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Editorial

Queridos lectores,

Editamos este nuevo número de Panorama Actual del Medicamento, el tercero de 2020, en una época convulsa en la que recibimos a diario tristes noticias relativas al avance del número de casos y fallecimientos por COVID-19. Lo que inicialmente percibimos como un problema lejano que solo afectaba a China, ha golpeado de lleno a España y a la mayoría de países de nuestro entorno. Escribimos estas líneas en pleno estado de confinamiento social, con los mejores deseos –y especial afecto para todos los lectores de PAM y vuestros seres queridos– de que esta situación de alarma sanitaria se resuelva cuanto antes y de la mejor manera posible para todos. Y con un reconocimiento sincero y agradecido a la encomiable labor que los profesionales sanitarios están desarrollando en la lucha contra esta pandemia. Entre ellos, los Farmacéuticos ejercen una impagable labor social, manteniéndose, por su cercanía y accesibilidad, como el primer profesional sanitario –en ocasiones, el único– que entra en contacto con muchos pacientes, y garantizando la prestación farmacéutica a todos los ciudadanos: un eslabón básico de nuestro Sistema Nacional de Salud.En estos días son numerosos y diversos los avances que desde el punto de vista científico se están alcanzando en el conocimiento del virus SARS-CoV-2 y las características epidemiológicas de la infección, algunos de los cuales se comentan en este nuevo número de PAM. A nivel de la UE, y de nuestro país en particular, se han iniciado ensayos clínicos prospectivos para evaluar posibles tratamientos frente al virus, tanto con fines erradicadores como profilácticos. Además de diversas estrategias con candidatos a vacuna (en fases más o menos incipientes), se están investigando, por ejemplo, fármacos antirretrovirales usados en infección por VIH (lopinavir/ritonavir o darunavir/cobicistat), un antiviral inicialmente desarrollado frente al virus del ébola (remdesivir), el antimalárico hidroxicloroquina o el anticuerpo inhibidor de interleucinas (IL-6) tocilizumab; algunos de ellos ya se están usando en España para el tratamiento de determinados casos moderados-graves de COVID-19. Confiamos en que la comunidad científica divulgue resultados positivos en los próximos meses, que aporten la evidencia necesaria para establecer protocolos clínicos sólidos.

Entre el resto de contenidos de PAM 432, podemos destacar la amplia revisión monográfica de apertura que versa sobre la fibrosis quística; revisa aspectos destacados de la fisiopatología y epidemiología de la enfermedad y hace especial hincapié en los avances incorporados en su terapéutica en los últimos meses. También incluye un interesante artículo de revisión, desde un prisma clínico de Atención Primaria, sobre los trastornos frecuentes del pie y tobillo y el estado actual de su tratamiento.

Además, continuamos con la evaluación de medicamentos con nuevos principios activos comercializados por primera vez en España. En esta ocasión, dos nuevos medicamentos del grupo ATC L (terapia antineoplásica e inmunomoduladora) que se incorporaron al mercado farmacéutico el pasado mes de febrero. Por un lado, rucaparib, un inhibidor de enzimas PARP indicado en el tratamiento del cáncer de ovario, de trompas y peritoneal, que viene a sumarse, como una alternativa más, a otros dos fármacos similares del grupo (niraparib y olaparib). Y por otro, dupilumab, un anticuerpo que se opone específicamente al efecto de las IL-4 e IL-13, y ha sido indicado en dermatitis atópica y asma, aportando interesantes aspectos innovadores.

Esperamos que éstos y el resto de contenidos os resulten de interés.

Ana Isabel López-Casero Beltrán – Directora de Panorama Actual del Medicamento y Tesorera del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España.
Carlos Fernández Moriano – Editor científico y coordinador de Panorama Actual del Medicamento.

Información sobre facturación de medicamentos (II). BOT PLUS y los precios de los medicamentos

Resumen

BOT PLUS incluye, entre otras informaciones, datos actualizados relativos a los precios de dispensación y, en su caso, facturación, de los medicamentos, fundamentalmente en el ámbito del Sistema Nacional de Salud (SNS), pero también fuera del mismo (ámbito privado). La codificación de estas informaciones y su integración en los diferentes programas de gestión de las farmacias comunitarias permite que la base de datos informe de forma rápida al farmacéutico acerca de los precios a que debe dispensarse un medicamento.

En el artículo anterior de esta sección, publicado en el número 429 de PAM, informamos sobre la inclusión de la información relativa a las condiciones de dispensación y facturación con cargo al Sistema Nacional de Salud (SNS) en BOT PLUS. Según se explicaba, en las fichas de los medicamentos de BOT PLUS se recogen diferentes datos farmacéuticos que ayudan al farmacéutico en el proceso de dispensación y posterior facturación. Estas fichas también recogen toda la información relativa al precio del medicamento para facilitar esa dispensación, la elección adecuada en el caso de una prescripción por principio activo o la sustitución en caso de que sea necesario.

La información de los precios incluidos en BOT PLUS procede fundamentalmente del Nomenclátor oficial de la prestación farmacéutica del SNS, única fuente oficial de precios para medicamentos dispensables con cargo al SNS o para medicamentos con precios notificados. A este respecto, se recuerda que en el Real Decreto Legislativo 1/2015 se considera como infracción grave “no ajustar los precios de los medicamentos a lo determinado por la Administración”. BOT PLUS carga mensualmente esta información, de forma que estén disponibles para las farmacias comunitarias durante toda su fecha de aplicación, desde el día 1 y hasta el último día de cada mes.

Por otra parte, la información de los precios de medicamentos no financiados que se comercialicen en un régimen de precios libres (es decir, no notificados) procede de diferentes fuentes, como laboratorios o entidades de distribución. Tal y como se recoge en el citado Nomenclátor, la fuente de información oficial para estos precios es el laboratorio titular de la autorización de comercialización.

En la pestaña de Datos Generales de la ficha de un medicamento en BOT PLUS encontramos tanto el precio de venta del laboratorio (PVL), como el precio de venta al público sin impuestos (PVP sin iva) y el precio final con impuestos (PVPiva de venta al público). En el caso de medicamentos financiados también se incluye su precio de facturación (Figura 1), que es el precio al que se va a realizar la facturación de las recetas con cargo al SNS.

En aquellos medicamentos para los que existe un precio notificado para su dispensación fuera del ámbito del SNS, junto a los literales de PVPiva, PVP (sin iva) y PVL, aparece el término “notificado”. En este supuesto se encuentran los medicamentos desfinanciados por la Resolución de agosto de 2012 (identificados por el dato farmacéutico EXO12), así como aquellos pertenecientes a subgrupos de la clasificación ATC excluidos de la financiación, pero a los que el Ministerio de Sanidad ha estimado procedente mantener su financiación con cargo al SNS para determinados grupos de pacientes con patologías concretas (identificados por el dato farmacéutico EXOI) (Figura 2).

Tal y como se recoge en la Resolución de agosto de 2012, estos medicamentos se comercializarán en régimen de precios notificados cuando se dispensen fuera del SNS. Pero al encontrarse financiados para determinados pacientes, van a continuar manteniendo el precio de facturación establecido por la Comisión Interministerial de Precios, y que será de aplicación a aquellas dispensaciones realizadas con cargo al SNS, cuyas prescripciones requerirán de visado de inspección (Figura 2).

En BOT PLUS se encuentra también actualizada la información relativa a precios menores y más bajos en aquellos medicamentos incluidos en Agrupaciones Homogéneas a efectos de su financiación, según la información oficial que el Ministerio de Sanidad determina con la periodicidad reglamentaria (en el caso del precio menor, cada tres meses, siendo el precio más bajo de revisión mensual) (Figura 3). Esta información facilita la elección de un medicamento en aquellas prescripciones por principio activo o en caso de sustitución por el farmacéutico, y con ello, su posterior facturación.

Asimismo, BOT PLUS muestra los precios menores o más bajos de las agrupaciones homogéneas vigentes en las diferentes comunidades autónomas, pues en algunas de ellas pueden apreciarse diferencias respecto a la información nacional (Figura 4).

Consulta de cambios de precios previstos

BOT PLUS ofrece una información adicional en aquellos casos en los que esté previsto un cambio de precio del medicamento y/o de su agrupación homogénea (precio menor o más bajo) o incluso de sus precios de referencia cuando se produce una revisión anual por la Orden de Precios de Referencia. Conviene recordar, por tanto, que la mayoría de estos cambios de precios de medicamentos –sin cambio de código nacional– se deben a las bajadas voluntarias que el Ministerio de Sanidad publica alrededor de los días 5 y 10 de cada mes.

La opción de información de cambios de precio estará activa en la ficha del medicamento mediante la opción de “Ver precios a partir de ___” una determinada fecha. La aplicación permite consultar la información prevista y volver después a la información actual (Figura 5).

De manera interesante, desde BOT PLUS podemos obtener un listado con todos los medicamentos que van a cambiar de precio en una determinada fecha. La manera de obtener el listado con todos los medicamentos en los que está previsto un cambio de precio es la siguiente: Menú BOT Listados Medicamentos de uso humano Cambios de precio previsto (Figura 6).

En definitiva, la inclusión tanto de la información sobre las condiciones de dispensación como los diferentes precios asignados a un medicamento hace de BOT PLUS una herramienta de gran utilidad para los farmacéuticos en la dispensación y facturación de medicamentos en el ámbito del Sistema Nacional de Salud.

Trastornos tiroideos y paratiroideos

Trastornos tiroideos

Definiciones

Hipotiroidismo: niveles plasmáticos deficitarios de T₃ y T₄ (libres) como consecuencia de una hipofunción tiroidea. Cuando los niveles de T₄ son normales pero los de T₃ (forma con mayor actividad biológica) bajos, debe sospecharse de un trastorno de la desyodación periférica. Raramente puede existir una clínica de hipotiroidismo a pesar de existir elevación de T₄ y TSH (resistencia a hormonas tiroideas). Principales causas: tiroiditis de Hashimoto, déficit de yodo.

