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Vacunas contra COVID-19

La pandemia del coronavirus ha hecho que, ahora más que nunca, nuestra sociedad ponga sus esperanzas en la vacunología. No obstante, la realidad es que los estudios para desarrollar una vacuna contra la infección por SARS-CoV-2 y la enfermedad que produce (COVID-19) están poco avanzados. Antes de la pandemia, la investigación en vacunas frente a coronavirus se volcaba fundamentalmente en la protección de animales, en concreto la diana eran perros y ganado, aunque es cierto que las epidemias del SARS de 2003 y sobre todo la de MERS, con una alta mortalidad, en 2012, impulsaron la investigación en el desarrollo de vacunas humanas.

Los trabajos de desarrollo de vacunas contra el coronavirus se enmarcan en seis líneas principales de trabajo, que usan como candidatos: virus completo inactivado, virus atenuado, vector viral, vacuna de ADN, subunidades y partículas. En general, están basadas en la proteína S de la espina viral, aunque también en otras como la de la nuclecápsida (N), la envoltura (E) e incluso en proteínas no estructurales (NSP16).

Hace ya unos años, la OMS incluyó a las infecciones por coronavirus entre las prioridades a investigar. Ahora, tras la emergencia por COVID-19, este campo ha recobrado interés y financiación. Por una parte, la CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) ha hecho una reciente inversión para financiar tres líneas importantes en el desarrollo de vacunas. Y, por otro lado, destaca China, con recursos suficientes como para dar un impulso definitivo al desarrollo de vacunas frente al coronavirus.

En este sentido, en la principal base de datos donde se registran los ensayos clínicos ClinicalTrials.gov (perteneciente a la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU., de libre acceso), aparecen en estado de reclutamiento dos ensayos clínicos: uno llevado a cabo en Hubei (China), donde se estudiará una vacuna de adenovirus recombinante (vector viral) en adultos de 18 a 60 años, y otro donde se estudiará la seguridad y eficacia de una vacuna sintética antígeno-específica en 100 pacientes esta vez en Shenzhen, también en China.

En cualquier caso, a pesar de la reciente inversión, la necesidad de que aparezca esta ansiada vacuna y la demostrada capacidad de organización y ejecución que tiene China, es poco probable que exista una vacuna frente a COVID-19 en el mercado en menos de 6-12 meses. Estaremos pendientes de los avances en este campo e informaremos oportunamente en PAM.

Virus Respiratorio Sincitial: nueva vacuna con resultados esperanzadores

Epidemiología e incidencia del VRS

El Virus Respiratorio Sincitial o VRS es una importante causa de infección respiratoria en todo el mundo. A grandes rasgos, el VRS se multiplica en la mucosa nasal o faríngea produciendo infecciones banales de vías respiratorias altas con síntomas leves similares a los del resfriado, tales como fiebre, pérdida del apetito, moqueo, tos o sibilancias. Sin embargo, en los pacientes de riesgo, puede afectar el tracto respiratorio inferior y se puede originar un proceso de inflamación a nivel bronquiolar con necrosis y descamación del epitelio celular que, sumado al edema de la mucosa e hipersecreción, origina un cuadro de bronquiolitis o neumonía. Se trata, además, de un virus muy contagioso porque se elimina por las secreciones de los pacientes durante mucho tiempo: en niños pequeños, su persistencia en las secreciones se puede prolongar hasta 3 o 4 semanas.

Si bien afecta a todas las edades, son los lactantes más pequeños los que sufren las formas más graves (existe un claro pico de incidencia entre el mes y los 3 meses de edad). Se estima que cada año se producen en todo el mundo unos 33,1 millones de casos en niños menores de 5 años, unos 3 millones de hospitalizaciones y casi 60.000 fallecimientos. Para que nos hagamos una idea, dos de cada cien niños en Estados Unidos sufren un ingreso hospitalario por VRS y, en España, se estima que al año mueren entre 70 y 250 niños por esta causa. La tercera parte de los casos graves y la mitad de los fallecimientos ocurren en menores de 6 meses. Entre los principales factores de riesgo para sufrir las derivas más graves de la enfermedad, se identifican: la prematuridad, ser mayor de 65 años o padecer enfermedad pulmonar crónica o cardiaca, así como una situación de inmunodepresión.

Se cree que a los 2 años de edad, prácticamente todos los niños han sufrido una infección por el VRS. Los mayores de 65 años de edad también sufren un repunte de incidencia de la infección. La transmisión sigue además un marcado patrón estacional (en España, entre noviembre y febrero), si bien la intensidad es muy variable cada año.

Según se ha sugerido, el contagio se produce a través de las gotículas de las secreciones nasofaríngeas, como otros tantos virus respiratorios, de forma que se puede propagar mediante la tos y los estornudos. Las personas también lo pueden contraer al tocar superficies contaminadas por el virus y luego llevarse las manos a ojos, nariz o boca. Las medidas, por tanto, para evitar el contagio por VRS son las mismas que las que se han repetido numerosas veces con el reciente brote de coronavirus: lavado de manos frecuente, evitar tocarse la cara, higiene respiratoria (toser o estornudar en pañuelos desechables o en la cara interna del codo), desinfección de superficies, no compartir fómites (vasos, cubiertos), aislamiento en caso de sintomatología, etc.

Un meta-análisis a escala mundial sobre hospitalizaciones de niños debidas al VRS concluye que este virus es el mayor causante de infecciones respiratorias de vías bajas a escala global y una de las principales causas de muerte dentro de ese tipo de infecciones, junto al neumococo y el Haemophilus influenzae tipo b. Por tanto, la fabricación de una vacuna contra este virus debería ser una prioridad de Salud Pública.

Estructura del virus y mecanismo de acción, aspectos clave en la fabricación de la vacuna

El VRS es un mixovirus de ARN del género Pneumovirus, que pertenece a la familia de los Paramyxoviridae (como los virus del sarampión o el de la parotiditis). Los VRS son virus ARN relativamente grandes (150-300 nm), con envoltura de doble capa muy frágil, y que presentan dos proteínas de superficie denominadas F y G, de especial interés en la fabricación de vacunas porque confieren al virus sus características antigénicas induciendo la síntesis de anticuerpos neutralizantes.

La proteína F (fusión) es responsable de la penetración del virus en la célula, mientras que la proteína G es una glicoproteína de gran tamaño responsable de la adhesión del virus a la célula que va a infectar y tiene capacidad de interactuar con la hemaglutinina (H) y con la neuraminidasa (N), aunque su receptor es todavía desconocido.

Recientes estudios han revelado que la proteína F tiene dos formas, una forma pre-fusión (pre-F), y otra post-fusión (post-F). El VRS tiene en su superficie las dos formas de la proteína, pero antes de fusionarse predominan las formas pre-F mientras que tras la fusión las formas mayoritarias son las post-F. Pues bien, existen sitios antigénicos que solo aparecen cuando predomina la forma pre-fusión y que sirven para el anclaje de anticuerpos neutralizantes capaces de combatir de manera eficaz al virus. De hecho, el único medicamento indicado para el VRS comercializado en la actualidad, palivizumab, ha sido tan eficaz porque se une y tiene actividad frente al virus en sus dos formas, pero especialmente en la de pre-fusión. La forma pre-fusión ha sido la elegida en los ensayos clínicos de las vacunas candidatas.

Tratamiento actual contra el VRS

El único medicamento autorizado a fecha de hoy para tratar la infección por el VRS es palivizumab (Synagis^®), un anticuerpo monoclonal humanizado producido por tecnología de ADN recombinante en células huésped de mielomas de ratón. Es un medicamento de Uso Hospitalario que tiene indicación para la prevención de las enfermedades graves del tracto respiratorio inferior que requieren hospitalización, producidas por el virus respiratorio sincitial (VRS) en niños con alto riesgo de padecer esta enfermedad, es decir, niños nacidos a las 35 semanas o menos de gestación y menores de 6 meses de edad al inicio de la estación de riesgo de infección por VRS, niños menores de 2 años de edad que hayan requerido tratamiento para la displasia broncopulmonar durante los últimos 6 meses o bien niños menores de 2 años de edad y con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa.

La dosis recomendada de palivizumab es de 15 mg/kg de peso, administrada una vez al mes durante los períodos previstos en que exista riesgo de infección por VRS. Preferiblemente, la primera dosis debe administrarse antes del comienzo de la estación del VRS. Se administra por vía intramuscular evitando la zona glútea siempre que sea posible y, si el volumen a administrar es mayor de 1 ml, se administrarán varias dosis independientes.

Primeros ensayos con vacunas en los sesenta: un auténtico desastre

Los primeros intentos de vacuna anti-VRS se hicieron a base de inactivar el virus con formalina en la década de 1960. Los resultados fueron muy negativos, ya que los niños vacunados que se infectaron padecieron unas formas de enfermedad más graves que los no vacunados. Evidentemente, esta vacuna no llegó a utilizarse de forma masiva. La explicación de tan negativos resultados parece relacionada con la liberación de mediadores inflamatorios en el pulmón con el consiguiente daño pulmonar. Este hecho ha lastrado la investigación de vacunas frente al VRS, que solo ha sido capaz de reponerse en estos últimos años.

El ensayo «prepare»

En la recientemente reactivada carrera por la comercialización de vacunas seguras y eficaces frente al VRS, varios laboratorios están trabajando con prototipos, bien en fase preclínica o en estudios en fase I y II, que están siendo probados en niños, personas mayores y embarazadas.

A fecha de hoy, el estudio que está más avanzado es un estudio en fase 3 llevado a cabo en mujeres embarazadas. En el congreso ESPID 2019 en Ljubljana (Eslovenia), investigadores americanos presentaron los resultados del estudio en fase 3 PREPARE, que analizó la eficacia y seguridad de una vacuna contra el VRS administrada a mujeres embarazadas teniendo como objetivo principal la determinación de la eficacia de la inmunización materna con la vacuna frente a la enfermedad clínicamente significativa en los días 90, 120, 150 y 180 de vida de los bebés.

La vacuna está formada por nanopartículas que expresan dos epítopos pre-F y dos comunes de las dos formas, la pre-F y post-F del VRS. El adyuvante incluido es fosfato de aluminio.

