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Revista PAM: 434

Número 434, Junio 2020

Nueva pauta 2+1 de Bexsero®

Desde ahora se podrá proteger a los lactantes frente al meningococo B  a partir de los 2 meses de edad con una pauta del medicamento Bexsero® que se completa con 3 dosis (2+1= 2 dosis en primovacunación y una dosis más de recuerdo). La primera dosis se puede administrar a partir de los 2 meses, una segunda dosis a los 4 meses de edad y la dosis de recuerdo entre los 12 y 15 meses, con un intervalo de al menos 6 meses entre la primovacunación y esta última dosis.

En un estudio reciente publicado en la revista New England Journal of Medicine se concluye que, tras más de 3 millones de dosis administradas, el impacto fue del 75%, calculándose que se previnieron 277 casos.

Este nuevo esquema de vacunación aporta tres ventajas importantes: la primera, que simplifica la anterior pauta en función de la edad; por otro lado, representa un ahorro de pinchazos para el bebé, menos visitas al centro de vacunación y ahorro económico para los padres; y en tercer lugar, en el contexto del coronavirus, permite coadministrar, es decir, incorporar la vacuna a los 2 y 4 meses junto con el resto de vacunas de calendario, en la línea de las recomendaciones de los expertos, que a día de hoy recomiendan reducir el número de  visitas. Es importante destacar que, cuando se coadministre Bexsero® con el resto de vacunas de calendario, debe recomendarse la administración de paracetamol como profiláctico.

Las vacunaciones en el contexto de la COVID-19

 El coronavirus irrumpe en nuestras vidas

El 2020 será un año que ninguno de nosotros olvidaremos y que sin duda pasará a la historia.  El coronavirus SARS-CoV-2, agente etiológico de la COVID-19, irrumpió en el mundo procedente de China y provocando la declaración de la pandemia el día 11 de marzo, con el consiguiente establecimiento en España del Estado de Alarma el 14 de marzo. Desde ese día pasamos a un estado de confinamiento mientras veíamos cómo el número de pacientes enfermos crecía de forma exponencial, poniendo en jaque al sistema sanitario que en determinadas zonas estuvo completamente sobrepasado. Muchos hospitales se volcaron de forma importante en atender a los enfermos más graves, dedicando zonas exclusivas para este fin, profesionales de otras áreas e incluso establecimientos enteros para recibir y tratar a los pacientes que ingresaban. Cabe destacar la labor de estos sanitarios que entregaron literalmente la vida intentando atender a la avalancha de enfermos. Lógicamente, en este entorno, lo prioritario era dedicar todos los recursos necesarios a atender a los pacientes infectados de coronavirus.

Actualmente parece que la pandemia está más controlada, a la luz del descenso de fallecimientos y casos declarados. El país, de forma heterogénea y siempre alerta ante posibles rebrotes, comienza un proceso de desescalada en el que va pasando por distintas fases de desconfinamiento. Poco a poco, con cautela y teniendo en cuenta ciertas medidas de seguridad, se camina hacia una nueva normalidad que nos permita retomar nuestras actividades cotidianas.

Por este motivo, sumado al miedo de la población a acudir al centro de salud y a las instrucciones que se dictaron en un primer momento (que no estaban lo suficientemente claras), las coberturas vacunales han descendido alarmantemente desde que se declaró el Estado de Alarma. En los países en vías de desarrollo ha ocurrido exactamente lo mismo, en este caso debido además a la suspensión o al aplazamiento de campañas complementarias de vacunación. Diversos organismos y sociedades científicas (OMS, GAVI, UNICEF, los CDC y la AEV, entre otros), han advertido sobre el impacto que está teniendo la pandemia en las coberturas vacunales de los países afectados, y la amenaza que representa no vacunar o retrasar las vacunaciones.

Es lo que Fernando Moraga, vicepresidente primero de la AEV (Asociación Española de Vacunología) denomina la paradoja de la vacunación, porque mientras la sociedad anhela una vacuna que nos proteja de la COVID-19, estamos dejando de utilizar vacunas que ya existen, exponiendo así, por ejemplo, a nuestros hijos a un brote de sarampión que justamente para la población pediátrica es mucho más peligroso que el mismo coronavirus.

Estado de alarma: caída de las coberturas a pesar de las recomendaciones

El 25 de marzo de 2020 el Ministerio emitió una nota informativa con el objetivo de que no cesasen las vacunaciones, y en la que seleccionaba las vacunas prioritarias durante el Estado de Alarma. En ella recomendaba:

  • La vacunación hasta los 15 meses de edad incluidos (garantizando especialmente la primovacunación a los 2 y 4 meses de edad y la primera dosis de triple vírica a los 12 meses).
  • La vacunación de mujeres embarazadas.
  • La vacunación en poblaciones con riesgo elevado, especialmente personas en tratamiento con eculizumab y trasplantados.
  • La vacunación en brotes epidémicos y postexposición no demorable. 

En la nota también se señala que el resto de vacunas incluidas en el calendario, tanto en la etapa infantil como en la adulta y en mayores, pueden posponerse hasta que se recupere la actividad normal ya que, en el escenario actual, un retraso del resto de las vacunaciones no supondría problemas y podría reanudarse en cuanto se recuperase la actividad sanitaria habitual.

A pesar de la nota, el miedo de la población, el cierre de algunos centros de salud, la descoordinación a la hora de informar y la incertidumbre en general, han derivado en un descenso de las coberturas.

Así, en La Comunidad Valenciana, por ejemplo, si comparamos las vacunas administradas en los meses de febrero, marzo y abril de 2020 con las administradas en los mismos meses de 2019, vemos que la vacunación a los 2 meses con la hexavalente se ha reducido un 5% en marzo y un 7% en abril si observamos las dosis administradas con respecto a los mismos meses del 2019. En la dosis de los 4 meses, la reducción ha sido de un 25% y un 19% en marzo y abril, respectivamente. Con la triple vírica de los 12 meses la caída es aún peor, con un 44% y un 54%, respectivamente. La embarazada también está menos protegida ya que la tasa de administración de su dosis de tosferina se ha reducido un 6% y un 32%.

Otro ejemplo puede ser Madrid, donde en marzo de 2020 se detecta una reducción de las dosis administradas en los primeros 15 meses de edad comparadas con la media mensual de los 14 meses anteriores (de enero de 2019 a febrero de 2020): hexavalente 17,5%; neumococo 17,2%; MenC 27,4%; triple vírica 31,2%; y varicela 45,2%. En Andalucía, las tasas de vacunas oficiales de calendario en niños hasta 15 meses han descendido desde un 8% hasta un 20%. En esta Comunidad Autónoma se apunta que las vacunas no financiadas, como era de esperar, también han sufrido este descenso: una bajada del 18,6% en la cobertura de rotavirus y un 39,2% en el caso de Meningococo B.

Podemos de esta forma aventurarnos a decir que lo que ha ocurrido en estas Comunidades Autónomas es extrapolable al resto del territorio español, y que tenemos un descenso importante en las coberturas, que puede tener como consecuencia brotes de enfermedades inmunoprevenibles que teníamos controladas en España.

Plan para recuperar las coberturas durante la desescalada

Cada vez más preocupados por el descenso de las coberturas, el 14 de mayo la Comisión de Salud Pública emite un documento en el que insta a recuperar las actividades de vacunación habituales y recordar, tanto a ciudadanos como a profesionales, que la vacunación es un servicio de salud esencial del sistema sanitario, incluso durante la pandemia de COVID-19, para proteger a toda la población frente a las enfermedades inmunoprevenibles.

En función de la situación de cada Comunidad Autónoma, se irán restableciendo las siguientes actividades de vacunación ordenadas por prioridad:

  • Continuar con las vacunaciones consideradas prioritarias al comienzo de la pandemia (las citadas en la nota del 25 de marzo), revisar el estado de vacunación de la población que debería haber recibido alguna dosis y, si es preciso, realizar captación activa de estas personas.
  • Restablecer el resto de vacunaciones sistemáticas incluidas en el calendario de vacunación y recuperar las vacunaciones prioritarias que no se hayan realizado durante el estado de alarma, así como aquellas vacunas recomendadas por personal sanitario que están avaladas por diferentes sociedades científicas.
  • Restablecer la captación de adolescentes para vacunación frente a la enfermedad meningocócica invasiva por serogrupos A, C, W e Y, de acuerdo con la estrategia establecida por cada comunidad autónoma.