Hipertiroidismo/tirotoxicosis: exposición a cantidades elevadas de hormonas tiroideas. Aunque es habitual que estos términos puedan usarse como sinónimos, debe evitarse definir como hipertiroidismo a aquellas situaciones en las que la elevación de hormonas tiroideas sea por causa iatrogénica. Principales causas: enfermedad de Graves-Basedow, adenomas hiperfuncionantes, intoxicación por tiroxina.

Estados subclínicos: alteración de los niveles de TSH con niveles de T₄ libre dentro de la normalidad. Tanto el hipotiroidismo o hipertiroidismo subclínico son hallazgos analíticos que no implican necesariamente la presencia de sintomatología.

Bocio: crecimiento tiroideo por mecanismos de hipertrofia e hiperplasia celular que incrementan la masa total de la glándula por encima de 25 g. En función de su morfología puede clasificarse en difuso (si el crecimiento es uniforme en toda su extensión) o nodular. El bocio puede aparecer en estados de eutiroidismo, hipotiroidismo o hipertiroidismo. Se denomina bocio tóxico cuando es hiperfuncionante.

Diagnóstico

La aproximación inicial se realiza con la determinación de T₄ libre y TSH. En función de los resultados obtenidos tenemos las siguientes orientaciones:

T₄ alta y TSH suprimida: Hipertiroidismo.
T₄ baja y TSH alta: Hipotiroidismo.
T₄ normal con alteración de los niveles de TSH: Estados subclínicos.

El hipertiroidismo verdadero puede diferenciarse del iatrogénico o facticio (por intoxicación por hormonas tiroideas) porque únicamente en este segundo los niveles de tiroglobulina son muy bajos o no detectables.

La determinación de concentraciones totales de hormonas tiroideas involucra la fracción que se encuentra unida a la globulina transportadora de tiroxina (TBG), cuyos niveles pueden verse alterados por embarazo, tratamiento con estrógenos, cirrosis y síndrome nefrótico entre otras situaciones que pueden conducir a un diagnóstico erróneo.

Otras determinaciones complementarias habituales son:

Anticuerpos antiperoxidasa (TPO) y antitiroglobulina: positivos en el 90% de los casos de tiroiditis de Hashimoto y 70-80% en la enfermedad de Graves.
Velocidad de sedimentación globular (VSG): elevada en la tiroiditis subaguda o de Quervain.

La gammagrafía de captación con ¹²³I ó⁹⁹Tc-pertecnetato es la prueba de imagen más utilizada en el estudio de la patología tiroidea. El tejido hiperfuncionante se caracteriza por ser “caliente”, mientras que los nódulos “fríos” tienen elevada probabilidad de ser cancerosos y exigen estudio histopatológico a través de biopsia por aspiración con aguja fina.

Tanto en las pruebas de imagen como en la exploración física debe tenerse en cuenta que de forma fisiológica el lóbulo derecho suele ser de mayor tamaño sin que esto suponga un hallazgo anormal.

Tratamiento

Hipotiroidismo: terapia sustitutiva con hormonas tiroideas. Casi siempre se utiliza T₄ (levotiroxina), aunque en situaciones de puntuales puede utilizarse adicionalmente T₃ (liotironina).

Hipertiroidismo: está indicada la terapia con fármacos antitiroideos (carbimazol, metimazol, propiltiouracilo) que puede acompañarse de otros fármacos destinados a controlar otros síntomas secundarios a la acción de las hormonas tiroideas (por ejemplo, propranolol en caso de sintomatología cardiovascular). Es importante tener en cuenta que los fármacos antitiroideos, por su mecanismo de acción, no alcanzan su objetivo terapéutico hasta pasadas unas semanas, momento en el cual se agotan las reservas de hormonas tiroideas preexistentes. El yodo a altas dosis inhibe la síntesis de hormonas tiroideas, por lo que podrían administrarse altas dosis de este compuesto (lugol, contrastes yodados) antes de una cirugía para evitar la liberación masiva de hormonas tiroideas durante el procedimiento (tormenta tiroidea). El radioyodo (¹³¹I) es captado como sustrato para la síntesis de hormonas tiroideas, por lo que al ser importado al folículo tiroideo destruye el tejido como consecuencia de la radiación β que emite.

Bocio: la TSH produce hipertrofia e hiperplasia del tejido tiroideo, por lo que las medidas destinadas a producir una supresión del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, como la suplementación con yodo en caso de déficit y el tratamiento con tiroxina, pueden reducir el tamaño del bocio en grado variable. Dependiendo del volumen de bocio, la cirugía puede ser la única opción para corregirlo.

Enfermedad de Graves-Basedow: aproximadamente un 25% de los casos puede remitir tras el tratamiento prolongado con fármacos antitiroideos. En el resto es necesario recurrir a la cirugía o ablación con radioyodo. La oftalmopatía en la enfermedad de Graves incrementa el riesgo de queratitis por exposición, ulceración corneal y visión borrosa. Se recomiendan colirios y pomadas humectantes, uso de gafas y cubreojos para dormir. Pueden utilizarse suplementos de selenio y corticoides a altas dosis. El mixedema pretibial que aparece en la dermopatía en la enfermedad de Graves se trata con corticoides tópicos y vendaje oclusivo.

Tiroiditis subaguda o de Quervain: pueden utilizarse glucocorticoides para tratar el dolor, propranolol si existiese sintomatología cardiovascular asociada a la liberación de hormonas tiroideas, y tiroxina en caso de que el cuadro evolucione a una situación de hipotiroidismo.

Hipotiroidismo subclínico: el inicio de la terapia sustitutiva con tiroxina únicamente está indicado en el embarazo.

Embarazo: las hormonas tiroideas son fundamentales para el desarrollo del SNC del feto, y su déficit se asocia a malformaciones graves. Por este motivo, para asegurar su correcta síntesis, se administran suplementos de yodo durante el embarazo. En caso de que la madre padezca hipotiroidismo, deberá ajustarse la dosis (incremento) de levotiroxina. Si por el contrario es hipertiroidea, deberá ser tratada con fármacos antitiroideos (propiltiouracilo es la primera elección en el primer trimestre). El tratamiento con ¹³¹I está contraindicado de forma absoluta.

Aspectos de seguridad: los fármacos antitiroideos se caracterizan por un riesgo importante de toxicidad hepática (0,2%) y agranulocitosis (0,3%). Se debería sospechar de hepatotoxicidad siempre que aparezca sintomatología gastrointestinal (náuseas, vómitos, anorexia) acompañada de dolor ubicado en el hipocondrio derecho. Se debe sospechar de agranulocitosis cuando exista fiebre persistente, infecciones muy recurrentes y estomatitis.

Ante un cuadro de tirotoxicosis en una persona con trastorno de la conducta alimentaria (TCA) hay probabilidad elevada de que la causa sea intoxicación por hormonas tiroideas (Figura 1).

Trastornos paratiroideos

La sospecha de trastornos del paratiroides siempre comienza tras el hallazgo de valores anormales de calcemia (valores normales 8,5-10,5 mg/dl de calcio total o 4,65-5,25 mg/dl de calcio iónico). El calcio iónico es la forma activa del calcio.

A grandes rasgos, la hormona paratiroidea (PTH) produce acciones sobre tres órganos:

En riñones: aumenta la reabsorción de calcio en el túbulo distal y disminuye la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal. Aumenta la síntesis de 1,25- dihidroxivitamina D (forma activa).
En huesos: aumenta la actividad osteoclástica (la actividad osteoblástica también aumenta, pero en menor proporción) con incremento de la calcemia.
En intestino: aumenta la absorción de calcio.

Definiciones

Hipoparatiroidismo: niveles plasmáticos deficitarios de PTH que conducen a una situación de hipocalcemia. Normalmente ocurre tras la extirpación accidental de las glándulas paratiroides en una tiroidectomía subtotal o total.

Hiperparatiroidismo: niveles plasmáticos elevados de PTH que conducen a una situación de hipercalcemia. Las principales causas son la hipertrofia glandular y el adenoma.

Pseudohipoparatiroidismo:

situación en la que los tejidos diana de la PTH son resistentes a su acción. Por tanto, existe tendencia a la

hipocalcemia a pesar de que los

niveles de la PTH están elevados. Existen tres subtipos de pseudohipoparatiroidismo.

Diagnóstico

Ante un hallazgo analítico en el que se evidencie una calcemia anormal, debe considerarse la posible existencia de patología paratiroidea. La aproximación inicial se realiza con la determinación de los niveles de PTH, fosfato sérico, ionograma y función renal, que se acompañan de radiografías con el objetivo de descartar la presencia de alteraciones óseas. Adicionalmente, en función de la historia clínica y resultados de las pruebas iniciales, puede determinarse la fosfatasa alcalina (PAL) y niveles de vitamina D en sus diferentes formas.

La sintomatología inicial de estos trastornos suele ser muy inespecífica, y es en los estados avanzados cuando aparecen los síntomas más sugestivos de alteración iónica:

Hiperparatiroidismo

Síntomas en fases iniciales o con calcemia no muy elevada: pueden aparecer únicamente cansancio y estreñimiento, que se acompañan de otros síntomas gastrointestinales (náuseas y vómitos) y nicturia a medida que se incrementa la calcemia.
Síntomas en fases avanzadas o con calcemia elevada: aparece dolor óseo, que puede acompañarse de fracturas (la PAL se eleva porque la actividad osteoblástica también está muy incrementada) y calcificación de tejidos blandos. Existe una calciuria muy marcada que puede producir nefrocalcinosis. Es raro que la calcemia sea superior a 12 mg/dl, en cuyo caso se debe sospechar de presencia de neoplasia maligna y determinar la PTHrP (proteína relacionada con la PTH), una sustancia que liberan algunos tipos de cáncer y que tiene un comportamiento análogo al de esta hormona.

