Resumen

El pie y el tobillo, como los elementos óseo-articulares más distales que soportan el peso del cuerpo y entran en contacto continuo con diversas superficies, están expuestos a lo largo de la vida a numerosos traumatismos y lesiones también de origen reumático. La mayoría de las patologías que afectan a estas estructuras se caracterizan por la presencia de dolor y son un motivo muy frecuente de consulta en Atención Primaria.

Entre la diversidad de trastornos, el esguince de tobillo es la lesión más incidente –y una de las más frecuentes en traumatología–, en muchos casos relacionada con la práctica deportiva. También la fascitis plantar o las lesiones aquíleas implican una importante morbilidad en nuestro medio. Aunque en la mayoría de casos pueden detectarse con una diligente exploración física y clínica, algunas patologías requieren de pruebas de imagen para su diagnóstico diferencial (ecografía, resonancia magnética o radiografía).

En cuanto a su abordaje terapéutico, si bien el tratamiento farmacológico (antiinflamatorios y analgésicos, fundamentalmente) es necesario para el control de los síntomas, en estos trastornos resulta fundamental la rehabilitación propioceptiva y funcional o la corrección ortopédica, recurriendo a cirugía en casos graves o, por ejemplo, ante una rotura del talón de Aquiles. El presente artículo revisa, desde un punto de vista clínico, las principales patologías de pie y tobillo.

Introducción

Si consideramos que el esguince de tobillo es posiblemente una de las lesiones más frecuentes y una de las peor tratadas (se calcula que se produce un esguince diario por cada 10.000 personas en todo el mundo, y que hasta una tercera parte presentan secuelas), se puede afirmar que se trata de un importante problema de salud. Además, es una lesión subestimada tanto por traumatólogos, rehabilitadores y fisioterapeutas, salvo cuando se produce en el ámbito deportivo.

En este artículo trataremos las patologías más relevantes, más frecuentes desde un punto de vista traumatológico, que afectan a pie y tobillo.

Algunas de las definiciones que se deben tener en cuenta para la lectura del artículo son:

• Fractura: la aparición de una solución de continuidad anatómica en el tejido óseo.
• Luxación: la pérdida completa de la congruencia articular; los huesos se encuentran desplazados, y se produce la rotura de la cápsula articular y de los ligamentos que fijan la articulación.
• Subluxación: pérdida de contacto incompleta entre los huesos que componen las superficies articulares, que dejan de ser congruentes.
• Esguince: desgarro incompleto de ligamentos responsables de la estabilidad articular.

Normas generales de manejo inicial de cuadros dolorosos del aparato locomotor

Cuadros dolorosos traumáticos

¿Cuándo actuar? y ¿cuándo derivar?

Es un hecho que el dolor se presenta como uno de los síntomas claves, si no el síntoma guía, en la mayoría de las alteraciones del aparato locomotor, ya sean éstas de etiología traumatológica o reumatológica. Ante un paciente que se presenta en la consulta de Atención Primaria refiriendo manifestaciones dolorosas referidas al aparato locomotor, lo primero que debemos aclarar es la pertinencia o no de derivar de manera urgente o preferente tanto al hospital como a la consulta especializada.

Desde este punto de vista, siempre que se trate de un enfermo que ha sufrido un traumatismo, las preguntas claves son:

• ¿Existe sospecha de fractura o luxación?
• ¿Existen alteraciones vasculares o neurológicas asociadas a la lesión?
• ¿Existe la posibilidad de complicaciones a corto plazo?
• ¿Es necesario el estudio radiográfico urgente?

Si la respuesta a cualquiera de estas cuestiones es afirmativa, se derivará al enfermo, en las mejores condiciones y en el menor tiempo posible, al segundo nivel.

Siempre que exista la sospecha clínica de una posible fractura o luxación, debemos proceder a realizar una exploración neurovascular en la región distal al foco de fractura. Se comprobarán pulsos distales, aspecto del miembro (sonrosado, cianótico, pálido) y si existen o no alteraciones en la sensibilidad (parestesias, anestesia, etc.) o en la fuerza (paresia), aunque este último dato es difícil de valorar, pues el dolor obliga al enfermo a no realizar ningún movimiento en un acto reflejo de protección.

Cuando encontremos signos que nos hagan sospechar la existencia de una fractura (dolor intenso espontáneo y a la palpación ósea, impotencia funcional absoluta –aunque no siempre–, crepitación, movimientos anormales de los fragmentos, deformidad, etc.) o de una luxación (incongruencia articular, deformidad, dolor, mal alineamiento óseo, impotencia funcional, etc.) debemos derivar al enfermo con urgencia.

Si el traumatismo se ha producido en un accidente deportivo, se deben tener muy presentes las necesidades futuras del deportista en cuestión, considerando principalmente si la actuación es la mejor opción para garantizar una precoz recuperación funcional y un adecuado regreso a la competición.

¿Cuándo se justifica el estudio radiológico en un traumatismo? – Evidencias y recomendaciones para la petición racional de estudios radiológicos

En lo referente a la petición de estudio radiográfico, existen una serie de normas valiosas como ayuda en la toma de decisiones clínicas diferentes según la patología de que se trate.

 

REGLAS DEL TOBILLO DE OTTAWA

Solo el 15% de los pacientes con traumatismos de tobillo o pie presentan fracturas clínicamente significativas (desplazamiento > 3mm). Exclusivamente se deben pedir radiografías de tobillo o medio pie si encontramos:

• Dolor espontáneo o a la palpación en el extremo distal, o en los últimos 6 cm de cualquiera de los maleolos tibial o peroneo externo o interno.
• Incapacidad para permanecer de pie y dar cuatro pasos (dos con el pie sano, dos con el pie lesionado) en la sala de urgencias.
• Las radiografías del medio pie solo son necesarias si existe dolor en el hueso navicular o en la base del 5º metatarsiano, o si se cumple el criterio anterior.

La sensibilidad de estas reglas es cercana al 100% y su especificidad del 50%. No resultan aplicables si el paciente tiene una edad mayor de 55 o menor de 18 años, si el traumatismo ha ocurrido 10 días o más antes de ser visto en consulta, en pacientes embarazadas (valorar beneficio-riesgo de la radiación en una gestante) o si hay una herida asociada al traumatismo.

 

REGLAS DE RODILLA DE OTTAWA  

Solo el 6% de los pacientes que han sufrido un traumatismo de rodilla presentan fracturas. Exclusivamente se deben pedir radiografías de rodilla si se cumple lo siguiente:

• Edad igual o mayor de 55 años;
• dolor en la cabeza del peroné;
• dolor aislado en la patela;
• incapacidad para flexionar la rodilla más de 90º.
• O incapacidad para caminar 4 pasos o permanecer de pie, bien justo tras el traumatismo o bien en la sala de urgencias.

La sensibilidad de estas reglas es del 92% y su especificidad del 57%.

 

NORMAS PARA LA PETICIÓN DE RADIOGRAFÍAS EN LUMBALGIA  

 

Según la Guía AHCPR (Agency for Health Care Policy Research), se debe solicitar radiografía si existen signos de alarma (“red flags”) que sugieran la existencia de:

• Fractura espinal (traumatismo importante, alcoholismo, tratamiento con esteroides, osteoporosis establecida, edad mayor de 70 años), o
• tumor o infección (historia de cáncer, edad menor de 20 o mayor de 50, pérdida de peso no explicada, dolor lumbar que empeora por la noche o en la posición de supino).

Cabe destacar que algunos autores cuestionan la validez de dichos criterios de la AHCPR, pues justifican que incrementan el coste, ocasionan una petición excesiva de radiografías y, aunque estuviera indicado, no influyen claramente en el desarrollo final del proceso.

 

NORMAS PARA LA PETICIÓN DE RADIOGRAFÍAS EN TRAUMATISMOS CERVICALES

No es necesaria la petición de radiografías –por ser muy poco probable la existencia de fractura– si:

• No existe dolor cervical en la anamnesis ni en la exploración.
• No existen signos o síntomas neurológicos (parestesias o paresia en extremidades).
• No se produjo pérdida de conciencia.
• No existen cambios del estado mental (dependientes del uso de drogas o alcohol).
• No existen otras lesiones estructurales en el resto del organismo.

Estas reglas solo resultan aplicables a adultos y a pacientes sin cambios en su estado mental, ni previo ni posterior al traumatismo.

Procesos reumatológicos dolorosos

¿Cómo iniciar el abordaje?

En el caso de que el motivo de dolor sea una enfermedad reumatológica, debemos valorar la posibilidad de realizar una primera aproximación diagnóstica efectiva la consulta de Atención Primaria. Ello implica, lógicamente, una adecuada anamnesis, con especial atención a las características del cuadro doloroso (inicio, localización, irradiación, calidad, tiempo transcurrido desde su aparición, estímulos desencadenantes, factores que lo alivian o agravan, síntomas acompañantes, etc.).

La semiología del dolor nos ayudará a tomar la decisión adecuada, desde realizar una artrocentesis y procesar el líquido sinovial obtenido, hasta iniciar de entrada un tratamiento sin demora (por ejemplo, en el caso de sospecha fundada de arteritis de la temporal), o derivar con urgencia en el caso de que sea necesario (artritis séptica, importante afectación del estado general, etc.).

Conceptos básicos y normas generales para el tratamiento del dolor en afecciones del aparato locomotor

Lógicamente, siempre que sea posible se realizará un tratamiento etiológico del problema. En el caso de traumatismos importantes, como fracturas y luxaciones, el tratamiento será la reducción ortopédica o quirúrgica de las mismas. Es evidente que en muchas ocasiones será necesaria la intervención multidisciplinar de médicos de familia, rehabilitadores, traumatólogos, reumatólogos, fisioterapeutas, etc., de manera conjunta y coordinada. Aun así, debemos tener presente que el primer contacto del enfermo, la mayoría de las veces será con su médico de cabecera, lo que obliga a instaurar un tratamiento inicial desde el primer nivel asistencial, en ocasiones tan solo para mitigar el dolor (hasta que el enfermo es visto por el especialista correspondiente).

Patrones dolorosos del aparato locomotor

Dentro de los trastornos del aparato locomotor, se definen dos tipos claramente diferenciados de patrones dolorosos (Tabla 1):

• Patrón capsular (dolor inflamatorio). Es aquél dolor que se presenta no solo al movilizar la estructura o articulación afectada, sino también en reposo, que no cede con el mismo e incluso aumenta, que impide el descanso del individuo y que despierta al paciente por la noche. Es muy sugerente de capsulitis y de artritis.
• Patrón periarticular (dolor mecánico). Es el dolor que aparece con la movilización de la estructura afectada (tendones, músculos, ligamentos, bursas sinoviales), mejora o desaparece con el reposo y no despierta al individuo por la noche. Es típico de las tendinitis, entesitis, bursitis y lesiones musculares.

Tampoco se debe olvidar la existencia del “dolor referido”, es decir, un dolor proveniente de estructuras alejadas de la región cutánea donde se percibe, como en los casos de angor pectoris, cervicalgias o tumor de Pancoast, por ejemplo, que pueden manifestarse como dolor en el hombro.

Cuadros dolorosos del pie

Artropatía de Charcot

La artropatía de Charcot supone un cuadro clínico, relativamente frecuente y posiblemente infradiagnosticado en multitud de ocasiones. Se traduce en la presentación de una pérdida de sensibilidad en el pie, donde los micro-traumatismos repetidos acaban produciendo una inestabilidad articular, con la aparición de micro fracturas y esclerosis subcondral en los fragmentos óseos afectados como hallazgos típicos de esta patología. Se trata, por tanto, de una forma crónica de artropatía degenerativa asociada a una pérdida de sensibilidad dolorosa térmica y propioceptiva. Aparece con mayor frecuencia en diabéticos, enfermos con siringomielia o en presencia de una tabes dorsal luética. El gran problema es que, debido a su inicio insidioso, con escaso dolor y discretos signos inflamatorios, en muchas ocasiones se producen diagnósticos erróneos (infección, celulitis, distrofia simpático-refleja, artritis séptica, gota, etc.) que implican un retraso en el inicio del tratamiento adecuado.

La fisiopatología de esta entidad no acaba de estar clara. En el diabético posiblemente coexistan varios factores: ante el mal control de la diabetes aparecería una pérdida sensitiva, una neuropatía motora responsable del desequilibrio muscular y una neuropatía autonómica acompañada de osteopenia; esta situación nos presenta un “pie insensible”, incapaz de responder a agresiones por un fallo en la propiocepción. Se debe sospechar la existencia de una artropatía de Charcot en todo diabético mal controlado que presente edema unilateral del pie acompañado de ausencia de dolor y deformidad e inestabilidad articular.

En la radiografía (Figura 2), se pueden observar cambios atróficos (aumento de partes blandas, resorción ósea e incluso pequeñas líneas de fisuración) o hipertróficos (con destrucción articular, subluxaciones o luxaciones francas de los huesos del tarso, destrucción articular y aparición de grandes osteofitos). De cualquier modo, la exploración radiológica es útil cuando la enfermedad ya se encuentra muy avanzada. En estadios precoces se hace necesario la realización de gammagrafía ósea, TAC o resonancia magnética. Estas pruebas de imagen ayudarán a diferenciar esta entidad de otras de presentación clínica similar, como la osteomielitis.

El tratamiento se basa en la descarga articular. En los primeros estadios se puede iniciar un abordaje farmacológico mediante pamidronato. La cirugía tiene escasa cabida en el inicio y se recurre a ella cuando se hace necesario la artrodesis en articulaciones inestables. En conclusión, la neuroartropatía de Charcot es una enfermedad con gran dificultad diagnóstica, ya que no hay criterios definitivos ni pruebas que confirmen su diagnóstico, por lo que, ante la presencia de inflamación y edema del pie en un paciente diabético con neuropatía sensitivo motora en extremidades inferiores, se debe pensar en la posibilidad de neuroartropatía de Charcot.

Esguince de tobillo

El esguince de tobillo es posiblemente una de las lesiones más frecuentes y una de las peor tratadas traumatología. Se calcula que se produce un esguince diario por cada 10.000 personas en todo el mundo y que presentan secuelas la tercera parte. Es una lesión generalmente subestimada tanto por traumatólogos, rehabilitadores y fisioterapeutas, excepto si se produce en el medio deportivo. El esguince de tobillo acontece con mayor frecuencia en individuos entre 21 y 30 años, probablemente relacionado con una mayor práctica deportiva en estas edades. Un esguince previo supone el doble de probabilidades de padecer nuevos esguinces en el futuro.

• Localización:

El 85% de las lesiones afectan al ligamento lateral externo (LLE); de éstas, el 65% afectan exclusivamente al ligamento peroneo-astragalino anterior (PAA), y el 20% a ambos, PAA y peroneo-calcáneo (PC).

El 10% de las lesiones se producen en la sindésmosis tibio-peronea-astragalina, y tan solo el 5% afectan al ligamento lateral interno (LLI).

• Factores predisponentes:

Terreno irregular;

contractura o escasa flexibilidad

del tendón de Aquiles;

exceso de peso;

esguinces previos;

alteraciones propioceptivas;

mal balance muscular: desequilibrio

de agonistas-antagonistas.

Primera consulta

Para una correcta anamnesis, se deben de investigar las siguientes cuestiones:

• Existencia de esguinces anteriores;
• Posición del pie (en apoyo, en el aire, rotado, flexionado, etc.) en el momento de la lesión.
• Mecanismo de producción.
• Valoración del tipo de dolor ¿brusco? ¿intenso? ¿breve?  un dolor muy intenso pero breve, acompañado de gran edema de instauración rápida, sugiere rotura ligamentosa completa.
• Crujido, chasquido, equimosis, edema, impotencia funcional.
• ¿Pudo seguir realizando la actividad, la competición, o pudo seguir caminando?
• Valorar el tiempo transcurrido desde el traumatismo.
• Localizar zonas concretas de dolor y el inicio del edema.
• Valorar la capacidad de bipedestación inmediatamente tras la lesión y durante la exploración.

Exploración: debe ser inmediata, ya que la tumefacción, el edema y el espasmo muscular de instauración rápida impiden observar posteriormente la localización exacta de la lesión.

• Inspección: deformidad, edema, equimosis (el grado de equimosis se relaciona con la gravedad de la lesión), aumento del perímetro del tobillo (un aumento >4 cm respecto al tobillo sano sugiere rotura ligamentosa en el 70% de los casos).
• Palpación: sensibilidad dolorosa, edema, crujido, crepitación. Se debe palpar siempre buscando zonas dolorosas el maleolo tibial y peroneo (últimos 6 cm), la cola del 5º metatarsiano, el escafoides, los tendones peroneos, el tendón de Aquiles y tendón del tibial posterior, sin olvidar el tercio proximal  del peroné.

Recuerdo anatómico

Los elementos básicos en la biomecánica del tobillo son el complejo ligamentoso: tibio-peroneo distal (TPD), peroneo-astragalino anterior (PAA), peroneo-astragalino posterior (PAP), peroneo-calcáneo (PC) conformando el ligamento lateral externo (LLE), y el poderoso ligamento deltoideo (con sus dos fascículos superficial –de 4 haces– y profundo –1 haz fuerte–), que une el maleolo interno con el astrágalo y el calcáneo, conformando el ligamento lateral interno (LLI).

