Resumen

Tanto la cervicalgia como la lumbalgia representan cuadros clínicos extraordinariamente frecuentes en la población, de los cuales hasta un 80% de los casos evolucionan de manera benigna y se resuelven por completo en un tiempo aproximado de seis semanas. Por su parte, la dorsalgia es un cuadro menos frecuente, ante el que se debe considerar la posible existencia de una enfermedad grave subyacente (en el sistema esquelético es frecuente la aparición de metástasis), especialmente en casos de dolor de inicio brusco o tras mínimos traumatismos o sobresfuerzos.

Cuando haya una sospecha de cualquier cuadro álgico de la columna vertebral, resulta fundamental una buena anamnesis y exploración física del paciente, que oriente sobre el origen del dolor y la posible existencia de una patología orgánica subyacente y potencialmente grave (teniendo presente los llamados “signos de alerta”), que debe ser investigada exhaustivamente mediante pruebas complementarias, de imagen y/o de laboratorio. Por lo general, el tratamiento de estos cuadros se basa en la higiene postural y el uso de fármacos antiálgicos y/o antiinflamatorios. El presente artículo revisa, desde un punto de vista clínico de Atención Primaria, las principales afectaciones dolorosas del raquis.

Cervicalgia

Entendemos por cervicalgia todo dolor cervical, irradiado al miembro superior (cervicobraquialgia) que puede llegar a limitar los movimientos y /o acompañarse de neuropatía. La mayoría de las veces tiene un origen mecánico y tiende a autolimitarse en el primer mes. Con frecuencia, los pacientes describen una variada colección de síntomas (mareos inespecíficos, insomnio, dolores erráticos, etc.) con gran componente funcional, que habitualmente no responde a multitud de tratamientos.

Supone un cuadro frecuente (10-13% de prevalencia), que aparece en algún momento de la vida hasta en el 70% de los pacientes. En general se produce una recuperación antes de las 6 semanas, aunque hasta el 20% puede evolucionar a la cronicidad, lo cual sucede con mayor frecuencia en pacientes mayores de 40 años, si se acompaña de lumbalgia y cefalea, si ha existido un traumatismo previo e incluso si existen problemas sociales, como insatisfacción laboral. Es más frecuente en mujeres entre 55-65 años, en ocasiones relacionado con la realización de esfuerzos físicos o la existencia de determinados mecanismos posturales en relación con el hábito laboral.

Conviene subrayar que la existencia de artrosis cervical no supone un factor de riesgo para presentar cervicalgia, aunque sí es habitual la presencia de cambios degenerativos radiológicos a partir de los 30-35 años, siendo éstos frecuentes en pacientes mayores de 60 años (80%); pero no existe una correlación entre las alteraciones radiológicas y la expresión clínica.

En la etiología subyacente, debemos considerar la existencia de trastornos mecánicos (80%) o bien la presencia de enfermedades inflamatorias, tumores o infecciones (20% de los casos). En función de su evolución, hablamos de cervicalgia aguda si la duración es menor de 7 días, subaguda (menos de 7 semanas) y crónica (más de 7 semanas). Entre los cuadros más frecuentes agudos se encuentran el esguince cervical y la cervicalgia postraumática tras colisión de tráfico (latigazo cervical).

En el caso de que se trate de una cervicalgia sin otras patologías asociadas, el dolor se suele irradiar a región occipital o a hombro, y acompañarse de rigidez. Puede existir de base una cervicartrosis o uncartrosis y aparecer cefalea asociada. Ocasionalmente se presentan una serie de síntomas inespecíficos (sensación de parestesias, calor local, piloerección y sudoración).

Manifestaciones

En la evaluación de un paciente con cervicalgia, el objetivo inicial es localizar el origen del dolor y detectar signos de alarma que nos alerten sobre la gravedad del proceso. Es imprescindible obtener una clara descripción del dolor –sobre todo, de su tiempo de evolución y factores desencadenantes– así como su carácter mecánico o inflamatorio. Se debe valorar, por tanto, lo siguiente:

• Antecedentes de traumatismo (fractura, luxación, esguince cervical) y tipo de actividad laboral.
• En ausencia de traumatismo, un inicio agudo sugiere espasmo muscular (tortícolis).
• Presencia de síntomas generales (fiebre, pérdida de peso, otras articulaciones afectadas, cefalea, etc.).
• Síntomas neurológicos acompañantes:
  • Si hay compromiso radicular, aparecerá dolor irradiado al brazo, que aumenta con la tos y con la maniobra de Valsalva, pérdida de fuerza, pérdida de sensibilidad y amiotrofia.
  • Si hay compromiso medular: alteraciones de la marcha, pérdida de control de esfínteres y trastornos sensitivos en miembros inferiores.

Exploración

La exploración física debe orientarse a:

• Descartar signos de compromiso medular, radicular o datos que sugieran enfermedad neoplásica o infecciosa. No se debe dejar de explorar la sensibilidad, la fuerza y los reflejos osteotendinosos, existiendo una serie de maniobras exploratorias (Tabla 2) –estirando o comprimiendo raíces nerviosas– que orientan hacia la existencia o no de radiculopatías.
• Explorar estática y movilidad cervical (flexión, extensión, rotación e inclinación lateral). En la patología atloaxoidea se limitan sobre todo los movimientos rotacionales. La alteración de la movilidad activa sugiere lesión extraarticular (musculatura, aparato tendinoso). En la cervicartrosis se limita fundamentalmente los movimientos de lateralización.
• En sujetos sanos, la amplitud de movimientos activos y pasivos es completa y simétrica. En los procesos de cervicalgia mecánicos la limitación del movimiento tiende a ser simétrica, mientras que en los procesos inflamatorios o neoplásicos la limitación es difusa y asimétrica.

Dentro de esa exploración, se valorarán como signos de alarma los siguientes: síndrome constitucional, marcha atáxica o espástica, dificultad para la deglución, cefalea de reciente comienzo, síndrome piramidal, síndrome de Claude-Bernard-Horner, adenopatías laterocervicales no explicables por otro proceso, pérdida de fuerza o de sensibilidad en miembros superiores y alteraciones de esfínteres. La aparición de cualesquiera de estos signos o síntomas exige la derivación a un nivel especializado de atención médica, con carácter preferente o de urgencia.

Diagnóstico

La base del diagnóstico de las cervicalgias (Figura 1) es la realización de una correcta anamnesis y una buena exploración del paciente. Se debe prestar especial atención a las características del dolor (mecánico o inflamatorio, nociceptivo o propioceptivo, agudo o crónico, somático o visceral). Las presentaciones agudas sugieren contracturas musculares o radicuolopatía, sin embargo, una aparición progresiva del cuadro doloroso orienta hacia la existencia de patología degenerativa.

Resulta importante establecer un diagnóstico diferencial entre las siguientes patologías:

• Espondilosis cervical: es la causa más frecuente de dolor cervical. La existencia de artrosis o de voluminosos osteofitos pueden provocar irritación radicular, que habitualmente responde bien a un tratamiento conservador.
• Dolor miofascial: generalmente por sobrecarga postural o movimientos repetitivos; suele afectar a un cuadrante corporal y asociarse a trastornos de ansiedad.
• Hiperostosis anquilosante vertebral: predomina la rigidez sobre el dolor, existiendo alteraciones específicas en la radiografía (conservación del espacio intervertebral, formación de puentes óseos).
• Tortícolis: secundario a trastornos mecánicos leves. Suele existir espasmo muscular.
• Radiculopatía cervical: con presencia de signos de compromiso radicular. Suele aparecer un dolor agudo y urente, parestesias y pérdida sensorial o paresia en función de la raíz afectada (habitualmente C5, C6 y C7). El dolor puede hacerse más intenso con la hiperextensión cervical, apareciendo con más frecuencia en mayores de 60 años y en coexistencia con alteraciones metabólicas (por ejemplo, diabetes con neuropatía).
• Mielopatía cérvico-artrósica: signos de compromiso medular y dificultad para mantener el equilibrio. Se presenta marcha espástica, incontinencia de esfínteres y disfunción sexual, así como hiperreflexia de miembros inferiores y signo de Babinski. Es básico realizar un diagnóstico precoz y proceder a la descompresión medular. Además, resulta necesario realizar un correcto diagnóstico diferencial con otras enfermedades neurológicas como esclerosis múltiple, ELA o degeneración combinada subaguda.
• Enfermedad inflamatoria: si existe diagnóstico previo de artritis, la presencia de un dolor cervical reciente es motivo de derivación.
• Espondilodiscitis infecciosa: exige una interconsulta urgente si se sospecha de proceso infeccioso a este nivel.
• Esguince cervical: lesión “clásica” de los accidentes de tráfico, por colisión posterior o por impacto anterior. Se produce un fenómeno de aceleración-desaceleración que provoca el excesivo estiramiento de una parte de la musculatura, acompañado de una hiperextensión o hiperflexión de la columna cervical, además de un acortamiento y compresión del cuello. Si se asocia un impulso rotatorio a nivel del atlas puede causar lesiones graves, como luxación cervical. El síntoma guía del esguince cervical es el dolor, que inicialmente no es  muy intenso pero que empeora drásticamente en 48 horas; adicionalmente, pueden aparecer acúfenos, mareos posturales y dolor retrorbitario. En casos de gravedad, puede producirse una conmoción cerebral con pérdida de conciencia, o bien un “síndrome de lesión aguda de médula cervical” secundaria a la contusión. El tratamiento se basa en reposo, el uso de collarín cervical blando, calor local, miorrelajantes y AINEs. A partir de las dos semanas está indicada la fisioterapia y la terapia física (ultrasonidos, electroterapia, etc.).

Pruebas complementarias

Las radiografías raramente van a constituir la base del diagnóstico, aunque es frecuente el hallazgo de alteraciones degenerativas en adultos a partir de los 35 años, que en ningún modo justifican los síntomas y que no suelen tener ninguna repercusión clínica. Por tanto, se recomienda la realización de radiografías únicamente si ha habido un traumatismo o si se sospecha un origen inflamatorio del problema, así como en pacientes mayores de 50 años, con aparición de nueva sintomatología, síndrome constitucional, dolor de > 6 semanas de duración, hallazgos neurológicos o riesgo de infección (inmunodeprimidos, drogadicción tratamientos crónicos con esteroides, etc.). Ante pacientes con procesos crónicos sí se pedirá la radiografía para confirmar un origen mecánico de la afección o como inicio de estudio de una posible enfermedad inflamatoria.

Tan solo ante la existencia de compromiso radicular o medular, se debe plantear la petición de resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía axial computarizada (TAC), y siempre pensando en un posible tratamiento quirúrgico. Se debe tener presente que hasta en un 25-30% de adultos jóvenes asintomáticos se pueden observar protrusiones o extrusiones discales.

Tratamiento y plan de cuidados

Dado que el 80% de los casos de cervicalgia presenta un origen mecánico, el tratamiento higiénico postural cobra una fundamental importancia: se deben modificar posturas incorrectas (conducción, lectura, escritura, trabajo de ordenador) a fin de evitar hiperextensiones cervicales. Se recomienda reposo relativo inicial, comenzando la movilización no antes de 48-72 h. El collarín cervical no debe ser utilizado más de 3-5 h al día, no más de 1-2 semanas y solo cuando se trate de un dolor intenso, pues puede retrasar la resolución del cuadro y producir atrofia muscular. No se debe retirar durante el descanso nocturno, donde hay más riesgo de movimientos incontrolados.

Además de la aplicación de calor local, se puede recurrir a fármacos analgésicos y AINEs en la fase álgica, siendo también útiles los miorrelajantes. Es básico un programa de fortalecimiento de la musculatura tras finalizar el periodo doloroso, por lo que la fisioterapia se convierte en un arma terapéutica imprescindible.

Dorsalgia

El dolor de la región dorsal no es un síntoma infrecuente y, ante su presencia, es importante diferenciar si el inicio es brusco o es insidioso, a fin de descartar una fractura patológica ante mínimos traumatismo o sobreesfuerzos que se traducen en dolor torácico dorsal.

Cualquier fractura osteoporótica por encima de D6 debe hacer sospechar de la existencia de una neoplasia. Hay que recordar que el sistema esquelético ocupa el tercer lugar en metástasis tras pulmones e hígado y que el 70% de los pacientes fallecidos por cáncer presentan en la autopsia metástasis espinales (representan la manifestación inicial de malignidad en hasta 2 de cada 10 tumores), produciendo en hasta el 14% de ellos sintomatología de dorsalgia. Los tumores de mama, próstata, pulmón, riñón y hematopoyéticos son los más comunes en producir metástasis vertebrales. La localización más frecuente de estas metástasis es la torácica, ya que contiene el mayor volumen de médula ósea y provoca un importante depósito de células. El dolor es la presentación más frecuente (90%) y raramente la clínica neurológica lo precede.

En el diagnóstico de la dorsalgia, la anamnesis y la exploración física son indispensables y deben conducir, en primer lugar, a separar las causas raquídeas de las intrarraquídeas, es decir, viscerales. Al contrario que en la lumbalgia (como se verá a continuación), las pruebas de imagen complementarias más adecuadas deben prescribirse de inmediato, pues se admite que la dorsalgia mecánica es excepcional. Así, la radiografía y la resonancia magnética (RM) son exploraciones de elección cuyo fin es detectar una causa raquídea sintomática (tales como fractura, infección, afección por micro cristales o tumoral, espondiloartropatías). El origen mecánico de los dolores se tiene en cuenta una vez descartados todos los diagnósticos precedentes; en tal caso, puede tratarse de dolores vinculados a un trastorno postural, una distrofia de crecimiento, una artrosis, una hernia discal o un origen cervical. Conviene recordar que la artrosis dorsal per se rara vez se traduce en un cuadro doloroso, aunque sí podemos encontrar un cuadro benigno, sobre todo en mujeres con artrosis dorsal asociado a contracturas musculares y acompañado de parestesias (dorsalgia crónica benigna).

En líneas generales, la dorsalgia puede clasificarse según su evolución:

• Dorsalgias agudas/subagudas:
  • de origen discal o disco vertebral (espondilodiscitis);
  • de origen vertebral (aplastamientos traumáticos);
  • irradiadas de origen cervical o lumbar;
  • u otras (calcinosis discales o torsión a nivel dorsal).
• Dorsalgias crónicas:
  • hernia discal;
  • de origen vertebral (aplastamientos no traumáticos);
  • dorsalgia inflamatoria (espondilartritis anquilopoyética y espondilodiscitis inflamatorias);
  • dorsalgia tumoral (tanto primaria como metastásica);
  • escoliosis idiopática (síndrome de Scheuermann);
  • discartrosis;
  • dorsalgias funcionales en relación a tensión muscular;
  • u otras (hiperostosis vertebral anquilopoyética de Forestier Rotès-Quèrol).

Las pruebas de imagen, como las radiografías, no son suficientemente sensibles para el diagnóstico de una dorsalgia, pues las estructuras viscerales dificultan la interpretación y las lesiones trabeculares solo son apreciables en radiografías laterales en el 30-50% de los casos. El TAC ofrece la mejor calidad ósea, pero tiene una sensibilidad del 66% y una especificidad del 89%. La RMN proporciona la mayor sensibilidad (98,5%) y especificidad (98,9%) en la detección de metástasis vertebrales, y proporciona un nivel de detalle excelente respecto a la extensión extraósea, compresión nerviosa, enfermedad leptomeníngea y la participación de niveles adyacentes.

Lumbalgia

El dolor lumbar representa indudablemente uno de los problemas más frecuentes en medicina, uno de los cuadros patológicos que más afectan a la población general y por el que más consultas médicas se realizan. En el caso del dolor lumbar crónico se trata de un auténtico conflicto por lo complejo que resulta llegar a un diagnostico etiológico, cuando esto es posible, y por la alteración en la calidad de vida del paciente; por no mencionar las repercusiones socioeconómicas que conlleva.

A grandes rasgos, la lumbalgia puede definirse como un dolor localizado en la región posterior del tronco, en el área comprendida entre el borde inferior de la duodécima costilla y los pliegues glúteos, sin irradiación a miembros inferiores, abdomen ni región inguinal. Entre el 65% y el 90% de las personas experimenta dolor lumbar en algún momento de su vida. La mitad de los pacientes con lumbalgia mejoran en menos de 7 días y el 90% se encuentra asintomático a los dos meses del inicio. Tan solo el 10% presenta sintomatología tras 6 meses del comienzo del cuadro.

Según se ha sugerido, se puede diferenciar entre dolor lumbar agudo o crónico (aquel que persiste más de 3 meses), pero también, según su origen, la lumbalgia puede ser de origen visceral o somático, y según el tipo de dolor que el enfermo refiera, lumbalgia nociceptiva o neuropática. En efecto, existen múltiples clasificaciones, según la causa sea identificable o no, o si la misma implica gravedad. Entre las lumbalgias graves, se incluirán los tumores, el aneurisma abdominal y otros cuadros de patología pélvica importante. Entre las de causa identificables, se hablará de las hernias discales, la estenosis del canal raquídeo, la osteoporosis con patología vertebral y las enfermedades inflamatorias axiales. En cambio, se considerará como lumbalgia inespecífica cuando no es posible adscribir la lumbalgia a una causa concreta; entre ellas, se puede englobar la discartrosis, la hiperlordosis, las anomalías de la transición, espondilolistesis, alteraciones musculares regionales, etc.

En la anamnesis se deberá, pues, investigar acerca de la existencia de anomalías congénitas, hiperlordosis lumbar o rectificación de lordosis, dolor miofascial, síndrome facetario, discartrosis, alteraciones de la articulación sacroilíaca, etc. Además, conviene recoger en la historia clínica datos que sugieran la existencia de neoplasias, drogadicción, inmunosupresión, e historia laboral, entre otros.

Manifestaciones

Se hace imprescindible filiar, acotar, definir lo más exactamente posible el tipo y las cualidades del dolor en el primer contacto con el paciente: su ubicación e irradiación, el tipo de dolor, la existencia de desencadenantes, el ritmo, la evolución, la duración e intensidad y factores que lo alivian o exacerban (por ejemplo, algunas posturas exacerban el dolor mecánico y la maniobra de Valsalva empeora el dolor radicular).