Hipoparatiroidismo

Es un trastorno más infrecuente que el hiperparatiroidismo, que muy habitualmente ocurre tras la tiroidectomía total, en el que la instauración aguda da lugar a síntomas muy evidentes (importantes calambres musculares, excitabilidad neuromuscular bilateral, espasmo carpopedal).
Cuando el curso es crónico es más difícil de identificar; pueden aparecer también calcificaciones de los tejidos blandos, entre la que destaca la aparición de cataratas.
No se esperan hallazgos patológicos en radiografía.

Tratamiento

Hiperparatiroidismo: se trata con calcimiméticos (cinacalcet), moléculas que simulan la acción del calcio sobre el receptor de la PTH y de esta manera regulan su secreción por feed-back negativo.

Hipoparatiroidismo: no se realiza un tratamiento hormonal sustitutivo, sino que se administran suplementos de calcio (sin exceder la dosis de 2 g/día) y vitamina D que compensan la deficiencia de PTH. Aunque existe la PTH recombinante como medicamento, no se encuentra disponible en España.

Hipercalcemia: las principales medidas para la corrección de la hipercalcemia son la administración de fosfato (vía oral o intravenosa), diuréticos del asa i.v, bifosfonatos i.v y hemodiálisis en los casos más graves.

Hipocalcemia: en situaciones leves se trata con calcio vía oral. En casos graves se administra gluconato cálcico i.v.

Calciuria: reducir la calciuria disminuye el riesgo de aparición de nefrocalcinosis. Con este objetivo pueden utilizarse los diuréticos tiazídicos, cuyo uso en esta situación es controvertido por sus efectos hipercalcemiantes.

Hierba Luisa

Resumen

Continuando, en línea con artículos previos de esta sección, con las plantas medicinales que ocupan un papel importante como especias y han tenido un amplio uso etnofarmacológico, el presente artículo aborda el estudio de la hierba Luisa o hierbaluisa (Aloysia citrodora). Se trata de una planta originaria de América del Sur y Central, donde se cultiva y se utiliza como infusión o bebida refrescante, como especia en alimentación y como planta medicinal con indicaciones diversas: tradicionalmente se ha empleado para tratar problemas gastrointestinales, respiratorios y relacionados con el sistema nervioso central, principalmente por vía oral en forma de infusión o decocción. Por su interés farmacológico, cabe destacar que sus hojas tienen una alta proporción de flavonoides (como verbascósido) y contienen un aceite esencial rico en compuestos monoterpénicos, como el geranial.

Los estudios experimentales, sobre todo in vitro e in vivo, realizados con extractos y principios activos aislados de hierbaluisa han puesto de manifiesto prometedoras actividades farmacológicas, entre las que destacan sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, así como ansiolítica y sedante, o antibacteriana. Los ensayos clínicos humanos publicados sobre la actividad de hierba Luisa son muy escasos y parece conveniente perseverar en el desarrollo de nuevos ensayos clínicos que permitan contrastar su utilización en terapéutica con eficacia y seguridad. Se revisa a continuación la evidencia científica disponible sobre hierbaluisa.

Ortega T, Carretero ME. Hierba Luisa. Panorama Actual Med. 2020; 44(432): 441-446

La Farmacopea Europea (Ph. Eur.) incluye la monografía de esta especie medicinal como: “hojas desecadas, enteras o fragmentadas de Aloysia citriodora Palau [sin. Aloysia triphylla (L’Hér.) Kuntze, Verbena triphylla L’Hér., Lippia citriodora Kunth.]”.

Esta planta (Figura 1), también conocida como cidrón o cedrón, hierba Luisa (o hierbaluisa), María Luisa, hierba de la primavera, verbena olorosa, verbena cidrada o “lemon verbena” en inglés, corresponde efectivamente a la especie Aloysia citrodora Palau de la familia Verbenaceae. Expertos botánicos consideran más aceptado el término citrodora frente al de citriodora en alusión a su olor a limón similar a la cidra (Citrus medica L.), aunque ambas denominaciones son aceptadas.

Tal como se indica en la Ph. Eur., esta especie se ha clasificado bajo diferentes nombres botánicos, hoy considerados sinónimos, lo cual dificulta el estudio de las publicaciones relativas a su composición química, actividades farmacológicas y eficacia clínica. Se consideran sinónimos dentro del mismo género Aloysia: A. triphylla Britton, A. triphylla f. serrulata Moldenke, y A. sleumeri Moldenke; en el género Lippia: L. citrodora (Cav.) Kunth, L. citrodora (Palau) Kunth, y L. triphylla Kuntze; en Cordia: C. microcephala Willd. ex Roem. & Schult; en el género Verbena: V. citrodora (Palau) Cav., V. fragrans Salisb., y V. triphylla L’Hér; y, por último, también Zappania citriodora (Palau) Lam.

La hierbaluisa es originaria de América del Sur y Central, principalmente Chile, norte de Argentina y sur de Bolivia, donde se cultiva y se utiliza como infusión o bebida refrescante, como especia en alimentación y como planta medicinal con indicaciones diversas. Su consumo parece remontarse a la cultura de los Incas, donde unos curanderos andinos nómadas la utilizaban como digestivo, antiespasmódico, en bronquitis y trastornos del corazón. En Perú se consume ampliamente una bebida llamada “Inka kola” uno de cuyos ingredientes es la hierbaluisa. Se encuentra también en el Sur de Europa, Oriente Medio y Norte de África, principalmente en países del ámbito mediterráneo. En Portugal, esta especie se conoce como “Lúcia-lima” y se utiliza popularmente para tratar el insomnio, la diarrea y el reumatismo.

Se trata de un arbusto o árbol pequeño caducifolio o semiperennifolio que puede alcanzar hasta 3 m de altura. Los tallos son largos, erectos, cuadrangulares los más jóvenes y estriados los viejos. Las hojas (Figura 2) miden de 4 a 10 cm, están dispuestas de tres en tres en verticilos, son sésiles o cortamente pecioladas, lanceoladas, con el margen entero o dentado, con una nerviación central muy saliente en su cara abaxial de la que parten numerosas nerviaciones secundarias casi perpendiculares; son de color verde brillante y desprenden un agradable aroma a limón, observándose en la cara abaxial abundantes pelos glandulosos con aceite esencial.

Las inflorescencias (Figura 3) son de gran tamaño, paniculiformes y terminales, con flores de pequeño tamaño, hermafroditas y zigomorfas. El cáliz presenta sépalos dentados y soldados. La corola es tubular, de color violáceo o lila pálido, con cuatro lóbulos más claros en cuyo interior pueden observarse cuatro estambres, dos de los cuales son más largos. Los frutos son esquizocarpos dinuculados.

En relación a su fitoquímica, las hojas de hierbaluisa contienen abundantes polifenoles, destacando, entre ellos, flavonoides principalmente del grupo de las flavonas (apigenina, luteolina, etc., y derivados) y especialmente hidroxiladas en C-6 y sus éteres metílicos como eupatorina (3’,5-dihidroxi-4’,6,7-trimetoxiflavona) o eupafolina (2’,3’,5,7-tetrahidroxi-6-metoxiflavona). Contiene también derivados fenilpropanoides –el mayoritario acteósido o verbascósido (glucósido polifenólico derivado del ácido cinámico), pero también isoverbascósido– y furocumarinas.

El aceite esencial presente en las hojas es rico en un aldehído monoterpénico, el geranial (trans-citral), en una proporción del 30-35%, acompañado de neral (cis-citral) (Figura 4), de hidrocarburos como limoneno, alcoholes terpénicos (linalol, terpineol), cineol y sesquiterpenos (cariofileno, germacreno); se han identificado en menor cantidad iridoides, triterpenos y lignanos. La composición y contenido del aceite esencial varía dependiendo de factores ambientales y geográficos. Así, por ejemplo, un aceite esencial obtenido de cultivos de esta especie en Marruecos contiene mayor proporción de sesquiterpenos (ar-curcumeno 12,3%, óxido de cariofileno 13,7%, espatulenol 12,4%) y monoterpenos (neral 8,1%, cis-verbenol 6,3%). Según la Ph. Eur., la droga debe contener como mínimo un 2,5% de acteósido expresado como ácido ferúlico y un mínimo de 3,0 ml/kg o 2,0 ml/kg de aceite esencial, según se trate de droga entera o fragmentada, respectivamente, siempre referido a droga desecada.

Tradicionalmente esta especie se emplea para tratar problemas gastrointestinales, respiratorios y relacionados con el sistema nervioso central, principalmente por vía oral en forma de infusión o decocción. Diversos ensayos tanto in vitro como in vivo han comprobado su actividad antioxidante y antiinflamatoria, así como neuroprotectora, ansiolítica, sedante, anestésica, espasmolítica, antihipertensiva, citostática, antibacteriana, insecticida, parasiticida. Los ensayos clínicos en humanos publicados sobre la eficacia y seguridad de la hierba Luisa son muy escasos.

En primer lugar, se ha descrito que las hojas de hierbaluisa poseen una importante actividad antibacteriana atribuida principalmente a su contenido en aceite esencial y más particularmente, a los monoterpenos que contiene. Dicha actividad ha sido comprobada mediante ensayos in vitro, tanto para diversos extractos de la droga como para el aceite esencial –obtenido por destilación– y su componente principal, el citral.

El extracto etanólico parece ser muy eficaz, bastante más que el acuoso, y ejerce un efecto antibacteriano más marcado sobre bacterias gram positivas que sobre las gram negativas. En un ensayo in vitro sobre seis especies de bacterias patógenas para el hombre (Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Salmonella typhimurium, Staphylococcus epidermidis, Shigella dysentery y Enterococcus faecalis), las más susceptibles fueron S. epidermidis y S aureus.

