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Editorial

Queridos lectores,

Habiendo transcurrido más de un tercio de este atípico año 2020, no podemos sino recordar desde este editorial con nuestro mayor afecto a todas las personas que han fallecido durante la crisis sanitaria generada por la pandemia de COVID-19 que aún estamos combatiendo, y expresar nuestras más sinceras condolencias a todas aquellas familias que han sufrido alguna pérdida de seres queridos. Hacemos un recuerdo especial a todos los profesionales sanitarios –y, si se nos permite, con mayor cariño a los 16 farmacéuticos y 2 técnicos en Farmacia– que han luchado hasta sus últimos días aportando su grano de arena para que el resto de la sociedad pueda superar esta pandemia. A ellos, desde estas líneas, nuestro más sincero y profundo homenaje.Poco a poco se van conociendo algunos datos preliminares de ensayos clínicos, por ahora de tamaño reducido, y se tiene constancia de un número creciente de estudios aprobados por las agencias regulatorias con diversas opciones experimentales que se están evaluando frente al SARS-CoV-2. En su mayoría, fármacos aprobados contra otras patologías: es el llamado reposicionamiento terapéutico. Algunos de los resultados ya divulgados se comentan en este nuevo número de Panorama Actual del Medicamento –por ejemplo, para remdesivir o hidroxicloroquina–, si bien no son aún concluyentes de una eficacia que permita su autorización para el uso sistemático contra la COVID-19. Debemos esperar a que se publiquen los datos de ensayos en marcha para extraer conclusiones sólidas. Y lo mismo ocurre con el desarrollo de la ansiada vacuna, aunque bien deberíamos hablar en plural: se están desarrollando más de 100 candidatos a nivel internacional, pero solo unos pocos han entrado en las fases clínicas de su investigación. Creemos que debe imperar la paciencia y la cautela ante las noticias que puedan ir surgiendo, pero confiamos, alineados con los mayores expertos en la materia, en que se dispondrá de una vacuna eficaz y segura en plazos de tiempo razonables, no inferiores a 6-12 meses.

En otro orden de cosas, aprovechando que el primer martes del mes de mayo se celebra anualmente el Día Mundial del Asma, este número 433 de PAM se inaugura con una revisión monográfica sobre esta patología respiratoria crónica, de gran prevalencia a nivel mundial y con un elevado impacto socioeconómico y sobre la calidad de vida de los pacientes; se revisa ampliamente el conocimiento sobre su etiopatogenia y el estado actual de su epidemiología y su tratamiento, que en líneas generales permite un adecuado control de las manifestaciones clínicas. Se incluye también un interesante artículo de revisión, desde un prisma clínico de Atención Primaria, sobre los cuadros dolorosos del raquis, algunos tan frecuentes como la lumbalgia o la cervicalgia, haciendo referencia a su terapéutica específica.

Con respecto a la evaluación de medicamentos con nuevos principios activos comercializados por primera vez en España, a lo largo del mes de abril solo se incorporó al mercado farmacéutico el risankizumab, un anticuerpo monoclonal específico frente a la subunidad p19 de la proteína IL-23, que ha sido autorizado para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada-grave en adultos candidatos a tratamiento sistémico. Comparte mecanismo de acción con los previamente comercializados guselkumab y tildrakizumab, y sus resultados clínicos son similares, por lo que no parece que vaya a representar una innovación terapéutica significativa. Se vislumbra, no obstante, que el mes de mayo trae alguna novedad interesante que analizaremos en el siguiente número de PAM.

Esperamos, queridos lectores, que disfruten de la lectura y que estas páginas nos aporten algo de esperanza en estos difíciles momentos donde la ciencia se nos muestra, más que nunca, como el único horizonte capaz de devolver a nuestras vidas la normalidad deseada. Cuídense.

BOT PLUS 2020. Nuevas funcionalidades e informaciones

Resumen

BOT PLUS, la base de datos de medicamentos y productos de parafarmacia del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, es una herramienta que está en continua evolución, con el objetivo de intentar cubrir las necesidades informativas del farmacéutico y ayudarle en su ejercicio profesional diario. Durante el último año se ha estado trabajando en diferentes contenidos y funcionalidades para incluir en la base de datos, de forma que aumente su potencialidad, así como su utilidad para el farmacéutico, contribuyendo a mejorar igualmente los servicios profesionales asistenciales realizados desde la farmacia comunitaria.

Desde su creación en el año 1985, BOT PLUS, la base de datos de medicamentos y productos de parafarmacia del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos lleva 35 años acompañando al farmacéutico, ofreciéndole acceso a una información objetiva e independiente de estos productos, y facilitando su labor asistencial.

Durante este periplo, BOT PLUS se ha ido adaptando, tanto tecnológicamente como a nivel de contenidos, a las necesidades cada vez mayores de los farmacéuticos. Partiendo de un primer programa en formato diskette, pasando por el formato CD, ampliando sus contenidos y finalmente abriéndose a Internet y a los dispositivos móviles, sin olvidar igualmente su integración en los programas de gestión y otros sistemas, como muchos programas de receta electrónica.

Los servicios técnicos del Consejo General intentan conocer y analizar las necesidades que los farmacéuticos comunitarios tienen a diario, con el objetivo de buscar soluciones tecnológicas que les ayuden a su resolución. De tal manera, durante el año 2019, se desarrollaron lugar un total de 43 talleres formativos de BOT PLUS en 24 Colegios Oficiales de Farmacéuticos, en los que participaron más de 1.100 farmacéuticos, incluyendo diferentes modalidades de ejercicio (farmacia comunitaria, hospitalaria, industria, distribución, etc.). En estos talleres, los técnicos del Consejo General tuvieron la oportunidad de conocer de primera mano la opinión sobre BOT PLUS de estos farmacéuticos, así como las nuevas necesidades que tenían. Como consecuencia de estos talleres, se ideó un plan de desarrollo de BOT PLUS con el objetivo de incluir nuevas informaciones y funcionalidades, y cuyo resultado final es la nueva versión de BOT PLUS que estará disponible a partir de este mes de mayo.

En este artículo vamos a repasar brevemente las diferentes novedades que se incluyen en esta nueva versión de BOT PLUS, y que serán revisadas en mayor profundidad en siguientes artículos de esta sección. Entre las novedades más destacables en esta nueva versión de BOT PLUS, encontramos las siguientes:

  • Inclusión de las imágenes de los medicamentos y productos de parafarmacia. BOT PLUS incluirá las imágenes de los medicamentos, tanto la imagen de su envase como de la propia forma farmacéutica, información procedente de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS (Figura 1). Igualmente, se han añadido imágenes de productos de parafarmacia, información procedente de las empresas fabricantes.
Figura_1
  • Información sobre identificación de medicamentos y productos de parafarmacia. Se ha procedido a ampliar el buscador de Forma / Color que se incluyó en la versión de 2019, para incluir nuevas funcionalidades, como la capacidad de buscar formas líquidas o ciertos comprimidos (efervescentes, masticables) por sabores. También se mejora la visualización de la información por parte del usuario, creándose a tal efecto una pestaña en la ficha del medicamento donde se incluyen las características físicas de las diferentes formas farmacéuticas (Figura 1).
  • Administración de medicamentos en personas con dificultades de deglución. Una pregunta muy habitual en la farmacia comunitaria es saber si un comprimido puede partirse, de especial interés para personas que tienen dificultades para tragarlos. A partir de ahora, BOT PLUS identificará los medicamentos cuyos comprimidos puedan partirse o disolverse (o las cápsulas que puedan abrirse) a través de unos pictogramas concretos, que de forma rápida y visual indicarán al farmacéutico las acciones que puedan llevarse a cabo para facilitar la administración del medicamento (Figura 2); estos pictogramas se visualizan en la parte superior derecha de la pantalla de la ficha de un medicamento.
Figura_2
  • Buscador de problemas de suministro. Nuevo buscador para conocer los medicamentos con problemas oficiales de suministro según la información publicada por la AEMPS, así como la detección de cuáles de ellos no son sustituibles en base a la legislación vigente, o cuáles pueden adquirirse a través de medicación extranjera (Figura 3).
Figura_3
  • Buscador de patologías relacionadas con medicamentos. Nuevo buscador para conocer si la sintomatología de un paciente pudiera estar relacionada con su medicación, de forma que, por ejemplo, puedan detectarse de forma rápida reacciones adversas (Figura 4).
Figura_4
  • Buscador de productos por composición. Evolución de este buscador, ya incluido en la versión de 2019, para facilitar la búsqueda de medicamentos sin un excipiente concreto, así como para incluir nuevas opciones a la búsqueda, como medicamentos para una vía de administración concreta o buscar complementos alimenticios con determinados ingredientes.
  • Clasificación de productos de parafarmacia. Mejora en la información relativa a diferentes sistemas de clasificación oficiales de los productos de parafarmacia, como las clasificaciones incluidas en los diferentes nomenclátores de productos financiados (efectos y accesorios, dietoterápicos), así como la propia clasificación del Consejo General.
  • Información relativa a embarazo. Recodificación de la información relativa a las condiciones de empleo de los medicamentos durante el embarazo, en base a la información oficial disponible en las fichas técnicas, suprimiendo la actual información codificada procedente de las categorías definidas por la FDA estadounidense, ya obsoletas.
  • Composición de productos de parafarmacia. Se ha trabajado en la codificación de la composición de productos alimenticios, de forma que puedan buscarse complementos alimenticios por sus ingredientes concretos.
  • Interacciones entre medicamentos y complementos alimenticios. Se han codificado las interacciones entre medicamentos y plantas medicinales, vitaminas u otros componentes de complementos alimenticios para hacer más completo este módulo de información diferencial de la base de datos.
Figura_5

En definitiva, BOT PLUS sigue avanzando en mejorar y ampliar la información de medicamentos y productos de parafarmacia con nuevos contenidos que respondan a las necesidades del farmacéutico, mejorando su capacidad de interoperabilidad y facilitando un ejercicio asistencial completo.

Metabolopatías y su tratamiento

Se definen como metabolopatías aquellas patologías en las que se produce la alteración de una o más vías bioquímicas que forman parte de algún proceso fisiológico normal. La clasificación más habitual es aquella basada en los efectos celulares, existiendo:

  • metabolopatías que provocan la acumulación de sustratos fisiológicos, como consecuencia de un defecto en el anabolismo o catabolismo de moléculas complejas;
  • metabolopatías que causan intoxicación por metabolitos tóxicos, derivadas de su acumulación;
  • y metabolopatías que causan déficit de energía, limitando la disponibilidad de energía en el organismo.

Las estrategias terapéuticas para el abordaje de las metabolopatías congénitas se basan principalmente en compensar los efectos de la vía metabólica afectada. Entre estas estrategias se encuentran:

  • reducir el catabolismo;
  • limitar la ingesta de alimentos u otros productos que permitan o faciliten la producción de la sustancia tóxica;
  • incrementar la excreción de metabolitos tóxicos;
  • potenciar la actividad enzimática residual;
  • o el uso de terapias avanzadas (terapia génica, terapia celular somática, ingeniería tisular).

En líneas generales, las metabolopatías se caracterizan por ser enfermedades de muy baja prevalencia, llamadas enfermedades raras. Existen dos definiciones de enfermedad rara: i) en la Unión Europea: aquella que tiene una prevalencia inferior a 5 casos por 10.000 habitantes (1:2.000); ii) en Estados Unidos: aquella que afecta a menos de 200.000 personas en ese país (1:1200). Muchos de los medicamentos utilizados en el tratamiento de estas patologías carecen de otras indicaciones y tienen una demanda muy baja: son los conocidos como medicamentos huérfanos, que se definen como aquellos medicamentos destinados a la prevención, diagnóstico o tratamiento de enfermedades raras o de enfermedades graves más comunes pero que difícilmente serían comercializados por falta de perspectivas de venta una vez en el mercado.

Metabolopatías de las bases nucleicas

La biosíntesis de nucleótidos de purinas y pirimidinas precisa del fosforribosilpirofosfato (PRPP), generado por acción de la PRPP sintetasa, y requiere de energía en forma de ATP:

Formula1

Metabolopatías congénitas de bases purínicas

La biosíntesis de nucleótidos purínicos (adenina, guanina) comienza con PRPP y conduce al primer nucleótido purínico completo, la inosina-5´-monofosfato (IMP), que constituye el punto central del proceso, ya que puede ser convertido tanto en AMP como en GMP, a través de dos rutas metabólicas diferentes.

Formula2

El producto final del catabolismo de los nucleótidos purínicos es el ácido úrico, un producto de naturaleza muy poco soluble que es excretado con la orina bajo la forma de cristales de urato monosódico. Una de las enzimas que interviene en este proceso es la xantina oxidasa, diana de los principales fármacos utilizados en el manejo terapéutico de la hiperuricemia.