Tipos de dolor:

• Según la forma de presentación, puede ser un dolor de inicio agudo (< 6 semanas), subagudo (6 semanas-3 meses) o crónico (> 3 meses).
• La evolución del dolor es un dato a tener muy en cuenta: puede ser un dolor puntual, persistente (presentación del mismo al menos 4 días/semana durante los últimos 6 meses) o recurrente (≥ 3 días/semana, apareciendo en uno o varios episodios).
• Según la zona de localización: dolor medial, lateralizado (por encima de D12, se debe pensar en otra patología) o con irradiación (abdomen, glúteos, piernas, región inguinal) por radiculopatía.
• Según el ritmo, hablaremos de dolor mecánico (originado en las estructuras de la columna) cuando empeora con la movilización lumbar y mejora con el reposo o con AINEs, mientras que el dolor será inflamatorio cuando es constante, de instauración gradual e intensidad progresiva, no mejora con lo dicho anteriormente y habitualmente interrumpe o no permite el descanso nocturno del paciente.
• No hay que olvidar la presencia de un dolor psicógeno que suele aparecer como dolor difuso, mal delimitado, acompañado de alteraciones sensitivas subjetivas, que empeora con cambios climáticos o en presencia de situaciones de estrés o ansiedad.

La anamnesis del paciente se completará investigando su historia laboral y deportiva, así como la presencia de rigidez matutina (minutos-horas), síntomas neurológicos (como parestesias, paresia o claudicación neurogénica) o la aparición concomitante de fiebre, alteraciones digestivas o sintomatología diversa referida a determinados órganos (riñón, aparato genitourinario, etc.), que pueden ser decisivos para llegar a un diagnóstico etiológico. Pero la distinción primordial en la primera consulta debe realizarse entre un verdadero dolor radicular y un dolor referido (el cual no se extiende por debajo de la rodilla, las maniobras de tracción son negativas y no es parestésico, como sí lo es en la afectación radicular) o de otra índole.

Exploración

La exploración debe incluir un examen general del paciente, con especial atención a la palpación abdominal y la auscultación en búsqueda de posibles soplos abdominales. Por supuesto, se debe estudiar la columna lumbosacra de manera exhaustiva, buscando asimetría, desequilibrios corporales, báscula pélvica, escoliosis, etc., sin olvidar la palpación de puntos de dolor muscular pensando en un síndrome miofascial o una fibromialgia. También es conveniente realizar una exploración neurológica con maniobras de estiramiento y compresión radicular, motilidad, sensibilidad y reflejos osteotendinosos.

Si la sospecha clínica es de trastorno funcional, se buscará la existencia de al menos tres de los signos siguientes (signos de Waddel): i) dolor a la presión difuso e inespecífico, superficial sin congruencia anatómica; ii) simulación positiva; iii) test de distracción; iv) alteraciones locorregionales diferentes a las neurológicas (sensibilidad y fuerza); y v) hiperreacción.

La exploración debe ser reglada y sistemática, sin pasar por alto ninguna maniobra exploratoria en lo referente a raquis, pero sin olvidar todos aquellos órganos o regiones del cuerpo que pudieran tener relación con un dolor raquídeo. En definitiva, una adecuada exploración se debe caracterizar por estudiar lo siguiente:

• Inspección para valorar asimetrías, distintas alturas de las crestas iliacas, pliegues de los glúteos, rectificación o incremento de la lordosis fisiológica, etc.
• Palpación de apófisis espinosas y tejidos blandos, presencia de coxigodinia, bursitis isquiática, síndrome iliolumbar (dolor en crestas iliacas), bursitis trocantérea, etc.
• Evaluación de la movilidad lumbar en flexión y extensión lumbar, así como flexiones laterales; se puede realizar la prueba de Schöber para medida de la flexión lumbar: marcar L5 y 10 cm por encima, pedir al paciente que realice una flexión forzada y medir la distancia entre ambos puntos: se considera normal si con la flexión la distancia aumenta hasta 15 cm.
• Realizar una exploración radicular (en caso de radiculopatía, el dolor se describe como urente, constante, acompañado de disestesias o parestesias), a través de los signos o maniobras de:
  • Lassegue: elevación de la pierna extendida con el paciente en decúbito supino; es positiva cuando aparece dolor entre 30-70º, siempre que el dolor sea de carácter radicular, desencadenado en el territorio ciático.
  • Bragard: dorsiflexión forzada del pie, cuando descendemos la pierna y el dolor provocado por la maniobra de Lassegue ha desaparecido; la dorsiflexión desencadena dolor.
  • Valsalva: la tos, los estornudos o el esfuerzo defecatorio exacerban el dolor radicular
  • Neri: en sedestación, rodillas en flexión de 90º, colgando de la camilla, la flexión anterior del cuello provoca el estiramiento de las raíces altas (L2-L4).
• Evaluación de la fuerza, el tono, la movilidad y la sensibilidad, incluyendo la valoración de reflejos osteotendinosos rotulianos y aquíleos.
• Exploración de las articulaciones sacroilíacas: bien a través de la maniobra de apertura y cierre (traccionar ambas crestas iliacas hacia fuera y abajo –apertura– y hacia la línea media –cierre–) o bien mediante la maniobra de Fabere (cadera en abducción y muslo en flexión y rotación externa, de modo que la pierna forme un “4”; se sujeta la cresta iliaca contraria y se empuja la rodilla del muslo flexionado en dirección caudal, de forma que se abre la sacroilíaca del lado bloqueado y desencadena dolor si existe afectación).

Diagnóstico

El primer paso para un correcto diagnóstico requiere establecer la diferenciación entre los tipos de lumbalgias (Figura 2 y Figura 3):

• Lumbalgia mecánica: presente en el 90% de las ocasiones, sobre todo en pacientes de edad media. Empeora con el movimiento y mejora con el reposo. Rigidez matutina breve (menos de 30 minutos habitualmente). No acompañada de síntomas extraespinales. Suele presentar un carácter relativamente crónico, pues a menudo es debida a enfermedades que afectan al disco intervertebral, como protrusión discal, espondilosis, artrosis interapofisarias y alteraciones de la musculatura y partes blandas adyacentes.
• Lumbalgia inflamatoria: más frecuente en varones antes de los 40 años. Empeora con el reposo, no mejora con el cambio de postura en la cama. La rigidez matutina es más prolongada y mejora con el ejercicio. Se relaciona con enfermedades como la artritis de sacroilíacas e intervertebrales (espondiloartritis).
• Lumbalgia infecciosa: común en inmunodeprimidos ante infecciones por especies de Brucella y Mycobacterium. Dolor continuo, intenso, que persiste en reposo y se agrava con el movimiento; suelen existir síntomas acompañantes (fiebre, astenia, anorexia, etc.).
• Lumbalgia de origen neoplásico: debida a metástasis óseas, mieloma múltiple, o bien, tumor primario vertebral (más raro). Dolor intenso, continuo y progresivo, que no mejora con el reposo. Síntomas constitucionales acompañantes.
• Lumbalgia por enfermedad ósea metabólica: fundamentalmente, por osteoporosis. Disminuye la resistencia ósea y se produce la fractura vertebral. El dolor es de inicio brusco, intenso y localizado en el punto correspondiente a la vértebra dañada. Puede presentarse tras mínimos traumatismos o incluso espontáneamente.
• Lumbalgia por dolor visceral referido: consecuencia de procesos torácicos o abdominales, tales como neumonía basal, cáncer gástrico, enfermedad péptica, pancreatitis, cáncer de páncreas, aneurisma de aorta abdominal¹, hemorragia retroperitoneal, enfermedad inflamatoria intestinal, endometriosis, carcinoma de útero, gestación, prostatitis crónica o litiasis renal. Se asocia con traumatismos recientes, fiebre, pérdida de peso y astenia, tratamiento esteroideo, debut después de los 50 años, aumento del dolor con el decúbito (signos todos ellos que deben hacernos sospechar la existencia de una enfermedad grave subyacente).
• Lumbalgia psicógena: su diagnóstico se realiza por exclusión o descarte de otros tipos y atendiendo a los signos de Waddle ya mencionados.
• Lumbociática: referida a la irradiación del dolor por el trayecto del nervio ciático. Suele existir compresión de una raíz espinal por una hernia discal o un osteofito. El dolor aumenta con la actividad física y con las maniobras de Valsalva. Puede acompañarse de alteraciones sensitivas o abolición de reflejos.
• Estenosis del canal lumbar: cuando existe una estenosis del canal, el dolor que aparece es de claudicación neurológica. Aparece tras caminar una determinada distancia, obligando al enfermo a parar. Solo se alivia al sentarse o al flexionar la columna hacia delante (a diferencia de la claudicación vascular).
• Síndrome de la “cauda equina”: lumbalgia asociada con anestesia “en silla de montar”, trastornos esfinterianos y paraparesia de miembros inferiores. Suele ser secundario a la aparición de una hernia central masiva. Es una urgencia verdadera.

Pruebas complementarias

En la lumbalgia mecánica, inicialmente no está indicada la petición de radiografías (la probabilidad de encontrar una enfermedad que requiera tratamiento específico, en base al resultado de la radiografía, es menor del 1%). En el caso de sospecha de lumbalgia infecciosa o inflamatoria, se solicitarán las pruebas pertinentes en función de la anamnesis y la exploración, que pueden ser muy diversas (VSG, PCR, hemograma, aglutinaciones a yersinia, salmonela y brucela, HLA B27, calcemia, fosfatasa alcalina, proteinograma, cultivo de orina, hemocultivo, gammagrafía ósea, RMN, etc.).

Tratamiento y plan de cuidados

El manejo clínico del paciente depende fundamentalmente del tipo de lumbalgia que hayamos encontrado tras la anamnesis y exploración física. Así, la lumbalgia mecánica inespecífica (la más común) suele ser un proceso benigno y autolimitado, ante la que es fundamental informar y tranquilizar al paciente acerca de la ausencia o levedad de daño orgánico en su columna. En el caso de dolor agudo de origen mecánico, el reposo en cama no debe prolongarse más allá de 3-5 días, recomendando al paciente que reinicie su actividad social, familiar y laboral cuanto antes, pues la actividad física favorecerá la curación de su lumbalgia. Las medidas de higiene postural, laboral y doméstica, así como la instauración de un programa de ejercicios de potenciación de musculatura lumbar y abdominal, serán casi siempre obligatorias para alcanzar la recuperación del paciente y la prevención de futuros eventos.

El tratamiento sintomático se llevará a cabo con analgésicos o AINEs durante los episodios de dolor, sabiendo que son igual de eficaces (incluso dentro del grupo de AINEs no se encuentran diferencias significativas), que los relajantes musculares son más eficaces que el placebo, y que los ejercicios de rehabilitación de la columna lumbar no son efectivos durante la fase de dolor agudo.

Complicaciones y precauciones

En el abordaje de un caso de lumbalgia, hay que tener presente una serie de consideraciones:

• El síndrome de la cola de caballo o “cauda equina” –dolor lumbar bajo, ciática bilateral, anestesia en silla de montar, trastornos esfinterianos– y la sospecha de rotura de aneurisma aórtico abdominal (que se manifiesta como historia de claudicación intermitente, síncope, hipotensión, masa abdominal pulsátil, disminución de pulso en extremidades inferiores) deben siempre ser derivados inmediatamente a un servicio de urgencias hospitalario.
• Si coexisten signos de enfermedad sistémica (fiebre, pérdida de peso, rigidez matutina de horas, alteraciones de la función genitourinaria, antecedentes de neoplasia, sospecha de espondiloartropatía), el paciente también debe ser derivado para estudio de manera preferente.
• Si la lumbalgia se prolonga más allá de 8 semanas o si aparece algún signo de alarma antes, tiene sentido la puesta en marcha de exploraciones complementarias, tratando de obtener un diagnóstico etiológico.
• Aunque se observe una hernia discal, no se puede atribuir la clínica del enfermo a su existencia. Si existe déficit motor radicular, con sospecha de compresión de la raíz (Figura 4), se hace necesaria la descompresión radicular antes de que el daño sea irreversible. En este caso se recomienda la realización de RMN. Ante la presencia de radiculopatía sin déficit motor, los expertos recomiendan no pedir TAC ni RMN salvo que se decida realizar un tratamiento quirúrgico.

Resumen

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y que cursa con hiperreactividad bronquial y una obstrucción variable al flujo aéreo, total o parcialmente reversible, bien espontáneamente o bien por la acción de fármacos. La clínica del asma se caracteriza por ataques recurrentes de falta de aire y sibilancias, que también suelen provocar la aparición de tos y disnea, cuya gravedad y frecuencia varían de una persona a otra.

Representa un problema de Salud Pública de elevada prevalencia –con importantes implicaciones en la esperanza y calidad de vida de las personas que la padecen– que genera un importante consumo de recursos sanitarios y socio-económicos. La OMS estima que existen más de 235 millones de personas con asma en todo el mundo, siendo la séptima enfermedad más prevalente. Afecta a personas de todas las edades y es la enfermedad crónica más común entre los niños. En 2015, por ejemplo, se notificaron casi 400.000 muertes por asma, la mayoría de ellas en pacientes adultos de edad avanzada y un 80% de casos en países con ingresos bajos o medios-bajos, aunque la morbilidad de la patología está presente en todos los países, independientemente de su grado de desarrollo. La OMS prevé que las muertes por asma aumenten notablemente en los próximos 10 años si no se toman medidas urgentes.

Aunque se trata de una enfermedad sin cura de la que no se conocen por completo las causas fundamentales, se dispone de herramientas diagnósticas, terapéuticas y preventivas eficaces frente a ella. Un abordaje crónico que reduzca la inflamación bronquial permitirá reducir el número de exacerbaciones de asma y muertes relacionadas, pero la falta de adherencia terapéutica es uno de los grandes hándicaps en la consecución de esos objetivos.

El presente artículo revisa aspectos relativos a la etipatogenia, epidemiología, manifestaciones clínicas y diagnóstico del asma, centrando el foco en el estado actual y los avances de su tratamiento farmacológico en los últimos años. Se pone en valor, finalmente, el importante papel asistencial que el profesional farmacéutico puede ejercer para con el paciente con asma, especialmente en términos de optimización de la farmacoterapia.

Definiciones

La versión 4.4 de la Guía Española para el Manejo del Asma¹ (GEMA, 2019) plantea el asma como un síndrome que incluye diversos fenotipos clínicos que comparten manifestaciones similares pero de etiologías probablemente diferentes, lo cual dificulta el alcanzar una definición precisa. En líneas generales, se puede definir como una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y que cursa con hiperreactividad bronquial y una obstrucción variable al flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente (GEMA, 2019). Esa reversibilidad de las manifestaciones es precisamente la principal característica diferencial con otras enfermedades crónicas del sistema respiratorio, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o EPOC.

Se puede definir la hiperrespuesta bronquial (HRB), característica crucial de la fisiopatología del asma, como un estrechamiento de las vías respiratorias inferiores (Figura 1) en respuesta a estímulos –inocuos en personas sin asma– que conduce a una limitación variable al flujo aéreo y a la aparición de síntomas intermitentes. El grado de HRB se correlaciona parcialmente con la gravedad clínica del asma y con marcadores de la inflamación; el tratamiento antinflamatorio mejora el control del asma y reduce la HRB, pero no la elimina totalmente.

Otra característica típica del asma es la variabilidad, definida por la variación o fluctuación de los síntomas y de la función pulmonar en el tiempo, incluso en un mismo día, más allá de los cambios fisiológicos circadianos. Esa variabilidad, y la funcionalidad pulmonar en general, se pueden determinar mediante la medida diaria del flujo espiratorio máximo y otros parámetros respiratorios. Entre los más utilizados para el diagnóstico y en la descripción clínica de un cuadro asmático, se pueden destacar los siguientes:

• Capacidad Vital (CV): volumen máximo que el sujeto es capaz de inspirar y espirar en condiciones no forzadas, y corresponde a la suma de VC + VRI + VRE; siendo:
  • Volumen corriente (VC): cantidad de aire empleado en cada respiración (inspiración y espiración) normal (no forzada), esto es, el volumen de aire circulado en cada ciclo respiratorio; habitualmente, el valor expresado representa el aire espirado, por ser un valor generalmente más estable que el inspirado, aunque no corresponde exactamente con éste. En término medio es de 0,5 l en los adultos.
  • Volumen de Reserva Inspiratoria (VRI): máximo volumen de aire que puede ser inspirado; habitualmente está en torno a 3 l (con diferencias entre grupos de edad, desarrollo, etc.).
  • Volumen de Reserva Espiratoria (VRE): volumen máximo de aire que es espirado en condiciones normal (sin forzar la respiración). En término medio, se sitúa sobre 1,7 l en los adultos.
• Capacidad Vital Forzada (CVF): el equivalente a la CV pero en condiciones forzadas y con la máxima rapidez que el sujeto pueda.
• Volumen Espiratorio Forzado en 1 segundo (VEF₁): volumen de aire exhalado durante el primer segundo de una espiración forzada (máxima). Una variante de este parámetro es el VEF₁%, la fracción correspondiente del VEF₁ entre la Capacidad Vital (CV), expresándolo en términos porcentuales (VEF₁% = [VEF₁/CV] x 100). Actualmente, se acepta también como valor porcentual el correspondiente al cociente VEF₁/CVF.

La guía GEMA establece también una definición de los tipos de asma según su gravedad. Así, las siguientes tablas muestran los criterios de clasificación del asma en adultos (Tabla 1) en 4 categorías (intermitente, persistente leve, persistente moderada y persistente grave) y la del asma en población pediátrica (Tabla 2) en otras 4 categorías (episódica ocasional, episódica frecuente, persistente moderada y persistente grave). Cabe destacar que el asma persistente en el niño no puede considerarse como leve, sino que al menos es moderada o grave.