En el año 2018, se evaluó la actividad antimicrobiana del aceite esencial obtenido en Grecia de hojas y tallos de A. citrodora y del citral aislado del mismo (40% de cis y 60% de trans), frente a diversas cepas de bacterias gram positivas y gram negativas (Salmonella enteritidis, Salmonella typhimurium, Listeria monocytogenes, Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus y Pseudomonas fragi) así como frente a los hongos Saccharomyces cerevisiae y Aspergillus niger; son todos microorganismos patógenos o que pueden causar infecciones alimentarias en el ser humano. Se empleó para ello la técnica de difusión en disco calculando la concentración mínima inhibitoria (CMI) y la concentración no inhibitoria (CNI). El aceite esencial demostró actividad solo sobre las bacterias gram positivas, mientras que el citral lo fue sobre todas las bacterias ensayadas; el citral y el aceite esencial completo inhibieron el crecimiento de los hongos. Los valores de CMI y CNI resultaron significativamente más elevados en comparación con ciproxina (combinación de la fluoroquinolona ciprofloxacino y la hidrocortisona), empleado como control positivo. También hay que destacar que, comparativamente, el aceite esencial fue más eficaz que el citral aislado.

Muy recientemente se ha comprobado también que un extracto acuoso comercializado de hierbaluisa (con un 25% de verbascósido) podría añadirse al jugo de melón “piel de sapo”, durante su almacenamiento refrigerado, con el fin de reducir la contaminación microbiana. Se ha ensayado su eficacia sobre dos cepas de Escherichia coli asociadas a enfermedades transmitidas por alimentos y frente a una cepa de Escherichia coli y una de Enterococcus faecalis utilizadas como control en los ensayos de antimicrobianos.

Por otra parte, el aceite esencial de hierbaluisa inhibió totalmente el crecimiento de Helicobacter pylori en un ensayo in vitro a la concentración de 0,1% (v/v) y resultó bactericida al 0,01% y un pH de 4,0 y 5,0. E incluso se ha estudiado la actividad antifúngica de los extractos acuoso y etanólico de hojas de A. citrodora frente a cepas de Candida albicans, comparando con nistatina y fluconazol; solo el extracto alcohólico demostró actividad.

Un trabajo ha estudiado la actividad insecticida, concretamente mosquitocida sobre larvas de Culex quinquefasciatus, vector de la parasitosis filariasis linfática (elefantiasis) y de otras afecciones como encefalitis virales. Se puso de manifiesto la toxicidad aguda sobre las larvas y se estudiaron posibles sinergias entre aceites esenciales, resultando eficaz (LC50 de 65,6 µL.L-1) el aceite esencial de A. citriodora, cuya eficacia larvicida puede aumentar si se combina con el aceite esencial obtenido de Satureja montana (1:1).

Diversos extractos de hierba Luisa y el aceite esencial aislado han mostrado actividad antioxidante. El principal responsable de esta actividad en los extractos parece ser el verbascósido, el compuesto más abundante en las hojas de esta planta, cuyo poder antioxidante ha sido muy estudiado y parece contrastado. Hay que subrayar que al menos cuatro estudios clínicos se relacionan con la actividad antioxidante de la especie y, en tres de los mismos, se ha probado el efecto de un extracto acuoso comercializado con composición estandarizada en verbascósido; no obstante, el número de individuos incluidos en todos los ensayos es pequeño. Parece probado que dicho extracto aumenta la actividad de las enzimas antioxidantes glutatión reductasa y glutatión peroxidasa, y disminuye los marcadores de la oxidación como carbonilos proteicos y malondialdehído.

En el año 2019 se ha estudiado la actividad antioxidante in vitro del extracto comercial estandarizado con un 10% de verbascósido y de sus componentes aislados. Como era de esperar, este estudio demostró que los compuestos fenólicos poseen la mayor eficacia antioxidante, y principalmente los que poseen un grupo catecol: entre ellos, los fenilpropanoides son los más activos, especialmente verbascósido, verbasósido y beta-hidroxi (iso) verbascósido. Entre los flavonoides, el más eficaz fue la luteolina-7-diglucurónido. Por el contrario, los iridoides muestran un escaso potencial antioxidante. Ante estos resultados, los autores proponen que los extractos de hierbaluisa enriquecidos, no únicamente en verbascósido, podrían ser de gran interés como productos funcionales destinados a prevenir enfermedades crónicas.

Diferentes investigaciones confieren a esta planta medicinal propiedades neuroprotectoras relacionadas con sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antiapoptóticas. En este sentido, estudios con radioligandos han mostrado que el aceite esencial podría actuar sobre receptores nicotínicos.

Como se ha comentado anteriormente, la hierba Luisa ha sido usada tradicionalmente en forma de infusión por su actividad sedante ligera, por lo que se emplea para el tratamiento del insomnio y mejora del sueño tanto en adultos como en niños. Son varios los trabajos publicados que parecen evidenciar este efecto sedante-hipnótico, además de cierta actividad ansiolítica, relajante, antidepresiva y anticonvulsivante.

En uno de ellos, se investigó la eficacia ansiolítica del aceite esencial y de un extracto hidroalcohólico de hojas de hierbaluisa, administrados por vía intraperitoneal en ratones. La administración de varias dosis del aceite esencial evidenció una actividad ansiolítica comparable a la de diazepam (1 mg/kg) cuando se empleaba una dosis de 15 mg/kg. Como método de valoración se utilizó un test de laberinto elevado de dos brazos. La dosis de 50 mg/kg no mostró efecto ansiolítico pero sí sedante, aunque de menor potencia que el diazepam. El extracto hidroalcohólico tampoco mostró efecto ansiolítico ni sedante, por lo que parecería descartada la contribución de los componentes de naturaleza fenólica a esta actividad. De hecho, los autores del trabajo sugieren que los componentes del aceite esencial podrían actuar como antagonistas del receptor GABA de benzodiacepinas, ya que observaron que al administrar el antagonista flumazenil (2 mg/kg) se contrarrestaba el efecto ansiolítico observado.

Estudios realizados con otras especies botánicas próximas, como Lippia alba, han puesto de manifiesto que algunos de sus componentes volátiles de naturaleza terpénica poseen actividad anticonvulsivante en ratas a través de la inhibición de la recaptación de GABA o mediante la activación del complejo receptor GABA/benzodiacepinas. Sin embargo, también se apunta la posibilidad de que los terpenos del aceite esencial de hierba luisa pudieran comportarse como ansiolíticos al actuar como agonistas o agonistas parciales de receptores 5-HT1, tal como ocurre con otros compuestos terpénicos.

No obstante, otros autores proponen que los componentes fenólicos también podrían participar en la actividad ansiolítica de la hierbaluisa, en concreto el verbascósido. En un estudio publicado en 2017 se comprobaron las actividades ansiolítica, sedante y relajante muscular de diferentes dosis de dos extractos de la planta, uno etanólico y otro acuoso, así como de su principal componente verbascósido. Igual que en el estudio antes mencionado, los autores atribuyen tales actividades farmacológicas a una posible interacción de los componentes de los extractos y del verbascósido con el receptor GABAA, al observar cómo la administración previa de flumazenil contrarresta los efectos ansiolíticos y sedantes. Además, comprobaron que tanto los extractos como el verbascósido aislado disminuyen el tiempo de latencia y prolongan la duración del sueño inducida por barbitúricos, lo que confirmaría el efecto sedante y favorecedor del sueño de esta droga, si bien en el caso del verbascósido los resultados no fueron significativos. Cabe la posibilidad de que algunos de los efectos obtenidos pudieran deberse a la acción de los metabolitos del verbascósido, pues se hidroliza rápidamente liberando hidroxitirosol capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Ciertos indicios apuntan a que los iridoides presentes en esta droga (hastatósido y verbenalina) también poseen efectos promotores del sueño.

En estudios realizados con especies próximas, la actividad ansiolítica y sedante se atribuye a la combinación de ambos grupos de compuestos, terpenos y fenoles, como ocurre en el caso del orégano mejicano (Lippia graveolens). No obstante lo anterior, también en algún ensayo realizado con un extracto acuoso de hierbaluisa se observó que, en ratas se producía un incremento de la ansiedad, demostrado igualmente mediante el uso del test del laberinto elevado. Estos resultados contradictorios podrían ser debidos a diferencias en la composición química de los extractos utilizados.

Un trabajo reciente (2019) sugiere que, dependiendo de la dosis, el extracto de hierbaluisa y el verbascósido pueden ejercer un efecto relajante o antidepresivo a través de un mecanismo que implica la regulación de determinados genes relacionados con las concentraciones de calcio y AMPc intracelulares. A dosis elevadas, se manifiesta la actividad relajante, y a bajas dosis, los efectos antidepresivos.

En cuanto a la posible actividad anticonvulsivante, un extracto etanólico de las hojas inhibió de forma significativa las electro- y quimio-convulsiones inducidas en ratón: el extracto redujo su duración e incrementó el periodo de latencia entre convulsiones inducidas por pentetrazol e igualmente disminuyó la duración de la hipertonicidad en las extremidades posteriores inducida por electroshock. Esta actividad anticonvulsivante se inhibió mediante la administración de flumazenil, sugiriendo de nuevo una posible implicación de los receptores GABA.

Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo evaluó la eficacia de la hierbaluisa frente a al insomnio. Se reclutaron 90 individuos con insomnio (definido mediante el cuestionario validado PSQI – Pittsburgh Sleep Quality Index) que se distribuyeron aleatoriamente en dos grupos de tratamiento: con placebo (N= 43) y con un extracto acuoso azucarado de hierbaluisa (N= 47), titulado en cuanto a su contenido en flavonoides (quercetina). El tratamiento duró 4 semanas y la severidad del insomnio se evaluó al final de dicho periodo utilizando el cuestionario ISI (Insomnia Severity Index). El preparado de hierbaluisa mejoró diferentes aspectos relacionados con la calidad del sueño en comparación al grupo placebo, pero no disminuyó significativamente el tiempo de conciliación. El tratamiento experimental fue muy bien tolerado y solo se observaron efectos adversos leves y transitorios (inquietud, temblor, somnolencia y picazón localizada) tanto en el grupo de estudio como en el grupo placebo.