El depósito de los cristales de urato monosódico en el fluido sinovial y las articulaciones, provoca un cuadro clínico de inflamación intensa conocido como gota (Figura 1), que se trata, en la actualidad, con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como el ibuprofeno, el naproxeno o la indometacina. En pacientes no respondendores a esos fármacos o en aquellos cuya administración esté contraindicada, pueden emplearse glucocorticoides y colchicina. Esta última posee un margen terapéutico estrecho, motivo por el cual ha sido desplazada por los AINE, con un margen de seguridad mayor.

Figura_1

Para el tratamiento de la hiperuricemia más o menos crónica pueden emplearse los inhibidores de la xantina oxidasa como alopurinol (purínico) o febuxostat (no purínico), que podrían incrementar el riesgo de sufrir crisis de gota al inicio de tratamiento, al producir la movilización de los depósitos tisulares de ácido úrico, por lo que se aconseja la profilaxis conjunta con un AINE o colchicina durante los primeros meses de tratamiento. La administración de febuxostat se ha relacionado con una mayor incidencia de efectos adversos cardiovasculares graves en comparación con alopurinol, por lo que deberán extremarse las precauciones en pacientes con cardiopatía isquémica y/o insuficiencia cardiaca.

Con un mecanismo de acción diferente, lesinurad actúa impidiendo la reabsorción tubular de ácido úrico, mediante la inhibición del transportador URAT-1. El principal efecto adverso limitante de su uso es la nefrotoxicidad por lo que, en caso de elevación notable de la creatinina sérica, se debe suspender inmediatamente el tratamiento.

La rasburicasa constituye la enzima urato-oxidasa de origen recombinante, obtenida a partir de una cepa de Saccharomyces cerevisiae, que actúa como agente uricolítico catalizando la oxidación enzimática del ácido úrico a alantoína, un producto hidrosoluble, que se excreta fácilmente por vía renal. Está indicado en infusión intravenosa para el tratamiento y profilaxis de la hiperuricemia aguda en pacientes con neoplasia hematológica maligna con elevada carga tumoral y riesgo de lisis celular.

Entre las alteraciones del metabolismo de las purinas también se incluyen el síndrome de Lesch-Nyhan, el síndrome de Kelley-Seegmiller, la xantinuria y el síndrome de inmunodeficiencia severa combinada (SCID), así como otras patologías causadas por déficit de cualquier enzima ligada al metabolismo purínico.

Metabolopatías congénitas de bases primidínicas

La síntesis de pirimidinas es más simple que la de bases purínicas. El punto de partida es el carbamil-fosfato, que se condensa con el aspartato para generar ácido orótico u orotato, y que, gracias a la acción de la enzima bifuncional UMP sintasa, generará el nucleótido uridilato (UMP):

Formula3

La degradación de los nucleótidos pirimidínicos se inicia a partir de los correspondientes nucleótidos monofosfato. El UMP y el CMP sufren una serie de transformaciones de carácter irreversible hasta β-alanina, mientras que la TMP es transformada finalmente en β-aminoisobutirato.

Las alteraciones enzimáticas del metabolismo de las bases pirimidínicas son pocas y extremadamente infrecuentes, siendo la más característica la aciduria orótica hereditaria, causada por el déficit de la enzima bifuncional UMP sintasa, dando como resultado un aumento en la excreción de ácido orótico (de ahí su nombre).

Metabolopatías de los pigmentos

Biosíntesis del grupo hemo: porfirias

La inactividad parcial o completa de una o varias enzimas participantes en la síntesis del grupo hemo origina un cuadro clínico conocido como porfiria (Figura 2), caracterizado, fundamentalmente, por la aparición de neuropatía, lesiones cutáneas, o la asociación de ambas.

Figura_2

Los factores implicados que con mayor frecuencia pueden desencadenar una crisis aguda de porfiria son el tabaco, el consumo de alcohol, la administración de determinados fármacos, la presencia de infecciones, el estrés y la exposición solar.

El tratamiento de la porfiria aguda consistirá en la eliminación de los factores desencadenantes, seguido de la administración de grandes cantidades de glucosa (400-500 g/día), debido al efecto inhibidor de esta sobre la ALA sintasa. Adicionalmente, la sintomatología asociada al cuadro puede abordarse mediante la administración de analgésicos opiodes (dolor abdominal intenso), β-bloqueantes (hipertensión), suero salino (hiponatremia) y diazepam o clonazepam (crisis convulsivas).

La fotosensibilidad propia de las porfirias con predominio de afectación cutánea puede paliarse mediante el uso de barreras físicas, y el empleo de filtros solares y β-carotenos, siendo estos últimos capaces de activar la protoporfirina depositada en la piel. Para el caso concreto de la porfiria cutánea tardía, ha demostrado ser eficaz la realización de flebotomías. El arginato de hemina se utiliza en el tratamiento de las porfirias agudas hepáticas.

Recientemente, se ha autorizado en la UE el uso de afamelanotida, el primer medicamento en implante subcutáneo indicado para prevenir la fototoxicidad en pacientes adultos afectados por protoporfiria eritropoyética.

Degradación del grupo hemo: metabolismo de la bilirrubina

La degradación del grupo hemo procedente de la hemoglobina y otras proteínas comienza en el sistema fagocítico mononuclear (SFM) (Figura 3), donde es transformado en biliverdina por acción de la hemooxigenasa, y posteriormente en bilirrubina por la biliverdina reductasa. La bilirrubina accede al plasma, donde es captada por los hepatocitos. Una vez en el retículo endoplasmático liso, sufre un proceso de conjugación con ácido glucurónico por acción de la UDP glucuroniltransferasa, dando lugar a bilirrubina conjugada, que posteriormente será transformada en urobilinógeno y eliminado mayoritariamente por vía fecal.

Figura_3

Los errores congénitos que afectan al proceso de conjugación cursan, predominantemente, con elevación de los niveles de bilirrubina no conjugada; En este contexto, se encuentran los síndromes de Gilbert y Crigler-Najjar, producidos por el déficit parcial o completo de la enzima UDP-glucuroniltransferasa, respectivamente. Por el contrario, las alteraciones en la conjugación de la bilirrubina en el hepatocito, elevan los niveles de bilirrubina conjugada, como ocurre en los síndromes de Rotor y Dubin-Johnson, este último asociado a defectos en el transportador ABCC2, compartido por otros aniones orgánicos.

Metabolismo de ácidos biliares

La biosíntesis de ácidos biliares primarios (cólico, quenodesoxicólico) ocurre en el hepatocito a partir del colesterol, en una ruta metabólica catalizada por la 7-α-hidroxilasa. La administración de ácido cólico exógeno ralentiza la producción de ácidos biliares, mediante la activación del receptor farnesoide X, que atenúa la transcripción del gen que codifica para tal enzima, limitante del proceso, resultando útil en esta y otras deficiencias primarias como la producida en la xantomatosis cerebrotendinosa.

Metabolopatías de los aminoácidos

El nitrógeno procedente de la desaminación durante el catabolismo de los aminoácidos se elimina en el hígado a través del ciclo de la urea. Las alteraciones del ciclo de la urea pueden presentarse tanto en el periodo neonatal como en la infancia o la edad adulta, pudiendo conducir a un cuadro prolongado de hiperamonemia (que pueden desencadenarse tras la ingesta de altas cantidades de proteínas, largos periodos de inanición, etc).

El abordaje terapéutico de tales alteraciones pasa por reducir el aporte de proteínas de la dieta, suplementar con arginina o citrulina en aquellos casos en los que proceda, y proporcionar una vía alternativa de eliminación del nitrógeno metabólico. El fenilbutirato sódico y, más recientemente el fenilbutirato de glicerol, consiguen disminuir los niveles plasmáticos de amoníaco. Específicamente, el ácido carglúmico está indicado en pacientes con hiperamonemia debida a la deficiencia de N-acetilglutamato sintasa. En la Tabla 1 se recogen las principales aminoacidopatías clasificadas según la parte de la ruta metabólica alterada, con indicación del tratamiento recomendado.

Tabla_1

Metabolopatías de los glúcidos

Glucogenosis

Constituyen un grupo de enfermedades del almacenamiento del glucógeno que pueden afectar al hígado, a los músculos o a ambos (Tabla 2). La enfermedad de Pompe, causada por el déficit de la enzima desramificante, es la única frente a la cual se dispone de tratamiento específico, mediante terapia de sustitución enzimática con alglucosidasa α.

Tabla_2

Trastornos del metabolismo de monosacáridos

Se incluyen en este grupo los errores del metabolismo de monosacáridos como la galactosa y la fructosa. En la Figura 4 se representa el metabolismo de estos glúcidos.

Figura_4

La galactosemia constituye una enfermedad caracterizada por la incapacidad de metabolizar la galactosa a glucosa. Existen tres formas de la enfermedad, producidas por el déficit de cada una de las enzimas participantes en dicha ruta. Así, la deficiencia de galactosa-1-P-uridil transferasa (2) produce la galactosemia clásica, la forma más común y grave de la enfermedad. Como consecuencia del déficit de galactoquinasa (1), una forma mucho menos frecuente de la enfermedad, la galactosa se metaboliza siguiendo una ruta alternativa que culmina con la formación de galactitol, y que se acumula en tejidos como el cristalino, produciendo cataratas. El déficit de galactosa epimerasa (3) incluye una variante que, en su forma grave se asemeja a la clásica.

Por otra parte, la intolerancia hereditaria a la fructosa está provocada por una deficiencia congénita de aldolasa B (5), que provoca una reducción de la glucogenolisis y de la gluconeogénesis.

Déficit de disacaridasas intestinales

Los déficits de disacaridasas intestinales incluyen las deficiencias de una o varias enzimas implicadas en el desdoblamiento de disacáridos en monosacáridos, en el tracto intestinal. La patología más común asociada a este tipo de déficits es la intolerancia a la lactosa, cuya forma más frecuente es la secundaria, generalmente provocada por un daño intestinal temporal asociada a una gastroenteritis vírica. Actualmente, se dispone de complementos nutricionales que contienen lactasa, recomendables para su uso ocasional, y que permiten paliar el déficit de tal enzima en aquellas situaciones en las que se prevea una ingesta abundante de lactosa.

Metabolopatías de orgánulos celulares

Metabolopatías lisosomales

Los lisosomas constituyen los orgánulos celulares encargados del proceso de “digestión celular”. Contienen en su interior enzimas de tipo hidrolasa, de las que se han descrito hasta 40 tipos. Las enzimas hidrolíticas, sintetizadas en el retículo endoplasmático rugoso, en el aparato de Golgi por transporte vesicular sufren una glicosilación terminal de la cual resultan con cadenas glucídicas ricas en manosa-6-fosfato (manosa-6-P), que actúa como un marcador molecular, dirigiendo a las enzimas hacia la ruta de los lisosomas.

La ausencia o disfunción de alguna de las enzimas contenidas en los lisosomas conduce a una amplia variedad de deficiencias enzimáticas que provocan la acumulación de diversas sustancias en el interior de los lisosomas, provocando un amplio abanico de enfermedades cuyos síntomas varían según el tipo de metabolito acumulado.

Actualmente, la terapia de sustitución enzimática (TSE) no ofrece un tratamiento curativo para este tipo de patologías, aunque sí contribuye a paliar la sintomatología asociada, siendo candidatas claras, por su origen monogénico, al desarrollo de terapias génicas específicas.

Esfingolipidosis

Constituyen un conjunto de enfermedades metabólicas hereditarias producidas por la ausencia total o parcial de las enzimas encargadas de la degradación de esfingolípidos, resultantes de la unión de la ceramida, unidad básica estructural, a un resto glucídico. Las distintas esfingolipidosis se recogen en la Tabla 3.

Tabla_3

Mucopolisacaridosis

Representan un conjunto de enfermedades producidas por la deficiencia de alguna de las enzimas responsables de la degradación lisosomal de mucopolisacáridos (Tabla 4).

Tabla_4

Otras alteraciones de depósito lisosomal

Entre las alteraciones de la degradación lisosomal de glucoproteínas y oligosacáridos pueden citarse la α-manosidosis (déficit de lipasa ácida lisosomal), la fucosidosis (déficit de α fucosidasa) y la sialidosis (déficit de neuraminidasa).

En las metabolopatías de origen lisosomal, el tratamiento (Tabla 5) puede realizarse mediante:

  • Terapia de sustitución enzimática (TSE), o administración periódica de una enzima activa a un paciente con un trastorno causado por una deficiencia enzimática, con el objetivo de sustituir la enzima deficitaria, corrigiendo así el defecto metabólico.
  • Terapia de reducción de sustrato (TRS), con la consiguiente menor disponibilidad del sustrato biológico sobre el cual actúa la enzima deficitaria, previniendo su acumulación.