El peroné ejerce una acción estabilizadora (llega a sostener hasta un tercio de la carga total que soporta el miembro inferior), realizando movimientos de vaivén y de arco para estabilizar la mortaja del tobillo ante posiciones forzadas. Por ello, en la flexión plantar el peroné se desplaza hacia distal y hacia adentro.

El haz PAA refuerza una débil cápsula articular anterior, y en flexión plantar se coloca casi verticalmente, actuando en esos instantes como un verdadero ligamento colateral externo, perpendicular al plano de apoyo. Es el más frecuentemente lesionado.

Por su parte, el haz PAP sujeta al astrágalo en su desplazamiento posterior, siendo muy rara su rotura tanto parcial como completa, salvo que se produzca una luxación completa de la mortaja.

El ligamento PC es un ligamento cordonal, vertical, es el auténtico ligamento colateral externo de la articulación, que se sitúa de manera horizontal cuando se produce una flexión plantar. Estabiliza la articulación subastragalina y el tobillo.

Existe también el ligamento calcáneo-astragalino, situado entre el PAA y el PC, entremezclado entre ambos y con la cápsula articular, a la que refuerza.

En las lesiones graves, pueden llegar a afectarse la membrana interósea y el ligamento deltoideo. Ello suele ir asociado a lesión de la sindésmosis, del maleolo peroneo y, en no pocas ocasiones, a luxación o subluxación de los tendones peroneos.

Fisiopatología

El mecanismo fisiopatológico más habitual es la inversión forzada del tobillo, esto es, una situación mixta donde se unen la supinación del tobillo con la flexión plantar. De manera simétrica, puede dañarse el ligamento deltoideo y la sindésmosis peroneo-tibial inferior si se produce una eversión del pie unido a una rotación externa del mismo (lo que implica una rotación interna de la tibia), aunque esta última situación es mucho más infrecuente.

El esguince capsular anterior se produce tras un impacto en flexión plantar (grado I) y aparece dolor a la extensión resistida y a la flexión plantar activa. El tratamiento es rehabilitador.

El esguince del LLI se produce en eversión, mientras que el esguince del LLE es un hecho muy frecuente, que se produce muchas veces durante la carrera. En ella existe de manera fisiológica una ligera aducción del pie, de manera que cualquier obstáculo que implique una desviación del pie lesiona el débil haz PAA. Así pues, el mecanismo es de flexión plantar e inversión, el ligamento PAA se verticaliza y se desgarra. Si en esta situación prosigue la inversión, se verticaliza el ligamento PC y también podría romperse. Aparece tumefacción y equimosis que “gotea” hacia los dedos.

Clasificación

Por lo general, los esguinces se clasifican en tres grados, en función de la magnitud de la lesión:

• GRADO I. Se produce la rotura de < 5% de las fibras del PAA; una distensión del ligamento sin afectación ni laxitud de la cápsula. Se produce dolor y escasa inflamación, con ruptura de propioceptores (muy abundantes en la zona) y la consiguiente respuesta vasomotora, elongación fibrilar, y escaso dolor. La deambulación es perfectamente posible.
• GRADO II. Se produce la rotura del 40-50% de las fibras ligamentosas. Existe una laxitud articular moderada, dolor, hinchazón y dificultad para la marcha “de puntillas”. No se llega a producir la rotura de la cápsula. Se caracteriza por ligera inestabilidad y dolor moderado. La deambulación es posible en posición antiálgica.
• GRADO III. Rotura total y rotura capsular con laxitud articular completa. El enfermo refiere sensación de crujido, unido a la presentación de un dolor fulgurante instantáneo, que después desaparece debido a la rotura de las terminaciones nerviosas de la cápsula. Se presenta una tumefacción importante, con laxitud en equino-varo y cajón anterior. Un tobillo que sufre este tipo de esguince grado III, debería ser explorado precozmente, ya que en fase tardía el edema y el derrame hacen imposibles las maniobras exploratorias. El chasquido audible y el dolor vivo de corta duración deben hacer sospechar de la existencia de una lesión importante (la existencia de un “clic” a la extensión es sugestiva de lesión osteocondral). La bipedestación y la deambulación no son posibles.

Exploración

Antes de iniciar una exploración reglada del tobillo es preceptivo realizar una anamnesis correcta que orientará hacia la existencia o ausencia de lesión grave. Para ello, se deben de tener presentes –y describir de la forma más precisa posible– preguntas como ¿qué estaba haciendo cuando se lesionó (deporte, otros)?, ¿en qué posición tenía el pie cuando notó el dolor?, ¿qué fue lo primero que observó (dolor, crujido, hinchazón, etc.)?, ¿el dolor fue inmediato o tardío?, ¿fue en aumento o desapareció?, ¿pudo andar o continuar la actividad deportiva después de lesionarse?; además, se debe valorar el tiempo transcurrido desde el accidente o la existencia de lesiones anteriores.

James Cyriax describió, ya a mediados del siglo XX, al menos 7 estructuras que deben ser exploradas: LPAA en su inserción peronea, LPC en su inserción peronea (la inserción calcánea se lesiona raramente), LPAA en su inserción calcánea, ligamenteo calcáneo-cuboideo, los tendones de los peroneos, la porción anterior de la cápsula, y  el tendón del músculo extensor largo de los dedos.

En cualquier caso, se Debe explorar el tobillo tan pronto como sea posible, ya que la instauración del edema puede impedir obtener hallazgos fiables. Cuando existe hemartros, el derrame ocupa los espacios periaquíleos, mientras que si la lesión es extracapsular, estos se hallan libres; por ello, debemos observar el tobillo también por detrás. Es necesario explorar meticulosamente todas las articulaciones y los puntos óseos para descartar la existencia de fracturas, sobre todo en el peroné y en la cúpula del astrágalo.

Entre las pruebas más sensibles para una exploración del tobillo, se deben valorar los test del cajón anterior, de la inversión forzada y la exploración de la sindésmosis. Fuerzas de compresión axial combinadas con fuerzas laterales continuas pueden producir la distensión de la sindésmosis.

 

Maniobras dinámicas

• Test del cajón anterior: con el pie en posición neutra y la rodilla en flexión de 90º, se sujeta el calcáneo y se “empuja” la tibia hacia atrás (Figura 3, derecha). Evalúa la integridad del haz PAA, mediante el desplazamiento anterior del astrágalo en el plano sagital. La sensación de ausencia de “tope final”, con desplazamiento anómalo del calcáneo sugiere rotura ligamentosa.
• Test de la inversión forzada (“talar tilt test”): con el pie a 10-20º de flexión y la rodilla en flexión de 90º, se fija la tibia con una mano y con la otra se realiza una inversión forzada, desplazando el astrágalo en el plano frontal con respecto al techo del pilón tibial (Figura 3, izquierda). Se valora la presencia o no de tope final, asociado a la aparición de una umbilicación en la piel en la zona premaleolar peroneal (signo de la succión) que indica lesión del haz PAA.

Maniobras para descartar alteración en la sindésmosis

• “Clunk test”: con la rodilla a 90º de flexión y la tibia fija evitando cualquier movimiento de inversión o eversión, realizamos movimientos de rotación externa forzada, desplazando la articulación en sentido medial y lateral. Si esta maniobra despierta dolor en el tobillo, se debe sospechar una lesión de la articulación (condral, sindesmal, o membrana interósea).
• “Squeeze test”: con la rodilla a 90º de flexión, comprimimos la musculatura a nivel del tercio medio de la pierna. Este mecanismo provoca la separación de la articulación tibioperonea proximal y de la sindésmosis TPA. Si desencadena dolor, se debe sospechar de afectación de la articulación o fractura de Maissoneauve en el cuello del peroné.

Al forzar el varo del tobillo buscaremos la existencia de un surco palpable en la interlínea articular. Si éste existe, pensaremos en una rotura completa del haz PAA. Contrariamente, si el paciente aguanta bien de puntillas sobre el tobillo lesionado, es un signo de buen pronóstico.

Diagnóstico

El diagnóstico de un esguince de tobillo es fundamentalmente es clínico. Ante la sospecha de rotura parcial o completa del LLE se debe realizar una ecografía, que ofrecerá un diagnóstico certero. Conviene recordar que la capacidad del paciente para mantenerse sobre los dedos de los pies en apoyo monopodal (“de puntillas”) es un signo de buen pronóstico, así como también lo es el mantenimiento en apoyo monopodal sobre el miembro lesionado con los ojos cerrados (prueba de Freeman o Romberg modificado), que indica que no existe una alteración propioceptiva importante.

Es importante realizar un diagnóstico diferencial con:

• Fracturas maleolares.
• Fractura de Maissoneauve (lesión del cuello del peroné). Siempre que se produzca un esguince de tobillo se debe explorar la articulación tibioperonea proximal.
• Fractura de la cola del astrágalo.
• Fracturas de la base del 5º metatarsiano.

Inestabilidad crónica del tobillo

En el caso del tobillo, los ligamentos tienen dos funciones. La primera es puramente mecánica, de sujeción del tobillo, y la segunda es propioceptiva. Los receptores de propiocepción son estimulados por la puesta en tensión del ligamento gracias a la existencia de un arco reflejo simple. Su estimulación provoca la contracción de los músculos peroneos, impidiendo el varismo excesivo de la articulación, protegiendo las diversas estructuras ligamentosas desde las que ha partido la información inicial. Cuando se produce una cicatrización con alargamiento del ligamento, su puesta en tensión en situaciones posteriores se produce de modo tardío, se retarda el estímulo de los propioceptores, con lo que la información llega tarde y el intento de estabilización de los peroneos se produce cuando ya es demasiado tarde.

Por tanto, así se comprende que en pacientes que han sufrido esguinces previos, se produce una inestabilidad crónica de la articulación tibiotarsiana, con frecuentes esguinces posteriores. En estos casos se debe prestar especial atención a la rehabilitación propioceptiva, mediante estímulos desequilibrantes al inicio, y la tabla de Freeman o plato giratorio posteriormente.

Clínicamente podemos encontrar una sensación subjetiva de inestabilidad acompañada o no de inestabilidad mecánica demostrable (cajón anterior >10 mm, o >3-5 mm comparado con el tobillo contralateral; inversión forzada >20º o >10º comparado con el tobillo contralateral). Se manifiesta claramente la inestabilidad si se pide al paciente que realice un “Romberg” mantenido exclusivamente sobre el tobillo lesionado (“Romberg a la pata coja”); ello implica la existencia de una alteración propioceptiva.

Tratamiento

En los esguinces de grado I y II es necesario un tratamiento funcional basado en el vendaje y la rehabilitación propioceptiva. En los esguinces de grado III se discute si es necesaria la intervención quirúrgica o, en ocasiones, puede recurrirse exclusivamente a un buen programa de rehabilitación, sin que ello implique inestabilidades residuales, aunque los defensores de la cirugía argumentan la persistencia de dolor e inestabilidad tras los tratamientos funcionales hasta en el 20-40% de los casos.

El tratamiento funcional pasa por tres fases:

• FASE I. Método PRICE: protección, reposo, hielo, compresión y elevación. No se debe cargar la articulación, siendo recomendable el uso de bastones hasta el 4º-6º día; hasta entonces, reposo sin apoyar el pie. Se recomienda utilizar hielo durante 30 minutos cada 1-2 horas, durante las primeras 24-48 horas. Cuando desaparece el dolor, está indicado la realización de isométricos y el apoyo (mejora la rehabilitación propioceptiva).
• FASE II. Consiste en potenciar la musculatura aquilea y de dorsiflexores mediante ejercicios isométricos de dorsiflexión y eversión del pie (solo cuando haya disminuido de manera importante o desaparecido el dolor). En esta fase también se recomiendan baños de contraste (indicados por su efecto de bombeo, mejora el drenaje linfático y venoso y, con ello, el dolor y la rigidez), que consisten en aplicar frío (a 16ºC) y calor (a 38-41ºC), permaneciendo siempre entre 1,5 y 2 veces más tiempo en calor que en frío (por ejemplo, 1 min en frío y 2-3 min en calor hasta completar series de 20-30 min).
• FASE III. Se debe hacer un entrenamiento de resistencia y propiocepción (tabla de Freeman). Posteriormente, pasar a marcha rápida y a carrera continua sin cambios de ritmo ni de dirección; después, carrera en ochos, saltos y cambios de dirección.

La protección posterior se establecerá mediante ortesis o vendaje, durante todo el tiempo que dure la recuperación en casos de esguinces de grado I-II, y durante los 3-6 meses siguientes en casos de esguince de grado III. En líneas generales, se estima que el vendaje debe ponerse durante 3 semanas y que la recuperación completa se produce a las 4-6 semanas de la lesión. Debemos tener la precaución de no poner ningún vendaje inmediatamente después de haber sometido al tobillo a calor o a frío ya que se incrementa mucho el riesgo de lesiones cutáneas.

La reeducación de la propiocepción –entendida como una alteración producida por el desgarro de terminaciones nerviosas (que, como tales, no van a regenerar)– se basa en la reeducación del sentido del equilibrio en el tobillo; esto se consigue, por ejemplo, mediante los ejercicios en una tabla de vaivén (el tobillo se protege ya que la tabla toca el suelo antes de que se produzca la inversión forzada del tobillo). Si es necesario recurrir a rehabilitación, el tobillo debe mantenerse protegido (vendaje funcional) hasta 6-7 meses, ya que ese es el tiempo que tarda el colágeno en madurar.

Complicaciones

Entre las principales complicaciones que pueden producirse a raíz de un esguince de tobillo, podemos destacar las siguientes:

• Fracturas osteocondrales.
• Rotura del retináculo de los peroneos (tras una dorsiflexión súbita, cuando los tendones están contraídos). La luxación o subluxación de los tendones peroneos puede objetivarse haciendo que el enfermo coloque el pie en dorsiflexión y eversión, y realizando resistencia a la inversión del pie. Si el retináculo está lesionado se subluxarán o luxarán los tendones, pasando a situarse por delante del maleolo peroneo.
• Fractura de la base del 5º metatarsiano (por tracción brusca del peroneo lateral corto).
• Fractura del os trigonum.
• Impingement sinovial: pinzamiento capsular que se produce entre el astrágalo, el peroné y la tibia, y que se acentúa en dorsiflexión forzada y en flexión plantar pasiva.
• Síndrome del túnel tarsiano (atrapamiento del nervio tibial posterior entre el maleolo tibial y el ligamento tarsiano). Aparece dolor y disestesias en el arco longitudinal interno del pie, con un signo de Tinel positivo.

Fascitis plantar-espolón calcáneo

La fascitis plantar es un cuadro doloroso en que se produce una sobrecarga de la fascia plantar. 

La fascia plantar se localiza insertada en la base del calcáneo y se extiende hasta las cabezas de los metatarsianos, donde presenta dos anclajes muy bien definidos: en la cabeza del primer metatarsiano, formando el arco longitudinal interno, y en la cabeza del quinto, formando el arco longitudinal externo. Existe un tercer arco plantar formado por la fascia, entre el primero y el  quinto, que se denomina arco plantar anterior (Figura 4).

La fascia actúa como una transmisora de fuerzas, una repartidora de las tensiones que provienen del sistema sural de la pierna, además de mantener la forma de la planta del pie. Por ello, en el caso de pies “defectuosos” anatómicamente es más frecuente que aparezca una patología fascial. Así, los pies planos, pies cavos, el pie de Morton (el primer metatarsiano hipermóvil y el segundo radio demasiado largo), pie equino, etc., hacen que determinadas partes de la fascia sufran una mayor tensión que el resto, apareciendo dolor. En cambio, la existencia de un espolón calcáneo en la base no implica nada. Es decir, existen enormes espolones asintomáticos, así como casos de fascitis importantes que no se acompañan de espolón.

La sintomatología clínica es muy sugerente. El enfermo presenta dolor en la planta del pie, en la inserción calcánea-fascial, que empeora por la mañana justo al levantarse y mejora claramente cuando el paciente ya ha dado unos pasos, pero a lo largo del día vuelve a aparecer el dolor, el cual desaparece al tener el pie en reposo. Suele aparecer también rigidez matutina, dolor insidioso, sin historia de traumatismos previos. La incidencia y severidad de la fascitis plantar se correlacionan con la obesidad.

Factores predisponentes:

• Pie de Morton: insuficiencia del primer radio del pie, que es excesivamente móvil, y segundo metatarsiano elongado. Suele asociarse a hiperpronación y a lesiones por sobrecarga (fracturas de estrés).
• Pie pronado (pie plano): hiperflexible, asociado a movimiento subastragalino excesivo.
• Pie cavo: bóveda plantar muy elevada y rígida. Es un pie que no prona lo suficiente, lo que implica que no absorbe bien los impactos ni se adapta bien a las irregularidades del terreno.