Según se ha sugerido previamente, la hierbaluisa también se ha empleado tradicionalmente en trastornos gastrointestinales, por ejemplo, como eupéptico. En este sentido, se evaluó la actividad espasmolítica de un extracto acuoso en duodeno aislado de rata. La actividad mostrada puede atribuirse a un aumento del GMPc y a la activación de los canales de potasio. En dicho extracto se aislaron los flavonoides vitexina e isovitexina, siendo vitexina parcialmente responsable del efecto.

En la medicina tradicional de Méjico, hay referencias del uso de diversas plantas para tratar la diarrea, hierbaluisa entre ellas. Se investigó este efecto con extractos de 26 plantas mediante el método de hiperperistalsis inducida en ratas, demostrando la A. citrodora una actividad moderada aunque algo mayor que loperamida empleada como control.

Por otra parte, el ejercicio físico intenso y exhaustivo es causa de daño muscular, acompañado de estrés oxidativo e inflamación (fatiga y dolor muscular). Se podría suponer que diversos productos naturales que posean propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, podrían ser beneficiosos en la regeneración del daño muscular inducido por el ejercicio. En este sentido, se han publicado numerosos trabajos de investigación utilizando una gran variedad de productos, entre ellos uno que evalúa este efecto tras la administración de un preparado comercial a base de extracto de hierbaluisa rico en polifenoles (más de un 18%) (Recoverben^®). En base a las evidencias de la actividad antioxidante y antiinflamatoria de las hojas de A. citrodora, se ha llevado a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego, con diseño paralelo y controlado frente a placebo, en el que se enrolaron 44 individuos sanos (mujeres y hombres) de entre 22 y 50 años, moderadamente activos, que recibieron 400 mg/día de extracto de hierbaluisa o de placebo durante 10 días antes del ejercicio intenso, el día de la prueba física y durante cuatro días después. Se comprobó una disminución significativa de la pérdida de fuerza muscular y una aceleración de la recuperación después de realizar ejercicio exhaustivo, en comparación con el placebo. El producto fue además bien tolerado.

Previamente a ese ensayo, se había comprobado en un estudio piloto en humanos que hierbaluisa tenía algunos efectos sobre citocinas y sobre los marcadores de estrés oxidativo en neutrófilos, pero no se habían estudiado los efectos sobre fuerza y dolor muscular. Además, en dicho estudio piloto se administró una dosis elevada de extracto de la planta (1800 mg/día) que no se considera adecuada en complementos alimenticios.

Finalmente, algunos estudios demuestran que esta especie posee propiedades citostáticas, actividad que ha sido probada para el verbascósido sobre células tumorales metastásicas y en algún ensayo en ratón. En todo caso, sería necesario llevar a cabo ensayos in vivo y clínicos que permitieran descartar o confirmar el potencial interés de la hierbaluisa y sus componentes como posibles agentes antiproliferativos frente a tumores.

La posología que figura en el Vademecum de Fitoterapia para la hierbaluisa es de una cucharada de postre por taza, tres o más veces al día, en forma de infusión. En los escasos ensayos clínicos realizados, la mayor parte con una duración de entre 21 y 28 días, se puede observar la falta de efectos adversos y por tanto, la seguridad de su empleo.

Un estudio en ratones hembra gestantes indica que el consumo moderado de infusión de hierba Luisa (0,5 g/kg/día durante la organogénesis, vía intraperitoneal) es seguro y no tiene efectos tóxicos en el desarrollo embrionario. También se ha evaluado la toxicidad aguda y subaguda tanto del extracto acuoso de la planta y del verbascósido aislado, siendo la DL50 superior a 5 g/kg en toxicidad aguda en ambos casos; con respecto a la toxicidad subaguda, no se observaron efectos tóxicos, hematológicos o bioquímicos 21 días después de la administración de los productos.

En definitiva, según se puede concluir tras la lectura de este artículo, hierbaluisa es una planta ampliamente utilizada como infusión, decocción o bebida refrescante, y como especia, pero también es una especie vegetal con actividades farmacológicas importantes, estudiadas principalmente en ensayos in vitro e in vivo. Sería de gran interés abordar el estudio de sus hojas y del aceite esencial extraído de las mismas, en ensayos clínicos bien diseñados y con los productos estandarizados que permitan su incorporación a la fitoterapia con seguridad y eficacia.

Coste y beneficio de una pronta respuesta frente al brote del virus Ébola

El brote de la infección por virus Ébola (IVE) que se produjo en el oeste africano ha sido el mayor observado, con cerca de 30.000 casos y más de 11.000 muertes. Se han realizado diversos estudios para analizar la efectividad de diversas intervenciones para mitigar el brote –como la introducción de camas adicionales o implementación precoz de medidas terapéuticas– así como el efecto económico del mismo. Sin embargo, se ha estudiado poco los resultados de salud de intervenciones más tempranas.

Por todo ello, los autores de un reciente estudio estimaron los costes y los efectos sobre la salud si se hubieran realizado intervenciones más tempranas en Sierra Leona sobre los brotes de IVE. Se desarrolló un modelo epidemiológico con diversos estados de salud, que describía la transmisión en el escenario base, el actual, y otros hipotéticos escenarios que evalúan intervenciones desarrolladas desde 1 día hasta 4 semanas antes. El modelo simula la evolución natural de la infección: todos los individuos comienzan siendo susceptibles de contagio y algunos de ellos pueden presentar después una infección por el virus, a partir de los cuales pueden contagiarse otros. Como no todos los casos estaban detectados, los infectados pueden ser identificados previamente o no; los identificados pueden ser trasladados a un hospital y cualquier infectado, identificado o no, puede recuperarse o morir. Las probabilidades de transición entre los diferentes estados de salud se estimaron a partir de los informes publicados por la OMS de evolución de la enfermedad. Dichas tasas variaban en función de la implementación de las diversas intervenciones tempranas evaluadas.

La pérdida de salud, expresada en DALYs (Disability Adjusted Life Year o Años de Vida Ajustados por Discapacidad), se corresponde con la suma de pérdidas asociadas a la infección, así como asociadas a una muerte temprana (éstas últimas expresadas en HALEs o Health Adjusted Life Expectancy o Esperanza de Vida Ajustada a Salud). Los costes, imputados desde una perspectiva social, incluyeron los de tipo directo (tratamiento de la IVE: habitual de soporte o intensivo) e indirecto (pérdidas de productividad asociadas a enfermedad y muerte temprana).

Los resultados del caso base mostraron un número de casos solo ligeramente inferior al real, validando así el modelo epidemiológico. En un escenario de intervención 4 semanas antes que en el caso base, los resultados muestran un beneficio adicional: si dicha intervención se hubiera implementado una semana más tarde se podrían haber “ahorrado” 32 millones $ pero se habrían perdido 47.000 DALYs y, al contrario, si se hubiera realizado una semana antes, habría habido un coste adicional de 25 millones $ pero se habrían ganado 38.000 DALYs (Tabla 1). Más allá de este escenario temprano principal, los beneficios incrementales habrían sido más reducidos. En el análisis de sensibilidad, el parámetro con mayor influencia sobre el resultado fue el tiempo hasta hospitalización: reduciendo el tiempo de intervención un día se habrían evitado 500 casos, reduciendo también un día el tiempo hasta hospitalización se habrían evitado 3671 casos, y reduciendo finalmente un día en el tiempo hasta identificación, habría habido 668 casos menos.

Los autores concluyen que las consecuencias en Sierra Leona de la infección por el virus del Ébola son devastadoras; no obstante, la infección puede ser frenada en fases más tempranas, como se realizó en Nigeria. Allí, una rápida detección y aislamiento pudo salvar vidas y a un coste equivalente al ahorro de una intervención que se hubiera realizado 4 semanas antes. El estudio, concluyen los autores, no es una guía sobre las medidas más idóneas, sino que es una muestra de los beneficios esperables en función de la rapidez en el inicio de intervenciones. Mejorar, por tanto, las capacidades para el manejo del próximo brote es indispensable, siendo la inmediatez en la respuesta importantísima.

Estimación de la expansión de un brote epidémico mediante modelos epidemiológicos

Ante la aparición de un brote de una enfermedad infecciosa, lo ideal sería conocer con la mayor antelación posible la evolución de su expansión, así como de sus consecuencias, número de infectados, de hospitalizados o de muertos, con el objetivo de tomar decisiones inmediatas que neutralicen los aspectos negativos de la infección. La primera aproximación al estudio epidemiológico se realizó hace unos 100 años con un modelo SIR, definido a partir de la estimación de los individuos que podrían contraer la enfermedad o susceptibles (S), los que la habrían contraído o pacientes infectados (I) y los que ya habrían pasado la enfermedad y no podrían contagiar o pacientes recuperados (R). El modelo SIR más sencillo agrupa como recuperados a todos los pacientes curados, así como a todos los que han fallecido, lo cual se realiza para simplificar el manejo del modelo.

Puesto que el desarrollo del modelo SIR atiende a complejos algoritmos matemáticos interrelacionados entre sí –sistema de ecuaciones diferenciales–, se tratará de explicar este aspecto de una forma sencilla, basándonos en el trabajo del Dpto. de Matemáticas y Computación de la Universidad de la Rioja (ver referencia). En un escenario natural, y dada una población concreta con un tamaño de N individuos, es posible que se perciba el brote de una infección cuando ya hayan aparecido I₀ pacientes infectados; en ese momento, el número de personas susceptibles de contraer la infección será pues la diferencia entre el total y los ya infectados, es decir [N – I₀]. Probablemente, y sería difícil comprobarlo, el número de individuos recuperados (R₀), fuera 0. Por tanto, la población N estaría compuesta por 3 subpoblaciones: la susceptible, con [N – I₀] individuos, la infectada, con I₀ pacientes y la recuperada [R₀].