Tabla_5

Otras metabolopatías

Metabolopatías mitocondriales

La neuropatía óptica de Leber ocasiona una pérdida súbita de la visión en aquellos pacientes portadores de las mutaciones puntuales ND1, ND4 y ND6 del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. Se han conseguido buenos resultados con el

tratamiento con idebenona (Figura 5), una benzoquinona análoga de la coenzima Q10 que actúa transfiriendo directamente los electrones desde el complejo I (afectado por las mutaciones) al complejo III de la cadena respiratoria mitocondrial, restaurando así la producción de ATP celular.

Figura_5

Metabolopatías peroxisomales

Se incluyen en este grupo un conjunto de enfermedades hereditarias poco frecuentes, caracterizadas por alteraciones graves en cerebro, riñones, hígado y esqueleto, como el síndrome de Zellweger y la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X. En este contexto, la mezcla de ácidos grasos de cadena larga insaturados, conocida como aceite de Lorenzo, podría reducir el riesgo de daño cerebral si se administra de manera temprana.

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Interacción de fármacos y mezclas parenterales con productos sanitarios

Resumen

La estabilidad de los medicamentos y su compatibilidad con los productos sanitarios utilizados, tanto para su conservación como administración, es un factor determinante en la seguridad y efectividad de los tratamientos parenterales. Las posibles interacciones con jeringas y sistemas de infusión (bolsas y frascos contenedores, alargaderas, conectores, líneas de infusión, catéteres, filtros, etc.), vienen siendo objeto de una gran actividad investigadora por parte de la profesión farmacéutica, como responsable del medicamento y de los productos sanitarios.

Los materiales plásticos utilizados en estos dispositivos se obtienen por polimerización de estructuras orgánicas sencillas. Su carácter orgánico supone que sean más susceptibles de reaccionar con otras sustancias, por lo que podrán interaccionar con los medicamentos puestos en contacto con ellos. Los procesos que sustentan estas interacciones se basan en fenómenos como la adsorción/absorción, cesión/filtración o permeabilidad, además de otras reacciones químicas relacionadas con la degradación. Para evitar estos fenómenos fisicoquímicos, sobre todo para ciertos medicamentos, será imprescindible el uso de equipos considerados de “baja absorción”, fabricados con nuevos materiales poliolefínicos, como el polipropileno (PP), el polietileno (PE) o etilvinilacetato (EVA), libres de “ftalatos” y látex.

El presente artículo de revisión aporta una visión general de los materiales utilizados en estos dispositivos y de los mecanismos asociados a estas interacciones, con el fin de poder identificarlos a la hora de seleccionar los productos sanitarios más adecuados que garanticen una conservación, manejo y administración de los tratamientos parenterales lo más segura y eficaz posible.

Introducción

La preocupación sobre la estabilidad, compatibilidad e interacciones entre fármacos parenterales y sus productos sanitarios relacionados tiene su origen en los inicios del siglo XX. Podemos encontrar en la literatura científica de la segunda década del siglo referencias a la degradación del glucósido cardiaco “estrofantina”, debido a la alcalinización del agua destilada contenida en sus ampollas de vidrio durante el proceso de esterilización (Levy, 1920).

Más adelante, en las décadas de los 50 y 60, las investigaciones se centraron en la compatibilidad entre los fármacos de mezclas parenterales, y ya se mencionaba este aspecto como una responsabilidad fundamental del farmacéutico de hospital (Bogash, 1955). En 1967, se editó el primer libro de texto recogiendo tablas de compatibilidades entre las mezclas intravenosas, con sus respectivas referencias y comentarios (Williams et al., 1967).

En la década de los 70, habiéndose introducido ya los materiales plásticos, se comenzó a testar la posible transferencia de partículas desde el contenedor a varios fármacos parenterales y su relación con la estabilidad de la mezcla (Stokes et al., 1975). La utilización cada vez más extendida del “cloruro de polivinilo” (PVC) en los materiales de acondicionamiento y sistemas de infusión propició numerosos estudios de estabilidad y compatibilidad. Al tratarse de un material orgánico, los polímeros plásticos tendrán más problemas de interacciones fisicoquímicas con los fármacos y mezclas parenterales, incluida la nutrición artificial. Es en estos momentos cuando comienza a hablarse de la aditivación de las bolsas flexibles de PVC con el plastificante “di-2-ethilhexil ftalato” (DEHP) y su relación con la pérdida de concentración de fármaco a través del tiempo, como por ejemplo sucede con la amiodarona en suero glucosado al 5% (Weir et al., 1985).

Hemos pasado en pocos años de la administración basada en vidrio (tanto en jeringas como en frascos de infusión), material inerte de gran compatibilidad pero no exento de riesgos, a la necesidad de una mayor versatilidad, otorgando al plástico un papel protagonista. La aparición de nuevas formulaciones de fármacos parenterales (por ejemplo. excipientes grasos como el usado en propofol lipuro), han repercutido en una mejora de los perfiles farmacocinéticos, estabilidad y condiciones de conservación, pero implican una mayor complejidad en cuanto a las posibles reacciones entre un fármaco y el producto sanitario asociado.

Se ha realiza a continuación una revisión de los materiales más usuales, los principales equipos y dispositivos, mecanismos de interacción, y estabilidad relacionada con los excipientes y fluidos o vehículos utilizados.

Materiales

Encontrar el material ideal es complicado. Se elegirán los materiales más polivalentes a pesar de que, en algunos casos, habrá que contar con productos farmacéuticos de materiales concretos para usos específicos. El material debe ser inerte en contacto con los fármacos y no verse afectado ni física ni químicamente durante el uso al que esté destinado (Jiménez-Torres, 1988; Jiménez-Torres, 1999). En la Tabla 1 se recopilan los principales materiales de interés.

Tabla_1

Equipos y dispositivos

Catéteres

Los materiales plásticos con los que se fabrican los catéteres en la actualidad varían según su destino de utilización. Se diferenciarán fundamentalmente en cuanto a su flexibilidad, trombogenicidad y, por supuesto, su seguridad en cuanto a compatibilidad. Los más comúnmente empleados con polietileno (PE), cloruro de polivinilo (PVC), politetrafluoroetileno (teflón o PTFE) y otros derivados fluorados, poliuretano (PU) y sus hidrómeros (flexibilidad, durabilidad), siliconas (flexibilidad, durabilidad, biocompatibilidad) e hidrogeles elastoméricos (en desarrollo).

Jeringas y sistemas de infusión

El tiempo de residencia de fármacos y mezclas parenterales en jeringas o sistemas de infusión puede ser amplio y, por tanto, el riesgo de que se produzca una reacción fisicoquímica entre los distintos componentes sería también alto. Clave será, pues, el determinar si el fármaco o la mezcla de compuestos a infundir se alteran con la acción de la luz, puesto que se deberán de seleccionar equipos opacos en todo el sistema de infusión.

  • Jeringas: el cuerpo de la jeringa normalmente será de polipropileno (PP), de baja permeabilidad al agua y resistente. El émbolo suele ser de polietileno (PE) lubricado, y opcionalmente puede llevar un tapón de caucho sintético (poliisopreno, polibutadieno, etc.).
  • Líneas de infusión: normalmente se ha utilizado para sistemas de infusión el PVC. Los componentes como el punzón o la zona destinada a la administración de medicación actualmente son de caucho sintético a fin de evitar reacciones de hipersensibilidad. Actualmente, la tendencia es a utilizar equipos de “baja absorción”, libres de DEHP y látex, compuestos de polietileno (PE) o etilvinilacetato (EVA), sobre todo para la administración de nutrición parenteral/enteral y otros fármacos que interaccionan con el PVC.

Material de acondicionamiento

Las características básicas que deben cumplir los contenedores vienen recogidas en las principales farmacopeas (USP Ph., EU Ph.) (Trisell, 2008), y concretamente, sus requisitos legales se exponen en la Directiva CE 745/2017.

Además del vidrio (material inerte con una adecuada resistencia hidrolítica, de gran compatibilidad y sin problemas de filtración, pero con inconvenientes en cuanto a su almacenamiento y manejabilidad debido a su fragilidad y peso), los principales materiales empleados en la fabricación de acondicionamientos primarios son plásticos, que deben presentar una serie de ventajas que les confieren un lugar crucial en la industria de productos farmacéuticos. Entre sus características ideales encontramos: su gran variedad de formas y diseños –gracias a sus múltiples procesos de trasformación–, su gran versatilidad y capacidad para añadir aditivos que modifiquen sus propiedades, su bajo peso específico, sus costes de producción relativamente bajos, su seguridad frente a roturas e higiene, y su relativa sostenibilidad medioambiental si se gestiona correctamente su proceso de reciclado. Algunos de los tipos más utilizados por la industria serán el polietileno (PE), de baja o alta densidad (LDPE, HDPE), polipropileno (PP), cloruro de polivinilo (PVC), tereftalato de polietileno (PET), polietileno con acetato de vinilo (PE-EVA) y otros polímeros basados en poliolefinas.

Otras características fundamentales que deben cumplir los contenedores serán resistencia y deformación: resistencia a la rotura frente a caídas desde la altura de trabajo, ajuste de las uniones que garantice la estanqueidad, pigmentación o aditivación del envase para evitar la degradación del contenido por la radiación UV y condiciones ambientales, así como óptima resistencia a las temperaturas de trabajo.

Habrá que tener en cuenta, por último, la protección ambiental, mediante la eliminación de ciertos aditivos más contaminantes, la supresión de metales pesados, una optimización de la reciclabilidad y vida útil, reducción en el uso de disolventes, etc.

Sistemas cerrados para la transferencia medicamentos peligrosos y citotóxicos (SCTM)

Se recomienda la utilización de SCTM tanto en la preparación como en la administración. Son productos sanitarios clasificados como tipo IIa y no deben contener látex ni DEHP en todo el dispositivo en contacto con la medicación. Se regirán por los mismos principios de compatibilidad que jeringas y sistemas de infusión, añadiendo nuevos dispositivos, como son conectores y alargaderas, en su mayoría basados en polietileno (PE) y polipropileno (PP).

Mecanismo de interacción

Podemos distinguir entre procesos de alteración que sufrirán los productos sanitarios por su interacción externa con el medio ambiente y aquellos procesos de interacción interna que se producirán entre el material sanitario y su contenido.

Mecanismos de interacción material-medio exterior

Este aspecto es uno de los términos en los que se centra la industria de materiales para la investigación y desarrollo de nuevos polímeros. El material ideal debe cumplir con los requisitos de seguridad establecidos para paciente y operador, pero al mismo tiempo debe permitir un margen de tiempo para su distribución y almacenamiento hasta su uso. Los procesos de alteración más comunes que pueden sufrir estos biomateriales desde su fabricación al entrar en contacto con el medio son:

  • Oxido-reducción: fenómeno producido por la adición de oxígeno desde el medio ambiente, incentivado en condiciones de temperatura y humedad elevadas; para evitarlo se suelen aditivar antioxidantes.
  • Hidrólisis: acción del agua o humedad del medio, depende de la temperatura, pH y tiempo de exposición; se puede aditivar alguna sustancia surfactante para su prevención.
  • Fotoquímica: debido a la absorción UV, modifica la resistencia, porosidad y elasticidad.
  • Ionización-radiación: aparecen en multitud de procesos y generan alteración estructural.
  • Permeabilidad: importante en materiales poliméricos. La estructura molecular, el tipo de polímero, el espesor, diámetro, grosor, etc., varían las propiedades de la porosidad al oxígeno, vapor de agua, anhídrido carbónico y a los gérmenes, así como a otros gases existentes en el medio. Serán más porosos aquellos materiales basados en polímeros más flexibles, manipulables y fáciles de conformar con plastificantes, mientras que las estructuras cristalinas, rígidas y frágiles, dispondrán de una baja permeabilidad. La permeabilidad afecta a la durabilidad de los productos sanitarios.

Mecanismos de interacción material-medio interior

Desde el punto de vista farmacéutico, conviene diferenciar entre inestabilidad e incompatibilidad. Se conocen como inestabilidad todos aquellos procesos que tengan como resultado la degradación del compuesto concreto (hidrólisis, reducción, oxidación, fotodegradación, etc.). Los productos de degradación pueden ser terapéuticamente inactivos y/o producir una mayor toxicidad, produciendo consecuencias indeseables sobre los pacientes.

Por otro lado, se entiende por incompatibilidad cualquier fenómeno físico o químico que produce una reducción en la concentración del principio activo de interés. En algunos casos, la incompatibilidad se puede observar a simple vista por la formación de un precipitado o un cambio de color, pero en otras ocasiones no se podrá apreciar a simple vista. Hay muchos factores que afectan a la incompatibilidad, tales como la naturaleza del disolvente, su pH, la concentración, la presencia de agentes tampón y la composición del contenedor/jeringa, los sistemas de infusión y filtros.

