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Información sobre la identificación de medicamentos en BOT PLUS

Resumen

La nueva versión de BOT PLUS incrementa la información relativa a la identificación de los medicamentos, con la inclusión de las imágenes del envase y de la forma farmacéutica (información procedente de la AEMPS), así como con la creación de una nueva pestaña específica donde se recoge la descripción física de dicha forma. Por último, se potencian las opciones del buscador de medicamentos por las características físicas de su forma farmacéutica, añadiendo la posibilidad de buscar ahora también formas líquidas, como soluciones o suspensiones orales, o jarabes, y se incorporan nuevas características como la búsqueda por el sabor de la forma farmacéutica.

Como continuación al artículo anterior de esta sección, en el que se enumeraban las diferentes novedades incluidas en la nueva versión de BOT PLUS, activada el pasado 3 de junio de 2020, en esta ocasión nos vamos a centrar en la primera de las novedades: la inclusión de las imágenes de los medicamentos y productos de parafarmacia, y la evolución del buscador Forma/Color/Sabor.

En multitud de ocasiones los usuarios consultan al farmacéutico en relación al aspecto de los medicamentos. Con la aprobación de la Directiva 2011/62/UE en la que se establece la obligatoriedad de incluir tanto el identificador único como los dispositivos de seguridad anti-manipulación, resulta imposible para al farmacéutico conocer de primera mano esta información.

Para paliar esta limitación, BOT PLUS incluye a partir de ahora las imágenes de los medicamentos y de los productos de parafarmacia, tanto del cartonaje externo como de la propia forma farmacéutica. Estas imágenes están accesibles desde la pantalla inicial del medicamento o del producto de parafarmacia, en su caso (Figura 1). Para ampliar la imagen, simplemente hay que pinchar en la foto del envase, o en el caso de la forma farmacéutica, en el icono de la cámara de fotos. Esta información ha sido cedida por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, a quien queremos transmitir nuestro mayor agradecimiento por la colaboración prestada.

De igual manera, se ha procedido a crear una nueva pestaña denominada Identificación en la ficha de medicamentos y productos de parafarmacia, donde se tiene acceso a estas imágenes. En el caso de medicamentos, además, se incluye en esta pestaña la descripción física de la forma farmacéutica (Figura 2). De tal manera, en el caso de comprimidos, se recogen informaciones tales como: la forma aproximada, su color, sabor, dimensiones, la presencia de ranura o inscripciones o dibujos en la superficie. Esta información está disponible igualmente para cápsulas y formas líquidas orales, adaptando la misma a las particularidades de cada forma.

La información relativa al aspecto físico de la forma farmacéutica, que se encuentra en la tabla de esta pestaña de Identificación, se ha codificado en base a la información disponible en las fichas técnicas de estos medicamentos. Para ello, se ha revisado la información de más de 15.000 medicamentos de uso humano.

La pestaña de Identificación incluye igualmente la imagen del cartonaje y/o del producto de parafarmacia (Figura 3), lo que constituye una ayuda importante al farmacéutico para conocer al producto.

De forma interesante, la codificación de la información del aspecto de la forma farmacéutica del medicamento permite buscar medicamentos en base a estos datos. Para ello, desde 2019 BOT PLUS disponía de un buscador específico denominado Forma/Color para encontrar medicamentos incluyendo estos criterios. En esta nueva versión de BOT PLUS se ha producido una evolución de este buscador Forma/Color/Sabor (Figura 4) para incluir las sugerencias planteadas por los más de 1.100 farmacéuticos que asistieron durante 2019 a los talleres de BOT PLUS realizados en los diferentes Colegios Oficiales de Farmacéuticos.

Entre las modificaciones incluidas en este buscador, destacamos las siguientes:

Posibilidad de especificar el principio activo del medicamento en la búsqueda.
Inclusión de sabores para ciertos comprimidos (efervescentes, masticables, bucodispersables).
Posibilidad de buscar medicamentos en forma oral líquida (jarabes, soluciones o suspensiones orales) en base al color o sabor del medicamento.

Para proceder a buscar un medicamento concreto, en primer lugar hay que seleccionar la forma farmacéutica.

A continuación, se incluye la información que nos transmita el paciente. Existe una gran cantidad de información que puede incluirse en la búsqueda, teniendo en cuenta que ninguno de estos campos es obligatorio, pero que cuanta más información aportemos al buscador, más va a restringirse la búsqueda. No obstante, sobre la forma de uso de este buscador, y debido a la peculiaridad de esta búsqueda (a fin de cuentas vamos a incluir información que nos transmite el paciente y que tiene cierto grado de subjetividad, como el color, el sabor o el tamaño), se aconseja ser lo más general posible. Para ello, a continuación se indican algunas pautas a ser tenidas en cuenta.

A la hora de indicar el color de la forma farmacéutica, se han establecido una serie de colores básicos, que por supuesto no tienen por qué ser exactamente iguales a los del medicamento en cuestión. De tal manera, si el paciente nos indica que el medicamento es de un color amarillo, marcaremos la opción “AMARILLO”, aunque el comprimido no sea exactamente del color de la paleta.

En ocasiones nos encontramos con formas farmacéuticas de varios colores, como cápsulas con cuerpo y tapa de diferente color, o comprimidos con dos capas. Para indicar el segundo color se debe marcar en la opción “Tiene 2 colores”, abriéndose una segunda paleta donde especificaremos dicho color. En el buscador existe también una opción “Tiene comprimidos de diferentes colores/formas en el mismo envase”. Esta opción es útil para encontrar medicamentos (como los anticonceptivos orales con comprimidos placebo) en los que existen comprimidos de varios colores. En este caso concreto, se incluiría el color o la forma de uno de ellos, y se marcaría esta opción para indicar que existen más colores y/o formas, aunque no se especifiquen cuáles.

Otro aspecto a tener en cuenta es el relativo al tamaño, ya que difícilmente el paciente nos va a transmitir las dimensiones exactas, y la diferencia entre un tamaño y otro puede estar en milímetros (es decir, “pequeño” es menor de 8 mm y “mediano” es entre 8 y 15 mm). En caso de que el paciente no tenga claro el tamaño, para comprimidos que estén en el umbral, pueden elegirse dos opciones, como “pequeño” y “mediano”.

En el campo de Inscripciones se incluirán las letras o números que recuerde el paciente. Cada uno de los huecos está reservado para cada cara del comprimido, o en el caso de las cápsulas, para el cuerpo y la tapa. La opción “Presencia de logo” debe marcarse cuando aparezca un dibujo grabado que no sea una letra o número.

Esta información relativa al aspecto físico de los medicamentos, y en especial la explotación de la misma, supone una importante ayuda para el farmacéutico, con el objetivo de encontrar medicamentos concretos de los que el paciente no recuerde su nombre, pero sí el aspecto que tiene su forma farmacéutica. El acceso a la misma a través de la pestaña de Identificación, así como la inclusión de las imágenes de las formas farmacéuticas permite igualmente al farmacéutico conocer el aspecto del medicamento, y confirmar que el medicamento es el que está utilizando su paciente.

Por último, esta funcionalidad para buscar medicamentos con una forma y color determinado, unido a la posibilidad de incluir la composición exacta del medicamento, puede resultar útil al farmacéutico en la sustitución de medicamentos, especialmente en pacientes mayores, en los que interese buscar medicamentos que tengan el mismo aspecto externo (por ejemplo, dos medicamentos con misma composición y mismo color y forma), reduciendo los riesgos de error en la toma de la medicación de estos pacientes concretos. No obstante, siempre se aconseja consultar los listados oficiales respecto a la sustitución.

Patologías del aparato reproductor femenino y contracepción

Alteraciones de la fertilidad

Infertilidad femenina

Las alteraciones del funcionalismo ovárico pueden clasificarse de manera general en: a) primarias, cuando el trastorno es de origen ovárico; b) secundarias, cuando es hipofisario (fallo en las gonadotropinas); y c) terciarias, cuando el problema está localizado en el hipotálamo. Lo más frecuente es que la infertilidad se deba a una hipofunción o disfunción de estos órganos, siendo mucho más raro que la causa sea una hiperfunción. En todas estas situaciones la mujer tiene dificultades importantes para quedarse embarazada. En cualquier caso, se requiere de la administración de gonadotropinas y/o de hormonas hipotalámicas para recuperar la fertilidad.

Durante los últimos años han adquirido gran desarrollo las técnicas que conocemos como técnicas de reproducción asistida (TRA), que combinan la estimulación ovulatoria, para conseguir un desarrollo folicular múltiple, con la preparación y capacitación del semen en el laboratorio para depositarlo posteriormente en el interior de la cavidad uterina –ya sea por inseminación artificial intraconyugal (IAC) como por inseminación artificial de donante (IAD)–, o bien proceder a su cultivo con ovocitos en el laboratorio para fecundarlos y obtener embriones que serán finalmente transferidos a la cavidad uterina, técnica conocida comúnmente como fecundación in vitro (FIV).

Los mayores riesgos están relacionados con la hiperestimulación ovárica (embarazo múltiple) y el desarrollo de malformaciones fetales. La política actual es limitar el número de embriones a transferir en función de la edad de la paciente y de la tasa de fecundación. Actualmente hay una baja incidencia de embarazos múltiples y la tasa de malformaciones no supera la de un embarazo normal.

Tratamiento

El tratamiento tiene como objetivo incrementar la liberación de gonadotropinas para conseguir la ovulación. Esto puede conseguirse bien rompiendo el feedback negativo que regula a la baja esta liberación (clomifeno) o supliendo ese déficit de gonadotropinas con aporte exógeno.

Clomifeno: bloquea receptores estrogénicos en el hipotálamo, de manera que se estimula el eje hipotálamo-hipófisis-ovario al romperse el feedback negativo, incrementando así la síntesis endógena de gonadotropinas. Se administran 50 mg desde el día 5 del ciclo durante 5 días consecutivos (días 5 a 9) con el objetivo de estimular la FSH y conseguir así un adecuado desarrollo folicular. Si no se consiguiese la ovulación puede repetirse la administración al mes siguiente con una dosis de 100 mg. El número máximo de intentos (6) está limitado por el riesgo de cáncer de ovario.
Gonadotropinas: suplen el déficit de hormonas endógenas y favorecen todos los procesos necesarios (desarrollo folicular, ovulación, mantenimiento del cuerpo lúteo) para que ocurra el embarazo. Las gonadotropinas no se absorben por vía oral, por lo que su administración se realiza vía subcutánea o intramuscular.

INDICACIONES

Anovulación grupo I o hipogonadismo hipogonadotropo: en esta situación existe un déficit de hormonas sexuales (estrógenos y progesterona) que requiere de la administración tanto de FSH como de LH para su tratamiento. Pueden utilizarse ambas hormonas o hMG (gonadotropina menopáusica) que tiene acción tanto FSH como LH.
Anovulación grupo II o disfunción hipotalámica con niveles altos de estrógenos: los estrógenos inhiben en mayor grado la liberación de FSH a nivel hipofisario, por lo que en muchos casos de este tipo de infertilidad será suficiente con el aporte de FSH exógena. En la terapia de reproducción asistida (TRA) es necesario utilizar dosis mayores de hormonas que permitan una ovulación múltiple.
Análogos de GnRH: pueden utilizarse como alternativa terapéutica a las gonadotropinas con la misma finalidad. Una característica crucial es que la administración debe realizarse vía subcutánea en pulsos, o de lo contrario una administración continua produce el efecto opuesto: inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas. Una utilidad exclusiva de este grupo de fármacos es determinar en el diagnóstico diferencial del hipogonadismo hipogonadotropo si es de origen hipotalámico o hipofisario. En caso de que sea hipotalámico la administración intravenosa de GnRH o sus análogos restablece el eje, mientras que si el origen es hipofisario, no se observa respuesta en la liberación de gonadotropinas.
Antagonistas de GnRH: son fármacos con un papel más relevante en la terapia antineoplásica que en la infertilidad. En esta última tienen utilidad para inhibir el pico de gonadotropinas espontáneo que pueden aparecer tras los tratamientos estimulantes ovulatorios.

Infertilidad masculina

El tratamiento de la infertilidad masculina se basa también en la administración de gonadotropinas. Estas hormonas en el varón son responsables de la síntesis de testosterona en los testículos y la espermatogénesis. Las mismas gonadotropinas que se utilizan en la infertilidad femenina pueden ser utilizadas en la masculina, si bien es verdad que no en ficha técnica de todas ellas se recogen estas indicaciones.

Contracepción

Métodos de abstinencia

Consisten en evitar las relaciones sexuales en los momentos en los que existe mayor riesgo de embarazo (los días próximos a la ovulación). Coincidiendo con la ovulación ocurren una serie de cambios fisiológicos como la elevación de la temperatura corporal 0,5ºC o cambios en el flujo vaginal que se vuelve más filante, cuya observación puede utilizarse para incrementar la eficacia del método. De estas variables derivan tres métodos anticonceptivos:

Método Ogino: la abstinencia únicamente está basada en planificación sobre el calendario; se consideran seguras la primera y última semana del ciclo menstrual.
Método de Billings: consiste en la observación de cambios en el mucus.
Método sintotérmico: combina el método de Billings con la observación de cambios en la temperatura corporal (se produce un aumento brusco de 0,5ºC en el momento de la ovulación).

Estos métodos son con claridad los menos eficaces, ya que para que la planificación pueda ser efectiva se requiere un ciclo muy regular. Además, los cambios fisiológicos que se utilizan como indicadores de ovulación son difíciles de interpretar y muchas veces pueden verse afectados por otros motivos.

Métodos de barrera

Interfieren con el ascenso de los espermatozoides por el tracto genital femenino. Son métodos muy utilizados debido a su inocuidad y bajo coste. Entre estos métodos se encuentran los espermicidas, diafragma, preservativos (masculino y femenino) –que además son útiles para la prevención del contagio de enfermedades de transmisión sexual (ETS)–, capuchón cervical y esponja anticonceptiva.

Métodos anovulatorios

Son los anticonceptivos hormonales, fármacos que suprimen el pico de LH e impiden que durante el ciclo tenga lugar la ovulación e inhiben la FSH impidiendo el desarrollo folicular.