Con respecto a la vacunación de personas que han tenido infección por COVID-19 y de sus contactos estrechos, se indica que el haber superado la infección no es motivo para no vacunar, e igualmente no hay un tiempo mínimo de espera desde la mejoría del paciente. La recomendación es vacunar finalizado el periodo de aislamiento, pero con el único objetivo de evitar nuevos contagios.

No deben demorarse, ni siquiera en el supuesto anterior, las vacunas que tienen un plazo corto y definido para su administración (por ejemplo, la vacunación frente a tosferina en embarazadas en la semana 27-28), ya que puede perderse la oportunidad de una vacunación a tiempo.

Identificación y derivación desde las farmacias

En la línea de esta estrategia conjunta de aumentar las coberturas vacunales, desde la farmacia comunitaria se puede llevar a cabo las siguientes acciones:

  • Comprobar con los padres que el calendario de sus hijos, sobre todo en el caso de menores de 15 meses, esté actualizado. Los dispositivos electrónicos pueden servirnos para asesorarles en la revisión manteniendo la distancia recomendada y evitando el contacto físico. Es clave informar a los padres que, además de las vacunas sistemáticas, existen vacunas no financiadas de las que pueden beneficiarse, e insistir en la conveniencia de hablar con el pediatra de las vacunas frente a rotavirus y meningococo. En la Instrucción de Andalucía se señala de forma expresa la importancia de continuar con la pauta de las vacunas no financiadas con el mismo ahínco que con las financiadas, puesto que ambas son igualmente importantes.
  • Reforzar la vacunación del adolescente, que representa un punto débil en los calendarios por la dificultad del acceso y por las peculiaridades de este tipo de pacientes. En España, en este año 2020, está incluida la nueva vacuna tetravalente frente meningococo (serogrupos ACWY) en los calendarios vacunales. En todas las comunidades autónomas se ha sustituido la dosis de los 12 años por la antigua vacuna del meningococo C, y en algunas comunidades, además, a los 12 meses. El coronavirus ha truncado el plan inicial de incorporación de esta nueva vacuna, siendo ahora el momento de retomarlo. Tampoco debemos olvidar a 12 años la vacuna del papiloma humano (financiada en chicas, no financiada pero interesante en varones).
  • Prioritario es también el estado inmunológico de la embarazada en el contexto de la amenaza del coronavirus. Debemos aprovechar cada oportunidad que tenemos de entablar comunicación con una embarazada para transmitirle la importancia de la vacuna de la tosferina en las semanas 27-28 y frente a la gripe en su campaña estacional.
  • En la situación actual, y ante la posible aparición de nuevos brotes de COVID-19 en otoño, coincidiendo con la estación de mayor incidencia de infecciones respiratorias, hemos de estar preparados. La vacunación frente a neumococo está financiada en pacientes crónicos, cardiópatas, diabéticos, asmáticos, fumadores, celiacos, inmunodeprimidos y mayores de 65 años, entre otras consideraciones, así que hemos de derivar lo antes posible al centro de salud a todos los pacientes de estos grupos. Importante destacar que, a diferencia de la gripe, la vacunación de neumococo no es estacional y se puede realizar en cualquier momento del año. Pero no se debe olvidar tampoco la vacunación frente a la gripe en todos los grupos de riesgo durante la campaña vacunal: sanitarios, mayores de 65, pacientes crónicos y, como se ha dicho antes, embarazadas.
  • Por último, haciendo referencia de nuevo al descenso de las coberturas vacunales infantiles por las que se pone en peligro la inmunidad de grupo, es crucial comprobar si estamos inmunizados frente al sarampión. De hecho las autoridades sanitarias recomiendan desde septiembre de 2018 que los adultos entre 40 y 50 años se vacunen frente al sarampión (contenido en la vacuna triple vírica) si no han padecido esta patología o no se han vacunado previamente con dos dosis.

Cómo proceder: cita, prescripción, dispensación y visita al centro de vacunación

  • En primer lugar, debemos tranquilizar y animar a los pacientes a solicitar cita telefónica en su centro de salud. No debemos demorar las vacunaciones.
  • Si el médico o pediatra decide prescribir una vacuna no financiada, existe la herramienta telemática Validareceta, del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, donde es posible prescribir y dispensar una vacuna sin que el paciente tenga que acudir físicamente a la consulta.
  • A continuación, proporcionaremos una serie de recomendaciones para que la visita al centro de salud sea segura:

Acudir con mascarilla quirúrgica (si la persona lleva mascarilla con válvula, debe poner encima una mascarilla quirúrgica o sustituir la una por la otra).

A la cita se debe acudir sin acompañante, salvo en caso de niños o adultos con limitaciones o discapacidades, que deben acudir acompañados de un solo adulto. Si son hermanos que deban asistir a la visita al mismo tiempo, deben hacerlo con otro adulto.

Los niños que no toleren mascarilla deben quedar sujetos en sus carritos o en brazos o de la mano del adulto que le acompañe.

Es importante reforzar que, aunque guardando las medidas profilácticas establecidas, hay que esperar 30 minutos en el centro de salud por si se produce algún tipo de reacción, como se recomienda hacer de forma habitual.

Se recomienda puntualidad máxima a la hora de la cita.

A día de hoy no disponemos de ninguna vacuna frente al coronavirus, sin embargo, tenemos herramientas para evitar posibles contagios de infecciones inmunoprevenibles de carácter oportunista o concomitante, pudiendo evitar posibles ingresos hospitalarios e incluso situaciones de inmunosupresión. Nos referimos al resto de vacunas a nuestro alcance. Protejámonos y protejamos a los nuestros con las vacunas que ya existen, y que previenen enfermedades que pueden ser iguales o más peligrosas que la COVID-19. Que el virus no nos pille con la guardia baja. Seamos parte activa del círculo de la promoción de la salud desde la implicación en la vacunación.

Formulación magistral en patologías orales (I): aftas

Resumen

Las aftas bucales, comúnmente conocidas como “llagas”, son úlceras de tamaño y presentación variable que aparecen en la cavidad oral, y representan un problema de salud muy típico en la adolescencia, si bien pueden aparecer en cualquier persona y a cualquier edad; no se asocian a una etiología concreta y pueden ser muy molestas. Para su tratamiento se dispone de productos sanitarios y medicamentos eficaces, pero también es común la prescripción de fórmulas magistrales, las cuales representan una buena opción para aplicar de forma tópica fármacos –o asociaciones de los mismos– no incluidos en medicamentos comercializados.

Una de las principales ventajas de la formulación magistral en esta patología es que permiten individualizar el tratamiento, adaptando la forma farmacéutica y los excipientes a la extensión y localización de las lesiones. El presente artículo pretende aportar una visión global de las fórmulas (su modo de preparación y características) más comúnmente empleadas para el tratamiento de las aftas, diferenciando entre tres tipos: las que incluyen excipientes adhesivos, las soluciones o suspensiones y las fórmulas tipo piruleta.

Introducción

Las aftas son pequeñas úlceras de forma redondeada u ovoide, con bordes bien definidos, que se forman en el interior de la boca. Habitualmente están rodeadas de un halo eritematoso y suelen ser bastante dolorosas. Pueden aparecer aisladas o en forma de pequeños brotes. Si bien curan espontáneamente al cabo de pocos días, es frecuente que presenten recidivas cada varias semanas o meses, dando lugar a lo que se conoce como estomatitis aftosa recurrente o RAS, por sus siglas en inglés (Recurrent Aphthous Stomatitis).

En función de su tamaño y forma de presentación se clasifican en tres tipos:

  • Menores o leves (también llamadas aftas de Mikulicz): miden entre 5 y 10 mm de diámetro y son las más frecuentes (hasta el 85% de los casos). Suelen presentarse en las zonas no queratinizadas de la cavidad oral (mucosa labial y vestibular, suelo de la boca y zona inferior o lateral de la lengua). Lo habitual es que tarden de 10 a 14 días en curar y, cuando lo hacen, no dejan cicatrices.
  • Mayores: son más grandes y profundas y aparecen habitualmente en la mucosa labial, el paladar blando y el istmo de las fauces. Su evolución es más lenta que las anteriores y al desaparecer pueden dejar cicatrices. Producen dolor agudo, a menudo intenso y pueden asociarse a fiebre, disfagia y malestar general.
  • Herpetiformes: son muy pequeñas (1-3 mm) y numerosas y pueden fusionarse produciendo ulceraciones más extensas y de formas irregulares. Su denominación se debe al aspecto que presentan, pero no están relacionadas con el herpes virus y, al contrario que las úlceras herpéticas, no están precedidas por vesículas ni se asocian a gingivitis. Son las menos frecuentes y, en cuanto a su duración y la intensidad del dolor que producen, se parecen a las menores (al igual que éstas, no dejan cicatrices).