Estos dos procesos pueden acontecer por los siguientes mecanismos:

  • Reacción química: cuando el componente entra en contacto con un metal o un polímero plástico, pueden originarse las reacciones químicas de degradación (digestión, reducción-oxidación, precipitación, etc.), provocando bien el deterioro del propio contenedor debido al ataque químico del contenido o la inestabilidad del contenido y su degradación.
  • Adsorción/absorción: es un fenómeno especialmente importante a bajas concentraciones, que se da sobre todo entre agentes lipofílicos y contenedores plásticos, líneas de infusión y filtros en línea. En productos de textura espesa, puede dificultar el vaciado completo del envase, lo cual, sin llegar a ser un problema de inestabilidad, sí que habrá de ser tenido en cuenta como incompatibilidad.
  • Evaporación/permeabilidad: en materiales poliméricos flexibles, igual que lo descrito en el punto anterior, se produce puede producir permeabilidad con pérdida de concentración. Serán más susceptibles los productos sanitarios que contengan pequeños volúmenes y, fundamentalmente, las bolsas contenedoras de PVC y otros materiales plásticos flexibles.
  • Filtración por lixiviación: es el paso de materiales presentes en el envase a la disolución que contienen. De especial interés es la que se produce con los contenedores a base de PVC con el plastificante “di-2-ethilhexil ftalato” (DEHP), por acción del excipiente “Polisorbato 80”.
  • Otros factores que pueden afectar a la incompatibilidad o inestabilidad pero que no actúan mediante un mecanismo que implique la interacción directa son, por ejemplo, la congelación o las bajas temperaturas (que pueden producir desnaturalización, inactivación, cracking de una emulsión, etc.), la presencia de cationes y aniones orgánicos grandes (formarán precipitados), la luz y temperaturas elevadas (aceleran las reacciones químicas de degradación) o la superación de los límites de saturación de la solubilidad (Bing. 2009).

Estabilidad y compatibilidad

Relacionada con los excipientes

En los productos sanitarios basados en PVC flexible, la cantidad de DEHP que filtrará depende de la temperatura, del contenido lipídico del líquido y de la duración del contacto con el plástico. Las cantidades detectadas en bolsas de nutrición, citostáticos o antibióticos varían según el compuesto y el estudio realizado, si bien permanece invariable el hecho de que en el mecanismo de filtración está implicado el polisorbato 80, usado como excipiente tensioactivo y emulsionante para ayudar a mantener estable la disolución del principio activo (García-Moreno, 2017). En otros casos, el excipiente responsable es el ricinoleato de macrogol glicerol, como en el caso del paclitaxel (Waugh et al., 1991). Es presumible que en ambos casos el excipiente ataque al material del recipiente contenedor liberando el DEHP al medio.

En los casos de incompatibilidad por adsorción/absorción, el componente implicado suele ser el propio principio activo, generalmente a causa de su propia estructura química, que puede favorecer la interacción en el caso de moléculas de gran tamaño y naturaleza lipófila. Pero en ocasiones también puede deberse al excipiente, como sería el caso de algunos preparados de ciclosporina, que contienen cremophor EL® (aceite de ricino polioxietilado) se adsorbe al PVC, por lo que la disolución debe realizarse en envases de vidrio o plástico multilaminar de poliolefina y utilizar sistemas de administración especiales de baja adsorción (Gaspar-Carreño et al., 2014).

Estabilidad con los fluidos o vehículos utilizados

La compatibilidad entre los componentes activos y el vehículo utilizado puede verse alterada, de igual manera que la compatibilidad con el acondicionamiento dependiendo del tipo de disolvente. Los vehículos utilizados con mayor frecuencia por su interés y elevada compatibilidad son la solución salina normal o cloruro de sodio al 0,9% y la glucosa al 5% en agua libre.

Algunos de los ejemplos más representativos de las interacciones entre fármacos y los productos sanitarios asociados se exponen en la Tabla 2 y la Tabla 3.

Tabla_2

Tabla_3

Discusión y conclusiones

Existen multitud de leyes y directrices, tanto a nivel nacional como internacional, para el control y la disminución del uso de “ftalatos” en material sanitario y alimentario (UE 2018/2005, CE 1907/2006).

Se están desarrollando alternativas al DEHP como el di(2-etilhexil) tereftalato o dioctiltereftalato (DEHT o DOTP respectivamente), plastificantes más seguros ya utilizados por la industria alimentaria. Los polímeros más inertes, como el propio tereftalato de polietileno (PET) o la poliamida (PA), dan lugar a una menor interacción, pero son muy rígidos, siendo relegados al uso de frascos y tapones. Otra alternativa es obtener un PVC flexible sin migración de ftalatos y duradero, modificando el dialquilftalato (DOP) o dialquilisoftalato para que queden anclados al polímero de forma permanente. La industria ha reaccionado rápidamente mediante la comercialización de productos “DEHP free”, pero esta etiqueta no debe evitar la realización de estudios, completos y actualizados, para localizar otro tipo de plastificantes y componentes susceptibles de filtrarse desde el contenedor al fármaco.

Tanto el polietileno (PE) como el polipropileno (PP) han demostrado ser adecuados para la fabricación de contenedores libres de plastificantes, aditivos y otros compuestos que pudieran migrar potencialmente hacia la preparación terminada. Son químicamente inertes y toxicológicamente seguros (Jenke et al., 2009). Los podemos encontrar solos o mezclados en materiales multilaminares, considerándose de “baja absorción”. De igual modo, el etilvinilacetato (EVA) también se está generalizando, por ejemplo, en las bolsas de nutrición parenteral. El apoyo de la información del fabricante será de gran ayuda para determinar la seguridad ante nuevas combinaciones no estudiadas en la práctica habitual.

En definitiva, considerando al farmacéutico como el responsable de la selección de medicamentos y productos sanitarios, es indispensable un conocimiento amplio de todos los factores que puedan jugar un papel importante en relación a la estabilidad y compatibilidad entre fármaco y producto sanitario relacionado. El objetivo final de todas estas acciones será el garantizar el acceso del paciente a las terapias más seguras y eficaces posibles según los recursos disponibles.

Marañón, Peset, la publicidad farmacéutica y los preparados de quina

Resumen

Profundizando en el impacto y el alcance de la publicidad farmacéutica, como continuación al artículo anterior de esta sección, el presente artículo se centra en el papel de la otra figura clave en la medicina del siglo XX: Gregorio Marañón. Con presencia en diversos reclamos publicitarios, su figura enlaza –a través del “vino Anibal”– con la publicidad de bebidas tónicas de diversa naturaleza que en cierta época tuvieron gran auge entre la sociedad española, por atribuírseles propiedades farmacológicas de también diversa índole. Bien se refleja este hecho en algunos de los curiosos ejemplos aquí comentados de artículos que, con fines publicitarios, emplearon algunos laboratorios y empresas comercializadoras de, por ejemplo, bebidas a base de quina. Se hablará también de los mensajes difundidos en torno a las bebidas de cola y coca; si bien la Coca-cola sería el ejemplo más paradigmático, destaca la publicidad realizada en nuestro país sobre la Quino-Kola, la cual según el doctor Vicente Peset, poseía excelentes cualidades como reconstituyente, muy importantes para entonar el sistema nervioso.

Nota del autor

Este artículo ha sido escrito durante el confinamiento producido en España por la epidemia de COVID-19.

El Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España, pese a la dificultad de los tiempos, ha redoblado su actividad en defensa y coordinación de los farmacéuticos españoles. Hemos visto a Jesús Aguilar, omnipresente en reuniones y medios de comunicación. Como él, Carlos Fernández Moriano, editor científico de PAM, ha conseguido publicar los números de la revista y mantener sus funciones como si nada pasara, lo cual, a unos y otros, agranda personal, profesional, intelectual y éticamente.

Pero sí pasa algo. Llevamos dos meses confinados en nuestros domicilios. Por primera vez en la Historia de la Humanidad, todos los países han dado una respuesta común a una epidemia y no se ha desatado, junto a ella, ni la guerra, ni aparentemente el hambre, aunque sí la muerte. Son muchos, excesivos, los fallecidos y entre ellos demasiados sanitarios. De hecho, los héroes de esta epidemia, en España, están siendo los trabajadores de la salud: médicos, enfermeros, farmacéuticos, auxiliares sanitarios y administrativos, personal de limpieza y, junto a ellos: militares, policías, guardia civil, limpiadores municipales y abastecedores y empleados de centros de alimentación.

En esta situación, he considerado necesario continuar con lo que vengo haciendo en esta revista: una revisión, entre histórica y literaria, de nuestra colección de publicidad farmacéutica. En mis circunstancias, si no fuera por la ayuda de mi hijo, Ignacio Puerto, confinado con nosotros, no podría haber editado el texto con las ilustraciones pertinentes.

Dado el momento, permitan que dedique estas humildes páginas a los fallecidos por la epidemia: a todos en general, a los más cercanos y, claro está, a los sanitarios; dentro de ellos a los farmacéuticos, algunos compañeros de promoción, no jóvenes por tanto, pero demasiado para haber emprendido un tan largo viaje sin retorno; a mi parecer, antes de tiempo y, en ocasiones, por motivos que en un mundo menos egoísta, más humanizado, podrían haberse evitado o al menos dificultado.

Marañón

Biografía

Don Gregorio Marañón (1887-1960) es uno de los médicos más afamados en España, tras Santiago Ramón y Cajal. Como el Premio Nobel, también vio su figura mezclada en la publicidad farmacéutica.

Marañón nació en el seno de una familia burguesa. Su padre se dedicó a la jurisprudencia. Desde muy joven decidió estudiar medicina y, antes de acabarla, obtuvo el Premio Martínez Molina (1909) que llevaba anejo el nombramiento de académico correspondiente de la Real Academia de Medicina. En 1910 obtuvo el premio extraordinario de licenciatura y viajó a Alemania, pensionado por el Ministerio de Instrucción Pública. Allí trabajó con Ehrlich. A su regreso, divulgó su tratamiento de la sífilis mediante el Salvarsán. En 1911 leyó su tesis doctoral y obtuvo plaza de médico de Beneficencia Provincial, destinado en el servicio de enfermedades infecciosas del Hospital General de Madrid. El mismo año, contrajo matrimonio con Dolores Moya Gastón de Iriarte, con quien tuvo cuatro hijos. A partir de 1916 empezó su colaboración con Teófilo Hernando. En 1918 viajó a Francia, comisionado por el Gobierno español, para tratar de encontrar alguna solución a la epidemia gripal que asolaba España –en algunos aspectos tan parecido a la que ahora sufrimos– junto a Gustavo Pittaluga y Antonio Ruiz Falcó. Durante ese viaje entabló amistad con varios científicos europeos. Un año antes había empezado a publicar textos con contenido socio-político y a viajar por España, junto a amigos suyos intelectuales y artistas.

En 1919 fue nombrado Consejero de Sanidad y, en 1920, de Instrucción Pública, en ambos casos por gobiernos liberales. En 1922 acompañó a don Alfonso XIII a las Hurdes, para interesarse, e implicar a la monarquía, en la protección social y sanitaria de esa zona, entonces deprimidísima. Ese mismo año ingresó, como académico de número, en la Real Academia de Medicina; en 1933 en la Española; en 1934 en la de Historia y de Ciencias Físicas y Naturales y en 1953 en la de Bellas Artes de San Fernando.

A Juan Ramón Jiménez, que era amigo suyo, aunque de lengua afilada, se dice que le propuso Pemán su pertenencia a la RAE, cuando ya estaba en el exilio de Puerto Rico. Al parecer el poeta le preguntó:

– ¿Y un médico como Marañón que hace en la Academia de la lengua? ¿Está para mirarles la lengua a los académicos cuando se ponen malitos? 

Y luego declinó su oferta.

En realidad, Marañón compaginó sus tareas médicas (públicas y privadas) con una importante actividad socio-política e intelectual, tanto en su ámbito de estudio como, sobre todo, en el de la Historia.

Fue multado y detenido durante la dictadura de Primo de Rivera. Formó parte de la Agrupación al Servicio de la República, junto a José Ortega y Gasset y Ramón Pérez de Ayala, y pactó, en su despacho, junto al conde de Romanones y Niceto Alcalá Zamora, la llegada de la República y la salida de Alfonso XIII. Fue elegido como diputado en Cortes, pero la paulatina radicalización republicana le hizo dejar el escaño en 1933. Dos años antes había sido nombrado catedrático de endocrinología en la Universidad Central.

La sublevación militar le pilló en Portugal. Volvió a España para apoyar a la República. Sin embargo, los asesinatos de muchos de sus amigos y colaboradores le hicieron marchar a París, a mediados de 1936. Allí defendió al bando franquista, al considerarlo un paréntesis en el liberalismo, frente al comunismo, al que veía abocada a la República. Pese a ello, no regresó a España hasta 1942. En 1944 se reincorporó al puesto de la Beneficencia Provincial y en 1946 a la cátedra de endocrinología. En 1958 fue nombrado primer presidente del centro de investigaciones biológicas. Pese al respeto con que le trató el franquismo, él siguió con sus principios liberales e intentó hacer lo posible, como tantos otros, por soldar la extraordinaria ruptura producida por la guerra civil1.