—La sintomatología de la fascitis plantar es muy sugerente, destacando el dolor en la planta del pie que empeora al levantarse por la mañana y mejora al dar unos pasos—

Diagnóstico

El diagnóstico es fundamentalmente clínico. Las radiografías son útiles para descartar otras patologías, y en ocasiones muestran la presencia del espolón calcáneo. De forma complementaria, la resonancia magnética nuclear (RMN) ofrece imágenes de la integridad de la fascia, y la ecografía puede poner de relieve la existencia de un edema importante o bien un engrosamiento hipoecoico en la región de inserción (que puede llegar a ser mayor de 4 mm).

Para alcanzar un adecuado diagnóstico, se debe hacer un diagnóstico diferencial con los siguientes cuadros:

• Síndrome ciático (lesión de L5-S1).
• Síndrome del túnel tarsiano.
• Pinzamiento del nervio plantar lateral.
• Rotura de la fascia plantar (tras traumatismo severo o inyecciones repetidas de esteroides).
• Fractura por estrés del calcáneo (dolor a la compresión lateral del calcáneo, antecedentes de sobrecarga).
• Apofisitis calcánea (enfermedad de Sever): afecta a niños entre 6-10 años, generalmente obesos y muy activos. El dolor es más severo tras la actividad deportiva, y aparecen en la región posterior del calcáneo, alrededor de la inserción del tendón de Aquiles.
• Enfermedades sistémicas (artritis reumatoide, espondilitis anquilopoyética, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, etc.).

Tratamiento

El tratamiento se basa en la corrección ortopédica adecuada, mediante taloneras semirrígidas de silicona con un orificio de descarga y el uso de calzado que sujete pero no aprisione el talón. Los vendajes funcionales pueden ser de utilidad, y las infiltraciones, aunque dolorosas, consiguen buenos resultados. En tal caso, se debe infiltrar el punto de máximo dolor, habitualmente situado junto a la inserción calcánea. En ocasiones, puede romperse la fascia tras infiltraciones repetidas, lo que haría que se perdiera la forma de la bóveda plantar, pero también conllevaría la desaparición del dolor. El tratamiento quirúrgico no suele ofrecer grandes resultados.

Además, se recomienda instaurar un plan de cuidados complementario, basado en estiramientos del aquileo y de la musculatura intrínseca del pie durante 6-8 semanas, realizando a diario los ejercicios durante al menos 10-20 minutos. Además, cada noche, es conveniente aplicar hielo (masaje o “cold pack”) en la zona plantar del talón durante 15-20 min, durante dos semanas. La recomendación general puede implicar: reposo relativo en lo referente a actividades físicas, administración de AINEs como coadyuvantes para la sintomatología, vendajes funcionales (solo producen alivio momentáneo) y férulas de reposo nocturno (que mantienen el pie en flexión de 90º para prevenir la contracción de la fascia durante el sueño, y son capaces de aliviar el dolor en el 80% de los casos).

Por último, se debe tener en cuenta varias consideraciones:

• La iontoforesis parece eficaz en el inicio (mejoría a las 2 semanas) pero no hay diferencias a medio plazo (6 semanas).
• Las infiltraciones con esteroides tampoco son útiles a medio plazo.
• La cirugía mediante fasciotomía plantar endoscópica debe reservarse para casos sin respuesta a un tratamiento conservador completo, amplio y duradero (≥ 6-8 meses).

En general, se debe iniciar el tratamiento corrigiendo errores de entrenamiento del paciente deportista, con la recomendación de reposo relativo y la evaluación de las actividades del paciente y del calzado empleado; se busca corregir errores biomecánicos e iniciar un programa de estiramientos. Si no existe mejoría, se puede comenzar con las férulas de reposo nocturno. Los AINEs deben ser considerados a lo largo del proceso, aunque solo van a ofrecer alivio sintomático.

Lesiones en el tendón de Aquiles

Tendinopatía aquílea

El tendón de Aquiles es el más poderoso del organismo, pudiendo llegar a transmitir hasta 900 kg de carga. No obstante, en él existe un punto débil, una zona hipovascularizada situada a 2-6 cm de la inserción calcánea donde con mayor frecuencia se producen las roturas y las tendinitis. La tendinopatía aquílea supone una inflamación dolorosa que afecta también con frecuencia a la unión músculo-tendinosa del gemelo interno, a la porción tendinosa que se corresponde con la articulación del tobillo y a la inserción calcánea.

La etiología es la sobrecarga del tendón y los microtraumatismos repetidos, así como la realización de determinados movimientos anormales durante la carrera. Entre sus factores predisponentes, encontramos:

• Envejecimiento tendinoso (degeneración del tendón).
• Mala alineación pierna/pie o talón/antepié.
• Sobre-pronación dinámica (movimiento rotacional anormal del tendón en la fase de apoyo plantar).
• Mala flexibilidad de gemelos y sóleo.
• Traumatismos repetidos.
• Aumento desmesurado del ritmo de entrenamiento.
• Cambios de terreno (arena, terrenos duros, mala absorción de impactos).
• Carrera sobre superficies irregulares.
• Calzado inadecuado o excesivamente desgastado.

Se ha descrito que un calentamiento demasiado breve o un incremento rápido de las distancias durante el entrenamiento son factores de riesgo para las roturas tendinosas, especialmente en “deportistas de fin de semana” mayores de 35 años.

Sintomatología

La afectación del tendón de Aquiles cursa normalmente con dolor al inicio de la actividad física, también en reposo cuando está más avanzada. En los estadios finales el dolor es constante, no tiene relación con el ejercicio e impide cualquier actividad del paciente. Obviamente, el dolor aumenta al tensar el tendón (ponerse “de puntillas”), al palpar el mismo o al estiramiento pasivo. La aparición de un dolor extraordinariamente agudo en la cara posterior y tercio distal de la pierna (sensación de haber recibido el impacto de una pedrada), acompañado de equimosis inmediata e imposibilidad para la deambulación, es muy sugerente de rotura.

En esta tendinopatía puede observarse una zona inflamada en la inserción calcánea, dolorosa, a 4-5 cm de la inserción. Se observa crepitación (ruidos o chasquidos) a la palpación del tendón y la existencia de nódulos en el cuerpo del tendón debe hacernos sospechar una rotura parcial. En ocasiones, se puede palpar un surco (“signo del hachazo”) en la zona de la rotura. También se observa que la compresión de los gemelos, estando el paciente en decúbito prono, no aumenta la flexión del pie (signo de Thompson), es decir, hay una pérdida del equinismo o capacidad de modificar el ángulo del pie debido a que la rotura tendinosa impide la transmisión de la fuerza desde los gemelos –a través del tendón– al pie (Figura 5).

Además, se puede producir también la inflamación de la bursa preaquílea (retrocalcánea), generalmente por micro-traumatismos repetidos en dorsiflexión del tobillo o acompañando a roturas parciales del tendón. Aparece entonces dolor selectivo en la región pre-aquílea, con edema y tumefacción de la misma, que aumenta con los movimientos laterales y la dorsiflexión del tobillo.

Diagnóstico

En esta patología es muy importante el diagnóstico diferencial, entre bursitis aquilea, tendinitis y rotura del tendón, pues orientará a las diferentes opciones terapéuticas. Además, se deberá descartar lesiones musculares de gemelos y sóleo, enfermedad de Sever (apofisitis posterior del calcáneo, en niños) y enfermedad de Haglund (exostosis de la parte superoposterior del calcáneo).

Entre las pruebas complementarias a la exploración física, la radiología simple puede mostrar un aumento del grosor del tendón, calcificaciones de partes blandas, o bien lesiones óseas. La ecografía puede definir lesiones de roturas parciales o bursitis; y la RMN permite una mayor definición de partes blandas.

Tratamiento y plan de cuidados

La rotura –parcial o completa– del talón de Aquiles debe ser siempre evaluada por un especialista, y generalmente el tratamiento es quirúrgico.

En las tendinitis es preceptiva la interrupción de la actividad física durante 2-4 semanas, asociando crioterapia en el inicio, la administración de AINES por vía oral, estiramientos de los grupos musculares de la pierna y, desde luego, la revisión del calzado y el plan de entrenamiento. En el retorno a la actividad, puede ser de utilidad el uso de vendajes funcionales que mantengan el pie en ligero equinismo, de manera que el tendón no se sobrecargue. Siempre que sea posible se atenderá a la corrección de los problemas biomecánicos preexistentes (taloneras adecuadas, cuñas, plantillas de descarga, alineación de segmentos, etc.). Los ultrasonidos, láser y otros tipos de terapia física también han demostrado su utilidad.

En el caso de la bursitis, estaría indicada la infiltración con esteroides, siempre que se respete de manera adecuada el tendón.  En los casos más complicados, se recurre a la exéresis (extirpación) de la bursa.

Bursitis retrocalcánea

La bursitis retrocalcánea puede aparecer en el seno de una enfermedad generalizada, aunque también es la consecuencia del sobreuso. La sobrecarga en la región aquílea conducente a una bursitis retrocalcánea puede deberse al uso de un calzado inapropiado en deportistas que entrenan mal (con muchos cambios de terreno, con un programa donde la progresión no sea la adecuada, aumentan demasiado la carga de trabajo en tiempo o kilómetros) o incluso al simple cambio de zapatillas.

Aparece entonces dolor selectivo en la región situada por debajo del tendón de Aquiles, región que puede aparecer inflamada y dolorosa a la palpación. En la lesión del tendón de Aquiles existe dolor a la contracción isométrica del tendón, a la palpación y al estiramiento pasivo, signos éstos que no aparecen en la bursitis; en cambio, este cuadro se caracteriza por la palpación de una bursa dolorosa e inflamada, con dolor localizado en la región retrocalcánea anterior al tendón, y no sobre el tendón. En el caso de que exista una lesión del tendón, están contraindicadas las infiltraciones en el cuerpo del mismo, ya que favorecerían su ruptura.

Metatarsalgia de Morton

Neuroma de Morton

Se trata de un cuadro que aparece debido a la lesión del nervio interdigital, bien por la compresión del mismo entre las cabezas metatarsianas, por luxación de los tendones flexores que pueden comprimir una rama nerviosa, o bien por un neuroma, higroma, ganglión o tumoración que puede comprimir el nervio. Es más frecuente entre las cabezas del tercer y cuarto metatarsiano, a veces entre el segundo y el tercero. Así pues, la denominación correcta sería la de metatarsalgia de Morton, ya que el neuroma es una de las causas de metatarsalgia, pero no la única. De hecho, la causa más frecuente de metatarsalgia es la mecánica, que provoca el atrapamiento del nervio y su opresión en la flexión dorsal del pie, entre la cabeza de dos metatarsianos.

Cursa con dolor agudo, intenso, acompañado de parestesias importantes en los dedos afectados, que obliga al enfermo a detener la marcha, quitarse el zapato, y darse un masaje manual que hace ceder el dolor. En cambio, el dolor aumenta al caminar por terrenos irregulares y se despierta cuando se aprietan las cabezas de los metatarsianos.

Con respecto a su diagnóstico, puede realizarse a través de RMN, si bien una RMN negativa no descarta la existencia de un neurofibroma. También puede ser útil la ecografía, que mostraría formaciones hipoecoicas entre las cabezas de los metatarsianos siempre que sean mayores de 5 mm. El diagnóstico diferencial se debe establecer con los higromas simples (hacen relieve blando bajo las cabezas de los metatarsianos), la osteonecrosis de la cabeza metatarsiana (el dolor es menor o está ausente, y se puede palpar la deformidad de la cabeza en los casos muy evolucionados) o una fractura de estrés en su estado inicial.

El tratamiento es quirúrgico si se demuestra la existencia de un neurofibroma. El calzado debe ser de suela blanda con una plantilla delgada de silicona blanda para amortiguar el impacto del pie sobre el suelo, o bien plantearse la utilización de una plantilla de descarga para los metatarsianos. Las infiltraciones¹ están indicadas para aliviar el dolor y mejorar la funcionalidad y son una buena opción terapéutica, aunque no definitiva, que se realiza por la cara dorsal del pie, en el espacio intermetatarsiano (localizando el espacio intermetatarso-falángico), en la zona de máximo dolor, con la aguja perpendicular al plano cutáneo. El paciente no precisará ningún cuidado especial tras la infiltración, pero no es prudente poner más de tres inyecciones, separadas 10-15 días entre sí.

Resumen

La fibrosis quística es una enfermedad crónica, progresivamente degenerativa, monogénica y con herencia autosómica recesiva que afecta principalmente a la producción de secreciones exocrinas (aumento de sus viscosidad) como consecuencia de un defecto en la producción y/o funcionalidad de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR), que juega un papel determinante en la regulación del flujo hidroelectrolítico a través de la membrana en numerosos tipos de células. La consecuencia primaria es la obstrucción de los canales que transportan dichas secreciones, favoreciendo el desarrollo de infecciones e inflamación que deterioran los órganos implicados, en mayor medida pulmón, hígado, páncreas y sistema reproductor.

Se trata de la enfermedad rara de carácter hereditario más frecuente en el mundo occidental. La FQ carece actualmente de curación y presenta una importante morbimortalidad, si bien con los avances tanto en el diagnóstico prematuro como en el tratamiento y manejo de los enfermos se ha incrementado de forma notable su esperanza de vida, pasando de menos de 5 años hace medio siglo a en torno a los 40 años de media que se estiman hoy en día. A este respecto, hay que destacar que en los últimos años se han desarrollado novedosos fármacos capaces de actuar sobre la alteración de CFTR, permitiendo controlar algunas de las manifestaciones clínicas más relevantes y prevenir parcialmente la progresión del deterioro orgánico. Pero aún estamos lejos de disponer de un tratamiento auténticamente eficaz para afrontar las causas genéticas (mutaciones en el gen CFTR) y moleculares de la FQ, y el tratamiento es fundamentalmente sintomático y de mantenimiento de las funciones fisiológicas, particularmente a nivel respiratorio, metabólico y digestivo.

El presente artículo revisa aspectos relativos a la etiopatología, epidemiología, manifestaciones clínicas y diagnóstico de la FQ, centrando el foco en el estado actual y los avances que ha sufrido su tratamiento en los últimos años. Se pone en valor, finalmente, el importante papel asistencial que el profesional farmacéutico puede ejercer para con el paciente de FQ, especialmente en términos de optimización de la farmacoterapia.

Definición y etiopatogenia

La fibrosis quística (FQ) o mucoviscidosis es una enfermedad hereditaria de carácter autosómico recesivo caracterizada por el incremento en la viscosidad de las secreciones mucosas del organismo. Presenta una afectación multisistémica, si bien los órganos que suelen estar más relacionados con la morbilidad y mortalidad de la enfermedad son el pulmón y el páncreas. La hiperviscosidad de las secreciones mucosas (con mayor concentración de mucina polimérica) ocasiona su acumulación y la obstrucción de los canales glandulares, favoreciendo el desarrollo de infección e inflamación local, con la consiguiente destrucción de las zonas afectadas y la pérdida de funcionalidad orgánica.

La causa de la FQ radica en mutaciones en el gen que codifica para la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), el cual se sitúa en el brazo largo del cromosoma 7 en posición 7q31.2, está formado por 250.000 bases nucleicas y contiene 27 exones codificantes.

La CFTR es una proteína que se localiza en la membrana apical de las células epiteliales de diversos tejidos, donde actúa como canal de membrana para cloruro (Cl^–) jugando un papel determinante en la regulación del flujo hidroelectrolítico a través de la membrana celular y en la composición adecuada de las secreciones de diversas glándulas exocrinas del cuerpo humano. Las mutaciones en el gen codificante determinan las alteraciones de la proteína CFTR propias de la enfermedad que, en última instancia, se traducen en los cambios de composición de las secreciones.

La CFTR forma parte de la denominada superfamilia ABC de transporte de proteínas (ATP-Binding Cassette transporter superfamily), al igual que otras como la glicoproteína P. Por lo general, facilita la reabsorción de cloruro y sodio, pero también juega un papel importante en la secreción celular de bicarbonato (HCO₃^–), un electrolito alcalinizante crucial en el mantenimiento del pH y, en consecuencia, en la capacidad de respuesta frente a los microorganismos (sobre todo, frente a bacterias).

Esta proteína, formada por 1.480 aminoácidos, está constituida por dos dominios transmembrana (MSD1 y MSD2) que conforman el canal de Cl^–. Cada uno de ellos se une a un dominio citoplasmático de unión al ATP (NBD1 y NBD2) y éstos se unen a su vez a un único dominio regulador también intracelular (dominio R). La apertura del canal CFTR es dependiente de ATP y está regulada por diferentes estímulos hormonales mediante AMPc, que activa a una proteín-kinasa A con la consiguiente fosforilación en el dominio R, como prerrequisito para la apertura (Figura 1).

En la membrana basal de las células epiteliales, los iones Cl^– entran en la célula en contra de gradiente electroquímico mediante un cotransporte pasivo a través de la ATPasa Na⁺/K⁺, que introduce iones K⁺ y expulsa iones Na⁺. Este incremento de la concentración intracelular de Cl^– hace que estos iones salgan al exterior de la célula a favor de gradiente cuando se abren los correspondientes canales de Cl^– en la membrana apical, entre ellos el CFTR. La salida del Cl^– arrastra moléculas de agua, contribuyendo así a fluidificar las secreciones. Esta apertura de los canales de Cl^– cierra además canales para el Na⁺ en la membrana apical, reduciendo la entrada de este ión a favor de gradiente.