En el estudio participaron 4.363 mujeres embarazadas de distintos países (entre los que figura el nuestro) entre las semanas 28 y 36 de embarazo, y a las que se les administró la vacuna 3 meses antes del inicio de la temporada de transmisión del VRS. El ensayo ha demostrado que la vacuna fue segura en todas las madres y sus hijos, y sobre todo, ha puesto en valor la eficacia para evitar episodios graves, a través de un descenso importante de desenlaces severos de la enfermedad así como de todas las causas de hospitalización por infecciones del tracto respiratorio inferior e hipoxemias severas. Un dato curioso del estudio fue que, si bien los anticuerpos de los niños descendieron a los 3 meses, la eficacia clínica para la neumonía va más allá del año de vida.

Procedimiento para paliar problemas de suministro de medicamentos en la Región de Murcia

Resumen

Los problemas de abastecimiento de un medicamento surgen cuando las unidades disponibles en la cadena de suministro no son suficientes para satisfacer la demanda a nivel nacional. Las causas son múltiples y muy variadas (problemas de capacidad, problemas de fabricación, rotura de stock, dificultades para conseguir el principio activo, problemas de calidad, discontinuidad en la fabricación, etc.), y están todas ellas interrelacionadas entre sí. Pero, en cualquier caso, las consecuencias de los problemas de abastecimiento las sufren en primer lugar los pacientes. Además, suponen una importante sobrecarga de trabajo para médicos, farmacéuticos y administraciones sanitarias.

El presente artículo es una versión adaptada del Procedimiento establecido en la Región de Murcia, acordado entre el Colegio Oficial de Farmacéuticos de aquella comunidad (COFRM) y el Servicio Murciano de Salud, para paliar las negativas consecuencias que sobre la asistencia sanitaria tienen los problemas de suministro de medicamentos. Dicho procedimiento, que vio la luz en octubre de 2019 y se actualiza mensualmente, está en línea con lo establecido por la AEMPS y se trata de un claro ejemplo que ilustra la voluntad de colaboración de la Farmacia y los profesionales farmacéuticos con las autoridades sanitarias y pone en valor la formulación magistral como una herramienta complementaria y, en muchos casos, necesaria, para asegurar el cumplimiento y la individualización de los tratamientos.

Antecedentes y actuaciones

Según el “Plan de garantías de abastecimiento de medicamentos 2019-2022” publicado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) el pasado 8 de mayo de 2019, el número de notificaciones de problemas de suministro de medicamentos crece cada año y las consecuencias de estos problemas de abastecimiento las sufren en primer lugar los pacientes. Pero, además, suponen una importante sobrecarga de trabajo para médicos, farmacéuticos y administraciones sanitarias.

Una de las propuestas de la AEMPS para minimizar el impacto producido por los problemas de suministro sobre el paciente es “la inclusión en los conciertos entre Colegios Oficiales de Farmacéuticos y Consejerías de Sanidad de fórmulas magistrales (FM) que sustituyan al medicamento financiado desabastecido de forma temporal y para tratamientos individualizados mientras dura el desabastecimiento y no haya alternativa comercial disponible.”

De acuerdo con el Anexo B del Concierto entre el Servicio Murciano de Salud (SMS) y el Colegio Oficial de farmacéuticos de la Región de Murcia (COFRM) “cuando se produzcan situaciones de desabastecimiento de medicamentos, oficialmente reconocidas por la administración sanitaria competente, que supongan una laguna terapéutica, y por tanto se carezca de alternativa terapéutica, con la correspondiente autorización sanitaria, el médico podrá prescribir la fórmula magistral y el farmacéutico elaborarla, la cual se podrá facturar con cargo al Servicio Murciano de Salud siempre que sea posible la obtención de las materias primas y su preparación. Su precio se fijará de forma provisional a partir del precio de coste de las materias primas utilizándose los mismos criterios de los principios activos incluidos en la tabla B-I. Esta excepción será válida por el tiempo que dure la excepción de desabastecimiento oficialmente reconocido y cuando no exista otra alternativa.”

Las fórmulas magistrales dispensables con cargo a ISFAS, MUGEJU y MUFACE en la Región de Murcia serán las que se elaboren con los principios activos y excipientes contenidos en los convenios o conciertos vigentes entre el COFRM y el SMS. Por tanto, para estas situaciones excepcionales, las medidas adoptadas y aprobadas por el SMS, serán aplicables para las prescripciones de estos organismos públicos.

Además, la AEMPS, dentro del Plan de Garantías de Abastecimiento de medicamentos 2019-2022 considera que, sin perjuicio de que se puedan identificar otras “se considera que son preferibles aquellas medidas que más se acercan a la asistencia habitual, por lo que éstas deben primarse sobre otras soluciones.” En este sentido, hay que destacar que la formulación magistral permite que el paciente pueda obtener su tratamiento a través de su farmacia habitual más cercana, aprovechando la capilaridad de la red de las 569 farmacias de la Región de Murcia, ejemplo de cercanía y accesibilidad, y minimizando por tanto el impacto asistencial provocado por el desabastecimiento.

Objetivos

Con el procedimiento de actuación establecido por el COFRM, y acordado con el SMS, se plantean tres objetivos fundamentales:

Identificar de forma precoz los problemas de suministro.
Gestionar los problemas de suministro, contemplando la elaboración de fórmulas magistrales para sustituir a los medicamentos industriales desabastecidos de forma temporal, cuando no haya alternativa terapéutica y por tanto suponga una laguna terapéutica.
Informar a las partes interesadas, sobre la posibilidad de realizar fórmulas magistrales en caso de problemas de suministro de medicamentos, siempre que se cumplan los criterios establecidos.

Plan de actuación

La propuesta se estructura en los siguientes pasos:

1. Identificación precoz de los problemas de suministro

Se trata de identificar los problemas de suministro de forma proactiva, gracias a la información obtenida del Centro de Información sobre el Suministro de Medicamentos (CISMED) coordinado por el Consejo General de Colegios Farmacéuticos (CGCF) de España, con el fin de prever la comunicación oficial de desabastecimiento por parte de la AEMPS. La AEMPS es, en todo caso, el organismo responsable de la comunicación oficial de los problemas de suministro. Esta información es publicada en la página web de la Agencia (www.cima.aemps.es) y en la base de datos del conocimiento sanitario BOT PLUS, desarrollada por el CGCF.

Pero el objetivo final para favorecer la continuidad asistencial y los tratamientos de los pacientes debe ser el de integrar la información recibida de todas las fuentes: CISMED, CGCF, Consejería de Salud de la Comunidad Autónoma de la Región de Murcia (CARM), farmacia comunitaria y hospitalaria, distribución, laboratorios responsables de la comercialización o de cualquier otro agente que tenga noticia, de que puede haber una incidencia.

2. Gestión de los problemas de suministro contemplando la elaboración de FM

Tras confirmar la comunicación oficial del problema de suministro por la AEMPS, se estudiará desde el COFRM la posibilidad de paliar este problema con la formulación magistral, siempre que sea posible su elaboración y se cumplan los siguientes criterios:

No hay alternativa en el mercado de un medicamento bioequivalente (igual dosis, forma farmacéutica y biodisponibilidad similar) o con otro medicamento que, siendo de igual composición y forma farmacéutica, la dosis sea ajustable.
Existencia del principio activo (API: Active Principle Ingredient) como materia prima para formulación magistral, disponible en los distribuidores o laboratorios autorizados más frecuentes (por ejemplo Hefame, Cofares, Fagron, Acofarma y Guinama).
Cuando exista disponibilidad del API en los centros o proveedores autorizados, puede ocurrir:

El medicamento con problema de suministro está financiado por el Sistema Nacional de Salud (SNS), pudiendo encontrarse el API:

Incluido en la Tabla B-I del Anexo B del Concierto: la FM estará financiada.
No incluido en la Tabla B-I del Anexo B del Concierto: se solicitará la financiación de la FM y su precio se fijará de forma provisional a partir del precio de coste de las materias primas utilizándose los mismos criterios de los principios activos incluidos en la Tabla B-I¹.

El medicamento con problema de suministro no está financiado por el SNS: en estos casos, la FM tampoco estará financiada y el paciente pagará el 100% del importe.

Por tanto, ante el desabastecimiento de los medicamentos que cumplan con estos criterios, y de acuerdo con lo expuesto hasta ahora, se podrán prescribir y dispensar fórmulas magistrales hasta el restablecimiento de su suministro y, en caso de que dichos medicamentos estén financiados, las fórmulas magistrales elaboradas se podrán facturar con cargo a los servicios públicos de salud (SMS, ISFAS, MUFACE Y MUJEGU).

3. Información sobre la elaboración de FM como alternativa ante los problemas de suministro

Es clave que la información que proporcionemos sea de máxima utilidad para pacientes y profesionales sanitarios, médicos y farmacéuticos, ya que este protocolo va dirigido a minimizar el impacto asistencial que los desabastecimientos puedan generar en los pacientes. Para ello se creará un sistema de envío de información desde el COFRM que abarque todas las partes interesadas:

Información a farmacéuticos comunitarios, hospitalarios, de la distribución y administración, a través de circular desde el COFRM (o vía telefónica por SMS), si procede (ver modelo de circular, a continuación).
Información a médicos a través del SMS mediante email reenviando la circular publicada y solicitando que trasladen la información a los prescriptores por la vía que consideren oportuna.
Información al Colegio de Médicos de la Región de Murcia a través de email reenviando la circular publicada, para que lo trasladen a sus colegiados por la vía que estimen oportuna.

Estos pasos se resumen en el diagrama de flujo del Procedimiento Normalizado de Trabajo elaborado para facilitar la actuación de los profesionales sanitarios involucrados (Figura 1).

Modelo de Circular remitida por el COFRM.

CIRCULAR DE PROBLEMA DE SUMINISTRO DE MEDICAMENTOS.

POSIBILIDAD DE ELABORACIÓN COMO FÓRMULA MAGISTRAL (FM).

Estimada/o compañera/o:

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) nos informa del problema de suministro del medicamento XXX (CN: ######).

(No incluir “fecha prevista de finalización”, porque no es fiable en muchos casos).

