, regresó en 1877 con una pequeña fortuna. En 1882, veintinueve vecinos crearon el Círculo de la Unión Farnense, en donde le contrataron y se repuso algo económicamente, pues su patrimonio se había agotado. Dos años después se asoció con Ramón Rosquellas, conocedor de las más antiguas recetas de ratafía de Cataluña, a través de su padre. Juntos regentaron el café del Círculo con el que, pasado el tiempo, se quedó Fontdevila.

Luego de llegar a alcalde de la población, preparó una pomada considerada milagrosa, sobre la que realizó una importantísima labor publicitaria valiéndose de un loro y un caballo blanco o un cerdo, a quienes curaba con su poción ante un público enfervorecido. Al parecer se hizo muy famoso en toda Cataluña y su pomada se vendió en el resto de la nación española⁶ .

No sé de qué manera el farmacéutico José Suaña Feliu se hizo con la fórmula, tras el fallecimiento del inventor, y la registró el 28 de diciembre de 1921, como Pomada Panchu, fabricándola en el laboratorio anejo de su farmacia sita en la calle Escudillers, 8, de Barcelona. La presentaba en unos preciosos cubitos de hojalata de 3,5 x 3,5 cm de base y 3,5 cm de altura (Figura 5). En la tapa conservaba la fotografía –a mi parecer– de Francisco Fontdevila. La recomendaba como infalible para la higiene del cutis al que presta elasticidad y tersura conservando su natural frescura y suavidad; es decir, como un cosmético a base de trementina de Venecia, resina de pino, estoraque calamita y brea vegetal. Acaso no tenía nada que ver con la del charlatán y solo se aprovechó de la fama de su nombre…

José María Masana Bozzo y la pomada Boa

Algunos años después que la mencionada, José María Masana Bozzo, en su laboratorio de la calle San Pablo, nº 57, de Barcelona, registró y preparó su Pomada Boa brasilera reforzada. Desconozco a qué se debe el nombre, ni de quién es la fotografía que corona también el cubo de hojalata en donde se conservaba, de idénticas medidas al anterior (Figura 6), aunque nuestro ejemplar es posterior al final de la guerra civil, pues lleva un timbre del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España.

El laboratorio se fundó antes de 1936 y José María Masana permaneció a su frente hasta su fallecimiento en 1962⁷. Esta pomada, pese a su composición muy similar a la otra (vaselina, colofonia cristal superior, grasa bovina extra, aceite de oliva, cera virgen y trementina de Venecia), no se presenta como un cosmético, sino que, como Francisco Fontdevila, la hace útil para el tratamiento externo de toda clase de heridas, tumores, furúnculos, herpes, sabañones, almorranas, inflamaciones. Dolores reumáticos, nerviosos o inflamatorios. Anginas, catarros, bronquitis, etc. En definitiva, el mismo espíritu del primitivo charlatán, envasado como procedente del Brasil.

Miguel Oliveras y los caramelos Negrito

Este farmacéutico, establecido en la calle Sepúlveda, nº 170, de Barcelona, tuvo un laboratorio anejo a su farmacia, desde 1926 hasta el año 1945 en que se transformó en laboratorio individual con el nombre Sepúlveda-Lácer. En 1946 perdió ya el primer patronímico y se trasladó de lugar⁸.

Don Miguel preparó algo, no exactamente una especialidad farmacéutica, pues solo lo registró en el Instituto Técnico de Comprobación, con uno de los envases más atractivos de todos los fabricados en España. Se trata de una caja metálica cilíndrica, con un diámetro de superficie de 11 cm y una altura de 4 (Figura 7), en donde se guardaban los caramelos reconstituyentes negrito, los cuales se preparaban a base de: diastasa absoluta, pepsina, nucleinato de hierro, lactato de cal, extracto de malta, azúcar y esencia.

No es el único medicamento que parece un producto de pastelería –se prepararon muchos bombones purgantes– pero sí el que mejor diseñó el envase, aunque hoy tendría problemas con su nombre y se le acusaría de “racismo”. De manera tal que muy difícilmente puede suponerse un producto de botica. El problema deriva de su propia belleza o singularidad, pues ha sido copiado en múltiples ocasiones; la última con objeto de una colección de latas publicadas junto a fascículos, siendo fácil resultar engañado, pues su precio actual no es bajo. Para evitarlo, además de desconfiar de aquellos excesivamente bien conservados, conviene observar la base, en donde debe venir pegada una etiqueta con las dosis y manera de tomarlos, la fórmula, el número de registro en el Instituto Técnico de Comprobación, y el precio de venta al público de 6,20 pesetas. Es una de las cajas más “especiales” de las mandadas fabricar por los farmacéuticos españoles.

Aspaime y ausonia

En este artículo predominan los farmacéuticos barceloneses o catalanes en general. Es normal. En aquella zona se instaló una potente industria, muy amiga de la publicidad y el mercadeo. Las pastillas Aspaime para la tos, se anunciaron en carteles de gran tamaño, algunos conservados en el Museo de la Farmacia Hispana, también presentes en nuestra colección y en toda la prensa en la década de los años treinta del siglo pasado.

Ahora presento una cajita cilíndrica de 5 cm de diámetro en la base y 2 cm de altura (Figura 8) en donde aparece un señor anónimo –creo– con una pastilla en la mano y la leyenda: defensa del aparato respiratorio. Combaten las causas de la tos y la curan radicalmente. Las preparaba el laboratorio Sókatarg, instalado en la calle Ter, nº 16, de Barcelona, y propiedad, en ese momento, de Joan Pujol Rubió (1883-1938)⁹.

El Borotalco Ausonia de Laboratorios Nike S.A. Barcelona lo regaló a los médicos el Instituto Farmacológico Serono S.A., de vida fugaz tras la guerra civil. La lata (con un diámetro de 10 cm de superficie y 5 cm de altura) (Figura 9), sin embargo, aunque la nuestra está muy restaurada, es una obra maestra del modernismo, obra del ilustrador y pintor de Igualada, Gaspar Camps i Junyent (1874-1942), formado en Cataluña y en Francia, con una obra magnífica para quienes somos partidarios de esa corriente artística10 .

El talco, formado por ese material y ácido bórico perfumado, como otros muchos preparados higiénicos, se vendió en las farmacias, más cuando estas eran a la vez droguerías, y luego pasó a las perfumerías. El de esta marca concretamente, en un envase mucho más modesto, formó parte de las estanterías farmacéuticas de mi niñez.

El doctor Cuesta y la farmacia San Antonio en Valencia

Después de tantos farmacéuticos establecidos en Cataluña voy a finalizar con una preciosa caja para Perborato sódico, vendida por el Dr. Cuesta –del que nada sé– en su farmacia de Valencia, llamada de San Antonio. Se trata de un recipiente metálico cúbico, de 5,5×5,5 cm de base y 6,5 cm de altura (Figura 10) magníficamente litografiado. En la tapa, con una imagen de San Antonio, lo que le haría caer entre los medicamentos que emplean la religión para su publicidad; en los laterales, todos los usos del producto: para preparar agua oxigenada, dentífrico, antiséptico y decolorante.