En la FQ, la ausencia de un canal CFTR plenamente funcional hace que el flujo de Cl^– a través de la membrana apical se reduzca, disminuyendo igualmente la salida del agua. Paralelamente, se produce la apertura de los canales de Na⁺, cuya entrada arrastra hacia el interior celular más moléculas de agua, dando lugar a la deshidratación de las secreciones.

Este mecanismo explica también una de las características de los pacientes con FQ, el sudor salado. En condiciones normales, el sudor es inicialmente una solución isotónica, pero en los conductos de las glándulas sudoríparas, que son impermeables al agua, se produce la reabsorción de Na⁺ y Cl^– a través del CFTR. Esto hace que el sudor final se transforme en una solución hipotónica. Así, se comprende que la ausencia funcional de CFTR en el paciente con FQ da lugar a una menor producción de sudor y a la falta de reabsorción de estos iones, incrementando los niveles salinos.

A grandes rasgos, las mutaciones en el gen codificante para CFTR que pueden provocar la FQ se clasifican en 6 tipos según el defecto funcional que causan en la proteína (Tabla 1). Algunas mutaciones pueden incluirse en más de una clase.

Se han descrito más de 2.000 mutaciones diferentes del gen CFTR que pueden estar relacionadas con la FQ (Ehre et al., 2014), siendo la mutación F508del o Phe508del –deleción de fenilalanina en codón 508 de la proteína– la que más frecuentemente aparece en los pacientes afectados. Aunque se suele clasificar como mutación de tipo II, se ha descrito que la F508del afecta a la proteína CFTR de múltiples formas: produce un defecto en su síntesis, procesamiento y transporte que reduce la cantidad de CFTR en la superficie celular, esto es, determina la síntesis de una proteína alterada que no alcanza –o lo hace en una cuantía muy disminuida– la superficie apical de la célula epitelial, y que presenta, además, un defecto de apertura del canal (Meng et al., 2017).

En el Informe Anual de 2016 del Registro Español de Fibrosis Quística¹, publicado en julio de 2018, se indica que dicha mutación aparece en más del 75% de los pacientes (48% heterocigotos y 27% homocigotos), constituyendo más del 51% de los alelos mutados. Le sigue en importancia en nuestro país otras mutaciones como G542X (5,96%), R334W (2,74%), N1303K (2,66%) y L206W (2,22%). No obstante, se han descrito diferencias muy importantes en estos porcentajes entre diferentes países. Así, mientras que en España la cifra de homozigotos para la F508del es del 27% aproximadamente, en países como Eslovenia, Holanda, República de Irlanda, Letonia, Luxemburgo, Macedonia o Serbia superan el 55%, mientras que en Dinamarca llegan hasta el 65%. Existen otras mutaciones en las que se ha observado grandes diferencias entre países, como la G551D (1,4% de media en los 31 países del Informe Anual europeo, con picos en Israel del 23,28%), la 3849+10kbC→T (0,87% de media, con 16,67% en Lituania) o 621+1G→T (0,65%, con 6,14% en Grecia).

En definitiva, las mutaciones del gen CFTR pueden ocasionar una pérdida completa de la funcionalidad de la proteína o bien conservarse cierta función residual. Este último caso suele relacionarse con una progresión más lenta, una menor severidad de los síntomas, y unos niveles de cloro en sudor más reducidos (< 80 mmol/l), aunque la enfermedad puede ser igualmente grave.

Hasta el momento no se ha conseguido establecer una correlación clara entre las mutaciones (genotipo) y la clínica del paciente (fenotipo). Se ha comprobado que la insuficiencia pancreática se asocia a la presencia de dos mutaciones graves, mientras que la correlación con la enfermedad pulmonar es mucho más compleja. De tal manera, se contempla la posible existencia de otros factores diferentes que podrían contribuir a la fisiopatología de la enfermedad; en tal caso, el resultado de los síntomas dependería no solo de las mutaciones en el gen CFTR, sino también de otros aspectos como factores medioambientales, estilo de vida y otros factores genéticos.

Epidemiología

La FQ es el trastorno genético autosómico recesivo más común entre individuos de raza blanca, si bien su incidencia es muy variable, incluso entre zonas diferentes dentro de cada país. En Europa se estima que afecta globalmente a 1 de cada 7.000 individuos, habiéndose registrado casi 45.000 casos según el Informe Anual de 2016 del Registro de la Sociedad Europea de Fibrosis Quística (ECFS, 2018), cifra que es menor que la totalidad de casos existentes por el bajo porcentaje de cobertura de algunos países; se calcula que la cobertura de Registro es de media un 25-30% menor, por lo que el total podría rondar los 65.000 casos en Europa. En todo caso, se han descrito cifras de prevalencia variable entre países, desde 1:1.500 en Irlanda hasta 1:25.000 en Finlandia, con tasas de entre 1:2.000-1:4.000 para Suecia, Francia, Italia, Holanda, Suiza y Gran Bretaña.

En España, donde el dato epidemiológico no se conoce con exactitud, se estima que la incidencia es de un caso de cada 5.000 nacidos vivos, lo que supone una prevalencia de unas 2.500 personas que conviven con la enfermedad (53% hombres y 47% mujeres), si bien 1 de cada 25 habitantes son portadores sanos (heterocigotos) de la alteración genética que provoca la enfermedad. Esta incidencia global convierte a la FQ en una enfermedad rara², aunque se trata sin duda de la más común de esta categoría.

El diagnóstico de la FQ suele realizarse en edades tempranas. En España, el 61% de los pacientes son diagnosticados en el primer año de vida (13% de ellos en el primer mes), y aproximadamente otro 31% antes de los 18 años. Cabe destacar, a este respecto, que en más del 90% de los pacientes diagnosticados con menos de 5 años en España, dicho diagnóstico se hizo mediante cribado neonatal. En el resto de países europeos, las medianas de la edad de diagnóstico (edad a la que se produce el diagnóstico del 50% de los pacientes) suelen situarse en torno a los 4 años. Normalmente, los pacientes diagnosticados durante la edad adulta suelen presentar mejor pronóstico y manifestaciones clínicas más leves que las formas diagnosticadas neonatalmente o durante la infancia.

Otros datos epidemiológicos interesantes que aporta el Registro de la Sociedad Europea de Fibrosis Quística es que algo más del 5% de pacientes con FQ viven con al menos un pulmón trasplantado (<1% para el trasplante hepático) y que anualmente fallecen en torno a 500 pacientes de FQ (cifra cercana al 1% del total de afectados), con una media de edad a la muerte de 31 años.

De los casi 2.000 casos registrados en España, en 2016 fallecieron 14 pacientes (0,74%), cuya edad a la muerte varió entre 17 y 64 años: la edad media a la muerte fue de 29,6 años y la mediana de 28,8 años. En todo caso, conviene recordar que la mortalidad y morbilidad asociada a la enfermedad dependen fundamentalmente del grado de afectación broncopulmonar, y que la esperanza de vida se ha incrementado notablemente, pasando de ser menos de 5 años hace medio siglo (< 2 años cuando se describió la enfermedad en 1938) a alcanzar una media de más de 40 años actualmente: datos recientes publicados por la Cystic Fibrosis Foundation del registro de pacientes de EE.UU. refieren que la mediana de supervivencia en el año 2015 era de 41,6 años, mientras que la Fundación Canadiense de Fibrosis Quística proporciona una mediana de 51,8 años.

Tal y como se ha indicado anteriormente, la FQ es una enfermedad hereditaria, de herencia autosómica recesiva. Esto implica que la enfermedad se va a manifestar únicamente en aquellos individuos homocigóticos que presenten mutaciones en los dos alelos del gen CFTR (recibidos uno del padre y otro de la madre). En el caso de personas heterocigotas, el alelo funcional hace que el individuo no desarrolle la enfermedad, si bien actúa como portador sano, pudiendo transmitírsela a la descendencia. Si ambos progenitores fueran portadores, el riesgo teórico para la descendencia en cada concepción es del 25% de probabilidades de estar afectado por la enfermedad, 25% de ser un hijo sano y del 50% de ser portador.

Por ahora no se han descrito factores de riesgo concretos que puedan incrementar la probabilidad de desarrollar la enfermedad, al tratarse de una enfermedad genética. No obstante, hay que tener en cuenta que existe cierta relación entre la raza del individuo y la probabilidad de sufrir FQ, tal y como queda demostrado en la mayor prevalencia en pacientes caucásicos frente a individuos de otras razas (Paranjape et al., 2014).

Aspectos clínicos

Manifestaciones

La FQ es una enfermedad crónica y progresiva, que suele debutar durante la infancia temprana o incluso al nacimiento (en tal caso con el llamado íleo meconial, que se definirá más adelante). Aunque un cierto número de casos son diagnosticados durante la fase adulta de la vida, cada vez es menos frecuente debido al establecimiento de pruebas sistemáticas de diagnóstico perinatal.

Se trata de una enfermedad de afectación multisistémica y, en principio, cualquier órgano interno puede verse afectado, aunque los signos y síntomas más significativos suelen ser de tipo respiratorio, digestivo y metabólico, sin olvidar el característico sabor salado de la piel de los pacientes con esta enfermedad.

Síntomas respiratorios

Constituyen la principal causa de morbilidad de los pacientes con FQ y son responsables directos de aproximadamente un 60% de los fallecimientos. Las manifestaciones respiratorias no suelen aparecer en edades tempranas y, de hecho, la histología pulmonar es normal en el recién nacido con FQ. Así, el Informe Anual de 2016 del Registro Español de FQ refleja que el Volumen Espiratorio Forzado durante el primer segundo (VEF1) de los pacientes de 6-11 años era de un 97,1% del valor normal predicho, pero se redujo gradualmente hasta un 66% en pacientes de 25-29 años.

Estos síntomas se producen por la obstrucción bronquial como consecuencia de la hiperviscosidad del moco y la incapacidad del aclaramiento mucociliar para su eliminación, con la consiguiente colonización bacteriana³ de la tráquea. Dicha colonización, tendente a la cronificación, tiene como consecuencia una respuesta inflamatoria, que evoluciona hacia la lesión irreversible del pulmón hasta que se instaura la insuficiencia respiratoria. La erradicación precoz de la infección pulmonar y la prevención de la infección crónica se asocian a un mejor pronóstico.

Las bacterias colonizadoras patógenas más comúnmente encontradas en los pacientes con FQ son Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Stenotrophomona maltophilia, Achromobacter xylosoxidans y Burkholderia spp. De todos ellas, P. aeruginosa es sin duda la más relevante, tanto por la frecuencia de la colonización (aproximadamente un 13% de los niños y un 38% de los adultos tienen colonización crónica) como por su potencial patogénico y su capacidad de multirresistencia a antibacterianos. Esta bacteria penetra en el tracto respiratorio inferior por inhalación y puede infectar transitoriamente las vías aéreas en algunos pacientes con FQ (10-50%). Algunos pacientes infectados parecen ser capaces de eliminar la colonización sin ninguna ayuda, pero en la mayoría de casos persiste en forma de infección crónica, con eventuales reagudizaciones.

En líneas generales, los síntomas respiratorios se inician en el periodo preescolar con un cuadro de bronquiolitis (tos seca, sibilancias y dificultad respiratoria), cuya causa última no es el virus respiratorio sincitial (aunque también pudiera aparecer) y el cuadro cursa fuera de la estación epidémica de éste. Progresivamente, los síntomas respiratorios comienzan a ser más intensos; se desarrolla tos productiva con esputo viscoso y purulento, en el que se identifican las bacterias indicadas anteriormente. Conforme aumenta su severidad, estos cuadros cursan en forma de neumonías repetitivas, cuadros de asma bronquial (en niños) y bronquitis crónica (tanto en adolescentes como en adultos), con el desarrollo de bronquiectasia, atelectasia y evolución final a la insuficiencia respiratoria.

De forma paralela a esta sintomatología respiratoria y a la posible aparición de sinusitis y poliposis nasal, es habitual también la aparición de acropaquias (los llamados dedos en palillo de tambor).

Además, se han descrito complicaciones importantes que afectan con mayor o menor frecuencia al sistema respiratorio, entre las cuales destacan las siguientes:

• Exacerbaciones agudas. La FQ suele cursar con periodos de estabilidad en los síntomas, entre los que se intercalan fases de empeoramiento o agudización de los mismos, que pueden durar varios días o semanas y se caracterizan por aumento de la tos, incremento en el volumen de esputo, hemoptisis, disnea, reducción a la tolerancia de la actividad física, pérdida de apetito y de peso y alteraciones en la auscultación y en las imágenes radiológicas. Estas crisis suelen acompañarse de sobrecrecimiento bacteriano, con la consiguiente necesidad de aumentar la utilización de antibióticos inhalados o intravenosos.
• Hemoptisis. La expectoración de sangre es habitual –hasta un 60% de los adultos la padecen– debido al incremento de la angiogénesis y el remodelado vascular por el proceso inflamatorio y la ruptura de los capilares como consecuencia de la tos. Si bien no es demasiado frecuente, se ha descrito que el 1,4% de los niños y el 7,1% de los adultos con FQ presentan cuadros de hemoptisis masiva por ruptura de una arteria (pérdida de sangre de >240 ml diarios o >100 ml al menos 3 veces a la semana), con una mortalidad de hasta el 16% según algunos estudios.
• Neumotórax. En el Informe Anual de 2016 se indica una incidencia del 0,1% en niños y 0,5% en adultos, si bien podría ser de hasta el 3% según datos de la Asociación Española de Pediatría y la Sociedad Española de Neumología Pediátrica.
• Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA). Es un proceso de hipersensibilidad al Aspergillus fumigatus, que afecta aproximadamente al 3-4% de los pacientes a partir de los 5 años, siendo infrecuente en edades más tempranas. El cuadro cursa de forma similar a una exacerbación y da lugar a una potenciación de la respuesta inflamatoria lesiva.

Síntomas digestivos

Las manifestaciones gastrointestinales más relevantes están relacionadas con el grado de afectación del páncreas, siendo los síntomas más destacados la diarrea (particularmente, esteatorrea), el retraso del desarrollo y la desnutrición o deficiencias nutricionales.

En la FQ, la secreción exocrina del páncreas –que contiene fundamentalmente bicarbonato y enzimas, como amilasa, proteasa y lipasa– está muy limitada, hasta el punto de que la insuficiencia pancreática⁴ llega a afectar a más del 85% de los pacientes. Entre otros efectos, dicha insuficiencia funcional produce procesos de malabsorción de nutrientes, que afectan mayoritariamente a las grasas –por lo que la FQ se relaciona con esteatorrea (diarrea grasa)– y también disminuye la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E y K, sobre otras). Además, debido a la esteatorrea, las pérdidas fecales de ácidos biliares aumentan notablemente.

El deterioro progresivo del páncreas se suele manifestar con una reducción de la tolerancia a la glucosa, que desemboca con cierta frecuencia en un cuadro de diabetes mellitus: >8% de pacientes a partir de los 10 años y en torno al 20-30% de pacientes con FQ padecen diabetes a la edad de 30 años. Solo menos del 1% de casos cursan con signos y síntomas de pancreatitis.

La malnutrición en pacientes con FQ se debe tanto al aumento de las necesidades como de las pérdidas, y existe un mayor riesgo cuando hay afectación tanto pancreática como respiratoria, cuando la ingesta energética y proteica es deficitaria y en los periodos con mayor velocidad de crecimiento (lactancia, adolescencia). El aumento de las pérdidas puede presentarse en el ámbito digestivo (malabsorción por alteraciones pancreáticas, hepáticas y de la propia pared intestinal) o pulmonar (esputo), por el sudor (sales y ciertas vitaminas) y por orina (diabetes); además, en muchas ocasiones hay falta de apetito.

—La fibrosis quística implica una afectación multisistémica: los órganos que sufren mayor deterioro son los pulmones y el páncreas—

Por otra parte, cabe destacar que entre un 7-10% de los recién nacidos con FQ presentan íleo meconial (hasta un 30% en aquellos con un hermano/a que ya lo sufrió), en que el meconio⁵ es especialmente viscoso debido a la insuficiencia de enzimas pancreáticos y provoca la oclusión intestinal parcial o completa; cursa, en un buen número de ocasiones, con distensión abdominal y vómitos y, eventualmente, estallido intestinal. Por su parte, el síndrome de obstrucción intestinal distal (DIOS, por sus siglas en inglés), con fisiopatología análoga, se produce en edades más avanzadas, incluso en adolescentes y adultos, afectando al 20% de pacientes con FQ; el DIOS provoca, dentro de un cuadro de estreñimiento agudo, una oclusión del íleon terminal y/o colon ascendente, manifestada por una gran distensión abdominal. Además, una proporción importante de pacientes (~30%) presenta enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), eventualmente asociada a microaspiraciones bronquiales del contenido gástrico que complican aún más la patología respiratoria, aumentando su incidencia con la edad.