Actualmente este medicamento carece de alternativa terapéutica. Para estos casos, te recuerdo que, hasta el restablecimiento de su suministro, existe la posibilidad de su elaboración como fórmula magistral (para esa dosis y por esa vía) con la correspondiente prescripción facultativa como fórmula magistral (tal y como establece el Concierto entre este Colegio y el SMS en el Anexo B apartado 3.11.).

Posibles situaciones:

C.1.1. API incluido en Tabla B-I del Anexo B del Concierto:

El principio activo está incluido en la Tabla B-I del Anexo B, la fórmula magistral es financiable por SMS, ISFAS, MUFACE y MUGEJU, según lo establecido en los respectivos Conciertos. El estado del problema de suministro se debe consultar en BOT PLUS web o en la página de la AEMPS, en www.cima.aemps.es. Solo si el problema de suministro está activo estará justificada la elaboración y financiación de la fórmula magistral.

C.1.2. API no incluido en la Tabla B-I del Anexo B del Concierto:

El principio activo no está incluido en la Tabla B-I del Anexo B. El SMS ha autorizado la financiación de esta fórmula magistral, que se valorará siguiendo las normas establecidas en el Anexo B del Concierto y fijando un precio provisional al principio activo XXXXX de xx,xx €/g. El resto de Mutualidades (ISFAS, MUFACE y MUGEJU) se acogerán a esta excepción en las mismas condiciones que el SMS. El estado del problema de suministro se debe consultar en BOT PLUS web o en la página de la AEMPS, en www.cima.aemps.es. Solo si el problema de suministro está activo estará justificada la elaboración y financiación de la fórmula magistral.

C.2. El medicamento con problema de suministro no es financiable por el SNS:

Este medicamento no está financiado por el SNS, por tanto la FM tampoco lo está y el paciente pagará el 100% del importe en caso de que llegara prescrita en una receta de SMS, ISFAS, MUFACE o MUGEJU (NOFIN). El estado del problema de suministro se debe consultar en BOT PLUS web o en la página de la AEMPS, en www.cima.aemps.es. Solo si el problema de suministro está activo estará justificada la elaboración de la fórmula magistral.

Lo que te comunico para tu conocimiento y a los efectos oportunos.

Recibe un cordial saludo,

Estado de situación

A fecha de febrero de 2020, desde el COFRM se han comunicado a través de circular a los farmacéuticos colegiados de oficinas de farmacia, farmacia hospitalaria y distribución, los siguientes casos, recogidos en la Tabla 1, de desabastecimiento de medicamentos para los que se autoriza la elaboración de FM y que han sido resueltos mediante la elaboración de fórmulas magistrales financiadas por el SMS.

Del total de medicamentos industriales desabastecidos o con problemas de suministro durante el mes de febrero de 2020, 24 de ellos se pueden elaborar como fórmula magistral, estando 23 de estas fórmulas financiadas por el SMS, y solo uno de ellos (la Pomada óculos epitelizante) no está financiado cómo fórmula, por no estarlo su respectivo medicamento industrial.

Para el mes de marzo de 2020, el SMS ha autorizado adicionalmente la financiación de las fórmulas magistrales que corresponden a los siguientes medicamentos desabastecidos:

Flagyl^® 125 mg/5 ml suspensión oral, 1 frasco de 120 ml (CN: 758151), que contiene como principio activo metronidazol benzoato.
Neomicina Salvat^® 500 mg 30 comprimidos (CN: 700618), que contiene como principio activo neomicina sulfato.

También en el mes de marzo existe el desabastecimiento de Claral^® 1 mg/g crema, tubo 30 g (CN: 743815) y tubo de 60 g (CN: 743823), que contienen como principio activo diflucortolona valerato. Dicho desabastecimiento se puede paliar con formulación magistral, aunque no financiada, por no estarlo el medicamento industrial.

Ejemplos de actuaciones

Durante el periodo de vigencia del presente Procedimiento, han sido varias las situaciones de problemas de suministro resueltas a través de la formulación magistral. Se recogen a continuación algunos ejemplos que han permitido salvaguardar la continuidad asistencial.

El ejemplo más llamativo es el desabastecimiento de Uralyt-Urato que comenzó en junio de 2018 y no tiene fecha prevista de finalización. Desde noviembre de 2019 a febrero de 2020, se viene elaborando como fórmula magistral financiada por el SMS, representando una media del 88% del total de fórmulas que cubren desabastecimientos.

Formulación magistral de uso en el área vaginal

Resumen

El área vaginal forma parte de los órganos sexuales femeninos responsables de la reproducción humana. El aparato reproductor femenino se compone de dos partes: una interna, con el útero, los ovarios y la vagina, y otra externa, que incluye los labios genitales, el clítoris y el meato de la uretra.

En la práctica clínica, a menudo se utilizan preparados industriales por vía tópica para el tratamiento de patologías que afectan tanto a la zona externa vulvar como la zona interna vaginal, pero no siempre son los más adecuados. La formulación magistral puede jugar un papel esencial y ser especialmente útil en tratamientos dirigidos a afecciones de estas mucosas, al permitir utilizar bases específicas para estas áreas tan sensibles y combinar varios principios activos en una sola forma farmacéutica, facilitando la individualización del tratamiento. Por lo general, mediante esta vía de administración se persiguen efectos locales, y solo en casos excepcionales se utilizan fármacos destinados a ejercer efectos sistémicos, como serían los anovulatorios o cremas se sustitución hormonal.

El presente artículo pretende dar a conocer las características principales de las formas farmacéuticas de uso vaginal y algunos ejemplos de las fórmulas magistrales más ampliamente prescritas para el tratamiento de patologías vulvo-vaginales concretas.

Formas farmacéuticas de uso vaginal

Las formas farmacéuticas de uso vaginal pueden ser preparaciones sólidas, líquidas o semi-sólidas.

1. Soluciones

Las soluciones se administran en forma de irrigaciones. Algunas de ellas se preparan extemporáneamente a partir de polvos envasados en bolsas unidosis y, de forma general, son soluciones isotónicas y ajustadas al pH vaginal, que tienen distintas funciones: antisépticas, antifúngicas, astringentes, detergentes o esper–micidas.

Las más ampliamente usadas en formulación magistral son las antisépticas, como por ejemplo:

Ácido acético: se utiliza en duchas vaginales al 0,25% y al 1% para infecciones por Candida y Trichomonas.
Borato sódico: se emplea en solución tamponada a una concentración de 2-5%; también se prescribe en forma de papeletas para su disolución extemporánea.
Digluconato de colhexidina: se prescribe habitualmente en solución acuosa a una concentración de 0,1%.
Cloruro de benzalconio: es útil frente a distintos tipos de gérmenes incluidos hongos, protozoos y virus; se utiliza a una concentración entre 0,02 y 0,1%.
Povidona iodada: está indicada para el lavado desinfectante de la zona vaginal externa o para el alivio de los síntomas asociados a infecciones vaginales.

2. Óvulos

Son preparaciones sólidas, unidosis, de forma variada y con un peso comprendido entre 1 y 15 g. Su forma, volumen y consistencia deben ser adecuados para facilitar su administración por vía vaginal.

Las bases más utilizadas para elaborar óvulos en formulación magistral son las hidrófilas, siendo el excipiente clásico la glicerogelatina, aunque en la actualidad es más común utilizar mezclas de polietilenglicol. Combinando polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares se pueden obtener óvulos de distinta dureza, perfil de disolución y capacidad de cesión del principio activo (Tabla 1).

Las bases grasas solo se emplean ocasionalmente cuando se utilizan principios activos de carácter lipófilo. Con ellas se consigue que la cesión del principio activo desde el vehículo sea muy lenta. Dentro de este grupo existen comercializadas varias marcas registradas como Massa estearinum, Witepsol, Massupol o Suppocire, que son los excipientes grasos de uso más extendido en formulación magistral.

3. Comprimidos vaginales

Es la forma farmacéutica de administración por vía vaginal más utilizada por la industria farmacéutica en la actualidad. En el laboratorio de formulación magistral son menos habituales debidos a la complejidad que presenta su preparación.

Los comprimidos vaginales pueden presentar formas variadas, desde el clásico comprimido cilíndrico a formas ovoides, elípticas, forma de gota o barritas biconvexas. El tamaño suele ser menor que el de los óvulos y generalmente se utilizan con un aplicador. Suelen estar diseñados para ir cediendo el principio activo lentamente y presentan las mismas características que los utilizados para la vía oral.

Hay que subrayar que se debe utilizar un lubrificante que sea distinto del talco, ya que éste puede llegar a provocar granulomas. Como diluyentes más comunes, se emplea glucosa, sorbitol, manitol, sacarosa, etc., pero sobre todo la lactosa, que se transforma en ácido láctico por el bacilo de Döderlein y provee un microambiente poco propicio para el desarrollo de microorganismos patógenos.

4. Cápsulas vaginales

En el laboratorio de formulación magistral se utilizan las cápsulas blandas de gelatina transparentes para evitar cualquier posible irritación debida a los colorantes. Como diluyente, se emplea lactosa. Una vez elaboradas, las cápsulas se deben perforar con un alfiler para permitir la salida del principio activo a la cavidad vaginal. Un ejemplo común de cápsulas vaginales es la fórmula magistral en que se encapsulan 600 mg de ácido bórico (normalmente se preparan 14 cápsulas).

5. Emulsiones vaginales

Están destinadas tanto a la aplicación en el interior de la vagina como en la zona vulvar, diferenciándose entre ambas solo por el pH final: mientras las emulsiones vaginales tienen un pH de 4, el de las vulvares debe ser de alrededor de 6. Además, suelen presentarse provistas de un aplicador para facilitar la introducción de la crema dentro de la vagina.

Respecto a las bases utilizadas, son excipientes clásicos en formulación magistral el ungüento hidrófilo USP y la crema cetomacrogol. También se usan bases hidrófilas preparadas a partir de mezclas de polietilenglicoles de distinto peso molecular, que tienen una consistencia similar a la vaselina filante y permiten la adición de hasta un 8% de agua (Tabla 2).

El excipiente más utilizado actualmente es el Tefose 63^®, una base autoemulsionable no iónica, adecuada para la preparación de emulsiones O/W estables tanto a pH ácidos como alcalinos. Los test de tolerancia han demostrado que no produce de irritación en mucosa y dermis. El ajuste de pH se realizará con ácido láctico. Además, a las bases para aplicación en la zona vulvar se suelen añadir activos complementarios como el aceite de onagra o la vitamina E.