Etiopatogenia

Como se ha sugerido previamente, los distintos fenotipos clínicos del asma, aunque con manifestaciones similares, pueden presentar etiologías probablemente diferentes. Grosso modo, el asma ha pasado de ser considerada durante muchos años como una reacción de hipersensibilidad de tipo I (mediada por una respuesta inmunitaria adaptativa), en la que lo importante era el episodio de broncoespasmo desencadenado por la liberación de mediadores tras la degranulación del mastocito al producirse la reacción alérgeno-inmunoglobulina E (IgE) específica, a ser interpretada –gracias a una creciente evidencia– como un proceso inflamatorio crónico de las vías aéreas puesto en marcha por una serie de factores desencadenantes o predisponentes que se verán más adelante. Actualmente se considera que la inmunidad innata también tiene un rol importante en las distintas vías que subyacen en la compleja patobiología del asma (Mims, 2015).

En cualquier caso, la presencia de inflamación de la vía respiratoria es una característica patológica común, presente incluso en casos de síntomas episódicos, que afecta a toda la vía respiratoria, desde su inicio en la mucosa nasal; en cambio, la intensidad de la inflamación no se relaciona consistentemente con la gravedad del cuadro.

Se ha descrito que existe una estrecha relación entre el asma y la atopia, englobándose ambas patologías dentro de las llamadas enfermedades mediadas por inflamación tipo 2. De hecho, en la mayoría de los pacientes asmáticos, el patrón inflamatorio característico incluye un aumento del número de mastocitos, eosinófilos activados, células Natural Killer (NK) y linfocitos T helper tipo 2 (Th2), que interaccionan estrechamente con células estructurales de las vías respiratorias en la liberación de mediadores que ocasionan los síntomas de la enfermedad y la persistencia de la inflamación.

En detalle, son numerosas las células inflamatorias y estructurales implicadas en el asma, entre las que destacan las siguientes (Figura 2):

• Eosinófilos: representan el 1-6% de todos los leucocitos circulantes y su infiltración en las vías aéreas es una alteración histológica básica del asma: la inflamación eosinofílica² identifica un fenotipo que representa el 40-60% de todos los casos de asma, cuya gravedad se correlaciona con el nivel de eosinófilos en sangre y esputo. En pacientes asmáticos los eosinófilos están activados y su apoptosis, inhibida. En ese contexto, producen y liberan –tras la internalización de complejos antígeno-anticuerpo gracias a los receptores de IgE específica que tienen en su superficie– mediadores que amplifican la respuesta inflamatoria: gránulos con enzimas responsables del daño epitelial en las reacciones alérgicas (histaminasa y arilsulfatasa) y leucotrienos (que contribuyen a la broncoconstricción e hipersecreción de moco); también segregan productos citotóxicos como anión superóxido, proteína básica mayor, proteína catiónica, peroxidasa y neurotoxina.
• Células dendríticas: los asmáticos presentan un exceso de células dendríticas plasmocitoides (de tipo II u origen linfoide), aunque también se detectan en sangre las mieloides (tipo I u origen medular). Son presentadoras de antígeno que interactúan con células reguladoras de los ganglios linfáticos y estimulan la producción de linfocitos Th2. Pueden activarse directamente por el antígeno (despliegan en su superficie receptores de alta afinidad para la IgE) y desempeñar cierto papel en los fenómenos de hiperreactividad bronquial e inflamación neurogénica.
• Linfocitos T: elevados en la vía aérea, existe un desequilibrio en la relación de células Th1/Th2, con predominio de los Th2, encargadas de liberar citocinas específicas (incluidas IL-4, 5, 9 y 13) que orquestan la inflamación eosinofílica y la producción de IgE por los linfocitos B. Los linfocitos T reguladores están disminuidos (CD4+) y los linfocitos T citotóxicos NK (CD8+) elevados.
• Mastocitos: aumentados tanto en el epitelio bronquial como infiltrando el músculo liso de la pared. Su activación da lugar a la liberación de mediadores con efecto broncoconstrictor y proinflamatorio (histamina, leucotrienos, prostaglandina D2) que mantienen y promueven la inflamación.
• Neutrófilos: elevados en la vía aérea de algunos pacientes con asma grave, sobre todo durante las exacerbaciones, en caso de tabaquismo y en casos de asma relacionada con el trabajo, posiblemente como consecuencia del tratamiento corticoideo.
• Macrófagos: pueden ser activados por alérgenos a través de receptores de baja afinidad para la IgE y liberar sus mediadores, que amplifican la inflamación (especialmente en asma grave).
• Células epiteliales: el epitelio de las vías aéreas no ejerce una simple función de barrera, sino que es sensible a cambios físicos de su microambiente, contaminantes o infecciones víricas, y puede responder sintetizando mediadores biológicos diversos, como el ácido araquidónico, óxido nítrico, endotelinas, citocinas y factores de crecimiento. Así es capaz de modular la función del músculo liso, cuyas células proliferan (hiperplasia) y crecen (hipertrofia), pudiendo expresar también los citados mediadores.
• Células endoteliales: mediante la expresión de moléculas de adhesión, participan en el reclutamiento de células inflamatorias desde los vasos a la vía aérea.
• Fibroblastos y miofibroblastos: por los estímulos de citocinas como la IL-4 y la IL-13, se convierten en células inflamatorias activadas, participando en la remodelación de la vía aérea (producen colágeno y proteoglicanos). Su número en casos de asma aumenta con mayor intensidad tras una exposición a alérgenos.

Según se viene sugiriendo, las interacciones celulares que hacen posible este proceso inflamatorio se realizan a través de mediadores bioquímicos y moléculas con funciones muy variadas. Existe cierto consenso en torno a la idea de que las respuestas inflamatorias tipo 2 en el asma –predominantes en la mayoría de casos– son iniciadas por citocinas como la IL-25, IL-33 o TSLP (linfopoietina tímica estromal), llamadas alarminas, secretadas tras la exposición a contaminantes, infecciones o alérgenos. Esas citocinas derivadas del epitelio activan a las células presentadoras de antígenos (dendríticas y NK) para inducir la respuesta inmunitaria adaptativa Th2. Una vez activas, las células Th2 migran hacia el epitelio y la mucosa subepitelial de la vía aérea, donde secretan las citocinas tipo 2, IL-5 e IL-13, que ejercen un papel crucial en patogénesis y el desarrollo de muchas características de la enfermedad. Las alarminas también activan directamente a las células linfoides innatas pulmonares (células dendríticas tipo 2 o plasmocitoides) para que secreten una gran cantidad de IL-5 e IL-13; tras su estimulación, esas células pulmonares producen pequeñas cantidades de IL-4, que es importante en la diferenciación de células Th2. No está del todo claro si esto representa una interacción entre los mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos.

Las citocinas tipo 2 promueven el reclutamiento y la supervivencia de células efectoras –mastocitos y eosinófilos– (sobre todo, la IL-5) y median la producción de IgE por las células B (sobre todo, la IL-13), un aumento de los niveles de óxido nítrico (FeNO) en la fracción exhalada y un incremento de los niveles séricos de periostina. La inflamación eosinofílica en las vías aéreas y la síntesis de IgE son, de hecho, eventos centrales en el asma tipo 2 y en la patogénesis de las exacerbaciones (Robinson et al., 2017).

También se puede destacar el papel de otras moléculas –algunas ya citadas– en el proceso inflamatorio del asma, tales como: la IL-1β y TNFα, que amplifican la respuesta inflamatoria; el factor estimulante del crecimiento de colonias granulocíticas (GM-GSF), que prolonga la supervivencia de los eosinófilos en la vía aérea; la histamina, que liberada por los mastocitos, contribuye a la broncoconstricción y la respuesta inflamatoria; el óxido nítrico, potente vasodilatador producido predominantemente en las células epiteliales; y la prostaglandina D2, un broncoconstrictor derivado fundamentalmente de mastocitos que está implicada en el reclutamiento de células Th2 en las vías respiratorias.

La respuesta inflamatoria provoca cierto grado de daño en el epitelio bronquial, con pérdida de células ciliadas y secretoras y descamación de células epiteliales. El proceso de reparación subsiguiente puede ser anormal. Así, los pacientes asmáticos presentan con frecuencia cambios estructurales característicos (como respuesta a la inflamación crónica o independiente de ésta), conocidos como remodelación de las vías respiratorias que incluyen: engrosamiento de la capa reticular de la membrana basal y fibrosis subepitelial (por depósito de fibras de colágeno y proteoglicanos bajo la membrana basal), hipertrofia e hiperplasia de la musculatura lisa bronquial y proliferación y dilatación de los vasos sanguíneos (aumento de la permeabilidad), que se asocian con una progresiva pérdida de la función pulmonar.

En ciertos casos estos fenómenos se relacionan con la gravedad de la enfermedad, pues contribuyen a la obstrucción bronquial, en ocasiones irreversible (GEMA, 2019). Algo similar ocurre con la hiperreactividad bronquial (HBR) –estrechamiento de las vías respiratorias en respuesta a estímulos que son inocuos en personas sin asma–, un evento fisiopatológico crucial en asma ligado a la descamación y al daño del epitelio de las vías aéreas, que permiten la exposición directa a irritantes de las terminaciones nerviosas subepiteliales. La HBR se explica por uno o varios mecanismos: a) contracción excesiva del músculo liso de la vía respiratoria (aumento del volumen y/o de la contractilidad de las células musculares del bronquio); b) desacoplamiento de la contracción de la vía respiratoria (estrechamiento de la vías respiratorias y pérdida del nivel máximo de contracción); c) engrosamiento de la pared de la vía respiratoria (a causa del edema y los cambios estructurales); y d) la sensibilización de los nervios sensoriales colinérgicos (por la inflamación se pueden producir reflejos axónicos locales y vagales conducentes a broncoconstricción, secreción de moco y síntomas como tos y opresión torácica).

Todos los cambios fisiopatológicos anteriores conducen como final común a la obstrucción bronquial, que determina la limitación al flujo aéreo y la aparición de la mayoría de los síntomas. Entre los mecanismos implicados en la aparición de dicha obstrucción, estrechamente relacionados con la hiperreactividad bronquial, se han descrito los siguientes:

• Contracción del músculo liso bronquial: en respuesta a múltiples mediadores y neurotransmisores con efecto broncoconstrictor; mecanismo principal en el estrechamiento de las vías respiratorias, parcialmente reversible con fármacos broncodilatadores.
• Edema de la vía aérea: debido al exudado microvascular en respuesta a mediadores inflamatorios, es particularmente importante durante las exacerbaciones agudas.
• Hipersecreción de moco: por aumento en el número de las células caliciformes en el epitelio y aumento en el tamaño de las glándulas submucosas. Puede producir oclusión de la luz de las vías respiratorias.
• Cambios estructurales de la vía aérea : (ya comentados).

Factores desencadenantes

Se han identificado diversos agentes que pueden desencadenar, por diferentes mecanismos, el estrechamiento intenso de la vía respiratoria, produciendo los síntomas característicos de la exacerbación asmática.

Alergia

Es, con mucho, el factor más frecuentemente desencadenante del asma o su exacerbación. Los alérgenos más potentes y comúnmente involucrados en su patogénesis son proteínas de los reinos animal y vegetal que se suelen encontrar en suspensión en el aire, como las procedentes de los ácaros³ (Dermatophagoides pteronyssinus y D. farinae) –los más comunes en nuestro medio, sobre todo en zonas húmedas y cálidas de costa–, las de pólenes⁴ (de gramíneas los más típicos, pero también de algunos árboles), de hongos y levaduras (mohos alergénicos de Alternaria sp., Aspergillus sp. y Cladosporium sp., frecuentes en zonas húmedas y lluviosas) o las procedentes de animales (epitelios y fluidos biológicos de gato⁵ , perro, roedores o pájaros). Un reciente estudio (Valero et al., 2017) realizado en nuestro país en 2.711 pacientes constató que la sensibilización a aeroalérgenos estacionales –polen– y a ácaros se asocia en mayor medida con rinitis (frecuentemente intermitente y grave) y la sensibilización a Alternaria y epitelios animales a asma.

—El asma ha pasado a ser considerado como un proceso inflamatorio crónico de las vías aéreas—

También algunos aditivos alimentarios se han asociado con el desarrollo o agravamiento del asma, desencadenando las llamadas alergias alimentarias o, en caso de que no estén implicados los mecanismos inmunológicos, intolerancias alimentarias. Entre ellos, destacan los sulfitos (presentes en numerosos alimentos, incluyendo cerveza, vino, mariscos, alimentos precocinados, etc.), los glutamatos o la tartracina (colorante amarillo-anaranjado ampliamente utilizado en cocina industrial y doméstica); se ha propuesto que pueden producir broncoespasmo (sulfitos o tartracina, en este último caso con hipersensibilidad cruzada a AINE) o actuar por estimulación de la vía neurogénica del asma (glutamatos) (Cuéllar, 2014).

El asma alérgico comienza con la sensibilización: en individuos con predisposición genética y ante determinadas condiciones ambientales (infección viral, humo de tabaco, etc.), se produce la interacción del antígeno con las células dendríticas y la posterior activación de linfocitos T, que generan citocinas inductoras de la diferenciación y activación de eosinófilos (IL-5), de la expresión de receptores de la IgE en mastocitos y esosinófilos (IL-4), de la expresión en el epitelio de receptores que atraen a los eosinófilos (IL-4) y de la producción y liberación de IgE por células B (IL-13).

Una reexposición al alérgeno desencadena un episodio agudo, exacerbación o ataque de asma, que clásicamente se ha dividido en 2 fases: i) la fase inmediata se caracteriza por la aparición de un espasmo en el músculo liso bronquial como consecuencia de la interacción del antígeno con el mastocito que había expresado y fijado la IgE a sus receptores en la sensibilización, liberando principalmente histamina y leucotrienos C4 y D4 (LTC4 y LTD4), responsables del broncoespasmo; también se liberan otros mediadores (prostaglandina D2, neurocinina A, LTB4) que provocan una migración de células inflamatorias –eosinófilos y monocitos– hacia esa zona anatómica; ii) la fase tardía o respuesta diferida ocurre en un tiempo variable desde la exposición inicial al antígeno (6-8 horas), suele ser nocturna, y es resultado de la progresión de una reacción inflamatoria iniciada en la primera fase que conlleva un acúmulo local de eosinófilos; se ha planteado que sus gránulos liberan mediadores citotóxicos que afectan al epitelio respiratorio ciliado.

Otros factores desencadenantes

Además de la alergia, la bibliografía científica apunta al papel en el desarrollo de asma, entre otros, de los factores agravantes que se enumeran a continuación. La intensidad de la respuesta a estos estímulos, en todo caso, se relaciona con la inflamación subyacente.

• Actividad profesional: si se considera el origen de los principales alérgenos implicados en el asma, los profesionales más afectados son los agricultores y ganaderos (antígenos de origen animal y vegetal), panaderos (polvo de cereales), ebanistas (polvo de madera), personal sanitario (látex y polvo de ispágula), personal de laboratorios químicos y farmacéuticos (antibióticos, enzimas proteolíticas), de la industria alimentaria (cervecera, de cacao, del té…), pintores (resina epóxica), etc. A este respecto, es preciso diferenciar el asma exacerbado con el trabajo (empeoramiento causado por las condiciones en el trabajo) del asma ocupacional (iniciado por la exposición ocupacional en personas antes sin asma).
• Condiciones ambientales: se ha sugerido un papel relevante de la temperatura del aire (aire frío) y su grado de humedad (bajo).
• Ejercicio físico: aunque tiene una evidente capacidad para provocar crisis en los pacientes asmáticos, el mecanismo responsable del fenómeno desencadenante no ha sido del todo elucidado: se ha sugerido que podría deberse principalmente a la constricción del músculo liso bronquial, como resultado de la pérdida de calor, de agua o de ambos, pues durante el ejercicio se produce una hiperventilación de aire frío y seco.
• Infecciones microbianas de las vías respiratorias: los episodios más graves de asma, sobre todo en niños, ocurren, además de por alergia, en relación con infecciones víricas de la vía respiratoria superior, fundamentalmente por rinovirus y virus respiratorio sincitial (este último es el más frecuentemente responsable de las sibilancias en niños menores de 5 años); también se ha resaltado el papel de Mycoplasma pneumoniae entre los 5 y los 10 años.
• Fármacos: los antiinflamatorios no esteroídicos (AINE)⁶ , el ácido acetilsalicílico y los betabloqueantes no selectivos pueden provocar un agravamiento del asma.
• Reflujo gastroesofágico: la aspiración del contenido gástrico hacia las vías aéreas puede provocar una respuesta broncoconstrictora a través de un reflejo que, iniciado en la mucosa esofágica por estímulo irritante, se transmite por vía vagal a las vías respiratorias.
• Factores emocionales: no es infrecuente que las emociones desencadenen o empeoren las crisis de asma, especialmente aquellas expresiones extremas como la risa, el llanto, la ira o el pánico, o incluso el estrés; pueden provocar hiperventilación e hipocapnia que, a su vez, causarían estrechamiento de las vías aéreas, si bien no se ha demostrado que individuos sanos inicien sintomatología únicamente por motivos emocionales.

Mención aparte merece el tabaquismo y, más concretamente, la exposición al humo del tabaco (también de cigarrillos electrónicos), que puede ser considerado tanto como factor desencadenante de exacerbaciones en individuos asmáticos como factor de riesgo para el desarrollo de asma en individuos sanos: algunos trabajos han descrito que supone un aumento del riesgo del desarrollo de asma de entre 3 y 4 veces (Gilliland et al., 2006; Polosa, 2008). En niños asmáticos, parece consistentemente demostrado que la exposición ambiental al humo del tabaco se asocia a un mayor riesgo de ataques de asma y a un empeoramiento clínico, principalmente durante los primeros 2 años de vida. Asimismo, el tabaco puede incrementar el riesgo de desarrollar asma ocupacional en trabajadores expuestos a determinados agentes sensibilizantes.