Anticonceptivos orales: los más utilizados son los combinados (estrógeno más progestágeno) por encima de los progestágenos como monofármacos.
Anticonceptivos inyectables: son de administración subcutánea o intramuscular; tienen una duración de varios meses.
Implantes subdérmicos: solo están compuestos por progestágenos; tienen una duración muy prolongada (varios años). Eliminan los posibles problemas de adherencia al tratamiento.
Parche transdérmico: es una alternativa similar a los anticonceptivos orales que permite la cesión controlada de hormonas.
Anillo vaginal: es una alternativa –muy demandada– a los anticonceptivos orales que mejora la adherencia y permite reducir las concentraciones plasmáticas máximas de hormonas gracias a su liberación sostenida.

Métodos que evitan la implantación de oocito

En este grupo se encuadran los anticonceptivos de emergencia y los dispositivos intrauterinos (DIU):

Anticoncepción de emergencia: se fundamenta en el uso de dosis altas de progestágenos (ulipristal, levonorgestrel) en una única toma. Se considera que estos fármacos producen unos cambios sobre el mucus y endometrio que imposibilitan la implantación del oocito, si bien administrados de forma previa al pico de LH, podrían inhibirlo, dando lugar a un ciclo anovulatorio. La contribución de cada una de estas acciones al efecto anticonceptivo total es muy controvertida.
DIU: es un dispositivo en forma de “T” que se coloca en el útero mediante intervención. Contienen metales (cobre, y algunos de ellos, también plata u oro) o progestágenos que inducen una serie de modificaciones locales celulares y bioquímicas en el endometrio, que interfieren con el transporte y capacitación espermática y con la implantación del oocito. Tienen una duración de 2-5 años.

Síndrome del ovario poliquístico

El síndrome del ovario poliquístico (SOPQ) es la causa más común de anovulación e hirsutismo en la mujer. Se debe a alteraciones heterogéneas entre las que se encuentran: el incremento de las concentraciones séricas de LH con respecto a las de FSH, el aumento de las concentraciones intraováricas de andrógenos con respecto a las de estrógenos, o una mayor frecuencia de atresias foliculares. Al menos una de las anteriores variables debe estar presente para que se desarrolle esta patología.

La anovulación, que ocurre como consecuencia de las concentraciones elevadas de LH, origina un aumento de niveles de andrógenos, diminución de los niveles de progesterona y aumento de los andrógenos reducidos en posición 5α. Estos últimos son responsables de la aparición de hirsutismo.

La resistencia a la insulina es un hallazgo común en el SOPQ. La obesidad se ha considerado como una de las causas de resistencia a la insulina en pacientes con SOPQ, así como el hiperandrogenismo. Todo esto se ha reinterpretado últimamente bajo nuevas perspectivas haciendo cada vez más hincapié en los efectos negativos a muchos niveles de la resistencia a la insulina. Las niñas prepúberes con obesidad mórbida a menudo muestran hiperinsulinemia e hiperandrogenismo que se asocian al desarrollo futuro de SOPQ.

Los resultados de un reciente estudio muestran que el tratamiento con metformina junto con modificaciones del estilo de vida dieron lugar a una disminución del índice de masa corporal (IMC) y de los niveles de andrógenos, retrasó la menarquia y redujo la frecuencia de oligomenorrea, observándose en el grupo tratado una incidencia notablemente menor (5% vs 45%) de manifestaciones precoces de SOPQ observadas mediante ecografía.

Tratamiento

Quirúrgico

La eliminación de tejido ovárico (resección ovárica en cuña) origina una disminución de las concentraciones intraovárica y periférica de testosterona, y de las concentraciones séricas de estrógenos.

Farmacológico

Análogos de GnRH: su administración continuada inhibe el eje hipotálamo-hipófisis-ovario reduciendo con ello la producción ovárica de andrógenos.
Anticonceptivos orales y progestágenos: interrumpen la secreción anormal de gonadotropinas, con la consiguiente disminución en la producción de andrógenos. Los estrógenos y progestágenos combinados normalizan los niveles de LH e incrementan las globulinas transportadoras de hormonas sexuales (SHBG) en estas pacientes, aumentando su capacidad de unión a la testosterona.
Glucocorticoides: están especialmente indicados para revertir la hiperandrogenemia de origen adrenal presente en algunas pacientes con dicha patología.
Otros fármacos: pueden emplearse antiandrógenos y también gonadotropinas (básicamente FSH) cuando se busca fertilidad en estas mujeres. También se utiliza el citrato de clomifeno como estimulante de la ovulación, acompañado de metformina para reducir la resistencia a la insulina.

Hirsutismo

Se define como un exceso de pelo terminal, grueso y pigmentado, distribuido según el patrón masculino adulto. Esta distribución lo distingue de la hipertricosis, caracterizada por el aumento de vello fino distribuido de modo difuso por toda la superficie corporal. El hirsutismo se considera un signo cutáneo de alteraciones androgénicas que pueden responder a dos tipos de mecanismos patogénicos: un exceso de andrógenos libres (hiperandrogenismo) y una mayor sensibilidad de los folículos pilosos a los andrógenos (hirsutismo periférico).

El tratamiento se basa en la acción antiandrogénica, que se puede conseguir a través de varios mecanismos:

Anticonceptivos orales: actúan principalmente inhibiendo la producción hipofisaria de gonadotropinas y aumentando, por acción de los estrógenos, la síntesis hepática de SHBG, con lo que disminuye la testosterona libre circulante. Existen medicamentos con la asociación de etinilestradiol (2 mg) y acetato de ciproterona (35 µg), específicamente indicados en esta patología (Diane^®, Gyneplen^® y EFG).
Análogos de GnRH: su administración continuada inhibe la producción de gonadotropinas y, secundariamente, frenan la función gonadal. Están indicados en hiperandrogenismo de origen ovárico y se obtienen respuestas en el 80% de los casos de hirsutismo. Provocan amenorrea y déficit estrogénico (sofocos, cambios en la libido, etc.), por lo que deben asociarse a preparados estrogénicos.
Glucocorticoides: son el tratamiento de elección en los defectos enzimáticos de las glándulas suprarrenales o si se desea mantener la fertilidad (los anticonceptivos y análogos de GnRH hacen inviable el embarazo), aunque son poco eficaces si no se asocian a antiandrógenos.
Antiandrógenos: constituyen el tratamiento de elección. Bloquean la unión de la testosterona y de la dihidrotestosterona (DHT) al receptor androgénico. Reducen el crecimiento del vello en un 70% de los casos. Antes del inicio del tratamiento debe descartarse que exista embarazo. Dentro de este grupo se encuentran la espironolactona, el acetato de ciproterona y los inhibidores de la 5-α-reductasa (finasterida).
Eflornitina (Vaniqa^®): es un inhibidor irreversible de la ornitina descarboxilasa, enzima implicada en la producción del folículo piloso, y se encuentra autorizada específicamente, por vía tópica, en el tratamiento del hirsutismo facial en mujeres.

Endometriosis

Es una enfermedad benigna que se caracteriza por la presencia de implantes ectópicos de tejido endometrial a nivel de la superficie externa del útero, ovarios, trompas, peritoneo, intestino, etc. Llega a afectar al 15% de las mujeres en edad reproductiva. Tales implantes de endometrio ectópico mantienen una cierta actividad funcional, lo que acaba generando adherencias y fibrosis a nivel de cada unidad tubo-ovárica. Esto determina problemas para la captación ovular y el transporte de gametos. La alta concentración de macrófagos peritoneales, habitual en estas pacientes, interfiere tanto en el transporte como en la supervivencia espermática. Los síntomas más importantes son: dolor abdominal errático, sangrado intermenstrual, dispareunia y esterilidad.

La base del tratamiento consiste en suprimir la llegada de las gonadotropinas a los ovarios, luos cuales, al disminuir el aporte estrogénico a los implantes endometriósicos ectópicos, se atrofiarán temporalmente:

Danazol: inhibe la producción hipofisaria de gonadotropinas y, por tanto, disminuye de forma indirecta la producción de estrógenos ováricos; por otro lado, inhibe de forma directa la síntesis ovárica de esteroides. Además, ejerce acción antiprogestagénica, antiestrogénica y antiandrogénica, al unirse a los receptores de estas hormonas.
Análogos de GnRH (nafarelina): induce una desensibilización hipofisaria crónica que provoca un estado menopáusico que se mantiene varios meses (y que se acompañará de sus correspondientes síntomas).
Antagonistas de GnRH: tienen la misma finalidad que los agonistas de GnRH pero deben sus efectos a su carácter antagonista y no a la desensibilización de receptores. Elagolix es un fármaco autorizado con esta indicación pero no está comercializado en España.

En algunos casos será necesario el tratamiento quirúrgico mediante cirugía endoscópica para la extirpación de los endometriomas. Tanto si se ha empleado un tratamiento médico, como si ha sido quirúrgico o combinado, la mitad de las pacientes seguirán siendo estériles y necesitarán recurrir a TRA.

Patología mamaria

Ginecomastia

Se define como un aumento de tamaño de la glándula mamaria a expensas del tejido glandular, en un varón y de naturaleza benigna. Puede aparecer como una manifestación fisiológica durante la pubertad, pero también en el curso de alteraciones endocrinas, u originarse por la acción de algunos fármacos (espironolactona, ketoconazol) o sustancias (esteroides anabolizantes). Es habitual que aparezca en la pubertad con remisión en 12-18 meses cuando se estabilizan los niveles de testosterona o en ancianos como consecuencia de la pérdida de esta hormona. El tratamiento farmacológico no ha demostrado ser especialmente eficaz. La resección quirúrgica está indicada si existen problemas psicológicos graves, si persiste más de 2 años y si alcanza un tamaño importante.

Galactorrea

Se define como la secreción láctea de la glándula mamaria femenina fuera del periodo puerperal y que, además, persiste más de 6 meses. La causa más frecuente es la alteración de la prolactina, aunque su aumento solo es responsable de la galactorrea en un 30% de los casos. A su vez, la toma de fármacos es la causa más frecuente de hiperprolactinemia. Durante el diagnóstico de galactorrea siempre se debe revisar la toma de fármacos con efecto hiperprolactinémico y determinar los valores de PRL y hormonas tiroideas. El tratamiento depende de la causa responsable.

Hipoplasia mamaria

Se observa en algunos hipogonadismos. La menopausia también puede ser causa de atrofia mamaria. En estos casos, el tratamiento cíclico con estrógenos y progestágenos puede revertir la atrofia. Un déficit total o parcial del desarrollo mamario también puede deberse a una disminución en la sensibilidad a los estrógenos y progestágenos, en cuyo caso no responde a dosis sustitutivas.

Enfermedad fibroquística

Es la afección mamaria benigna más frecuente. Consiste en la aparición de quistes y fibrosis en ambas mamas, en mujeres en edad fértil con clínica cíclica de predominio en la fase premenstrual. Desaparece tras la menopausia y su intensidad disminuye tras la gestación y la lactancia. No suele tratarse. Se mantiene una vigilancia activa periódica para tomar medidas quirúrgicas si se sospecha una posible malignización.

Empleo de malla quirúrgica en la reparación de hernia inguinal

Resumen

La reparación de hernias inguinales es una de las operaciones quirúrgicas que se realiza con más frecuencia en todo el mundo: se estima que más de 20 millones de hernias son intervenidas a lo largo de un año. Dependiendo de la técnica empleada para su reparación, podemos encontrarnos cirugías mediante técnicas abiertas, en las que se cierra el lugar de incisión mediante suturas o mallas, o mediante laparoscopia, que se diferencia de las anteriores en que la intervención tiene lugar a través del espacio abdominal gracias a un laparoscopio.

Aunque la técnica de reparación de la hernia inguinal en los últimos años ha evolucionado de forma considerable, sigue siendo objeto de debate por los riesgos que conlleva cada una de las opciones. En el presente artículo, se revisa la evidencia actual sobre los beneficios de las diferentes técnicas de reparación de hernia inguinal y la elección de una u otra según su idoneidad en cada paciente, considerando el empleo de malla quirúrgica o una simple reparación por sutura. Se puede concluir que no hay claros beneficios que hagan preferente el uso de malla frente a la sutura, sin embargo, es necesario evaluar a cada paciente intervenido e individualizar el tipo de técnica para garantizar los mejores resultados.

Introducción

La hernia es una de las causas más frecuentes registradas en visitas ambulatorias por molestias gastrointestinales. Se producen por la profusión de un órgano o parte de él a través de la pared del cuerpo que lo contiene, siendo este generalmente la pared abdominal (Dabbas et al., 2011). Aunque puede afectar indistintamente a cualquier tipo de paciente, se ha visto que la aparición de hernias es 8 veces más prevalente en hombres que en mujeres (Bendavid, 2001). Respecto a los factores de riesgo que pueden influir en el desarrollo de hernias, se puede destacar: la aparición previa de otra hernia, sexo y edad, cirugía de la pared abdominal o historia familiar de hernias (Ruhl et al., 2007). Las hernias más comunes son las de tipo abdominal, que a su vez podemos clasificar en varios grupos, dependiendo de la localización en la que se encuentren (Brooks, 2018). No obstante, en este trabajo, nos centraremos en las hernias inguinales, aquellas que se encuentran en la región de unión entre el muslo y la cadera, por ser las de mayor prevalencia en la población.

A continuación, se exponen las principales técnicas de reparación y mallas quirúrgicas utilizadas.

Técnicas de reparación de la hernia

Existen numerosas técnicas que se pueden emplear a la hora de la reparación de hernia. Las técnicas convencionales que se usan por defecto se denominan de técnica abierta, es decir, el defecto de la pared abdominal se cubrirá con una malla o mediante sutura. Dentro de este grupo, podemos diferenciar las que utilizarán malla protésica (Liechtenstein, Gilbert, etc.) o bien aquellas que no empleen ningún material protésico (técnica de Shouldice o de Bassini). Otra técnica más novedosa en este campo es la transabdominal preperitoneal mediante laparoscopia, que disminuye en mayor medida las desventajas de las técnicas por cirugía abierta.