En definitiva, hasta aquí una selección de cajas hermosas para intentar alegrar algo una temporada de epidemia –a pesar del tiempo pasado desde mi anterior aportación– que sigue sin ser nada agradable, y exponer la posibilidad de poseer pequeñas obras maestras en una colección particular, por muy modesta que sea, hecha simplemente con paciencia y perseverancia.

8Jordi i González R. Colectanea de “speciers”, mancebos boticarios, boticarios, farmacéuticos practicantes de farmacia y farmacéuticos de Cataluña (1207-1997). Barcelona: Fundación Uriach, (s.f.); p. 787. Morell Mestre J. Historia e historia de la industria farmacéutica barcelonesa (Cuarta parte). Butlletí de la Societat d’Amics de la Història i de la Ciencia Farmacèutica Catalana. 1996; 5 (11): 34-40.

10Moreno Santabárbara F. Veinte ilustradores españoles (1898-1936). Madrid: Ministerio de Cultura, Biblioteca Nacional. 2004; 83-90 (Borotalco Auxonia p. 89).

Coste-efectividad de una intervención en depresión

Las enfermedades mentales presentan un elevado consumo de recursos sanitarios, alcanzando hasta un 13% del coste sanitario directo, además de asociarse a un muy elevado coste indirecto derivado de las ausencias laborales por motivo de enfermedad. La depresión es una patología importante entre los trastornos mentales, con una prevalencia de hasta el 13% a lo largo de toda la vida, afectando especialmente a las mujeres. Existen diversos ensayos clínicos que han mostrado la eficacia de los programas terapéuticos en Internet, especialmente en la depresión media a moderada. Sin embargo, hay pocas evidencias de la eficiencia de este tipo de programas. Por ello, los autores de un estudio recientemente publicado evaluaron si la adición al manejo normal de la depresión de una terapia cognitivo-conductual basada en Internet se asociaba a una reducción de costes en los primeros 12 meses en Alemania.

Se diseñó un ensayo controlado prospectivo, aleatorizado, de grupos paralelos comparando una intervención dirigida a pacientes con depresión media y moderada (definida por un valor superior a 4 en el PHQ-9, Patient Health Questionnaire-9) con respecto del cuidado usual. Todos los pacientes pudieron utilizar otras formas de tratamiento como psicoterapia o tratamiento farmacológico. En el grupo de intervención, los pacientes recibieron durante 12 semanas, y en adición al cuidado usual, una intervención online que presentaba varios módulos con técnicas cognitivo-conductuales, tales como resolución de problemas, psicoeducación, habilidades interpersonales, etc. En el grupo control, los pacientes recibían solo las medidas de tratamiento estándar.

La variable principal fue el coste sanitario directo (fármacos, hospitalizaciones, rehabilitación y prestaciones por enfermedad) durante un horizonte temporal correspondiente al primer año de seguimiento. Se midieron como variables secundarias la gravedad de la enfermedad (estimada mediante el PHQ-9), la calidad de vida (evaluada mediante los cuestionarios validados Short Form-12 item, SF-12, y EuroQol-5D-3L, EQ-5D-3L) y el deterioro funcional (medido con la escala Work and Social Adjustement Scale, WSAS). La evaluación se realizó desde la perspectiva del agente pagador, por lo que los costes indirectos no fueron incluidos. El tamaño de la muestra se calculó para obtener una diferencia significativa entre los costes de los dos grupos.

Así, el estudio se realizó con 3.805 pacientes distribuidos en los dos grupos evaluados; al noveno mes aún permanecían en el estudio 2.317. No había ninguna diferencia significativa del coste sanitario entre ambos grupos al inicio del estudio. No obstante, a lo largo del estudio, el coste total disminuyó en los dos grupos, siendo mayor la reducción en el grupo de intervención (32%) que en el control (13%); ello puede atribuirse principalmente a una mayor disminución de las prestaciones por enfermedad asociada a la intervención, así como a un menor coste de hospitalización, que disminuyó en el grupo de intervención pero aumentó en el control. Cabe destacar que, analizando cada grupo de coste individualmente, no se observaron diferencias significativas (Tabla 3). Con respecto a las variables secundarias, el grupo intervención mostró una reducción mayor de la gravedad de la depresión y un menor deterioro funcional, así como una mejora de la calidad de vida.

Los autores concluyen que una intervención durante un periodo de 12 semanas de terapia cognitivo-conductual basada en Internet para la depresión se asocia a una reducción del coste sanitario directo respecto del cuidado estándar solo, así como a una disminución de la sintomatología, una mejora de la calidad de vida y una reducción del deterioro funcional.

Este estudio es una magnífica evidencia de cómo debe analizarse una intervención sanitaria, como puede ser una intervención farmacéutica concreta. Es necesario realizar un estudio aleatorizado y controlado por un grupo control, preferiblemente con un diseño pragmático, para recoger mejor las situaciones reales, con un tamaño de muestra suficiente para demostrar diferencias significativas de los resultados valorados y que finalmente demuestre, de forma óptima, no solo una buena eficiencia (preferiblemente con ahorro de costes), sino también una mejora de la efectividad y de la calidad de vida, con un mantenimiento de la seguridad clínica. Así, y solo así, se pueden presentar resultados y lograr que una intervención planteada pueda ser aceptada e implementada.

Grafe V, Moritz S, Greiner W. Health economic evaluation of an internet intervention for depression (deprexis), a randomized controlled trial. Health Econ Review. 2020; 10: 19.

Coste del cáncer de pulmón en España

El cáncer de pulmón es el tipo de cáncer más diagnosticado en el mundo y que mayor número de muertes produce. En España, en la CC.AA. de Cataluña, se registraron anualmente 4.722 nuevos casos en los últimos años. De todos los tipos de cáncer de pulmón, el de células no pequeñas (cáncer de pulmón no microcítico, CPNM) es el más habitual, con el 85-90% de todos los casos, distribuyéndose mayoritariamente en función de la histología en: adenocarcinoma (40-60%), escamoso (10-15%, el de más rápida progresión y producción de metástasis) y neuroendocrino (5%). Una elevada proporción de pacientes se diagnostican en un estadio avanzado (IIIB, estadio local avanzado, y IV, metastásico), por lo que muestran un mal pronóstico (mediana de supervivencia de 18,9 y 10,7 meses, respectivamente). En base a lo expuesto, los autores de un reciente trabajo identificaron y estimaron el coste sanitario asociado al manejo clínico del CPNM, desde la perspectiva del sistema de salud catalán (CatSalut).

Se analizó a una cohorte de pacientes que presentaban un diagnóstico nuevo de CPNM, en estadios IIIB o IV. Los pacientes se estratificaron por sus características basales, histología, mutaciones y línea de tratamiento, y se estimó el número de cada subgrupo de pacientes. Previamente, a partir de los datos del registro de cáncer de Cataluña se había calculado la incidencia de cáncer de pulmón. El análisis de costes se realizó incluyendo los costes sanitarios directos (diagnóstico, manejo clínico y terapéutico y copagos realizados por el paciente); a partir de estos datos y de la prevalencia de la enfermedad se estimó el coste total en la región. Mediante una revisión sistemática de la literatura científica se identificaron los recursos utilizados, así como la cantidad utilizada por paciente y la probabilidad de utilización de cada uno de ellos. El coste de los recursos se obtuvo de la base de costes de CatSalut, del precio de los medicamentos y de los copagos aplicados a los pacientes.