Su etiología es desconocida, pero no son de origen infeccioso y existe una clara predisposición genética. Su aparición se relaciona con diversos factores, tales como: déficits nutricionales (de hierro, vitaminas del grupo B o minerales como el zinc), situaciones de ansiedad o estrés, traumas locales repetidos, alergias o intolerancias, contacto con sustancias químicas (por ejemplo, nitratos presentes en el agua potable), alteraciones hormonales o de la microbiota oral, patologías inflamatorias (enfermedad de Behçet, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.) o del sistema inmunitario (inmunodepresión, pénfigo, liquen plano, etc.) y trastornos hematológicos (anemia). También pueden ser iatrogénicas, siendo una reacción adversa frecuente de algunos inmunomoduladores, antivirales y antitumorales. Curiosamente, en algunos casos también se asocian al abandono del hábito tabáquico.

Aunque pueden presentarse en cualquier edad, son más habituales en la segunda década de la vida y la severidad de los episodios suele descender con la edad. Son el trastorno más frecuente de la cavidad oral, ya que afectan hasta un 25% de la población.

Dada su alta frecuencia y su carácter recurrente, dan lugar a numerosas consultas y, aunque para su tratamiento se dispone de diversos productos sanitarios y medicamentos de fabricación industrial, a menudo es necesario prescribir fórmulas magistrales. Estas constituyen una buena alternativa porque permiten aplicar medicamentos no comercializados, como la tetraciclina tópica, o realizar asociaciones de sustancias que no están disponibles en el mercado, como las de determinados corticoides con ácido hialurónico.

Selección de los principios activos y excipientes

Dado que se desconoce la etiología de las aftas, su tratamiento es sintomático y para ello se recurre a tres estrategias:

  • Protección de la mucosa mediante macromoléculas filmógenas, como el ácido hialurónico de alto peso molecular, u otras sustancias, como sucralfato.
  • Control del dolor y la inflamación utilizando anestésicos locales (lidocaína u otros), corticoides (hidrocortisona, triamcinolona o dexametasona), antihistamínicos (difenhidramina) u otros antiinflamatorios (enoxolona o carbenoxolona).
  • Prevención de las sobreinfecciones con antisépticos, antibióticos y antifúngicos, siendo los más empleados la tetraciclina y la nistatina, en ese orden.

Además de una adecuada selección de los principios activos, en este trastorno es clave la adaptación de la forma farmacéutica y los excipientes a la extensión y la localización de las lesiones. Así, cuando son una o dos aftas y aparecen en una zona de fácil acceso, se debe emplear un excipiente adhesivo de forma que el paciente pueda aplicarlo directamente sobre la úlcera y el medicamento permanezca en contacto con ella a medida que se liberan los principios activos. Por el contrario, cuando la afección es más extensa o se localiza en lugares poco accesibles, es necesario recurrir a soluciones o suspensiones para emplearlos como colutorios o en forma de spray. También se dispone de una tercera posibilidad, la fabricación de piruletas o lollipops, que facilitan la liberación paulatina de los principios activos y su difusión por toda la cavidad oral, siendo una buena alternativa sobre todo para niños y personas mayores.

Otra posible estrategia terapéutica es utilizar colutorios durante el día y aplicar una fórmula con excipiente adhesivo antes de acostarse, ya que la limitación de los movimientos de la boca favorece la persistencia del producto durante la noche. En cualquier caso, para retrasar en la medida de lo posible la eliminación de los fármacos de la cavidad oral, se recomienda no comer ni beber tras la aplicación de estos preparados.

Fórmulas con excipientes adhesivos

Existen básicamente dos opciones:

  • Excipiente adhesivo oral.
  • Gel adhesivo oral.

El primero de ellos es una pasta untuosa formada por vaselina líquida y polímeros gelificantes hidrofílicos, que tiene una alta adhesividad y puede permanecer sobre la mucosa hasta dos horas, en función de la localización del afta y de la capacidad del paciente para limitar los movimientos de la lengua y la salivación. En ocasiones, se emplea buscando simplemente una acción protectora, sin añadirle principios activos. Su carácter lipófilo y su alta viscosidad, contribuyen a su persistencia y a la liberación paulatina de los principios activos (en el lugar de aplicación), que se produce a medida que la saliva hidrata los gelificantes. Como es obvio, para que conserve estas características es fundamental no incorporar a la fórmula agua ni ningún excipiente hidromiscible.

Tabla_1

Por otro lado, el gel adhesivo oral es de carácter hidrofílico, ya que en lugar de vaselina contiene polioles (glicerina, sorbitol). Aunque sus características organolépticas son más favorables, puesto que además suele estar aromatizado con menta, su persistencia sobre la mucosa es mucho menor. Por este motivo, se aconseja emplearlo como alternativa cuando no pueda utilizarse o no se tolere el excipiente adhesivo oral. Algunos fabricantes disponen de geles adhesivos orales que contienen jarabe simple o de formulaciones que puede mejorar la persistencia al incorporar un cierto porcentaje de grasas.

Dado que se trata de preparaciones anhidras, en la mayoría de los casos no es necesario utilizar conservantes, especialmente si lo que se emplea es el excipiente adhesivo oral. Por su parte, el uso de saborizantes es controvertido, porque mejoran los caracteres organolépticos, pero pueden afectar negativamente a la persistencia del producto por inducir la salivación.

Las fórmulas más habituales son las que asocian lidocaína con un corticoide, como en los ejemplos expuestos a continuación:

Lidocaína clorhidrato………………………………. 2%

Hidrocortisona base………………………………… 1%

Excipiente adhesivo oral………………………….. c.s.

O bien:

Lidocaína clorhidrato………………………………. 2%

Triamcinolona acetónido…………………………. 0,1%

Excipiente adhesivo oral………………………….. c.s.

Modus operandi:

  • Pesar los principios activos, colocarlos en un mortero y mezclarlos hasta obtener un polvo fino y homogéneo.
  • Añadir una pequeña cantidad de vaselina líquida y trabajar con el pistilo para formar una pasta.
  • Incorporar el excipiente adhesivo oral y seguir trabajando hasta obtener una mezcla homogénea.
  • Envasar en un tubo con aplicador.

Utilización de la fórmula: antes de aplicarla se recomienda secar suavemente la zona con una gasa estéril. Se debe administrar tres o cuatro veces al día, preferentemente una de ellas antes de acostarse. Tal como se ha indicado, para los pacientes que no toleran el excipiente adhesivo oral puede emplearse en su lugar el gel adhesivo oral; en ese caso, la única variación en el modus operandi es que la pasta debe elaborarse con glicerina en lugar de vaselina líquida.

También puede formularse la lidocaína sin corticoides o, en caso de que se haya producido una sobreinfección por Candida, asociarla con nistatina (100.000 a 200.000 UI/g). Otros ejemplos de fórmulas con este tipo de excipientes son las siguientes:

Ejemplo 1:

Triamcinolona acetónido………………………….. 0,1%

Excipiente adhesivo oral……………………………. c.s.

Ejemplo 2:

Lidocaína clorhidrato…………………………………. 2%

Difenhidramina………………………………………. 0,6%

Triamcinolona acetónido…………………………… 0,1%

Excipiente adhesivo oral…………………………….. c.s.

Ejemplo 3:

Lidocaína clorhidrato…………………………………. 2%

Dexametasona 21 fosfato………………………….. 0,1%

Excipiente adhesivo oral……………………………… c.s.

Soluciones y suspensiones

Normalmente se aplican en forma de colutorios y, para mejorar la adhesividad a la mucosa, se les añaden polímeros hidrofílicos adhesivos, como los derivados celulósicos o la goma de tragacanto, que por otra parte aumentan la estabilidad de las suspensiones. Además de la adhesividad, los gelificantes incrementan ligeramente la viscosidad, facilitando la utilización de las fórmulas. Este mismo efecto puede obtenerse utilizando glicerina al 20 o 30% o, incluso, en algunos casos como único excipiente.

Dado que se trata de preparaciones acuosas, son muy sensibles a la contaminación microbiana, por lo que si los principios activos que se incorporan no poseen un efecto antimicrobiano puede ser necesario utilizar conservantes, si bien estas fórmulas están destinadas a tratamientos de muy corta duración. Las fórmulas más habituales son la lidocaína viscosa, que figura en el Formulario Nacional y el colutorio de tetraciclina.