Las características principales de las técnicas se describen a continuación:

Técnica Shouldice (Porrero et al., 2018): una de las técnicas más utilizadas en la reparación de hernia inguinal debido al bajo índice de recurrencias. No se emplea malla quirúrgica, simplemente se realiza una sutura no absorbible de polipropileno en la apertura de la fascia. Uno de los inconvenientes que presenta es el requerimiento de un cirujano experto en la zona inguinal, y destreza, puesto que se trata de una técnica excesivamente minuciosa.
Técnica Liechtenstein (Rutiño et al., 2018): otra de las técnicas empleadas a diario es la técnica abierta de Liechtenstein, que se diferencia de la anterior en que utiliza una malla de polipropileno para el refuerzo en la zona intervenida. Además, ya que no se realiza la sutura con hilo, permite un mejor control del dolor de la zona al no producirse tensión. En contraposición, sí que presenta el inconveniente de la posible aparición de reacciones inmunológicas por la colocación de un material extraño al cuerpo.
Técnica Rutkow-Robbins (Jiménez et al., 2018): se trata de una técnica en la que se introduce un tapón de polipropileno que sutura el orificio inguinal interno. Además, se coloca una malla protésica (como en la técnica de Liechtenstein), que busca prevenir la aparición de hernias posteriores. Es una técnica sencilla y aplicable de forma ambulatoria, además de caracterizarse por un bajo coste y bajo riesgo de recurrencias y/o complicaciones.
Laparoscopia transabdominal preperitoneal (TAPP) (Méndez et al., 2018): se trata de una de las técnicas más novedosas en reparación de hernia en los últimos años, según la cual se accede a la pared abdominal a través de laparoscopia y se coloca la malla en el espacio preperitoneal. Así, se consigue una mejor visión de la hernia a reparar, facilitando la intervención quirúrgica y posterior colocación de la malla, permitiendo una reparación más amplia en la zona de la lesión. Presenta el inconveniente de su elevado coste, además de requerir anestesia general.
Técnica de Desarda (Desarda, 2003): debe su nombre al cirujano Mohan Desarda, y se trata de una operación bastante sencilla sin el empleo de malla quirúrgica. En su lugar, se fortalece la zona inguinal con una pared fuerte y fisiológicamente activa gracias a la aponeurosis del músculo oblicuo.

Mallas quirúrgicas

A pesar de los numerosos tipos de hernia que podemos encontrar, su tratamiento siempre considera la reparación quirúrgica. Si bien es cierto que la operación será de urgencia en aquellos pacientes que presenten complicaciones asociadas a dicha hernia (por ejemplo, estrangulamiento que provoque oclusión intestinal), normalmente no suelen requerir intervención inmediata. Aun así, la elección del momento de reparación de la hernia y del tipo de técnica utilizada (abierta o por laparoscopia) siguen siendo a día de hoy temas controvertidos.

Tras la reparación de la hernia, se puede optar simplemente por la suturación del orificio en cuestión, o bien emplear mallas. Una malla quirúrgica es un producto sanitario no activo que se implanta en el lugar de la lesión para acelerar la recuperación. Se trata de prótesis elaboradas con distintos materiales a los que conocemos como biomateriales. Sin embargo, al ser productos extraños ajenos al organismo, no están exentos de efectos adversos, pudiendo provocar reacciones alérgicas, infecciosas, etc. Respecto a la clasificación de estos productos sanitarios, se pueden dividir en diversos tipos en función de las siguientes características (Cantudo et al., 2015).

Tamaño

Se dividen en:

Macroporosas o reticulares: normalmente compuestas de polipropileno (PP) o poliéster (PE). Uno de los inconvenientes de este tipo de mallas es el de la elevada adherencia al intestino, por lo que habría que cubrirla con peritoneo y así evitar el contacto visceral.
Microporosas o laminares: al contrario que las anteriores, presentan menor adherencia y suelen ser de politetrafluoroetileno expandido (ePTFE).
Mixtas: modalidad dual de las dos anteriores, elaboradas con PP o PE al que se le añade una capa antiadherente absorbible de silicona o ePTFE.

Densidad

Pueden ser de:

Alta densidad: por ejemplo, las Marlex^® (Figura 1)¹.
Mediana densidad: por ejemplo, las Prolene^®.
Baja densidad: por ejemplo, las Ultrapro^®.

Uso

Según su uso se clasifican en:

Sin contacto con peritoneo visceral: aquellas en las que se debe evitar el contacto con el tejido abdominal para que no se produzca adherencia.
En contacto con peritoneo visceral: generalmente mixtas y/o de ePTFE, utilizadas en ambos tipos de cirugía.

Localización

En el presente caso, serán mallas quirúrgicas de hernias inguinales, pudiendo destacar algunas como las Surgimesh^®2: mallas para vía abierta o laparoscopia Surgimesh^®XLight, mallas específicas en cirugía abierta Surgimesh^®EasyPlug (Figura 2), o mallas específicas para laparoscopia Surgimesh^®XD (Figura 3).

Revisión

En el presente trabajo, hemos efectuado una búsqueda de estudios en los que se han incluido artículos publicados desde el año 2000 en adelante, que comparan diversos factores como complicaciones postoperatorias, riesgo de recurrencia o dolor en pacientes intervenidos de hernia mediante algunas de las técnicas más empleadas, en las que predominan las técnicas de Liechtenstein, Shouldice y TAPP.

Resultados y discusión

En el estudio de Manyilirah y colaboradores (Manyilirah et al., 2012), se analizaron los resultados en cuanto a dolor postoperatorio, tiempo hasta la vuelta a una vida normal y complicaciones asociadas en dos grupos de 51 y 50 pacientes cada uno: un grupo intervenido mediante herniorrafia de Desarda (sin malla) y otro grupo mediante la técnica abierta de Liechtenstein, que sí emplea malla (Tabla 1).

Cabe destacar que se observó un menor dolor en la escala visual analógica (EVA) en el grupo de Desarda, si bien es cierto que este dato no alcanzó significación estadística. La única diferencia significativa en este estudio fue el tiempo de duración de la operación, menor en aquellos operados sin malla por la técnica de Desarda. Por tanto, la única ventaja de este trabajo que se puede sacar como conclusión sería el menor tiempo de intervención necesario para la técnica sin malla. No obstante, el estudio se ve limitado por el escaso tiempo de observación posquirúrgica (2 semanas), lo que puede enmascarar posibles complicaciones a mayor largo plazo.

En otro estudio llevado a cabo por Köninger y colaboradores (Köninger et al., 2004), se aleatorizaron 280 pacientes en 3 grupos según el tipo de operación al que fueron sometidos: técnica abierta de Shouldice, técnica de Liechtenstein, y laparoscopia (TAPP). Tras la operación, se entrevistó a los pacientes y, utilizando la escala EVA, se observó una disminución significativa del dolor en puntuaciones mayores a 2 en aquellos pacientes tratados mediante TAPP respecto a ambas técnicas abiertas, y no significativa en valores de la escala entre 0 y 2 (Tabla 2).

Dicho dolor se asociaba, en la mayoría de pacientes, al esfuerzo físico, sobre el cual tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los 3 grupos, aunque parece que los pacientes tratados mediante TAPP toleraron mejor las actividades físicas moderadas (Tabla 3). Cabe destacar que en las técnicas en las que se emplea malla protésica (Liechtenstein y TAPP), dicho producto sanitario no fue motivo de queja por ningún paciente en la zona en la que se implantó.

Posteriormente, los mismos autores (Butters et al., 2007) evaluaron los resultados de este ensayo a largo plazo tras un seguimiento medio de 52 meses y a través de entrevistas presenciales. Se encontraron diferencias significativas en el riesgo de recurrencia, siendo mucho menores en los grupos de pacientes intervenidos por las técnicas libres de tensión (Liechtenstein y TAPP) –y similares entre ambas– en comparación con la técnica de Shouldice (p= 0,043). Según los datos de la siguiente tabla (Tabla 4) se observa que en algunos pacientes aparecieron algunas complicaciones, como el entumecimiento escrotal en pacientes intervenidos mediante Liechtenstein y la pérdida de sensibilidad (concretamente en la zona suprapúbica) también en el grupo de Shouldice; solo se notificó un caso aislado de daño en el nervio cutáneo lateral en el grupo laparoscópico.

Entre los objetivos del estudio también se valoró la satisfacción del paciente. Destaca que el grado de satisfacción más alto recayó sobre el grupo operado bajo laparoscopia, obteniéndose un valor prácticamente similar con las técnicas de Shouldice y Liechtenstein. La conclusión tras este estudio puede ser que las técnicas de Liechtenstein y TAPP, que emplean malla quirúrgica, ofrecen mejores resultados en cuanto a riesgo de recurrencia frente a la técnica abierta de Shouldice; no obstante, tanto en Liechtenstein como en Shouldice se han apreciado complicaciones asociadas a parestesia o entumecimiento, algo que no aparece en la técnica de laparoscopia.

Por otro lado, Arvidsson y colaboradores (Arvidsson et al., 2005) estudiaron el riesgo de recurrencia de hernia a los 5 años tras aleatorizar dos grupos de pacientes con hernia inguinal primaria: uno había sido intervenido mediante la técnica de Shouldice y el otro bajo laparoscopia (TAPP). No se observaron diferencias notables, puesto que, a los 5 años, 30 pacientes (6,6%) tuvieron recurrencia de hernia en el grupo operado por laparoscopia y un 6,7% (31 pacientes) en el grupo intervenido bajo Shouldice (Figura 4). Los resultados muestran, en cambio, que el dolor en la primera semana tras la operación tuvo influencia en el riesgo de recurrencia: aquellos pacientes con dolor severo operados bajo la técnica de Shouldice presentaron mayor riesgo de recaída de hernia que en aquellos con menor dolor en el índice VAS; no ocurre lo mismo en el grupo de TAPP, puesto que este parámetro no era estadísticamente significativo (p= 0,576).

Por último, un estudio llevado a cabo en un hospital de Irak (Al-Saiegh et al., 2009), con diseño aleatorizado y prospectivo, incluyó 104 pacientes, de los cuales 53 fueron tratados mediante hernioplastia de Liechtenstein (grupo A) y los 51 restantes bajo técnica abierta de Moloney (grupo B). El tiempo de estudio fue de un año desde la operación. Todos los pacientes recibieron una dosis de 1 g de ceftriaxona en el momento de la anestesia, seguida de dos dosis postoperatorias. El tiempo medio de intervención quirúrgica fue de 44,7 minutos en el grupo A y de 50,9 minutos en el grupo B. Los resultados demuestran que la diferencia del tiempo de estancia medio en el hospital fue estadísticamente significativa, considerablemente más reducida en los pacientes tratados con malla de propileno. Respecto a las complicaciones postoperatorias, se notificaron en mayor número en el grupo B (Moloney), pero sin diferencias estadísticamente significativas. No se obtuvo dato alguno de recurrencia en ambos grupos.

Conclusiones

A pesar de que actualmente existe cierta evidencia sobre algunas ventajas de la operación de hernia inguinal con empleo de malla quirúrgica (relacionadas con el riesgo de recurrencia, complicaciones postoperatorias, vuelta a vida normal, etc.), no se trata de datos muy concluyentes y hay variación en los diferentes estudios. Además, para extraer cualquier tipo de conclusión, es fundamental considerar el tipo de paciente intervenido. Pacientes de mayor edad con comorbilidades asociadas pueden presentar mayor riesgo de reacciones adversas relacionados con la implantación de una malla, ya que esta no es inerte y el cuerpo puede rechazarla provocando reacciones de tipo inflamatorio; puede ser el caso en pacientes inmunodeprimidos (por ejemplo, trasplantados), que presentan mayor riesgo de sufrir este tipo de reacciones. No se debe olvidar que la malla tiene un coste económico que puede no ser asumido en algunos hospitales de ciertos países, además de no estar disponible.

En líneas generales, podemos establecer que las técnicas de Liechtenstein o la transabdominal por laparoscopia pueden ser la mejor elección a la hora de una intervención de hernia inguinal, pero aún se necesitan más estudios que apoyen esta decisión.

Romero

Resumen

Continuando con la presentación de plantas aromáticas utilizadas por sus propiedades medicinales y como especias en alimentación y otros campos, se aborda en esta ocasión el estudio de una de las aromáticas dotadas de mayor y más diversa actividad farmacológica, el romero (Rosmarinus officinalis L., Lamiaceae), que además tiene un importante papel como conservante en la industria alimentaria y en perfumería. Se trata de una planta leñosa perenne, arbustiva y erecta, que puede crecer en todo tipo de sustratos principalmente en la región Mediterránea y en el Cáucaso, pero que en la actualidad se cultiva en todo el mundo. Las drogas de interés farmacológico son las hojas y el aceite esencial obtenido por destilación por vapor de agua de la sumidad florida.

El romero tiene un amplio uso en medicina tradicional: la parte aérea se ha empleado en forma de infusiones o tinturas para el tratamiento de muy diferentes alteraciones, principalmente gástricas (carminativo, eupéptico, etc.), entre otras, y el aceite esencial se emplea frente a la dispepsia y en afecciones leves relacionadas con trastornos espasmódicos gastrointestinales y renales, en dolores e inflamaciones articulares y en la cicatrización de heridas. La experimentación farmacológica ha permitido demostrar que posee actividades tales como antioxidante, nefro y hepatoprotectora, sobre el SNC, antiinflamatoria, hipolipemiante y antimicrobiana, entre otras. De hecho, la ESCOP indica que el romero puede ser útil en el tratamiento de dispepsias hepatobiliares y, por vía tópica, en trastornos reumáticos, articulares y de la circulación periférica, así como antiséptico leve y para favorecer la cicatrización de heridas. La EMA añade su uso en espasmos gastrointestinales leves. Los preparados de romero en España están indicados en caso de dispepsia y para mejorar la digestión.

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Si bien en el año 2004 se publicó en esta misma revista otro artículo dedicado a esta conocida planta medicinal, en este caso se revisa y comenta la información científica publicada al respecto en los últimos años.

De acuerdo con la descripción de Flora Ibérica, Rosmarinus officinalis L. es una planta leñosa perenne, arbustiva y erecta (Figuras 1 y 2), que puede crecer en todo tipo de sustratos principalmente en la región Mediterránea y en el Cáucaso. En la actualidad, se cultiva por casi todo el mundo. Presenta tallos glabros o en ocasiones con pelos, hojas de hasta 40 mm, lineares a lanceoladas, glabras por el haz y con pelos tectores ramificados y glandulosos en el envés. Las flores, distribuidas por todas las ramas superiores, son pequeñas y se disponen en inflorescencias en forma de racimos axilares cortos. Las brácteas son ovadas, agudas, y las flores pediceladas, con cáliz acampanado con pelos, muchos glandulosos, y corola de color blanco, rosada o violácea (Figura 3). Los estambres son sobresalientes y presentan anteras formadas por una teca curvada hacia arriba. Los frutos son núculas ovoides, aplanadas, de color pardo claro.