Se estimó una prevalencia de cáncer de pulmón en el año 2017 de 6.708 casos. El 64% de los pacientes presentaba una edad de 64 años o superior, siendo principalmente varones (77%). De todos los casos de cáncer de pulmón, el 88% se correspondía con CPNM (20% escamoso y 80% no escamoso); asimismo, el 28% estaban en estadio IIIB y el 41% en el IV. De acuerdo a las estimaciones realizadas, el estudio incluyó finalmente 4.026 casos. El tratamiento de estos sería de primera línea en el 75-80%, de los cuales, posteriormente el 50-60% recibiría una segunda línea de tratamiento y, finalmente, un 20-30% de estos pasaría a tercera línea o superiores.

El coste total estimado, superior a 140 millones de € anuales, representa el 1,65% del gasto público sanitario en Cataluña y se corresponde en casi la totalidad de casos con el manejo clínico-terapéutico; el coste de los fármacos fue el factor determinante del coste, representando entre el 44% y el 61% del coste total (Tabla 2). El coste total máximo por tipo de tratamiento farmacológico se estimó en 14,5 millones de € en 1ª línea con pembrolizumab, en 3,7 millones de € en 2ª línea con nivolumab y en 1,9 millones de € en 3ª línea o superior con pembrolizumab. El coste del copago, asumido por el propio paciente, fue ínfimo, estimándose un coste total para todos los pacientes de 7.288 €.

Los autores concluyen que el progreso terapéutico alcanzado en los últimos años, así como en la identificación de la histología y de las mutaciones, ha logrado incrementar la supervivencia de los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón de células no pequeñas. Obviamente, esta mejora se ha acompañado de un incremento en el coste sanitario asociado a esta enfermedad, el cual, probablemente, aumentará aún más en los años venideros. Sin embargo, el gasto a cargo de los propios pacientes se estima solo en 4,39 € por paciente y año. El conocimiento de todos estos datos es esencial para la elaboración de las políticas sanitarias más coste-efectivas.

Resulta, pues, sorprendente la percepción negativa de una parte de la sociedad respecto al Sistema de Salud existente en España. A pesar de que es susceptible de mejora –especialmente en salud pública, como se ha mostrado en la pandemia de COVID-19–, se trata de un sistema que muestra una elevada eficacia –con unos buenos resultados en salud– y equidad –atendiendo adecuadamente a la totalidad de pacientes afectados–, así como una gran eficiencia, a pesar de ser un sistema con una inversión inferior a la media de los países de la OCDE. Simplemente la comparación con ciertos países, como EE.UU., en donde el padecimiento del mismo tipo de cáncer que el analizado supone, en una elevada proporción de pacientes, su quiebra económica en el mejor de los casos, o la imposibilidad de acceder a un tratamiento en el peor caso. Todo ello después de gastar más del doble que España en sanidad en términos del PIB y haber desechado fervientemente la creación de un sistema de salud “público” propuesta por su anterior presidente, aunque con un modelo muy diferente del nuestro.

Guarga L, Nadal E, Espinas J, Roig M, Cabases J. Burden of advanced Non-small Cell lung Cancer in the Catalan Health Service (CatSalut). Rev Esp Econ Salud. 2020; 15: 146-59.

Coste de los efectos adversos en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a castración no metastásico

El cáncer de próstata constituye un importante problema de salud en España. El tratamiento del estadio avanzado o cáncer de próstata no metastásico resistente a castración (CPnmRC) se realiza normalmente mediante la administración de enzalutamida (ENZ) o apalutamida (APA); ambos fármacos han demostrado un incremento de la supervivencia libre de metástasis en diversos ensayos clínicos aleatorizados y controlados, sin que ninguna alternativa mostrara una eficacia superior. Únicamente, se ha observado ciertas diferencias respecto de la incidencia de eventos adversos relevantes, de clase 3 o 4: 31% con ENZ y 45% con APA.

El manejo de los eventos adversos importantes supone una utilización adicional de recursos sanitarios, lo cual debe considerarse cuando se analiza el coste total asociado a un determinado tratamiento farmacológico. Un estudio previo estimó una reducción de algo más de 2.500 € asociada a la alternativa con ENZ. En base a esos datos, un nuevo estudio de los mismos autores realizó un análisis de impacto presupuestario de la utilización de ENZ vs. la de APA en el Sistema Nacional de Salud de España, para un horizonte temporal de 2 años.

El análisis parte de la estimación de 35.126 nuevos casos de cáncer de próstata en nuestro país para 2020. Según los resultados de un estudio observacional español a partir de los datos de registros de 7 Comunidades Autónomas, se estima que el 19% de los casos de nuevo diagnóstico son resistentes a castración; de ellos, el 17,4% están en el estadio CPnmRC y, entre ellos, el 65,8% se considera de alto riesgo de recurrencia en base a que el tiempo de duplicación de la PSA (antígeno prostático específico) es inferior a 10 meses. A partir de los datos de mercado se estima que, en el primer año, una tercera parte aproximadamente de los pacientes con CPnmRC de alto riesgo son tratados farmacológicamente: 55% con ENZ y el 45% restante con APA. Asimismo, en el segundo año, se trata farmacológicamente al 50% de aquellos, con una ligera proporción mayor con ENZ.

Los resultados estimaron que la administración de ENZ en lugar de APA se asociaría a un ahorro anual en nuestro país próximo al millón de euros (Tabla 1). Los análisis de sensibilidad determinísticos, en los cuales se varió en un ± 20% las cuotas de utilización de los fármacos, mostraron la robustez de los resultados.

Los autores concluyen que el mejor perfil de seguridad asociado al tratamiento con enzalutamida conlleva un menor coste por el manejo de los eventos adversos en comparación con apalutamida en pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistente a castración; esta situación conduciría a un ahorro de costes para el sistema de salud asociado al uso de enzalutamida.

Landeira M, Mateo M, Anguita P, Cañete M, Rubio-Rodríguez D, Rubio-Terrés C. Impacto presupuestario del coste del manejo de los efectos adversos asociados al tratamiento con enzalutamida y apalutamida del cáncer de próstata resistente a castración no metastásico en España. Rev Esp Econ Salud. 2020; 15: 160-9.

Atrofia muscular espinal: nusinersén es eficaz también en pacientes adultos

Se han publicado los resultados de un estudio observacional con la cohorte más amplia hasta la actualidad de pacientes no pediátricos con AME –de inicio tardío– tratados con nusinersén en la práctica clínica real. Con datos de 124 pacientes (57 de ellos con un seguimiento de hasta 14 meses), se pone de manifiesto una mejoría clínicamente significativa en la función motora en una proporción de pacientes variable entre el 28% a los 6 meses y el 40% al final del estudio. A pesar de la evolución progresiva de la parálisis muscular, los resultados confirman el beneficio del fármaco en adolescentes y adultos.