Lidocaína viscosa

Bajo esta denominación se recoge en el Formulario Nacional el siguiente preparado:

Lidocaína clorhidrato……………………………. 0,5%

Carboximetilcelulosa sódica………………….. 0,75%

Agua purificada……………………………………. c.s.

Modus operandi:

  • Disolver la lidocaína en el agua.
  • Dispersar la carboximetilcelulosa sobre la solución y dejar reposar 24 horas.
  • Agitar suavemente hasta la formación del gel.

No obstante, es más habitual prescribir la lidocaína viscosa al 2%, que suele prepararse con un modus operandi más eficiente, descrito a continuación:

Lidocaína clorhidrato………………………………… 2%

Carboximetilcelulosa sódica………………………….1%

Agua purificada………………………………………..c.s.

Modus operandi:

  • Disolver la lidocaína en una tercera parte del agua.
  • Dispersar lentamente y bajo agitación constante la carboximetilcelulosa (que previamente se puede humectar con un poco de glicerina) en el resto del agua previamente calentada a unos 60ºC.
  • Dejar enfriar a temperatura ambiente y añadir lentamente, bajo agitación, la solución de lidocaína hasta homogeneidad.

Utilización de la fórmula: la posología recogida en el Formulario Nacional en el caso de aftas es realizar un enjuague con 60 ml y escupir. Se recomienda aplicarla 3 a 4 veces al día, según la necesidad del paciente.

Una alternativa a la lidocaína viscosa, que puede utilizarse en pacientes que reciben cuidados paliativos, es la siguiente:

Lidocaína clorhidrato………………………………. 1%

Borato sódico……………………………………….. 3%

Miel rosada…………………………………………. 20%

Cocimiento de llantén……………………………… c.s.

Modus operandi:

  • Mezclar un 5% de hojas de llantén con agua y calentar a ebullición durante 10 minutos, filtrando posteriormente.
  • Añadir el borato sódico, la lidocaína clorhidrato y la miel rosada y agitar mecánicamente hasta su completa disolución.
  • Envasar en frasco topacio.

Utilización de la fórmula: el llantén se ha utilizado tradicionalmente en el tratamiento de las afecciones bucofaríngeas, por su alto contenido en mucílagos; la miel rosada es un excipiente tradicional para la vía bucal que contiene extracto fluido de rosas, miel, glicerina, alcohol y agua.

Tal como sucede con las fórmulas adhesivas, a la lidocaína pueden asociársele otros principios activos como antihistamínicos, corticoides, antibióticos…

Colutorio de tetraciclina

Existen numerosas variantes de esta fórmula, que van desde una simple suspensión en glicerina o en una solución acuosa viscosizada con un derivado celulósico, hasta preparaciones en las que se emplea una solución tampón para aumentar la estabilidad, como, por ejemplo, la siguiente:

Tetraciclina clorhidrato………………………………… 2%

Cítrico ácido………………………………………… 1,67%

Potasio citrato…………………………………………5,5%

Metilcelulos…………………………………………….. 1%

Agua purificada………………………………………… c.s.

Modus operandi:

  • Disolver el citrato potásico y el ácido cítrico en agua (A).
  • Colocar la metilcelulosa y la tetraciclina en un mortero y mezclarlas hasta obtener un polvo fino y homogéneo.
  • Añadir una pequeña cantidad de glicerina y formar una pasta (B).
  • Mezclar A y B bajo agitación mecánica.

Pueden sustituirse los citratos por fosfato disódico y/o la metilcelulosa por goma de tragacanto, utilizando el mismo modus operandi, como en el ejemplo siguiente:

Tetraciclina clorhidrato…………………………………. 4%

Fosfato disódico……………………………………… 1,5%

Goma de tragacanto………………………………….1,5%

Glicerina…………………………………………………. 5%

Agua purificada…………………………………………. c.s.

Utilización de la fórmula: además de su acción antibacteriana, ejerce cierto efecto antiinflamatorio. No se aconseja su uso en niños por la posibilidad de producir decoloraciones de los dientes. Se recomienda realizar enjuagues con el equivalente a 250 mg de tetraciclina manteniéndolo en la boca al menos un minuto (algunos autores aconsejan 5 minutos) hasta 5 veces al día. Conviene limitar su uso a un máximo de 10 días para evitar sobreinfecciones por cándidas.

En esta fórmula pueden incorporarse también otros componentes como:

  • Hidrocortisona base al 1%;
  • Triamcinolona acetónido al 0,1%;
  • Clorfeniramina 0,2%;
  • Nistatina, a 100.000 a 200.000 UI1;
  • o sucralfato 2 a 4%.

Solución de miniciclina

Algunos estudios indican que podría ser más efectiva que la tetraciclina en el tratamiento de las aftas. Puede emplearse del 0,2 al 0,5% y una fórmula sencilla sería la siguiente:

Minociclina………………………………………….. 0,2%

Glicerina……………………………………………… 5%

Metilcelulosa…………………………………………. 1%

Agua purificada……………………………………… c.s.

Modus operandi:

  • Colocar la metilcelulosa y la minociclina en un mortero y mezclarlas hasta obtener un polvo fino y homogéneo.
  • Añadir una pequeña cantidad de glicerina y formar una pasta.
  • Diluir la pasta en el agua bajo agitación mecánica.

Utilización de la fórmula: se recomienda realizar enjuagues cuatro veces al día, manteniendo la fórmula en la boca al menos durante un minuto.

Fórmulas con ácido hialurónico

Hoy en día el ácido hialurónico de alto peso molecular juega un papel clave en el tratamiento de las aftas. Antes de que sus soluciones se comercializaran como producto sanitario, era habitual prepararlas como fórmulas magistrales, a menudo asociado a aloe vera gel. Actualmente suele formularse asociado a otros principios activos. Un ejemplo característico es el siguiente:

Ácido hialurónico……………………………………. 0,2%

Aloe vera gel…………………………………………. 20%

Dexametasona fosfato sódico……………………..0,05%

Agua purificada………………………………………..  c.s.

En este tipo de fórmulas no es necesario incorporar glicerina ni derivados celulósicos ya que el ácido hialurónico y el Aloe vera además de su acción terapéutica aportan viscosidad y adherencia a la fórmula. Por lo demás, el modus operandi y las instrucciones de uso son similares a los descritos anteriormente.

Solución para gargarismos

Aunque es un preparado oficinal descrito en el formulario nacional, está en desuso dada su escasa utilidad terapéutica en aftas. Su fórmula se compone de las siguientes sustancias:

Bicarbonato sódico……………………………………. 10%

Borato sódico…………………………………………… 1%

Glicerina…………………………………………………. 1%

Aceite esencial de menta…………………………… 0,05%

Agua purificada………………………………………….. c.s.

Otras fórmulas de colutorios

También pueden formularse otros principios activos y combinaciones, como en las fórmulas cuyos componentes se describen a continuación:

Fórmula 1: 

Sucralfato……………………………………………….. 2%

Glicerina…………………………………………………. 5%

Metilcelulosa……………………………………………. 1%

Agua purificada………………………………………… c.s.

Fórmula 2: 

Triamcinolona acetónido……………………………. 0,1%

Nistatina………………………………………… 100000 UI

Glicerina…………………………………………………. 5%

Metilcelulosa……………………………………………. 1%

Agua purificada…………………………………………. c.s. 

Fórmula 3: 

Clobetasol propionato……………………………….. 0,05%

Nistatina………………………………………….. 100000 UI

Glicerina…………………………………………………… 5%

Metilcelulosa……………………………………………… 1%

Agua purificada……………………………………………. c.s.

Fórmula 4: 

Dexametasona fosfato sódico…………………………. 0,1%

Glicerina…………………………………………………… 15%

Carboximetilcelulosa sódica………………………………. 1%

Agua purificada……………………………………………. c.s.

Fórmula 5: 

Misoprostol ………………………………………………..1-2,5%

Glicerina…………………………………………………….. 10%

Carboximetilcelulosa sódica…………………………….. 0,25%

Agua purificada……………………………………………… c.s.

El modus operandi es común a todas ellas y es el mismo que se recomienda y se ha descrito para el colutorio de tetraciclina.

Piruletas o lollipops

Esta forma farmacéutica es aún poco habitual en España, pero se emplea con frecuencia en Estados Unidos. El excipiente es básicamente un jarabe que se solidifica mediante la adición de un polímero hidrosoluble, como el polietilenglicol. Su elaboración es muy sencilla porque generalmente se parte de excipientes comerciales, si bien se precisa disponer de moldes adecuados y de los palillos o sticks.