La lesión hepática, presente en torno a uno de cada cinco personas con FQ, se relaciona con la obstrucción de los conductos biliares intrahepáticos (que transportan bilis desde el hígado y vesícula biliar al intestino delgado) por la producción una bilis espesa. Aunque no suele dar lugar a signos clínicos o bioquímicos de alteración hepática, la evolución fibrótica silente –con un marcado componente inflamatorio– puede llegar a producir la atrofia del parénquima hepático y conduce, en algunos casos, al desarrollo final de una cirrosis multilobular (presente en el 3% de los niños y 2% de los adultos con FQ en nuestro país).

El aumento progresivo de la esperanza de vida de los pacientes con FQ determina un mayor riesgo de que puedan desarrollar cáncer de hígado o colorrectal a largo plazo, eventos malignos ante los que habrá que establecer monitorización y screening prospectivos que permitan minimizar sus consecuencias (Abraham et al., 2017)

Otras manifestaciones

Es común que los pacientes varones con FQ sufran deformaciones anatómicas⁶ en su aparato reproductor, asociadas con azoospermia (ausencia de espermatozoides) en el 95-98% de ellos, pero también con un posible menor volumen de eyaculado y un pH más ácido de lo normal. En consecuencia, suelen ser pacientes estériles, ya que el conducto deferente que conecta los testículos con la glándula prostática no existe o está bloqueado por la mucosidad.

En cambio, aunque las mujeres con FQ pueden ser menos fértiles que las mujeres sanas (presentan en torno a un 10-20% de la fertilidad normal), es posible que conciban y tengan embarazos; el embarazo podría empeorar las manifestaciones de la FQ, por lo que este grupo de pacientes deben ser monitorizadas estrechamente. Las pacientes suelen presentar una menarquia y pubertad retrasadas (unos 2 años respecto a mujeres sanas), así como frecuentes alteraciones menstruales, sobre todo amenorreas (posiblemente secundarias a la desnutrición).

Una característica definitoria de esta enfermedad (signo patognomónico) es el sabor salado de la piel, consecuencia de aumentos en la concentración de sal (cloruro sódico, NaCl) en el sudor por alteraciones de las glándulas sudoríparas. En condiciones normales, el sudor es secretado en el acino de la glándula como una solución isotónica con el plasma; pero el ducto de la glándula es impermeable al agua y existe una reabsorción activa de cloruro y de sodio a través del canal que representa la proteína CFTR, lo que hace que el sudor final sea hipotónico (bajas concentraciones salinas). Se entiende, por tanto, que la afectación de la funcionalidad de CFTR en las células epiteliales de los ductos de pacientes con FQ (ausente, con posicionamiento anómalo en la membrana celular o disfuncional) provoca que se acumule NaCl en el sudor.

Este fenómeno de “sudor salino” es responsable de ciertos síndromes clínicos –relacionados con los desequilibrios hidroelectrolíticos– en los pacientes con FQ, típicamente asociados a los periodos de tiempo caluroso, como es la postración con el calor, una forma de  deshidratación hiponatrémica aguda que cursa con hipotensión, aumento de la frecuencia cardiaca, fatiga y debilidad. Más frecuente es la alcalosis hipocloruremia crónica, que se origina por la depleción salina, de una manera menos abrupta y con síntomas subagudos de apatía o irritabilidad, rechazo de la alimentación, vómitos e incapacidad de ganar peso.

Por último, en pacientes con FQ se ha descrito también un mayor riesgo de osteoporosis (y de fracturas óseas).

Diagnóstico

Clásicamente, el diagnóstico de fibrosis quística se sospecha por los resultados de la prueba del sudor, técnica muy sencilla (únicamente requiere de la administración transdérmica de pilocarpina por iontoforesis), fiable y con escasos costes económicos que se considera positiva cuando, tras una segunda repetición, la concentración de cloruro en sudor es >60 mmol/l. Aún a día de hoy sigue siendo esencial en el diagnóstico de la FQ, si bien hay que subrayar que la concentración de cloruro en sudor, siempre elevada, no está directamente relacionada con el nivel de gravedad clínica de la FQ. La confirmación diagnóstica requiere de la identificación de alguna mutación del gen CFTR mediante test genéticos. Los análisis iniciales consisten en la búsqueda de en torno a 100 mutaciones, pero si no se identifica ninguna mutación o solo hay una copia de ellas, se analiza la secuencia completa del gen para identificar el tipo exacto de alteración génica.

No obstante, el cribado neonatal⁷–disponible desde el año 2002– cambió la sistemática diagnóstica y terapéutica, y ha permitido diagnosticar el 95% de los nuevos casos registrados, la mayoría en lactantes aún asintomáticos. Su importancia es capital, ya que un diagnóstico precoz permite prevenir complicaciones nutricionales y respiratorias, prolongar la esperanza de vida de los pacientes y mejorar sustancialmente su calidad. Como norma general, cuando el cribado neonatal es positivo, se realiza un test del sudor para confirmar el diagnóstico.

También hay disponibles pruebas prenatales, las cuales se realizan mediante el análisis de mutaciones sobre muestras de vellosidades coriónicas obtenidas durante la octava semana de gestación. Asimismo, la combinación de técnicas de fecundación in vitro con la tecnología de la PCR (reacción en cadena de la polimerasa) permite la detección de anomalías genéticas mediante el diagnóstico genético preimplantacional. Éste puede realizarse en ovocitos o en blastómeros de embriones en estadios previos a la implantación y está especialmente recomendado a parejas portadoras de una mutación que hayan tenido un hijo con FQ quística anteriormente. Es aconsejable el consejo genético para cualquier pareja portadora de mutaciones en heterocigosis (identificadas tras el nacimiento de un primer niño con FQ, por antecedentes familiares o tras la detección de una mutación heterocigótica del recién nacido).

Las radiografías pulmonares, que pueden poner de manifiesto las bronquiestasias típicas de la FQ, son útiles para monitorizar la progresión de la enfermedad (a fin de prevenir exacerbaciones pulmonares) y también son ampliamente empleadas como herramienta diagnóstica en pacientes de edad más avanzada con sintomatología sugerente de FQ que no han sido previamente diagnosticados. En algunos casos, las radiografías pueden mostrar infiltrados bilaterales (Brown et al., 2017).

Tratamiento

Actualmente, la FQ es una enfermedad para la que no se dispone de tratamiento curativo, pero los diferentes avances alcanzados en su tratamiento, sobre todo en la última década, han contribuido –a pesar de sus limitaciones– a mejorar de forma significativa la morbilidad de los pacientes y a reducir su mortalidad, incrementando de forma sustancial la esperanza de vida. Esto implica que un número creciente de pacientes podrá alcanzar edades avanzadas, equiparables al promedio del resto de personas, en un futuro esperanzadoramente cercano, gracias a la implantación de pruebas sistemáticas pre- y neonatales, la consolidación de un amplio número de centros de referencia y, sobre todo, si la investigación en curso de tratamientos etiológicos (incluyendo las nuevas terapias avanzadas: terapia génica, terapia celular e ingeniería tisular) tiene éxito.

Como se verá a continuación, se han desarrollado fármacos susceptibles de actuar sobre algunos de los eventos celulares implicados en la etiopatogenia de la FQ –concretamente, sobre la alteración de la proteían CFTR–, que han mostrado una eficacia moderada en el control de las manifestaciones clínicas más relevantes y en la prevención de la progresión del deterioro orgánico. En cualquier caso, el tratamiento actual sigue siendo fundamentalmente sintomático y de mantenimiento de las funciones fisiológicas, particularmente a nivel respiratorio, metabólico y digestivo. Entre las opciones terapéuticas disponibles, dependiendo de la gravedad y la progresión de la enfermedad, destaca la fisioterapia respiratoria, el soporte nutricional, la administración de antibióticos inhalados, azitromicina, dornasa alfa inhalada, suero salino hipertónico inhalado y tratamiento de sustitución con enzimas pancreáticos.

El Informe Anual de 2016 del Registro Español de Fibrosis Quística aporta algunos datos interesantes respecto al tratamiento más común de los pacientes con FQ:

• En torno a dos de cada tres pacientes (73% de los niños y 65% de los adultos) reciben tratamiento diario con enzimas pancreáticos.
• Aproximadamente un 62% de los niños y la mitad (49%) de adultos reciben tratamiento diario con salino hipertónico nebulizado.
• Un 30% de los niños y un 25% de los adultos son tratados con dornasa nebulizada.
• En 2016, un 6% de los pacientes vivían con un trasplante pulmonar, y 14 pacientes (0,74%) de edad 10-65 años recibieron un trasplante pulmonar ese año.

Terapéutica de las complicaciones pulmonares

Por su implicación como factor clave en la morbi-mortalidad de la FQ, la base del tratamiento de estos pacientes implica la obligatoriedad de controlar desde el diagnóstico el daño pulmonar y minimizar, en lo posible, su progresión, sobre todo teniendo en cuenta que los pacientes pediátricos pueden tener resultados normales en las pruebas de funcionalidad respiratoria.

En este sentido, la antibioterapia ha sido una de las herramientas que más positivamente han variado el pronóstico en las últimas 4 décadas, al permitir combatir tanto la infección bronquial crónica como las exacerbaciones infecciosas. Así, ante la detección de una nueva infección bacteriana, la Sociedad Europea de Fibrosis Quística o SEFQ considera (Castellani et al., 2018) que el tratamiento debe hacerse cuanto antes mejor y, en cualquier caso, no más tarde de un mes tras disponer de un resultado positivo de cultivo de esputo.

Hay sólidas evidencias de que el tratamiento erradicador frente a Pseudomonas aeruginosa es eficaz, pero ningún régimen ha demostrado superioridad sobre otro: las opciones incluyen el uso del aminoglucósido tobramicina por vía inhalatoria⁸ (Bramitob^®, Tobi^®, Tobi Podhaler^® y EFG) durante 28 días o una combinación de ciprofloxacino oral (Baycip^®, Ceprimax^®, Cetraxal^®, Doriman^® y EFG) y colistimetato inhalado (Colfinair^®, Colixin^®, Colobreathe^®, Promixin^® y EFG) durante un periodo de hasta 3 meses.

Si fracasa el tratamiento erradicador, se considera que existe colonización/infección bronquial crónica cuando se aísla un microorganismo en, al menos, tres cultivos de esputo, durante un periodo de 6 meses. En estos casos, se realiza una terapia antibiótica a largo plazo, preferentemente con tobramicina inhalada a dosis de 300 mg/12 h en periodos alternos de 28 días (4 semanas de tratamiento y otras tantas de descanso) para pacientes de >6 años; este tratamiento es independiente de la gravedad de la enfermedad pulmonar y debe mantenerse indefinidamente. Aztreonam por vía inhalatoria es una alternativa útil, así como colistimetato (2 MU/12 h).

Para el tratamiento de infecciones por otras bacterias diferentes a P. aeruginosa, la evidencia para recomendar el tratamiento antibiótico crónico es muy limitada. En líneas generales, en el tratamiento antibiótico de exacerbaciones respiratorias leves o moderadas debe utilizarse la vía oral siempre que sea posible y antibacterianos de amplio espectro (que cubran los microorganismos aislados más frecuentemente en el esputo), habitualmente en ciclos de 2 semanas.

Los macrólidos también tienen cierto papel en el tratamiento de infecciones pulmonares debido a su doble efecto adicional sobre la inflamación pulmonar. Aunque no son demasiado activos contra P. aeruginosa, hay evidencia que respalda su eficacia si la bacteria reside en biopelículas (biofilms), como ocurre en la infección crónica. Así, se ha probado que la terapia de mantenimiento con azitromicina mejora la función pulmonar (incluso en infecciones por otras bacterias) y reduce el las exacerbaciones en pacientes con infección crónica, siendo parte del tratamiento recomendado por la SEFQ. Además de los antibióticos ya citados, se puede valorar el uso de levofloxacino, cefalexina o amoxicilina.

En casos de exacerbaciones respiratorias graves, deterioro clínico, resistencias bacterianas o ineficacia de la vía oral, el estándar suele ser el tratamiento endovenoso durante 2 semanas con uno o más fármacos según la sensibilidad del patógeno responsable. Aunque éste se hace normalmente en hospital, se ha planteado que algunos pacientes podrían beneficiarse de una administración de los medicamentos en su domicilio (sin hospitalización), por las ventajas en términos sociales y de coste-eficiencia, aunque debe valorarse de forma individualizada.

De cualquier modo, cuando se haga una administración sistémica (intravenosa u oral) de antibióticos, se debe tener en cuenta que el volumen de distribución de los antibióticos de carácter hidrofílico, como betalactámicos y aminoglucósidos, está incrementado en los pacientes con FQ, consecuencia de la malnutrición y pérdida de tejido adiposo; por ello, se deben hacer ajustes posológicos al alza para alcanzar dosis terapéuticas, especialmente en el caso de aminoglucósidos, pues también presentan un aclaramiento renal considerablemente acelerado.

Pero la patología pulmonar no solo requiere de antibioterapia, sino que el abordaje terapéutico de la funcionalidad respiratoria debe ser multidisciplinar (con participación de médicos, fisioterapeutas, nutricionistas, psicólogos, terapeutas ocupacionales, etc.) con el fin de mejorar síntomas y calidad de vida.

A este respecto, la fisioterapia respiratoria o torácica individualizada es un pilar fundamental del tratamiento diario de todos los pacientes con FQ, que permite mantener las vías aéreas relativamente despejadas de mucosidad y prevenir, así, la infección. Aunque no hay evidencias sólidas de una superioridad clínica entre las distintas técnicas disponibles, las más extendidas son la percusión torácica manual o clapping, el drenaje postural y el ciclo activo. Todas se basan en la realización de series de respiraciones acompañadas de tos forzada, colocando al paciente en diferentes posturas con el fin de eliminar secreciones; quizá la más utilizada consiste en poner al paciente boca abajo levantando los brazos con las manos en la nuca y echando los hombros hacia atrás. Debe acompañarse siempre de la práctica de ejercicio físico reglado y constante, adaptado en intensidad a la condición física del paciente, que contribuye a mejorar la salud física y psíquica; entre las distintas opciones, destacan los beneficios que aporta la natación (sobre todo, el estilo braza).

—El tratamiento actual sigue siendo sintomático y de mantenimiento de las funciones fisiológicas, a nivel respiratorio, metabólico y digestivo—

Tratamiento farmacológico adyuvante

En la práctica clínica, es común el uso de diversos fármacos que buscan controlar, con mayor o menor éxito, ciertos síntomas y signos de la FQ. Por ejemplo, entre los dirigidos a reducir la viscosidad del moco respiratorio y favorecer su eliminación, la dornasa alfa (Pulmozyme^®) es una desoxirribonucleasa recombinante tipo I capaz de disminuir la viscosidad del esputo cuando se administra por vía inhalatoria, al desnaturalizar las cadenas de ADN procedentes de la lisis de los leucocitos –neutrófilos– presentes en cantidades elevadas en las vías aéreas de pacientes con FQ. Se ha demostrado su eficacia inmediata en los pacientes con afectación pulmonar leve-moderada, pero sus efectos a largo plazo sobre la función pulmonar o sobre los pacientes con enfermedad avanzada y severa son más discutibles. Por el contrario, una revisión sistemática de la Cochrane (Tam et al., 2013) puso de manifiesto que el empleo de otros agentes mucolíticos como la acetilcisteína, ambroxol y carbocisteína, no muestra un beneficio clínico significativo, ni en forma de administración oral ni en nebulización bronquial.

Con respecto a la terapia de hidratación de las vías aéreas, la evidencia sobre la eficacia de la inhalación de una solución salina hipertónica al 3-7% nebulizada, evaluada por otra revisión sistemática de la Cochrane (Wark et al., 2018), apunta a que ésta es capaz de mejorar la funcionalidad pulmonar tras 4 semanas en pacientes de >12 años, si bien su eficacia no se mantiene en tratamientos cercanos al año de duración. El beneficio parece, además, limitado: reduce la frecuencia de exacerbaciones pero tiene un pequeño efecto sobre la calidad de vida percibida por los pacientes. Más recientemente han aparecido estudios que apuntan a que el manitol puede ser otro agente osmótico interesante para uso por vía inhalatoria en la mejora de la función pulmonar (aumentos cercanos al 4% en el VEF1). Ambos adyuvantes actúan como irritantes y la SEFQ determina que pueden emplearse complementariamente a dornasa alfa, pero requieren pre-tratamiento con un broncodilatador.

Esos broncodilatadores están indicados en pacientes con hiperreactividad bronquial aguda, durante las exacerbaciones respiratorias y en pacientes que muestren una mejoría de la función pulmonar tras su inhalación. Los fármacos más usados son los agonistas β2-adrenérgicos (salbutamol, salmeterol, formoterol, etc.) por vía inhalatoria: se recomiendan antes del ejercicio, de la fisioterapia y de la administración de los antibióticos nebulizados para mejorar la limpieza mucociliar y prevenir el broncoespasmo inducido por ellos. Hay controversia sobre el perfil beneficio-riesgo en su uso crónico en FQ.