Marañón y la publicidad

Lo más sorprendente, en este ámbito, es un papel secante (15×9 cm) (Figura 1, imagen superior) ofertado por el Gran Vino Puro, extra añejo, ANIBAL, criado por Compañía Mata, unión de bodegas andaluzas, s.a., Málaga, en donde se imprime una carta del doctor, firmada en Madrid, en la calle Serrano, 43, el 19 de julio de 1928.

Figura_1

En la misma se lee:

Muy Sr. Mío.

Vista la excelencia observada entre mis enfermos con su tónico “ANIBAL” como estimulante del apetito, mis propios hijos han empezado a tomarlo.

Salúdale atmente. Su affect.

s.s.q.e.s.m.2

Lo cual llama fuertemente la atención, por varias razones. En primer lugar, en la actualidad está absolutamente prohibido utilizar a menores –y menos a los propios hijos– para hacer propaganda. En segundo, también están prohibidos los testimonios. En tercero y sobre todo, porque el “estimulante”, aparte de quina y algunos otros principios activos como el ácido nucleínico, ambos en pequeñas cantidades, estaba constituido fundamentalmente por vino añejo, lo cual ni ahora, ni en los años veinte, era aconsejable para los menores, si bien a continuación expondré la existencia de otros vinos dedicados especialmente a los niños.

Lo último es lo único verdaderamente extraño.

Ya Andrés Laguna, durante el siglo XVI, en sus anotaciones a la Materia Medicinal de Pedacio Dioscórides, bramaba contra la borrachez, en príncipes, eruditos y personas consagradas, con lo cual creía poder verla, dentro de poco, santificada3; eso, entre otros comentarios, le dio fama de erasmista, e hizo que el inquisidor especial nombrado para el monasterio de El Escorial tras la muerte de Felipe II, tachara muchos de los párrafos dedicados a la vid y el vino, tarea inútil dada la profusión de ediciones del texto, que nunca entró en el Índice de libros prohibidos y fue empleado por los boticarios hasta finales del siglo XVIII.

Los niños no tomaban alcohol hasta la adolescencia, si bien los vinos quinados fueron muy abundantes, algunos dirigidos a ellos. Varios fabricantes de específicos, hombres absolutamente respetables, emplearon a sus propios hijos para hacer propaganda de los mismos. Entre ellos tenemos al de la fosfo-glico-Kola Domenech y del Fosfol.

Tónicos de nuez de cola y coca

El primero fue fabricado por Baltasar Doménech i Cortés (1864-1923), farmacéutico con oficina de farmacia en Santa Coloma de Gramanet, primero, y luego en Barcelona. En esa ciudad la situó, en principio, en la calle Baix de Sant Pere, 72. A partir de 1907 en la Ronda de San Pau, 71. En todos los lugares, con un laboratorio anejo. En 1908 ganó el premio otorgado por la ciudad barcelonesa a la botica mejor decorada4 .

Su preparado estrella es el mencionado, el cual llevaba: extracto de nuez de Kola, glicero fosfato de cal, sacaruro de vainilla, compuesto de cafeína, teobromina, rojo de Kola y glicero fosfato de cal soluble. Se recomendaba como estimulante nervioso para convalecencias, albuminuría, neurastenia y poderoso excitante de la nutrición de los órganos5 .

Su preparador efectuó muchísima propaganda, de buena factura en su mayoría, muy deseada por los coleccionistas actuales y de muy diversa temática. A sus hijos los empleó, en varias ocasiones, para explicar que: tomamos el fosfo-glico-Kola que prepara mi papá (Figura 1, imagen inferior), a la cual atribuían su fortaleza en el mantenimiento del vigor infantil.  Su fortuna, probablemente, se debió a la ola de raquitismo y tuberculosis que, durante esa época, sufrían muchos niños españoles.

También empleó otras tarjetas publicitarias mucho menos inocentes; en ellas se retrata a un anciano, con pinta de libidinoso; tras él se sitúa una jovencita frescachona; sobre ambos el anuncio de: poderoso tónico reconstituyente6 (Figura 2, imagen izquierda).

Figura_2

El más famoso de estos reconstituyentes de nuez de Kola o de Cola, fue la Coca-Cola. La bebida la creó en Atlanta (USA) el farmacéutico Joh S. Pemberton, un 8 de mayo de 1886, con la intención de fabricar un jarabe estimulante y tónico, de los entonces tan empleados en la terapéutica, a base de nuez de Kola, seguramente cafeína y hojas de coca, además de algún otro energético. La bebida empezó a gustar al público y, del mostrador de los medicamentos, pasó al de los refrescos. Así inició una espectacular carrera, todavía en marcha, en la cual la propaganda ha tenido un papel fundamental.

Lo mismo, a otro nivel, pretendía Baltasar Domènech, quien multiplicó sus actuaciones publicitarias con respecto a la fosfo-glico-Kola y creó un entramado de representantes y vendedores a nivel español e hispanoamericano. Lo curioso es que, en España, estuvimos a punto de tener nuestra peculiar Coca-Cola.

En 1880, en el pueblo valenciano de Ayelo Malferit, dos personas, Bautista Aparici y Ricardo Sanz, fundaron una fábrica de licores, conocida popularmente como “La botillería”. El segundo se encargaba de la producción; el primero, de la comercialización, para lo cual acudía a muchas ferias y exposiciones internacionales, en donde consiguió varias medallas de honor. Su producto estrella era el anís Celestial7. También tenían un jarabe de Nuez de Kola-Coca, un anuncio del cual (44 cms.x18 cms.) de cartón satinado, poseemos en nuestra colección (Figura 2, imagen derecha).

El que estuviera preparado ya en 1882, ha hecho que muchos lo consideren, de una u otra forma, antecedente de la mundialmente famosa bebida americana, si bien, a pesar de su parecido y de los muchos preparados similares existentes en el mundo en esa época, el que triunfó, debido a su excelente publicidad y a su identificación con la pujante nación norteamericana, fue la Coca-Cola.

Los vinos quinados

Los vinos a los que se les añadió quina fueron multitud. Además del mencionado Anibal, del que poseemos un recipiente y una libreta de notas (11,5×8 cm), regalada a los usuarios (Figura 3, imagen izquierda), están los licores con nombre religioso: Quina Santa Catalina, de la que se decía: “es medicina y es golosina” (Figura 3, imagen derecha). Un alcohol para niños, muy similar, probablemente, al publicitado por Marañón, aunque mucho más resistente en el tiempo.

Figura_3

Figura_4

Otros ejemplos fueron el Monja-Quina – vino aperitivo y reconstituyente que, como la Quina Santa Catalina, presentaba unas etiquetas de tamaño similar al de una postal (15×10,5 cm) (Figura 4, imagen izquierda); o el Xerez-Quina “La Pureza” (Figura 4, imagen derecha); el San Antonio, Jerez viejo especial para enfermos, al cual, acaso, se libraban incluso de añadirle la quina (Figura 5, imagen izquierda); y, ni más ni menos, la rotulada como El Vino de Jesucristo, excelente vino ferruginoso quinado (Figura 5, imagen derecha), cuya mera enunciación, hoy en día, parece blasfematoria o, cuando menos, irreverente, pero no en la época.

Figura_5

Figura_6

A ellas se añadirían otros más laicos, como el Vino Ona del Doctor Aristegui; el Lukol; el Vial Hermanos; el Xerez Quina Valdespino, o el Jerez Kina Giralda, además de los alusivos a temas laborales: el Jerez Quina el Minero (Figura 6, imagen izquierda); o los propios de la posguerra civil: el Jerez Quina al Ponche, producto español de calidad suprema (Figura 6, imagen derecha) o el Jerez-quina el Vizcaino, en donde, bajo un vasco fumador, se ve una bandera española con el nombre de quien lo “importa” (Figura 7, imagen izquierda).

A este insuperable elenco de vinos quinados, preferentemente de Jerez, habían de sumarse los de procedencia extranjera, como el francés, Vino Aroud, que dotaba a sus clientes de una preciosa colección de postales (Figura 7, imagen derecha).

Figura_7

Otros anuncios con niños

Figura_8

El Fosfol era un alimento nutritivo para niños, enfermos y personas débiles –cuya composición desconozco– preparado por mi abuelo, Antígono Puerto, en el laboratorio anejo a su farmacia de la plaza de San Ildefonso nº 4 de Madrid. Su biografía la he analizado en diversas ocasiones8. Él también empleó a sus dos primeros hijos, Pepito y Jesusín, para hacer propaganda del mismo, cuando se creía que los niños gordos estaban mejor criados: realmente no es así… en las fotos del anuncio (15×10 cm) (Figura 8, imagen izquierda) no aparece el más joven de todos, Carlos, con lo cual es bastante anterior a 1918, pues en esa fecha falleció su esposa –mi abuela– durante la pandemia que se llamó –equivocadamente– la gripe española, pues en nuestro país se consiguieron más datos, al estar el resto de las naciones en plena guerra mundial.

Con todo esto vemos lo habitual de la práctica y lo orgullosos de la misma que se sentían sus autores, lo cual nos ayuda a comprender la frase de don Gregorio Marañón, ahora tan ajena a nuestros usos y costumbres.

Marañón en otros anuncios publicitarios

Los laboratorios Made, igual que hicieron con Ramón y Cajal, regalaron una plumilla del maestro, firmada por también por Bernardo Olavarría (Figura 8, imagen derecha).

Figura_9

Los laboratorios DAUSSE, para celebrar su centenario (1834-1934), antes de formar parte, tras la guerra civil, de INTERFAR9, regalaron una serie de dibujos con retratos de médicos realizados por Coronado; entre ellos el de un joven Marañón (23×16,5 cm) (Figura 9, imagen izquierda). En el reverso, aparte de una corta biografía del médico, aparecen los datos de la celebración por la cual se regalaban.

También Antibióticos S.A., en la colección monumentos médicos de España, efectuada en 1968, incluye una tarjeta postal (19×10,5 cm) con la foto desabrida del erigido en Sevilla a su memoria, empleada en la propaganda del Penistafil: es el más eficaz y resolutivo agente terapéutico para el forúnculo y el antrax (Figura 9, imagen derecha, anv. y rev.).

El doctor Peset y la Quino-Kola

Si hemos hablado de la Coca-Cola y de la Kola-Coca, no podríamos dejar de hacerlo de la Quino-kola, “exquisito licor higiénico”, preparado por Vicente Vila en su fábrica de aguardientes y licores de Valencia. La mencionada fábrica, denominada “La Regional” se estableció en la carretera de Barcelona, 173, en el año 1889. Sus principales productos fueron el anís “La Regional” y el licor higiénico “Quino-kola”. En los años veinte, tomó el relevo su hijo, del mismo nombre, quien mantuvo los productos hasta pasada la guerra civil10 .

El licor higiénico se publicitaba mediante una chapa metálica (36×24 cm) (Figura 10) policromada, con el recipiente en relieve, en donde se lee: el licor Quino-Kola además de su agradable sabor y exquisito aroma, contiene, según análisis químico del Dr. Peset, excelentes cualidades como reconstituyente muy importantes para entonar el sistema nervioso.

Figura_10

Aparte de lo peregrino de la afirmación, lo importante aquí es la mención al Dr. Peset, que no puede ser otro que Vicente Peset Cervera (1885-1945), miembro de una importantísima saga de médicos e intelectuales valencianos, de la cual, el más conocido fue su hijo Juan Bautista, fusilado tras la contienda civil, pese a las peticiones de clemencia de numerosísimas instituciones españolas e internacionales pues, aparte de su pertenencia a Izquierda Republicana, su única participación en la República, en la guerra y tras la misma, fue como médico, en una acción terapéutica incansable. Se dice que cuando le fusilaron, todas las campanas de las iglesias de Valencia tocaron a muerto… su caso fue similar al de García Lorca y al de Sadi de Buen, aunque este último, también médico epidemiólogo, es mucho menos conocido.

Don Vicente estudió medicina y ciencias físico-químicas en la universidad valenciana y se doctoró en Madrid; en medicina (1875) y en química (1879). En 1876 fue nombrado subdelegado de medicina del distrito del mar y al año siguiente profesor interino de la universidad; miembro de la Junta Provincial de Sanidad (1879) y profesor de química del laboratorio municipal (1881). Participó muy activamente en la lucha contra la epidemia de cólera de 1885.

Al año siguiente se le designó catedrático interino de la asignatura de enfermedades de los niños, en la universidad valenciana, y en 1888 fue nombrado jefe del laboratorio central de medicina legal de Madrid. Renunció a la plaza para no dejar Valencia y, tras dimitir de la de químico municipal, fundó un laboratorio privado en el que le ayudaron sus hijos y cuñado. En el mismo realizó innumerables análisis de carácter médico, agrícola e industrial11, entre los que se encontraría el de la Quino-kola que fue empleado por su propietario para mencionarlo, en la hermosa placa publicitaria que llegó a todos los rincones de España.