A continuación, se citan algunos ejemplos de prescripciones de esta forma farmacéutica:

Ejemplo 1:

Hidrocortisona base……………………………………. 10-20 mg

Difenhidramina…………………………………………….. 2,5 mg

Excipiente para un lollipop……………………………………. c.s.

Ejemplo 2:

Nistatina………………………………………………… 200.000 UI

Excipiente para un lollipop……………………………………… c.s.

Ejemplo 3:

Tetracaína clorhidrato………………………………………… 30 mg

Excipiente para un lollipop………………………………………. c.s.

Modus operandi: 

  • Preparar y lubricar el molde para la elaboración de las piruletas con una grasa alimentaria.
  • Calentar la cantidad necesaria de excipiente hasta 50-55ºC.
  • Añadir los principios activos y agitar hasta que se dispersen homogéneamente por la mezcla.
  • Verter la preparación en los moldes.
  • Retirar el exceso con una espátula e introducir los palillos.
  • Dejar enfriar a temperatura ambiente o en el frigorífico hasta su completa solidificación.
  • Extraer las piruletas del molde y eliminar los restos de lubricante de cada una de ellas con papel secante.

COVID-19: medicamentos antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina e infección

Ante la aparición de publicaciones sugiriendo que el tratamiento con antihipertensivos del tipo IECA y/o ARA-II podría ser un factor de riesgo de gravedad para pacientes hospitalizados infectados con el SARS-CoV-2 (causa de la enfermedad COVID-19) o que el tratamiento con ARA-II podría actuar como factor de protección, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) recomienda que los pacientes en tratamiento con ese tipo de medicamentos continúen con el tratamiento, sin que actualmente esté justificada una modificación del mismo. Recuerda, además, que estudios clínicos recientes no han observado ningún efecto de esos medicamentos sobre la gravedad de la COVID-19, confirmando la conveniencia de mantener los tratamientos. En general, en pacientes con infección por SARS-CoV-2 y síntomas severos o sepsis, cualquier tipo de antihipertensivo (incluyendo los que actúan sobre el sistema renina-angiotensina) debe utilizarse de acuerdo con las guías clínicas, teniendo en cuenta la situación hemodinámica del paciente.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha informado mediante una Nota Informativa (AEMPS, 2020), y actualización posterior, de nueva información sobre la controversia del uso de antihipertensivos del grupo de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o IECA (por ejemplo, enalapril, lisinopril y similares) y de los antagonistas de los receptores de angiotensina-II o ARA-II (por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán y similares) en pacientes infectados por el virus SARS-CoV-2. La polémica ha surgido porque este virus utiliza el receptor ECA2 (en inglés, la ACE2) de las células de los alvéolos pulmonares para penetrar en ellas por endocitosis, y así utilizar los procesos de la célula para replicarse, multiplicarse y salir por exocitosis para contagiar a través de las gotitas de Flügge que se exhalan al hablar, toser o estornudar.

Conviene recordar que los medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina (SRA), en particular los IECA y los ARA-II, se utilizan con diferentes indicaciones en pacientes con hipertensión arterial y diferentes co-morbilidades, y son de uso extendido en pacientes cardiópatas y en diabéticos.

Recientemente, algunas publicaciones procedentes de China han sugerido que el tratamiento con antihipertensivos del tipo IECA y/o ARA-II podría ser un factor de riesgo de gravedad e incluso de mortalidad para pacientes hospitalizados infectados con COVID-19 (Fang et al., 2020). Se ha sugerido también que el tratamiento con ARA-II podría actuar como factor de protección de dichas complicaciones (Zhang et al., 2020). Estas hipótesis surgen de la observación, en modelos in vitro y en estudios en animales, de que al igual que el coronavirus causante de SARS (el SARS-CoV-1), el SARS-CoV-2 causante de la COVID-19 se une a una enzima, la ECA2, para infectar a las células, y que dicha enzima parece estar sobrexpresada en sujetos tratados con IECA o con ARA-II.

Sin embargo, hasta la fecha, no existen datos clínicos que avalen una mayor gravedad en la evolución de la infección en pacientes tratados con IECA o con ARA-II y las recomendaciones se basan principalmente en hallazgos experimentales, sin evidencia de un efecto clínico real en seres humanos.

Por otro lado, la suspensión de los tratamientos muy probablemente no se traduciría en una reducción inmediata de ECA2, por lo que, de ser cierta la hipótesis, el efecto no sería inmediato y sí podría aumentar a corto plazo el riesgo de complicaciones relacionadas con la patología que se está tratando. Muchos de los enfermos con COVID-19 son pacientes de edad avanzada que tienen patologías de base (diabetes mellitus, cardiopatía isquémica), las cuales a su vez son factores de riesgo de una mayor gravedad y mortalidad por dicha enfermedad; por tanto, es esperable que muchos de ellos estén tratados con IECA o ARA-II, sin que eso signifique que el propio tratamiento antihipertensivo sea el factor que empeora el pronóstico de su infección por coronavirus.

Con respecto a pacientes graves con COVID-19 y en tratamiento con IECA, ARA-II u otros antihipertensivos, el médico deberá valorar la pertinencia de mantener este tratamiento en función de la situación hemodinámica del paciente.

Estudios clínicos recientemente publicados

Recientemente se han publicado varios estudios clínicos en los que no se observa ningún efecto desfavorable del tratamiento con IECA/ARA-II en la evolución de los pacientes con COVID-19.

El trabajo más reciente (De Abajo et al., 2020) se ha realizado en España. Este estudio observacional ha analizado la posible diferencia en la hospitalización de pacientes en tratamiento con IECA o ARA-II respecto a los tratados con otros antihipertensivos. Los pacientes hospitalizados por COVID-19 procedían de siete hospitales y los controles poblacionales se obtuvieron de la base de datos BIFAP (Maciá et al., 2020). No se observaron diferencias en cuanto al requerimiento de hospitalización por COVID-19 en pacientes tratados con IECA o ARA-II respecto a los tratados con otros medicamentos antihipertensivos.

Recientemente también se han publicado varios estudios que analizan si el uso de IECA/ARA-II supone un factor de riesgo para contraer la infección, esto es, si su uso se asocia con el resultado positivo en el test para COVID-19 (Mancia et al., 2020; Reynolds et al., 2020), de severidad de la enfermedad (Mehta et al., 2020; Li et al., 2020) o de mortalidad en pacientes infectados (Mehra et al., 2020; Zhang et al., 2020). En ninguno de estos estudios se observó un aumento de riesgo asociado al uso de IECA o ARA-II en las variables estudiadas.

En resumen, los resultados de estos estudios clínicos confirman las recomendaciones de las sociedades científicas y de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) que se indican a continuación.

Recomendaciones para los pacientes

Recomendaciones para los profesionales sanitarios

En línea con las recomendaciones de la Sociedades Europea y Española de Cardiología, la AEMPS recomienda lo siguiente:

  • Los pacientes en tratamiento con medicamentos del grupo de los IECA o ARA-II deben continuar con el tratamiento, sin que actualmente esté justificada una modificación del mismo.
  • En los pacientes con COVID-19 con síntomas severos o sepsis, tanto los antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina como otro tipo de antihipertensivos deben de manejarse de acuerdo con las guías clínicas, teniendo en cuenta la situación hemodinámica del paciente.

Recomendaciones para los pacientes

  • Si se encuentra en tratamiento con medicamentos denominados IECA (por ejemplo, enalapril, lisinopril o perindopril, entre otros) o ARA-II (por ejemplo, losartán, irbesartán o valsartán, entre otros), no hay motivo para que cambie su tratamiento en relación con el riesgo de COVID-19.
  • Continúe con su tratamiento habitual para controlar la tensión arterial u otra enfermedad en la que se utilizan estos medicamentos.
  • Consulte cualquier duda con su médico y siga sus instrucciones de tratamiento.