Por otro lado, también se emplean con relativa frecuencia los corticosteroides, tanto por vía oral y en pautas cortas para el tratamiento de casos de aspergilosis broncopulmonar alérgica y de crisis agudas refractarias a antibióticos, como por vía inhalatoria en pacientes con asma e hiperreactividad bronquial, si bien se discute su efecto antiinflamatorio en las vías respiratorias de los pacientes. Por sus conocidos riesgos de seguridad a nivel multiorgánico, no se recomiendan para uso crónico ni profiláctico. Como alternativa a éstos para hacer frente a la inflamación endobronquial crónica, el empleo de antiinflamatorios no esteroideos y, concretamente, del iburofeno ha mostrado mayor eficacia. A dosis diarias elevadas (20-30 mg/kg), ibuprofeno puede prevenir/enlentecer la pérdida de funcionalidad pulmonar en pacientes pediátricos con afectación leve, mediante la inhibición de la migración y agregación de neutrófilos en el tracto respiratorio. No obstante, el tratamiento requeriría monitorización de los niveles plasmáticos del fármaco y tampoco se emplea de forma rutinaria en cursos crónicos.

A pesar de recibir un tratamiento óptimo con varias de las opciones previamente citadas, muchos pacientes con FQ deben de recurrir en algún momento a la oxigenoterapia, que favorece una mayor capacidad de resistencia al ejercicio físico y calidad del sueño, lo cual se traduce en una normalización de la vida social (escolar o laboral), aunque sus beneficios a largo plazo o en pacientes con enfermedad avanzada son cuestionados (Elphick et al., 2013).

Por último, en ausencia de una opción curativa y por tratarse de una enfermedad crónica, el trasplante de pulmón es el único tratamiento definitivo para un buen número de pacientes con bronquiectasias severas y enfermedad pulmonar terminal (< 30% de VEF₁ predicho) tras agotar los demás recursos terapéuticos. Hoy en día, el trasplante bipulmonar secuencial se prefiere sobre el trasplante bipulmonar en bloque. La mediana de supervivencia tras un trasplante pulmonar se sitúa en 4,7 años para niños y 7,8 años para adultos.

Terapéutica de las manifestaciones no pulmonares

En la prevención y el tratamiento de las complicaciones pancreáticas y hepáticas derivadas de la disfunción pancreática exocrina⁹ –que acontece en una gran mayoría de pacientes con FQ (85-90%) y resulta en una digestión anómala e insuficiente de grasas y proteínas de la dieta–, es fundamental la terapia de restauración de enzimas pancreáticas. La administración por vía oral de enzimas como lipasa, amilasa y proteasa (disponibles en España a distintas dosis en las presentaciones del medicamento Kreon^® cápsulas gastrorresistentes) consigue reducir notablemente la cantidad de grasas y de nitrógeno en las heces.

Por ello, y aunque no se corrige completamente la malabsorción de grasas, la insuficiencia pancreática no es considerada como un factor específico de riesgo de muerte en pacientes con FQ (Cuéllar, 2014). Sin embargo, la insuficiencia hepática sí se asume como factor independiente de riesgo de muerte, siendo la hemorragia digestiva por varices esofágicas la complicación más importante y frecuente en la evolución de la enfermedad hepática. El tratamiento de posibles bloqueos u obstrucciones a nivel intestinal, manifestados como estreñimiento de severidad variable, puede afrontarse con terapia de hidratación oral o laxantes osmóticos suaves (como polietilenglicol, que suele usarse para prevenir recurrencias en periodos de 6 meses-1 año). Con frecuencia ese tratamiento es exitoso, pero los casos más graves de estreñimiento deben tratarse con enemas de contraste hiperosmolar.

Otro objetivo fundamental del manejo clínico de los pacientes es la prevención y tratamiento de las complicaciones metabólicas y nutricionales, en parte por la clara relación entre el estado nutricional del paciente y el pronóstico de la patología pulmonar y el crecimiento de los niños afectados (Kerem et al., 2014). No puede darse una cifra o porcentaje fijo sobre el aumento de los requerimientos de energía, que deberán individualizarse para cada paciente y fase evolutiva, pues la expresión de la FQ en cada persona y en los distintos órganos puede ser variable. A fin de asegurar un estado nutricional, un peso y un crecimiento normales (cuyo control es fundamental en pacientes pediátricos en cada visita al especialista), la composición de la dieta ha de ser similar a la de una persona normal, con un discreto aumento de grasa durante la lactancia o en casos de insuficiencia pancreática, y con suplementación vitamínica: 120-150% de las recomendaciones diarias, sobre todo de vitaminas A, D, E y K (en ciertos casos, también suplementación de minerales como flúor y zinc).

La nutrición enteral mediante sonda nasogástrica (o naso-yeyunal) es un recurso cuando no es suficiente la alimentación oral para mejorar el estado nutricional, y especialmente cuando el paciente está por debajo del 85% de su peso ideal; permite una digestión normal de los alimentos que se introducen por ella o se toman por la boca y sus complicaciones (obstrucción de la sonda o vómitos) son infrecuentes. Si la necesidad de nutrición enteral se prolonga en el tiempo, a fin de retirar la sonda se puede realizar una gastrostomía endoscópica percutánea, pequeño orificio que comunica el estómago con el exterior y a través del cual se introduce el alimento. En caso de que exista un deterioro funcional importante del intestino que imposibilita la absorción adecuada de nutrientes (hace fracasar a la nutrición enteral), se recurre a la nutrición parenteral con la administración de los alimentos por vía intravenosa a través de un catéter venoso central.

Pero incluso con una suplementación nutricional adecuada, algunos niños con FQ no alcanzan un desarrollo ponderal y de talla pleno. Se ha sugerido la utilización de somatropina (hormona del crecimiento) como un tratamiento anabolizante y de ciproheptadina como estimulante del apetito, pero la SEFQ no los considera como opciones terapéuticas de rutina. Tampoco son concluyentes los resultados de eficacia de la suplementación con ácidos grasos omega-3 ni del uso de pre- o probióticos para combatir el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado (disbiosis de la microbiota intestinal) típico en pacientes pediátricos con FQ (Ananthan et al., 2016).

Con respecto a las alteraciones del aparato reproductor, no se dispone de tratamiento frente a la azoospermia o infertilidad masculina por ausencia congénita bilateral de conductos deferentes, si bien, puesto que los espermatozoides sí están presentes en testículo y epidídimo, pueden recolectarse y ser tratados por los modernos tratamientos de fertilidad, que en ocasiones posibilitan que estos pacientes sean padres.

Por último, las repercusiones negativas de la enfermedad en la vida cotidiana y la integración escolar, social y laboral de los pacientes (en parte debido al tiempo diario que requiere la fisioterapia, la administración de la medicación, los ingresos hospitalarios, etc.) hacen necesario el apoyo psicosocial a pacientes, padres y cuidadores. Dicha estrategia está plenamente integrada en los equipos multidisciplinares de tratamiento de FQ y hay una vasta evidencia que establece los elementos imprescindibles del apoyo psicosocial (Castellani et al., 2018). A este respecto, en España se concede un Certificado de Calificación de Discapacidad a los pacientes con FQ, que pretende facilitarles medios de apoyo, ayudas en cuidados sanitarios, educación, formación ocupacional y empleo, vivienda, exención de impuestos, transportes, aparcamiento, etc.

Farmacoterapia con moduladores de CFTR

Sobre la base de que la disfunción en la actividad de la proteína CFTR subyace en todas las manifestaciones clínicas de la FQ, en la última década se ha inaugurado una prometedora vía terapéutica gracias a la mejora del conocimiento de la estructura de dicha proteína (desde el descubrimiento de su gen en 1989), que ha permitido el desarrollo racional de nuevas moléculas que actúan sobre ella y son útiles para mejorar el transporte de iones cloruro en las células bronquiales de pacientes con FQ.

Se trata de pequeñas moléculas que pueden encuadrarse en 3 grandes grupos en relación con su efecto sobre la CFTR: correctores, potenciadores y supresores. A grandes rasgos, los correctores permiten que la migración de la proteína –tras su síntesis– hacia la membrana celular del epitelio respiratorio sea adecuada (serían activos frente a mutaciones de tipo II), los potenciadores permiten la activación del canal CFTR incrementando su tiempo de apertura (activos frente a mutaciones de clase III), y los supresores impiden la finalización prematura de la síntesis de CFTR provocada por las mutaciones sin sentido que contienen codones de truncamiento (mutaciones tipo I).

Se describen a continuación los fármacos moduladores de CFTR autorizados en España: como se verá, parece que el tratamiento combinado con correctores y potenciadores de CFTR restaura más eficazmente la función de la proteína y puede aportar un mayor beneficio clínico a los pacientes.

—El desarrollo de los fármacos moduladores de CFTR ha supuesto el gran avance en el tratamiento de la fibrosis quística en la última década—

Ivacaftor

En 2013 fue autorizado por la EMA el primer fármaco del grupo, el potenciador de CFTR ivacaftor (Kalydeco^®), comercializado en España desde 2015, que fue seleccionado dentro de una serie formada por más de 228.000 pequeñas moléculas, sintetizadas con el fin de ser testadas in vitro para identificar cabezas de serie. Aunque el mecanismo de acción de ivacaftor no se ha elucidado por completo, ha mostrado capacidad de incrementar la probabilidad y el tiempo de apertura del canal iónico (activación) para aumentar el transporte de cloruro, mediante un mecanismo dependiente de fosforilación e independiente de ATP. Se ha propuesto que se une posiblemente a una región de la interfaz entre los dos dominios transmembrana de CFTR y potencia la actividad del canal mediante la inducción del desacoplamiento de la hidrólisis del ATP con los ciclos de apertura (Lopes-Pachecho, 2020).

Ivacaftor fue inicialmente autorizado en monoterapia para el tratamiento de pacientes con FQ de 6 años de edad y mayores con mutación G551D en el gen CFTR. Los datos clínicos que motivaron su autorización procedían de dos ensayos clínicos aleatorizados de fase 3, doblemente ciegos, controlados con placebo y de 48 semanas de duración; el primero de ellos incluyó a 167 pacientes de 12 años y mayores, mientras que el otro estudió a 52 niños de 6 a 11 años. El fármaco fue capaz de inducir en los pacientes tratados mejoras sostenidas aunque modestas en la función respiratoria –del orden de 10 puntos porcentuales en el valor predicho de VEF1 (ppVEF₁)–, que se acompañaron de reducciones notables de la frecuencia de exacerbaciones (en torno al 55%), aumentos de peso corporal (2,7 kg de media) y una reducción absoluta de la concentración de cloruro en sudor en torno a 50 mmol/l. El IPT inicial de la AEMPS consideraba que el cambio absoluto medio inducido por ivacaftor sobre ppVEF₁ y sobre el peso eran clínicamente relevante y mayor que el obtenido con otros tratamientos utilizados habitualmente (Cuéllar, 2014).

Un beneficio similar fue confirmado en pacientes con mutación G551D que tenían una disfunción pulmonar más severa. Así, Barry y colaboradores informaron de resultados favorables del tratamiento con ivacaftor a través de un programa de acceso extendido en 21 adultos con insuficiencia respiratoria grave (ppVEF₁<40% o en espera de trasplante de pulmón), incluyendo en el grupo control pacientes con enfermedad igualmente grave pero sin mutación G551D y, por tanto, no candidatos al tratamiento. Tras el tratamiento, el ppVEF₁ aumentó de media el 4,2% (del 26,5% al 30,7%; p= 0,01), alcanzando significación estadística en la comparación con el grupo control (p= 0,003), y con una mediana de tiempo hasta la mejoría máxima de 100 días. El peso medio aumentó en 1,8 kg de media (desde 49,8 a 51,6 kg; p= 0,006) y la media de días con tratamiento antimicrobiano intravenoso se redujo de una media de 23 a 0 días (p= 0,001) (Barry et al., 2014).

La introducción del tratamiento con ivacaftor estableció grandes esperanzas en la eficacia clínica de la modulación de la actividad de CFTR, aunque su limitación era obvia por ser potencialmente útil solo en una variante genética minoritaria de la FQ, pues la mutación G551D representa menos del 1% de las registradas en España (apenas algunas decenas de pacientes); se consideró como un medicamento ultra-huérfano (dirigido a una enfermedad ultra-rara, definida como aquella que afecta a menos de 40.000 pacientes en toda la UE).

Tras su aprobación, varios estudios corroboraron la eficacia de ivacaftor en pacientes con patología pulmonar grave hasta en tratamientos de 1 año de duración. Paralelamente, la creciente evidencia científica ha permitido ampliar las indicaciones de ivacaftor en monoterapia para cubrir otras mutaciones de clase III (G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R) y de pacientes adultos con FQ y una mutación R117H.

Tras más de 7 años desde su introducción en terapéutica, se acepta que ivacaftor supuso un cambio importante en el tratamiento de la FQ para subpoblaciones de pacientes con mutaciones minoritarias, con beneficios sostenidos a largo plazo que incluyen: reducción en los niveles de cloruro en sudor, un deterioro más lento de la función pulmonar, reducción de la frecuencia y número de exacerbaciones pulmonares, menor detección de Pseudomonas aeruginosa y otros patógenos, mejor IMC, mejora de la capacidad de ejercicio y de la calidad de vida; incluso algunos estudios observacionales relacionan el tratamiento con una mejor funcionalidad pancreática y aclaramiento mucociliar, una menor necesidad de trasplante pulmonar y una prolongación de la supervivencia. No obstante, también se ha demostrado que la funcionalidad pulmonar declina con el tiempo y la enfermedad progresa –aunque a menor velocidad– a pesar del tratamiento (Lopes-Pacheco, 2020).

En términos de seguridad, ivacaftor presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, con una incidencia general de eventos adversos similar a la registrada con placebo. En los estudios clínicos controlados, las reacciones adversas descritos con más frecuencia que con placebo fueron: cefalea (17%), infecciones del tracto respiratorio superior (16%), congestión nasal (16%), erupciones cutáneas (10%), rinitis (6%) y vértigo (5%). Algunos estudios también han reportado la aparición de incrementos notables de los niveles de enzimas hepáticos (8% vs. 4% con placebo), particularmente de transaminasas (ALT y AST), si bien se debe considerar que tales elevaciones son comunes en pacientes con FQ sin tratamiento con ivacaftor. Ante un mayor riesgo en pacientes con alteraciones hepáticas, se recomienda vigilar la funcionalidad de este órgano antes de iniciar ivacaftor y, al menos, cada 3 meses durante el primer año y, posteriormente, cada año. Los pacientes que presenten un aumento de las transaminasas deben ser estrechamente monitorizados hasta que las anomalías se resuelvan, debiendo interrumpirse el fármaco en pacientes con niveles de ALT o AST que superen en más de 5 veces el límite superior de la normalidad.

Por último, se debe citar que otros fármacos potenciadores de CFTR han mostrado resultados prometedores, encontrándose algunos en desarrollo clínico. Es el caso de deutivacaftor o VX-561, que es una forma deuterada de ivacaftor que ha demostrado una mayor estabilidad que ivacaftor in vitro y en sujetos sanos, lo que permitiría reducir su dosificación a una sola dosis por vía oral, frente a las dos administraciones diarias que requiere ivacaftor (una cada 12 h). Se encuentra actualmente en ensayos de fase 2, donde se está evaluando comparativamente a ivacaftor en pacientes con varias mutaciones de tipo III en al menos un alelo (Lopes-Pacheco, 2020).

Lumacaftor y tezacaftor

Sea como fuere, estudios recientes han demostrado que la aproximación terapéutica más eficaz en el tratamiento de la mayor parte de pacientes con FQ puede ser la coadministración de potenciadores con correctores de CFTR. En noviembre del año 2019 se comercializaron por primera vez en España, coincidiendo con su inclusión en la financiación por el Sistema Nacional de Salud, dos medicamentos a base en combinaciones del previamente autorizado ivacaftor con cada uno de los dos nuevos principios activos lumacaftor y tezacaftor.

Lumacaftor es un corrector de CFTR que en estudios in vitro ha demostrado que potencia la cantidad de proteína funcional en la superficie de la célula epitelial, posiblemente mediante la corrección parcial del plegamiento defectuoso de la misma que condiciona la mutación F508del, evitando su degradación prematura antes de completar el transporte hasta la superficie apical de la célula e incrementando así la cantidad de CFTR funcional en la membrana; no obstante, tampoco se conoce el mecanismo exacto por el que el fármaco mejora el procesamiento y el transporte celular de F508del-CFTR.

En base a lo anterior, la combinación de lumacaftor con ivacaftor (Orkambi^®) ejerce un efecto sinérgico que se traduce en un aumento del transporte de iones cloruro, y el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral de pacientes con FQ de 6 años de edad y mayores homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR. En ensayos clínicos, lumacaftor en monoterapia o en combinación con ivacaftor –en tratamientos de 28-56 días– redujo significativamente la concentración de cloruro en sudor respecto a placebo (reducciones de 8-11 mmol/l en adultos y de hasta 25 mmol/l en niños de >6 años); también demostró un aumento significativo del VEF1, como se comentará a continuación.