A partir de ese momento, los componentes de la población siguen interactuando unos con otros y la infección sigue expandiéndose, afectando cada vez a un mayor número de individuos, con lo que el número de infectados va aumentando a costa del de los susceptibles, que va disminuyendo. Si no se instaura ninguna medida, y asumiendo que la infección no tenga curación, en un tiempo determinado no quedarían ya individuos susceptibles y todos estarían infectados. Sin embargo, en el caso de que la enfermedad fuera autolimitante y/o se ejerciera algún tipo de medida, el número de infectados dejaría de crecer en un momento dado, llegando a un punto (el famoso “pico de la curva”) en el que comenzaría a descender, puesto que el número de nuevos recuperados sería mayor que el de nuevos infectados.

Esta transición S → I → R depende de diversos factores. Veamos los principales. Los individuos susceptibles podrán contagiarse al estar en contacto con aquellos que se hallan infectados. El mayor o menor número de contagios viene definido por la tasa de infección β, que representa la probabilidad de que un individuo susceptible pueda infectarse al estar en contacto con otro que ya está infectado; así, si la tasa de infección es grande, habrá una mayor extensión de la infección y, si es pequeña, la extensión será menor. Es interesante conocer que el inverso de esta tasa (1/ β) indica el tiempo típico entre contactos.

Por su parte, el número de individuos infectados disminuirá a medida que los pacientes vayan recuperándose, bien porque se curan o porque fallecen. El hecho de que los infectados se recuperen en mayor o menor proporción viene definido por la tasa de recuperación ϒ. Esta representa la probabilidad de que un individuo infectado se recupere, probabilidad que depende del tiempo que dure la infección en el paciente; en definitiva, a mayor tasa de recuperación habrá una menor extensión de la infección y viceversa. Otro aspecto interesante a destacar es que el inverso de la tasa de recuperación (1/ϒ) se corresponde con el tiempo medio de recuperación. Así, si tenemos una tasa de 1/10, el tiempo medio de recuperación será de 10 días.

Otro parámetro importante en la propagación de un brote epidémico es la denominada tasa básica de reproducción (R₀), la cual nos indica el número medio de infectados que pueden generarse a partir del contacto con un único individuo. Así, un R₀ de 3 significa que cada persona infectada es capaz de infectar a una media de 3 personas. Ello nos da idea de la magnitud de la peligrosidad del brote. Pensemos que, en este caso, una persona infecta a 3, pero cada una de estas infecta a otros tres, es decir, nueve en total, y que cada una de estas nueve infecta a otras tres, es decir, veintisiete; por tanto, la secuencia sería: 1 3 9 27, o lo que es lo mismo: 3⁰ 3¹ 3² 3³, motivo por el cual se denomina crecimiento exponencial. La estimación de la tasa básica de reproducción se efectúa a partir de los valores inversos de las tasas de infección y de recuperación [R₀ = ϒ-1/ β-1].

Ilustremos estos conceptos con un ejemplo sencillo. Pensemos en una población de 100.000 individuos (N) en donde se presenta un brote de una infección. Imaginemos que, ante el contacto de un individuo susceptible con uno infectado, la probabilidad de contagiarse es del 100%, por tanto, dado este caso, β=1. Asimismo, pensemos que el tiempo medio desde que un paciente se contagia hasta que se cura o fallece es de 4 días, por lo que ϒ = 1/4. Imaginemos finalmente que cuando la infección fue detectada, había entonces 2.000 personas ya infectadas. Con estos datos, podemos estimar una tasa básica de reproducción de 4.

A partir de esos datos, el número de individuos susceptibles [S’(t) = -βS(t)I(t) /N] disminuye con el tiempo porque una parte de éstos se infectará; asimismo, el número de personas infectadas aumentará con el tiempo a costa de los susceptibles que se infectan y que una parte de estos infectados va recuperándose [I’(t) = S(t) – ϒI(t)]; finalmente, se observa que el número de individuos recuperados, a partir de los pacientes infectados que finalizan su proceso, aumenta, bien por curación o por fallecimiento [R’ = ϒI(t)].

En definitiva, la evolución de los tres tipos de pacientes se observa en la figura (Figura 1a): la población susceptible disminuye con el tiempo, el número de infectados comienza a aumentar de una forma proporcional a como disminuyen aquellos hasta que llega un momento en el que el número de recuperados es superior al de nuevos infectados, produciéndose un punto de inflexión en la curva de infectados, correspondiendo con el número máximo de infectados, que en nuestro ejemplo alcanzaría hasta los 46.609 casos acumulados al cabo de 8 meses. Supongamos ahora que en el 25% de los pacientes infectados, la gravedad de la infección obliga a la hospitalización (con un coste medio por paciente de 1.000 €), y que el 10% de éstos ingresa en la UCI (con un coste medio adicional de 5.000 €). En este caso, 11.652 pacientes serán hospitalizados, de los cuales, 1.165 ingresarán en la UCI. Todo ello supondría un coste de 17,5 millones €.

Imaginemos ahora que se efectúa una intervención al descubrirse el brote, por ejemplo, mediante la realización de diagnósticos de laboratorio con el objetivo de detectar los casos positivos y proceder a su aislamiento. En este caso, lo que se consigue realmente es una disminución de la tasa de infección β, que en nuestro ejemplo podríamos situarla en 0,8. De esta forma, la tasa básica de reproducción desciende hasta 3,2. Es decir, sin intervención, cada persona podría infectar a 4, pero con esta intervención se habría reducido un 20%. Asimismo, se habría reducido el acumulado de casos infectados (hasta 36.658 pacientes), además de producirse más tarde –en el mes 10–, con lo que se hubiera “aplanado la curva” (Figura 1b), reduciendo la carga asistencial del sistema de salud y el número de fallecimientos; asimismo, el coste incurrido (13,7 millones €), se habría reducido en un 21% respecto del coste sin intervención.

En cualquier caso, hay que subrayar que el modelo SIR descrito es una gran simplificación de la realidad. Es factible que un individuo que ha sido contagiado, pueda no poder infectar a otros mientras se halle en un periodo de incubación (denominados individuos expuestos, E) o que la tasa de infección o de recuperación puedan variar en el tiempo o que alguna subpoblación quede exenta de infección, etc. Todo ello haría que los modelos fueran más complejos. El más habitual es el modelo SEIR, en el cual el modelo SIR incorpora la subpoblación de expuestos, E.

Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)

Se dilucidan los factores de riesgo para la mortalidad

Uno de los primeros estudios epidemiológicos publicados hasta el momento, desarrollado en China, ha descrito cuáles son los principales factores de riesgo de muerte por COVID-19. Fue un estudio de cohortes retrospectivo y multicéntrico (2 hospitales de Wuhan), en que se incluyó a todos los pacientes adultos (≥18 años) hospitalizados con COVID-19 confirmado por diagnóstico microbiológico y que habían sido dados de alta o habían muerto antes del 31 de enero de 2020. Del total de 191 pacientes incluidos, 54 fallecieron (media de edad de 69 años) y 137 alcanzaron el alta (media de 52 años). Los datos demográficos, clínicos y de tratamiento se extrajeron de registros médicos y se compararon entre supervivientes y fallecidos.

Los autores observaron que la mitad de los pacientes analizados (N= 91, el 48%) tenían otras enfermedades, siendo la comorbilidad más común la hipertensión (presente en 58 pacientes, el 30%), seguida de diabetes (N= 36, 19%) y de enfermedad coronaria (N= 15, 8%). Aplicando métodos de regresión logística univariable y multivariable, exploraron los factores de riesgo asociados con la mortalidad y demostraron que la mayor probabilidad de muerte a nivel hospitalario se asocia con la edad avanzada (razón de probabilidad u odds ratio OR= 1,10, IC_95% 1,03-1,17, aumento por año; p= 0,0043), una mayor puntuación en la escala SOFA –sistema de evaluación de fallo multiorgánico en pacientes ingresados en UCI– (OR= 5,65; IC_95% 2,61-12,23; p< 0,0001), sugerente de septicemia, y valores de la prueba del dímero D –empleada para detectar problemas de coagulación sanguínea– superiores a 1 µg/l (OR= 18,42; IC_95% 2,64-128,55, aumento por año; p= 0,0033) en el momento de ingreso hospitalario.

El estudio también sugiere que los pacientes graves diseminan el virus más tiempo de lo esperado: describieron una mediana de duración de la eliminación viral de 20,0 días en los pacientes supervivientes (desde un mínimo de 8 días hasta un máximo de 37 días); el virus fue detectable hasta la muerte en todos los pacientes que fallecieron. Destaca, por último, que la duración media de la fiebre en supervivientes fue de 12 días y la de disnea de 13 días, mientras que el tiempo desde la aparición de síntomas hasta el alta fue de 22 días. El tiempo medio desde la aparición de síntomas hasta el fallecimiento, en su caso, fue de 18,5 días.

Si bien los autores piden cautela en la interpretación de los resultados (no se incluyó ningún paciente ambulatorio y dos tercios de los pacientes estaban graves-críticos), la definición de estos principales factores de riesgo de muerte por COVID-19 –edad avanzada, puntuación SOFA alta y valores de dímero D > 1 μg/l– podrían ayudar a los médicos a identificar a los pacientes con mal pronóstico en fases temprana de la enfermedad. La diseminación viral prolongada en pacientes graves corrobora el fundamento para una estrategia de aislamiento e intervenciones antivirales óptimas en el futuro, así como para la recomendación de evitar el alta hospitalaria hasta el negativo a la infección viral en la PCR.

Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020; DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3.

El potencial uso de la cloroquina y la hidroxicloroquina

En estas fechas, en que un gran número de grupos de investigadores centra sus esfuerzos en la identificación de posibles tratamientos frente a la COVID-19, casi todos los días surgen noticias que revelan resultados interesantes sobre diversos fármacos, si bien en su mayoría corresponden a estudios preliminares in vitro o in vivo. Entre los que más interés han suscitado destacan los antimaláricos y antiinflamatorios cloroquina (Resochin^®) y su derivado hidroxicloroquina (Dolquine^® y EFG), fármacos baratos y seguros usados desde hace más de 50 años.