Nusinersén (Spinraza^®) es un oligonucleótido antisentido que está autorizado en España desde 2017 para el tratamiento de la atrofia muscular espinal –AME– (debida a mutaciones en en el gen SMN1 del cromosoma 5q) de todos los tipos y etapas, en pacientes de todas las edades. La gravedad de la enfermedad está vinculada a un número menor de copias del gen de supervivencia de la neurona motora 2 (SMN2) y el fármaco actúa aumentando la proporción de inclusión del exón 7 en los transcritos del ARNm de dicho gen, mediante su unión al sitio ISS-N1 (silenciador del proceso de corte y empalme intrónico) localizado en el intrón 7 del pre-ARNm; en consecuencia, permite la traducción en la proteína SMN funcional de longitud completa. Aunque los ensayos clínicos conducentes a su aprobación mostraron mejoras notables en la función motora en lactantes y niños pequeños, los datos clínicos para adolescentes y adultos son escasos.

Un grupo de investigadores alemanes han desarrollado un estudio observacional de cohortes en 10 centros hospitalarios que incluyó un total de 173 pacientes de edad entre 16 y 65 años con AME 5q genéticamente confirmada con una deleción homocigótica de los exones 7, 8 o ambos, o con mutaciones heterocigotas compuestas (AME tipos 2 y 3). Entre julio de 2017 y mayo de 2019, todos ellos fueron tratados con nusinersén durante un periodo mínimo de 6 meses, siendo posteriormente seguidos hasta los 14 meses. No obstante, solo 139 pacientes fueron elegibles para el análisis de datos en tres puntos temporales: a los meses 6 (N= 124), 10 (N= 92) y 14 (N= 57).

Los resultados demuestran que con el tratamiento con nusinersén las puntuaciones medias de la escala validada HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded), usada como variable primaria, aumentaron notablemente en comparación con el valor basal a los 6 meses (diferencia media de 1,73 puntos; IC_95% 1,05-2,41; p < 0,0001), a los 10 meses (diferencia de 2,58 puntos; IC_95% 1,76-3,39; p < 0,0001) y a los 14 meses (diferencia de 3,12 puntos; IC_95% 2,06-4,19; p < 0,0001). Además, se observaron mejoras clínicamente significativas (aumento ≥ 3 puntos) en las puntuaciones de HFMSE en el 28% de los pacientes evaluados a los 6 meses, el 35% a los 10 meses y el 40% a los 14 meses. Los autores indican que el beneficio, sobre todo en términos de recuperación de la movilidad de los brazos (que permite una mejor realización de tareas cotidianas) era mayor cuanto antes se iniciaba el tratamiento. Al final del seguimiento, los efectos adversos más frecuentes descritos en el total de pacientes fueron: dolor de cabeza (35%), dolor de espalda (22%) y náuseas (11%). No se reportaron eventos adversos graves.

Por tanto, a pesar de tratarse de un estudio con diseño observacional (con inherentes limitaciones para extraer conclusiones sólidas) y a que inevitablemente se observa una disminución funcional progresiva a lo largo del curso normal de la enfermedad, se trata de los primeros datos que apuntan a la mejora de la función motora con nusinersén en la población de adolescentes y adultos. Beneficio que puede abrir la puerta a la expansión de su uso en esa cohorte de pacientes, a falta de futuros estudios prospectivos pivotales que confirmen tales hallazgos.

Hagenacker T, Wurster CD, Günther R, Schreiber-Katz O, Osmanovic A, Petri S et al. Nusinersen in adults with 5q spinal muscular atrophy: a non-interventional, multicentre, observational cohort study. Lancet Neurol. 2020; 19(4): 317-325. DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30037-5.

Cáncer de pulmón no microcítico: lurbinectedina, un avance reseñable en el rescate de casos refractarios

Los resultados de un reciente estudio de fase 2 han revelado que lurbinectedina, un inhibidor selectivo de la transcripción oncogénica, aporta un beneficio clínico significativo en pacientes con CPM recurrente tras una primera línea de quimioterapia basada en platino: induce una tasa de respuesta global del 35% y una mediana de la duración de la respuesta de 5,3 meses. Aún se requieren resultados clínicos sólidos de supervivencia para sacar conclusiones, pero representa la primera opción disponible en más de 20 años para tratar el CPM en 2ª línea.

Si bien el cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico (CPM) representa solo un 15% de los tumores de este órgano, la mayoría de las veces (en torno al 70% de los casos) se detecta en estadios avanzados y tiene un pronóstico muy pobre: la supervivencia a 5 años de los pacientes es cercana al 5%. En la actualidad, las opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento de pacientes con CPM en quienes ha fracasado la terapia de primera línea (la mayoría de pacientes recaen) son muy limitadas y tienen resultados muy pobres. La lurbinectedina es un análogo del compuesto experimental de origen marino ET-736, aislado de la ascidia Ecteinacidia turbinata, donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo metoxi. Es un inhibidor selectivo de la transcripción oncogénica (inhibe la ARN polimerasa sobreactivada), de la que muchos tumores son especialmente dependientes, y actúa no solo sobre las células del tumor sino también en los macrófagos asociados a éste, de manera que reduce la producción de citocinas necesarias para el crecimiento tumoral. Cabe destacar que ha sido desarrollado clínicamente por la compañía farmacéutica española Pharmamar.

Se acaban de publicar los resultados preliminares de un ensayo aún en marcha de fase 2 de un solo brazo y abierto, multicéntrico y multinacional (26 hospitales de 6 países de Europa y EE.UU.), en que se incluyeron un total de 105 pacientes adultos con diagnóstico de CPM metastásico y recurrente, tanto sensibles (N= 58) como resistentes a platino (N= 47), quienes fueron tratados en monoterapia con lurbinectedina (3,2 mg/m², infusión intravenosa cada 21 días) hasta progresión o toxicidad inaceptable. Los pacientes tenían un estado funcional relativamente bueno (valor de ≤ 2 en la escala ECOG), enfermedad medible según criterios RECIST 1.1, ausencia de metástasis cerebrales y habían sido pretratados y recaído tras una única línea de tratamiento previa (quimioterapia basada en platino).

Con una mediana de seguimiento de 17,1 meses, la tasa de respuesta global u objetiva según evaluación del investigador, variable primaria de eficacia, se situó en un 35,2% (37 pacientes; IC_95% 26,2-45,2) y la mediana de duración de la respuesta fue de 5,3 meses; estos valores fueron muy similares tras revisión de los datos por un comité independiente (30% y 5,1 meses, respectivamente). Las respuestas fueron mejores en pacientes sensibles a platino. Los eventos adversos de grado 3-4 que se notificaron con más frecuencia fueron anomalías hematológicas –neutropenia (46%), leucopenia (29%), anemia (9%) y trombocitopenia (7%)–, náuseas, vómitos y fatiga. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron descritos en el 10% de pacientes, de los cuales la neutropenia y la neutropenia febril fueron los más comunes (5% en ambos casos), sin reportarse ningún caso de muerte.