Por su parte, tezacaftor es también un corrector selectivo de la proteína CFTR que actúa mediante su unión al primer dominio transmembrana de la proteína (MSD-1), de forma que facilita el procesamiento celular y el transporte hasta la membrana de las formas de CFTR mutantes múltiples o normales (incluida F508del-CFTR) e incrementa la cantidad de proteína que alcanza la superficie de la célula epitelial, potenciando el transporte de cloruro in vitro. Así, la combinación de tezacaftor con ivacaftor (Symkevi^®) también muestra efectos sinérgicos sobre CFTR: ivacaftor puede incrementar la actividad de la proteína CFTR liberada a la superficie celular por el efecto de tezacaftor, potenciando en mayor medida el transporte de cloruro frente al uso de cualquiera de los principios activos en monoterapia.

A pesar de que no se conoce su mecanismo de acción exacto, la combinación de tezacaftor con ivacaftor ha demostrado la capacidad de revertir la deshidratación e incrementar la altura del líquido en la superficie epitelial de las vías aéreas, así como de la frecuencia de batido ciliar en cultivos de células broncoepiteliales de pacientes homocigotos F508del; también reduce significativamente el cloruro en sudor, en el entorno de 5-10 mmol/l en comparación con placebo. El medicamento ha sido autorizado –en combinación con dosis adicionales de ivacaftor solo– como medicamento huérfano para el tratamiento por vía oral de pacientes con FQ de 12 años de edad o mayores que son homocigotos para la mutación F508del o bien que sean heterocigotos para tal mutación pero tengan además otra mutación de función residual para el gen CFTR, como: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G o 3849+10kbC→T.

Se entiende, pues, que mientras ivacaftor necesita de la presencia de cierta cantidad de proteína CFTR funcional en la membrana de la célula epitelial, lumacaftor y tezacaftor pueden ejercer su efecto farmacológico sin necesidad de que se exprese el canal proteico CFTR en la superficie celular. En términos estructurales, en general se trata de moléculas de carácter policíclico que contienen heterociclos nitrogenados, estando ivacaftor (potenciador) más distante en similitud estructural frente a lumacaftor y tezacaftor (correctores, que comparten un importante dominio de la molécula), lo cual podría explicar la diferencia en sus actividades biológicas (Figura 2).

Los datos clínicos que respaldaron la autorización de ivacaftor/lumacaftor (Orkambi^®) derivan de 3 amplios ensayos clínicos de fase 3, multicéntricos, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo, de 24 semanas de duración, en que se evaluó la combinación coadministrada con el tratamiento estándar para la FQ (broncodilatadores, antibióticos inhalados, suero salino hipertónico, etc.) en pacientes homocigotos para F508del; pueden considerarse adecuados en diseño y grado de evidencia, aunque ésta es limitada.

En adolescentes ≥12 años de edad y adultos (N= 1.108), los datos de dos ensayos pivotales (Waiwright et al., 2015) reflejan una mejoría estadísticamente significativa de la función respiratoria en el tratamiento con la combinación, que sin embargo es moderada, pues se observan aumentos de ppVEF₁ (variable primaria) de 2,41-2,65 puntos porcentuales con respecto a placebo. A la semana 24, los resultados de eficacia fueron consistentes con independencia de edad, sexo u otros factores como la gravedad de la enfermedad (incluso en pacientes con un ppVEF₁< 40%, es decir, una función pulmonar más deteriorada). No obstante, un estudio de extensión a largo plazo evidenció una tendencia decreciente que sugiere una atenuación temporal del efecto: a la semana 72, se observaron aumentos de 1,5 y 0,5 puntos porcentuales de ppVEF₁ en pacientes previamente tratados con placebo y con la combinación, respectivamente. Aunque se describió una reducción del 39% del riesgo de exacerbaciones pulmonares frente a placebo, la ausencia de significación estadística en ésta y otras variables secundarias –cambios en índice de masa corporal (IMC) o puntuaciones del dominio respiratorio del cuestionario validado CFQ-R– sugiere una eficacia clínica relevante pero limitada.

Se dispone de algunos estudios abiertos realizados tras la autorización de la combinación en otros países, que han divulgado resultados en pacientes homocigotos para F508del con patología pulmonar severa (ppVEF₁< 40%) que son tratados con ivacaftor/lumacaftor y coinciden en la reducción en la frecuencia de exacerbaciones. Algunos también describen mejoría en la funcionalidad pulmonar, el estado nutricional y la calidad de vida, aunque no alcanzan de manera uniforme significación estadística (Hubert et al., 2017; Taylor-Cousar et al., 2018).

La extensión de indicación a pacientes pediátricos de 6 a 11 años se basó en los datos derivados de un posterior ensayo aleatorizado (N= 204), donde se verificó que los pacientes tratados con la combinación tenían una reducción estadísticamente significativa de -1,09 puntos porcentuales en el índice de aclaramiento pulmonar 2.5 desde el valor basal (variable principal) en comparación con el grupo placebo. Esa modesta eficacia fue consistente en todos los subgrupos de pacientes, si bien se situaba dentro del rango de valores de cambio observados para otros fármacos no específicos usados en FQ (Ratjen et al., 2017). La ausencia de significación estadística en los datos del IMC o la puntuación del dominio respiratorio del test CFQ-R cuestionan la magnitud de la eficacia10. Se espera que el estudio post-autorización con 5 años de seguimiento, cuya finalización se preveía para finales de 2019, aporte datos adicionales de eficacia y de seguridad a largo plazo que permitan dilucidar el impacto del tratamiento con ivacaftor/lumacaftor sobre la morbi-mortalidad en niños pequeños.

Por otra parte, la autorización de la combinación de ivacaftor/tezacaftor (Symkevi^®) –junto a dosis adicionales de ivacaftor solo– se basó en los datos de dos estudios pivotales de casi idéntico diseño a los anteriores, pero duración variable (EMA, 2017). En el primero, con pacientes de ≥12 años homocigotos para la mutación F508del de CFTR (N= 504), la combinación indujo –en todos los subgrupos de pacientes– una mejoría de 4,0 puntos porcentuales sobre el ppVEF₁ frente a placebo, asociada a una reducción del riesgo de exacerbaciones pulmonares de un 35%, pero sin cambios estadísticamente significativos en otras variables secundarias debido al procedimiento jerárquico del análisis (numéricamente los cambios de IMC y del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R también favorecen a la combinación frente al placebo).

En pacientes de ≥12 años heterocigotos para F508del y con una segunda mutación de función residual en el gen CFTR (N= 248), el tratamiento con ivacaftor/tezacaftor mejoró significativamente la función pulmonar en la comparación con placebo en todos los subgrupos (eficacia independiente de edad, severidad de la patología, sexo, tipo de mutación, etc.): desde la semana 2 y hasta el promedio de las semanas 4 y 8 de los dos periodos de tratamiento del estudio, se observó un aumento de ppVEF₁ de 6,8 puntos porcentuales, siendo también favorable en la comparación frente a ivacaftor en monoterapia (diferencia de 2,1 puntos). En esta población específica (heterocigotos), que suele presentar una enfermedad de progresión más lenta (como sugiere la mayor edad de los pacientes incluidos, con una media cercana a 35 años), casi el doble de los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor experimentó un cambio de ≥4 puntos porcentuales –cambio mínimo con relevancia clínica– en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R (65% vs. 33% con placebo). Además, un estudio de extensión, que incluyó tanto a los pacientes homocigotos como heterocigotos que completaron sus estudios pivotales, apunta al mantenimiento de la eficacia de la combinación a la semanas 24 de tratamiento adicional con tendencias similares a las descritas (por ejemplo, mejoras de 4-5 puntos porcentuales en ppVEV1 en pacientes tratados antes con placebo).

Para contextualizar los resultados de eficacia obtenidos con las asociaciones de ivacaftor con los nuevos principios activos, lumacaftor y tezacaftor, se puede aludir a los resultados de un estudio retrospectivo (Sawicki et al., 2017) que estima que el promedio del declive anual de la función pulmonar (ppVEF₁) en sujetos homocigotos F508del es de −1,77 puntos porcentuales (de -2,05 si se consideran solo los adolescentes) y de -1,01 puntos en pacientes heterocigotos F508del (-1,67 en adolescentes). Así, las ganancias de 2,4-2,7 puntos con ivacaftor/lumacaftor y de 4-7 puntos con ivacaftor/tezacaftor que se mantienen en el tiempo en periodos de 6 meses-1 año de tratamiento se pueden considerar clínicamente relevantes, máxime si se producen en población adolescente y homocigotos. En cualquier caso, la magnitud del cambio es modesta, sobre todo valorando que la mayoría de pacientes incluidos en los estudios presentaban valores de ppVEF₁ entre 40-90% y enfermedad estable (es decir, una función pulmonar no demasiado deteriorada) y que en algunos de ellos no se cumplió que el cambio absoluto de ppVEF₁ fuera ≥5%, marcado como objetivo de eficacia.

Cabe destacar que los resultados de eficacia de las combinaciones de lumacaftor y tezacaftor derivan de estudios sin comparador activo, que sería la situación óptima (comparación de eficacia con ivacaftor en monoterapia), si bien la EMA acepta este hecho en base a los limitados tratamientos disponibles al inicio de los mismos. Además, no se ha realizado una comparación directa entre las dos nuevas combinaciones. Si se realizara una comparación indirecta, con inherentes limitaciones y escasa robustez estadística, los datos apuntarían a una eficacia ligeramente superior sobre la funcionalidad pulmonar de ivacaftor/tezacaftor sobre ivacaftor/lumacaftor: en pacientes homocigotos F508del, el cambio medio de ppVEF₁ para la primera combinación se sitúa en 4 puntos porcentuales frente a los 2,6 puntos con la segunda. Sin embargo, el efecto sobre el IMC parece ser favorable para ivacaftor/lumacaftor.

Con respecto a la seguridad clínica, las dos asociaciones de moduladores de CFTR parecen relativamente bien toleradas, con una incidencia general de eventos adversos similar a placebo y una baja tasa de abandonos del tratamiento. Su perfil toxicológico viene definido por eventos adversos de gravedad leve-moderada que afectan fundamentalmente a los aparatos respiratorio y gastrointestinal (tanto en población adolescente y adulta como pediátrica). Las reacciones adversas descritas se corresponden en gran medida con las ya descritas para ivacaftor en monoterapia. Destacan, desde el punto de vista cualitativo, los eventos adversos hepatobiliares (aumento de las transaminasas, hepatitis colestásica o encefalopatía hepática) y los de tipo respiratorio; por su frecuencia, sobresalen la disnea y la tos, junto a congestión nasal y nasofaringitis, cefalea, mareos, diarrea y náuseas.

Una mención especial merece la incidencia de eventos adversos de tipo respiratorio con la combinación de ivacaftor/lumacaftor, descritos más frecuentemente que con placebo, sobre todo disnea (13-15% vs. 8% con placebo) y respiración anormal u opresión en el pecho (9-11% vs. 6%); además, la incidencia de eventos adversos con esta combinación fue mayor en los estudios realizados post-autorización –estudios de vida real– en pacientes con afectación pulmonar severa, que condujeron a la interrupción del tratamiento en hasta el 35% de los casos. El mecanismo por el que se producen los efectos adversos agudos a nivel pulmonar con esta combinación no se conoce por completo, si bien se ha planteado que lumacaftor podría producir un broncoespasmo al poco de su administración, dando lugar a caídas bruscas sintomáticas de la VEF1 (Stheinberg et al., 2020).

En ausencia de comparaciones directas, parece que el tratamiento con ivacaftor/tezacaftor se tolera mejor que con ivacaftor/lumacaftor, especialmente por la ausencia de caídas bruscas de la función pulmonar o aumentos de presión arterial. Presenta, además, un menor riesgo de interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes (sobre todo con inmunosupresores o anticonceptivos hormonales por inducción de su metabolismo vía CYP3A4), aspecto de especial relevancia en una patología en que los pacientes están sometidos a farmacoterapia compleja y crónica, especialmente conforme progresa el deterioro funcional.

En definitiva, a pesar de actuar sobre la misma vía farmacológica, los dos nuevos fármacos han aportado cierta innovación mecanística frente a ivacaftor. Se trata de los primeros tratamientos específicos para pacientes con la mutación de clase II F508del (Orkambi^® solo para homocigotos y Symkevi^® para homo- y heterocigotos), que abarcarían en torno a la mitad de los pacientes de FQ. Por tratarse de opciones de tratamiento no curativo con resultados de eficacia modestos y que, por ahora, deben añadirse al tratamiento sintomático estándar (fisioterapia respiratoria, dornasa alfa, suero salino hipertónico, antibióticos inhalados, etc.), no modifican en gran medida la terapéutica de la FQ.

De entre ellas, la combinación de ivacaftor/tezacaftor presenta un mejor balance beneficio/riesgo que la de ivacaftor/lumacaftor y, además, podría beneficiar a una mayor población de pacientes (homo- y heterocigotos para F508del, más del 75% de los pacientes registrados en España). En todo caso, ante una enfermedad crónica como la FQ, ambos medicamentos deberían ser administrados durante largos periodos, por lo que se requieren futuros estudios con mayores seguimientos que esclarezcan las incertidumbres sobre su beneficio-riesgo a largo plazo, ya que hasta ahora se han evaluado en periodos de tratamiento relativamente cortos y en pacientes sin afectación pulmonar demasiado grave. Por todo ello, la decisión de tratamiento individualizado con los nuevos fármacos debe tomarse en base a la situación clínica de cada paciente (Fernández-Moriano, 2020).

En líneas generales, en vista de todo lo anterior, se puede concluir que los moduladores de CFTR ivacaftor, ivacaftor/lumacaftor e ivacaftor/tezacaftor aportan un beneficio clínico relevante a pacientes con FQ y afectación pulmonar desde leve-moderada a grave, incluso en aquellos candidatos a trasplante, según se ha demostrado en ensayos controlados y aleatorizados y en estudios abiertos post-autorización.

Aunque la magnitud de la eficacia de ivacaftor en pacientes con mutaciones de apertura de tipo III parece mayor, la principal ventaja de las combinaciones ivacaftor/lumacaftor e ivacaftor/tezacaftor es que una proporción notablemente mayor de pacientes se puede beneficiar del tratamiento, pues ambas están indicadas en pacientes con la mutación de clase II F508del, la mayoritaria entre pacientes con FQ. Entre las limitaciones de los tres medicamentos, se debe destacar que ninguno de ellos ha sido autorizado en pacientes pediátricos de

De entre las dos combinaciones de moduladores disponibles, parece que la que aporta un mejor perfil beneficio-riesgo (eficacia más marcada frente a placebo, menor incidencia de eventos adversos y mejor perfil de interacciones) es la de ivacaftor/tezacaftor, que además está indicada en pacientes homo- y heterocigotos para F508del, población que puede representar más del 75% de pacientes registrados en España. Parece, pues, que será el tratamiento de elección de entre los comentados.

¿Cómo se presenta el futuro del tratamiento?

Además de las opciones de tratamiento disponibles ya comentadas, gracias a los grandes avances en el conocimiento de la biología de la FQ y su terapéutica en los últimos 30 años11 , los investigadores continúan trabajando en desarrollar tratamientos que se dirijan específicamente a la alteración monogenética que causa la FQ. Estrategias que aborden y “arreglen” las mutaciones responsables de la anomalía en la proteína CFTR reducirán la carga del tratamiento y mejorarán la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes. Podrán ser las únicas estrategias realmente curativas.

En este sentido, en los últimos años han sido diversos los trabajos en torno al papel de la terapia celular (Hayes et al., 2018) y, sobre todo, la terapia génica (Donnelley et al., 2018) en el abordaje de la patología pulmonar de FQ. Así, algunos trabajos en animales han sugerido la potencial eficacia de vectores lentivirales adenoasociados, nanopartículas peptídicas pegiladas o técnicas basadas en lisofosfatidilcolina para lograr la adición génica en las vías aéreas a través de terapia inhalada. No obstante, son técnicas cuya investigación o aplicación en seres humanos todavía parece lejana, pues están en fases muy preliminares que aún requieren la confirmación de eficacia y seguridad duraderas, de la posibilidad de trasladarlas a pulmones humanos y de administrar dosis repetidas para amplificar los niveles de expresión de CFTR.

También se han evaluado en el contexto de la FQ, con mayor o menor éxito, oligonucleótidos antisentido dirigidos a atacar y corregir el mal procesamiento de la proteína CFTR, de especial interés cuando la alteración genética causante de la patología es una mutación sin sentido o de splicing (aproximadamente un 10% de los pacientes). A este respecto, un reciente ensayo controlado de fase III (Konstan et al., 2020) ha demostrado que ataluren, un fármaco autorizado –pero no comercializado en España– para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, no mejora, en comparación con placebo, la funcionalidad (ppVEF₁) ni el riesgo de exacerbaciones pulmonares en pacientes con FQ de ≥6 años y afectación moderada (ppVEF₁ del 40-90%). Otro candidato de este grupo, eluforsen, exhibió una interesante capacidad de restaurar la función de CFTR en muestras de pacientes in vitro y en modelos murinos que expresan la mutación F508del, y también demostró resultados positivos en un estudio clínico de fase 1b (mejora de la sintomatología de los pacientes según cuestionario CFQ-R); sin embargo, y a pesar de que no mostró problemas importantes de seguridad, su desarrollo clínico ha sido abandonado.