Ha sido cultivada desde la antigüedad por sus propiedades aromáticas y medicinales y como planta ornamental. Precisamente, su denominación botánica proviene probablemente del griego “rhos” matorral y “mirrinos” aromático.

Por su interés científico-sanitario, se utilizan las hojas de romero, que vienen definidas en la Farmacopea Europea como las hojas enteras o cortadas y desecadas de R. officinalis. También la Farmacopea incluye el aceite esencial de romero, obtenido por destilación por vapor de agua de la sumidad florida de la planta.

La industria alimentaria lo emplea como aromatizante y como conservante por sus propiedades antioxidantes y antimicrobianas. De hecho, un extracto de romero obtenido con disolventes a partir de las hojas y posteriormente desodorizado, está legalmente autorizado en Europa como aditivo alimentario antioxidante (E392), empleándose en productos cárnicos. Los productos derivados del romero también se emplean en la industria cosmética.

La mayoría de sus actividades farmacológicas se atribuyen a dos grupos de principios activos. Por una parte, a los componentes volátiles que integran su aceite esencial y, por otra, a sus componentes no volátiles, principalmente terpenos y ácidos fenólicos.

Mediante destilación en corriente de vapor de agua, de las hojas de romero se obtiene un aceite esencial (10-25 ml/kg, mínimo 12 ml/kg según la Farmacopea Europea), incoloro o ligeramente amarillento, de composición muy variable dependiendo de factores diversos, especialmente del quimiotipo y del momento de desarrollo de la planta. Se encuentran tres quimiotipos principales: tipo eucaliptol (Marruecos, Túnez e Italia), tipo alcanfor/borneol (este es el español) y tipo α-pineno/verbenona. En general, sus componentes son hidrocarburos monoterpénicos, monoterpenos oxigenados y sesquiterpenos. Los más característicos son: el eucaliptol o 1,8-cineol, α-pineno, alcanfor, α-terpineol, borneol, canfeno, limoneno, β-pineno y mirceno (Figura 4).

Por su parte, las hojas contienen además derivados hidroxicinámicos (mínimo un 3% expresados como ácido rosmarínico, según la Farmacopea Europea) como los ácidos rosmarínico, cafeico, clorogénico, etc.; entre los diterpenos fenólicos tricíclicos se encuentran el carnosol, ácido carnósico, etc.; y también contienen triterpenos (ácidos oleanólico, ursólico y betulínico) y flavonoides (apigenina, luteolina y derivados, cirsimaritina, diosmina, etc.).

En medicina tradicional, la parte aérea se ha empleado en forma de infusiones o tinturas para el tratamiento de muy diferentes alteraciones, principalmente gástricas (carminativo, eupéptico, etc.). También se ha utilizado y aún se utiliza para el dolor y procesos inflamatorios, para reducir la presión arterial, mejorar la memoria y como cicatrizante. En Brasil, se considera que es abortivo, lo que puede relacionarse con su posible actividad emenagoga. Se usa además en forma de loción para combatir la calvicie y en heridas y eccemas.

El aceite esencial se emplea frente a la dispepsia y en afecciones leves relacionadas con trastornos espasmódicos gastrointestinales y renales, problemas circulatorios, en dolores e inflamaciones articulares y en la cicatrización de heridas. También se ha utilizado como expectorante y como insecticida.

La experimentación farmacológica ha permitido demostrar que posee actividades tales como antioxidante, protectora hepática, neuroprotectora, antitumoral, antiinflamatoria, analgésica, colerética y colagoga, diurética, espasmolítica, antiulcerosa, hipoglucemiante, hipolipemiante, antitrombótica, antidepresiva y ansiolítica, antimicrobiana y antiviral.

La mayor parte de las publicaciones (55%) se dedican al estudio de sus propiedades anticancerosas, antioxidantes y antiinfecciosas. Otro importante grupo de publicaciones (25%) tratan de comprobar sus efectos sobre el SNC y actividades antiinflamatorias y analgésicas.

La actividad antioxidante se debe principalmente a compuestos con sustituyentes fenólicos que les confieren una elevada capacidad antioxidante, tales como el ácido rosmarínico, ácido carnósico y carnosol (sobre todo los dos últimos, inhibidores de la peroxidación lipídica). Se atribuye a este efecto el posible interés del romero asociado a la dieta en la remodelación cardiaca después de sufrir un infarto de miocardio. Estudios in vitro comprobaron que los principios activos del romero disminuyen la IL-β y TNF-α a la vez que incrementan la actividad de la glutatión peroxidasa (GSH-Px) y la superóxido dismutasa (SOD). Ensayos en animales demostraron que el suplemento de la dieta con un extracto de romero que contenía un 20% de ácido carnósico mejoraba el estrés oxidativo en ratas Wistar ancianas (20 meses de edad). También se ha observado que el suplemento con ácido rosmarínico (10 mg/kg a partir del día 16) reduce el aumento de la presión arterial en ratas alimentadas durante 60 días con una dieta enriquecida en fructosa. Igualmente, en ratas, el ácido rosmarínico puede proteger el corazón frente a la disfunción cardiaca y la fibrosis tras un infarto de miocardio.

Más recientemente, en un ensayo también en ratas Wistar macho, se ha estudiado el efecto de las hojas de romero sobre la morfología y la función ventricular después de un infarto de miocardio. Se dividieron los animales en seis grupos, en uno de ellos se suplementó la dieta con 0,02% de romero (equivalente a 11 mg en humanos), en otro grupo con 0,2% de romero (equivalente a 110 mg en humanos), y al tercero se le proporcionó la dieta estándar. A los otros tres grupos, con las mismas pautas de tratamiento, se les indujo infarto de miocardio mediante ligadura de la arteria coronaria. El tratamiento duró 3 meses. El suplemento con 0,02% de romero demostró una mejora de la función diastólica y disminuyó la hipertrofia tras el infarto. Aunque este estudio se ha llevado a cabo en ratas y, por tanto, su relevancia clínica ha de ser confirmada, sería posible en el futuro la utilización del romero como coadyuvante en la remodelación cardiaca adversa originada por infarto de miocardio.

El potencial antioxidante de algunos de los componentes fenólicos de los extractos de romero se ha relacionado igualmente con sus propiedades anticancerígenas. Estudios in vitro e in vivo han evidenciado el potencial anticancerígeno del extracto metanólico y de sus principales componentes: carnosol, ácido carnósico y ácido rosmarínico, todos ellos de naturaleza fenólica. Se han empleado líneas celulares de cáncer colorrectal, hígado, carcinoma gástrico, mama, próstata, ovario y piel, entre otras, y diferentes modelos de cáncer en animales vivos. No obstante, son necesarios más estudios antes de probar su eficacia en el hombre.

Relacionado también con la actividad antioxidante, se han comprobado las propiedades hipolipemiante y protectora hepática del romero. Recientemente se ha publicado una revisión que ha incluido los estudios in vitro e in vivo disponibles sobre la actividad hipolipemiante del romero y de sus principales principios activos. En esta revisión se atribuye tal actividad a los flavonoides (inhibidores de la peroxidación lipídica) presentes en la droga y, aunque no se conocen totalmente los mecanismos de acción, la modulación de la respuesta inflamatoria y el estrés oxidativo podrían ser parte de ellos.

En otra publicación reciente, se estudiaron los efectos hipolipemiantes y sus posibles mecanismos de acción, de un extracto etanólico de romero y dos de sus principales componentes, el ácido rosmarínico y el carnósico, en un modelo experimental en ratas con hígado graso no alcohólico inducido por ácido orótico. Tanto el extracto como los componentes aislados disminuyeron de manera significativa los triglicéridos hepáticos, el colesterol total y los ácidos grasos libres, así como mejoraron la hipertrofia y necrosis celular y la vacuolización en el hígado de estos animales.

La ciclofosfamida es un fármaco anticancerígeno que ocasiona hepatotoxicidad. El pretratamiento con un extracto metanólico de hojas de romero, atenúa la toxicidad hepática inducida por ciclofosfamida en ratón, gracias a su actividad antioxidante. De forma similar, se ha comprobado que un extracto acuoso de romero previene la toxicidad inducida por gentamicina en rata: el extracto produce una disminución de los niveles de peróxido de hidrógeno, protegiendo del estrés oxidativo que ocasiona la gentamicina.

En esa línea, se ha observado que un extracto etanólico de hojas de romero protege de la hepato- y nefrotoxicidad inducida por plomo en conejos albinos machos. Los animales se trataron con agua destilada, acetato de plomo o extracto de romero (30 mg/kg), administrados con una sonda, durante 30 días. Otro grupo recibió el extracto de romero durante un mes y después acetato de plomo, durante el mismo tiempo. Se evaluaron una serie de parámetros relacionados con el daño hepático y renal (análisis hematológico, bioquímico, peso corporal, peso de hígado y riñones, etc.) evidenciando la eficacia del romero como agente protector de la toxicidad inducida por plomo.

Diferentes estudios han mostrado los efectos beneficiosos del romero en la memoria, la ansiedad, la depresión y el insomnio. Su capacidad para mejorar los procesos memorísticos parece ser consecuencia de su actividad inhibidora de acetilcolinesterasa a nivel del SNC. Por otra parte, sus efectos ansiolíticos, antidepresivos y sedantes también podrían estar relacionados con un efecto sobre receptores del GABA y con su capacidad antioxidante, que preservaría sus funciones cognitivas.

Por otra parte, algunos componentes fenólicos, como el diterpeno rosmanol y los flavonoides cirsimaritina y salvigenina, han mostrado actividad analgésica, antidepresiva y ansiolítica en ratón con un elevado margen de seguridad (50-200 mg/kg). El mecanismo de acción está relacionado con un efecto modulador sobre receptores GABA A, pues la actividad ansiolítica no disminuye por tratamiento con flumazenil y se inhibe con pentilenetetrazol. La eficacia antidepresiva resultó similar a fluoxetina en ratón, también demostrada por la administración oral de 100 mg/kg de aceite esencial de romero en ratas.

Entre las actividades tradicionales principales del romero se cita su actividad en trastornos hepatobiliares. Sin embargo, las publicaciones en este campo son escasas y, sobre todo, antiguas. En los años 80 del siglo pasado se comprobó su actividad estimulante del flujo biliar y también la actividad diurética. La actividad antiespasmódica, tanto de extractos de la planta como del aceite esencial aislado, se ha confirmado mediante la realización de ensayos en órgano aislado.

El romero posee actividad antibacteriana comprobada mediante diversos ensayos in vitro –por las técnicas habitualmente empleadas en estos estudios– frente a distintas cepas de bacterias. Esta actividad se debe principalmente al aceite esencial, pero también a los diterpenos y a los ácidos fenólicos. Se encuentran publicados diversos ensayos sobre la conservación de distintos tipos de alimentos mediante la adición de extractos de R. officinalis.

Se ha incorporado igualmente un extracto alcohólico de romero en pastas dentríficas, habiéndose observado su eficacia frente a Streptococcus mutans y Streptococcus oralis, inhibiendo el crecimiento de estos microorganismos de forma similar a como lo hacen otras pastas comercializadas que contienen otros principios activos.

Son numerosos los trabajos de investigación dirigidos a evaluar las actividades farmacológicas del aceite esencial completo y de sus componentes aislados. Al 1,8-cineol se le atribuyen actividades antidepresiva, antioxidante, relajante de musculatura lisa, antialérgica, antiinflamatoria y antimicrobiana; al α-pineno, antioxidante, antiinflamatoria, antifúngica y antibacteriana; y al alcanfor, actividades anti-mutagénica, antioxidante, antiinflamatoria y antialérgica.

Se ha confirmado la actividad antiinflamatoria del aceite esencial utilizando diferentes modelos de inflamación en animales. La administración de 300 mg/kg disminuye de forma dosis-dependiente el edema inducido por carragenina en ratas de forma similar a indometacina (10 mg/kg). Asimismo, es capaz de inhibir el granuloma inducido por pellet de algodón y el edema en oreja provocado por aceite de croton en los mismos animales. A su eficacia antiinflamatoria hay que añadir su carácter menos lesivo sobre el aparato gástrico, un 64% menor, al que induce la indometacina, lo que supone una clara ventaja frente a la utilización de otros antiinflamatorios.

Entre los mecanismos de acción propuestos figura la actividad inhibitoria que poseen los componentes del aceite esencial sobre diferentes enzimas que intervienen en la cascada del ácido araquidónico. En estudios experimentales se ha comprobado que 1,8-cineol inhibe la 5-lipooxigenasa (5-LO) y las cicooxigenasas (COX) 1 y 2 y que α-pineno inhibe 5-LO. Además, in silico, se ha demostrado que el alcanfor también podría ejercer una actividad inhibidora de COX-2. Otro de los mecanismos propuestos podría ser la inhibición del factor de transcripción NF-KB. En un modelo de colitis inducida por TNBS en ratón, la administración junto a la dieta de un aceite esencial de romero quimiotipo cineol, redujo significativamente la actividad mieloperoxidasa y las concentraciones de IL-6, ejerciendo un efecto protector de la mucosa en el colon. En diferentes estudios in vitro, 1,8-cineol también ha demostrado disminuir la producción de mediadores de la inflamación (TNFα, IL-1α, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-8) en linfocitos y/o monocitos.

Por último, en la actividad antiinflamatoria también interviene la actividad antioxidante y captadora de radicales libres de los componentes del aceite esencial y la actividad quelante de iones Fe²⁺ inducida por compuestos como α-pineno, canfeno y 1,8-cineol. Esta actividad antioxidante no solo se ha demostrado in vitro, sino que también se ha evidenciado en animales vivos. Por ejemplo, en un modelo de úlcera gástrica inducida por etanol en ratas, la administración previa de 50 mg/kg de aceite esencial de romero por vía oral disminuyó significativamente la producción de especies reactivas de oxígeno y la peroxidación lipídica, previniendo el daño sobre la mucosa gástrica. Igualmente, en ratas con diabetes inducida por aloxano se evidenció cómo el aceite esencial reducía significativamente la hiperglucemia y ejercía un efecto protector frente al estrés oxidativo inducido por este agente en hígado y riñón.