Referencias

  • Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Medicamentos antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina angiotensina e infección por COVID-19. Nota MUH (FV) nº 05/2020 Publicado 16 de marzo de 2020, fecha de actualización: 25 de mayo de 2020. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2020/docs/NI_MUH_FV-5-2020-Antihipertensivos-COVID-19-actualizado-25-mayo.pdf?x57200 (consultado 04 de junio  de 2020).
  • De Abajo FJ, Rodríguez-Martín S, Lerma V, Mejía-Abril G, Aguilar M, García-Luque A et al. Use of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and risk of COVID-19 requiring admission to hospital: a case-population study. Lancet. 2020; 395(10238): 1705-14. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31030-8.
  • European Society of Cardiology. Position statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers. Disponible en: https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang.
  • Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med. 2020;  8(4):e21. DOI:10.1016/S2213-2600(20)30116-8.
  • Li J, Wang X, Chen J, Zhang H, Deng A. Association of Renin-Angiotensin System Inhibitors With Severity or Risk of Death in Patients With Hypertension Hospitalized for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection inWuhan, China. JAMA Cardiol. 2020; DOI: 10.1001/jamacardio.2020.1624.
  • Maciá Martínez MA, Gil M, Huerta C, Martín-Merino E, Álvarez A, Bryant V et al. Base de Datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria (BIFAP): A data resource for pharmacoepidemiology in Spain. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020; 1-10. https://doi.org/10.1002/pds.5006.
  • Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G et al. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. N Engl J Med. 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2006923.
  • Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl J Med. 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2007621.
  • Mehta N, Kalra A, Nowacki AS, Anjewierden S, Han Z, Bhat P et al. Association of Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers With Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020; DOI: 10.1001/jamacardio.2020.1855.
  • Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C, Troxel AB, Iturrate E, Johnson SB et al. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors and Risk of Covid-19. N Engl J Med. 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2008975.
  • Sociedad Española de Cardiología: No hay evidencia clínica ni científica para suspender tratamientos de IECA y ARA debido a la infección por COVID-19 ( https://secardiologia.es )
  • Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N, Slutsky AS. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med. 2020; 46(4): 586-90. DOI: 10.1007/s00134-020-05985-9.
  • Zhang P, Zhu L, Cai L, Lei F, Qin J, Xie J et al. Association of Inpatient Use of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers with Mortality Among Patients With Hypertension Hospitalized With COVID-19. Circulation research. 2020. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317134

Información importante

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) o de un ciudadano, de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente o familiar (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H. A su vez se integra en el Sistema Europeo de Farmacovigilancia que desde 1995 coordina la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y participa desde 1984 en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, junto con más de 130 países.

¿Qué notificar? Se deben notificar as sospechas de RAM:

Con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS.

Principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento

Con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con “triángulo negro” en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/seguimiento_adicional.htm#lista_europea

Las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

Las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).

¿Cómo notificar?

No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

MÉTODO electrónico: desde el 15 de enero de 2013 se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿Dónde conseguir tarjetas amarillas?

Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.

¿Dónde consultar las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos?

En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es, seleccionando ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT PLUS.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Fármacos de utilización frecuente que incrementan el riesgo de neumonía en tiempos de coronavirus

En la actual pandemia de COVID-19, neumonía atípica en muchos casos grave y con desenlace mortal, la utilización de fármacos que presentan riesgo de neumonía debe de hacerse con prudencia y vigilando especialmente a los pacientes. 

Existen diversos grupos de fármacos que deprimen la inmunidad, producen sedación, deprimen la ventilación pulmonar y favorecen la aparición de atelectasias, o una combinación de estos mecanismos. Por ello, deben ser monitorizados en pacientes que los reciben, habitualmente ancianos, ya que presentan un mayor riesgo de neumonía o neumonitis.

Recientemente se ha publicado una revisión sobre los fármacos que incrementan el riesgo de neumonía. En la actual situación de pandemia de COVID-19, la infección provocada por el coronavirus SARS-CoV-2, es absolutamente necesario evitar en lo posible la neumonía/neumonitis y sus factores de riesgo. El uso de varios medicamentos de uso común aumenta el riesgo y las complicaciones de la neumonía.

Algunos fármacos pueden aumentar el riesgo de neumonía o neumonitis porque deprimen la inmunidad y otros mecanismos de protección (por ejemplo, antipsicóticos, inmunosupresores, algunos analgésicos opiáceos, inhibidores de la bomba de protones o IBP), porque producen sedación –que puede aumentar el riesgo de aspiración–, porque deprimen la ventilación pulmonar y favorecen la aparición de atelectasias (por ejemplo, psicofármacos, analgésicos opiáceos, fármacos anticolinérgicos), o por una combinación de estos mecanismos. El impacto sanitario de la asociación entre exposición a determinados fármacos e infección o neumonía depende de la prevalencia de uso de cada fármaco, la magnitud del riesgo relativo y la incidencia basal de infección o neumonía.

Fármacos anticolinérgicos

El uso de fármacos anticolinérgicos incrementa el riesgo de neumonía en 1,6 a 2,5 veces. Varios fármacos de diferentes grupos terapéuticos tienen efectos anticolinérgicos, tales como: antihistamínicos-H1 (por ejemplo, hidroxicina, clorfenamina, difenhidramina), antidepresivos (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina o paroxetina), antiespasmódicos urinarios (flavoxato, oxibutinina o tolterodina), antiespasmódicos gastrointestinales (diciclomina o hioscina), fármacos antivertiginosos (meclicina, prometacina), antipsicóticos (sobre todo clozapina, clorpromacina, olanzapina y quetiapina), antiparkinsonianos (amantadina, biperideno o trihexifenidilo), analgésicos opiáceos o antiepilépticos (carbamacepina, oxcarbacepina), entre otros.

Los fármacos anticolinérgicos son prescritos con frecuencia a personas de edad avanzada. Las estimaciones publicadas sobre prevalencia de uso van del 4,3% a más del 20% de la población. El patrón de uso varía de un país a otro; los de mayor prevalencia de uso son: codeína (asociada a paracetamol), antidepresivos (amitriptilina, dosulepina, paroxetina) y urológicos (predominantemente oxibutinina y tolterodina). Muchos de estos fármacos actúan por otros mecanismos que también pueden contribuir a los efectos sedantes y aumentar el riesgo de neumonía. El efecto anticolinérgico también puede contribuir a la producción de atelectasias en el contexto de una infección respiratoria vírica.

Antipsicóticos

Los antipsicóticos (aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona o haloperidol, entre otros) se asocian a un riesgo de 1,7 a 3 veces mayor de ingreso hospitalario por neumonía y de mortalidad por neumonía. Dado que el riesgo asociado a los antipsicóticos de 2ª generación no es más bajo que el de los de 1ª generación, se ha propuesto que los principales mecanismos involucrados en riesgo de neumonía son la sedación e hipoventilación resultante, los efectos anticolinérgicos y sus efectos sobre la inmunidad, más que los efectos extrapiramidales. Además, estos fármacos pueden ser causa de discinesia respiratoria, que puede ser confundida con asma u otras enfermedades pulmonares y dar lugar a un tratamiento inadecuado.

En vista de los daños inducidos por el uso de antipsicóticos para el tratamiento sintomático de la agresión y los síntomas psicóticos en pacientes de edad avanzada en residencias, en 2008 las agencias reguladoras europeas recomendaron limitar su prescripción a pacientes que no responden a otras intervenciones, y reconsiderar su prescripción en cada visita posterior, con seguimiento estrecho del paciente. A pesar de estas advertencias, los antipsicóticos continúan siendo prescritos mayoritariamente a personas de edad avanzada en indicaciones no autorizadas, a dosis inadecuadas y por periodos demasiado largos. En estas situaciones, los daños causados son considerables. La variabilidad internacional en su uso se debe más probablemente a variabilidad en su prescripción en indicaciones no autorizadas, que a variabilidad en la prevalencia de trastornos mentales.

Por ejemplo, en Cataluña, se estima que unas 90.000 personas de más de 70 años reciben tratamiento continuado con antipsicóticos (media de 7 suministros mensuales al año). De ellas, unas 22.000 viven en residencias. Si se toma el estimador más bajo de riesgo relativo, de 1,7, si la incidencia anual de neumonía en los no expuestos es de 10% en una residencia, la incidencia en los expuestos será de 17%, y serían de esperar 70 casos adicionales de neumonía por cada 1.000 pacientes tratados (de 100 a 170). Para 20.000 personas expuestas que vivan en residencias, el número anual de casos adicionales sería de 1.400 (70 x 20).

Es importante recordar también que metoclopramida, proclorperacina y muchos otros fármacos prescritos para combatir las náuseas y otras molestias intestinales son esencialmente antipsicóticos, y pueden ser causa de discinesia tardía y respiratoria, así como de los demás problemas que se derivan del uso de estos fármacos.

Analgésicos opiáceos

El conjunto de analgésicos opiáceos causa depresión respiratoria con la hipoventilación pulmonar resultante; algunos de ellos (codeína, morfina, fentanilo y metadona) también tienen efectos inmunosupresores. Incrementan el riesgo de neumonía y la mortalidad respiratoria en un 40 a 75%.