Así pues, con un perfil de seguridad aceptable y manejable clínicamente, los mencionados resultados han conducido a que, a mediados de junio de 2020, lurbinectedina fuera aprobada por la FDA estadounidense mediante el procedimiento acelerado de autorización (que permite condicionalmente su uso cuando cubre una necesidad médica no cubierta), a falta de ensayos confirmatorios de fase 3 que puedan ratificar o revocar tal autorización. También ha sido designada como tratamiento huérfano por la EMA europea y es previsible que pueda ser aprobada en los próximos meses. En cualquier caso, representa una innovación terapéutica importante pues se trata del primer tratamiento disponible, desde que hace más de 20 años se aprobara topotecán, para el tratamiento de segunda línea del CPM recurrente, en pacientes con muy pocas opciones de tratamiento. De manera interesante, también se está evaluando en combinación con doxorubicina como terapia de segunda línea en un ensayo aleatorizado de fase 3, y en el citado estudio de fase 2 se está investigando su perfil beneficio-riesgo en hasta 9 tipos de tumores sólidos avanzados.

Trigo J, Subbiah V, Besse B, Moreno V, López R, Sala MA et al. Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. Lancet Oncol. 2020; 21(5): 645-54. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30068-1.

Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)

El papel de los corticoides en pacientes graves

Si bien estos fármacos se han venido empleando off label en distintos hospitales españoles y del resto del mundo durante las peores fases de la pandemia por COVID-19 –ante la ausencia de medicamentos autorizados–, por su efecto antiinflamatorio e inmunosupresor que puede contrarrestar la respuesta hiperinflamatoria a nivel pulmonar en pacientes graves, hasta hace poco no se habían publicado resultados concluyentes sobre su eficacia clínica. A finales de mayo se publicaba un estudio observacional multicéntrico (Fadel et al., 2020) desarrollado en Michigan (EE.UU.) que ya sugería un beneficio al administrar un curso corto de metilprednisolona en pacientes con COVID-19 severa. Se analizaron los casos de un total de 213 pacientes con diagnóstico confirmado de COVID-19 moderada-grave, una parte de los cuales (N= 132) habían sido tratados de forma temprana bien con metilprednisolona (0,5-1 mg/kg/día dividido en 2 dosis intravenosas durante 3 días) y otra parte (N= 81) habían recibido el tratamiento de soporte estándar. Con un seguimiento mínimo de 14 días, los resultados muestran que la variable primaria –medida compuesta de intensificación de los cuidados (paso a UCI), requerimiento de ventilación mecánica y mortalidad– se verificaba en una proporción significativamente menor en el grupo tratado con corticoides respecto al grupo de cuidados estándar (34,9% vs. 54,3%; p= 0,005). Esa menor incidencia se confirmó para cada uno de los componentes individuales de la variable compuesta. Se describió, además, un acortamiento notable del periodo de estancia hospitalaria en el grupo de pacientes tratados con metilprednisolona (8 días vs. 5 días; p < 0,001).

Días más tarde, se publicaron varias series de casos que redundaban en la idea del beneficio del tratamiento precoz con pulsos cortos de corticoides; los dos más recientes merecen una breve reseña. Uno de ellos fue un estudio retrospectivo observacional desarrollado por investigadores españoles de un hospital de Granada (Callejas et al., 2020), quienes plantearon el tratamiento con glucocorticoides (GC) en base a su uso en síndromes de liberación de citoquinas (SLC) similares al que se produce como complicación grave de la COVID-19 (por ejemplo, el síndrome de activación macrofágica y el síndrome hemofagocítico). Informan de que en dicho centro trataron a 92 pacientes con una de estas tres opciones: glucocorticoides (N= 60), glucocorticoides y tocilizumab (N= 23) y solo tocilizumab (N= 9). Los resultados apuntan a que la administración de cursos cortos de GC se asocia, respecto a la monoterapia con tocilizumab, con un nivel más bajo de marcadores bioquímicos del SLC (niveles de ferritina) y, sobre todo, con una frecuencia más baja de intubación y de mortalidad, así como de la variable combinada de ambas. Los mejores resultados se obtuvieron para la combinación de GC y tocilizumab, alcanzando significación estadística en términos de supervivencia frente al uso de tocilizumab solo (HR= 0,02; IC_95% 0,0004-0,835; p= 0,040). Otro artículo (Selvaraj et al., 2020) reporta una serie de 21 pacientes ingresados en un hospital de Providence (EE.UU.) que fueron tratados con un curso corto de dexametasona, bien sola o adicionada al tratamiento con otras opciones experimentales. Los hallazgos ponen de manifiesto que los niveles de proteína C reactiva (biomarcador de inflamación) se redujeron significativamente con el inicio del tratamiento corticoideo (desde niveles basales medios de 129,52 mg/l hasta 40,73 mg/l al alta hospitalaria). El 71% de los pacientes fue dado de alta tras una estancia hospitalaria de duración mediana de 7,8 días, y ninguno de los pacientes que recibió dexametasona requirió la intensificación del tratamiento (a ventilación mecánica).

De forma similar, un reciente artículo (Fernández et al., 2020) relativo a un estudio retrospectivo de cohortes desarrollado en el hospital Puerta de Hierro (Majadahonda, Madrid) durante el mes de marzo revela que, de 463 pacientes con enfermedad grave, 396 fueron tratados con corticoides en una mediana de tiempo de 10 días desde el inicio de los síntomas, quedando los restantes 67 pacientes –no tratados con corticoides– como controles. La mortalidad fue menor en los primeros (13,9%) respecto a los segundos (23,9%) (HR= 0,51; IC_95% 0,27-0,96; p= 0,044), lo que suponía una asociación del tratamiento con corticoides con una reducción de la mortalidad en casi un 42% en comparación con la ausencia de tratamiento; no se hallaron diferencias significativas entre el uso continuo de metilprednisolona 1 mg/kg/día o el uso de pulsos cortos.

En todo caso, la confirmación de la eficacia de estos fármacos procede indudablemente de los resultados divulgados –el 16 de junio– por los investigadores del estudio RECOVERY (por sus siglas en inglés Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) para la dexametasona, aún no publicados en revistas científicas. Se trata de un amplio un amplio ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y controlado, que ha incluido a más de 11.500 pacientes ingresados con COVID-19 en más de 175 hospitales de Reino Unido. En uno de los brazos del estudio, hasta 2.104 pacientes fueron tratados con dexametasona a dosis bajas (6 mg una vez al día por vía oral o intravenosa) durante 10 días, y sus datos fueron comparados con los de 4.321 pacientes que recibieron los cuidados de mantenimiento estándar. Los resultados demuestran que la dexametasona fue capaz de reducir en aproximadamente un tercio la mortalidad a 28 días entre los pacientes que necesitaban ventilación mecánica (RR= 0,65; IC_95% 0,48-0,88; p= 0,0003) y en un quinto entre los pacientes que recibían oxígeno (RR= 0,80; IC_95% 0,67-0,96; p= 0,0021); se estima, por tanto, que dexametasona podría evitar la muerte de 1 de cada 8 pacientes con ventilación mecánica y 1 de cada 25 pacientes que requieren oxígeno. Es importante subrayar que no se identificó, sin embargo, ningún beneficio significativo entre aquellos pacientes que no necesitaban asistencia respiratoria (RR= 1,22; IC_95% 0,86-1,75; p= 0,14).