Como se comentó anteriormente, el principal responsable de la actividad antimicrobiana es el aceite esencial. Se ha comprobado su eficacia frente a cepas clínicas de Escherichia coli. En uno de los ensayos la CMI frente a E. coli fue de > 6,4 mg/l. Se ha comprobado también actividad antibacteriana frente a Bacillus cereus, Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens, Aeromonas hydrophila y Salmonella choleraesuis. Este aceite esencial también se puede incorporar a alimentos como la carne, mostrando actividad sobre Brochothrix thermosphacta y Enterobacteriaceae.

El aceite esencial quimiotipo α-pineno (50,8%) presenta actividad frente a diferentes bacterias (Salmonella, Shigella, Pseudomonas, Staphylococcus y Escherichia) y hongos (Trichophyton y Aspergillus). El efecto antifúngico resulta de la interacción con la membrana y la pared celular del hongo. Además, el aceite esencial de romero inhibe la formación del tubo germinal de Candida albicans.

Respecto a los ensayos clínicos, son varios los realizados con objeto de evaluar la posible eficacia del romero para mejorar la memoria, la mayoría llevados a cabo durante periodos cortos de tiempo. En uno de ellos se comprobó que la administración de una dosis de 750 mg de droga pulverizada conseguía incrementar la velocidad memorística en ancianos. En otro, en el que se utilizó un preparado que incluía, además de romero, salvia y melisa también mejoraban algunos aspectos relacionados con la memoria episódica verbal en personas sanas menores de 63 años. Por el contrario, en otro ensayo no se observó ningún efecto inmediato sobre la atención y motivación en la realización de tareas cognitivas en jóvenes.

En un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado realizado recientemente en Irán, se evaluó el efecto de la administración de romero sobre las capacidades cognitivas de un grupo de 79 estudiantes universitarios sanos (20 a 25 años), 68 de los cuales completaron el estudio. Se administraron durante un mes dos cápsulas al día de 500 mg de romero pulverizado (sumidad) normalizado en cuanto a su contenido en compuestos fenólicos y aceite esencial, o placebo, si bien no se enmascaró el olor en el primer caso. Se emplearon cuestionarios validados internacionalmente y adaptados a la población persa para evaluar el rendimiento memorístico, el nivel de ansiedad y diferentes parámetros relacionados con el sueño. Los resultados demostraron que el romero consigue mejorar la memoria prospectiva y retrospectiva, reducir los síntomas de ansiedad y depresión y mejorar la calidad del sueño. Por ello, los autores del trabajo proponen su empleo en la prevención del uso abusivo de fármacos estimulantes en los estudiantes. No obstante, aunque se observaron efectos positivos respecto al tiempo de latencia del sueño, no se observaron diferencias estadísticamente significativas respecto al grupo control en relación a este parámetro ni en cuanto a la duración del sueño. En el grupo tratado con romero se reportaron diferentes “efectos secundarios” interesantes como incrementos en la diuresis, en la libido y en el apetito, y una clara mejoría en la elasticidad de la piel. Efectos compatibles con los resultados obtenidos en estudios in vitro e in vivo en animales de experimentación.

En otro estudio se observó la eficacia del romero pulverizado para reducir el insomnio en pacientes sometidos a deshabituación a opiáceos.

También se han estudiado los efectos sobre el sistema nervioso central de la inhalación o aplicación transdérmica del aceite esencial (aromaterapia), observando incrementos positivos en diferentes aspectos relacionados con la memoria, la atención y el estado de alerta. En un ensayo clínico realizado con 28 pacientes ancianos, 17 con enfermedad de Alzheimer, se observó que la aplicación de aromaterapia con aceites esenciales de romero y limón por la mañana, y de lavanda y naranja por la tarde, mejoraba las funciones cognitivas en estos pacientes.

Según se ha sugerido previamente, es frecuente la inclusión de romero junto a otras plantas medicinales en preparados destinados a mejorar el sueño o mejorar la memoria.

Sobre la posible eficacia clínica del aceite esencial de romero en afecciones respiratorias, si bien no existen ensayos clínicos publicados, sí hay alguno en el que se ha comprobado la eficacia del 1,8-cineol en pacientes con asma bronquial, observando una reducción significativa de la enfermedad inflamatoria obstructiva.

En otro orden de cosas, el aceite esencial también podría ser eficaz en el tratamiento de la alopecia androgénica, uso tradicional muy extendido. En un ensayo aleatorizado en el que se comparó el efecto del aceite esencial frente a un tratamiento con minoxidil al 2%, se observó que tanto este compuesto como el aceite esencial conseguían incrementar el recuento de cabellos tras seis meses de tratamiento.

ESCOP (European Scientific Cooperative On Phytotherapy) indica que el romero puede ser útil en el tratamiento de dispepsias hepatobiliares y por vía tópica, en trastornos reumáticos, articulares y de la circulación periférica, así como antiséptico leve y para favorecer la cicatrización de heridas. La EMA añade su uso en espasmos gastrointestinales leves. Los preparados de romero en España están indicados en caso de dispepsia y para mejorar la digestión.

La posología recomendada por la EMA, para uso oral y para adultos y ancianos es:

Infusión: 1-2 g droga en 150-250 ml de agua, 2-3 veces/día.
Extracto líquido (1:17,5-18,9; disolvente enólico): 10-20 ml, 2-3 veces/día.
Extracto líquido (1:12,5-13,5; disolvente enólico): 20 ml, 1-2 veces/día.
Zumo obtenido por expresión de hojas frescas (1:1,8-2,2): 5 ml, 2-3 veces/día.
Extracto fluido (1:1; disolvente etanol al 45%): 2-4 ml /día.
Aceite esencial: 2 gotas/día.

Para uso tópico, como aditivo del baño (no recomendado en menores de 12 años si se emplea la droga, ni en menores de 18 años si se trata del aceite esencial), puede usarse a las siguientes dosis:

Decocción (1:20 droga entera o cortada): 1 litro en el agua del baño/2 veces/semana.
Droga entera: 50 g por baño completo, una vez/día.
Aceite esencial: 10-27 mg/l, a una temperatura del agua de 35-38ºC, con una duración de 10-20 minutos, un baño cada 2-3 días.

Finalmente, para uso cutáneo:

Aceite esencial: 6-10% en formas semisólidas y líquidas, 2-3 veces/día.

En términos de seguridad, conviene recordar que el romero puede originar reacciones de hipersensibilidad. No debe utilizarse en caso de problemas biliares graves u obstrucción biliar. Como aditivo al baño, debe evitarse su empleo en heridas abiertas, infecciones severas, fiebre elevada, problemas circulatorios graves o insuficiencia cardíaca. Además, en caso de empleo del aceite esencial, debe evitarse el contacto con los ojos y mucosas. Se recomienda precaución en pacientes hipertensos y no debe utilizarse durante el embarazo y lactancia, ya que no hay suficientes datos que avalen su seguridad en estas circunstancias.

En cuanto a la toxicidad, se han probado dosis de aceite esencial de 2.000 mg/kg por vía oral en ratón y de 1.000 mg/kg por vía intraperitoneal, no observando ningún caso de muerte ni otros síntomas de toxicidad, por lo que se estiman DL50 superiores a estas cantidades. Por vía intragástrica, se estimó una DL50 de 5,5 g/kg de aceite esencial. En un estudio reciente se ha comprobado una toxicidad aguda en ratas con 5 ml/kg de aceite esencial por vía oral y superior a 10 ml/kg en aplicación dérmica en conejos. Se ha observado irritación dérmica por contacto tras 24 h de aplicación directa.

En resumen, la amplia separación entre las dosis eficaces y las probablemente tóxicas indica la seguridad tanto del romero y sus extractos como de su aceite esencial, siempre que se utilice a las dosis recomendadas.

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Coste-efectividad de benralizumab en asma grave no controlada, dependiente de corticoides orales

El asma no solo se asocia con un elevado consumo de recursos sanitarios, sino que es la causa de una importante falta de productividad, absentismo laboral y pérdida de calidad de vida. En los estadios más graves, como asma severa que requiere de tratamiento de mantenimiento con corticoides orales (CO), el coste asociado a la enfermedad es aún mayor, incluyendo el de comorbilidades crónicas o de efectos adversos de tipo cardiovascular, metabólico o gastrointestinal derivados del tratamiento.

El ensayo clínico ZONDA demostró la eficacia del tratamiento con benralizumab (BEN), anticuerpo mococlonal dirigido con gran afinidad y especificidad a la subunidad alfa del receptor de interleucina 5 humana (IL-5R), que permite la reducción o eliminación del uso de CO en pacientes con asma eosinofílica grave. Los pacientes tratados con BEN mostraron una reducción del 75% de la dosis de CO, así como un 70% de reducción de la tasa de exacerbaciones, todo ello en comparación con placebo. Los autores analizaron en Suecia el ratio coste-efectividad incremental (RCEI) de BEN vs. el tratamiento estándar (altas dosis de corticoides inhalados más CO) a la luz de los resultados del estudio mencionado.

Para evaluar la eficiencia –desde la perspectiva de la sociedad– se desarrolló un modelo de Markov que simulara la evolución de los resultados obtenidos con BEN o con el tratamiento estándar. Entre los resultados clínicos, el modelo analizó la reducción de exacerbaciones a modo de indicador de la mejora del control del asma. Los resultados de calidad de vida se estimaron como años de vida ajustados a calidad (AVAC). El modelo diseñado presentaba 3 estados de salud: sintomatología asmática, exacerbaciones asmáticas o muerte, por donde los pacientes podían transitar en ciclos de 4 semanas, a lo largo de toda la vida.

Desde el inicio hasta la semana 16, el modelo estimaba la utilidad de los pacientes (mediante un mapeo de los valores del cuestionario Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ), la tasa de exacerbaciones y los costes, tanto directos como indirectos, derivados del estudio ZONDA. A partir de la semana 16, se estimaba la respuesta al tratamiento, definido por la reducción del uso de CO, clasificando a los pacientes como respondedores o no respondedores; a estos últimos se les suspendía el tratamiento con BEN pasando a recibir el tratamiento estándar mientras que a los primeros se les mantenía el tratamiento con BEN. En la semana 28, se asumía que los pacientes respondedores podían dejar de recibir CO. Finalmente, el modelo asumió que una fracción de pacientes abandonaba el tratamiento por razones diferentes a una falta de eficacia. Se realizó un análisis de sensibilidad de tipo probabilístico, así como diversos análisis de sensibilidad determinísticos univariantes para evaluar la incertidumbre asociada a los valores analizados. Los resultados obtenidos se definieron como coste-efectivos si no sobrepasaban un umbral de eficiencia, definido como el valor de la renta per cápita en el país, de 514.000 coronas suecas o SEK (56.900 $ o 47.815 €) por cada AVAC ganado, como indican las normas establecidas por la OMS para ajustar dicho valor a la riqueza de cada país.

Desde una perspectiva de la sociedad, el resultado mostró un incremento del coste total en el grupo asociado al tratamiento con BEN, así como un mayor resultado de AVAC, estimándose finalmente un RCEI (366.855 SEK/AVAC, 34.127 €/AVAC) inferior al umbral de eficiencia antes definido, siendo el coste de BEN el determinante del coste total. En el caso de una perspectiva del sistema de salud, el RCEI fue ligeramente superior (465.972 AEK/AVAC, 43.349 €/AVAC), pero aún bajo el umbral de eficiencia (Tabla 2). El análisis de sensibilidad probabilístico estimó una probabilidad del 86% de que BEN fuera más eficiente que el tratamiento estándar, ambos adicionados de corticoides. Los análisis de sensibilidad determinísticos mostraron que los valores de utilidad en pacientes tratados con cuidado estándar presentaban el mayor impacto sobre el resultado de eficiencia.

Los autores concluyen que, tomando como umbral de eficiencia el determinado por la OMS para el país analizado (Suecia), la utilización de benralizumab es un tratamiento coste-efectivo respecto del cuidado estándar más corticoides orales en pacientes con asma eosinofílico grave que reciben habitualmente corticoides orales en su tratamiento.

Andersson M, Janson C, Kristensen T, Szende A, Golam S. Cost effectiveness of benralizumab for severe, uncontrolled oral corticosteroid–dependent asthma in Sweden. J Med Econ. 2020; 1-8. DOI: 10.1080/13696998. 2020. 1760285.

Coste-efectividad de alirocumab en pacientes con síndrome coronario agudo

Diversos ensayos clínicos han demostrado que una reducción drástica de las partículas LDL-colesterol mediante inhibidores de la paraproteína convertasa subtisilin-kexina tipo 9, como alirocumab (ALI) o evolocumab, mejora los resultados cardiovasculares en pacientes de alto riesgo. Sin embargo, el elevado coste de estos anticuerpos monoclonales limita significativamente su utilización. Por ello, los autores de un reciente artículo investigan la eficiencia del tratamiento con ALI en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) en EE.UU.

Para el análisis, se diseñó un modelo que simulara la evolución a lo largo de toda la vida de una cohorte de pacientes que han sufrido un SCA, estimando los resultados clínicos y económicos tras un tratamiento con ALI (75 mg cada 2 semanas, vía subcutánea) o placebo adicionados a estatinas a dosis máximas.

Los datos clínicos del modelo se tomaron del estudio ODYSEE OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab). El resultado clínico de interés fue una variable compuesta por la incidencia de infarto de miocardio o ictus, fatales o no, angina inestable que requiere hospitalización y procedimientos de revascularización coronaria; el estudio estimó la supervivencia global, en años de vida ganados (AVG). El resultado de la supervivencia ajustó, mediante el cuestionario validado EuroQol-5D-3L, los años de vida por los valores de utilidad ofreciendo el resultado en años de vida ajustados a calidad (AVAC). Los costes imputados se correspondieron con los del manejo de los eventos cardiovasculares fatales y no fatales (en función de los valores de Grupos Relacionados por el Diagnóstico, GRD, de Medicare, ajustados a valores reales fuera de dicha institución), así como el del fármaco ALI (5.850 $ anuales).

El resultado del análisis de la eficiencia, estimado en $/AVAC, se determinó mediante el ratio coste-efectividad incremental (RCEI); dicho análisis se replicó 10.000 veces mediante bootstrapping. Asimismo, se realizaron diversos análisis de subgrupos en base a un valor de LDL-c mayor o menor de 100 mg/dl. Finalmente, se efectuaron varios análisis de sensibilidad determinísticos, modificando, entre otros, los valores de supervivencia asociada al tratamiento con ALI.