Un ejemplo de fórmula de una crema para uso vaginal sería el siguiente:

Tefose 63^® ……………………………..15 %

Vaselina líquida ……………………… 5 %

Nipagín M^®……………………………. 0,1 %

Agua purificada csp ………………..100 g

Ácido láctico, ajuste a pH= 4

Otro ejemplo de fórmula de una crema para uso vaginal sería el siguiente:

Tefose 63^® ……………………………..15 %

Aceite de onagra ……….……………5 %

Vitamina E ………………………………0,5 %

Nipagín M^®………………………………0,1 %

Agua purificada csp …………………100 g

Ácido láctico, ajuste a pH= 6

6. Geles vaginales

Se preparan adicionando el agente gelificante a una solución que contiene el fármaco disuelto. Los gelificantes más utilizados en formulación magistral son los derivados de celulosas, como la metilcelulosa o la carboximetilcelulosa. Como en el resto de las formas farmacéuticas, el ajuste de pH se realiza con ácido láctico.

Un ejemplo de fórmula de un gel para uso vaginal podría ser:

Metilcelulosa ………………………………………3%

Glicerina …………………………………………….5%

Nipagín M^® ………………….…..……………..0,1%

Agua purificada csp ………………………100 ml

Ácido láctico, ajuste a pH= 4

En líneas generales, los principios activos y dosis de uso habitual en fórmulas magistrales ginecológicas son los siguientes:

Anfotericina B al 1,25-2,5%.
Clotrimazol al 1-2% o 100 mg/óvulo vaginal.
Nistatina 100.000 UI/5 g o por cada óvulo.
Miconazol al 1% o 100 mg/óvulo vaginal.
Acido bórico 600 mg/óvulo vaginal.
Amitriptilina al 2%.
Doxepina al 5%.
Capsaicina al 0,001%-0,05%.
Lidocaína al 2%.
Tacrolimus al 0,05-0,1%.

Patologías frecuentes en ginecología

Vulvovaginitis

La vulvovaginitis es una inflamación o infección de la vagina –aunque en ciertos casos también puede afectar la vulva– normalmente causada por hongos (candidiasis) y que cursa con picazón, dolor, secreción y olor. En las vulvovaginitis severas puede presentarse una proliferación simultánea de distintas especies patógenas como estreptococos, cándidas, clamidias o tricomonas, confirmadas en examen microscópico. En estos casos es útil la combinación de distintos agentes antimicrobianos junto a antifúngicos como la nistatina, en asociaciones con las que se facilita la administración, se mejora el cumplimiento y, por lo tanto, se consigue un mayor éxito terapéutico (Tabla 3). También se utiliza, por su poder antiséptico, el ácido bórico.

Algunas fórmulas magistrales se prescriben y emplean como coadyuvantes para el tratamiento de estas vulvovaginitis. Para aliviar la irritación vaginal y el prurito asociado a la patología, suelen incluir Lactobacilus acidofilus (para recuperar la flora vaginal), aceite de caléndula (actúa como calmante en mucosas), de hipérico (reepitelizante) o de árbol de té (antiséptico, bactericida, fungicida y cicatrizante).

Un par de ejemplos de formulación en óvulos vaginales serían los siguientes:

a) Lactobacilus acidofilus (10 ufc/g) 0,5 g

Excipiente csp 1 óvulo

1 óvulo al acostarse durante 7 a 14 días.

b) Aceite de caléndula 0,5 g

Aceite de hipérico 0,5 g

Aceite de árbol de té 0,02 g

Excipiente para óvulo csp 10 g

Pero en el tratamiento de vulvocaginitis también pueden emplearse cremas, como las siguientes:

a) Tetraciclina clorhidrato 2,5%

Crema vaginal csp 50 ml

Aplicar 5 ml de crema con el aplicador vaginal.

b) Clotrimazol 1%

Nistatina 20.000 UI/g

Crema vaginal csp 50 ml

Aplicar 5 ml de crema con el aplicador vaginal.

c) Metronidazol 10%

Crema vaginal csp 50 ml

Aplicar 5 ml de crema con el aplicador vaginal. De uso preferente en tricomoniasis.

Vulvodinia

Se define como un síndrome de malestar de la piel de la vulva con aparición de síntomas como dolor intenso, prurito, quemazón, sensación punzante, picazón y dispareunia. En su tratamiento, la formulación magistral tiene un papel fundamental, pues no están disponibles medicamentos de fabricación industrial.

Además de las medidas generales, como utilizar jabón intimo para pieles sensibles, usar ropa interior de algodón y realizar ejercicios específicos para suelo pélvico, se recomiendan medicamentos para el dolor neuropático. Para ello, se prescriben fórmulas magistrales de administración tópica de combinaciones de anestésicos locales con antidepresivos tricíclicos. El diazepam en óvulos también se utiliza para disfunción del suelo pélvico con buenos resultados. Algunos ejemplos de fórmulas usadas en casos de vulvodinia serían los siguientes:

a) Lidocaína 5%

Excipiente zona vulvar csp 50 g

b) Doxepina 5%

Excipiente zona vulvar csp 50 g

c) Amitriptilina 2%

Excipiente zona vulvar csp 50 g

d) Gabapentina 5%

Excipiente zona vulvar csp 50 g

e) Amitriptilina 2%

Lidocaína 2%

Excipiente zona vulvar csp 50 g

f) Diazepam 5-20 mg

Excipiente óvulo csp 10 óvulos

Liquen escleroso vulvar

Es una enfermedad dermatológica benigna, crónica y progresiva, caracterizada por una marcada inflamación y el adelgazamiento epitelial. De etiología desconocida, afecta fundamentalmente a mujeres posmenopáusicas y aparece frecuentemente en la zona ano-genital. Sus manifestaciones clínicas más habituales son prurito, dolor e irritación. El tratamiento combina el uso de anestésicos locales con corticoides de alta potencia; también se han utilizado con éxito los inhibidores de la calcineurina como el tacrolimus, cuando la patología cursa con dolor. Las fórmulas magistrales más comúnmente usadas con:

a) Clobetasol propionato 0,05%

Lidocaína HCl 2%

Excipiente uso vulvar csp 50 g

b) Tacrolimus 0,1%

Excipiente uso vulvar csp 30 g

Prurito vulvar

El prurito vulvar se define como una sensación subjetiva desagradable que lleva a quien lo padece a rascarse en la zona afectada. Es causado por un amplio espectro de enfermedades, pero las causas más frecuentes son: candidiasis, dermatitis de contacto y liquen simple crónico. A fin de calmar la sensación de picor, suele utilizarse una combinación de corticoides y anestésicos locales; la capsacina también resulta de utilidad. Entre las fórmulas magistrales que pueden emplearse para tratar el prurito vulvar, destacamos:

a) Triamcinolona 0,1%

Lidocaína 2%

Excipiente uso vulvar csp 30 g

b) Capsaicina 0,05%

Excipiente zona vulvar csp 50 g

c) Lidocaína 2%

Aceite de caléndula 5%

Extracto de centella asiática 5%

Excipiente uso vulvar csp 30 g

Atrofia vaginal

También conocida como vaginitis atrófica, es un trastorno que consiste en un adelgazamiento de las paredes de la vagina y en una disminución de su lubricación, que producen una mayor sequedad e inflamación vaginal. Se calcula que en torno a un 5% de las mujeres que acuden a una consulta de ginecología refieren síntomas relacionados con la atrofia vaginal, porcentaje que aumenta hasta el 15-20% durante la menopausia, ya que está causada fundamentalmente por una disminución de los niveles de estrógenos. Por ello, la testosterona se utiliza en fórmula magistral para el tratamiento de la sequedad y atrofia vulvo-vaginal en mujeres postmenopáusicas:

Testosterona propionato 2,5%

Excipiente uso vulvar csp 50 g

Salud en la mujer adulta: principales resultados de la 4ª acción de HazFarma

Justificación de la acción

La menopausia no solo está ligada a cambios hormonales o fisiológicos sino también a la aparición de enfermedades crónicas. Por ello, la atención a la menopausia tiene por objeto mejorar la sintomatología asociada y prevenir la aparición de enfermedades crónicas.

Además, las alteraciones hormonales son, cada vez con mayor frecuencia, motivo de consulta en la Farmacia Comunitaria (FC). Por ello, el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, con la colaboración de Laboratorios Cinfa, lanzó en enero de 2018, la 4ª Acción de HazFarma, “Salud en la Mujer Adulta: Abordaje desde la Farmacia Comunitaria”, con los objetivos de actualizar los conocimientos del farmacéutico comunitario en el abordaje de las principales alteraciones fisiopatológicas en la mujer adulta y sus problemas de salud asociados, y de proporcionar los Servicios Profesionales Farmacéuticos Asistenciales (SPFA).

Metodología

La Acción se desarrolló del 23 de enero al 30 de junio de 2018 y estuvo compuesta por una parte teórica y una parte práctica desarrollada a través de la Plataforma de Formación Continuada del Consejo General.

Los alumnos pudieron participar de manera voluntaria en el registro de casos en los Servicios de Dispensación de medicamentos y/o productos sanitarios para el tratamiento de la menopausia e Indicación Farmacéutica para la mejora o alivio de la sintomatología asociada, utilizando como herramienta de registro el módulo de Atención Farmacéutica de la base de datos del conocimiento sanitario BOT PLUS, alojado en la plataforma Nodofarma. La recogida de datos se realizó entre los meses de marzo y junio de 2018.

El material formativo lo conformaron:

Guía para el abordaje de la salud de la mujer adulta desde la Farmacia Comunitaria.
Fichas prácticas: con la información más relevante sobre los módulos formativos.
Casos clínicos interactivos: cuatro casos clínicos para identificar y practicar los diferentes aspectos relacionados con la salud en la mujer adulta desde una perspectiva más dinámica.
Material para la paciente.

Datos de participación

Los datos de farmacéuticos participantes se recogen en la Tabla 1.

continuacion tabla atencion farmaceutica

Servicio de indicación farmacéutica

En este Servicio Profesional, cabe destacar que un total de 93 farmacias comunitarias y 94 farmacéuticos registraron un total de 309 casos.