Por todos es sabido que la dexametasona es un glucocorticoide usado comúnmente desde la década de 1960 para tratar una amplia gama de afecciones con componente inflamatorio y autoinmune –entre ellos, por ejemplo, la artritis reumatoide, el asma o procesos alérgicos o neoplásicos–, por sus propiedades antiinflamatorias, inmunosupresoras y antialérgicas. Está disponible en España en numerosas presentaciones de medicamentos para diversas vías de administración, siendo su perfil de seguridad, no desdeñable, es bien conocido. Se trata del primer fármaco –además, accesible y barato– que ha demostrado mejorar la supervivencia en COVID-19, lo que representa una extraordinaria noticia sanitaria. Ha sido ya incluida, por ejemplo, en las recomendaciones del Instituto Nacional de Salud estadounidense para el manejo de pacientes con enfermedad grave, no así en aquellos pacientes (una mayoría) con enfermedad leve-moderada que no requiere administración de oxígeno.

Callejas Rubio JL, Luna Del Castillo JD, de la Hera Fernández J, Guirao Arrabal E, Colmenero Ruiz M, Ortego Centeno N. Effectiveness of corticoid pulses in patients with cytokine storm syndrome induced by SARS-CoV-2 infection. Eficacia de los pulsos de corticoides en pacientes con síndrome de liberación de citocinas inducido por infección por SARS-CoV-2. Med Clin (Barc). 2020; S0025-7753(20)30283-9. DOI: 10.1016/j.medcli.2020.04.018.
Fadel R, Morrison AR, Vahia A, Smith ZR, Chaudhry Z, Bhargava P et al. Early Short Course Corticosteroids in Hospitalized Patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020; ciaa601. DOI: 10.1093/cid/ciaa601.
Fernández Cruz A, Ruiz-Antorán B, Muñoz Gómez A, Sancho López A, Mills Sánchez P, Centeno Soto GA et al. Impact of glucocorticoid treatmente in SARS-CoV-2 infection mortality: a retrospective controlled cohort study. Antimicrob Agents Chemother. 2020; AAC.01168-20. DOI: 10.1128/AAC.01168-20.
Selvaraj V, Dapaah-Afriyie K, Finn A, Flanigan TP. Short-Term Dexamethasone in Sars-CoV-2 Patients. R I Med J (2013). 2020; 103(6): 39-43.
Universidad de Oxford. Comunicado de prensa: Dexametasona reduce la mortalidad hasta un tercio en pacientes hospitalizados con complicaciones severas por COVID-19. Disponible en: https://www.recoverytrial.net/files/dexamethasone-press-release-spanish-translation_190620-final.pdf.

Más revelaciones del estudio recovery: caen hidroxicloroquina y lopinavir/ritonavir

La polémica generada en torno al beneficio clínico con el extenso uso de cloroquina e hidroxicloroquina en el tratamiento de la COVID-19, comentada detalladamente en el anterior número de PAM, así como la controversia de los resultados de estudios previos, parece que van a quedar en el pasado. El 5 de junio se divulgaban los resultados preliminares del citado estudio RECOVERY, que permitieron a los investigadores concluir que el tratamiento con hidroxicloroquina en pacientes hospitalizados con COVID-19 no tiene ningún efecto beneficioso. Un total de 1.542 pacientes fueron inicialmente aleatorizados y tratados en el brazo de hidroxicloquina y sus datos fueron comparados con los 3.132 pacientes que recibieron el tratamiento de soporte estándar, considerados como grupo control. No se hallaron diferencias significativas en la variable primaria de mortalidad a los 28 días, que fue del 25,7% con el fármaco frente al 23,5% en el grupo control (HR= 1,11; IC_95% 0,98-1,26; p= 0,10); tampoco se observaron beneficios en términos de duración de la estancia hospitalaria u otras variables.

A pesar de que los autores advertían de que los resultados completos estarán disponibles pronto (y es conveniente esperar a su publicación tras revisión por pares), detuvieron la inclusión de pacientes en el brazo de tratamiento con hidroxicloroquina. De igual modo, a mediados de marzo la Organización Mundial de la Salud (OMS) también anunció la interrupción del tratamiento con hidroxicloroquina en su ensayo SOLIDARIDAD, y la FDA estadounidense revocó la autorización de emergencia que había concedido en mayo para el uso de la hidroxicloroquina y la cloroquina. Este organismo, además, ha advertido, en base a los resultados de un estudio pre-clínico de laboratorio, de la posibilidad de una nueva potencial interacción entre estos dos fármacos y el remdesivir, que podría reducir la eficacia antiviral de este último, si bien esto no ha sido comprobado en clínica.

Aún quedan dudas, no obstante, sobre el potencial de la hidroxicloroquina en la profilaxis pre- y posexposición al SARS-CoV-2. A este respecto, desde el pasado número se han divulgado los resultados preliminares negativos del estudio impulsado desde Cataluña por el infectólogo Oriol Mitjá, realizado sobre una muestra de unos 350 pacientes con COVID-19 y 2.300 contactos de personas infectadas. No hubo diferencias significativas sobre el riesgo de infección y desarrollo de la enfermedad en función de la administración del fármaco: se infectaron el 6,2% de participantes en el grupo control y el 5,7% de los tratados con hidroxicloroquina. Pero hay que ser prudentes y no se deben sacar conclusiones antes de la publicación de los resultados en revistas científicas serias.

Por otra parte, el estudio RECOVERY también ha presentado resultados preliminares el día 29 de junio que descartan definitivamente cualquier eficacia de la combinación de lopinavir y ritonavir en pacientes graves. De nuevo, un amplio número de pacientes en el brazo experimental fueron aleatorizados a recibir esta combinación de antirretrovirales (N= 1.596; 4% requerían ventilación mecánica y 70% solo aporte de oxígeno), y sus resultados clínicos fueron comparados con los controles asignados al tratamiento estándar (N= 3.376). No se observó ninguna diferencia reseñable en la mortalidad a los 28 días entre ambos grupos, que fue del 22,1% en el brazo experimental y del 21,3% en el control (RR= 1,04; IC_95%= 0,91-1,18; p= 0,58); los resultados fueron consistentes en los distintos subgrupos de pacientes analizados. Tampoco se halló ninguna mejoría en términos de riesgo de empeoramiento de la patología (progresión a ventilación mecánica) o en la duración del ingreso hospitalario. Conviene subrayar, en este caso, que el número de pacientes sujetos a ventilación mecánica estudiados fue pequeño (debido a la dificultad de administrar estos fármacos por vía oral en pacientes ventilados), de manera que no se pueden sacar conclusiones en esa subpoblación.