En 2018, unos 50 millones de personas en EE.UU. (15% de la población adulta, 25% entre los mayores de 65 años) recibieron una media anual de 3,4 prescripciones de analgésicos opiáceos, y 10 millones de personas reconocían uso exagerado de analgésicos de prescripción médica. En Europa, en los últimos años el uso de opiáceos suaves y fuertes ha aumentado, sobre todo entre las personas de edad avanzada. Fentanilo y morfina son los opiáceos fuertes más utilizados, y más recientemente, oxicodona. El tramadol, que es también inhibidor de la recaptación de serotonina, es el opiáceo suave más usado. En dos estudios observacionales de publicación reciente, el uso de tramadol, comparado con el de AINE, se asoció a una mortalidad 1,6 a 2,6 veces más alta, sobre todo en pacientes con infección y en pacientes con enfermedad respiratoria.

Hipnóticos y sedantes

Varios estudios han mostrado incrementos del riesgo de neumonía del 20% a 54% en pacientes que utilizaban hipnóticos y sedantes, sobre todo los que se utilizan junto con otros fármacos que deprimen el sistema nervioso central (por ejemplo, opiáceos y gabapentinoides). En los países europeos de la OCDE, el consumo nacional de hipnóticos y sedantes muestra amplia variabilidad internacional, desde 5 DHD (dosis diaria definida por 1.000 habitantes y día) en Austria, a 68 en Portugal, y se concentra en las personas de edad avanzada.

Antidepresivos

En un estudio de cohortes en más de 130.000 pacientes, se registró un aumento del 15% de la morbididad respiratoria y un aumento del 26% de la mortalidad respiratoria en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) expuestos a antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como fluoxetina y análogos. En esa línea, otros estudios han descrito un aumento significativo del riesgo en pacientes expuestos a la vez a un antidepresivo y a otros depresores de sistema nervioso central.

En parte, estos resultados pueden ser consecuencia de las alteraciones rinofaríngeas de naturaleza extrapiramidal que estos fármacos pueden causar, lo que llevó a que en ensayos clínicos sobre un antidepresivo ISRS, un 5-10% de los pacientes fueran diagnosticados de rinofaringitis cuando en realidad se trataba de efectos de la distonía. Ante el riesgo de COVID-19, un error diagnóstico puede ser gravemente problemático.

En los países europeos de la OCDE, el uso de antidepresivos varía desde 11 DHD en Letonia a 98 en Islandia. En el Reino Unido, entre 2008 y 2018, el número de prescripciones de antidepresivos se dobló.

Garapentina y pregabalina

En diciembre de 2019, la FDA advirtió de un aumento del riesgo de neumonía e insuficiencia respiratoria grave asociada al uso de gabapentinoides, sobre todo cuando se coadministran con analgésicos opiáceos, hipnóticos y sedantes, antidepresivos y antihistamínicos. En 2017, la EMA modificó la ficha técnica de gabapentina, e incluyó advertencias de depresión respiratoria grave, que puede afectar hasta a 1 de cada 1.000 pacientes tratados. La ficha técnica de gabapentina afirma que la incidencia de infecciones víricas en ensayos clínicos fue “muy frecuente”

(> 1 de cada 10 personas tratadas), y que la incidencia de neumonía y de infección respiratoria fue “frecuente” (entre 1 de cada 10 y 1 de cada 100). La ficha técnica de pregabalina advierte de que en los pacientes tratados la incidencia de rinofaringitis es “frecuente” (entre 1 de cada 10 y 1 de cada 100).

Gabapentina y pregabalina tienen una eficacia limitada en el tratamiento del dolor neuropático, y son ineficaces en sus principales usos (no autorizados) en la práctica clínica: el dolor de espalda con posible radiculopatía. A pesar de todo ello, desde 2002 el uso se ha más que triplicado en EEUU, en el Reino Unido y en otros países europeos, a menudo en asociación con analgésicos opiáceos e hipnóticos.

Inhibidores de la bomba de protones

También pueden incrementar el riesgo de neumonía la reducción de la acidez gástrica y el aumento de la colonización bacteriana gástrica e intestinal inducida por estos fármacos inhibidores de la bomba de protones (IBP, como omeprazol y análogos): dos meta-análisis de estudios observacionales han mostrado incrementos del 34% al 50%. Estudios más recientes han confirmado la magnitud de este riesgo.

Además, diversos trabajos han demostrado un aumento disparado del uso de IBP en los últimos años. Un 30% de la población en Francia, un 15% en el Reino Unido, un 19% en España (en concreto, en Cataluña), un 7% en Dinamarca o un 15% en Islandia reciben IBP sin justificación aparente en una tercera parte de los casos. Es, por tanto, esencial identificar a los pacientes que no necesitan estos fármacos, pero también es necesario ser consciente del rebote de los síntomas gástricos y de ansiedad que puede aparecer con su retirada.

Quimioterápicos antineoplásicos e inmunosupresores

Los pacientes que reciben estos fármacos son más susceptibles a las infecciones víricas y no víricas, y en general, no deben abandonar el tratamiento. Sin embargo, entre un 20 y un 50% de los pacientes con cáncer incurable recibe quimioterapia en los 30 días anteriores a su fallecimiento. En pacientes con cáncer terminal, el uso de quimioterapia paliativa unos meses antes de la muerte da lugar a mayor riesgo de necesitar ventilación mecánica y resucitación cardiopulmonar, y de morir en una unidad de cuidados intensivos. En el contexto de la pandemia por COVID-19, pacientes, cuidadores y oncólogos deben tener mayor conciencia de los posibles riesgos, para ellos y para los demás, de planificar y proseguir una quimioterapia paliativa.

Muchos pacientes también reciben inmunosupresores para patologías inflamatorias crónicas como psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal o artritis reumática de gravedad leve o moderada, a pesar de que estos fármacos solo están indicados en pacientes con enfermedad grave que no responde a los tratamientos de primera línea. Gran parte de esos pacientes podrían beneficiarse de una retirada escalonada o una pausa de sus tratamientos durante un tiempo, con seguimiento de su estado clínico.

Los corticoides, tanto sistémicos como inhalados y en ocasiones tópicos o en gotas oculares, tienen efecto inmunosupresor e incrementan el riesgo de neumonía en pacientes con asma y en pacientes con EPOC. Los pacientes con asma no deben abandonar los corticoides, pero muchos pacientes reciben corticoides inhalados para infecciones respiratorias altas. Por ejemplo, en Cataluña, cada año 35.000 menores de 15 años recibieron una prescripción de un corticoide inhalado, para uso ocasional y aparentemente injustificado (excepto para la laringitis con estridor). Análogamente, una parte de los pacientes con EPOC no obtiene ningún efecto beneficioso con los corticoides inhalados, y podría evitarlos. Un estudio reportó que la retirada de los corticoides inhalados se asociaba a una disminución del 37% en la incidencia de neumonía.

Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y bloqueadores de la angliotensina II (ARA-II)

Aparte del debate sobre un posible incremento del riesgo de complicaciones de la COVID-19 asociado a los IECA y los ARA-II, un estudio publicado en 2012, con 1.039 casos y 2.022 controles, no halló aumento del riesgo de neumonía adquirida en la comunidad asociado a estos fármacos. Así pues, en pacientes con insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica o hipertensión, parece más importante ajustar el tratamiento para limitar el número de medicamentos a los necesarios que retirar los IECA y ARA-II.

¿Ibuprofeno o paracetamol para la fiebre?

Dados los efectos de los antiinflamatorios no esteroides (AINE), es biológicamente plausible que las complicaciones respiratorias, sépticas y cardiovasculares de la neumonía sean más frecuentes y graves si la fiebre es tratada con un AINE en lugar de paracetamol. En ensayos clínicos y en estudios observacionales, se ha registrado una mayor incidencia de infecciones respiratorias altas y bajas asociadas a AINE, y la ficha técnica de varios AINE advierte de ello.

Estas infecciones respiratorias bajas son causadas por virus de la gripe y otros (entre ellos los 5 coronavirus del resfriado común), y los AINE pueden haber contribuido a muchas muertes al año en todo el mundo. Hay argumentos poderosos que indican que, en la pandemia de gripe de 1918, el uso indiscriminado de dosis altas de ácido acetilsalicílico contribuyó a la elevada mortalidad. Aunque en la actualidad no se usan estas dosis, la experiencia es aleccionadora. En base a ello, parece comprensible que se haya propuesto la elección preferente de paracetamol como antitérmico en la COVID-19.