El perfil del paciente fue el siguiente: 97,73% mujeres entre 30-69 años (n= 289) y >70 años (n= 13). Un 98,70% de las pacientes solicitaron respuesta a una razón de consulta para ellas mismas

Entre los principales problemas de salud que mostraban estas pacientes, destacan:

Hipertensión arterial (15,29%, n= 24);
hipercolesterolemia (10,83%, n= 17);
menopausia (8,92%, n= 14);
depresión (5,09%, n= 8);
insomnio (4,46%. n= 7);
sofocos (4,46%, n= 7);
osteoporosis posmenopáusica (3,82%, n= 6);
diabetes (3,82%, n= 6);
dislipemia mixta (3,18%, n= 5);
e hipotiroidismo (3,18%, n= 5).

Por otro lado, algunas pacientes refirieron hallarse en tratamiento con medicación concomitante, sobre todo con los siguientes fármacos y dosis:

Metformina 850 mg comprimidos (3,89%, n= 7);
atorvastatina 10 mg comprimidos (3,34%, n= 6) y atorvastatina 20 mg comprimidos (3,34%, n= 6);
lorazepam 1 mg comprimidos (3,34%, n= 6);
enalapril 20 mg comprimidos (2,78%, n= 5);
levotiroxina 50 mcg comprimidos (2,78%, n= 5);
omeprazol 20 mg cápsulas (2,78%, n= 5);
y simvastatina 10 mg comprimidos (2,78%, n= 5).

Razón de consulta y tratamiento actual

Con respecto a los motivos de la consulta en el momento de aceptar el Servicio de Indicación, sobresalen los sofocos, la sequedad vaginal y el insomnio, que afectaban a más del 10% de las pacientes. Las distintas causas de consulta se recogen en la Figura 1.

La duración media para cada uno de estos problemas de salud se recoge en la siguiente tabla (Tabla 2):

Otros motivos de consulta relacionados con las alteraciones hormonales propias de la menopausia, que se registraron en menor frecuencia fueron: depresión (1,28%, n= 4), hemorragia vaginal (1,28%, n=4), menopausia precoz (1,28%, n= 4), nerviosismo (1,28%, n= 4), candidiasis vaginal (0,96%, n= 3), cefalea (0,96%, n= 3), dispareunia (0,96%, n= 3) o vulvovaginitis (0,96%, n= 3).

En relación a los tratamientos utilizados hasta ese momento por los pacientes para intentar aliviar el problema de salud expuesto –mayoritariamente para sofocos o sequedad vaginal–, los más empleados eran: terapia hormonal, ansiolíticos, antidepresivos y antifúngicos vaginales.

Incidencias

En la evaluación del estado de situación por los farmacéuticos, se detectaron 17 incidencias, cuyas principales causas o Problemas Relacionados con los Medicamentos (PRM) fueron: 7 probabilidades de efectos adversos (41,18%), 3 precauciones (17,65%), 1 interacción (5,89%) y 1 contraindicación por embarazo (5,89%); 5 (29,39%) de las incidencias registradas fueron creadas sin partir de una Alerta identificada por BOT PLUS.

Actuaciones

Se registraron un total de 376 actuaciones por parte de los farmacéuticos participantes, que se distribuyeron, según tipología, de la siguiente manera (Figura 2).

Entre las actuaciones mayoritarias llevadas a cabo como resultado de la actuación profesional del Servicio de Indicación Farmacéutica, la siguiente tabla (Tabla 3) refleja las específicamente asociadas a la dispensación de un tratamiento farmacológico o alternativo sin receta médica, incluyendo productos sanitarios o productos de higiene dispensados en el Servicio de Dispensación.

Servicio de Dispensación

Una segunda parte de la Acción se centró en este Servicio Profesional, para el cual un total de 167 farmacias comunitarias y 168 farmacéuticos registraron un total de 669 casos.

El perfil del paciente fue el siguiente: 99,95% mujeres entre 30-69 años (n= 617) y >70 años (n= 40). Un 97,76% de las pacientes recogieron la medicación para ellas mismas.

Entre los principales problemas de salud que mostraban estas pacientes, destacan:

Sofocos (13,87%, n= 86);
menopausia (10,48%, n= 65);
hipertensión arterial (8,39%, n= 52);
osteoporosis (6,93%, n= 43);
hipercolesterolemia (6,61%. n= 41);
sequedad vaginal (6,61%, n= 41);
insomnio (5,48%, n= 34);
depresión (2,74%, n= 17);
e irritabilidad (1,93%, n= 12).

Además, en esta ocasión los tratamientos concomitantes eran más diversos. Se registraron los siguientes fármacos y dosis:

Simvastatina 10 mg comprimidos (4,20%, n= 18), 20 mg comprimidos (3,04%, n= 13) y 40 mg comprimidos (1,63%, n= 7);
omeprazol 20 mg cápsulas (3,74%, n= 16);
lorazepam 1 mg comprimidos (3,27%, n= 14);
enalapril 20 mg comprimidos (2,80%, n= 12) y 10 mg comprimidos (1,40%, n= 6);
paracetamol 1 g comprimidos (2,10%, n= 9);
ácido alendrónico 70 mg comprimidos (1,87%, n= 8);
metformina 850 mg comprimidos (1,87%, n= 8);
bromazepam 1,5 mg cápsulas (1,63%, n= 7);
carbonato cálcico/colecalciferol 2500 mg/880 UI comprimidos (1,63%, n= 7) y 1500 mg/1000 UI comprimidos (1,40%, n= 6) y 1500 mg/400 UI comprimidos (1,17%, n= 5);
pitavastatina 2 mg comprimidos (1,63%, n= 7);
enalapril/hidroclorotiazida 20/12,5 mg comprimidos (1,40%, n= 6);
escitalopram 10 mg comprimidos (1,17%, n= 5);
y levotiroxina 50 mcg comprimidos (1,17%, n= 5).

Productos a dispensar

Hay que subrayar que se recogieron datos de todas las dispensaciones de medicamentos sin receta y otros productos sanitarios/de higiene dispensados desde el Servicio de Indicación Farmacéutica, añadiendo todos los medicamentos con receta, o sin ella, solicitados directamente en la farmacia en el Servicio de Dispensación (n= 529). Los medicamentos más dispensados relacionados con la menopausia fueron aquellos de terapia hormonal, los que incluyen derivados de la soja y medicamentos hipnóticos (Figura 3).

No obstante, no todos los medicamentos dispensados estaban relacionados con la menopausia y su sintomatología. Aquellos más relevantes que se empleaban para el tratamiento de otros problemas de salud recogen en la Tabla 4.

En la Tabla 5 se recoge el análisis de los datos recogidos de las pacientes en función de si se trata de la primera vez que utiliza el medicamento dispensado o si, por el contrario, se trata de un tratamiento de continuación; también se muestra el análisis del conocimiento del correcto proceso de uso, la seguridad y efectividad, según sea el caso.

Incidencias

En el global de los casos del Servicio de Dispensación se detectaron 40 incidencias, cuyas principales causas o Problemas Relacionados con los Medicamentos (PRM) fueron: 7 probabilidades de efectos adversos (17,50%), 6 interacciones (15%), 4 precauciones (10%), 3 duplicidades (7,50%) y 2 contraindicaciones por embarazo (5%); 18 (45%) de las incidencias registradas se fueron creadas sin partir de una Alerta identificada por BOT PLUS.

Actuaciones

Se registraron un total de 529 actuaciones realizadas por los farmacéuticos participantes, que se distribuyeron entre los siguientes tipos (Figura 4).

Conclusiones

La farmacia comunitaria presenta una posición privilegiada para ofrecer información sobre los posibles indicios/signos que, en relación con la menopausia, pudieran presentar algunas mujeres, prevenir o controlar las patologías asociadas y destacar la importancia de la adherencia al tratamiento. Asimismo, destaca la importancia de realizar de forma protocolizada tanto el Servicio de Indicación Farmacéutica a mujeres que solicitan algún remedio para aliviar uno o más síntomas asociados a la menopausia, como el Servicio de Dispensación de terapia hormonal debido al elevado número de solicitudes que se realizan al día de estos medicamentos: una adecuada actuación asistencial permitirá resolver problemas relacionados con su uso.

Agradecimientos

La 4ª Acción de HazFarma, “Salud en la mujer adulta: abordaje desde la farmacia comunitaria”, se ha podido llevar a cabo gracias a la colaboración de Laboratorios Cinfa.

Igualmente, agradecemos la colaboración a todos los farmacéuticos comunitarios que durante la Acción registraron datos, especialmente aquellos que consiguieron registrar y enviar 5 casos para el Servicio de Indicación Farmacéutica y 5 casos para el Servicio de Dispensación.

María Luz Albarral Albarral
Patricia Latorre del Río
Mª Pilar Alloza Ferrer
Noemí Lobato Martínez
Enrique Almarza Camacho
Gemma Lorenzo Sánchez
Antonio Araujo Rodríguez
María Agustina Martín Encinas
Concepción Ayala Ortíz
Blanca Martínez Fuciños
María Rosa Barba Márquez
Aurora Martínez Muñoz
María Inmaculada Baste Sabe
Luis Montalbán Soler
Eva María Calatayud Gómez
María Belén Moyano Vilaplana
Juan Pablo Cardona Montoya
Ainhoa Oñatibia Astibia
Aida María Carretero García
Isabel del Carmen Ortega Zurano
Ana Pilar Chicote Ripollés
José Andrés Pérez Muñoz
María Fernández Casado
Nerea Queiro Candal
Mauro Miguel Gallego de Diego
Blanca María Rodrigo Rodríguez
María Purificación García Ciudad
Mª Pilar Rodrigo Rodríguez
Mónica Gutiérrez Vítores
Silvia Rubio Villar
María Asunción Hernández Civit
Sofía Twose Navajas
María Latorre del Río
Luis Francisco Vargas Bravo

Agonistas de receptores dopaminérgicos: riesgo de síndrome de abstinencia (SAAD)

La agencia japonesa de medicamentos, la PMDA, ha comunicado nueva información que se incluirá en los documentos de los medicamentos agonistas de los receptores de dopamina utilizados en la enfermedad de Parkinson, en relación a los casos notificados de síndromes de abstinencia por la retirada del medicamento, que puede cursar con manifestaciones como apatía, ansiedad, depresión, fatiga, sudoración y dolor.