8Puerto Sarmiento FJ. Historia de la Real Academia Nacional de Farmacia. Madrid: Real Academia Nacional de Farmacia. 2012; y Puerto Sarmiento FJ. La Farmacia de la Plaza de San Ildefonso (Madrid). Boletín de la Sociedad Española de Historia de la Farmacia. 1981; (127): 169 205.

10Fernández Serrano G, Ibáñez López E. Fábrica de anisados y licores “La Regional”. Carretera de Barcelona, 173. http://comercioshistoricosdevalencia.blogspot.com/2014.

Eficiencia del uso de albúmina en el tratamiento de cirrosis descompensada

La cirrosis es un cuadro clínico grave y crónico que afecta a un número significativo de personas; se ha observado que el 0,1% de la población europea presenta cirrosis, siendo ello responsable del 2% de las muertes anuales totales (unas 170.000 muertes/año). En términos de fisiopatología y presentación clínica, la cirrosis puede ser compensada (CC) o descompensada (CD). En la forma compensada, se observa ascitis en el 5-7% de los casos –habitualmente el primer signo en aparecer–, hemorragia secundaria a varices gastroesofágicas, encefalopatía hepática e ictericia, que conducen a la larga a la descompensación. La fisiopatología de la CD se caracteriza por dos eventos principales: la disfunción circulatoria, que genera una hipovolemia grave, y un estado inflamatorio crónico; ambos están relacionadas, conduciendo finalmente a un fallo multiorgánico.

Habitualmente se utiliza la albúmina humana (ALB), que actúa como expansor del plasma con el objetivo de contrarrestar la hipovolemia. De hecho, las guías clínicas recomiendan su utilización en el tratamiento y prevención de las complicaciones clínicas de la cirrosis, que incluirían: paracentesis, peritonitis bacteriana espontánea y síndrome hepatorrenal. Sin embargo, el uso de coloides post-paracentesis, como ALB, continúa siendo un tema en controversia. Además, su elevado coste genera dudas acerca de su utilización, por lo que los autores de un reciente trabajo han evaluado la eficiencia de la administración de ALB en el tratamiento de la cirrosis descompensada tanto en España como en Alemania y en Italia.

Para analizar la eficiencia se diseñó un árbol de decisión, con un horizonte temporal de 3 meses y desde la perspectiva del hospital, a fin de estimar costes y beneficios asociados a su administración; los resultados de efectividad se tomaron de la literatura y se aplicaron a los 3 países. El resultado se estimó como el ratio coste-efectividad incremental (RCEI), expresado en años de vida ajustados a calidad (AVAC). Los pacientes que entraron al modelo presentaban ascitis, requiriendo la eliminación de al menos 5 litros de fluido ascítico; las estrategias terapéuticas analizadas en la paracentesis fueron ALB, salino, gelatina o no administración de fluidos. Los pacientes que entraban al modelo (por presentar paracentesis, peritonitis bacteriana espontánea o síndrome hepatorrenal) eran tratados con distintas estrategias terapéuticas, pudiendo presentar o no complicaciones médicas tras las cuales sobrevivían o morían.

En el caso de pacientes con ascitis, los resultados utilizados en el análisis fueron las tasas de hiponatremia, encefalopatía hepática, insuficiencia renal y mortalidad. Los costes imputados se correspondieron con los de los fármacos (ALB: 8 g/l, gelatina: 150 ml/l, salino: 170 ml/l), así como los del manejo de las complicaciones (hiponatremia, insuficiencia renal y encefalopatía hepática); finalmente, las utilidades de los estados de salud se tomaron de la literatura. El segundo grupo de pacientes evaluados, aquellos que presentaban peritonitis bacteriana espontánea eran tratados con ALB más antibióticos o antibióticos solo. Finalmente, un tercer grupo de pacientes, aquellos que presentaban un síndrome hepatorrenal, eran tratados con ALB más vasoconstrictores o vasoconstrictores solo.

Los resultados mostraron que el coste total en el grupo de pacientes sometidos a paracentesis fue menor en los tratados con ALB, lo cual se asoció a un menor coste sanitario en el manejo de las complicaciones; asimismo, los pacientes tratados con ALB presentaron una menor tasa de mortalidad. Por ello, la estrategia terapéutica con ALB fue dominante, al presentar un menor coste y un mejor resultado clínico (Tabla 3). Los pacientes con peritonitis bacteriana espontánea tratados con ALB más antibióticos presentaron un coste inferior al de los tratados solo con antibióticos en Alemania (-1.670 €) e Italia (-89 €), pero no en España (+288 €), si bien dicha intervención se asoció a una menor mortalidad (22% vs. 41%) y un mayor número de AVAC (0,351 vs. 0,266), siendo, en definitiva, dominante en los dos primeros países mientras que en España presentó un RCEI de 3.369 €/AVAC. Finalmente, el grupo de pacientes que presentaba un síndrome hepatorrenal y fue tratado con ALB más vasoconstrictores mostró un menor coste que los tratados solo con vasoconstrictores, en los tres países, así como un mejor resultado, por lo que la estrategia fue claramente dominante.

Los autores concluyen que la utilización de albúmina en el manejo de la cirrosis descompensada asociada con paracentesis, peritonitis bacteriana espontánea o síndrome hepatorrenal, se relaciona con un menor coste y un mayor resultado clínico respecto de la administración de otros fluidos.

Tabla_3

Coste-efectividad de omalizumab en asma alérgica grave

El asma es un trastorno respiratorio crónico que afecta a un elevado número de personas en el mundo: la prevalencia supera el 5%, habiéndose incrementado un 35% en las dos últimas décadas. Esta patología presenta componentes genéticos y de ambiente; así, se han identificado muchos fenotipos, siendo el asma alérgica (AA) –resultado de una sobreexpresión de IgE en respuesta a alérgenos perennes o estacionales– el más fácilmente reconocible, afectando a más del 60% de los pacientes asmáticos. En el tratamiento del AA se utilizan corticoides inhalados y sistémicos, broncodilatadores agonistas β2 de acción larga, antagonistas del receptor de leucotrienos y anticuerpos frente a IgE. Un 5-10% de los pacientes con AA presentan una forma grave, lo cual se asocia con una disminución notable de su calidad de vida, así como a un incremento considerable del uso de recursos sanitarios, resultando conveniente analizar la eficiencia de los tratamientos.

Omalizumab (OMA) es un anticuerpo monoclonal humanizado, derivado de ADN recombinante, que se une de forma selectiva a la IgE. Ha demostrado una mejoría en el control del asma al reducir la incidencia de exacerbaciones en pacientes con AA grave no bien controlados. El estudio PROXIMA (Patient Reported Outcomes and Xolair® In the Management of Asthma) fue un ensayo multicéntrico, observacional y prospectivo, realizado para estimar la prevalencia de la alergia perenne en Italia en pacientes con AA grave y evaluar el control de la enfermedad y la adherencia al tratamiento con OMA durante 12 meses; asimismo, se evaluó la utilización de recursos sanitarios.

El análisis económico se realizó desde la perspectiva del sistema de salud, por lo que incluyó los costes de tipo sanitario directo (fármacos, manejo de efectos secundarios, hospitalizaciones, visitas a urgencias, consultas médicas, pruebas de laboratorio y test diagnósticos) utilizados antes y después de la inclusión de OMA en el tratamiento. El resultado principal del estudio clínico fue el porcentaje de pacientes controlados a los 6 y 12 meses con OMA mediante el cuestionario validado ACQ (Asthma Control Questionnaire), así como la calidad de vida, determinada a través del cuestionario EuroQoL-5D y expresada en años de vida ajustados a calidad o AVAC. El cumplimiento terapéutico se estimó mediante el cociente del número real de dosis administradas de OMA y el de dosis prescritas. La persistencia en el tratamiento se calculó mediante un análisis de supervivencia, en el cual el evento de interés fue el abandono del tratamiento. La eficiencia se definió por el ratio coste-efectividad incremental (RCEI), considerando que el umbral definido en Italia es de 25.000-40.000 €/AVAC.

Los resultados mostraron un descenso del valor del ACQ (diferencia: -1,4 ± 1,1) con el tratamiento con OMA, evidenciando un mayor control; la frecuencia de exacerbaciones se vio igualmente reducida (diferencia: -4,0 ± 4,2), el cumplimiento terapéutico fue bueno (72%) y la calidad de vida mejoró sustancialmente (diferencia: 0,132 AVAC). El coste total del tratamiento farmacológico fue inferior, a pesar del elevado precio de OMA. La variación del coste sanitario directo total entre el periodo posterior y anterior a la inclusión de OMA en el tratamiento fue significativamente menor en base a una reducción notable del coste de las hospitalizaciones y visitas a urgencias (diferencia: -2.475 €), del coste farmacológico (-385 €), de las consultas médicas (-150 €) y una reducción de la incidencia de eventos adversos asociados a los corticoides (-718 €). En definitiva, el coste sanitario pasó de 4.508 € a 779 € (diferencia: -3.729 €). Añadiendo el coste por paciente y año de OMA (11.208 €), el coste sanitario total alcanzó la cifra de 11.986 €, mostrando un incremento de 7.478 € respecto del coste total previo a la administración de OMA. Finalmente, el RCEI se situó por encima de los 40.000 €/AVAC. Solo cuando se realizaron análisis posteriores, incluyendo descuentos adicionales en el precio de OMA, el RCEI descendió a medida que aumentaba dicho descuento, alcanzando entonces unos valores por debajo del umbral de la eficiencia (Tabla 2).

Los autores concluyen que omalizumab es efectivo en el tratamiento del asma alérgica grave, mejorando la sintomatología, reduciendo la incidencia de exacerbaciones y mejorando la calidad de vida del paciente, a la vez que se asocia con una reducción del coste sanitario directo. El ratio coste-efectividad incremental se sitúa, no obstante, por encima del umbral de la eficiencia definido en el país del estudio; únicamente si se realiza un descuento de al menos el 20%, dicho ratio se sitúa en niveles aceptables.

Tabla_2

Eficiencia de ixekizumab vs. secukinumab en artritis psoriásica concomitante con psoriasis

La artritis psoriásica (AP) es una enfermedad reumática inflamatoria crónica que se caracteriza por la aparición de dolor, rigidez, inflamación de las articulaciones y erosión articular. La AP coexiste habitualmente con psoriasis, asociándose con un deterioro importante de la calidad de vida, así como con un incremento del uso de recursos sanitarios. El tratamiento incluye el uso de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), siendo éstos los determinantes principales del coste total en el manejo de la patología. Un tipo de esta clase de fármacos son los antagonistas de interleucinas, entre los que se encontraría ixekizumab (IXE), anticuerpo monoclonal que se une con alta afinidad a la interleucina 17A (citocina proinflamatoria implicada en la patogénesis de la AP); otro reciente antagonista de interleucina 17A es secukinumab (SEC).

Con el objetivo de estimar la eficiencia de estos dos fármacos en el tratamiento de AP concomitante con psoriasis moderada-grave, los autores realizaron un análisis de coste-utilidad desde la perspectiva del sistema de salud inglés. El análisis utiliza un modelo de Markov que simula la evolución de una cohorte de pacientes a los que se administra de forma secuencial uno u otro fármaco, seguidos, en pacientes naive (que no han recibido tratamiento sistémico previo con fármacos biológicos), de ustekinumab (UST) –anticuerpo monoclonal antagonista de las interleucinas 12 y 23–, así como del mejor tratamiento de soporte (MTS) en pacientes ya tratados con FARME. El tratamiento se administra inicialmente durante 16 con IXE y SEC y durante 24 semanas con UST. Tras este tiempo, los pacientes que responden al tratamiento continúan con el mismo hasta que no haya respuesta adecuada, mientras que a los no respondedores se les cambia a UST o MTS, en función de que fueran naive o no.

Las utilidades de los estados de salud se obtuvieron de los datos obtenidos en algunos ensayos clínicos, mediante mapeo de los valores del Cuestionario de Evaluación de Salud (HAQ, Health Asessement Questionnaire) y del Índice de Severidad y Área de la Psoriasis (PASI, Psoriasis Area and Severity Index) a la versión de tres niveles del cuestionario de calidad de vida EuroQol-5 Dimensions (EQ-5D-3L). Los costes incluidos se correspondieron con los de tipo sanitario directo (adquisición y administración de los tratamientos, consultas médicas, test de laboratorio y pruebas diagnósticas).

Los resultados mostraron que, respecto a la alternativa de SEC, el tratamiento con IXE se asociaba a un menor coste y un mayor resultado –expresado en años de vida ajustados a calidad, AVAC–, tanto en poblaciones naive como en pacientes pretratrados (Tabla 1). El análisis probabilístico mostró que para una disposición a pagar de 20.000 £/AVAC, existía una probabilidad del 20,7% de ser dominante, así como del 47,1% de ser más costoso, aunque presentando un mejor resultado. En definitiva, IXE presentaba un 90% de probabilidad de ser más eficiente en pacientes naive y un 85% en la población de pacientes pretratados.