La cloroquina fosfato ha sido empleada en los protocolos y guías clínicas establecidos en China para el tratamiento de la neumonía asociada a COVID-19, mostrando una aparente eficacia y seguridad aceptable en algunos ensayos multicéntricos (en más de 10 hospitales) desarrollados en aquel país. En estudios in vitro, la cloroquina mostró una capacidad de inhibir la infección por SARS-CoV-2 a concentraciones bajas, en el rango micromolar (concentración eficaz 50 de 1,13 µM y concentración citotóxica 50 de 100 µM). Posteriormente, resultados procedentes de más de 100 pacientes tratados en hospitales sugirieron que la cloroquina fosfato es superior al tratamiento de control sintomático estándar en la reducción de exacerbaciones de neumonía, mejorando la función pulmonar, facilitando la eliminación del virus y acortando la duración de la enfermedad, sin mostrar reacciones adversas severas. Se ha propuesto que el fármaco tiene un espectro antiviral amplio y puede actuar mediante el aumento del pH endosomal (requerido para la fusión del virus con la célula) o interfiriendo con la glicosilación del receptor celular del virus (ACE2). En todo caso, no se han publicado resultados clínicos sólidos para la cloroquina fosfato en revistas internacionales.

Sobre la hidroxicloroquina, que también había mostrado resultados interesantes in vitro, sí se han divulgado datos clínicos de un pequeño estudio aleatorizado y abierto, llevado a cabo en Francia, que incluyó un total de 36 pacientes hospitalizados y con diagnóstico microbiológico confirmado de infección por SARS-CoV-2, independientemente de su estado clínico (6 asintomáticos, 22 con infección del tracto respiratorio superior y 8 con infección del tracto inferior); 26 de ellos (media de edad de 51,2 años) recibieron 600 mg/día de hidroxicloroquina en un único hospital de Marsella y los otros 16 pacientes (media de edad de 37,3 años) –ingresados en otros dos centros hospitalarios o que rechazaron el tratamiento– fueron usados como controles. Según el estado clínico, se añadió azitromicina al tratamiento para prevenir neumonías bacterianas secundarias. Analizando la carga viral a diario en hisopos nasofaríngeos, los resultados procedentes de 20 pacientes tratados demostraron que a los 6 días desde la inclusión presentaban una carga viral significativamente más baja que los controles (70% de pacientes con cura virológica vs. 12,5% en los controles; p< 0,001), y una duración promedio de la carga viral menor que la reportada en la literatura para pacientes no tratados. En aquellos pacientes en que se añadió la azitromicina, la eficacia del tratamiento para la erradicación del virus fue mayor (100% de cura virológica vs. 57,1% en pacientes tratados solo con hidroxicloroquina).

Si bien estos resultados sobre el efecto de la hidroxicloroquina en la carga viral de SARS-CoV-2 son prometedores, los datos clínicos por ahora disponibles sobre el uso de la cloroquina o la hidroxicloroquina son muy limitados (muestras de pacientes pequeñas, heterogeneidad del estado clínico de los pacientes, diseño inadecuado de los estudios, etc.), y la evidencia actual no es suficiente para recomendar su uso –ni del de otros fármacos– en el tratamiento de la COVID-19, ni para su profilaxis.

Por ello, la AEMPS ha emitido el pasado día 6 de abril de 2020 una Nota Informativa (MUH, 9/2020), accesible en su página web, en la que subraya que las informaciones relacionadas con resultados clínicos de potenciales tratamientos se basan en datos de investigaciones muy preliminares cuya utilidad real debe ser probada en ensayos clínicos debidamente diseñados y autorizados. En coordinación con la EMA, está promoviendo una buena cantidad de estudios clínicos y observacionales –muchos de los cuales evaluarán la eficacia y seguridad de cloroquina/hidroxicloroquina frente a la COVID-19– con los que se busca conseguir a corto-medio plazo una evidencia lo suficientemente robusta como para extraer conclusiones y realizar recomendaciones.

Además, conviene recordar que la cloroquina y la hidroxicloroquina se emplean en el tratamiento crónico de enfermedades reumáticas con componente inflamatorio, como es el caso de la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico. Estos pacientes deberán mantener su tratamiento crónico siguiendo las indicaciones de su médico, con independencia de los resultados que puedan ir apareciendo.

Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020; DOI: 10.5582/bst.2020.01047.
Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020; 105949. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.

¿Se deben suspender tratamientos con IECA, ARAII O IBUPROFENO?

En las primeras semanas de la pandemia, aparecieron algunas publicaciones procedentes de China que sugerían que el tratamiento con antihipertensivos del tipo IECA (inhibidores del enzima convertidora de angiotensina, como enalapril, lisinopril, etc.) y/o ARAII (antagonistas del receptor de angiotensina II, como valsartán o losartán) podría ser un factor de riesgo de gravedad e incluso de mortalidad para pacientes hospitalizados afectados por la COVID-19. Tal hipótesis surgió de la observación, en modelos in vitro y en estudios en animales, de que la enzima ECA2 a la que se une el coronavirus SARS-CoV-2 para infectar a las células humanas parece estar sobre-expresada en sujetos tratados con dichos fármacos, los cuales se utilizan ampliamente con diferentes indicaciones en pacientes con hipertensión arterial y co-morbilidades (cardiópatas o diabéticos). Se ha sugerido incluso que el tratamiento con ARAII podría actuar como factor de protección de las complicaciones por COVID-19.

Sin embargo, una evaluación detallada de la bibliografía disponible al respecto a inicios de abril de 2020 permite concluir que no hay datos clínicos que avalen una mayor gravedad en la evolución de la infección en pacientes tratados con IECA o con ARAII. A pesar de ello, en ciertos foros profesionales se defendía la interrupción del tratamiento con estos fármacos mientras se trataba la infección viral. La AEMPS salió al paso de estas informaciones en la Nota Informativa de Farmacovigilancia (MUH (FV), 5/2020) publicada el 16 de marzo, en la que defiende, en línea con las recomendaciones de la Sociedad Europea y Española de Cardiología¹, que los pacientes en tratamiento con fármacos antihipertensivos IECA o ARAII deben continuar con el tratamiento, sin que esté justificada una modificación del mismo a día de hoy.

Es más, la suspensión de estos fármacos muy probablemente no se traduciría en una reducción inmediata de los niveles de expresión de ECA2, por lo que de ser cierta la hipótesis, el efecto no sería inmediato y sí podría aumentar a corto plazo el riesgo de complicaciones relacionadas con la patología que se está tratando. Así pues, cualquier decisión en ese sentido debe ser valorada por los médicos encargados del tratamiento, considerando que el abandono de estos antihipertensivos puede tener consecuencias más negativas sobre la salud general de los pacientes (especialmente aquellos con insuficiencia cardiaca o antecedente de infarto de miocardio). La AEMPS también recomienda que en pacientes con COVID-19 y síntomas severos o sepsis, cualquier antihipertensivo sea usado de acuerdo con las guías clínicas, teniendo en cuenta la situación hemodinámica del paciente.

De manera interesante, actualmente se están desarrollando ensayos clínicos para evaluar la eficacia y seguridad en el tratamiento de la COVID-19 de moduladores del sistema renina-angiotensina, incluyendo el ARAII losartán y formas recombinantes de la ECA2 humana.

Por otra parte, en las semanas pasadas también se ha generado cierta polémica, iniciada por declaraciones de las autoridades sanitarias francesas, en torno a la posible relación entre la exacerbación de la COVID-19 con el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINES) como ibuprofeno y ketoprofeno, en base a posibles casos de deterioro clínico en 4 pacientes jóvenes tratados con estos fármacos. La escasa evidencia clínica disponible al respecto está siendo evaluada a nivel de la UE por el Comité de Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia de la EMA, pero hasta conocer sus conclusiones (previsiblemente en mayo de 2020), tal y como declaró la AEMPS en Nota Informativa de 15 de marzo, no existe ningún dato actualmente que permita afirmar la existencia de un riesgo de agravamiento de la COVID-19 con el ibuprofeno u otros AINES, por lo que no hay razones para que los pacientes que estén en tratamiento crónico con estos fármacos –por ejemplo, para patologías como artritis reumatoide– los interrumpan.

También conviene recordar que las guías clínicas de la COVID-19 recomiendan para el tratamiento de la fiebre el uso de paracetamol como primera alternativa, pero no está contraindicado el uso de ibuprofeno en el tratamiento de síntomas menores. De hecho, este fármaco se utiliza comúnmente para el tratamiento de los síntomas iniciales de infecciones diversas, por lo que la relación causa-efecto no es fácil de establecer; según recogen las fichas técnicas de los medicamentos que contienen ibuprofeno, podría enmascarar los síntomas de las infecciones, retrasar su diagnóstico y ser la causa de que se diagnostiquen en estadios más floridos (esto se refiere a las infecciones en general, no específicamente a la COVID 19).

Day M. Covid-19: European drugs agency to review safety of ibuprofen. BMJ. 2020; 368: m1168. DOI: 10.1136/bmj.m1168.
Patel AB, Verma A. COVID-19 and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers: What Is the Evidence? JAMA. 2020. DOI: 10.1001/jama.2020.4812.
Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020; DOI: 10.1056/NEJMsr2005760.
Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N, Slutsky AS. Angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS CoV 2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med. 2020; 46: 586-90. https://doi.org/10.1007/s00134-020-05985-9

Vacuna: los primeros resultados preliminares divulgados

Con la aparición del brote epidémico de COVID-19 y la identificación del agente causal (SARS-CoV-2) también empezó casi de forma paralela la carrera a nivel mundial por la búsqueda de una vacuna eficaz y segura, pues se confía en que será la principal herramienta terapéutica para controlar la pandemia evitar nuevos brotes en un futuro. Ciertamente, en esta ocasión se parte ya de un conocimiento clave sobre la biología de SARS-CoV y MERS-CoV, primos hermanos del agente causal de la COVID-19 y con los que comparte homología estructural en la proteína de pico S (spike protein) de la cubierta viral, la cual se ha propuesto como diana terapéutica. En todo caso, el proceso de desarrollo de una vacuna es lento y multifactorial, y nos encontramos aún en etapas iniciales.