En Japón, el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar (MHLW) y la Agencia de Productos Médicos y Farmacéuticos (PMDA) han anunciado que el prospecto inserto en los envases y la información para prescribir que tienen los agonistas de los receptores de dopamina debe revisarse para incluir información de las posibles reacciones adversas como los síntomas de abstinencia a estos agonistas de dopamina (SAAD), que se puede manifestar como: apatía, ansiedad, depresión, fatiga, sudoración y dolor, que pueden ser graves.

Los agonistas de receptores de dopamina están indicados para tratar una variedad de afecciones, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson idiopática, en monoterapia o en combinación con levodopa. En este grupo se incluye: ropinirol (Adartrel^®, ReQuip^®, ReQuip-Prolib^®, Rolpryna y EFG), pramipexol (Mirapexin^®, Oprymea^® y EFG), talipexol (no autorizado en Europa), rotigotina (Neupro^® parches), cabergolina (Sogilen^® y EFG), pergolida (no autorizado en España) y apomorfina (Apo-Go^®, Dacepton^®).

Se han notificado sospechas de casos de síndrome de abstinencia a antagonistas de dopamina (SAAD) en Japón y en el extranjero. Teniendo en cuenta los mecanismos potenciales a través de los cuales los agonistas de los receptores de dopamina pueden inducir el SAAD, tanto el MHLW y como la PMDA han concluido que era necesaria la revisión de los prospectos insertos en los envases.

Recomendaciones

Con el uso de los fármacos agonistas dopaminérigos (pramipexol, ropinirol, rotigotina, cabergolina, apomorfina) deben tenerse precauciones en el momento de la interrupción por decisión médica, para evitar el conocido como “síndrome de abstinencia a agonistas de dopamina (SAAD)”.

En Europa, en todos los medicamentos agonistas dopaminérgicos se va incorporando información sobre los pasos a seguir, y recientemente así se ha hecho con el pramipexol. Al igual que en Japón, se intensifican las sugerencias sobre la forma de interrumpir los tratamientos por decisión médica.

En consecuencia, para interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson, se debe reducir gradualmente la dosis del agonista dopaminérgico reduciendo el número de dosis diarias a lo largo de una semana. Pueden ocurrir reacciones adversas no motoras cuando se reduce gradualmente la dosis o se interrumpe el tratamiento con los agonistas dopaminérgicos.

Se debe informar del riesgo de desarrollar los signos y síntomas del SAAD a los pacientes antes de reducir gradualmente la dosis del agonista dopaminérgico, y monitorizarlos periódicamente a partir de entonces. En caso de síntomas persistentes, puede ser necesario aumentar temporalmente la dosis del agonista dopaminérgico.

Referencias

Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW) and the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDS). Summary of Investigation. Results: Dopamine receptor agonists. Revisions of Precautions. 22 agosto 2019. Disponible en la web de la PMDA: https://www.pmda.go.jp/files/000231133.pdf (consultado 31 de marzo de 2020).

Información importante

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) o de un ciudadano, de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente o familiar (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H. A su vez se integra en el Sistema Europeo de Farmacovigilancia que desde 1995 coordina la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y participa desde 1984 en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, junto con más de 130 países.

¿Qué notificar? Se deben notificar as sospechas de RAM:

Con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS.

Principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento

Con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con “triángulo negro” en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/seguimiento_adicional.htm#lista_europea

Las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

Las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).

¿Cómo notificar?

No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

MÉTODO electrónico: desde el 15 de enero de 2013 se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿Dónde conseguir tarjetas amarillas?

Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.

¿Dónde consultar las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos?

En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es, seleccionando ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT PLUS.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia que decide el comité europeo para la evaluación de riesgos de farmacovigilancia (PRAC)

El Comité Europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado cambios en la información autorizada de las fichas técnicas y de los prospectos de los medicamentos europeos por motivos de seguridad.

Una vez que se revisan y evalúan los datos de los informes periódicos de seguridad (IPS; en inglés PSUR), de forma colaboradora entre las 27 agencias nacionales, se presentan los cambios y se acuerdan en las reuniones mensuales del PRAC. A continuación se muestran los últimos cambios de información de seguridad acordados recientemente en el PRAC.

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado cambios en las fichas técnicas y los prospectos de los siguientes medicamentos, siendo los más importantes los que se describen en la Tabla 1, según informa la AEMPS en su Boletín Mensual de diciembre de 2019.

Las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos pueden consultarse en la web de la AEMPS, dentro de la sección CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos.

Continuación de la tabla

Referencias

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Nueva información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia. Boletín Mensual de la AEMPS sobre Medicamentos de uso Humano, Diciembre 2019. Publicado el 19 de febrero de 2020, páginas 11 a 12. Disponible en la web: https://www.aemps.gob.es/informa/boletines-AEMPS/boletinMensual/2019/diciembre/docs/boletin-mensual-MUH_diciembre-2019.pdf?x33378 (consultado 31 de marzo de 2020).

Tratamiento de la infección respiratoria por el nuevo coronavirus (COVID-19): perfil de seguridad de los fármacos experimentales

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado sobre los aspectos más importantes de los perfiles de seguridad de los medicamentos utilizados experimentalmente en la pandemia del COVID-19. Una información que está en permanente revisión y actualización.

La dramática situación pandémica con este coronavirus SARS-CoV-2 está estimulando las iniciativas científico-sanitarias globales. Estas se basan en la utilización de manera experimental de fármacos antivirales, entre otras opciones terapéuticas, bien en uso compasivo o en ensayos pragmáticos, pero también en el inicio de ensayos clínicos multicéntricos mundiales. Todo en aras de reducir la progresión del virus.

Recientemente la AEMPS ha publicado las recomendaciones sobre los tratamientos farmacológicos frente al coronavirus que produce la enfermedad COVID-19, que ha sido denominado SARS-Cov-2 por su semejanza con el coronavirus SARS-CoV-1, que causa el cuadro denominado Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) y fue responsable de la epidemia de SARS entre los años 2002 y 2004.

Desde el 31 de enero de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró la “emergencia sanitaria global” y, a partir del 11 de marzo, la OMS declaró la “pandemia”, teniendo en cuenta el nivel de propagación de esta enfermedad originaria de Wuhan (China). Desde mediados del mes de marzo de 2020, el Ministerio de Sanidad ha elaborado protocolos para el manejo y tratamiento de los pacientes con infección por SARS-CoV-2, que se actualizan permanentemente. Este documento complementa estas recomendaciones farmacoterapéuticas de la AEMPS y actualiza los medicamentos disponibles para la infección por SARS-CoV-2.

Entre los tratamientos disponibles, algunos son moléculas de nuevo desarrollo y otras son usos nuevos de medicamentos ya autorizados en otras indicaciones. Constantemente se genera con todo ello una gran cantidad de información que va siendo analizada conforme está disponible para las agencias reguladoras. Además, es necesario actualizar e informar de la forma en la que se puede acceder a los medicamentos disponibles. Es por ello que este documento está sometido a actualizaciones según se vaya disponiendo de mejores evidencias científicas, según la evolución de la epidemia y la evolución de los stocks de medicamentos disponibles.

En relación a la información que se recoge en los documentos técnicos publicados por el Ministerio de Sanidad, es importante tener en cuenta que:

No existe por el momento evidencia procedente de ensayos clínicos controlados (ECC) que permitan recomendar un tratamiento específico para SARS-CoV-2, aunque existen numerosos ensayos clínicos en marcha.
La AEMPS está monitorizando de forma continua con los expertos de las agencias europeas, la EMA y otras agencias fuera de la UE, todos los datos relativos al uso de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de la infección respiratoria por SARS-CoV-2.
En estos momentos (a fecha de 28 de marzo de 2020), solo hay datos parciales, preliminares, a veces únicamente in vitro o incluso contradictorios, sobre la eficacia de uno u otro fármaco, por lo que, en la medida de lo posible, debe priorizarse la posibilidad de realizar estudios clínicos que, al tiempo que ofrecen una alternativa de tratamiento plausible, generan conocimiento útil.
Actualmente, se están poniendo en marcha diversos ensayos clínicos en España para el tratamiento de la infección respiratoria por SARS-CoV-2. La AEMPS anima a canalizar el uso de estos medicamentos, sobre los que no hay datos, a través de estudios clínicos que permitan generar conocimiento. Para ello se pone a la disposición de investigadores y promotores a través de la dirección de correo electrónico

innov_spain@aemps.es,

ascina@aemps.es o

aecaem@aemps.es.

Estrategias terapéuticas potenciales

A continuación, se describen los tratamientos que se han venido utilizando en alguna de las estrategias terapéuticas puestas en marcha frente a la COVID-19. El objetivo es aportar información a los profesionales sanitarios sobre algunas particularidades de estos tratamientos y no debe ser considerada en ningún caso como una recomendación de uso o priorización de uso por parte de la AEMPS.

Remdesivir

Es un análogo de nucleótido no autorizado que interfiere con la polimerización del ARN del virus. Se desarrolló inicialmente como tratamiento para la enfermedad del virus del Ébola, pero presenta también actividad in vitro frente a éste y otros virus, incluyendo el coronavirus. En modelos de experimentación animal frente al coronavirus causante del MERS (Midle East Respiratory Syndrome) ha demostrado mejores resultados que el tratamiento con lopinavir/ritonavir (Kaletra^®) más interferón β1b (Betaferon^®, Extavia^®). Existen datos de seguridad y farmacocinética de un ensayo en fase III en pacientes con enfermedad causada por el virus del Ébola (Mulangu et al., 2019). Se ha utilizado con buenos resultados en el primer caso de infección respiratoria por el SARS-CoV-2 en EEUU. Remdesivir está sometido a ensayos clínicos en diferentes partes del mundo, incluyendo tres ensayos clínicos en España (números EudraCT 2020-000842-32 y 2020-000841-15; información disponible en: https://reec.aemps.es/reec/public/web.html).

