Resumen

El durvalumab (Imfinzi®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une selectivamente a la proteína PD-L1 (expresada en células tumorales e inflamatorias) y bloquea la interacción con sus receptores de membrana PD1 (en la superficie de linfocitos T efectores) y CD80 (en diversos tipos de células inmunitarias),  potenciando las respuestas inmunitarias antitumorales, fundamentalmente la citotoxicidad mediada por células T activadas. Se diferencia de otros anticuerpos monoclonales que actúan sobre la vía PD-1/PD-L1, como nivolumab y pembrolizumab (anti-PD-1), en que al bloquear solo PD-L1 se conserva la interacción de PD-L2 con PD-1, lo cual es una ventaja potencial que puede minimizar la autoinmunidad. Durvalumab continúa la vía mecanística inaugurada por atezolizumab (otro anti-PD-L1 previamente comercializado) en el tratamiento de CPNM. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado, no resecable, cuyos tumores expresan PD-L1≥ 1% en las células tumorales y cuya enfermedad no haya presentado progresión después de quimiorradioterapia basada en platino. A diferencia de atezolizumab y nivolumab, no ha recibido aprobación en CPNM metastásico.

En el ensayo pivotal PACIFIC, durvalumab ha demostrado prolongar la supervivencia libre de progresión tumoral en 11,6 meses frente a placebo (mediana de 17,2 vs. 5,6 meses), reduciendo el riesgo de progresión en un 49%. Tras más de 2 años de seguimiento, los resultados de supervivencia global (mediana no alcanzada vs. 28,7 meses con placebo) también alcanzaron significación estadística, con una reducción de riesgo de muerte del 32%; la tasa de SG a los 24 meses fue del 66% en el grupo de durvalumab en comparación con el 56% en el grupo de placebo. La eficacia del nuevo fármaco se confirmó con independencia de factores como raza, edad, género, historia de tabaquismo, estado mutacional del EGFR e histología del tumor, pero parece que es considerablemente menor en pacientes con niveles de PD-L1< 1% que en aquellos con PD-L1≥ 1% (mediana de SLP de 10,7 y de 17,8 meses, respectivamente). En cuanto a la seguridad clínica, el perfil toxicológico de durvalumab es importante (toxicidad superior a placebo) pero clínicamente manejable y está en línea con lo esperado a la vista de la seguridad clínica mostrada por otros inhibidores de PD-L1. Entre las reacciones adversas más frecuentes destaca la tos (35%), neumonitis o neumonitis por radiación (34%), fatiga (24%) y disnea (22%); también se describió alta incidencia de pirexia, neumonía, prurito y alteraciones tiroideas. La tasa de eventos de grado 3-4 relacionados con el fármaco fue del 8%, destacando por su gravedad los casos de neumonía. Las muertes relacionadas con el tratamiento fueron raras.

En resumen, los resultados de supervivencia sin progresión permiten considerar a durvalumab como una opción de tratamiento preferente –durante 12 meses o hasta progresión o toxicidad inaceptable– frente al seguimiento clínico activo (sin farmacoterapia) como terapia de consolidación en pacientes que no progresan y no muestran toxicidades acumulativas tras quimiorradiación con intención curativa. No se dispone de evidencia de beneficio en el mantenimiento del tratamiento más allá de los 12 meses. Por tratarse de una necesidad médica no cubierta (la mayoría de pacientes con CPNM no operable recaen relativamente rápido y tienen mal pronóstico, con tasas de supervivencia a los 5 años del ~15%), los resultados aquí comentados se consideran clínicamente relevantes.

Aspectos fisiopatológicos

El término cáncer de pulmón (o carcinoma broncogénico) hace referencia a aquél provocado por células malignas derivadas de las vías respiratorias o del parénquima pulmonar. Estos tumores se dividen en distintos tipos en función del tamaño y la apariencia histopatológica de las células malignas. En global, el cáncer de pulmón es actualmente el tumor más incidente –supone el 13% de todos los nuevos casos de cáncer– y letal en el mundo –responsable del 19% de todas las muertes por cáncer–. Según cifras de GLOBOCAN, en 2018 se confirmaron casi 2,1 millones de casos (el 11,6% del total de cánceres) y casi 1,8 millones de muertes a nivel mundial; fue el cuarto tipo tumoral más prevalente (prevalencia a 5 años de 2,1 millones de pacientes de todas las edades) tras el de mama, próstata y colon (OMS, 2018).

En España, su incidencia (en torno a 77 nuevos casos por 100.000 habitantes) es mayor que en el conjunto de la Unión Europea (~66 casos por cada 100.000 habitantes). Para el año 2020, la SEOM (Sociedad Española de Oncología Médica) estima que se diagnosticarán 29.638 nuevos casos de cáncer de pulmón en nuestro país, que afectarán mayoritariamente a hombres (con casi 22.000 nuevos casos); el cáncer de pulmón se situará así como el cuarto tipo de cáncer más incidente, solo por detrás del cáncer colorrectal, el de próstata y el de mama.

Además, hay que subrayar que la supervivencia del cáncer de pulmón es muy baja y su letalidad es muy elevada: la supervivencia global a los 5 años es del 16%, tanto en Europa como en Estados Unidos (Cerezo et al., 2017). Por ello, su prevalencia en España en ambos sexos a los 5 años era de solo el 3,4% del total de tumores en 2018, cuando vivían en nuestro país 28.833 personas con cáncer de pulmón. Ese año se produjeron 22.133 defunciones confirmadas por cáncer de pulmón (casi 17.200 en hombres), situándose como la principal causa de muerte por cáncer en nuestro país, por encima del colorrectal (11.265), páncreas (7.132), mama (6.621) y próstata (5.841).