Una creciente evidencia también refleja el riesgo persistente en la funcionalidad respiratoria de los niños –en particular al alcanzar la adolescencia– del tabaquismo durante la gestación, si bien los mecanismos patológicos implicados no han sido esclarecidos (se ha sugerido la posible implicación de alteraciones de índole inmunológica). Por ejemplo, se desarrolló en Australia un amplio estudio epidemiológico (Hollams et al., 2014) a partir de los datos de 1.129 niños con seguimiento clínico desde el nacimiento y durante 14 años (datos de espirometría, sensibilidad bronquial, síntomas respiratorios y niveles de diversos marcadores inmunológicos e inflamatorios); de ellos, el 21% (N= 237) eran niños nacidos de madres que fumaron durante el embarazo. Los resultados revelaron una significativa relación entre el tabaquismo durante la gestación y la existencia de valores reducidos de función pulmonar en adolescentes nacidos de madres fumadoras, con un incremento del 84% en el riesgo de asma (OR= 1,84; IC_95% 1,16-2,93; p= 0,016), del 77% en sibilancias persistentes (OR= 1,77; IC_95% 1,14-2,75; p= 0,011), y del 129% en sibilancias inducidas por ejercicio físico (OR= 2,29; IC_95% 1,37-3,85; p= 0,002), pero no se halló ninguna relación estadísticamente significativa con el sexo de los niños, marcadores de tipo inmunológico o con antecedentes de asma o atopia en las madres.

Por último, hay que destacar la controversia existente sobre la influencia de la dieta en el asma, aunque se reconoce como factor desencadenante el potencial alergénico de alimentos como la leche de vaca, el huevo, frutos secos, cereales, pescados o mariscos. Algunos datos apoyan la utilización de la lactancia materna como única forma de alimentación durante los primeros 4 meses de vida para reducir el riesgo de presentar asma en los primeros 6 años. También se ha planteado una posible acción antiinflamatoria para el aceite de pescado marino (rico en ácidos grasos omega-3 y con capacidad de inhibir la acción de la COX sobre el ácido araquidónico en la producción de prostaglandinas y leucotrienos por macrófagos y neutrófilos) pero los datos sobre su utilidad clínica no son concluyentes: no ejerce un efecto claro sobre sintomatología, función respiratoria o necesidad de broncodilatador. Una mayor evidencia respalda la asociación de un bajo consumo de vitaminas A y C con un ligero (12%) pero significativo incremento del riesgo de sibilancias y asma (Allen et al., 2009), en base a lo cual se ha planteado que la fruta fresca y los vegetales (ricos en vitaminas C, E y betacarotenos, todos potentes antioxidantes naturales) pueden tener cierto efecto preventivo mediante la neutralización de radicales libres implicados en la respuesta inflamatoria asmática; ello no significa que la suplementación por encima de las necesidades diarias suponga una reducción del riesgo.

Epidemiología

El asma es un problema de salud no transmisible de elevada prevalencia. Según la OMS, se trata de la séptima enfermedad crónica más prevalente en el mundo, con más de 235 millones de afectados, de los cuales unos 29 millones viven en Europa (en Europa occidental el número de casos se ha duplicado en 10 años). El estudio GBD 2015 (Global Burden of Diseases, Injuries and Risk Factors), con datos de 188 países desde 1990 hasta 2015, concluyó que el asma era en el año 2015 la enfermedad respiratoria crónica más prevalente en todo el mundo, con el doble de casos respecto a la EPOC (aunque la mortalidad de esta última es 8 veces superior). Además, la prevalencia mundial de asma ha aumentado casi un 13% en los últimos 15 años y la enfermedad afecta a personas de todas las edades, en todos los países y culturas, y de todos los niveles socioeconómicos.

No obstante, se debe subrayar que la prevalencia varía ostensiblemente según la localización geográfica (variabilidad posiblemente explicada por factores genéticos, medioambientales, proporción de población inmigrante o factores organizativos y asistenciales de los servicios de salud), oscilando entre el 2% de Tartu (Estonia) y el 12% en Melbourne (Australia); la prevalencia de sibilancias en los últimos 12 meses también presenta grandes oscilaciones, entre el 4,1% en Mumbai (India) y el 32% en Dublín (Irlanda). En este sentido, el Estudio Europeo de Salud Respiratoria (GEEEA, 1996) constató en nuestro país unas tasas variables de prevalencia de asma según regiones que van desde el 4,7% en Albacete hasta el 1% en Huelva, pasando por un 3,5% en Barcelona o un 1,7% en Oviedo, y alcanzando en ciertas zonas cifras cercanas al 14%. Y lo que es más preocupante: un 52% de las personas con asma no habían sido diagnosticadas y hasta un 26% de éstas, a pesar de padecer síntomas frecuentes, no seguía ningún tratamiento. Se cree que en España la prevalencia global de síntomas asmáticos también ha aumentado en los últimos años, probablemente en relación con el desarrollo industrial: aunque se ha mantenido constante en los niños de 13-14 años, la tasa anualizada de incidencia ha sufrido un aumento significativo en el grupo de 6-7 años.

Según la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)⁷ , en líneas generales, se estima que en España sufren asma aproximadamente el 5% de los adultos (prevalencia inferior a la de países anglosajones y centroeuropeos), siendo más frecuente en mujeres (ratio 2:1 respecto a hombres), y el 10% de la población infantil (prevalencia media similar a la de la UE), donde afecta más a niños que a niñas. Además, una mayor proporción de casos se detecta en zonas costeras y, de entre los pacientes adultos en edad laboral –en que la tasa de prevalencia se cree cercana al 7%–, aproximadamente el 20% puede tener asma exacerbado con el trabajo. Un dato importante es que entre el 60% y el 70% de los pacientes asmáticos no tiene un adecuado control de la enfermedad. Así, cerca del 2% de los ingresos en hospitales son debidos a crisis asmáticas y un 80% de estos se consideran evitables con el tratamiento adecuado.

Aunque las formas graves solo suponen el 10% de todos los casos, el asma tiene importantes implicaciones en la esperanza y calidad de vida de las personas afectadas generando un elevado consumo de recursos sanitarios y notables costes sociales. España destina un 2% de los recursos económicos de la sanidad pública al asma, con la mayor parte de los gastos (hasta un 70%) destinados al tratamiento del asma no controlada, que es una de las principales causas de absentismo laboral y escolar.

En términos de mortalidad, el asma representa la quinta causa de muerte en países desarrollados. Según las estimaciones más recientes de la OMS, publicadas en diciembre de 2016, en 2015 hubo 383.000 muertes por asma en todo el mundo, la mayoría en adultos de edad avanzada. Esta cifra, aunque elevada, representa una disminución del 27% respecto a la mortalidad por asma en el año 1990 (GBD, 2017).

Factores de riesgo

A pesar de que las causas fundamentales del asma no están completamente esclarecidas, se han descrito una serie de factores de riesgo o predisponentes al desarrollo de la enfermedad, que deben distinguirse de aquellos desencadenantes de la sintomatología (o exacerbación asmática) previamente comentados. Muchos de los factores relacionados con el huésped son perinatales, mientras que los factores ambientales son muy variables y actúan en diversas edades del paciente. De forma conjunta, pueden explicar al menos en parte el incremento de la incidencia y prevalencia de asma en el mundo.

De todos los factores predisponentes, la atopia o predisposición genética a producir cantidades anormales de IgE en respuesta a determinados alérgenos constituye el factor más importante, aumentando en 3,5 veces la probabilidad de padecer asma (Arbes et al., 2007). Los factores genéticos pueden contribuir al desarrollo de asma, modular la respuesta individual a otros factores de riesgo o influir sobre la acción de otros desencadenantes.

—El asma es la enfermedad respiratoria crónica más prevalente en el mundo y presenta un alto impacto sociosanitario—

A diferencia de los niños pequeños (en que la mayoría de episodios de disnea sibilante son de carácter viral y tienen un pronóstico generalmente bueno⁸, no pudiéndose catalogar como asma en muchos casos), después de los 3 años de edad las crisis disneicas con sibilancias se corresponden, casi siempre, con asma asociada a atopia. Así, hasta el 35% de las personas con asma grave sufren dermatitis atópica y en torno a la mitad de los afectados de dermatitis atópica padecen asma; algunos estudios incluso sugieren un peor pronóstico en los niños que asocian asma y dermatitis atópica (el padecimiento de asma grave en la infancia temprana implica un mayor riesgo de asma grave en la vida adulta). También se ha observado una probabilidad notablemente aumentada (en 3,2-4,2 veces) de padecer asma en pacientes con sinusitis o rinosinusitis crónicas, patologías ambas estrechamente vinculadas a la atopia. No obstante, la prevalencia de atopia en la población general en España oscila entre el 30 y el 50%, 5-10 veces más que la del asma.

Junto al evidente riesgo para el desarrollo de asma en cualquier momento de la vida que puede implicar una mayor exposición ambiental a aeroalérgenos –ya descritos como factores desencadenantes y que afectan fundamentalmente a personas alérgicas– tanto en el interior (ácaros del polvo, ropa, alfombras, etc., o caspa de los animales de compañía) como en el exterior de nuestros domicilios (partículas contaminantes del aire, pólenes o alérgenos laborales), podemos subrayar el papel de los siguientes factores:

• La prematuridad y el bajo peso neonatal (< 2,5 kg) se han relacionado con un mayor riesgo de desarrollar asma durante la infancia y adolescencia; el mecanismo causal no está claro, pero podría ser debido al menor calibre y tamaño de las vías aéreas, al aumento de la susceptibilidad a la sensibilización antigénica y a un aumento en la hiperreactividad bronquial desencadenadas por las virosis respiratorias.
• El nacimiento por cesárea parece aumentar el riesgo de asma en un 52% (Tollanes et al., 2008) y la menarquia precoz también se ha relacionado con un aumento de hasta un 170% de la probabilidad de desarrollar asma (Macsali et al., 2011).
• Antecedentes familiares de asma o presentar síntomas de la enfermedad antes de los 2 años.
• El tabaquismo multiplica por 4 el riesgo de padecer asma (Gilliland et al., 2006).
• El tratamiento con antibióticos durante la infancia: algunos trabajos han apuntado a que puede incrementar la probabilidad de padecer asma en hasta 2,8 veces (Marra et al., 2006).
• La urbanización se ha asociado a un aumento del riesgo de asma, pero la naturaleza exacta de esta relación no está clara.

También se ha observado que, curiosamente, algunos factores ambientales que son reconocidos desencadenantes de síntomas de asma se comportan como factores protectores para el desarrollo de la enfermedad cuando la exposición a los mismos se produce en la infancia.

Aspectos clínicos

Manifestaciones

Los principales síntomas y signos clínicos que caracterizan al asma –entendido como un síndrome heterogéneo consecuencia de la compleja interacción entre factores ambientales y genéticos y caracterizado por los eventos fisiopatológicos descritos (obstrucción, inflamación e hiperreactividad bronquial)– son los episodios recurrentes de sibilancias o “pitidos en el pecho” (el más característico), disnea (dificultad para respirar normalmente), tos (mayoritariamente seca) y opresión torácica; constituyen los denominados “síntomas guía”. Son habitualmente variables, de predominio nocturno o de madrugada y aparecen ante diversos desencadenantes, por lo que pueden tener considerables cambios estacionales. Igual que la obstrucción bronquial, son manifestaciones reversibles, lo cual indica que responden bien a la medicación broncodilatadora, considerándose aceptable una respuesta de VEF₁ superior al 15%. Según la gravedad de las manifestaciones, el asma se clasifica en 4 subtipos (ver Tablas 1 y 2).

La obstrucción al flujo aéreo que acontece en el asma se origina principalmente durante la espiración. Se produce un aumento de la resistencia al paso de aire en la vía aérea y un descenso en el VEF₁, en la relación VEF₁/capacidad vital forzada (CVF) y en el pico de flujo espiratorio (PEF). Tales cambios originan una disminución en la capacidad vital y un aumento del volumen residual y de la capacidad residual funcional, generando atrapamiento aéreo e hiperinsuflación pulmonar, alteraciones típicas de la crisis asmática. En esa situación se produce un desacoplamiento en la relación ventilación-perfusión, con un aumento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno, lo cual implica la disminución de la presión parcial de O₂ en sangre; si la ventilación alveolar no aumenta lo suficiente, porque el trabajo respiratorio no compensa el aumento de la resistencia y la carga elástica pulmonar ni la menor eficiencia contráctil del diafragma (que pierde parcialmente su curvatura por la hiperinsuflación pulmonar), también se produce un aumento de la presión parcial de CO₂. La hipoxemia suele ser moderada y responde favorablemente al aumento de la concentración de O₂ inspirado, si bien la evolución depende de la gravedad de la obstrucción y de la fatiga muscular respiratoria.

En suma, la obstrucción bronquial en un ataque agudo de asma exige un aumento significativo del trabajo respiratorio. Las alteraciones se reconocen clínicamente por la contracción activa de la musculatura respiratoria accesoria y por una respiración abdominal paradójica y toracoabdominal alternante en una fase posterior. Si bien la presión en la arteria pulmonar es normal en periodos sin crisis, durante un ataque agudo suele aumentar (hipertensión pulmonar), asociándose con un aumento en la poscarga. En los casos más graves, la elevada presión pleural negativa inspiratoria puede impedir el libre movimiento sistólico del ventrículo derecho –provocando un fallo ventricular fundamentalmente inspiratorio– y la presión pleural positiva durante la espiración compromete el retorno venoso, lo que se manifiesta en forma de ingurgitación yugular durante esta fase del ciclo respiratorio.

A grandes rasgos, en contra de lo que puede ocurrir en niños pequeños, en adultos no existen indicios que demuestren regresión de la enfermedad de forma espontánea, salvo en asmáticos ocupacionales con retirada precoz del ambiente laboral. Sí hay evidencias claras acerca de un deterioro más pronunciado de VEF₁ a lo largo de los años en la población asmática respecto a la población sana. En todo caso, la evolución del asma es variada y no todos los pacientes empeoran su función respiratoria en igual grado (Alhassan et al., 2016).

Parece que los asmáticos cuya sintomatología debuta después de los 50 años tienen un deterioro clínico y funcional más rápido y marcado que los que inician antes de esa edad; pero estos son una proporción menor, ya que hasta el 95% de pacientes asmáticos sufren su primer episodio antes de los 6 años de edad. En esa línea, una revisión (de Nijs et al., 2013) confirmó que, en comparación con el asma en edad pediátrica, la de inicio durante edad adulta tiene peor pronóstico y una peor respuesta al tratamiento estándar. Sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos responsables de la mayor gravedad del asma en el adulto todavía son objeto de investigación.

Por otra parte, el análisis de grupos de pacientes de características demográficas, clínicas o fisiopatológicas reconocibles ha permitido identificar fenotipos específicos de asma y, en consecuencia, se están desarrollando algunas estrategias terapéuticas específicas. Destacan, entre ellos, algunos fenotipos en base a criterios: a) clínicos: como el de inicio precoz (en <12 años, típicamente alérgico) o el de inicio tardío (sobre todo en mujeres adultas, no alérgico), el refractario al tratamiento o aquél con limitación al flujo aéreo (síndrome de solapamiento asma-EPOC); b) relacionados con desencadenantes: como el asma inducido por AINE, por la menstruación o por ejercicio; o c) inflamatorios: como el asma eosinofílica (suele ser alérgica y tener buena respuesta a glucocorticoides inhalados) o el asma granulocítica (más común en pacientes con enfermedad y exacerbaciones graves, con peor respuesta a glucocorticoides inhalados).

En el grupo de pacientes adultos, el asma también se ha relacionado con la posible aparición de otras manifestaciones no respiratorias. Por ejemplo, un estudio transversal que incluyó a 12.944 adultos, entre quienes la prevalencia de asma se situó en el 9%, asoció el asma con una mayor frecuencia de síntomas depresivos, concluyendo que los pacientes asmáticos tienen un riesgo incrementado en un 66% de tener un evento de depresión a lo largo de la vida. No se apreció, en cambio, una asociación significativa entre depresión y función pulmonar o el uso de medicamentos antiasmáticos, lo cual sugiere que el aumento de la probabilidad de la depresión en los pacientes con asma no parece estar exclusivamente relacionado con el asma intensa o poco controlada y que las personas con asma, independientemente de su gravedad, pueden beneficiarse de la detección de la depresión en el ámbito clínico (Trojan et al., 2014).

Diagnóstico

El diagnóstico de asma se debe considerar ante sospecha clínica de síntomas y signos como sibilancias, disnea, tos y opresión torácica. En la anamnesis del paciente se debe valorar el momento del debut de la sintomatología, la coexistencia de rinitis alérgica o eczema y la historia familiar de asma o atopia (por la probabilidad aumentada de diagnóstico de asma). En la exploración física, lo más característico son las sibilancias en la auscultación y, en ocasiones, obstrucción nasal en la rinoscopia anterior y dermatitis o eczema. Pero una exploración física común no permite confirmar o descartar el diagnóstico de asma, lo que determina la necesidad de incorporar alguna prueba objetiva, habitualmente pruebas de función respiratoria, cuya utilidad es mayor en adultos que en niños (por la dificultad técnica de realizarla en niños de < 5-6 años de edad).

La espirometría es la prueba diagnóstica de primera elección (GEMA, 2019). Los principales parámetros a determinar mediante el uso de un espirómetro (Figura 3) son la capacidad vital forzada (CVF) y el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁). La obstrucción bronquial se define en la población general como un cociente VEF₁/FVC por debajo del límite inferior de los valores de referencia, que arbitrariamente se sitúa en 0,7 (< 0,8-0,85 en niños). Un VEF₁ reducido confirma la obstrucción, ayuda a establecer su gravedad e indica un mayor riesgo de exacerbaciones, aunque muchos pacientes pueden tener una espirometría con valores normales o incluso con un patrón no obstructivo.

La espirometría suele repetirse, especialmente en los casos con valores normales, a los 15 minutos tras la prueba de broncodilatación, en la que se administran 4 inhalaciones sucesivas de 100 μg de salbutamol o su equivalente de terbutalina mediante un inhalador presurizado con cámara espaciadora. Se considera respuesta positiva –broncodilatación significativa– un aumento del VEF₁≥ 12% y ≥ 200 ml (≥ 8-9% y ≥ 100 ml en niños) respecto al valor basal. Complementariamente, de especial interés en población pediátrica, la identificación de una respuesta excesiva a un broncoconstrictor (hiperrespuesta bronquial) puede ayudar ante una sospecha clínica de asma y función pulmonar normal, sobre todo para descartar el diagnóstico. Se pueden emplear agentes directos, como la metacolina o la histamina, o indirectos, como adenosina monofosfato, manitol o solución salina hipertónica; los indirectos muestran una mejor relación con la inflamación y una mayor sensibilidad al efecto de los glucocorticoides (el manitol ofrece la ventaja adicional de poder ser administrado mediante un inhalador de polvo seco). Por último, la determinación de la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) mide de forma no invasiva la inflamación eosinofílica de las vías aéreas, estableciéndose que a partir de 50 ppb se puede considerar asma eosinofílica en adultos (GEMA, 2019).