En definitiva, y a la espera de la publicación del conjunto de resultados de RECOVERY, tanto hidroxicloroquina como lopinavir/ritonavir se caen de una carrera por demostrar de forma sólida eficacia para mejorar la supervivencia en pacientes graves con COVID-19, en la que dexametasona es, por ahora, el único fármaco que ha traído buenas noticias. Estos hallazgos, derivados de estudios clínicos bien diseñados, deben hacer replantear los protocolos de manejo de los pacientes establecidos experimentalmente frente a esta nueva enfermedad.

Universidad de Oxford. Comunicado de prensa: Statement from the Chief Investigators of RECOVERY Trial on hydroxychloroquine, 5 June 2020. No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with COVID-19. Disponible en: https://www.recoverytrial.net/files/hcq-recovery-statement-050620-final-002.pdf.
Universidad de Oxford. Comunicado de prensa: Statement from the Chief Investigators of RECOVERY Trial on hydroxychloroquine, 29 June 2020. No clinical benefit from use of No clinical benefit from use of lopinavir-ritonavir in hospitalised COVID-19 patients studied in RECOVERY. Disponible en: https://www.recoverytrial.net/files/lopinavir-ritonavir-recovery-statement-29062020_final.pdf.

Remdesivir, la primera autorización en Europa

Como ya avanzábamos en el número anterior de PAM, remdesivir parecía la alternativa más próxima a la aprobación. Esta opción ha tomado cuerpo el pasado 25 de junio cuando la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó a la Comisión Europea la autorización condicional de comercialización de remdesivir (Veklury^®), para el tratamiento de la COVID-19 en adultos y adolescentes (≥ 12 años y ≥ 40 kg de peso) con neumonía que requiere la administración de oxígeno, población en que se ha considerado que el balance beneficio-riesgo del fármaco es positivo. Y justo el día en que se escribe este artículo se consuma la autorización de comercialización por parte de la Comisión Europea.

La recomendación por parte del CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) de la EMA deriva de los resultados clínicos preliminares del ensayo pivotal multicéntrico y multinacional de fase 3 ACTT-1 (Adaptive COVID-19 Treatment Trial) –impulsado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de EE.UU.–, que ya fueron resumidos en PAM 434 (Beigel et al., 2020). Dichos resultados han sido evaluados por la EMA mediante un proceso de revisión continua excepcionalmente rápido. A modo de recordatorio, remdesivir es un análogo de nucleótido que actúa inhibiendo la ARN polimerasa viral, enzima indispensable para la multiplicación del SARS-CoV-2.

El citado estudio incluyó un total de 1.063 pacientes ingresados con confirmación de COVID-19, quienes fueron aleatorizados a recibir remdesivir por vía intravenosa durante 10 días (200 mg como dosis de carga, seguida de 100 mg/día los siguientes 9 días; N= 538) o bien placebo (N= 521), ambos adicionados a la terapia de soporte estándar. La variable primaria de eficacia fue el tiempo hasta la recuperación clínica, definida ésta como: el alta hospitalaria y/o la ausencia de necesidad de aporte exógeno de oxígeno, o bien continuar hospitalizado pero no requerir ya oxígeno ni otro tratamiento médico. A partir de los datos disponibles de 1.059 pacientes, los resultados de remdesivir demuestran una eficacia significativamente superior a placebo en el acortamiento del tiempo hasta mejoría clínica: la mediana del periodo hasta recuperación fue de 11 días (IC_95% 9-12) en el grupo de remdesivir frente a los 15 días (IC_95% 13-19) en el grupo placebo, lo que representa un tiempo hasta mejoría un 32% más rápido (p< 0,001). De manera interesante, ese efecto fue consistente en el grupo mayoritario de pacientes con enfermedad grave (un 90%), en quienes el tiempo hasta la recuperación fue de 12 días con remdesivir frente a 18 días con placebo. No se observaron diferencias significativas, sin embargo, en el tiempo hasta recuperación en pacientes que ya estaban, al inicio, sometidos a ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea; ni en pacientes con enfermedad leve-moderada (en quienes el tiempo hasta recuperación en ambos grupos de tratamiento fue de 5 días). Tampoco se pudo confirmar un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia estimada, con una tasa de mortalidad a los 14 días del 7,1% en pacientes tratados con remdesivir y del 11,9% para el grupo placebo (HR= 0,70; IC_95% 0,47-1,04; p= 0,059).

Con respecto a la seguridad, se reportaron eventos adversos graves en una menor proporción de pacientes tratados con remdesivir respecto a placebo (21,1% vs. 27,0% con placebo), destacando, específicamente, un menor número de casos de fallo respiratorio severo (5,2% vs. 8%). La incidencia general de eventos adversos fue similar en ambos grupos de tratamiento. Los más comunes en el brazo de remdesivir fueron: anemia o hemoglobina baja (7,9% vs. 9% con placebo), insuficiencia renal aguda (7,4% vs. 7,3%), pirexia (5% vs. 3,3%), hiperglucemia (4,1% vs. 3,3%) y elevación de los niveles de aminotransferasas hepáticas (4,1% vs. 5,9%). Ninguna muerte fue relacionada con el tratamiento asignado. En cualquier caso, el perfil de seguridad no se ha caracterizado de manera completa.

Por el carácter condicional de la autorización avalada por la EMA, se seguirán recopilando y evaluando estrecha y constantemente datos clínicos adicionales –de éste y otros ensayos clínicos en marcha (en los que se está evaluando remdesivir tanto en monoterapia como en combinación con baricitinib)– para definir mejor el balance beneficio-riesgo de este fármaco, cuya eficacia parece ser moderada, sin suponer una cura radical. Así, la compañía que lo comercializará se ha comprometido a enviar los resultados definitivos del estudio para finales de 2020, esperándose los datos de mortalidad a 28 días previamente (hacia el mes de agosto). Por ahora, solo va a estar disponible para el tratamiento sistemático de pacientes graves que requieren administración de oxígeno y no así para la mayor proporción de pacientes que cursan con infecciones leves-moderadas. Conviene subrayar que, a diferencia de la dexametasona, aún no se ha probado que remdesivir sea capaz de reducir eficazmente la mortalidad.

Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC et al. Remdesivir for the Treatment of COVID-19 – Preliminary Report. N Engl J Med. 2020; NEJMoa2007764. DOI: 10.1056/NEJMoa2007764.

Nuevas evidencias de estudios observacionales con tocilizumab

Sobre otro de los fármacos en que hay depositadas más esperanzas, el anticuerpo monoclonal anti-IL-6 tocilizumab, se siguen publicando evidencias de su beneficio clínico en pacientes hospitalizados en los que se ha utilizado de forma experimental con el objetivo de evitar o minimizar los efectos deletéreos de la liberación exagerada de citocinas pro-inflamatorias (sobre todo, a nivel pulmonar).