En España se puede acceder al tratamiento con remdesivir a través de los ensayos clínicos o mediante el programa de “uso compasivo”. En la aplicación informática de la AEMPS para la “Gestión de Medicamentos en Situaciones Especiales” se encuentra toda la información necesaria para solicitar el uso compasivo. Este programa se encuentra suspendido temporalmente desde el día 20 de marzo excepto para pacientes embarazadas y menores graves.

Reacciones adversas/precauciones

Es un fármaco con un perfil de seguridad no bien caracterizado aún. El principal efecto adverso es la hipotensión durante la infusión intravenosa. Otros posibles efectos adversos afectan al tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, etc). Se debe asimismo tener en cuenta los criterios de exclusión del ensayo clínico 2020-000841-15¹: ALT o AST > 5 x Límite Superior de Normalidad y aclaramiento de creatinina < 50 ml/min/1.73 m2; esto es debido a que remdesivir se formula con ciclodextrina como potenciador, que podría acumularse en el organismo dando lugar a hepatoxicidad.

Lopinavir/Ritonavir (LPV/R)

Se trata de una combinación de dos fármacos inhibidor de la proteasa del VIH, indicados en combinación con otros agentes antiretrovirales para el tratamiento del VIH en adultos y en población pediátrica desde los 14 días de edad. Es un medicamento comercializado con las siguientes presentaciones disponibles: Lopinavir/ritonavir Accord^® 200/50 mg 120 comprimidos recubiertos con película EFG, Kaletra^® 200/50 mg 120 comprimidos recubiertos con película y Kaletra^® 80/20 mg solución oral (frascos de 60 ml).

Ha sido el tratamiento recomendado por las autoridades sanitarias chinas durante la crisis en este país. Se han publicado los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, controlado y abierto en pacientes adultos hospitalizados con infección confirmada por el SARS-CoV-2 y enfermedad respiratoria (Cao et al., 2020), en que los pacientes recibieron una dosis de LPV/r de 400/100 mg cada 12 horas por vía oral, y se comparó su eficacia con el tratamiento estándar.

Advertencias

Los comprimidos de LPV/r se tienen que tragar enteros, sin masticar, romper o machacar. Se debe administrar con alimentos.
La solución oral contiene un 42,4% de alcohol (v/v) y 15,5% de propilenglicol (p/v) como excipiente, por lo que se deberá tener especial precaución si se realiza un tratamiento con la misma, debido a la posible toxicidad por propilenglicol.

Reacciones adversas

Se describen como RAM frecuentes las siguientes: diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Como RAM infrecuentes, destacan: pancreatitis, prolongación del segmento QT del electrocardiograma.

Cloroquina/Hidroxicloroquina

Estos dos fármacos derivados de la corteza de la Quina, inicialmente utilizados como antimaláricos, han encontrado posteriormente su mayor uso en el contexto de diferentes enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso, artritis). Las presentaciones de hidroxicloroquina sulfato son: Dolquine^® 200 mg comprimidos, Hidroxicloroquina Ratiopharma EFG 200 mg comprimidos, Xanban^® 200 mg comprimidos, Duplaxil^® 400 mg comprimidos (medicamento autorizado pero aun no comercializado del que, sin embargo, podría disponerse de stock). La única presentación comercial disponible de cloroquina es Resochin^® 155 mg comprimidos recubiertos.

No hay ensayos clínicos publicados con ninguno de los dos fármacos frente a la COVID-19, aunque sí datos in vitro y una revisión sobre el papel de la cloroquina en el manejo de la infección por SARS-CoV-2 (Cortegiani et al., 2020). La cloroquina parece ser efectiva para limitar la replicación del SARS-CoV-2 in vitro (Yao et al., 2020). Y hay datos in vitro que sugieren que la hidroxicloroquina es más potente que la cloroquina, lo cual justificaría su uso con el objetivo de recabar información de la eficacia clínica en pacientes en el contexto de ensayos clínicos.

La eficacia de ambos fármacos se está evaluando en al menos 30 ensayos clínicos (principalmente en China). La Comisión Nacional de Salud de China ya ha incluido la cloroquina fosfato en sus últimas pautas de tratamiento para la neumonía por SARS-CoV-2. Sin embargo, no se dispone de evidencias sólidas, por lo que se considera que el nivel de evidencia todavía es bajo y basado en datos preclínicos y de seguridad en otras indicaciones.

Acceso

El acceso para los pacientes que ya tomaban previamente cloroquina o hidroxicloroquina por enfermedades crónicas no relacionadas con COVID-19 seguirá realizándose en el ámbito ambulatorio. Para asegurar un stock de medicamentos para estos pacientes, las autoridades en materia de la prestación farmacéutica de las CCAA están arbitrando un sistema de control que garantice las dispensaciones de continuación en pacientes crónicos bajo las indicaciones autorizadas, fuera de los hospitales. La AEMPS ha emitido una Nota a este respecto, informando de la distribución controlada de todo el stock de hidroxicloroquina/cloroquina.

Reacciones adversas

Las RAM principales asociadas al uso de cloroquina/hidroxicloroquina son: alteraciones oculares reversibles tras interrumpir el tratamiento de forma temprana, pérdida del apetito y de peso, náuseas, diarrea. Otras reacciones con frecuencia desconocida o rara podrían ser: hipoglucemia (en pacientes que están tomando o no medicamentos antidiabéticos), cefalea, sordera, acúfenos y alteración de la función hepática.

Tocilizumab (Roactemra^®)

El tocilizumab (TCZ) es un agente inmunosupresor, inhibidor de la IL-6 (interleucina-6), autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide y el síndrome de liberación de citocinas asociado al tratamiento con medicamentos CAR-T.

Tocilizumab se incluyó el pasado día 3 de marzo de 2020 en el séptimo plan actualizado de diagnóstico y tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 emitido por la Comisión Nacional de Salud de China. Alrededor de 500 pacientes con SARS-CoV-2 han sido tratados con TCZ en Wuhan. Sin embargo, TCZ no ha recibido la aprobación de la autoridad sanitaria para esta indicación en ningún país, y en la actualidad, no existe evidencia clínica sólida con respecto a la seguridad y la eficacia de TCZ en el tratamiento de COVID-19. Para arrojar luz sobre el asunto, están en curso 3 estudios desarrollados por investigadores en China que se han iniciado para explorar la eficacia y seguridad del fármaco para el tratamiento de pacientes con neumonía por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2.

En España, la solución para perfusión en que se formula el fármaco queda reservada para los pacientes con infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, para asegurar el suministro del para el resto de indicaciones en que los medicamentos están autorizados, la AEMPS hará una distribución controlada de tocilizumab a través de la aplicación informática de “Gestión de Medicamentos en Situaciones Especiales”, que afecta a todas sus presentaciones: Roactemra^® 162 mg solución inyectable en pluma precargada, Roactemra^® 162 mg solución inyectable en jeringa precargada y Roactemra^® 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

Pacientes candidatos a tratamiento con Tocilizumab

La AEMPS está en contacto con el laboratorio titular de la autorización de comercialización de TCZ, que iniciará un ensayo clínico en los próximos días (principios-mediados de abril de 2020). La AEMPS trabaja con las compañías para conseguir unidades adicionales y evitar la falta de suministro. Sin embargo, en tanto esto se consigue, se hace necesario restringir el uso a determinados pacientes para maximizar el stock disponible con los siguientes criterios en base a la experiencia clínica del uso de tocilizumab en pacientes con SARS-CoV-2. Los criterios propuestos son:

Neumonía intersticial con insuficiencia respiratoria grave (score = 2);
empeoramiento respiratorio rápido que necesita ventilación no invasiva o invasiva (score ≥ 3 en la escala COVID respiratory severity scale);
presencia de fallo orgánico extrapulmonar (principalmente shock, o puntuación ≥3 en la escala SOFA);
criterios de respuesta inflamatoria sistémica grave: en adultos, niveles elevados de IL-6 (>40 pg/ml), niveles elevados de dímero-D (> 1500 ng/ml) o niveles de dímero-D en progresivo aumento, y en el caso de pacientes pediátricos, niveles elevados de IL-6 (> 40 pg/ml), niveles de dímero-D > 400 ng/ml o niveles de dímero-D en progresivo aumento;
paciente candidato de ingreso en UCI, de acuerdo con su condición clínica basal.

Por el contrario, no se recomienda el uso de TCZ en los siguientes casos:

Valores de AST/ALT superiores a 5 veces el límite superior de la normalidad;
neutrófilos < 500 células/mm³;
plaquetas < 50.000 células/mm³;
sepsis documentada por otros patógenos que no sean SARS-CoV-2;
presencia de comorbilidad que puede llevar –según juicio clínico– a mal pronóstico;
diverticulitis complicada o perforación intestinal;
o infección cutánea en curso (por ejemplo, piodermitis no controlada con antibioterapia).

Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los pacientes tratados con tocilizumab en monoterapia o en combinación fueron infecciones en el tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y elevación de la ALT. Las reacciones adversas más graves fueron infecciones graves, complicaciones de la diverticulitis y reacciones de hipersensibilidad.

Sarilumab

El sarilumab (SLM) es un agente inmunosupresor, también inhibidor de la IL-6, autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido adecuadamente, o que son intolerantes a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Las presentaciones disponibles son: Kevzara^® en solución inyectable en pluma precargada con 150 mg o con 200mg, y en jeringa precargada de 200mg.

Actualmente, no hay datos del uso de sarilumab en pacientes con infección respiratoria por SARS-CoV-2. En base a que el aumento de citoquinas pro-inflamatorias se ha asociado con la gravedad y la mortalidad de la neumonía por otros coronavirus (MERS y SARS), en estos momentos se está explorando si el uso de otros anti IL-6, como sarilumab, puede reducir la morbilidad/mortalidad de la neumonía por SARS-CoV-2. Es inminente el inicio de ensayos clínicos con este fármaco en España.

Para asegurar el suministro del medicamento para las indicaciones en las está autorizado, la AEMPS hará una distribución controlada de todas las presentaciones de sarilumab a través de la aplicación informática de Gestión de Medicamentos en Situaciones Especiales.