Los autores concluyen, a la vista de los resultados, que ixekizumab se asocia con un ligero mejor resultado y un menor coste que secukinumab, siendo el resultado muy sensible al cambio en el precio de los fármacos.

Tabla_1

Antimicrobianos en veterinaria (II): Aplicación de modelos no lineales mixtos en el análisis PK/PD

Resumen

El presente artículo pretende mostrar la utilidad de los modelos no lineales mixtos (NLME) en el análisis farmacocinético y farmacodinámico de antimicrobianos en lo referente a la optimización de regímenes posológicos que permitan maximizar la eficacia y reducir la emergencia de resistencias bacterianas. También juegan un papel relevante en salud pública, al facilitar la determinación de tiempos de espera de antimicrobianos en animales productores de alimentos, principalmente especies menores, permitiendo producir alimentos inocuos, sin residuos de antimicrobianos.

Los modelos NLME aportan ciertas ventajas sobre el análisis tradicional, ya que permiten incluir diferentes covariables que explican las diferencias farmacocinéticas observadas en los animales, así como también cuantificar la variabilidad aleatoria interindividual. Estas nuevas formas de análisis PK y PD permitirán aprovechar mejor los datos disponibles, sobre todo cuando se dispone de una cantidad limitada de ellos, obteniendo modelos robustos que pueden ser utilizados para realizar simulaciones más precisas de acuerdo a diferentes subpoblaciones de individuos.

Introducción

En el artículo anterior de esta sección (“Antimicrobianos en veterinaria (I): optimización de esquemas posológicos mediante modelos PK/PD)”, se abordó la problemática mundial de la resistencia a los antimicrobianos y el rol del análisis farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) en la optimización de esquemas posológicos de antimicrobianos en diferentes especies animales de interés para la medicina veterinaria. El análisis PK/PD permite maximizar la eficacia antimicrobiana y minimizar la selección y amplificación de mutantes resistentes en las poblaciones bacterianas, mediante la integración de información farmacocinética y farmacodinámica.

En ese artículo se hacía énfasis en la importancia de la individualización de esquemas posológicos de acuerdo a diferentes factores que determinan la farmacocinética de un antimicrobiano, como son la especie animal, estados fisiológicos o patologías concomitantes. También se hizo hincapié en la importancia de la simulación de Monte Carlo como herramienta para simular la variabilidad poblacional observada en los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos, mediante el incremento del tamaño muestral a través de la simulación matemática. A partir del análisis de Monte Carlo, es posible simular poblaciones de muchos individuos (10.000 e incluso más), haciendo más robusta la estimación de los parámetros PK/PD. Así, es una herramienta muy útil cuando es difícil llevar a cabo estudios a gran escala, por motivos de bienestar animal o por limitaciones de recursos.

El análisis farmacocinético (PK) tradicional se realiza a partir de la estimación o cálculo de parámetros PK analizando los datos de concentración versus tiempo de cada individuo, de acuerdo a un modelo PK determinado. Estos modelos permiten predecir la evolución de la concentración de un fármaco en el tiempo y son muy importantes a la hora de establecer regímenes posológicos. No obstante, este análisis tradicional requiere una cantidad suficiente de muestras de cada individuo a lo largo del tiempo –para poder estimar modelos que ajusten lo mejor posible los datos–, lo cual implica mayor estrés para los animales, mayor costo de análisis y una capacidad limitada para que el modelo refleje la variabilidad poblacional. Para la estimación de los parámetros PK desde este enfoque basado en individuos, normalmente se utilizan técnicas de regresión no lineal a partir de datos del perfil de concentración-tiempo de cada individuo, y luego se emplean medidas simples de tendencia central y variabilidad para representar la variabilidad entre los mismos, como la media o la mediana y la desviación estándar o el máximo y el mínimo. Esta forma de calcular la variación inter-individual es poco exacta y frecuentemente suele dar resultados muy sesgados (Owen et al., 2014; Bon et al., 2018).

Por otro lado, existen casos en los que no pueden tomarse una cantidad elevada de muestras, o los diseños experimentales son desequilibrados debido a que el estudio se realiza en pacientes en mal estado de salud, de talla/peso pequeño, o simplemente por cuestiones bioéticas. Los datos provenientes de pacientes gravemente enfermos, usualmente, son los más relevantes ya que lo que interesa a la hora de optimizar un esquema posológico es utilizar modelos PK/PD que reflejen el comportamiento del antimicrobiano en pacientes que padecen condiciones patológicas, ya que éstas pueden modificar la farmacocinética del mismo.

En estos casos, el análisis PK tradicional se vuelve complejo, lo que motivó el desarrollo del abordaje de análisis de datos dispersos, mediante modelos no lineales mixtos (“non linear mixed-effects”; NLME). De esta manera, se utilizan pocas muestras tomadas de muchos individuos en diferentes tiempos, permitiendo generar un perfil de concentración-tiempo completo que, a su vez, refleja la variabilidad inter-individual en la población de pacientes en estudio. Es interesante recalcar que los modelos no lineales mixtos permiten incluir el efecto de covariables (peso corporal, edad, sexo, condiciones fisiológicas o patológicas) que pueden modificar la farmacocinética de los antimicrobianos (Owen et al., 2014; Lavielle, 2015; Bon et al., 2018).

Las aplicaciones más comunes de los modelos NLME son el desarrollo de nuevos fármacos, la optimización de esquemas posológicos y el análisis farmacodinámico (PD), como curvas de muerte bacteriana o modelos de efecto máximo (Emax), entre otros (Owen et al., 2014). Otras aplicaciones importantes son la determinación del tiempo de espera, clave para la aprobación de formulaciones de antimicrobianos veterinarios que se utilizarán en animales productores de alimentos; este periodo de tiempo asegura que los niveles de residuos de antimicrobianos en los tejidos o productos animales (carne, leche, miel o huevos) estén por debajo de una concentración determinada que se considera segura para el consumo humano, denominada “límite máximo de residuos” o LMR. De esta manera los modelos NLME son muy útiles para extrapolar esquemas posológicos y LMR de especies mayores –como los bovinos– a especies menores –como los caprinos u ovinos–, en los cuales se hace un uso fuera de prospecto (off label) de antimicrobianos y no están determinados los tiempos de espera (Martín-Jiménez et al., 2001, 2002; Bon et al., 2018).

Características generales de los modelos no lineales mixtos (NLME)

Previamente a describir las diferencias básicas entre modelos lineales y no lineales, nos centraremos en los modelos mixtos. Tanto los modelos PK como los modelos PD son longitudinales. Esto quiere decir que del mismo individuo se mide la misma variable-respuesta a lo largo del tiempo, lo cual implica que exista, además de una fuente de variabilidad debida a las variables en estudio, una fuente de variabilidad inter-individual, dado que varias mediciones se toman de un mismo individuo y diferentes individuos van a presentar diferentes condiciones de base, que pueden afectar a la variable-respuesta (Lavielle, 2015, Riviere et al., 2016). En los modelos mixtos influyen, además de los efectos fijos (que son las variables en estudio propiamente dichas), los efectos aleatorios (correspondientes en este caso al individuo), como se expone en la Figura 1 y en la ecuación que los define:

Forumula_1

donde Yij es la observación correspondiente al efecto fijo y aleatorio, µ es la media poblacional, τi es el efecto fijo, βj es el efecto aleatorio (individuo) y εij es el error residual.

De esta manera, los modelos mixtos permiten modelizar la variabilidad inter-individual, cosa que no es posible con la regresión no lineal utilizada en el análisis PK tradicional.

Figura_1

Los modelos mixtos pueden ser lineales o no lineales. Los modelos lineales se caracterizan por representar la variable-respuesta como una función lineal de sus efectos (o variables), más un error residual, mientras que los modelos no lineales permiten la expresión de la variable-respuesta mediante una función no lineal de su parámetro, multiplicada por un término de error (Owen et al., 2014; Lavielle, 2015).

Formula_2

Donde θ es un vector que contiene todos los parámetros del modelo estructural f y εj es el error. De esta manera, f es una función no lineal de los parámetros del modelo. A modo de ejemplo, tomemos en cuenta el modelo monocompartimental tras una administración intravenosa:

Formula_3

En este modelo, la concentración plasmática en un tiempo determinado Ct se encuentra determinada por un modelo no lineal, donde la dosis (D), el volumen aparente de distribución en el compartimento central (V) y la constante de eliminación ke son los parámetros del modelo. La dosis es la variable independiente y, por ende, no es estimada sino que es parte del input del modelo. Esta es la forma más simplificada de un modelo no lineal (Lavielle, 2015).

Los modelos no lineales mixtos añaden al modelo estructural un vector de efectos aleatorios (el individuo es el efecto aleatorio más común) y un vector de covariables, que son variables que pueden influir sobre los parámetros del modelo (como la edad, el sexo, el peso o condición corporal, diferentes estados fisiológicos o patológicos, entre otros). El modelo completo quedaría de la siguiente manera (Lavielle, 2015):

Donde ηi es el vector de efectos aleatorios y ci el vector de covariables.

Dado que se asume que los parámetros PK presentan una distribución log-normal, ya que siempre presentan valores positivos y una asimetría hacia la izquierda, tal como se desarrolló en el artículo anterior, los parámetros individuales se encontrarán determinados de la siguiente forma:

Formula_4

Donde θpob es el parámetro poblacional, β*cov es el parámetro de la covariable y ηθ es el efecto aleatorio.

Según puede observarse en la Figura 2, la variabilidad interindividual observada es la resultante del efecto de la/s covariable/s del individuo más el efecto aleatorio no explicado por la covariable. Por último, la variabilidad intra-individual es la diferencia entre el valor observado y el predicho por el modelo.

En resumen, la modelización farmacocinética y farmacodinámica mediante modelos no lineales mixtos ofrece muchas ventajas. La metodología utilizada para la estimación de los diferentes parámetros del modelo es compleja, pero existen algoritmos basados en la estimación por máxima verosimilitud o el algoritmo de Hastings-Metropolis (basado en el algoritmo Cadena de Markov-Monte Carlo), entre otros, que permiten la estimación fiable de los mismos.

Figura_2

Simulación PK y PD basada en modelos no lineales mixtos

Una de las ventajas principales de los modelos no lineales mixtos en el análisis PK/PD y la optimización posológica de antimicrobianos radica en que, una vez que se cuenta con un modelo final, pueden llevarse a cabo simulaciones con un gran número de individuos, donde se evalúe la eficacia antimicrobiana de diferentes esquemas posológicos (modificando la dosis o el intervalo de dosificación) y/o en diferentes subpoblaciones de pacientes (determinadas por las covariables incluidas en el modelo), pudiendo determinar así el esquema posológico óptimo para cada una de ellas.

Además, la simulación puede llevarse a cabo en modelos PD a partir de estudios de curvas de muerte bacterianas, lo que permite incluir la variabilidad farmacodinámica en la relación entre la exposición del patógeno al antimicrobiano y el efecto observado. De esta manera, es posible llevar a cabo análisis PK/PD donde se incluye tanto la variabilidad PK como la PD y así diseñar regímenes posológicos más realistas que permitan maximizar la eficacia antimicrobiana y minimizar la selección y amplificación de mutantes resistentes.

Ejemplos de aplicaciones de modelos no lineales mixtos para el análisis PK/PD

A continuación se mostrarán algunos ejemplos de la aplicación de estos modelos en el análisis PK/PD de antimicrobianos en medicina veterinaria.

1. Farmacocinética contexto sensible de cefalotina tras la administración intravenosa en perras sometidas a ovariohisterectomía.

Este ejemplo muestra la influencia de una serie de covariables sobre parámetros PK y cómo influyen en la dosificación para animales de compañía sometidos a cirugía. Se ha elegido la cefalotina (CEF), una cefalosporina de primera generación que es recomendada por diferentes guías de asociaciones de cirujanos para su uso como profilaxis antimicrobiana periquirúrgica, en aquellas circunstancias que así lo requieran. Pero, como es bien sabido, la anestesia puede afectar al gasto cardiaco, el flujo renal sanguíneo y la filtración glomerular. Puesto que la CEF se excreta fundamentalmente por vía renal, es razonable que su PK pueda verse afectada en perros sometidos a anestesia, lo que se denomina farmacocinética contexto sensible.