Puesto que ninguno de los síntomas y signos clínicos del asma son específicos, ante la sospecha de dicha patología se debe realizar un diagnóstico diferencial con otras enfermedades crónicas respiratorias, en particular con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), con la que frecuentemente se relaciona. Se trata de entidades diferenciadas y diferenciables clínica y funcionalmente:

• El asma suele presentarse durante la infancia (aunque también puede aumentar su incidencia en edades avanzadas), mientras que la EPOC afecta típicamente a pacientes mayores de 40 años.
• En el asma no existe ninguna correlación necesaria con el tabaquismo (más allá del empeoramiento general de la función respiratoria y de que actúa como desencadenante), mientras que en la EPOC constituye un antecedente casi obligado.
• La disnea solo aparece en los pacientes asmáticos durante los ataques, tras la exposición a alérgenos, irritantes o ejercicio físico, mientras en los pacientes con EPOC es habitual en las tareas cotidianas, especialmente cuando se requiere un cierto grado de ejercicio físico.
• La presencia de tos productiva (con producción de abundante esputo), particularmente por las mañanas, es propia de la EPOC, mientras que en los asmáticos suele producirse una tos nocturna de tipo no productivo (tos seca).
• En el asma la proporción VEF₁/CVF solo es baja durante las crisis, mientras que en la EPOC suele estar persistentemente por debajo del 70%; además, en la EPOC existe una escasa variación diaria en el pico de flujo espiratorio, mientras que en el asma hay una notable variabilidad, aunque es frecuente una reducción matutina.
• La respuesta a los corticosteroides inhalados es otro elemento diferencial entre asma y EPOC, ya que los asmáticos suelen experimentar una mejoría evidente, mientras que menos del 20% de los pacientes con EPOC responden favorablemente.

Finalmente, por su implicación en la fisiopatología, se debe prestar atención al estudio de la alergia con el objetivo de determinar la existencia de sensibilización a aeroalérgenos que pueden influir en el desarrollo del fenotipo de asma alérgica o en el desencadenamiento de exacerbaciones. Puede realizarse tanto en adultos como en niños y debe ser complementaria a la valoración de los antecedentes personales o familiares de atopia (rinoconjuntivitis, eczema, alergia a alimentos) y la relación de los síntomas con la exposición a aeroalérgenos (de interior, de exterior y ocupacionales). El método de elección es la prueba de punción epidérmica o prick test, por su alta sensibilidad, bajo coste y la valoración inmediata; los mejores resultados se obtienen con una batería de extractos estandarizados que incluyen los ácaros, epitelios, pólenes y hongos más comunes.

Tratamiento

Una vez establecido el diagnóstico de asma, los objetivos terapéuticos pueden considerarse desde una doble óptica: el alivio sintomático y la modificación de la historia natural de la enfermedad. Esto último implica interferir lo antes posible en el deterioro progresivo e inexorable de la función pulmonar (control de la enfermedad) y reducir o prevenir las exacerbaciones periódicas. Igual que para otras patologías, el primer objetivo ha demostrado ser más fácilmente alcanzable que el segundo, aunque ambos se consiguen en notable grado mediante el uso de medicamentos, cuyo uso busca el fin último de mitigar la obstrucción crónica al flujo aéreo y reducir la mortalidad de la enfermedad.

El tratamiento del asma debe seguir un plan global e individualizado, consensuado entre el médico y el paciente (o la familia, en casos pediátricos), que marque unos objetivos claros y combine medidas farmacológicas y no farmacológicas; además, se debe revisar periódicamente, coincidiendo con los controles clínicos del paciente, y adaptar las pautas a las circunstancias cambiantes de la enfermedad (sobre todo, factores de riesgo y adherencia terapéutica).

 Fármacos antiasmáticos

Los antiasmáticos clásicos pueden clasificarse en dos grandes grupos según su acción farmacológica:

• Broncodilatadores: fármacos capaces de relajar el músculo liso de las vías aéreas, a través de una diversidad de mecanismos de acción. Tres grupos farmacológicos han mostrado eficacia clínica en el tratamiento del asma: los agonistas β₂ adrenérgicos, las metilxantinas y los antagonistas muscarínicos.
• Antiinflamatorios bronquiales: pueden resolver una inflamación bronquial preexistente y/o impedir el posterior desarrollo de la inflamación asmática; dado que son incapaces de revertir el broncoespasmo, no son útiles para el ataque agudo. Entre ellos, encontramos: glucocorticoides y antagonistas de receptores de leucotrienos.

De forma interesante, en los últimos años se han desarrollado y autorizado fármacos biológicos, anticuerpos monoclonales específicamente dirigidos frente a dianas moleculares con implicación en la fisiopatología del asma, que han ampliado el arsenal terapéutico disponible frente el tratamiento de determinados fenotipos de la enfermedad.

Agonistas β₂ adrenérgicos

Existe una gran diversidad de fármacos agonistas de los receptores adrenérgicos β₂ (predominantes en músculo liso bronquial, a diferencia de los β₁ –de localización cardiaca– o los β₃ –relacionados con el metabolismo lipídico intracelular) que, en función de su selectividad, pueden ser: a) no selectivos (agonistas de β₁ y β₂), como la isoprenalina (isoproterenol), la propia adrenalina (epinefrina), la hexoprenalina y la efedrina; o b) agonistas adrenérgicos β₂ selectivos, que son los únicos que actualmente se utilizan en clínica para tratar el asma. Estos últimos presentan una selectividad relativa, lo que implica que, aunque con mucha menor intensidad, también producen efectos relacionados con la acción agonista sobre los receptores β₁. Se clasifican en función de la duración de sus efectos en (Figura 4):

• De corta duración de acción (SABA, por sus siglas en inglés): salbutamol y terbutalina son actualmente los únicos autorizados y comercializados; también lo estuvieron fenoterol, orciprenalina (metaproterenol), carbuterol, procaterol y reproterol, pero ya no lo están.
  • salbutamol: puede encontrarse en formas farmacéuticas de administración directa por vía inhalatoria (Ventoaldo^®, Ventolin^®, Ventilastin Novolizer^®, EFG), en solución al 0,1-0,5% para uso en inhalador (Salbuair^®, Ventolin^®) o incluso en jarabe (Aldobronquial^®, Ventolin^®) o comprimidos de administración oral (Ventolin^® 4 mg);
  • terbutalina: de estructura química muy similar al anterior, está disponible para uso por vía inhalatoria (Terbasmin Turbuhaler^®) y por vía oral (Terbasmin^®).

De larga duración de acción (LABA): con indicación en asma se dispone de bambuterol, formoterol, salmeterol y vilanterol. La lipofilia de estos compuestos les confiere unas características peculiares en su unión con el adrenoceptor β₂ que explican la mayor duración de su acción (hasta 12 h) frente a los anteriores.

• bambuterol: profármaco de la terbutalina de administración por vía oral (Bambec^®, comprimidos 10 mg);
• formoterol: LABA que tiene un inicio de acción relativamente rápido, de administración por vía inhalatoria (Broncoral Neo^®, Foradil Aerolizer^®, Formatris Novolizer^®, Oxis Turbuhaler^® y EFG);
• salmeterol: también por vía inhalatoria (Beglan^®, Beglan Accuhaler^®, Betamican^®, Betamican Accuhaler^®, Inaspir^®, Inaspir Accuhaler^®, Serevent^® y Serevent Accuhaler^®).
• vilanterol: de desarrollo más reciente, este fármaco tiene una duración de acción mayor (≥ 24 h) y se usa fundamentalmente en EPOC, pero también está disponible en combinación con fluticasona para el tratamiento del asma (Revinty Ellipta^®).

El comienzo de acción para salbutamol y terbutalina es rápido (inicio de acción en 3-5 min), con un pico de respuesta en 1-2 h y una duración de acción máxima de 3-6 h, dependiendo de la dosis. La administración de estos fármacos de corta duración de acción suele ser a demanda, y solo en contadas ocasiones se instaura un régimen pautado. Por el contrario, la administración de los agonistas β₂ de larga duración de acción (de aproximadamente 12 h) suele ser siempre pautada y no resultan apropiados para un efecto inmediato, ya que el inicio de su acción es más retardado (por ejemplo, en 20-45 min para salmeterol).

Como se intuye a la vista de los medicamentos disponibles, la vía de elección para la administración de este tipo de broncodilatadores es la vía inhalatoria, cuya eficacia ha sido adecuada y ampliamente contrastada. Así, por ejemplo, una revisión realizada sobre un total de 23 estudios clínicos aleatorizados, doblemente ciego y abiertos en asma aguda encontró que la administración de broncodilatadores a base de agonistas β₂ adrenérgicos mediante inhaladores de polvo seco es eficaz tanto en el tratamiento de mantenimiento del asma grave como frente a los ataques agudos de asma, en la misma medida que su administración con inhaladores de dosis fija presurizados con o sin un espaciador o mediante nebulizadores (Selroos, 2014). Con su uso a largo plazo, es posible que aparezca tolerancia con disminución de la eficacia, pero existe una gran disparidad de opiniones sobre su incidencia real y su valor clínico: la ineficacia progresiva que a veces se observa puede deberse a una hiposensibilidad real de los receptores β₂ pero también al agravamiento del curso natural de la enfermedad.

La mayoría de las reacciones adversas de los agonistas β₂ son consecuencia de su acción adrenérgica no selectiva y guardan relación con la dosis y la vía de administración. Por vía oral, producen con frecuencia temblor en las extremidades (efecto β₂), taquicardia y palpitaciones (por acción directa β₁ y vasodilatación), intranquilidad y nerviosismo. Estas reacciones son prácticamente indetectables si se administran adecuadamente por vía inhalatoria a las dosis prescritas. Las arritmias se observan más a menudo por vía intravenosa u oral cuando hay alteraciones cardiacas previas o se usan estos fármacos en asociación con teofilina; en algunos casos puede aparecer una disminución de la presión parcial de O₂ arterial debido a una modificación en la distribución del flujo sanguíneo pulmonar y un cambio en la relación ventilación/perfusión. Además, el tratamiento con agonistas β₂ puede producir hipopotasemia potencialmente grave, en especial, en situaciones de asma grave aguda con hipoxia; el efecto hipopotásemico puede ser potenciado por la administración de tratamientos concomitantes tales como derivados xantínicos, esteroides y diuréticos, situaciones de riesgo en las que se recomienda monitorizar los niveles séricos de potasio.

Metilxantinas (teofilina)

Actualmente, la única metilxantina comercializada con indicación en el tratamiento del asma es la teofilina (Figura 5), disponible para administración por vía oral, en solución (Elixifilin^®) o en comprimidos de liberación prolongada (Teromol retard^® y Theo Dur retard^®), o como inyectable para vía intravenosa (Eufilina^®). Se ha planteado que la teofilina es eficaz en pacientes asmáticos a dosis bajas que producen concentraciones plasmáticas de 5-10 μg/ml y en tratamientos a largo plazo.

Durante mucho tiempo se pensó que las metilxantinas actuaban como consecuencia de una inhibición no selectiva de las fosfodiesterasas (PDE) de los nucleótidos cíclicos AMPc y guanosín monofosfato cíclico (GMPc), con el consiguiente aumento intracelular de ambos. Sin embargo, se ha demostrado que concentraciones plasmáticas terapéuticas de teofilina tienen escasa actividad inhibidora de PDE de nucleótidos cíclicos pero sí como antagonista de la adenosina, un mediador que produce broncoconstricción a través de una compleja interacción con receptores purinérgicos A2. Además, a esas concentraciones el efecto broncodilatador de las teofilinas es poco intenso, por lo que cabe pensar que otras acciones entran en juego: modificación de los mecanismos de secuestro intracelular y extrusión de calcio, inhibición de la liberación de mediadores, disminución de la permeabilidad vascular, aumento del transporte mucociliar y mejoría de la contractilidad diafragmática. También se ha descrito que la teofilina aumenta la apoptosis de células inflamatorias (por ejemplo, neutrófilos) e induce la actividad de histona deacetilasa inhibiendo la expresión de genes inflamatorios, si bien aún se desconoce la trascendencia de cada una de estas acciones para el efecto terapéutico final.

El estrecho margen terapéutico de la teofilina (de 10 a 20 μg/ml, aunque en algunos pacientes el efecto broncodilatador es patente a partir de 5 μg/ml) justifica la frecuente aparición de eventos adversos que se circunscriben a tres sistemas: digestivo (náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, irritación gástrica), cardiovascular (taquicardia, arritmias) y sistema nervioso (excitación, insomnio, cefalea, acúfenos, convulsiones); el anciano es particularmente sensible a estos efectos adversos y en el niño se han descrito además anomalías de conducta y retraso escolar. Además, otro riesgo de su uso se relaciona con el perfil de interacciones farmacológicas: numerosos fármacos pueden producir la variación de los niveles plasmáticos de teofilina fuera de rango terapéutico, con su potencial toxicidad o falta de efecto broncodilatador. Por ello, se recomienda generalmente la monitorización de sus concentraciones plasmáticas para realizar un ajuste posológico según parámetros farmacocinéticos (Barnes, 2013).

A pesar de que la teofilina tiene la potencial ventaja de su administración por vía oral mayoritaria (que puede ser preferente en ciertos subgrupos de pacientes), en la comparativa entre agentes broncodilatadores usados en asma, parece que los agonistas β₂ adrenérgicos presentan un mejor perfil beneficio-riesgo. Así, un meta-análisis de la Cochrane (Tee et al., 2007), realizado con datos de 13 estudios clínicos que incluyeron a un total de 1.344 pacientes, probó que los LABA –en particular, el salmeterol– son más eficaces que la teofilina para mejorar flujo respiratorio máximo matutino y vespertino y en la reducción de la necesidad del uso de SABA durante el día y la noche, si bien no difieren significativamente en su efecto sobre el VEF₁; asimismo, salmeterol y formoterol reducen la incidencia de eventos adversos en comparación con la teofilina.

Por último, las evidencias disponibles sobre la eficacia de otra metilxantina, la cafeína, son más escasas y no concluyentes. No obstante, parece mejorar de forma modesta la función de las vías respiratorias en pacientes asmáticos, durante un máximo de 4 h, según conclusión de un meta-análisis realizado sobre 7 ensayos clínicos de diseño cruzado en un total de 75 pacientes con asma leve a moderada (Welsh et al., 2010). Seis de los estudios (N= 55) demostraron que, en comparación con el placebo, la cafeína, incluso a una “dosis baja” (< 5 mg/kg) parece mejorar la función pulmonar: el VEF₁ mostró una pequeña mejoría (5%) hasta 2 h tras su ingesta, aunque en dos de los ellos las mejoras fueron del 12% y el 18%; las tasas de flujo espiratorio medio también mostraron una pequeña mejoría con la cafeína, que se mantuvo hasta 4 h. Aunque es cuestionable su utilidad terapéutica es asma, los resultados podrían sugerir que los pacientes deben evitar consumir cafeína por lo menos 4 h antes de las pruebas de la función pulmonar, a fin de evitar una interferencia con los resultados.

Antagonistas muscarínicos

La amplia distribución de receptores colinérgicos de tipo muscarínico en el pulmón humano⁹ refleja la importancia del control de las conducciones nerviosas mediadas por la acetilcolina en este territorio. Sin embargo, su distribución predominantemente central en las vías aéreas constituye un factor limitante de la eficacia clínica de los fármacos que actúan sobre ellos: la broncodilatación ocurre sobre todo en los bronquios grandes y medianos, mientras que es mínima en los bronquiolos, lo cual determina una gran variabilidad individual en la respuesta. El bloqueo colinérgico también reduce la secreción bronquial, aunque sus consecuencias son variables: en situaciones de hipersecreción bronquial es conveniente limitar la secreción, pero la densificación del esputo puede hacer más difícil su expulsión (Cuéllar, 2017).

A día de hoy, de entre todos los fármacos anticolinérgicos, tienen indicación en asma los siguientes (Figura 6):

• El bromuro de tiotropio: introducido en el mercado español en 2003, fue el primer anticolinérgico de larga duración para el tratamiento del asma; aunque no es un antagonista selectivo, parece presentar una mayor asociación al receptor M3 que al M2. Está disponible para su administración por vía inhalatoria (Spiriva Respimat^®).
• El bromuro de ipratropio, también disponible para administración con inhalador (Atrovent^® y Bromuro de ipratropio Aldo Union^®), es otro antagonista no selectivo de los tres subtipos de receptores muscarínicos, que muestra una potencia de bloqueo similar a la del tiotropio pero con un tiempo de disociación del receptor muscarínico menor (29 h vs. 62 h para tiotropio); esto determina una menor duración de la acción farmacológica (6-8 h vs. ≥ 24 h) y también un inicio de la acción más rápido (15 min vs. > 30 min).

Estos fármacos han demostrado eficacia significativa en estudios clínicos –hay una amplia evidencia de uso–, especialmente como terapia adicional al tratamiento de CSI+LABA, siendo capaces de mejorar la función pulmonar, el riesgo de crisis y el control de los síntomas con independencia del fenotipo T2 de asma (Casale et al., 2018).

No obstante, el tratamiento con antimuscarínicos se puede asociar a eventos adversos como sequedad de boca, retención urinaria, incremento de la presión ocular o irritación faríngea. Además, pueden aumentar el efecto, con el consecuente riesgo de toxicidad, de otros anticolinérgicos usados para otras indicaciones. Por ejemplo, se ha descrito que la administración simultánea de bromuro de ipratropio nebulizado y betamiméticos puede incrementar el riesgo de ataque agudo de glaucoma en pacientes con historial de glaucoma de ángulo estrecho.