E incluso se planteó que la modulación farmacológica de otros canales iónicos puede ofrecer algunas ventajas sobre los moduladores de la proteína CFTR, al ser independientes del tipo de mutación de ésta; pero el progreso en esta línea es claramente inferior. Algunos autores examinaron el potencial terapéutico de la administración tópica (nebulización bronquial) de fármacos que bloqueen el transporte activo de sodio, como la amilorida, para mejorar la función respiratoria de los pacientes con FQ. La justificación de ello es limitar el transporte de sodio a través del epitelio de las vías respiratorias, con el fin de evitar la correspondiente deshidratación del líquido que recubre las vías respiratorias. Sin embargo, tras analizar los resultados de cinco ensayos clínicos controlados y aleatorizados, no se apreció ninguna mejora objetiva en la condición respiratoria de estos pacientes (Burrows et al., 2012).

Por último, y por tratarse de la estrategia que más opciones tiene de incorporarse al arsenal terapéutico de la FQ en un corto plazo, se debe mencionar la triple terapia de modulación de CFTR. En los últimos años se han investigado los beneficios adicionales que se alcanzan al añadir un segundo corrector de CFTR, elexacaftor, a la combinación preferente de ivacaftor/tezacaftor, por los resultados de eficacia modesta que ésta presentaba en homocigotos. Aunque aún no ha sido autorizado en Europa, el medicamento con los tres principios activos (Trikafta^®) ya se comercializa en EE.UU. para el tratamiento de pacientes de ≥12 años con al menos una copia de la mutación F508del. Un estudio clínico en niños de 6-11 años, así como otros para evaluar los efectos a largo plazo en pacientes homo- y heterocigotos para F508del están actualmente en marcha. Otros fármacos correctores nuevos (por ejemplo, bamocaftor) están igualmente bajo investigación.

En un ensayo aleatorizado y controlado por placebo de fase 3, la combinación de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor condujo a una ganancia en la función pulmonar del 10% del ppVEF₁ en pacientes homocigotos y del 14% en heterocigotos, y a una reducción de la frecuencia de exacerbaciones del 63% (Middleton et al., 2019); en pacientes con enfermedad grave (ppVEF₁ <40%), la mejora de la funcionalidad pulmonar también fue significativamente superior a placebo (aumento de una media de 15,2 puntos en ppVEF₁). Se observa que la magnitud de la eficacia a los 6 meses de tratamiento es incluso superior a la aportada por la monoterapia con ivacaftor en pacientes con la mutación de apertura G551D (aumentos de hasta el 11% en ppVEF₁). Otro amplio estudio de fase 3 (Heijerman et al., 2019), que empleó como comparador activo la combinación dual ivacaftor/tezacaftor, demostró la superioridad para la triple terapia en pacientes homocigotos para F508del, aportando también importantes mejoras sobre parámetros como niveles de cloruro en sudor y calidad de vida percibida por los pacientes. Además, el perfil de tolerabilidad de la triple terapia parece adecuado, pues los estudios no revelaron ninguna diferencia de seguridad reseñable respecto a lo ya conocido para ivacaftor y tezacaftor; de hecho, la mayoría de eventos adversos descritos fueron leves-moderados, con tasas de abandono en torno al 1% con el tratamiento activo.

El papel asistencial del farmacoterapéutico

La fibrosis quística es, por su condición de patología crónica todavía sin cura, una entidad clínica que requiere un abordaje multidisciplinar, en el cual el profesional farmacéutico es un pilar básico que puede jugar un papel relevante en el adecuado asesoramiento y la asistencia sanitaria a los pacientes en el proceso terapéutico. La proximidad y accesibilidad del farmacéutico para el ciudadano permite que pueda ejercer una labor activa a través de los Servicios Profesionales Farmacéuticos Asistenciales.

Vistas las particularidades de la enfermedad, se asume que todos los pacientes con FQ van a estar en tratamiento crónico (pasando la mayor parte del tiempo en el ámbito ambulatorio), y posiblemente tratados con más de un fármaco, no solo dirigidos a modificar el curso de la enfermedad sino también a paliar diversos síntomas de la misma o incluso para tratar otras enfermedades concomitantes. En ese sentido, y teniendo en consideración que la mayoría de medicamentos autorizados para el tratamiento de la FQ han sido calificados para su dispensación y uso hospitalario12, destaca la labor que en la optimización de resultados terapéuticos puede ejercer no solo el farmacéutico comunitario sino también el farmacéutico hospitalario.

En líneas generales, los datos de eficacia y seguridad de los medicamentos con indicación en FQ que conocemos a través de los correspondientes ensayos clínicos controlados, proceden de grupos de pacientes estrechamente monitorizados a nivel clínico. Para alcanzar los elevados niveles de eficacia y de seguridad referidos se requiere, en la práctica cotidiana (vida real), tratar de proyectar esos controles y hacerlos asequibles y personalizados para cada paciente. Los farmacéuticos, en los dos citados ámbitos (comunitario y hospitalario), colaboran activamente para la consecución de tales objetivos, promoviendo medidas de educación sanitaria, de mejora de la adherencia a la medicación, ayuda en el seguimiento de los efectos clínicos y adversos, recomendación de estrategias de tratamiento para minimizar los efectos adversos e interacciones medicamentosas, y la facilitación de la disponibilidad de los medicamentos por los pacientes, implicándose en la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud.

Conviene recordar que la oficina de farmacia es el establecimiento sanitario más accesible (con amplitud de horarios y sin necesidad de cita previa), ubicuo y cercano por el que pasan diariamente más dos millones de personas y desde donde se ofrecen más de 182 millones de consejos sanitarios al año. Cuando no se trata de una situación de urgencia o emergencia, para el paciente es más fácil, cómodo y rápido acudir a una oficina de farmacia, abierta durante un amplio horario y con guardias periódicas; todo ello, sin perjuicio de los necesarios controles médicos que cada paciente requiera. De ahí que la red española de más de 22.000 farmacias comunitarias resulta especialmente interesante como centro de divulgación de información rigurosa, adecuado para formar a los pacientes y promover una educación sanitaria que permita mejorar el uso de los fármacos moduladores de CFTR y prevenir los problemas relacionados con los mismos.

Se describen, a continuación, las principales vías asistenciales de actuación del profesional farmacéutico para con los pacientes con FQ.

—En el abordaje multidisciplinar del paciente, el profesional farmacéutico juega un papel clave en la optimización de la farmacoterapia—

I. Educación sanitaria

Tanto en el ámbito hospitalario como en el comunitario, el farmacéutico puede ejercer una importante labor a la hora de transmitir una serie de recomendaciones higiénico-dietéticas y de estilo de vida que contribuya a una mejor calidad de vida de los pacientes con FQ. Por su condición de enfermos crónicos, estos pacientes deben tener una mayor educación sanitaria que la población general. Conviene recordar a los pacientes o sus cuidadores (más del 60% de casos en España se diagnostican en bebés de menos de 1 año de vida), la conveniencia de llevar a cabo revisiones periódicas con su especialista en el centro de referencia, a fin de realizar estudios de la función pulmonar, nutricionales, musculo-esqueléticos y psicosociales  completos que permitan ajustar los detalles del plan individual de tratamiento integral.

Asimismo, es importante transmitir a estos pacientes la importancia de la vacunación antigripal anual. Esta vacunación está recomendada en aquellos pacientes con ciertas enfermedades de base, entre las que se encuentra la FQ. También en relación a la vacuna antineumocócica, pues se ha demostrado que su uso conlleva un declive en la enfermedad neumocócica invasiva (ENI); dentro de las recomendaciones se incluyen a todos aquellos pacientes con procesos concomitantes que aumentan el riesgo de padecer ENI y sus complicaciones, entre ellos los que sufren alteración de las defensas locales del pulmón, incorporándose en este apartado la FQ.

Por otro lado, ante la situación de pandemia ocasionada por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2, el farmacéutico comunitario constituye un punto fundamental de información fidedigna y actualizada, como el primer escalón del sistema sanitario al que acuden la mayoría de pacientes ante cualquier duda o consulta. La evidencia ha demostrado que las personas con afecciones de salud subyacentes, incluida la enfermedad pulmonar crónica (como la que acontece en la FQ), parecen tener un mayor riesgo de enfermedad grave por COVID-19, por lo que estos pacientes deben extremar las precauciones y seguir medidas de protección individual, entre las cuales se deben destacar:

• Higiene de manos frecuente, especialmente después de contacto directo con personas enfermas u objetos de su entorno.
• Al toser o estornudar, cubrirse la boca y la nariz con el codo flexionado o con un pañuelo desechable, el cual debe desecharse tras su uso.
• Evitar la proximidad con personas infectadas o desconocidas que pudieran estarlo, manteniendo la distancia de seguridad mínima de 2 metros.
• Evitar tocarse los ojos, la nariz y la boca, ya que las manos facilitan la transmisión.

Además, se recomienda que las personas con FQ usen una mascarilla quirúrgica en entornos de atención sanitaria, a fin de reducir el riesgo de infección cruzada por patógenos pulmonares. Es importante recomendar a estos pacientes que se mantengan informados por medios oficiales de las novedades relativas a la infección respiratoria por el nuevo coronavirus, a través del portal del Ministerio de Sanidad o de las consejerías de salud de sus Comunidades Autónomas de residencia.

II. Optimización de los resultados de la farmacoterapia

Aunque es evidente que desde los servicios farmacéuticos hospitalarios se puede facilitar –y así se lleva haciendo desde hace mucho tiempo– la optimización del tratamiento (de forma exclusiva en el caso de medicamentos en los que sea conveniente la monitorización continua en un centro hospitalario), es cierto que la oficina de farmacia comunitaria también puede participar activamente en este cometido, incluyendo un seguimiento estrecho del plan de gestión y de minimización de riesgos de los medicamentos. En última instancia, la farmacovigilancia y el seguimiento farmacoterapéutico desde la oficina de farmacia no es una alternativa al seguimiento clínico directo por parte del médico prescriptor, sino un complemento de este seguimiento, que permite optimizar el control terapéutico, adaptándose a las necesidades y circunstancias específicas de cada paciente y dándole un valor añadido a los recursos asistenciales sanitarios, tanto en el ámbito público como en el privado.

La FQ conlleva un tratamiento farmacológico complejo que suele estar sujeto a múltiples cambios, tanto de dosis como cambios de medicamentos. La optimización del tratamiento farmacológico en FQ pasa, en cualquier caso, por una estricta adherencia al tratamiento. Un estudio (Materson et al., 2011) evaluó el impacto de la edad y el sexo en la adherencia al tratamiento en estos pacientes, llegando a la conclusión de que aquellos pacientes adolescentes y los adultos jóvenes tenían las tasas de adherencia más bajas mientras que el sexo no influía. Para aumentar estas tasas de adherencia es importante realizar evaluaciones e intervenciones individualizadas. En un estudio, cuyo propósito era evaluar el impacto de los Servicios Profesionales Farmacéuticos Asistenciales en el cumplimiento del tratamiento farmacológico en pacientes pediátricos con FQ (Zobell et al., 2017), se demostró que los pacientes tenían 2,8 veces más probabilidades de ser adherentes al tratamiento cuando el farmacéutico formaba parte del equipo multidisciplinar.

En esta patología, es especialmente importante aumentar las tasas de adherencia al y alcanzar la cumplimentación total del tratamiento, para lo cual se requiere un enfoque centrado en el paciente que se ocupe de sus necesidades de apoyo social, prácticas y emocionales de los pacientes y las estrategias adaptativas de afrontamiento.

Por otra parte, debido a la afectación pulmonar en la FQ, estos pacientes pueden requerir en numerosas ocasiones la administración de fármacos por vía inhalatoria. En este punto es fundamental que en el momento de la dispensación se den las instrucciones tanto al paciente como a sus cuidadores de la correcta técnica de inhalación correspondiente a ese medicamento. El farmacéutico debe comprobar que el paciente conoce y sabe llevar a cabo la técnica de inhalación para asegurar la eficacia del medicamento; en caso, contrario, se debe instruir al paciente en la técnica de uso del dispositivo en cuestión. La forma de administración de los medicamentos moduladores de CFTR es más sencilla, pues son comprimidos de administración por vía oral, pero se debe recordar al paciente o a sus cuidadores que se deben tomar con alimentos que contengan grasas (por el aumento significativo de AUC que se produce si se compara con la condiciones de ayuno), como las comidas recomendadas en las directrices nutricionales estándar.

Durante el propio proceso de uso de los fármacos moduladores CFTR, un adecuado seguimiento farmacoterapéutico, ofrecido por el farmacéutico de forma rutinaria, sistematizada y registrada/documentada, con reuniones periódicas con el paciente, permitirá detectar, atenuar y resolver la posible aparición de resultados negativos y problemas relacionados con los medicamentos (los usados frente a FQ, pero también los que puedan emplearse frente a otras patologías) para asegurar la mejor calidad de vida posible de los pacientes.

Resulta clave la vigilancia ante signos y síntomas sugerentes de fracaso terapéutico o de reacciones adversas, que pueden requerir una urgente modificación del tratamiento. En este sentido, el farmacéutico comunitario debe estar alerta y ayudar a los pacientes a identificar los efectos adversos y las contraindicaciones más relevantes de los medicamentos usados, con el fin de comunicárselo al médico responsable del tratamiento para que éste adopte las medidas pertinentes. Es conveniente limitar la utilización de medicamentos a los estrictamente imprescindibles para el tratamiento de la FQ, y la administración de cualquier otro medicamento deberá ser cuidadosamente sopesada, habida cuenta de los riesgos derivados de una afectación de la farmacodinamia y farmacocinética normal de los fármacos moduladores de CFTR por posibles interacciones farmacológicas; en esta advertencia se incluirían también los medicamentos sin receta médica e incluso otras sustancias de abuso.

En línea con lo anterior, hay que recordar que los fármacos moduladores de CFTR presentan un perfil complejo de interacciones y este aspecto debe ser tenido en cuenta ante la dispensación de cualquier medicamento. Su metabolismo se produce principalmente a través de la familia de enzimas del citocromo P450 (CYP): las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5 metabolizan el ivacaftor a su metabolito M1 (menos activo) y su inactivo metabolito M6, y tezacaftor a sus metabolitos menos activos M1, M2 y M5; sin embargo, los niveles de lumacaftor no se modifican por CYP3A. Además, actúan como inductores o inhibidores enzimáticos: lumacaftor y –en menor medida- el ivacaftor y su metabolito menos activo inducen la expresión del CYP3A; lumacaftor también induce e inhibe varios otros subtipos de CYP (inducción: CYP3A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19; inhibición: CYP2C8 y CYP2C9).

La inducción e inhibición de las enzimas CYP, por parte del lumacaftor, puede provocar interacciones farmacológicas significativas con varias clases de fármacos, que incluyen, entre otros, antimicrobianos (rifampicina, isoniazida y voriconazol), inhibidores de la bomba de protones (omeprazol), antidepresivos (fluoxetina), anticonvulsivos (fenitoína), anticonceptivos orales y warfarina. También pueden existir interacciones farmacológicas con el uso de tezacaftor e ivacaftor, sustratos de CYP, principalmente con inhibidores potentes y moderados del CYP3A, cuyo uso concomitante puede aumentar los niveles séricos de ivacaftor (hasta 15 veces el nivel terapéutico) y tezacaftor (hasta 4 veces el nivel terapéutico). Aunque no se sabe cuáles son las consecuencias en seguridad de los niveles elevados de estos medicamentos, basándose únicamente en datos experimentales, se recomienda una reducción de las dosis de tezacaftor e ivacaftor.

Así pues, las interacciones farmacológicas son complejas y numerosas con lumacaftor, mientras que con tezacaftor e ivacaftor el riesgo parece menor, si bien es cierto que se deben intentar prevenir y analizar cada posible interacción de forma individualizada. Para ello, además de la recomendación de consultar las fichas técnicas autorizadas de los medicamentos, si se tiene en consideración que la información científica se actualiza constantemente, cobran especial relevancia las bases de datos que contienen información actualizada y pormenorizada sobre aspectos farmacológicos. Es el caso, por ejemplo, de la base de datos del conocimiento sanitario BOT PLUS, que permite, entre otras funcionalidades, la detección de interacciones farmacológicas entre múltiples medicamentos comerciales y/o principios activos, para su evaluación a la hora de optimizar los tratamientos.

En definitiva, los farmacéuticos pueden y deben asistir a los pacientes y cuidadores en las diferentes etapas en la evolución de la enfermedad (pre-diagnóstico, diagnóstico, atención socio-sanitaria y convivencia con la enfermedad) que aseguren su bienestar integral. En los distintos ámbitos de ejercicio, ejercerán una gran labor en la divulgación de consejos sanitarios que puedan ser eficaces en la prevención, en la maximización del beneficio clínico con la farmacoterapia y de utilidad en el asesoramiento sobre otras terapias no farmacológicas (psicoterapia, fisioterapia, etc.) que puedan mejorar la calidad de vida.