Los resultados mostraron una mayor supervivencia –tanto global como ajustada a calidad– con ALI que con placebo (HR: 0,85; IC95% 0,73-0,98), así como un coste superior. En definitiva, el RCEI estimado se situó por debajo del umbral de eficiencia de EE.UU. (100.000 $/AVAC), siendo inferior dicho ratio en pacientes con niveles de LDL-c mayores de 100 mg/dL (Tabla 1). Los análisis de sensibilidad mostraron que el determinante principal de la eficiencia fue el valor del hazard ratio (HR) o razón de riesgo de mortalidad.

Los autores concluyen que alirocumab, adicionado a terapia con estatinas, puede ser una alternativa terapéutica coste-eficiente en el tratamiento de pacientes con síndrome coronario agudo que presentan un valor de LDL-colesterol superior a 100 mg/dl.

Bhatt D, Briggs A, Reed S, Annemans L, Szarek M, Bitner V et al. Cost-Effectiveness of Alirocumab in Patients With Acute Coronary Syndromes The ODYSSEY OUTCOMES Trial. J Am Coll Cardiol. 2020; 75(18): 2297-308.

Resultados clínicos y económicos del uso de inhaladores únicos versus múltiples dispositivos en pacientes con asma o EPOC tratados con doble o triple terapia

El asma y la EPOC constituyen dos importantes problemas de salud, afectando a más de 550 millones de personas en el mundo; ambas patologías reducen de forma importante la calidad de vida y se asocian con un gran consumo de recursos sanitarios. En los estadios moderado a grave, el tratamiento de mantenimiento incluye la administración por vía inhalatoria de fármacos agonistas beta-adrenérgicos de larga acción (por sus siglas en inglés, long-acting β₂-agonists, LABA), antimuscarínicos de acción larga (por sus siglas en inglés, long-acting muscarinic antagonists, LAMA) y corticoides inhalados (CI). Sin embargo, a pesar de la eficacia de estos fármacos, la adherencia al tratamiento dista de ser óptima, lo que conduce a una reducción de la efectividad. En estos casos, se puede formular la hipótesis de que la utilización de dispositivos que contengan dos o incluso tres de estos fármacos (terapia doble o triple) podría mejorar la adherencia y, por tanto, la efectividad.

Para comprobar esta hipótesis, una reciente revisión sistemática ha evaluado en pacientes con asma o EPOC los resultados clínicos y económicos asociados al uso de inhaladores que contuvieran dos o tres fármacos respecto de los obtenidos con varios inhaladores simultáneamente que contuvieran cada uno un fármaco único. La revisión sistemática investigó estudios publicados exclusivamente en lengua inglesa, lo cual puede producir un sesgo importante en las conclusiones inferidas, durante el periodo 1996-2013.

La revisión extrajo 18 ensayos clínicos aleatorizados y controlados en pacientes con asma y otros 4 en pacientes con EPOC; además, se identificaron 12 estudios observacionales en asma, 9 retrospectivos y 3 prospectivos, y otros 4 en EPOC. Todos ellos comparaban los resultados obtenidos por los mismos fármacos administrados en varios inhaladores respecto de los obtenidos mediante su administración en un único dispositivo. Los resultados analizados fueron de tipo clínico (efectividad, días sin sintomatología), económico (coste de recursos, eficiencia, visitas a urgencias, hospitalizaciones, uso de fármacos de rescate y de corticoides sistémicos), de calidad de vida (mediante el cuestionario validadado Asthma Control Questionnaire, ACQ, o el Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ) y de adherencia (cumplimiento y persistencia).

En cuanto a los resultados sobre adherencia, 5 estudios retrospectivos y 1 prospectivo en asma, y 2 estudios retrospectivos en EPOC mostraron una adherencia mayor con la utilización de un inhalador único, conteniendo una doble o una triple terapia, en comparación con la de múltiples inhaladores para administrar el mismo tratamiento. Asimismo, 9 estudios observacionales mostraron una tasa mayor de adherencia asociada a la utilización de un único dispositivo respecto de la de múltiples. Respecto de los resultados económicos, éstos fueron menores en el caso de pacientes que utilizaron un único dispositivo, tanto en estudios prospectivos como retrospectivos. Finalmente, en 18 ensayos clínicos controlados y aleatorizados y 1 observacional prospectivo, no se observaron diferencias significativas de los resultados clínicos (función pulmonar o tasas de exacerbaciones) entre los pacientes que utilizaban dispositivos únicos frente a los que utilizaban múltiples dispositivos. Los resultados clínicos de función pulmonar fueron comparables entre los pacientes tratados con uno o varios dispositivos, indicando que no había una reducción de actividad en ningún caso.

Los autores concluyen que los estudios prospectivos y retrospectivos con pacientes diagnosticados de asma o EPOC muestran que la utilización de un único inhalador que contenga una doble o triple terapia se asocia con una menor utilización de recursos sanitarios y una mayor eficiencia, así como una eficacia y seguridad comparables, en comparación con la utilización de dos o tres dispositivos que contengan un solo medicamento cada uno.

Zhang S, King D, Rosen V, Ismaila A. Impact of Single Combination Inhaler versus Multiple Inhalers to Deliver the Same Medications for Patients with Asthma or COPD: A Systematic Literature Review. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2020; 15: 417-38.

Epilepsia: cenobamato, un adyuvante prometedor en casos refractarios

Cenobamato, un adyuvante prometedor en casos refractarios

Se han divulgado los datos de eficacia de cenobamato como tratamiento adyuvante de las crisis focales no controladas con otros tratamientos disponibles, en un ensayo de fase 2, donde se mostró significativamente superior a placebo en la reducción de la frecuencia de crisis (56% vs. 22%) y en la tasa de pacientes con control absoluto de la patología (28% vs. 9%). Un análisis intermedio de los datos de un ensayo de fase 3 confirma que cenobamato es generalmente bien tolerado, con altas tasas (80%) de retención a los 9 meses. Emerge como una prometedora opción en pacientes no controlados con los fármacos disponibles.

El cenobamato es un nuevo fármaco antiepiléptico autorizado por la FDA estadounidense a finales de 2019 para el tratamiento de crisis epilépticas parciales (focales) en adultos, con un mecanismo de acción farmacológica específico y dual: por un lado, actúa como modulador positivo de los receptores GABA_A (en sitios de unión no benzodiacepínicos) y, por otro, reduce la activación de los canales excitatorios neuronales de iones Na⁺. Es un fármaco aún en desarrollo clínico, sobre el cual se han publicado recientemente los datos de un ensayo clínico aleatorizado (1:1) de fase 2, multicéntrico, doblemente ciego y controlado con placebo, de 12 semanas de duración (6 semanas de escalado de dosis y otras 6 de mantenimiento), que englobó a 222 pacientes adultos con crisis focales no controladas y una media de 6,5 crisis epilépticas/mes, en tratamiento estable con 1-3 fármacos antiepilépticos (los más frecuentes fueron: levetiracetam, lamotrigina, ácido valproico, carbamazepina y lacosamida). Aproximadamente el 90% de los pacientes en ambos grupos (cenobamato y placebo) completaron el periodo de tratamiento.

Los resultados (Chung et al., 2020) muestran que, en comparación con placebo, cenobamato (200 mg/24 h; N= 113) redujo significativamente la mediana de la frecuencia de crisis (56% vs. 22% con placebo; p< 0,0001), lo que se correspondía con mayores tasas de respondedores –con una reducción de ≥ 50% en la frecuencia de ataques epilépticos– (50% vs. 22%; p< 0,0001). De forma interesante, una proporción más alta de los pacientes tratados con cenobamato alcanzó un estado libre de crisis o respuesta del 100% (28% vs. 9% con placebo; p< 0,0001). Además, cenobamato también fue superior a placebo en la reducción de convulsiones focales con componente motor, alteración de la conciencia y convulsiones tónico-clónicas focales o bilaterales. En términos de seguridad, los eventos adversos emergentes más frecuentes incluyeron somnolencia (22% con cenobamato vs. 12% con placebo), mareos (22% vs. 17%), cefalea (12% vs. 13%), náuseas (12% vs. 5%) y fatiga (11% vs. 6%); las tasas de abandono fueron similares en el grupo de cenobamato (10 %) y en el de placebo (n=10%).

Si bien los datos de seguridad y eficacia de cenobamato a largo plazo se continúan evaluando en ensayos pivotales de fase 3, incluso en el contexto de crisis tónico-clónicas primarias generalizadas, se acaban de publicar los resultados de un análisis intermedio de seguridad (Sperling et al., 2020) del más amplio estudio en fase 3 en curso, que incluye 1.339 adultos con crisis epilépticas focales no controladas. Los resultados de ese análisis muestran que, con un escalado lentamente progresivo desde dosis bajas (desde 12,5 mg/día hasta 200 mg/día, y un máximo de 400 mg/día, con aumentos cada 2 semanas), la tasa de interrupción del tratamiento a los 9 meses fue de solo el 20%, con aproximadamente 2 de cada 3 casos de interrupción debidos a eventos adversos. Los autores concluyen que el tratamiento adyuvante con cenobamato es generalmente bien tolerado, siendo el perfil de eventos adversos muy similar al observado en el estudio de fase 2 previamente comentado. No aparecieron nuevos efectos adversos, ni se identificaron casos de DRESS (síndrome sistémico con eosinofilia).

Así pues, habida cuenta de que muchos pacientes interrumpen el tratamiento con fármacos antiepilépticos debido a efectos secundarios intolerables o a falta de eficacia (se estima que, de los 6 millones de personas con epilepsia en Europa, aproximadamente el 40% de aquellos con epilepsia focal carecen de un control adecuado con los tratamientos disponibles), cenobamato ofrece una prometedora opción terapéutica en adyuvancia. Sería previsible su autorización por la EMA un futuro a corto-medio plazo.

Chung SS, French JA, Kowalski J, Chung SS, French JA, Kowalski J et al. Randomized phase 2 study of adjunctive cenobamate in patients with uncontrolled focal seizures. Neurology. 2020; 94(22): e2311-e2322. DOI: 10.1212/WNL.0000000000009530.
Sperling MR, Klein P, Aboumatar S, Gelfand M, Halford JJ, Krauss GL et al. Cenobamate (YKP3089) as adjunctive treatment for uncontrolled focal seizures in a large, phase 3, multicenter, open-label safety study. Epilepsia. 2020; 10.1111/epi.16525. DOI: 10.1111/epi.16525

Cáncer de pulmón no microcítico: tepotinib en tumores con alteración de la expresión del gen MET

Tepotinib en tumores con alteración de la expresión del gen MET

Tepotinib, un nuevo inhibidor oral altamente selectivo del controlador oncogénico MET, se asoció con una respuesta parcial en casi la mitad de los pacientes con CPNM avanzado o metastásico con omisión de METex14, y una duración de la respuesta de > 11 meses, mostrando un beneficio clínico consistente en distintas líneas de tratamiento; el edema periférico fue el principal efecto tóxico de grado ≥ 3. Además, en combinación con gefitinib muestra una eficacia prometedora –superior a quimioterapia con platino– en pacientes con tumores EGFR+ y sobreexpresión elevada o amplificación de MET, reduciendo notablemente el riesgo de progresión o muerte.

Una mutación en el sitio de empalme del gen que codifica para el controlador oncogénico MET, que resulta en una pérdida de la transcripción del exón 14 (METex14), ocurre en el 3-5% de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), sobre todo en pacientes cuya patología debuta con más edad, y se correlaciona con un comportamiento más agresivo del tumor y un peor pronóstico. Tepotinib es un inhibidor de MET activo por vía oral que ha sido específicamente diseñado para inhibir la señalización oncogénica mediada por dicho receptor y debida a diversas alteraciones (no solo la omisión de METex14, sino también la amplificación del gen MET o la sobreexpresión proteica).

Se han divulgado los resultados (Paik et al., 2020) del análisis primario del estudio VISION, un ensayo de fase 2, abierto y de un solo brazo, en el que se administró tepotinib (500 mg/día) a un total de 152 pacientes con CPNM avanzado o metastásico (media de edad 74 años) con confirmación genética de mutación de omisión de METex14 en biopsia líquida o de tejido. La tasa de respuesta objetiva (TRO) tras revisión independiente –variable primaria– en los 99 pacientes que fueron seguidos durante al menos 9 meses fue del 46% (IC_95% 36-57), siendo la mediana de duración de la respuesta (DR) de 11,1 meses (IC_95% 7,2-no alcanzada); la TRO fue muy similar en los dos subgrupos considerados: del 48% en el de pacientes con confirmación genética por biopsia líquida (N= 66) y del 50% en el de biopsia de tejido (N= 60). La TRO según evaluación por el investigador fue del 56% (IC_95% 45-66), y se mantuvo constante con independencia de la terapia previa recibida (número de líneas o tipos de fármaco). Los resultados también fueron consistentes en los 11 pacientes con metástasis cerebrales al inicio del estudio (TRO= 55% y DR= 9,5 meses). Además, los primeros datos sobre la calidad de vida apuntan a que ésta se mantiene en niveles similares con el tratamiento con tepotinib. En términos de seguridad, se reportó una tasa de eventos adversos relacionados con tepotinib de grado ≥ 3 del 28%, destacando por su frecuencia el edema periférico (7%); los eventos adversos llevaron a la interrupción permanente de tepotinib en el 11% de los pacientes.

En definitiva, este nuevo fármaco, que ha sido autorizado por primera vez en marzo de 2020 en Japón (para pacientes con CPNM y omisión de METex14), es el primer tratamiento específicamente dirigido a las alteraciones genéticas de MET en el CPNM, que hasta ahora no disponían de un tratamiento concreto. Aunque requiere confirmación de eficacia y seguridad en un ensayo pivotal de fase 3, es un nuevo ejemplo de cómo la investigación farmacológica en oncología permite un tratamiento cada vez más individualizado de diversos tipos de tumores, de especial relevancia en casos, como éstos, en que el pronóstico es pobre.