Reacciones adversas

Las infecciones graves más frecuentemente observadas con sarilumab incluyen la neumonía y la celulitis; también se han notificado casos de infección oportunista. Las RAM más frecuentemente observadas en estudios clínicos del fármaco fueron neutropenia, ALT elevada, eritema en el lugar de la inyección, infecciones del tracto respiratorio superior e infecciones del tracto urinario.

Interferón BETA-1B (IFNβ)

Antiviral que está disponible en los siguientes medicamentos: Betaferon^® 250 mcg/ml polvo y disolvente para inyectable, y Extavia^® 250 mcg/ml polvo y disolvente para inyectable. No está disponible para pacientes fuera de sus indicaciones autorizadas.

Algunas observaciones clínicas en humanos y animales han mostrado que la infección por el MERS-CoV está mediada por la replicación del virus y por la respuesta inflamatoria del hospedador (Martínez, 2020). Esto condujo al estudio de los dos tipos de interferones (1 y 2), que exhibieron actividad in vitro. En Arabia Saudí, el estudio MIRACLE (NCT02845843) se inició para valorar la combinación de IFNβ con LPV/r. Un estudio in vitro más reciente indica que el IFNβ no ve potenciado su efecto en combinación con LPV/r (Sheahan et al., 2020). Se ha constatado que el uso terapéutico de esta combinación podría mejorar la función pulmonar, pero carece de efecto sobre la replicación del virus o en caso de enfermedad grave.

Reacciones adversas/precauciones

Las RAM más frecuentes con el uso de IFNβ son: fiebre, cefalea, hipertonía, miastenia, rash, náusea, diarrea, linfopenia, leucopenia, reacción local, debilidad, artralgia y síndrome pseudogripal. A modo de precaución, se debe evitar su uso en pacientes con enfermedad psiquiátrica o depresión grave.

Interferón ALFA-2B

Antiviral que está disponible en la presentación de Intron A^® 10 millones de UI/ml solución inyectable o para perfusión. No está disponible para pacientes fuera de sus indicaciones autorizadas. En línea con lo expuesto para el IFNβ, hay otro ensayo clínico que se ha iniciado en China donde se evaluará la eficacia y seguridad de IFNα en pacientes hospitalizados con infección por SARS -CoV-2 (ChiCTR2000029308).

Consejos de preparación y administración

En España no hay comercializada ninguna presentación para inhalación, por lo que se deberá utilizar la presentación para perfusión, seleccionando la cantidad necesaria para contener 5 millones U y agregando 2 ml de suero estéril.

Reacciones adversas/precauciones

Las principales RAM descritas con el uso de IFNα son similares: anorexia, depresión, insomnio, ansiedad, labilidad emocional, mareo, cefalea, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, alopecia, erupción cutánea (rash), mialgia, artralgia, dolor musculoesquelético, inflamación y reacción en el punto de inyección, fatiga, rigidez, pirexia, síntomas pseudogripales, malestar general e irritabilidad.

Recomendaciones

La AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios que consulten las fichas técnicas de los medicamentos que estén autorizados (disponibles en CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos), en lo relativo a las recomendaciones de dosis, advertencias y precauciones, posibles reacciones adversas e interacciones de los fármacos en experimentación. En su mayor parte, la posología que se está utilizando en pacientes con SARS-CoV-2 es la misma que la recomendada en alguna o todas las indicaciones autorizadas para esos medicamentos. Con respecto a las interacciones, información adicional se puede obtener en https://www.hiv-druginteractions.org/checker y en particular en la página web: https://www.covid19-druginteractions.org/

Referencias

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. La AEMPS informa de la distribución controlada de todo el stock de hidroxicloroquina/cloroquina. Nota AEMPS 12/2020, publicada el 23 de marzo de 2020. Disponible en la web: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/laAEMPS/2020/docs/NI-AEMPS-12-2020-distribucion-cloroquina-hidroxicloroquina.pdf?x33378 (consultado 31 de marzo de 2020).
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Tratamientos disponibles para el manejo de la infección respiratoria por SARS-CoV-2. Actualización 28 de marzo de 2020. Disponible en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/laAEMPS/docs/medicamentos-disponibles-SARS-CoV-2-28-3-2020.pdf?x33378 (consultado 1 de abril de 2020).
Cao B, Wang Y, Wen D et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. NEJM. 2020; DOI:10.1056/NEJMoa2001282
Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. J Crit Care. 2020. pii: S0883-9441(20)30390-7. DOI: 10.1016/j.jcrc.2020.03.005.
Martinez MA. Compounds with therapeutic potential against novel respiratory 1 2019 coronavirus. Antimicrob. Agents Chemother. 2020; DOI:10.1128/AAC.00399-20.
Ministerio de Sanidad. Protocolo para el manejo y tratamiento de los pacientes con infección por SARS-CoV-2. Disponible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov-China/documentos.htm0 (consultado 1 de abril de 2020).
Mulangu S et al. A randomized controlled trial of Ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med 2019; 381: 2293-303.
Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020; 11(1): 222. DOI: 10.1038/s41467-019-13940-6.
Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020. pii: ciaa237. DOI: 10.1093/cid/ciaa237.

Nuevos medicamentos huérfanos

Los medicamentos huérfanos son aquéllos que sirven para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades raras de carácter muy grave o con riesgo para la vida. En la Unión Europea, la calificación de enfermedad rara se aplica a todas aquellas que no afectan a más de 5 de cada 10.000 personas. La designación de un medicamento como huérfano no garantiza su uso en la condición designada y no implica necesariamente que el producto satisfaga los criterios de eficacia, seguridad y calidad necesarios para la concesión de la autorización de comercialización. Como para cualquier medicamento, estos criterios solo pueden ser evaluados una vez que la solicitud de autorización de comercialización haya sido presentada.

Instituciones y redes españolas

Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Ciencia e Innovación):

– Instituto de Enfermedades Raras. Más información en este enlace.

– CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras). Más información en este enlace.

Instituto de Mayores y Servicios Sociales (IMSERSO, MINISTERIO DE SANIDAD, CONSUMO Y BIENESTAR SOCIAL). Más información en este enlace.
Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER). Más información en este enlace.
Asociaciones de pacientes en España. Más información en este enlace.

Instituciones y redes europeas

Agencia Europea de Medicamentos (EMA; EuropeaN Medicines Agency). Apartado de Medicamentos Huérfanos (Inglés). Más información en este enlace, y en este.

Comisión Europea: web oficial de la Comisión Europea sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos (español). Más información en este enlace.
Orphanet: Portal de información oficial de la Unión Europea sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos (español). Más información en este enlace.
Eurordis: Federación Europea de Asociaciones de Pacientes con Enfermedades Raras (español). Más información en este enlace.

Otras instituciones y redes internacionales

Food & Drug Administration (FDA, Estados Unidos). Apartado de Medicamentos Huérfanos (inglés). Más información en este enlace.
Pharmaceuticals & Medical Devices Agency. Agencia de Medicamentos y Dispositivos Médicos, de Japón (inglés). Más información en este enlace.

Nuevos medicamentos de terapias avanzadas

Los medicamentos de terapia avanzada (MTA o Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) ofrecen nuevos e innovadores tratamientos para las enfermedades. Están basados en la terapia génica, la terapia celular somática o la ingeniería tisular. El marco legal para las ATMP en la Unión Europea está establecido en la Regulation (EC) No 1394/2007 on advanced therapy medicinal products que asegura el libre movimiento de estas medicinas dentro de la Unión Europea y el acceso a los mercados. La regulación (EC) nº 1394/2007 también establece el nuevo Comité en Terapias avanzadas (CAT) cuya responsabilidad fundamental consiste en preparar un proyecto de opinión sobre cada nueva solicitud de medicamento de terapia avanzada planteada a la Agencia Europea de Medicamentos, antes de que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) de la misma adopte una opinión definitiva sobre la concesión, modificación, suspensión o revocación de una autorización de comercialización para el medicamento en cuestión.

Continuación de la tabla

Continuación de la tabla

01Tabla_MedicamentosCombinados_TerapiaAvanzada

Archive

Epidemiología e incidencia del VRS

Estructura del virus y mecanismo de acción, aspectos clave en la fabricación de la vacuna

Tratamiento actual contra el VRS

Primeros ensayos con vacunas en los sesenta: un auténtico desastre

El ensayo «prepare»

Resumen

Antecedentes y actuaciones

Objetivos

Plan de actuación

1. Identificación precoz de los problemas de suministro

2. Gestión de los problemas de suministro contemplando la elaboración de FM

3. Información sobre la elaboración de FM como alternativa ante los problemas de suministro

Modelo de Circular remitida por el COFRM.

Estado de situación

Ejemplos de actuaciones

Resumen

Formas farmacéuticas de uso vaginal

1. Soluciones

2. Óvulos

3. Comprimidos vaginales

4. Cápsulas vaginales

5. Emulsiones vaginales

6. Geles vaginales

Patologías frecuentes en ginecología

Vulvovaginitis

Vulvodinia

Liquen escleroso vulvar

Prurito vulvar

Atrofia vaginal

Justificación de la acción

Metodología

Datos de participación

Servicio de indicación farmacéutica

Razón de consulta y tratamiento actual

Incidencias

Actuaciones

Servicio de Dispensación

Productos a dispensar

Incidencias

Actuaciones

Conclusiones

Agradecimientos

Recomendaciones

Referencias

Información importante

¿Qué notificar? Se deben notificar as sospechas de RAM:

¿Cómo notificar?

¿Dónde conseguir tarjetas amarillas?

¿Dónde consultar las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos?

Referencias

Estrategias terapéuticas potenciales

Remdesivir

Reacciones adversas/precauciones

Lopinavir/Ritonavir (LPV/R)

Advertencias

Reacciones adversas

Cloroquina/Hidroxicloroquina

Acceso

Reacciones adversas

Tocilizumab (Roactemra®)

Pacientes candidatos a tratamiento con Tocilizumab

Reacciones adversas

Sarilumab

Reacciones adversas

Interferón BETA-1B (IFNβ)

Reacciones adversas/precauciones

Interferón ALFA-2B

Consejos de preparación y administración

Reacciones adversas/precauciones

Recomendaciones

Referencias

Instituciones y redes españolas

Instituciones y redes europeas

Otras instituciones y redes internacionales

Tocilizumab (Roactemra^®)