Glucocorticoides

Su mecanismo de acción es bien conocido: tras unirse a sus receptores intracelulares, se constituyen en factores de transcripción capaces de modular la expresión génica, induciendo, entre otras acciones, la síntesis de lipocortina-1, polipéptido que inhibe la fosfolipasa A2 (enzima clave en la producción de mediadores de la inflamación como prostaglandinas, leucotrienos, factor activador plaquetario o PAF) y disminuyendo la formación de citocinas proinflamatorias tales como la IL-5, la IL-3 y el factor de necrosis tumoral.

Los corticoides administrados por vía inhalatoria (CSI) son considerados, junto con los agonistas β₂ adrenérgicos de acción larga (LABA), los fármacos más potentes y eficaces en el control del asma. Algunos trabajos que han revisado comparativamente su eficacia en ensayos clínicos apuntan a que, en pacientes pediátricos con asma persistente no controlada, no hay diferencias significativas en la frecuencia de exacerbaciones cuando se combinan LABA con CSI respecto al uso de dosis más altas de CSI (excepto cuando se trataban con dosis de CSI de más del doble de la usada en la combinación LABA+CSI); no obstante, la combinación de ambos tipos de fármacos parece aporta un mayor beneficio clínico en términos de pico de flujo espiratorio, menor uso de medicación de rescate y mayor crecimiento a corto plazo (Castro et al., 2012). Además, en muchos casos, por falta de control de la enfermedad, se recurre a la administración de corticoides por vía sistémica oral (CSO).

Los efectos secundarios de los glucocorticosteroides inhalados pueden ser locales (candidiasis y disfonía) y/o sistémicos (osteopenia, adelgazamiento, petequias, cataratas, retraso del crecimiento en niños10, hiperglucemia, inmunosupresión e inhibición del eje hipotálamo-hipofisario). El hecho de que la administración sistémica se acompañe de efectos secundarios más intensos y frecuentes hace que, en todo caso, sea de elección la vía inhalatoria, aconsejando siempre enjuagarse la boca después de la administración; sin embargo, cuando se administran dosis elevadas (> 1.000 μg/día), a la larga pueden causar una toxicidad similar a la causada por administración oral. Conviene recordar que la agencia reguladora británica de medicamentos advirtió en 2010 sobre el riesgo de efectos adversos psicológicos y del comportamiento (como hiperactividad, alteraciones del sueño, ansiedad, etc.) con tratamientos con corticosteroides por vía intranasal o respiratoria (MHRA, 2010). Es importante también subrayar el riesgo de retirar bruscamente el tratamiento con glucocorticoides cuando el paciente ha sido tratado de forma continua por largos periodos (meses o años), que puede causar agudizaciones graves de la enfermedad. La retirada debe hacerse lenta y progresivamente durante semanas e incluso meses.

Son numerosos los medicamentos a base de glucocorticoides –solos y en combinación con diversos principios activos– de administración por vía inhalatoria que están disponibles en el mercado farmacéutico español11 para el tratamiento del asma (Tabla 3).

Además de éstos, tienen autorización de uso en asma –sobre todo para crisis agudas o casos graves no controlados con terapia inhalatoria– diversos medicamentos monocoponente de administración sistémica con corticoides: betametasona (Celestone cronodose^®, vía intravenosa o intramuscular), deflazacort (Dezacor^® y Zamene^® comprimidos y gotas por vía oral), dexametasona (Dexametasona TAD y Fortecortin^®, comprimidos por vía oral; Fortecortin^® y EFG, vía intravenosa o intramuscular), hidrocortisona (Hidroaltesona^® comprimidos; y Actocortina^® vía intravenosa o intramuscular), metilprednisolona (Urbason^® comprimidos; y Solu-Moderin^®, Urbason^® y EFG, vía intravenosa o intramuscular), triamcinolona (Trigo depot^® y Bluxam^®, vía intravenosa o intramuscular), prednisolona (Estilsona^® y Paidocort^®, vía oral) y prednisona (Dacortin^® y EFG comprimidos; prednisona EFG, vía intravenosa o intramuscular).

Antagonistas de los receptores de leucotrienos

La importancia de los leucotrienos como mediadores inflamatorios en el asma es bien conocida, y se asentó con la identificación de la denominada “sustancia de reacción lenta de la anafilaxia”, que es una mezcla de péptido-leucotrienos o cisteinil-leucotrienos –los leucotrienos C4, D4 y E4– secretada fundamentalmente por mastocitos. Estos leucotrienos ejercen sus acciones broncoconstrictoras potentes y proinflamatorias (incremento de la permeabilidad microvascular e infiltración de células inflamatorias) a través, principalmente, de los receptores cysLT1, aunque existen otros receptores (cysLT2 y otros no tipificados). Si bien se han desarrollado inhibidores de su síntesis (zileutón, no autorizado en España), actualmente solo se dispone del antagonista de receptores montelukast (Singulair^® y EFG, comprimidos y sobres de administración por vía oral); zafirlukast también estuvo comercializado, pero ha sido retirado recientemente.

Montelukast (Figura 7) es un antagonista selectivo, competitivo y reversible del receptor bronquial cysLT1 de leucotrienos cisteinílicos LTD4. Posee una discreta actividad broncodilatadora (insuficiente para su uso en el tratamiento del broncoespasmo agudo) pero ejerce una interesante actividad antiinflamatoria. Sus efectos son aditivos con los de los agonistas β₂ adrenérgicos y se puede combinar con otros fármacos antiasmáticos. Es eficaz en el asma alérgico, el asma inducido por ácido acetilsalicílico y el asma inducido por ejercicio, administrado por vía oral cada 24 h. En cualquier caso, la evidencia apunta a que aporta un menor beneficio clínico que los corticoides inhalados sobre la función pulmonar y la necesidad de corticoterapia sistémica o medicación de rescate.

Diversos ensayos clínicos han demostrado un perfil de seguridad bastante tolerable para montelukast, dentro del cual se debe subrayar el riesgo de reacciones adversas neuropsiquiátricas, sobre cuya posibilidad de aparición se debe avisar a pacientes y familiares, en cuyo caso deberán informar al médico para considerar la posibilidad de interrumpir y sustituir el tratamiento.

La siguiente figura (Figura 8) resumiría el lugar de actuación de cada uno de los grupos farmacológicos hasta aquí citados en la fisiopatología del asma.

Fármacos biológicos

Han abierto recientemente un importante capítulo en el tratamiento de mantenimiento del asma grave, siendo herramientas útiles para el manejo específico de diversos fenotipos de la enfermedad. Básicamente, los anticuerpos monoclonales disponibles actualmente contemplan las siguientes vías inmunofarmacológicas:

• Impedir la unión de la IgE a sus receptores en los mastocitos y basófilos (inhibiendo la reacción de hipersensibilidad y la cascada inflamatoria): omalizumab.
• El bloqueo de la producción o actividad de citocinas proinflamatorias como la IL-5 (con un papel relevante en la inflamación de tipo 2, sobre todo promoviendo la liberación de eosinófilos desde la médula ósea): benralizumab, mepolizumab y reslizumab. En esta vía también se enmarcaría el recientemente autorizado dupilumab, un anticuerpo que interfiere con la señalización de IL-4 e IL-13 en la respuesta inflamatoria tipo 2.

El primero de todos ellos en comercializarse fue omalizumab (Xolair^®), anticuerpo anti-IgE autorizado en España en 2009, que ha demostrado eficacia consistente en múltiples estudios para reducir las exacerbaciones, la intensidad de los síntomas, el uso de glucocorticoides inhalados y mejorar la calidad de vida. Tiene autorización como tratamiento adicional –en administración por vía subcutánea cada 2-4 semanas– en pacientes mayores de 6 años, con asma alérgica grave no controlada, sensibilización a alérgenos perenes, demostración analítica de mediación por IgE, exacerbaciones frecuentes y función pulmonar reducida (VEF₁ < 80%), a pesar de recibir un tratamiento de mantenimiento acorde a su nivel de gravedad, con corticoides inhalados + LABA.

Omalizumab ha demostrado su favorable perfil beneficio-riesgo tanto en el contexto de ensayos clínicos como en su uso en vida real (Casale et al., 2019), confirmándose la durabilidad de su eficacia en periodos de tiempo prolongados, de hasta 10 años. Así, un estudio demostró que, si bien lo más frecuente es observar un empeoramiento en quienes se suspende el fármaco, en torno a 6 de cada 10 pacientes que suspenden el tratamiento tras 6 años permanecen con buen control –sin exacerbación grave– de asma en los 4 años posteriores (Vennera et al., 2018).

Los anticuerpos que interfieren con la acción biológica la IL-5 se han introducido en el mercado farmacéutico en el último lustro: por un lado, mepolizumab (Nucala^®, de administración subcutánea mensual) y reslizumab (Cinqaero^®, de administración intravenosa mensual) actúan bloqueando directamente a la IL-5 y, con ello, evitan que se una a la superficie de los eosinófilos, reduciendo su número y activación; por otro, benralizumab (Fasenra^®, de administración subcutánea cada 1-2 meses) se une específicamente a su receptor presente en los eosinófilos (IL-5R), con lo que inhibe las acciones biológicas de la IL-5 y estimula la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos sobre esos eosinófilos, promoviendo su destrucción por células NK, por lo que tiene una marcada acción eosinopénica.

Están autorizados como tratamiento adicional en pacientes adultos con asma eosinofílica grave no controlada (mepolizumab también en adolescentes y niños desde los 6 años). Los tres fármacos han demostrado aportar un beneficio clínico significativo en términos de funcionalidad pulmonar (VEF₁) y de sintomatología del asma, pero especialmente al reducir la frecuencia de las crisis asmáticas, con reducciones de la tasa anualizada de exacerbaciones en torno al 50% y una eficacia y tolerabilidad mantenidas en el tiempo (actualmente se dispone de datos hasta 4 años). En general, hay una buena correlación entre eosinofilia en sangre y la eficacia clínica, sobre todo en el caso de mepolizumab, que reduce la tasa de exacerbaciones frente a placebo en un 52% en pacientes con > 150 eosinófilos/μl y hasta en un 70% en quienes presentan ≥ 500 eosinófilos/μl (Ortega et al., 2016). Además, tanto mepolizumab como benralizumab han mostrado eficacia también en la reducción del uso de glucocorticoides orales (Fernández-Moriano, 2019).

Por último, dupilumab (Dupixent^®, de administración subcutánea cada 1-2 meses) ha sido comercializado a principios de 2020. Se trata de un novedoso anticuerpo monoclonal dirigido frente a la subunidad α del receptor de la IL-4 (IL-4Rα), que impide la señalización mediada por la unión de esa citocina a su receptor tipo I (IL-4Rα/γc) y también por IL-4 e IL-13 a través del receptor tipo II (IL4Rα/IL-13Rα). Puesto que IL-4 e IL-13 son los principales mediadores de la inflamación tipo 2, dupilumab ejerce interesantes efectos antiinflamatorios y se ha autorizado como tratamiento de mantenimiento adicional para el asma grave con inflamación de tipo 2, en adultos y adolescentes de ≥ 12 años que no están adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados en dosis altas en combinación con otro medicamento.

Así, en presencia de altos niveles de eosinófilos en sangre y de FeNO en aire exhalado, reduce el riesgo de exacerbaciones en un 66-67% y mejora la funcionalidad pulmonar (duplicando el valor de VEF₁ pre-broncodilatador) en comparación con placebo. Además, dupilumab permite reducir/suprimir la dosis de corticoides orales –y, con ello, su toxicidad– en un 70% de pacientes (vs. 42% con placebo). El efecto es de inicio rápido (2 semanas) y duradero en periodos de hasta 1 año, aportando beneficio también en síntomas y calidad de vida reportados por los pacientes (Fernández-Moriano, 2019).

A grandes rasgos, estas proteínas terapéuticas muestran una buena tolerabilidad a corto y medio plazo, con un perfil toxicológico aceptable y clínicamente manejable. Entre las reacciones adversas más frecuentes, destacan reacciones en el lugar de la inyección (eritema, edema y prurito) e infecciones (conjuntivitis, blefaritis, nasofaringitis, infecciones respiratorias del tracto superior, sinusitis), en su mayoría leves-moderadas. El riesgo de desarrollo de reacciones alérgicas e inmunogenicidad parece bajo, pero para algunos fármacos se requieren aún datos de seguridad a largo plazo que permitan esclarecer los potenciales riesgos de desarrollo de neoplasias malignas.

Estrategias de tratamiento

Se considera que el asma está controlado –lo que se consigue en la mayoría de los pacientes correctamente diagnosticados y tratados, y que cumplimentan adecuadamente el tratamiento– cumpliendo los siguientes criterios: síntomas crónicos (diurnos, nocturnos y con esfuerzo) ausentes o mínimos, no limitación de la actividad habitual (física, laboral, escolar y social), exacerbaciones ausentes o mínimas, sin necesidad de visitas de urgencia o ingresos hospitalarios, función pulmonar normal o casi normal (VEF₁ > 80% del teórico y/o variabilidad del PEF < 20%); ausencia o mínimo uso de medicación de rescate (agonistas β₂ adrenérgicos de acción corta) y ausencia o incidencia mínima de efectos adversos ocasionados por los fármacos.

En resumen, existen dos enfoques complementarios para enfrentarse al asma: el tratamiento de los ataques (exacerbaciones o crisis asmáticas) y el de mantenimiento, es decir, el crónico preventivo.

Tratamiento de mantenimiento

La última versión de la guía GEMA de 2019, en línea con la actualización de la guía GINA en 2020, distingue 6 escalones de complejidad creciente en el tratamiento a largo plazo del asma, que deben individualizarse en base a la respuesta y el nivel de control que manifieste el paciente, siendo necesaria una evaluación clínica periódica para determinar si se cumplen los objetivos clínicos. A priori, se pasa progresivamente de uno al siguiente cuando el anterior no permite un adecuado control de los síntomas. En todo caso, la farmacoterapia debe acompañarse de la educación sanitaria, el control ambiental y el tratamiento de la rinitis y otras comorbilidades.

• Escalón 1: no se trata de tratamiento de mantenimiento como tal, sino solo la utilización de un agonista β₂ adrenérgico de acción corta (SABA) a demanda. Se reserva para los pacientes con síntomas diurnos ocasionales y leves (máximo de 2 veces/semana y de corta duración), sin síntomas nocturnos, y que tienen el asma bien controlada, asintomático entre episodios. Como alternativa, solo en casos raros, pueden utilizarse los inhaladores anticolinérgicos Debe recordarse que el ejercicio físico puede inducir broncoconstricción y, de hecho, es un desencadenante importante de síntomas de asma para muchos asmáticos, siendo para algunos la única causa. En estos pacientes se aconsejan los SABA inhalados previamente al ejercicio o al desarrollarse los síntomas tras éste. El entrenamiento, el calentamiento previo al ejercicio, el realizar el esfuerzo en lugares con un adecuado grado de humedad y el evitar cambios bruscos de temperatura también reducen la incidencia y severidad del broncoespasmo inducido por ejercicio.
• Escalón 2: implica el uso de un corticosteroide inhalado (CSI) a dosis bajas (200-400 μg/día de budesónida o equivalente) y administrado diariamente. Como alternativa, puede utilizarse un agente antileucotrienos (montelukast), que puede ser especialmente recomendable para pacientes que no son capaces de usar glucocorticoides inhalados (se administra por vía oral), que presentan efectos secundarios asociados a la corticoterapia o en aquellos con rinitis alérgica concomitante. En el tratamiento adicional de posibles crisis, en este escalón, se empleará un SABA a demanda.
• Escalón 3: supone la combinación de un CSI a dosis bajas más un agente β₂ adrenérgico de acción larga (LABA) –como salmeterol, formoterol o vilanterol, también inhalados–, pudiéndose administrar preferiblemente en el mismo dispositivo, o por separado. Otra opción en este nivel sería aumentar la dosis del CSI hasta dosis medias (400-800 μg/día de budesónida o equivalente), pero esto es menos eficaz que añadir un LABA; los LABA nunca deben usarse en monoterapia. Alternativamente, puede utilizarse un CSI a dosis bajas asociado a un anti-leucotrienos (montelukast), estrategia que ha mostrado ser superior a la monoterapia con CSI y, aunque no es tan eficaz como la combinación de CSI+LABA, ofrece una excelente seguridad. A demanda podrán emplearse bien un SABA o bien un CSI a dosis baja con formoterol (LABA pero de inicio rápido), en la llamada estrategia MART.
• Escalón 4: los pacientes que alcancen este nivel serán tratados con un CSI a dosis medias (400-800 μg/día de budesónida o equivalente) más un LABA; en pacientes que hayan sufrido ≥ 1 exacerbación en el año previo, la combinación de un CSI a dosis baja (budesónida o beclometasona) con formoterol en pauta fija parece la pauta más eficaz en la reducción de las crisis, incluso superior a un aumento de la dosis de CSI. La segunda opción sería emplear un CSI a dosis medias asociado a un agente anti-leucotrieno (montelukast), aunque su beneficio es generalmente menor. A demanda se usará normalmente un SABA, pero también se acepta la estrategia MART (CSI + formoterol).
• Escalón 5: el siguiente paso consiste en aumentar la dosis, siendo de elección la combinación de un CSI a dosis altas (800-1.600 μg/día de budesónida o equivalente) y un LABA; en este régimen, y también con CSI a dosis medias, es común la administración de dos dosis diarias del corticoide. A esa combinación puede añadirse un agente antileucotrieno y/o teofilina y/o tiotropio (este último solo si persiste un VEF₁/CVF ≤ 70% con el resto de combinaciones de fármacos).

También puede tener cierto papel en el tratamiento de mantenimiento la administración adicional de: azitromicina (a dosis bajas en pacientes con asma grave neutrofílica con exacerbaciones frecuentes) y otros fármacos biológicos dirigidos a fenotipos específicos, como el anti-IgE omalizumab en asma alérgica o los que inhiben los efectos de IL-5 – mepolizumab, reslizumab y benralizumab– en adultos con asma grave eosinofílica refractaria; incluso la reducción ponderal puede ser útil en casos de asma asociada a obesidad. En las crisis, a demanda un SABA o la estrategia MART.