Adicionalmente, se está estudiando la combinación de tepotinib con gefitinib en pacientes con CPNM avanzado o metastásico con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y sobreexpresión o amplificación de MET, resistentes a la monoterapia con inhibidores de EGFR. Según los resultados recientemente publicados (Wu et al., 2020) en fase 2 de un estudio abierto, si bien no hubo diferencias significativas en el global de la población, la administración de tepotinib+gefitinib en pacientes con sobreexpresión elevada de MET (inmunohistoquímica IHC3+; N= 34) se tradujo en una mayor supervivencia libre de progresión frente la quimioterapia estándar con doblete de platino (mediana de 8,3 meses vs. 4,4 meses; HR= 0,35) y en una mayor supervivencia global (37,3 meses vs. 17,9 meses; HR= 0,33). Resultados similares se hallaron para el subgrupo de pacientes con amplificación de MET (N= 19), con medianas de SLP de 16,6 meses (vs. 4,2 meses con quimioterapia; HR= 0,13) y de SG de 37,3 meses (vs. 13,1 meses; HR= 0,08). Entre los eventos adversos asociados a la combinación en estudio destacan, por su gravedad (grado ≥ 3), las alteraciones de los niveles de amilasa (16%) y lipasa (13%). Así pues, a la espera de resultados confirmatorios, parece que del uso de tepotinib también podría beneficiarse una mayor población de pacientes: no solo aquellos con METex14, sino con otras alteraciones en el gen MET.

Paik PK, Felip E, Veillon R, Sakai H, Cortot AB, Garassino MC et al. Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med. 2020; 10.1056/NEJMoa2004407. DOI: 10.1056/NEJMoa2004407.
Wu YL, Cheng Y, Zhou J, Lu S, Zhang Y, Zhao J et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med. 2020; S2213-2600(20)30154-5. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30154-5.

Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)

Cloroquina/hidroxicloroquina, ¿se confirman las limitaciones en su uso?

En las últimas semanas, se ha hablado mucho sobre la cloroquina y la hidroxicloroquina, más que por sus efectos beneficiosos en el tratamiento de la COVID-19, por los riesgos de seguridad asociados al tratamiento. La reciente polémica, que llegó a provocar que el pasado 26 de mayo la OMS interrumpiera temporalmente el brazo de tratamiento con hidroxicloroquina en el amplio ensayo clínico SOLIDARIDAD que este organismo auspicia e impulsa, derivó de la publicación de un controvertido estudio en la prestigiosa revista The Lancet (Mehra et al., 2020).

Ese trabajo observacional –el de mayor tamaño publicado hasta la fecha– contemplaba el análisis de un registro multinacional de datos procedentes de más de 96.000 pacientes (de 671 hospitales de todo el mundo) con confirmación microbiológica de infección por SARS-CoV-2, que iniciaron tratamiento a nivel hospitalario en las primeras 48 h tras el diagnóstico; se excluyeron aquellos que recibieron ventilación mecánica o remdesivir. Casi 15.000 pacientes se incluyeron en los 4 grupos de tratamiento (1.868 en el de cloroquina, 3.783 en cloroquina más un macrólido, 3.016 en hidroxicloroquina y 6.221 en hidroxicloroquina más un macrólido) y más de 81.000 en el grupo control; de todos ellos, 10.698 pacientes (11,1%) murieron en el hospital. Tras realizar un ajuste por posibles factores de confusión (edad, sexo, raza, IMC, comorbilidades cardiovasculares o pulmonares y sus factores de riesgo, estado inmunitario, etc.) y un análisis por regresión de Cox, los autores concluían que el tratamiento con cloroquina o su análogo hidroxicloroquina –administrados con o sin los antibióticos azitromicina o claritromicina– no ofrece ningún beneficio para los pacientes con COVID-19. Apuntaban, más bien, a lo contrario: la mortalidad era superior en los grupos de tratamiento (hidroxicloroquina= 18%; hidroxicloroquina+macrólido= 24%; cloroquina= 16% y cloroquina+macrólido= 22%) en comparación con el grupo control (9%). Ese aumento de mortalidad fue achacado al menos en parte a un riesgo significativamente mayor de arritmia ventricular de novo en todos los grupos de tratamiento.

La metodología analítica del estudio fue considerablemente cuestionada, el trabajo fue corregido y ha sido recientemente retractado por tres de los cuatro autores, ante la incapacidad de verificar la veracidad de los datos y los posibles errores en el tratamiento de los mismos. A pesar de las limitaciones inherentes a los estudios observacionales y, en particular, del citado trabajo, el riesgo proarritmogénico (ya conocido) de estos fármacos sugieren la necesidad de tener una precaución especial en el uso de hidroxicloroquina para el tratamiento de la enfermedad por SARS-CoV-2 fuera del contexto de los ensayos clínicos.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) se ha pronunciado, a raíz de la polémica suscitada a nivel internacional, sobre la seguridad de cloroquina/hidroxicloroquina en dos Notas publicadas en su web¹. Además de sus riesgos sobre el intervalo QT del electrocardiograma (como adelantábamos en el número anterior de PAM), la AEMPS advierte ahora de la posible aparición de trastornos neuropsiquiátricos graves, principalmente al inicio del tratamiento, por lo que se debe extremar la precaución y la vigilancia de cualquier cambio en el comportamiento de los pacientes en tratamiento. Por otra parte, en el caso concreto de la hidroxicloroquina, indica que es un fármaco con un perfil de seguridad y eficacia muy conocido, sobre el cual aún no hay evidencia científica sólida sobre su eficacia contra la COVID-19 en humanos, subrayando que tampoco hay datos consistentes que indiquen que su uso aumenta la incidencia de reacciones adversas en pacientes con COVID-19. En España actualmente hay 16 ensayos clínicos autorizados con hidroxicloroquina y en todos ellos se ha pedido un análisis intermedio de seguridad a los promotores; la AEMPS recomienda que los pacientes que ya están tomando hidroxicloroquina dentro o fuera de los ensayos clínicos para COVID-19, así como los pacientes en tratamiento crónico con estos medicamentos, sigan tomándolos y, en todo caso, mantengan el seguimiento habitual con sus médicos.

En efecto, tal y como apunta la AEMPS, sigue siendo necesario obtener datos a través de ensayos clínicos adecuadamente diseñados (preferentemente prospectivos, aleatorizados, enmascarados y controlados con placebo) que generen evidencia de la suficiente calidad como para guiar la toma de decisiones sobre la utilidad de estos fármacos en las estrategias de manejo de la COVID-19. En este sentido, hasta ahora se han publicado los resultados de varios ensayos clínicos aleatorizados y controlados, con un número limitado de pacientes y casi todos con un diseño abierto, aportando resultados contradictorios: unos concluyen falta de eficacia y otros apuntan a cierto beneficio clínico.

Así, un ensayo abierto y randomizado (Tang et al., 2020) evaluó una dosis elevada de hidroxicloroquina en 150 pacientes leves-moderados con COVID-19 ingresados en 16 hospitales de China. Sus resultados –ya comentados en PAM 433– muestran que no había diferencias en la mejoría virológica (negatividad de PCR) a los 28 días entre los pacientes tratados con hidroxicloroquina y el grupo que recibió el tratamiento sintomático estándar. Un segundo estudio (Mahévas et al., 2020), observacional y comparativo, incluyó 181 pacientes ingresados en 4 hospitales franceses con neumonía grave por COVID-19 y necesidad de administración de oxígeno. Sus resultados indican que la administración de hidroxicloroquina en las primeras 48 h tras el ingreso hospitalario no ejerce un beneficio significativo en la tasa de supervivencia a los 21 días (89% vs. 91% entre el grupo control que recibía terapia estándar); además, 8 pacientes del grupo de hidroxicloroquina (10%) presentaron alteraciones del ECG, por lo que los autores plantean que, además de no ser eficaz, su uso podría incluso ser perjudicial. De forma similar, un amplio ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo (N= 821) ha demostrado que la administración de hidroxicloquina de manera profiláctica en los 4 días siguientes a una exposición de alto o moderado riesgo al virus no previene del desarrollo de enfermedad en las siguientes dos semanas (tasa desarrollo de enfermedad del 11,8% vs. 14,3% con placebo), si bien sí que implica una mayor incidencia de eventos adversos (40% vs. 17%), aunque ninguno grave (Boulware et al., 2020).

En el lado contrario, se siguen publicando trabajos que muestran cierta reducción en la duración de síntomas, mejoría radiológica o menor tasa de mortalidad con hidroxicloroquina. Por ejemplo, un estudio retrospectivo (Million et al., 2020) que incluyó datos de 1.061 pacientes infectados por SARS-CoV-2 y tratados durante al menos 3 días con hidroxicloroquina (200 mg/8 h) y azitromicina (500 mg el día 1 y 250 mg/día los siguientes 5 días) concluye que esa combinación, administrada antes de que aparezcan las complicaciones de la COVID-19, es segura y se asocia con una muy baja tasa de mortalidad. De hecho, hasta el 92% de los pacientes presentó curación microbiológica y buenos resultados clínicos a los 10 días, y solo se observó un pobre resultado clínico en el 5% de los pacientes (la mayoría de los casos asociados a una mayor edad o severidad en el diagnóstico), independiente del uso de fármacos beta-bloqueantes o ARA II; se reportaron solo 8 muertes, ninguna de ellas asociada a toxicidad cardiaca. Los autores de otro estudio prospectivo, aleatorizado y de grupos paralelos que aún no ha sido revisado por pares (Chen et al., 2020) defienden que la hidroxicloroquina puede acortar significativamente el tiempo hasta curación clínica y favorecer la desaparición de la neumonía. En un hospital de Wuhan trataron a 31 pacientes con hidroxicloroquina (400 mg/día, 5 días) y lo compararon con el tratamiento estándar (N= 31), demostrando que el tiempo hasta mejoría de la fiebre y hasta remisión de la tos era menor en el grupo experimental, así como la proporción de pacientes con mejoría radiológica en su neumonía era significativamente mayor (81% vs. 55% en el grupo control); solo 2 pacientes tenían reacciones adversas leves con hidroxicloroquina.

En resumen, lo hasta aquí comentado es reflejo de que aún se requieren más datos para poder extraer conclusiones sólidas sobre el potencial terapéutico de la cloroquina y la hidroxicloroquina: la evidencia de los beneficios y riesgos del uso de ambos fármacos para tratar la COVID-19 es débil (de baja calidad) y controvertida. Esto afirman los autores de la última revisión sistemática realizada al respecto (Hernández et al., 2020), si bien hay que subrayar que la publicación a corto plazo de nuevos estudios puede modificar tal enfoque.

Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, Pastick KA, Lofgren SM, Okafor EC et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. 2020; 10.1056/NEJMoa2016638. DOI: 10.1056/NEJMoa2016638.
Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, Zhuang R et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. 2020; DOI: 10.1101/2020.03.22.20040758.
Hernandez AV, Roman YM, Pasupuleti V, Barboza JJ, White CM. Hydroxychloroquine or Chloroquine for Treatment or Prophylaxis of COVID-19: A Living Systematic Review. Ann Intern Med. 2020; 10.7326/M20-2496. DOI: 10.7326/M20-2496.
Mahévas M, Tran VT, Roumier M, Chabrol A, Paule R, Guillaud C et al. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ. 2020; 369: m1844. DOI: 10.1136/bmj.m1844.
Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis [published correction appears in Lancet. 2020 May 30]. Lancet. 2020; S0140-6736(20)31180-6. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31180-6.
Million M, Lagier JC, Gautret P, Colson P, Fournier PE, Amrane S et al. Early treatment of COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin: A retrospective analysis of 1061 cases in Marseille, France. Travel Med Infect Dis. 2020; 101738. DOI:10.1016/j.tmaid.2020.101738
Tang W, Cao Z, Han M, Wang Z, Chen J, Sun W et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ. 2020; 369: m1849. DOI: 10.1136/bmj.m1849.
The Lancet Editors. Expression of concern: Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet. 2020; S0140-6736(20)31290-3. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31290-3.

Fármacos anti-IL-6 frente a la tormenta de citocinas

En España actualmente se dispone de tres anticuerpos monoclonales específicamente dirigidos a bloquear los efectos biológicos de la interleucina-6 (IL-6) –que ejercen, por tanto, efectos inmunosupresores– los cuales son considerados por la AEMPS entre los “Tratamientos disponibles sujetos a condiciones especiales de acceso para el manejo de la infección respiratoria por SARS-CoV-2”. Se trata de: a) sarilumab (Kevzara^®), autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos refractarios o intolerantes a ≥ 1 fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; b) siltuximab (Sylvant^®), autorizado para el tratamiento de la enfermedad de Castleman multicéntrica en pacientes adultos negativos para el VIH y el herpesvirus humano-8; y c) tocilizumab (Roactemra^®), autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide y el síndrome de liberación de citoquinas asociado al tratamiento con medicamentos CAR-T.

En el contexto de la pandemia por COVID-19, se ha planteado el uso de estos anti-IL-6 por la elevada concentración de citocinas descrita –especialmente en tejido pulmonar– en pacientes críticamente enfermos, si bien hay dudas sobre la elevación exclusiva de la IL-6; el aumento de citocinas pro-inflamatorias se asoció también con la gravedad y la mortalidad de la neumonía por otros coronavirus (MERS y SARS). Así pues, por su potencial para contrarrestar el síndrome de liberación de citocinas (tormenta de citocinas) que produciría una inflamación excesiva a nivel del parénquima pulmonar, pudiendo conducir en última instancia a fallo pulmonar, los tres fármacos están siendo investigados en diversos ensayos clínicos en marcha para evaluar su eficacia y seguridad frente a la infección por SARS-CoV-2, si bien no existe por el momento evidencia procedente de estudios controlados. Hasta entonces, la AEMPS recomienda seguir los protocolos clínicos de cada hospital, así como la utilización de estos fármacos a través de ensayos aleatorizados que permitan generar conocimiento de calidad.

El fármaco sobre el que quizá haya mayor evidencia disponible es tocilizumab, el primer tratamiento con el que se ha intentado frenar la fase inflamatoria de la infección por SARS-CoV-2; de hecho, a inicios de marzo, fue incluido en el plan de tratamiento para COVID-19 emitido por la Comisión Nacional de Salud de China. Aunque se calcula que en torno a 500 pacientes fueron tratados con este fármaco en Wuhan, tocilizumab no ha recibido la autorización con esa indicación en ningún país. Solo se han publicado algunos informes de casos de pacientes tratados con tocilizumab que pueden arrojar cierta luz sobre sus posibilidades terapéuticas.