En este trabajo (Zarazaga et al., 2018) se sometieron dos grupos de perras, unas sin anestesiar (como control) y otras anestesiadas con riesgo anestésico ASAI. A ambos grupos se les administró una dosis de 25 mg/kg de CEF por vía i.v. y se tomaron muestras de sangre durante 12 h. Para el análisis de datos se utilizó un modelo no lineal mixto, seleccionando para ello un modelo PK bicompartimental con modelo de error combinado, que contiene una parte constante y otra proporcional a la concentración plasmática, según la ecuación:

Formula_5

Donde a: componente constante del error; (b x Ct): componente proporcional a la concentración plasmática del error; e: número neperiano.

Los parámetros PK estimados por el modelo fueron: Cl (aclaramiento del compartimento central), V1 (volumen de distribución del compartimento central), Q (aclaramiento inter-compartimental) y V2 (volumen de distribución del compartimento periférico). Como covariables se seleccionaron la edad, peso y condición de estar expuesto a anestesia/cirugía. Tras el análisis, se pudo comprobar que la covariable “anestesia/cirugía” redujo significativamente el Cl, la covariable “peso” redujo el Cl y V1, y la covariable “edad” redujo el V2; todas estas covariables fueron incluidas en el modelo final.

Como se puede observar en la Figura 3, existe una diferencia importante en los perfiles de concentración-tiempo entre las perras despiertas vs. bajo anestesia/cirugía, principalmente por el efecto sobre el Cl. Los intervalos de predicción de CEF correspondientes al grupo de animales despiertos y bajo anestesia/cirugía caen dentro del intervalo de predicción, lo que indica una buena capacidad predictiva del modelo.

Figura_3

De este estudio se deduce que la farmacocinética de CEF es “contexto sensible” en perras bajo condiciones de anestesia/cirugía, observándose una reducción en la eliminación del antimicrobiano y determinando una mayor permanencia en el cuerpo. Este hecho es de importancia terapéutica, ya que la CEF es un betalactámico con acción bactericida tiempo-dependiente, y T>MIC1 es el principal parámetro PK/PD para evaluar la eficacia antimicrobiana. Por tanto, en animales anestesiados, al presentar valores de T>MIC mayores, pueden permitir un intervalo de administración mayor que los animales despiertos. Esto debe comprobarse posteriormente mediante un análisis PK/PD.

2. Análisis PK/PD de cefquinoma en cabras no gestantes, gestantes y lactantes después de la administración intravenosa e intramuscular.

Con el objetivo de ver cómo influyen diferentes estados fisiológicos sobre la PK de otras cefalosporinas en animales productores de alimentos, un nuevo trabajo (Litterio et al., 2018) seleccionó la cefquinoma (CFQ) –una cefalosporina de 4ª generación de uso exclusivo en medicina veterinaria– y evaluó su comportamiento en cabras adultas no gestantes, gestantes y lactantes, a una dosis recomendada en prospecto para vacas de 2 mg/kg por vía intravenosa e intramuscular. Se llevó a cabo un análisis PK/PD para determinar la posología óptima en las diferentes subpoblaciones de cabras para ambas vías de administración.

Los datos de concentración-tiempo se analizaron con un modelo no lineal mixto, y se seleccionó un modelo PK bicompartimental (con un modelo de error combinado y proporcional) para las rutas de administración intravenosa e intramuscular, respectivamente. Los parámetros estimados fueron Ka (constante de absorción; solo para la ruta i.m.), Cl (aclaramiento del compartimento central), V1 (volumen de distribución del compartimento central), Q (aclaramiento inter-compartimental) y V2 (volumen de distribución del compartimento periférico). También fue incluida en el modelo la correlación entre Cl y Q.

Las covariables seleccionadas fueron edad, peso y los estados de preñez, no preñez y lactancia; se pretendió evaluar cómo estas variables influían en los parámetros PK del modelo. Los resultados pusieron de manifiesto que, en el caso de la vía i.m., la gestación redujo significativamente tanto el Cl como el Q y aumentó la Ka. Por el contrario, la edad o el peso no mostraron una influencia significativa en ningún parámetro farmacocinético de CFQ.

En la Figura 4 se presentan los perfiles de concentración tiempo y los intervalos de predicción de CFQ para ambas vías de administración. Se observa la diferencia entre las cabras preñadas frente a las no preñadas (principalmente por una reducción en el aclaramiento de las preñadas). De acuerdo a los intervalos de predicción, puede concluirse que ambos modelos (vía i.v. e i.m.) fueron capaces de predecir adecuadamente los perfiles PK de CFQ.

Figura_4

El siguiente paso que también permiten estos modelos es simular diferentes regímenes posológicos, sin necesidad de implicar a nuevos animales, lo que facilita un avance en el bienestar animal y una reducción de recursos (materiales, humanos, tiempo, etc.). En este caso se simularon los siguientes regímenes de dosis: 2 mg/kg/12 h, 2 mg/kg/8 h, 5 mg/kg/12 h y 5 mg/kg/8 h para ambas vías de administración (Figuras 5 y 6). Basándose en los resultados obtenidos se puede elegir el régimen posológico más eficaz según el parámetro T>MIC para diferentes valores de MIC, utilizando a su vez una simulación de 200 individuos.

Figura_5

Figura_6

Finalmente, a partir de los perfiles de concentración-tiempo simulados para cada uno de los regímenes posológicos por vía intravenosa e intramuscular, se escogió el esquema posológico óptimo para cada vía de administración y se determinó el valor de T>MIC para cada MIC estudiada tras una simulación de cada uno de ellos (N=200), que se presenta en la Figura 7.

Figura_7

De esta manera, tras el análisis PK/PD mediante modelos no lineales mixtos se ha podido determinar el efecto que presentan diferentes estados fisiológicos sobre la farmacocinética de cefquinoma en cabras, por vía intravenosa e intramuscular, y proponer un esquema posológico optimizado para el tratamiento de infecciones por patógenos comunes en esta especie. Además, los resultados de este estudio muestran que la dosis óptima de CFQ es muy diferente a la recomendada en bovinos de 2 mg/kg/24h. Esta diferencia puede ser debida principalmente a diferencias farmacocinéticas entre ambas especies.

Aplicación de modelos NLME en la determinación de tiempos de espera para alimentos procedentes de animales productores de alimentos

Por último, otro de los grandes retos en medicina veterinaria es la determinación del tiempo de espera, esto es, el periodo de tiempo que debe pasar desde que se administra la última dosis de un medicamento a un animal productor de alimento hasta que se puede comercializar dicho producto (en el caso de la leche o los huevos) o hasta su sacrificio (para el caso de la carne y otros tejidos comestibles). Como se comentó al principio del artículo, este tiempo de espera es un componente clave para conseguir la inocuidad de esos alimentos para los consumidores, y su definición es requisito imprescindible para la aprobación de formulaciones de antimicrobianos destinados a animales de producción, de acuerdo a las regulaciones de las principales agencias mundiales, como la FDA o la EMA. Pasado ese tiempo de espera, se asegura que los niveles de residuos de medicamentos en esos tejidos comestibles están por debajo de los LMR establecidos por las autoridades correspondientes (Martín-Jiménez et al., 2001 y 2002; Bon et al., 2018).

El problema aparece porque estos niveles de residuos –que dependen del comportamiento farmacocinético de cada fármaco en una especie concreta– se deberían medir para cada especie y para cada condición fisiológica. Sin embargo, en las denominadas especies menores (ovejas, cabras, pavos, codornices, entre otros), aquellas cuya producción de alimentos no se considera tan elevada como en las especies mayores (vacas, pollos o cerdos), no es rentable llevar a cabo esos estudios de determinación, por lo que se permite extrapolar dichos tiempos desde las especies mayores.

Mediante el empleo de datos retrospectivos de FARAD (Food Animal Drug Residue Avoidance Databank), Martín-Jiménez y colaboradores (Martín-Jiménez et al., 2001 y 2002) aplicaron modelos NLME para analizar la disposición de gentamicina y oxitetraciclina en varias especies de mamíferos. Se incorporaron diferentes covariables en modelos PK de 6-7 especies animales para estos antibióticos. Una ventaja de este enfoque es que maximiza la información que se puede obtener de los limitados datos disponibles y facilita la estimación de la variabilidad de la población combinando datos de varias fuentes (por ejemplo, literatura científica y datos sin procesar de nuevos estudios). Los modelos se pueden aplicar usando simulaciones de Monte Carlo para predecir los perfiles de concentración-tiempo en poblaciones teóricas y así determinar el momento en el que las concentraciones de residuos se encontraran por debajo de los límites establecidos para un porcentaje específico de la población (por ejemplo, el momento en que el límite superior del intervalo de predicción del 95% o 99% del modelo NLME está por debajo del LMR con una confianza del 95%). Esto permite que el establecimiento de un tiempo de espera para una especie menor se puede determinar con una mejor base argumental, basada en diversas covariables y no de manera tan empírica como una simple extrapolación desde la especie mayor “más afín”  desde el punto de vista de la filogenia.

Degeneración macular asociada a la edad: aflibercept vs. ranibizumab

Un meta-análisis y comparación indirecta de los resultados clínicos de aflibercept frente a los de ranibizumab demuestra que ambos fármacos son igual de eficaces en el mantenimiento de la mejora de la función visual durante 2 años, si bien aflibercept necesita un número significativamente menor de inyecciones intravítreas (de hasta 6 menos en ese periodo), una diferencia clínicamente significativa. Esto supone una ventaja terapéutica importante en la mejora de la adherencia y plantea la conveniencia de que el tratamiento a largo plazo con aflibercept pueda ser el de elección en pacientes con DMAE húmeda.

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es un problema de salud pública de primer orden al afectar globalmente al 8,7% de la población adulta, progresivamente más envejecida, siendo la primera causa de afectación y pérdida de la visión a nivel mundial. La DMAE húmeda o exudativa es un subtipo crónico y progresivo de la enfermedad caracterizado por la presencia de neovascularización en la mácula, frente al cual no existe tratamiento curativo. El objetivo terapéutico a medio-largo plazo con el uso de fármacos dirigidos frente al factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) –como es el caso de ranibizumab (Lucentis®) o aflibercept (Eylea®), ambos de aplicación intravítrea– es el de mantener o mejorar los beneficios funcionales y anatómicos alcanzados en el primer año de tratamiento: es el llamado protocolo de tratamiento y extensión (TE).

Los ensayos clínicos aleatorizados realizados hasta la fecha reportan resultados de los regímenes TE de ambos fármacos al año de terapia; sin embargo, los datos de comparaciones directas a más largo plazo son muy limitados. Un meta-análisis en red ha pretendido precisamente comparar los resultados sobre la visión y el impacto sobre el paciente a los 2 años de tratamiento. Para ello, los autores realizaron una búsqueda sistemática de bibliografía (en octubre de 2018) en las bases de datos Medline, EMBASE y CENTRAL, y seleccionaron un total de 6 estudios clínicos aleatorizados: aflibercept se investigaba en uno de ellos (N= 255), y ranibizumab en otros dos (N= 327). Con los datos clínicos de pacientes individuales realizaron una comparación indirecta ajustada por coincidencia y/o un análisis de meta-regresión, corrigiendo por diferencias en la capacidad visual basal, edad y estado de vasculopatía coroidea de los pacientes.

Los resultados ponen de manifiesto que, a los 2 años de tratamiento, la mediana del cambio de ganancia en el número de letras de ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), variable empleada para valorar la eficacia sobre la agudeza visual, no difiere significativamente entre los regímenes TE de aflibercept y ranibizumab: mediana de -2,29 (IC95% -8,10 a 3,58) en la meta-regresión y de -0,55 (IC95% -6,34 a 5,29) en la comparación indirecta, a favor de aflibercept en ambos casos. De forma interesante, los autores hallaron una asociación del tratamiento con aflibercept con un número significativamente menor de administraciones en comparación con ranibizumab; en un periodo de 2 años, aproximadamente 6 inyecciones menos en ambos escenarios estadísticos empleados.

Habida cuenta de que la mayoría de las reacciones adversas notificadas con el uso de estos fármacos se relacionan con el procedimiento de administración intravítrea (dolor e hiperemia oculares, aumento de presión intraocular, hemorragia retiniana, alteraciones visuales, etc.), que suele realizarse de forma normal en un rango de 11-19 veces durante 2 años, estos hallazgos sugieren que aflibercept puede erigirse como la terapia de DMAE húmeda con un mejor perfil beneficio-riesgo a largo plazo. Un menor número de visitas a los hospitales para recibir la administración del fármaco también comporta una ventaja asistencial por la menor exposición a patógenos nosocomiales, de especial importancia en situaciones de pandemia como la actual.

  • Ohji M, Lanzetta P, Korobelnik JF, Wojciechowski P, Taieb V, Deschaseaux C et al. Efficacy and Treatment Burden of Intravitreal Aflibercept Versus Intravitreal Ranibizumab Treat-and-Extend Regimens at 2 Years: Network Meta-Analysis Incorporating Individual Patient Data Meta-Regression and Matching-Adjusted Indirect Comparison. Adv Ther. 2020; 37(5): 2184-98. DOI: 10.1007/s12325-020-01298-x.