Los primeros resultados publicados tras revisión por pares en torno a un candidato a vacuna proceden de un equipo de investigadores de la Universidad de Pittsburgh (EE.UU.). Aunque todavía en fases pre-clínicas de su desarrollo, la vacuna propuesta ha mostrado la capacidad de inducir una respuesta inmunitaria prometedora en ratones. Los autores, que ya tenían una amplia experiencia en el trabajo con vacunas para MERS y SARS-CoV, generaron una serie de candidatos a base de subunidades de la proteína S1 de SARS-CoV-2 (optimizada en codones) con estructura de trímero para imitar a la proteína nativa, adicionando una serie de potenciadores de la inmunogenicidad (RS09 o flagelina como agonistas de receptores tipo-Toll TLR4 y TLR5, respectivamente).

De manera interesante, la administración en ratones la realizaron por vía subcutánea mediante una matriz de microagujas, un parche del tamaño de un dedo con hasta 400 pequeñas ajugas formadas básicamente por moléculas de azúcares que se disuelven y liberan las subunidades de la proteína S1 en la piel, donde la reacción inmunitaria es más fuerte. La evaluación posterior de la eficacia, realizada mediante técnicas de inmunohistoquímica (ELISA), puso de manifiesto la presencia de niveles elevados de anticuerpos IgG específicos frente al virus en suero de los ratones vacunados. Parece que las vacunas a base de la subunidad proteica S1 de SARS-CoV son capaces de inducir una respuesta fuerte, rápida (a las 2 semanas de la inmunización) y duradera de anticuerpos específicos frente al antígeno del nuevo coronavirus, en cantidad que se presupone suficiente para neutralizar al virus.

Con el objetivo de alcanzar los ensayos clínicos de fase 1 en pocas semanas, la estrategia aquí comentada es cuando menos prometedora, si bien es demasiado pronto para conocer cuánto dura la respuesta de anticuerpos (por el limitado periodo de tiempo durante el que se ha observado a los animales: 4 semanas) y si aportará inmunidad en humanos. Hay que ser conscientes de que se trata de investigaciones preliminares, cuyos resultados deben ser validados en ensayos clínicos debidamente diseñados y autorizados. La EMA estima que podría pasar al menos un año antes de que una vacuna contra COVID-19 esté lista para su aprobación y disponible en cantidad suficiente para permitir un uso generalizado en la población.

Kim E, Erdos G, Huang S, Kenniston TW, Balmert SC, Carey CD et al. Microneedle array delivered recombinant coronavirus vaccines: Immunogenicity and rapid translational development. EBioMedicine. 2020; DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102743

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Dislipemia en pacientes diabéticos: ¿es suficiente un tratamiento con estatinas?

Los recientes resultados de un estudio de extensión del ensayo ACCORDION demuestran que el tratamiento complementario con fibratos y estatinas en pacientes diabéticos con dislipemia reduce significativamente el riesgo de muerte por cualquier causa, en un 35% respeto a la monoterapia con estatinas. Estos resultados se verifican a largo plazo, incluso tras 5 años de interrumpir el tratamiento con fenofibrato. Por ello, los fibratos deben ser considerados como una opción beneficiosa en ese subgrupo de pacientes.

El estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) fue un ensayo clínico de fase 3, con diseño abierto y controlado, que aleatorizó 5.518 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 a recibir simvastatina más fenofibrato frente a simvastatina más placebo. Este estudio no halló ninguna evidencia de un beneficio significativo del tratamiento combinado de estatinas y fibratos –en comparación con estatinas solas– sobre los resultados cardiovasculares y la mortalidad en pacientes diabéticos tras 5 años de tratamiento. No obstante, en el subgrupo de pacientes con dislipemia tratados con fibratos, sí se observó una reducción significativa en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores. Por ello, una vez finalizada la fase de tratamiento aleatorizado, se propuso a todos los pacientes supervivientes enrolarse en un estudio de extensión –ACCORDION– para continuar el seguimiento prospectivo de resultados clínicos y profundizar sobre el posible efecto beneficioso “heredado” de la terapia de adición de fibratos en pacientes con dislipemia; esta fase ya no implicaba la administración de ningún tratamiento aleatorizado.

Ahora se han divulgado los resultados de un análisis secundario por intención de tratar de los datos clínicos en el citado subgrupo de pacientes, considerando como variable primaria la mortalidad por todas las causas y por causas cardiovasculares, y como variables secundarias las tasas de infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca congestiva y enfermedad coronaria mayor.

De los 853 pacientes con dislipemia que sobrevivieron al final del estudio ACCORD, 765 consintieron acceder al estudio de seguimiento e, independientemente del grupo de tratamiento durante la fase aleatorizada, la mayoría continuó empleando estatinas, y solo algunos pocos usaron fibratos. Con una mediana de seguimiento de 4,9 años en la fase de extensión, los resultados demuestran que en el grupo de pacientes tratados con fenofibrato durante la fase aleatorizada, además de mantenerse el beneficio en los niveles de lípidos plasmáticos, la tasa de mortalidad por todas las causas fue significativamente más baja (3,05 vs. 4,43 eventos/año con placebo; HR ajustada= 0,65; IC_95% 0,45-0,94; p= 0,02). Las tasas de incidencia de mortalidad por causas cardiovasculares, de infarto de miocardio no mortal, insuficiencia cardiaca congestiva y enfermedad coronaria también fueron más bajas, si bien no alcanzaron significación estadística frente a placebo. En definitiva, los nuevos datos permiten concluir que el tratamiento con fibratos se asocia con un beneficio duradero en la supervivencia y deben ser re-evaluados como una estrategia complementaria a las estatinas para reducir el riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos con dislipemia.

Fármacos antiulcerosos: el riesgo de fracturas óseas en mujeres posmenopáusicas

Un estudio observacional de casos y controles con una amplia cohorte de pacientes coreanas de edad avanzada ha demostrado que el uso de inhibidores de la bomba de protones se asocia con una probabilidad un 13% mayor de sufrir una fractura ósea por osteoporosis frente al uso de fármacos anti-H2. Ese riesgo aumenta hasta el 30% si el tratamiento dura más de 1 año y si ese tratamiento ha sido reciente (en el último año), por lo que parece que los anti-H2 son alternativas más seguras en esta población de pacientes.

A pesar de que el perfil beneficio-riesgo de los fármacos inhibidores de la bomba de protones (IBP, tales como omeprazol, rabeprazol, etc.) está bien caracterizado, su influencia en el riesgo de fracturas osteoporóticas aún no se ha dilucidado por completo. Para arrojar luz sobre el asunto, un grupo de investigadores coreanos ha desarrollado un estudio de cohortes con el objetivo de determinar el riesgo de fracturas en mujeres de edad avanzada tratadas con IBP comparativamente con el uso del otro gran grupo de fármacos antiulcerosos, los antagonistas del receptor de histamina-2 (anti-H2, como ranitina, famotidina).

Los autores examinaron una cohorte de mujeres coreanas que se sometieron a determinaciones de la densidad mineral ósea durante su examen médico posmenopáusico a los 66 años de vida, entre los años 2009 y 2014. Se incluyeron en el estudio un total de 8.903 pacientes diagnosticadas de nuevas fracturas osteoporóticas y 44.515 controles sin fractura (relación 1:5), emparejados en base a la fecha de entrada a la cohorte, la duración del seguimiento y el estado basal de densidad ósea. La información sobre el tratamiento farmacológico y la incidencia de fracturas óseas y otras covariables se obtuvieron del Servicio Nacional de Seguros de Salud de Corea.

Tras un análisis por regresión logística condicional, el uso de IBP se asoció con un mayor riesgo global de fracturas osteoporóticas (razón de riesgo ajustada aOR= 1,13; IC_95% 1,07-1,18) en comparación con el uso de anti-H2. El aumento de la duración del tratamiento con IBP suponía un aumento del riesgo de fractura ósea, especialmente por encima de 1 año de duración (aOR= 1,3; IC_95% 1,09-1,56), que también se verifió con el uso reciente de IBP en el último año (aOR= 1,31; IC_95% 1,23-1,38) frente al uso en un pasado más lejano (aOR= 0,98; IC_95% 0,92-1,04); sin embargo, no se halló ninguna relación de causalidad con mayores dosis acumulada de IBP. En resumen, parece que el uso de IBP se asocia con un mayor riesgo de fracturas osteoporóticas en mujeres de edad avanzada, en quienes podría ser preferente el uso de anti-H2 para el tratamiento de úlceras pépticas, especialmente en pacientes con baja densidad mineral ósea.

Nueva vacuna antineumocócica conjugada 20-valente

En breve va a salir al mercado una nueva vacuna conjugada contra el neumococo que contienen 20 serotipos. Esta vacuna supera a la actualmente más completa vacuna conjugada (Prevenar

^®, con 13 serotipos), mediante la incorporación de 7 serotipos más: 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F y 33F. Se introducirá en calendario vacunal a través de la vacunación del adulto como primer paso.

Los estudios ya completados (NCT03828617, NCT03835975 y NCT03760146) confirmaron su eficacia y seguridad. En conjunto, estos tres estudios incluyeron a más de 6.000 adultos, entre personas con vacunación antineumocócica previa y mayores no vacunados previamente. El objetivo de esta nueva vacuna es ampliar la protección contra la enfermedad neumocócica más allá de lo logrado con las vacunas antineumocócicas conjugadas existentes.