En un estudio retrospectivo (Xu et al., 2020) realizado sobre los datos de 20 pacientes graves o críticos ingresados en dos hospitales de China, el tratamiento con tocilizumab –adicional al tratamiento estándar– se relacionó con una desaparición de la fiebre el primer día y una mejoría notable de la sintomatología en unos pocos días: en 5 días, el 75% de los pacientes redujo el consumo de oxígeno y 1 de ellos no lo necesitaba más. Sin notificarse reacciones adversas graves, una gran mayoría (91%) presentaba mejorías radiográficas de la neumonía. Se demostró, además, una normalización de biomarcadores inflamatorios en sangre periférica, tales como el recuento de linfocitos (en 10 de los 17 pacientes en que estaba alterado al inicio) o los niveles anormalmente elevados de proteína C-reactiva (10/16); y todos los pacientes fueron dados de alta en una media de 15 días tras la infusión de tocilizumab, lo que sugiere que este fármaco mejora los resultados clínicos y puede reducir la mortalidad. Otro estudio retrospectivo realizado en Italia (Campochiaro et al., 2020) que incluyó 32 pacientes con COVID-19 grave tratados con tocilizumab, a fin de comparar sus resultados con los del tratamiento estándar (N= 33), permitió demostrar una mejoría clínica y una reducción de la mortalidad numéricamente a favor de tocilizumab, aunque sin significación estadística: al día 28 de seguimiento, la mejoría clínica fue del 69% en el grupo de tocilizumab frente al 61% en el grupo control (p= 0,61), y la mortalidad se situó en el 15% y el 33% (p= 0,15), respectivamente. Dos trabajos publicados a principios de junio (Gautier-Vargas et al., 2020; Mella et al., 2020) reportan casos de tratamiento con tocilizumab en 7 pacientes con trasplante de riñón infectados por SARS-CoV-2, 3 de los cuales se recuperaron.

En resumen, se debe esperar a la publicación de estudios prospectivos aleatorizados y controlados que permitan concluir sobre la utilidad de los anti-IL-6 para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2. En términos generales de seguridad, estos inmunosupresores se han asociado con un mayor riesgo de infecciones graves (por ejemplo, neumonía o celulitis), incluyendo infecciones oportunistas o infecciones del tracto respiratorio superior o del tracto urinario; también son frecuentes las reacciones en el lugar de inyección, las citopenias y las reacciones de hipersensibilidad.

Campochiaro C, Della-Torre E, Cavalli G, De Luca G, Ripa M, Boffini N et al. Efficacy and safety of tocilizumab in severe COVID-19 patients: a single-centre retrospective cohort study. Eur J Intern Med. 2020; 76: 43‐9. DOI: 10.1016/j.ejim.2020.05.021.
Gautier-Vargas G, Baldacini C, Benotmane I, Keller N, Perrin P, Moulin B et al. Rapid resolution of cytokine release syndrome and favorable clinical course of severe COVID-19 in a kidney transplant recipient treated with tocilizumab. Kidney Int. 2020; S0085-2538(20)30622-0. DOI: 10.1016/j.kint.2020.05.022
Mella A, Mingozzi S, Gallo E, Lavacca A, Rossetti MM, Clari R et al. Case series of six kidney transplanted patients with COVID-19 pneumonia treated with tocilizumab. Transpl Infect Dis. 2020; e13348. DOI: 10.1111/tid.13348
Xu X, Han M, Li T, Sun W, Wang D, Fu B et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020; 117(20): 10970‐5. DOI: 10.1073/pnas.2005615117

Remdesivir: avanza la opción más próxima a la autorización

La controversia de los primeros resultados divulgados sobre este análogo de nucleótidos, inicialmente desarrollado para el tratamiento de la infección por el virus del ébola, parecen esclarecerse con la reciente publicación de los resultados preliminares de un ensayo clínico aleatorizado (1:1) de fase 3, multicéntrico y multinacional (60 centros en 10 países), doble ciego y controlado por placebo, en el que se incluyeron un total de 1.063 pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 y evidencias de neumonía (Beigel et al., 2020), esto es, enfermedad generalmente moderada-grave. Se trata del ensayo ACTT (por sus siglas en inglés, Adaptive COVID-19 Treatment Trial), impulsado por el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de EE.UU.

La administración intravenosa de remdesivir durante 10 días (200 mg como dosis de carga, seguida de 100 mg/día los siguientes 9 días) demostró una eficacia significativamente superior a placebo en el acortamiento del tiempo hasta recuperación; ambos tratamientos fueron adicionales a la terapia de mantenimiento estándar. Los datos disponibles de 1.059 pacientes indican que la mediana del tiempo hasta la recuperación fue de 11 días (IC_95% 9-12) en el grupo de remdesivir (N= 538) frente a los 15 días (IC_95% 13-19) en el grupo de placebo (N= 521), lo que representa un tiempo hasta mejoría clínica un 32% más rápido. Los resultados también sugirieron un beneficio –aunque no estadísticamente significativo– en la supervivencia estimada, con una tasa de mortalidad a los 14 días del 7,1% en pacientes tratados con remdesivir y del 11,9% para el grupo placebo (HR= 0,70; IC_95% 0,47-1,04; p= 0,059). Con respecto a la seguridad, se reportaron eventos adversos graves en una menor proporción de pacientes tratados con remdesivir (21,1% vs. 27,0% con placebo). A la vista de los resultados de modesta eficacia de remdesivir, un segundo ensayo clínico está actualmente evaluando el perfil beneficio-riesgo de su combinación con baricitinib.

Posteriormente, se han publicado también (Goldman et al., 2020) los hallazgos iniciales de uno de los ensayos SIMPLE (previamente anunciados por la compañía que comercializa remdesivir y adelantados en PAM 433), otro estudio aleatorizado de fase 3 y abierto, que en una primera parte enroló 397 pacientes hospitalizados con COVID-19 moderada o grave (evidencia radiológica de neumonía y saturación de O₂ ≤ 94%). Los pacientes fueron asignados al azar en dos grupos a recibir el fármaco en pautas de 5 días (N= 200) o de 10 días (N= 197); en todos los casos, la dosis fue de 200 mg el día 1 y 100 mg/día los siguientes. Después de 14 días, un 64% de los pacientes del grupo de 5 días tenían una mejoría clínica de ≥ 2 puntos en una escala ordinal de 7 puntos (variable primaria), frente a un 54% en el grupo de 10 días. Tras un ajuste por estado clínico basal (al inicio, los pacientes asignados al grupo de 10 días tenían un estado clínico significativamente peor que los del grupo de 5 días), los pacientes de ambos grupos mostraban un estado de mejoría clínica similar (p= 0,14). Remdesivir fue generalmente bien tolerado en ambos grupos de pacientes, siendo los eventos adversos más comunes: náuseas (9%), empeoramiento de la insuficiencia respiratoria (8%), aumentos de los niveles de alanina aminotransferasa (7%) y estreñimiento (7%).

Los autores de este trabajo concluyen que no hay diferencias clínicas destacables entre una pauta de 5 días y una de 10 días con remdesivir en pacientes sin ventilación mecánica. No obstante, al no incluir un brazo placebo, este estudio no permite determinar la magnitud del beneficio; además, prevé incluir un total de 6.000 pacientes (a mediados del mes de mayo se ha abierto la fase de expansión de este estudio, que incluirá 5.600 pacientes adicionales, también con ventilación mecánica), por lo que conviene esperar a tener los resultados definitivos para poder concluir acerca de la eficacia y seguridad de remdesivir y de la optimización de su pauta posológica. Del segundo ensayo SIMPLE aún no se dispone de datos publicados, pero la compañía comercializadora ha avanzado² que, en la comparación con el tratamiento de mantenimiento estándar, la pauta de 5 días de remdesivir unida a ese tratamiento estándar incrementa en un 65% las probabilidades de tener una mejoría clínica en el día 11 (p= 0,017) en pacientes con COVID-19 moderado.

Los ensayos hasta aquí comentados presentan un adecuado diseño aleatorizado y multicéntrico, y merece la pena destacar que han podido ser desarrollados (se están aún desarrollando) en apenas 3-4 meses en una situación de pandemia mundial gracias a la colaboración internacional de numerosos científicos. No cabe duda de que se trata de otro hito extraordinario de la investigación farmacológica, en el contexto de una patología cuyo agente etiológico fue descubierto hace ahora medio año y cuya patogénesis no es aún del todo comprendida.

A modo de resumen, parece que los resultados clínicos hasta hoy disponibles para remdesivir pueden apoyar su uso como terapia estándar en pacientes hospitalizados con COVID-19 moderada-grave, preferiblemente en pautas de 5 días de duración y en las etapas más precoces de la infección (antes de que ocurran complicaciones respiratorias). Es el primer fármaco sobre el que se prueba una eficacia (modesta) y seguridad aceptables, pero, como concluye la última revisión sistemática realizada (Davies et al., 2020), los datos son aún limitados y deben considerarse como provisionales a la espera de los nuevos que irán surgiendo de los ensayos clínicos en marcha. Autorizado ya en Japón, y habiéndosele concedido una autorización de uso de emergencia en EE.UU., podría darse el caso de que estemos ante el primer fármaco en ser autorizado para un uso sistemático frente a la COVID-19 por la EMA en Europa.

Remdesivir está sometido también a 5 ensayos clínicos autorizados en España. En nuestro país, tal y como indica la AEMPS, se puede acceder al tratamiento fundamentalmente a través de esos ensayos, opción recomendable siempre que sea posible. Desde el 20 de mayo, además, se permite el acceso por uso compasivo a este fármaco para pacientes hospitalizados con infección por SARS-CoV-2 y enfermedad grave (definida por una saturación de oxígeno ≤ 94% en aire ambiente, que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea).

Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Preliminary Report. N Engl J Med. 2020; NEJMoa2007764. DOI: 10.1056/NEJMoa2007764.
Davies M, Osborne V, Lane S, Roy D, Dhanda S, Evans A et al. Remdesivir in Treatment of COVID-19: A Systematic Benefit-Risk Assessment. Drug Saf. 2020; 1-12. DOI: 10.1007/s40264-020-00952-1.
Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, Marks KM, Bruno R, Montejano R et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020; 10.1056/NEJMoa2015301. DOI: 10.1056/NEJMoa2015301.

La búsqueda de la ansiada vacuna

A pesar de todo lo comentado sobre posibles tratamientos para la COVID-19, hay consenso en la comunidad científica de que el medicamento más esperado es la vacuna. A fecha de 27 de mayo de 2020, la OMS informa de que hay 10 candidatos en desarrollo clínico y hasta 115 en fases pre-clínicas.

En este último mes se han divulgado datos clínicos de dos de ellos. En primer lugar, los correspondientes a la llamada vacuna de Moderna (empresa estadounidense), cuyos datos provisionales han sido anunciados por la propia compañía³, pero aún no revisados por pares ni publicados en una revista científica. En un estudio de fase 1 dirigido por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de EE.UU., su candidato a vacuna denominado ARNm-1273 (vacuna a base de ARN que contiene la secuencia genética necesaria para producir la proteína de la espícula del virus) fue administrado a 45 voluntarios sanos de entre 18 y 55 años de edad.

La inmunogenicidad ha sido la variable medida en esta primera fase, y los datos están disponibles para los niveles de dosis de 25 y 100 microgramos después de dos dosis (día 43) y para el nivel de 250 microgramos después de una dosis (día 29). Los resultados muestran que la inmunogenicidad fue dependiente de la dosis entre los 3 niveles y que todos los pacientes seroconvirtieron a los 15 días después de una dosis única. De forma interesante, en el día 43, dos semanas después de la siguiente dosis, los pacientes tratados con el menor nivel de dosis (25 microgramos) presentaban niveles de anticuerpos de unión similares a los observados en sueros convalecientes, mientras que los tratados con 100 microgramos superaban significativamente esos niveles. Únicamente se dispone de datos de anticuerpos neutralizantes (del virus SARS-CoV-2 in vitro) para 8 pacientes de los dos primeros niveles de dosis, pero todos ellos mostraron concentraciones de anticuerpos neutralizantes superiores a las encontradas en sueros convalecientes en el día 43. En términos de seguridad, la vacuna fue bien tolerada, con una escasa incidencia de eventos adversos de grado 3 en los niveles de dosis de 25 y 100 microgramos (un único caso de eritema en el sitio de inyección); la dosis de 250 microgramos provocó mayor número de eventos, si bien todos fueron autolimitados y transitorios. La FDA estadounidense ha permitido el paso acelerado a fase 2 del citado estudio con las dosis de 50 y 100 microgramos, a fin de seleccionar una dosis para los estudios pivotales.

Por otra parte, también se han divulgado los resultados (Zhu et al., 2020) de un candidato a vacuna de investigadores chinos, en su caso un prototipo recombinante basado en un vector de adenovirus-5 que expresa la proteína de la espiga del SARS-CoV-2. Los autores realizaron un estudio de escalado de dosis (fase 1), abierto y no aleatorizado en que administraron por vía intramuscular la vacuna a 108 voluntarios sanos adultos (18-60 años) en tres grupos de dosis: 5×10¹⁰ (N= 36), 1×10¹¹ (N= 36) y 1,5×10¹¹ (N= 36) partículas virales. La tasa de eventos adversos en los 7 días posvacunación (variable primaria) fue del 83% en los dos primeros niveles de dosis y del 75% en el de mayor dosis. Las reacciones adversas más comunes fueron dolor en el sitio de inyección (reportado en el 54% del total de los receptores de la vacuna), fiebre (46%), fatiga (44%), dolor de cabeza (39%) y mialgias (17%), pero todas ellas fueron leves o moderadas en severidad, y no se reportó ningún evento adverso grave en los 28 días de seguimiento. Además, se puso de manifiesto que los niveles de anticuerpos de unión y anticuerpos neutralizantes crecieron significativamente hacia el día 14, con un pico el día 28, y la respuesta celular de células T específicas tuvo su máximo en el día 14 posvacunación.

Los datos provisionales aquí expuestos sugieren que ambos candidatos a vacuna son seguros, bien tolerados y generan respuesta inmunitaria. Aunque tempranos y requieren confirmación en fases clínicas más avanzadas, son resultados prometedores. No obstante, voces expertas llaman a la prudencia en este sentido, y aunque hay variedad de opiniones, una mayoría sugiere que es probable que la vacuna no esté disponible para su producción a gran escala al menos hasta principios o mediados del año 2021.

Zhu FC, Li YH, Guan XH, Hou LH, Wang WJ, Li JX et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet. 2020; DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31208-3.

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3 Disponibles en:

https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-positive-interim-phase-1-data-its-mrna-vaccine