• Escalón 6: es el último escalón al que accederían pacientes cuya asma permanezca mal controlada (limitación diaria de actividades y exacerbaciones frecuentes) a pesar de las combinaciones contempladas en el nivel anterior. Comprende el uso de CSI a dosis altas más un LABA más tiotropio o montelukast o teofilina. Además, puede ser necesaria la adición de corticosteroides orales (CSO), siempre a la dosis más baja eficaz y durante el mínimo tiempo posible, por el riesgo de toxicidad. Puede añadirse, si fuera el caso, uno de los fármacos específicos frente a ciertos fenotipos (citados en el escalón 5), considerándose los glucocorticoides parenterales o la termoplastia endobronquial como últimos recursos terapéuticos. A demanda, un SABA o la estrategia MART.

En vista de lo anterior, para la toma de decisiones terapéuticas resulta muy importante conocer el grado de control o de falta del mismo que un paciente presenta respecto a su enfermedad. Con el fin de facilitar, estandarizar y objetivar la evaluación del control del asma se han desarrollado diversos cuestionarios sencillos y fáciles de cumplimentar por el paciente. Entre ellos, se han validado y adaptado para su uso en España el Test de Control del Asma (ACT) y el Cuestionario de Control del Asma (ACQ). Sin embargo, la fiabilidad de ambos cuestionarios para detectar asma mal controlada es escasa, por lo que no se deben utilizar nunca como única herramienta de valoración del control, sino solo como complemento del control clínico en la visita médica.

• El ACT tiene una validación detallada para su uso diario en clínica con puntos de corte definidos, de forma que una puntuación ≥ 20 es consistente con asma bien controlada, puntuaciones entre 19 y 16, con asma parcialmente o no bien controlada, y puntuaciones ≤ 15, con asma mal controlada. La diferencia mínima clínicamente relevante es de 3 puntos.
• En el ACQ, se establecen como límites para el asma bien controlada puntuaciones < 0,5, de entre 0,5 a 0,99 puntos para el asma parcialmente controlada y de > 1 para el asma no controlada.

Quienes se muevan en los dos últimos escalones (5 y 6) del tratamiento de mantenimiento se considerarían por lo general como pacientes con asma grave no controlada12, que se define como aquella que persiste mal controlada a pesar de recibir tratamiento con una combinación de CSI a dosis elevadas junto con un LABA en el último año, o bien CSO durante al menos 6 meses del mismo periodo. En nuestro medio, la prevalencia de pacientes con asma grave no controlada es aproximadamente del 4% del total de la población asmática (algunos autores hablan de falta de control en hasta el 45% de pacientes con asma grave). Entre ellos, el asma eosinofílica –caracterizada por la presencia de altos niveles de eosinófilos en biopsias bronquiales y esputo a pesar de dosis altas de corticosteroides– representa aproximadamente el 25% de los casos (y el 40-60% de todos los casos de asma).

Otro aspecto esencial del tratamiento de mantenimiento del asma en determinados pacientes es la inmunoterapia con alérgenos. Consiste en la administración de vacunas de alérgenos individualizadas que se indica y es especialmente eficaz en casos de asma alérgica bien controlada –con niveles bajos o medios de tratamiento (escalones terapéuticos 1 a 4)– siempre que se haya demostrado una sensibilización mediada por la IgE frente a aeroalérgenos comunes y se utilicen extractos bien estandarizados. No se recomienda en pacientes con asma grave o mal controlada, por su menor eficacia y por el mayor riesgo de reacciones adversas graves. La vacunación puede hacerse con la administración de extractos estandarizados y bien caracterizados –evitando el uso de mezclas complejas– bien por vía subcutánea o bien por vía sublingual.

Esta última vía, como alternativa más segura y sencilla (la administración subcutánea requiere su realización en centros sanitarios), ha demostrado eficacia significativa –con extractos bien caracterizados y a dosis muy superiores a las habitualmente utilizadas en la inmunoterapia subcutánea– en la reducción de las manifestaciones clínicas bronquiales en niños, adolescentes y adultos con asma alérgica. La investigación en esa línea permitió la autorización en 2016 de Acarizax^® liofilizados orales, medicamento consistente en un extracto alergénico estandarizado de ácaros del polvo doméstico (Dermatophagoides pteronyssinus y D. farinae) de administración sublingual diaria cuya adición al tratamiento de mantenimiento se ha mostrado capaz de reducir el riesgo de exacerbaciones asmáticas moderadas o graves en un 28-32% en comparación con placebo; los eventos adversos, aunque frecuentes (hasta en 7 de cada 10 pacientes), son leves, destacando por su frecuencia el prurito o edema en la mucosa oral e irritación faríngea (Virchow et al., 2016). Las guías internacionales refieren un periodo de tratamiento de 3 años con la inmunoterapia para la enfermedad alérgica para conseguir modificar la enfermedad.

Hay que subrayar, por último, que la inmunoterapia con alérgenos (extractos estandarizados de polen de gramíneas, por ejemplo) ha demostrado su coste-eficiencia frente al uso exclusivo del tratamiento farmacológico en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica coexistente con asma (Nasser et al., 2008). Aunque no se dispone de estudios comparativos de coste-efectividad de la inmunoterapia frente a la farmacoterapia convencional en asma (la complejidad de su diseño los hace poco viables), la inmunoterapia presenta como ventajas adicionales al control de las manifestaciones clínicas el mantenimiento de los beneficios hasta varios años después de la retirada del tratamiento y la reducción del riesgo de asma en pacientes con rinitis o conjuntivitis alérgica.

—El tratamiento a largo plazo distingue 6 escalones de complejidad creciente y debe individualizarse según el grado de control—

Abordaje de una crisis asmática

Los ataques o crisis de asma son episodios agudos o subagudos caracterizados por un aumento progresivo de uno o más de los síntomas típicos (disnea, tos, sibilancias y opresión torácica) acompañados de una disminución del flujo espiratorio (VEF₁). Según la rapidez de instauración, existen dos tipos que deben identificarse por tener causas, patogenia y pronóstico diferentes: i) las crisis de instauración lenta, normalmente en días o semanas, la respuesta al tratamiento también es lenta, representan > 80% de todos los casos que acuden a urgencias, y están causadas por una infección respiratoria o mal control de la enfermedad, siendo el mecanismo fundamental del deterioro la inflamación;  y ii) las crisis de instauración rápida, en < 3 h, se deben a un broncoespasmo causado por inhalación de alérgenos, ingestión de fármacos (AINE, betabloqueantes) o alimentos, o estrés emocional.

La intensidad de las exacerbaciones es variable, cursando en ocasiones con síntomas leves e indetectables por el paciente y en otras con episodios muy graves que ponen en peligro su vida. Se considera exacerbación leve aquella en la que el VEF₁ o el PEF es ≥ 70% de su valor teórico o del mejor valor personal previo, respectivamente (en la práctica puede ser difícil diferenciarla de una falta de control transitoria); se considerará como moderada si el VEF₁ o el PEF están entre el 70 y el 50%, y grave si estos valores son inferiores al 50%. El objetivo inmediato del tratamiento de una crisis es preservar la vida del paciente revirtiendo la obstrucción al flujo aéreo y la hipoxemia (si está presente) de la forma más rápida posible, y posteriormente instaurar o revisar el plan terapéutico para prevenir nuevas crisis.

 

Exacerbación leve

El tratamiento en la exacerbación leve debe incluir la administración de broncodilatadores agonistas β₂ adrenérgicos de acción corta (SABA), glucocorticoides orales y oxígeno (si es necesario). Los SABA inhalados son los fármacos broncodilatadores más eficaces y rápidos en el tratamiento de la crisis asmática. Se suele emplear salbutamol (o terbutalina, sin diferencia entre ellos) a dosis de 200 a 400 μg con cámara de inhalación (2-4 inhalaciones) cada 20 minutos durante la primera hora y, si la respuesta es buena, se continúa con salbutamol con 2 inhalaciones de salbutamol cada 3-4 h hasta la resolución de la crisis. Si en las primeras 2 horas del tratamiento se constata una evolución favorable (desaparición de síntomas, VEF₁ > 80% del teórico o del mejor valor personal del paciente) y ésta se mantiene durante 3-4 h, no son necesarios más tratamientos.

El uso de glucocorticosteroides sistémicos (sobre todo, por vía oral) acelera la resolución de las exacerbaciones, previniendo las recaídas. Excepto en crisis muy leves, deben administrarse siempre, especialmente si no se consigue una reversión de la obstrucción de las vías respiratorias con SABA inhalados, si el paciente estaba tomando ya glucocorticoides orales, si el paciente ha tratado pérdidas de control previas con otras opciones terapéuticas sin éxito, o si existen antecedentes de exacerbaciones que requirieron glucocorticoides orales. La pauta más recomendable para una mejoría rápida y evitar recaídas precoces implica la administración de 0,5 a 1 mg de prednisona/kg de peso corporal diarios (o su equivalente de otros corticoides) durante 5-10 días, con un máximo de 50 mg/día y suspendiendo el tratamiento sin necesidad de reducción progresiva de la dosis.

El manejo de las crisis leves, sobre todo cuando la respuesta a las primeras dosis del tratamiento broncodilatador inhalado es satisfactoria, no suele requerir de derivación hospitalaria. Es suficiente con instruir al paciente en el seguimiento adecuado del tratamiento de mantenimiento tras la crisis, revisando el plan terapéutico, e incidir sobre la educación sanitaria en torno a la enfermedad.

 

Exacerbación moderada-grave

En el abordaje de crisis más severas, que en muchos casos conllevan la hospitalización del paciente o, al menos, su tratamiento en un centro de salud, la primera acción consiste en administrar precozmente oxígeno mediante cánula nasal o mascarilla para mantener una saturación de O₂ superior al 90% (preferiblemente del 93-95%), pero evitando administrar concentraciones demasiado elevadas que puedan conducir a una insuficiencia respiratoria hipercápnica, especialmente en los pacientes con mayor obstrucción.

Nuevamente, el siguiente paso sería la administración de los fármacos broncodilatadores de primera línea, los SABA por vía inhalatoria, en pautas posológicas individualizadas según el sistema de administración y la respuesta al tratamiento. Una pauta común es la administración de hasta 3 nebulizaciones consecutivas de 2,5 mg de salbutamol cada 30 min (la terapia intermitente podría sustituirse por una nebulización continua a 10 mg/h) o 12 pulsaciones –4 cada 10 min– si se administran con inhalador presurizado y cámara de inhalación (opción preferente por ser la más coste-efectiva). La administración por vía oral o intravenosa de SABA debe realizarse solo en pacientes ventilados o en aquellos que no responden al tratamiento inhalado, dado que no muestra diferencias en su eficacia y comporta más efectos secundarios. El formoterol (LABA de inicio rápido) administrado mediante un sistema de inhalador de polvo seco resulta equivalente al salbutamol en pacientes con crisis moderadas o graves.

La utilización adicional de bromuro de ipratropio en la fase inicial de las crisis moderadas-graves en pacientes con asma grave o con pobre respuesta inicial a los SABA proporciona un incremento significativo de la broncodilatación y mejora la función pulmonar, reduciendo las hospitalizaciones respecto a la monoterapia con SABA, si bien el riesgo de aparición de eventos adversos como temblores, agitación y palpitaciones es mayor (Kirkland et al., 2017). El uso de adrenalina parenteral (dosis > 2 mg) no está indicado en el tratamiento de la exacerbación, excepto en casos de aparición concomitante de anafilaxia.

Ante este tipo de crisis, los glucocorticoides sistémicos también deben ser administrados precozmente (en la primera hora del tratamiento, ya que su efecto comienza a las 4-6 h) en todos los pacientes que no responden a la primera dosis del SABA o con antecedentes de exacerbaciones que han requerido corticoterapia sistémica, pues disminuyen la tasa de recidivas y hospitalizaciones. La dosis diaria recomendada es de 50 mg de prednisona al día (en única dosis) o 400 mg de hidrocortisona (100 mg/6 h), durante 5-7 días y sin necesidad de retirada gradual. Se administrarán preferentemente por vía oral, por ser igual de efectiva y menos invasiva que la intravenosa, la cual se reserva para casos de vómitos, disnea intensa que impide deglución o ventilación mecánica. El empleo inicial de glucocorticoides inhalados, añadido a los administrados por vía oral y a los broncodilatadores, en intervalos no mayores de 30 minutos y durante la primera hora del tratamiento, puede también reducir el número de hospitalizaciones.

Finalmente, en pacientes seleccionados con exacerbaciones muy graves (obstrucción grave con VEF₁ de 25-30 % del teórico e hipoxemia persistente) y mala respuesta al tratamiento, la perfusión de sulfato magnésico (2 g) de forma complementaria al resto de las opciones de tratamiento convencionales puede reducir la necesidad de hospitalización, pero no hay evidencias para su indicación de forma rutinaria. Tampoco existe evidencia que apoye el uso de antibióticos, salvo que haya clínica clara de infección respiratoria.

Si a pesar de todas las medidas terapéuticas comentadas la insuficiencia respiratoria y las manifestaciones de la crisis aguda persisten refractarias, se puede bien recurrir a la ventilación mecánica no invasiva (VMNI), que mejora la obstrucción –por efecto directo de la presión positiva o por contribuir a una mejor distribución de los aerosoles–, la frecuencia respiratoria y la disnea, o bien remitir al paciente a la UCI para intubación orotraqueal y ventilación mecánica (Pallin et al., 2014).

Terapia no farmacológica

Las guías clínicas coinciden en que en el abordaje del asma cobran especial relevancia ciertas medidas no farmacológicas, entre las que destacan la educación sanitaria de los pacientes (o sus cuidadores) y el control ambiental; la primera de ellas se abordará en detalle más adelante por el interesante papel que puede jugar el profesional farmacéutico.

El control ambiental se enfoca básicamente a evitar o atenuar la exposición a factores desencadenantes del asma. El primer objetivo debe ser la cesación del hábito tabáquico, pues se ha demostrado que la exposición activa –y pasiva– al humo de los cigarrillos (también los electrónicos) se relaciona con un mayor riesgo de padecer exacerbaciones y síntomas asmáticos, y los pacientes fumadores tienen manifestaciones más graves del asma, una pérdida acelerada de la función pulmonar (que a veces provoca un incremento de escalón terapéutico) y una peor respuesta al tratamiento con glucocorticoides; pero, a pesar de esos efectos especialmente nocivos, la proporción de pacientes asmáticos que fuman es similar a la de la población general. Para lograr el abandono del tabaco se debe informar a los pacientes sobre los métodos adecuados, que incluirán tanto posibles fármacos (bupropión, vareniclina, terapia sustitutiva de nicotina) como medidas de apoyo psicosocial.

Además del humo del tabaco, los pacientes asmáticos deberán evitar, en la medida de las posibilidades, la exposición a otros contaminantes ambientales. Y, en el asma alérgica, se deben contemplar recomendaciones específicas: una vez conocidas la sensibilización de un paciente a determinados alérgenos, se recomienda disminuir lo más drásticamente posible los niveles de exposición. Así, por ejemplo, en casos de asma ocupacional, se aconseja un cambio en el puesto de trabajo, en caso de asma por epitelios, la retirada de los animales del domicilio, o en la alergia a las cucarachas, el uso de plaguicidas. Las medidas individuales aisladas para reducir la exposición a alérgenos en el ámbito doméstico, como por ejemplo el uso de fundas de colchón o de acaricidas, no han demostrado eficacia, por lo que será preferente la aplicación de intervenciones combinadas que adicionalmente incluyan la purificación o la filtración del aire, la retirada de alfombras, el uso de aspiradoras con filtros HEPA, etc. (Leas et al., 2018).

El papel asistencial del farmacéutico

El asma es, por su condición de patología crónica todavía sin cura, una entidad clínica que requiere un abordaje multidisciplinar en el cual el profesional farmacéutico es un pilar básico que puede jugar un papel relevante en el adecuado asesoramiento y la asistencia sanitaria a los pacientes en el proceso terapéutico. La proximidad y accesibilidad del farmacéutico para el ciudadano permite que pueda ejercer una labor activa a través de los Servicios Profesionales Farmacéuticos Asistenciales.

Dadas las particularidades de la enfermedad, todos los pacientes con asma van a estar en tratamiento crónico en el ámbito ambulatorio (pudiendo requerir ingresos hospitalarios puntuales coincidentes con las exacerbaciones), y casi con seguridad, van a ser tratados con más de un fármaco a fin de modificar el curso de la enfermedad –manteniendo la función pulmonar en los mejores niveles posibles– y paliar y prevenir síntomas (minimizando las crisis), o incluso para tratar otras enfermedades concomitantes. En dicho tratamiento, la adherencia terapéutica y una adecuada actividad física constituyen dos pilares fundamentales para el control del asma e influyen de un modo notable en la calidad de vida de los pacientes. En ese sentido, y teniendo en consideración que la mayoría de medicamentos autorizados para el tratamiento del asma han sido calificados para su dispensación y uso extrahospitalario13, es decir, de dispensación en la oficina de farmacia, destaca la influencia que en la optimización de resultados clínicos puede tener el farmacéutico comunitario.

En líneas generales, los datos de eficacia y seguridad de los medicamentos con indicación en asma derivan de ensayos clínicos controlados que incluyen grupos de pacientes estrechamente monitorizados a nivel clínico. Para alcanzar los mismos resultados se requiere, en la práctica cotidiana (vida real), tratar de proyectar esos controles y hacerlos asequibles y personalizados para cada paciente. El farmacéutico comunitario, en colaboración con los especialistas del ámbito hospitalario, participa activamente para la consecución de tales objetivos promoviendo medidas de educación sanitaria y de seguimiento de efectos clínicos y adversos, y facilitando la disponibilidad de los medicamentos para los pacientes, con claras implicaciones en la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud.

Conviene recordar, a este respecto, que la oficina de farmacia es el establecimiento sanitario más accesible (con amplitud de horarios y sin necesidad de cita previa), ubicuo y cercano por el que pasan diariamente más dos millones de personas y desde donde se ofrecen más de 182 millones de consejos sanitarios al año. Cuando no se trata de una situación de urgencia o emergencia, para el paciente es más fácil, cómodo y rápido acudir a una oficina de farmacia, abierta durante un amplio horario y con guardias periódicas; todo ello, sin perjuicio de los necesarios controles médicos que cada paciente requiera. De ahí que la red española de más de 22.000 farmacias comunitarias resulte especialmente interesante como centro de divulgación de información rigurosa, adecuado para formar a los pacientes, promover un mejor uso de los fármacos antiasmáticos y prevenir los problemas relacionados con los mismos.