Así, un reciente estudio observacional retrospectivo de cohortes realizado por investigadores italianos (Guaraldi et al., 2020) ha puesto de manifiesto que los pacientes adultos con neumonía grave tratados con tocilizumab, bien por vía intravenosa (8 mg/kg, 2 infusiones separadas 12 h) o por vía subcutánea (162 mg, 2 dosis a la vez), pueden presentar un menor riesgo de intubación o de muerte en comparación con quienes reciben solamente los cuidados del tratamiento estándar (oxígeno, hidroxicloroquina, azitromicina, antirretrovirales y heparina de bajo peso molecular). Con un seguimiento variable de entre 8 y 13 días de media, de los 544 pacientes incluidos en el estudio, un 18% de los pacientes tratados con tocilizumab (N= 179) requería ventilación mecánica en comparación con el 16% de los pacientes del grupo control (N= 365). La mortalidad fue significativamente menor en el grupo de pacientes tratados con tocilizumab (7% vs. 20% en el grupo control; p< 0,0001). Tras un ajuste por sexo, edad, centro de reclutamiento, duración de los síntomas y puntación de la escala SOFA, el tratamiento con tocilizumab se asoció con un riesgo reducido en un 39% de ventilación mecánica invasiva o muerte (HR= 0,61; IC_95% 0,40-0,92; p= 0,020). Por el contrario, en términos de seguridad destaca una mayor incidencia de infecciones en el grupo de tocilizumab (13% vs. 4%).

De forma similar, los resultados preliminares de un estudio monocéntrico retrospectivo de cohortes aún no publicado (y que, por tanto, hay que considerar con cautela) (Somers et al., 2020) sugieren que en la cohorte de pacientes con COVID-19 grave que requieren ventilación mecánica (N= 154), tocilizumab también se asocia a una menor probabilidad de muerte posintubación. Mediante un análisis de regresión de Cox, los autores demostraron que, en comparación con aquellos pacientes que recibieron solo el tratamiento estándar (N=76), los tratados con tocilizumab (N= 78) presentaban un riesgo un 45% más reducido de muerte (HR= 0,55; IC_95% 0,33-0,90) y un mejor estado en la escala ordinal de severidad de la enfermedad. De nuevo, también se observó un riesgo notablemente mayor de superinfecciones (56% vs. 26%) en comparación con el tratamiento estándar sin tocilizumab, aunque sin diferencias significativas en la tasa de mortalidad a 28 días entre los pacientes con infecciones (22% vs. 15%; p= 0,42).

Por otra parte, un reciente trabajo realizado por autores españoles en el Hospital General Universitario de Valencia (Sanz et al., 2020) analizó una cohorte de 72 pacientes con confirmación de COVID-19 que fueron tratados con tocilizumab (dosis única de 400 mg), de los cuales 59 (78%) también recibieron tratamiento con metilprednisolona (40 mg/12 h durante 4 días) por cumplir una serie de criterios de gravedad y biomarcadores inflamatorios. Con características demográficas y clínicas similares, casi todos ellos (94%) recibieron adicionalmente hidroxicloroquina y azitromicina y casi el 60% fueron trasladados a UCI durante la estancia hospitalaria. La tasa de mortalidad general fue del 29%, si bien parece que, en los pacientes que la recibieron, metilprednisolona reduce el riesgo de muerte (RR= 0,20; IC_95% 0,08-0,47; p< 0,01). Estos hallazgos redundan en los comentados en el primer artículo de esta sección: se prevén mejores resultados clínicos al combinar tocilizumab y corticoides respecto a la monoterapia con alguno de esos agentes.

No obstante todo lo anterior, los resultados descritos hasta ahora para tocilizumab derivan de estudios observacionales no aleatorizados, con grandes limitaciones y que no son válidos para demostrar una relación causa-efecto. Si bien todos aportan indicios que sugieren que este fármaco reduce la mortalidad (o el riesgo de empeoramiento clínico) en proporciones notables, se requiere esperar a la publicación de ensayos prospectivos aleatorizados y controlados que están investigando tocilizumab (como el estudio RECOVERY), por ser los que generan la mejor evidencia.

Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-Lepri A, Milic J, Tonelli R, Menozzi M et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatology. 2020; DOI: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30173-9.
Sanz Herrero F, Puchades Gimeno F, Ortega García P, Ferrer Gómez C, Ocete Mochón MD, García Deltoro M. Methylprednisolone added to tocilizumab reduces mortality in SARS-CoV-2 pneumonia: An observational study. J Intern Med. 2020;10.1111/joim.13145. Doi: 10.1111/joim.13145
Somers EC, Eschenauer GA, Troost JP, Troost JP, Golob JL, Gandhi TN et al. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19. Preprint. medRxiv. 2020; 2020.05.29.20117358. Doi: 10.1101/2020.05.29.20117358

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Resumen

Equilibrio hídrico

Alteraciones hidroelectrolíticas

Depleción de volumen

Sobrecarga de volumen

Conceptos clave

Trastornos del metabolismo del sodio

Trastornos del metabolismo del potasio

Conceptos clave

Equilibrio ácido-base

Acidosis metabólica (disminuye HCO3– y disminuye PCO2)

Acidosis respiratorio (aumenta PCO2 y aumenta HCO3–)

Alcalosis metabólica (aumenta HCO3– y aumenta PCO2)

Alcalosis respiratoria (disminuye PCO2 y disminuye HCO3–)

Conceptos clave

Resumen

Introducción

Revisión de la evidencia

1) Agentes físicos

Capolímero de óxido de alquileno

Ceras óseas

2) Agentes absorbibles

Esponjas de gelatina absorbible

Celulosa oxidada regenerada

Colágeno microfibrilar hidrolizado

Hemosferas de polisacárido microporoso

3) Agentes biológicos

Trombina

Trombina con gelatina

Selladores de fibrina

4) Agentes sintéticos

Hidrogel de polietilenglicol

Adhesivo de cianoacrilato

Adhesivo de fluteraldehido y albúmina bovina

5) Vendajes hemostáticos

Chitín y chitosán

Caolina

6) Otros agentes hemostáticos

Vivostat®

Epistaxol®

Discusión y conclusiones

Resumen

José Giral Pereira

José Renau Berenguer

El doctor Natalio Fuentes

Don Pedro Canalejo

José Suaña Feliu: Pomada Panchu. Francisco Fontdevila I Jofré

José María Masana Bozzo y la pomada Boa

Miguel Oliveras y los caramelos Negrito

Aspaime y ausonia

El doctor Cuesta y la farmacia San Antonio en Valencia

El papel de los corticoides en pacientes graves

Más revelaciones del estudio recovery: caen hidroxicloroquina y lopinavir/ritonavir

Remdesivir, la primera autorización en Europa

Nuevas evidencias de estudios observacionales con tocilizumab

Acidosis metabólica (disminuye HCO3^–y disminuye PCO₂)

Acidosis respiratorio (aumenta PCO₂ y aumenta HCO₃^–)

Alcalosis metabólica (aumenta HCO₃^– y aumenta PCO₂)

Alcalosis respiratoria (disminuye PCO₂ y disminuye HCO₃^–)

Epistaxol^®