Uso simultáneo de varios fármacos

En la medicina contemporánea el uso simultáneo de varios de los fármacos mencionados en este artículo es frecuente, en cuyo caso el riesgo de neumonía se multiplica. El uso simultáneo de varios fármacos, sobre todo en personas de edad avanzada, ha sido asociado de manera general a mayores tasas de ingreso hospitalario y de mortalidad. En particular, el uso de un IBP con uno o más psicofármacos parece ser altamente prevalente en las residencias de mayores, donde el riesgo de contagio y de neumonía es más alto.

Los analgésicos opiáceos, los antipsicóticos y los antidepresivos tienen efectos sobre el corazón, y alargan el intervalo QT del ECG. La azitromicina y la hidroxicloroquina también alargan el intervalo QT, y la adición de estos fármacos al tratamiento del paciente puede ser también una causa de problemas de salud.

Conclusiones

Varios medicamentos de uso habitual, como antipsicóticos, antidepresivos, anticolinérgicos, analgésicos opiáceos, gabapentinoides, inhibidores de la bomba de protones y corticoides inhalados pueden incrementar el riesgo de neumonía entre 1,2 y 2,7 veces. Los pacientes de edad avanzada tienen mayor probabilidad de recibir uno o más de estos fármacos, y con frecuencia, estos tratamientos son ineficaces y se prescriben durante periodos innecesariamente largos, a dosis erróneas o para indicaciones no autorizadas.

Aunque la utilización de los citados fármacos muestra amplia variabilidad internacional, su prevalencia de uso en las personas de edad avanzada es a menudo de más de 10%, alcanzando en ocasiones el 40-50%. Ante tan elevado uso, con una incidencia basal elevada de infección vírica y de neumonía, se puede prever un efecto negativo significativo sobre la salud pública, y el número de víctimas puede ser del orden de centenares por millón de habitantes.

Recomendaciones

En definitiva, en la situación actual de pandemia, los tratamientos innecesarios y potencialmente perjudiciales deben ser revisados y eventualmente detenidos. Se deben tener en cuenta las siguientes puntualizaciones:

  • Es urgente revisar y detener temporalmente el uso de psicofármacos (sobre todo, antipsicóticos), fármacos anticolinérgicos y analgésicos opiáceos, y hacer seguimiento del paciente.
  • Es especialmente importante revisar la medicación de las personas que viven en residencias.
  • Durante la actual pandemia de COVID-19, todos los medicamentos deben ser críticamente revisados, y retirada su prescripción cuando sea posible, con el fin de disminuir no solo el riesgo de neumonía y sus complicaciones, sino también otros efectos adversos que son causa frecuente de ingreso hospitalario (por ejemplo, fracturas).
  • Es urgentemente necesario realizar revisiones sistemáticas detalladas de ensayos clínicos y estudios observacionales sobre la asociación entre exposición a fármacos y riesgo de neumonía y sus complicaciones.
  • También es necesario dar apoyo a los profesionales sanitarios para el ajuste de los planes de medicación a la situación de pandemia, y desarrollar convenientemente una colaboración internacional en investigación observacional de los factores de riesgo de neumonía y de muerte por neumonía.

Referencias

  • Laporte JR, Healy D. Medications compromising Covid Infections. In the midst of the SARS-CoV-2 pandemia, caution is needed with commonly used drugs that increase the risk of pneumonia. Disponible en la web:  https://rxisk.org/medications-compromising-covid-infections/ (consultado 4 de junio de 2020)

Nuevos medicamentos huérfanos

Los medicamentos huérfanos son aquéllos que sirven para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades raras de carácter muy grave o con riesgo para la vida. En la Unión Europea, la calificación de enfermedad rara se aplica a todas aquellas que no afectan a más de 5 de cada 10.000 personas. La designación de un medicamento como huérfano no garantiza su uso en la condición designada y no implica necesariamente que el producto satisfaga los criterios de eficacia, seguridad y calidad necesarios para la concesión de la autorización de comercialización. Como para cualquier medicamento, estos criterios solo pueden ser evaluados una vez que la solicitud de autorización de comercialización haya sido presentada.

Tabla_MedicamentosHuerfanos

 

Instituciones y redes españolas

  • Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Ciencia e Innovación):

– Instituto de Enfermedades Raras. Más información en este enlace.

– CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras). Más información en este enlace.

  • Instituto de Mayores y Servicios Sociales (IMSERSO, MINISTERIO DE SANIDAD, CONSUMO Y BIENESTAR SOCIAL). Más información en este enlace.
  • Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER). Más información en este enlace.
  • Asociaciones de pacientes en España. Más información en este enlace.

     

Instituciones y redes europeas

  • Agencia Europea de Medicamentos (EMA; EuropeaN Medicines Agency). Apartado de Medicamentos Huérfanos (Inglés). Más información en este enlace, y en este.
  • Comisión Europea: web oficial de la Comisión Europea sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos (español). Más información en este enlace.
  • Orphanet: Portal de información oficial de la Unión Europea sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos (español). Más información en este enlace.
  • Eurordis: Federación Europea de Asociaciones de Pacientes con Enfermedades Raras (español). Más información en este enlace.

Otras instituciones y redes internacionales

  • Food & Drug Administration (FDA, Estados Unidos). Apartado de Medicamentos Huérfanos (inglés). Más información en este enlace.
  • Pharmaceuticals & Medical Devices Agency. Agencia de Medicamentos y Dispositivos Médicos, de Japón (inglés). Más información en este enlace.

Nuevos medicamentos de terapias avanzadas

Los medicamentos de terapia avanzada (MTA o Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) ofrecen nuevos e innovadores tratamientos para las enfermedades. Están basados en la terapia génica, la terapia celular somática o la ingeniería tisular. El marco legal para las ATMP en la Unión Europea está establecido en la Regulation (EC) No 1394/2007 on advanced therapy medicinal products que asegura el libre movimiento de estas medicinas dentro de la Unión Europea y el acceso a los mercados. La regulación (EC) nº 1394/2007 también establece el nuevo Comité en Terapias avanzadas (CAT) cuya responsabilidad fundamental consiste en preparar un proyecto de opinión sobre cada nueva solicitud de medicamento de terapia avanzada planteada a la Agencia Europea de Medicamentos, antes de que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) de la misma adopte una opinión definitiva sobre la concesión, modificación, suspensión o revocación de una autorización de comercialización para el medicamento en cuestión.

Tabla_TerapiaCelularSomatica
Tabla_IngenieriaTisular

Continuación de la tabla aquí

Tabla_TerapiaGenica_COMPLETA
Tabla_MedicamentosCombinados
Tabla_EvolucionCronologica

Alertas de calidad

Alertas debidas a defectos de calidad observados en medicamentos de uso humano, publicadas por la AEMPS desde el anterior número y que suponen la retirada o inmovilización de ciertos lotes de medicamentos. En BOT PLUS puede encontrar más información detallada, con acceso al documento de la AEMPS.

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Cómo localizar alertas de calidad con retiradas de lotes en BOT PLUS

Además de los listados mensuales que podemos consultar en PAM, en BOT PLUS se incorpora la información que publica la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) relativa a notificaciones sobre seguridad y/o calidad de los medicamentos. Mediante un pictograma específico se pueden visualizar de forma rápida medicamentos afectados por alguna alerta de seguridad o de defectos de calidad, con tan solo entrar en su ficha.

Al acceder a la ficha de un medicamento afectado por una retirada, se visualiza un mensaje con la advertencia “Medicamento con lotes retirados por Alerta AEMPS. Ver más información en “Alertas Calidad”.

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Además, se incluye una pestaña específica  en la que se pueden consultar los lotes concretos que han sido retirados, con sus respectivas fechas de caducidad, así como la descripción del defecto de calidad detectado y las medidas a adoptar. También se cuenta con acceso al documento publicado por la AEMPS.

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De forma interesante, dicha información se puede explotar a través de la Búsqueda Libre de BOT PLUS para obtener listados de todos los medicamentos afectados por alertas de calidad que implica la retirada (o también la inmovilización) de sus lotes en un momento dado.

Esta codificación de los lotes retirados es una información puesta a disposición de todos los usuarios, con el objetivo de ofrecer una nueva información capaz de integrarse con otros sistemas de información y mejorar la gestión e identificación de estos medicamentos, en los que la labor asistencial y de control del farmacéutico es fundamental.

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