Se describen, a continuación, las principales vías asistenciales de actuación del profesional farmacéutico para con los pacientes asmáticos.

Educación sanitaria

El éxito del tratamiento del asma, con el fin último de que el paciente mantenga una buena calidad de vida y pueda llevar a cabo con naturalidad sus actividades cotidianas, se consigue con un tratamiento integral que depende no solo del tipo de medicamento prescrito por el médico, sino de la participación activa del paciente en el control de su enfermedad. Para conseguir dicha proactividad en su tratamiento, el paciente debe contar con los conocimientos necesarios sobre el asma, lo que le permitirá desarrollar habilidades para mejorar su autocuidado y el cumplimiento terapéutico.

Habida cuenta de que la farmacia y el farmacéutico son, en muchas ocasiones, el primer establecimiento y profesional sanitario con que entra en contacto un paciente (puerta de entrada al sistema sanitario), desarrollan un papel clave en la educación sanitaria. Se debe proporcionar al paciente, preferentemente por medios escritos, información científicamente rigurosa pero accesible, clara y concisa, con sencillas pautas que garanticen su compresión y que faciliten la administración correcta del tratamiento. Respecto a la información que el paciente debe recibir se deben considerar de forma individualizada sus necesidades, sus conocimientos previos, sus creencias, su edad, la gravedad de la patología y el grado de implicación necesario en su manejo.

Es fundamental asegurarse de que el paciente conozca y se familiarice con los siguientes conceptos: a) que el asma es una enfermedad crónica que precisa un tratamiento de mantenimiento a pesar de la ausencia de manifestaciones; b) conocer los síntomas clínicos y las diferencias anatomopatológicas de las vías aéreas con o sin asma; c) diferenciar entre broncoconstricción e inflamación, haciendo hincapié sobre los acontecimientos que suceden en las vías aéreas cuando hay una exacerbación; d) identificar y evitar en lo posible los posibles factores desencadenantes de una crisis; e) monitorizar los síntomas y el flujo espiratorio máximo (PEF); y e) reconocer las manifestaciones de agravamiento o pérdida del control y saber cómo actuar ante ello.

Es importante recordar el efecto nocivo del hábito tabáquico en la clínica y el control del asma; el farmacéutico debe informar sobre los métodos adecuados para conseguir la deshabituación tabáquica e incidir en el valor de adquirir y mantener un estilo de vida saludable que incluya un ejercicio físico regular y adecuado a las características del paciente.

Asimismo, resulta especialmente importante recordar la significación de la vacunación. Las personas con enfermedades respiratorias crónicas tienen más riesgo de padecer enfermedades inmunoprevenibles, como la gripe o la enfermedad neumocócica invasiva; por tanto, está recomendada tanto en adultos como en niños con asma moderada-grave la vacunación antigripal anual y del neumococo, con excepción en esta última de pacientes con hipertensión arterial aislada y quienes padezcan asma no complicada (Limia et al., 2018). Aunque no han demostrado eficacia clara en la prevención de exacerbaciones de asma, la inmunoprofilaxis de estas patologías es una estrategia coste-efectiva por el elevado riesgo de complicaciones y de fracaso terapéutico en pacientes con procesos crónicos.

—Ante una patología de tratamiento crónico ambulatorio, el farmacéutico comunitario adquiere una gran relevancia en el proceso asistencial—

Por otro lado, en relación con la situación actual de pandemia por COVID-19 (la infección por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2), el farmacéutico representa un punto de referencia como primer escalón del sistema sanitario al que acuden para realizar consultas un gran número de pacientes con o sin sintomatología de infección respiratoria. Según los datos actuales, los pacientes con patología respiratorias crónicas como el asma no tienen mayor riesgo de padecer la COVID-19, pero una vez contagiados, sí presentan a priori –según la limitada evidencia disponible– un mayor riesgo de sufrir complicaciones. Por ello cobra mayor relevancia aún el buen control de la enfermedad y la cumplimentación adecuada del tratamiento.

Conviene recordar que no se ha descrito ninguna incompatibilidad entre los fármacos empleados habitualmente en el asma y los tratamientos experimentales usados frente a la COVID-19. Así, la GINA recomienda que los pacientes no realicen modificaciones en su tratamiento ni tampoco suspendan la administración de corticoides inhalados14 o eviten el uso de corticoides orales durante una crisis: la evitación de los corticoides orales en casos graves o durante una crisis puede tener peores consecuencias y la suspensión brusca de la corticoterapia a menudo provoca un empeoramiento potencialmente peligroso del asma. Por tanto, se mantienen los mismos consejos: ante una crisis, se deben utilizar los medicamentos de rescate normalmente usados (SABA) y, si se agudiza o empeoran los síntomas a pesar de estar utilizando de forma correcta el tratamiento, deberán consultar con su médico un ajuste de la dosis. En todo caso, siempre deberán consultar con el médico antes de suspender cualquier medicamento. Para evitar el riesgo de contagio por SARS-CoV-2, los expertos apuntan a que es preferible utilizar inhaladores de cartucho presurizado con cámaras de inhalación (que no deben compartirse) en lugar de nebulizadores, pues éstos podrían generar aerosoles en el ambiente que podrían aumentar la posibilidad de contagio del virus a otros pacientes o profesionales sanitarios.

En el contexto actual, el Ministerio de Sanidad recomienda que los pacientes con enfermedades respiratorias crónicas con terapia inhalatoria, además de cumplir con los consejos generales de prevención (lavado frecuente de manos, evitar tocarse los ojos, la nariz o la boca, distanciamiento social, etc.), sigan estos consejos: pasar una toallita de papel seco por el inhalador tras su uso, limpiar las gafas nasales de oxigenoterapia con agua y jabón y secarlas bien, no cambiar las pautas habituales de oxigenoterapia sin indicación y realizar ejercicios de rehabilitación respiratoria básicos en su domicilio.

Diagnóstico precoz y prevención secundaria

El asma es una patología ampliamente infradiagnosticada (se estima que casi la mitad de afectados no han sido bien diagnosticados). El farmacéutico está en una posición privilegiada para contribuir a la detección de pacientes que demandan reiteradamente medicamentos para aliviar síntomas respiratorios, y en cuyo caso, sería conveniente una derivación al médico para realizar una espirometría y confirmar el posible diagnóstico que permita establecer precozmente el tratamiento más adecuado. También se debe sospechar ante pacientes adultos fumadores con síntomas respiratorios (tos nocturna, disnea, sibilancias). En el caso de niños de corta edad o lactantes con silbilancias persistentes pese al tratamiento habitual, siempre es recomendable una valoración por el especialista.

En relación a la prevención secundaria, es importante concienciar al paciente de la necesidad de evitar factores de riesgo o desencadenantes. Por tanto, como complemento al ya citado control ambiental (reducción de la exposición al humo del tabaco, contaminantes atmosféricos o del aire en viviendas y centros de trabajo, etc.), con un control óptimo de la humedad y temperatura en espacios cerrados, el farmacéutico debe ser consciente de que algunos pacientes asmáticos, en especial los que cursan con rinosinutis crónica o poliposis rinosinusal, pueden presentar exacerbaciones cuando se les administra ácido acetilsalicílico u otros antinflamatorios no esteroideos (AINE). Algunas de las reacciones son graves o incluso mortales, por lo cual es recomendable que los pacientes estén correctamente diagnosticados, por una historia clínica evidente (reacciones adversas a distintos AINE) o mediante provocación oral, y en general, evitarán tratamientos analgésicos o antinflamatorios con fármacos de la clase terapéutica AINE.

De igual modo, a fin de minimizar de las consecuencias de las crisis, el farmacéutico debe estar alerta ante los cambios clínicos que puede experimentar un paciente asmático, tales como esputo purulento, fiebre o aumento de la disnea, indicadores útiles que determinan la necesidad de derivar al médico con relativa urgencia.

Optimización de la farmacoterapia

Para alcanzar los mejores resultados clínicos el paciente asmático debe conocer bien el medicamento o medicamentos prescritos por el médico, diferenciando adecuadamente entre el tratamiento de base empleado a diario para prevenir los síntomas, evitar su exacerbación y controlar la inflamación, y el tratamiento de rescate empleado para relajar los músculos de las vías aéreas y conseguir un alivio rápido de la obstrucción y los síntomas. Como en otras patologías crónicas, conviene tener claros los objetivos de la farmacoterapia, la importancia de cumplir el tratamiento y de usar de un modo correcto los inhaladores para lograr su eficacia; asimismo, el paciente debe conocer los posibles efectos secundarios y la manera de minimizarlos si utiliza el inhalador de forma correcta y con unas adecuadas medidas de higiene.

Adherencia terapéutica

Definida la cumplimentación como el grado de coincidencia entre la conducta de los pacientes y la pauta fijada por el médico acerca de la toma de la medicación, es un factor crítico para alcanzar y mantener el buen control de la enfermedad. Viene favorecida por factores como la educación del paciente, su integración activa en el tratamiento, la sencillez de los regímenes terapéuticos y la continuidad asistencial.

Diversos estudios confirman que aproximadamente la mitad de los pacientes con asma no cumple de forma adecuada el tratamiento establecido (Bozek et al., 2010), bien por causas involuntarias (olvidos) o, mayoritariamente, por infravalorar la necesidad de continuar con el tratamiento aun en ausencia de síntomas. La falta de adherencia conduce a una disminución de la calidad de vida, perdida de productividad e incremento del gasto sanitario; en niños y adolescentes, tiene además implicaciones en el propio desarrollo personal y es necesario que el profesional sanitario implique al entorno familiar en el manejo de la enfermedad hasta que el paciente pueda ser independiente y asumir la responsabilidad.

La labor asistencial del farmacéutico comunitario es esencial por la mayor complejidad de alcanzar una adherencia óptima en los tratamientos crónicos por vía inhalatoria. Las intervenciones personalizadas orientadas, por ejemplo, a cambios de comportamiento y adaptación de las rutinas diarias para promover la administración de los fármacos antiasmáticos de mantenimiento siempre a la misma hora pueden mejorar significativamente el cumplimiento. Se puede controlar la adherencia desde la farmacia a través de la información obtenida tras la retirada de los medicamentos o usando cuestionarios estandarizados cumplimentados por el propio paciente, como el test de Morisky-Green o el más específico The Medication Adherence Report Scale for Asthma (MARS-A) (GEMA, 2019). Un cambio en el dispositivo inhalador (que requiere la correspondiente prescripción médica) puede mejorar la satisfacción del paciente y promover la adherencia y el control del asma.

Técnica inhalatoria

En la mayoría de pacientes con asma, la administración de medicamentos por vía inhalatoria es de elección debido a sus ventajas sobre la vía oral: el fármaco actúa directamente sobre el árbol bronquial, obteniendo una mayor rapidez de acción y siendo necesarias dosis más bajas para lograr el efecto terapéutico; comporta, por tanto, un menor riesgo de sufrir efectos secundarios, siempre y cuando se use de forma correcta.

Sin embargo, la dificultad de la correcta administración de medicamentos por esta vía supone en muchos pacientes el gran inconveniente, pues limita la biodisponibilidad del fármaco y condiciona su balance beneficio-riesgo. En este sentido, la información que el paciente recibe a través de los prospectos incluidos en los medicamentos a menudo resulta confusa, a pesar de que en muchos casos incluye fotos, dibujos, etc. Además, muchos de los pacientes no llegan a leer el prospecto, por lo que la explicación aportada por el personal sanitario resulta más eficaz al permitir comprobar su comprensión; existen incluso placebos de los equipos inhaladores para demostración in situ que facilitan el adiestramiento del paciente.

El farmacéutico debe, por tanto, llevar a cabo una Dispensación activa de este tipo de medicamentos, adaptando las instrucciones al tipo de inhalador y al perfil del paciente. Para determinar el grado de conocimiento por parte de éste, el farmacéutico puede recurrir a preguntas similares a: “¿conoce el medicamento y su indicación?, ¿conoce la pauta posológica? ¿conoce el dispositivo y sabe cómo utilizarlo?, ¿sabe cómo debe limpiar el dispositivo?, etc.”

Hay que recordar que existen diferentes dispositivos de inhalación, entre los que destacan por su uso más extendido los dispositivos de polvo seco y los cartuchos presurizados. Este último tiene la ventaja de poderse usar con cámaras espaciadoras de inhalación en pacientes pediátricos o con problemas de manipulación del dispositivo, lo cual facilita la administración por no requerir coordinación respiratoria. Como norma general, se recomienda su uso a todos los pacientes, con independencia de su edad, cuando usen cartuchos presurizados de corticoides, pues mejoran la llegada del fármaco a la vía aérea y reducen los efectos secundarios orofaringeos (candidiasis) y la absorción sistémica; se desaconseja compartir cámaras espaciadoras.

En el servicio de Dispensación de estos inhaladores, el farmacéutico puede evitar errores comunes que se observan en muchos pacientes, en mayor medida al inicio del tratamiento. Por ejemplo, conviene recordar lo siguiente:

• Inhaladores de cartucho presurizado: el fármaco se halla en suspensión en el interior del cartucho, por lo que hay que agitarlo antes de su uso para conseguir una mezcla homogénea; se debe colocar en posición correcta (en forma de L, con la boquilla hacia abajo y la válvula hacia arriba) y coordinar la pulsación con la inhalación (inspiración lenta y profunda y mantenimiento de la apnea varios segundos), enjuagándose la boca –sin tragar– con abundante agua al terminar, para eliminar los restos del fármaco y minimizar el riesgo de eventos adversos (por ejemplo, la aparición de candiasis oral con corticoides inhalados).
• En los dispositivos de polvo seco unidosis: el fármaco se encuentra alojado en el interior de las cápsulas, siendo necesario cargar adecuadamente la dosis en primera instancia (se introduce la cápsula en un hueco preparado para perforarla dentro del inhalador); una vez perforada la cápsula, no se debe agitar el inhalador ya que se perdería todo el polvo. Si se trata de un dispositivo multidosis, el fármaco se encuentra distribuido en celdillas en el interior del inhalador e, igualmente, no se debe agitar el inhalador una vez cargado. Tras el uso de estos dispositivos también hay que enjuagarse la boca, siendo crucial incidir en que nunca deben limpiarse con agua (si accede humedad al interior del inhalador, el polvo podría apelmazarse y no se inhalaría correctamente).

Seguimiento farmacoterapéutico

Por último, se debe subrayar la importancia de realizar, en la medida de lo posible, este Servicio Profesional, quizá el más relevante para optimizar la farmacoterapia del paciente asmático en colaboración con el resto de profesionales sanitarios: permitirá detectar problemas relacionados con el medicamento (PRM), resultados negativos asociados a la medicación (RNM) y aportar soluciones personalizadas para cada paciente.

La farmacovigilancia es otro aspecto que nunca puede ser relegado, puesto que de ello depende la seguridad no solo de un paciente en concreto, sino la de todos aquellos potenciales usuarios de un determinado medicamento. El farmacéutico comunitario debe estar alerta y ayudar a los pacientes a identificar los efectos adversos y las contraindicaciones más relevantes de los medicamentos usados, con el fin de comunicárselo al médico responsable del tratamiento para que éste adopte las medidas pertinentes. Tiene especial interés la comunicación de cualquier evento asociado temporalmente a los medicamentos utilizados, sin que ello implique necesariamente una relación de causalidad directa.

Por otro lado, habida cuenta del uso mayoritario por vía inhalatoria de los medicamentos antiasmáticos, las interacciones farmacológicas suelen ser de poca relevancia clínica. Pero una técnica inhalatoria incorrecta (incluyendo el mal uso de la cámara espaciadora) aumenta el riesgo de exposición sistémica y, por tanto, de reacciones adversas y de interacciones: el farmacéutico podrá aconsejar estrategias de tratamiento para minimizar sus consecuencias, sobre todo en pacientes polimedicados.

En este sentido, por ejemplo, se debe tener precaución en el uso concomitante de fármacos simpaticomiméticos (por ejemplo, adrenalina, levodopa, algunos antidepresivos, etc.) con agonistas β₂ adrenérgicos, ya que pueden observarse interacciones ocasionales con aparición de eventos adversos cardiovasculares (aumento de la presión sistólica y de la frecuencia cardiaca), especialmente a dosis superiores a las terapéuticas: se recomienda precaución con el uso de agonistas β₂ adrenérgicos en los pacientes con patologías cardiovasculares previas. Además, el tratamiento concomitante con derivados de la xantina (teofilina), esteroides y diuréticos puede incrementar el efecto hipocalémico de los agonistas β₂ adrenérgicos y, obviamente, el uso de bloqueantes β adrenérgicos utilizados en diversas patologías cardiacas puede antagonizar el efecto de los agonistas β₂ adrenérgicos.

El uso de la teofilina es especialmente problemático dado su estrecho margen terapéutico. Debe tenerse en cuenta que los preparados comerciales existentes, aun con el mismo contenido en teofilina, no darán necesariamente lugar a los mismos niveles plasmáticos y un mismo paciente no podrá cambiar de un medicamento a otro sin realizar los pertinentes ajustes posológicos. La teofilina puede dar lugar a numerosas interacciones farmacológicas por variación de sus niveles plasmáticos fuera del rango terapéutico, con potencial toxicidad o falta de eficacia broncodilatadora: por ejemplo, aquellos fármacos inhibidores o inductores del citocromo P450 pueden afectar a las concentraciones plasmáticas de teofilina al alza o a la baja, respectivamente. Se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de teofilina para realizar un ajuste de dosis según parámetros farmacocinéticos. La teofilina también actúa de forma sinérgica con otros fármacos xantínicos, betamiméticos, cafeína y/o sustancias con efectos estimulantes similares, pudiendo dar lugar a efectos tóxicos; potencia los efectos de los diuréticos y cuando se administra concomitantemente con furosemida puede producir un aumento de la diuresis; puede aumentar la toxicidad de los digitálicos (digoxina); y puede aumentar la excreción del carbonato de litio, disminuyendo las concentraciones plasmáticas y el efecto terapéutico del mismo.