En líneas generales, la causa predominante del cáncer de pulmón es la exposición al humo del tabaco (90%), en la mayor parte de los casos por tabaquismo activo, aunque también puede contribuir el tabaquismo pasivo. Adicionalmente, se han identificado otros factores que pueden actuar sinérgicamente con el humo del cigarrillo y modificar la prevalencia del cáncer de pulmón, como son las siguientes:

• la dieta: las frutas y verduras con elevado contenido en antioxidantes son factores protectores para el desarrollo de cáncer de pulmón;
• la actividad física: los individuos con mayor actividad tienen un riesgo más bajo de desarrollo de cáncer de pulmón que quienes son sedentarios;
• la exposición ocupacional, ya sea ambiental en el ámbito doméstico o industrial, como es el caso del radón, asbesto, humo de chimeneas y cocinas,
• la radiación: por ejemplo, la exposición continua a las radiaciones ionizantes;
• la polución ambiental, sobre todo en las zonas urbanas con un mayor grado de contaminación ambiental;
• factores relacionados con el huésped, como la susceptibilidad genética, pues no todos los individuos fumadores y/o expuestos a agentes carcinógenos desarrollan este tipo de neoplasia, existiendo cierto grado de agregación familiar para el desarrollo de cáncer de pulmón;
• la existencia de una neumopatía adquirida como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y los procesos fibróticos; conviene tener en cuenta que la EPOC es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de cáncer de pulmón, siendo el fenotipo enfisematoso en el que la incidencia de cáncer de pulmón es más alta.

Aunque existen otros tipos de cáncer de pulmón (sarcomas, carcinoides, etc.), la inmensa mayoría de los casos de cáncer de pulmón corresponde a carcinomas, es decir, tumores malignos que nacen de células epiteliales. Tradicionalmente, la gran mayoría de carcinomas de pulmón se divide en dos tipos principales, en función de la estirpe celular de donde provengan. Si se originan en las células del sistema neuroendocrino se llama carcinoma indiferenciado o cáncer de pulmón de células pequeñas o también llamado microcítico (CPM), que es minoritario y suele representar <20% de todos los casos de cáncer de pulmón. Si el origen es el epitelio bronquial, bronquiolar o traqueal, conduce al cáncer de pulmón de células no pequeñas o no microcítico (CPNM), que supone más del 80% de los casos. En raras ocasiones los cánceres de pulmón tienen características de los dos tipos celulares; estos cánceres se conocen como cánceres mixtos de células pequeñas/grandes.

Tal distinción responde no solo a criterios histológicos sino a un comportamiento clínico sustancialmente diferente entre ambas entidades. El CPM es el tumor pulmonar de crecimiento más rápido y de aparición de metástasis más precoces. Por su parte, dentro del CPNM se pueden definir 3 grandes variantes que acumulan ese alto número de cánceres pulmonares (>80%):

• Carcinoma epidermoide o de células escamosas: es el más frecuente (alrededor del 25-35% de todos los cánceres de pulmón) y se localiza preferentemente en los bronquios principales, segmentarios o subsegmentarios. Es el más claramente relacionado con el consumo de tabaco. Comienza cerca de un bronquio central. Comúnmente se ve necrosis y cavitación en el centro del tumor. Aquellos tumores de células escamosas bien diferenciadas a menudo crecen más lentamente que los otros tipos de cáncer.
• Adenocarcinoma o carcinoma no escamoso: representa también cerca del 35-40% de todos los carcinomas de pulmón y es característica la presencia de mucosustancias. Se suele originar en el tejido pulmonar periférico y, aunque la mayoría de los casos de adenocarcinoma de pulmón están asociados al hábito de fumar cigarrillos, también es la forma más frecuente de cáncer de pulmón entre aquellos que nunca han fumado o dejaron de fumar hace varias décadas. Uno de sus subtipos, el carcinoma bronquioloalveolar (3%), se ve con más frecuencia entre mujeres que nunca han fumado y generalmente muestra grandes diferencias interindividuales en las respuestas a los tratamientos.
• Carcinoma de células grandes: representa un 10-15% de todas las formas de cáncer de pulmón y son tumores que crecen con rapidez cerca de la superficie del pulmón. A menudo son células pobremente diferenciadas y tienden a metastatizar pronto.
• Carcinoma de células gigantes y estrelladas: supone menos del 1% de todas las formas de cáncer de pulmón.

El diagnóstico del cáncer de pulmón incluye un estudio morfológico, histológico y molecular. La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón –con independencia del tipo– presenta síntomas en el momento del diagnóstico, debido a que el tumor se encuentra por lo general en un estadio avanzado de la enfermedad. Solo un 5-10% de ellos está asintomático en el momento del diagnóstico, efectuándose éste de forma casual al realizarse una radiografía de tórax por otro motivo o por un chequeo rutinario.

Los factores pronósticos más importante en el CPNM son el estadio de extensión y el tipo histológico: la afectación linfática y la escasa diferenciación de las células tumorales determinan un peor pronóstico. La supervivencia disminuye progresiva y significativamente con la evolución del tumor, desde una mediana de supervivencia de 59 meses (unos 5 años) para los pacientes diagnosticados en estadio IA (tasa de supervivencia a los 5 años del 49%) hasta solo 4 meses en los pacientes en estadio IV (tasa de supervivencia a los 5 años del 1%). Globalmente, en torno al 15-20% de los pacientes con CPNM siguen vivos a los 5 años del diagnóstico. Además, el mal estado general y la pérdida de peso se han asociado a una supervivencia más corta, y algunos estudios sugieren también que los individuos afroamericanos tienen un peor pronóstico.

En los últimos años han adquirido también significado pronóstico otros factores, fundamentalmente biológicos, llegando a constituir una medida indirecta de la agresividad de la neoplasia. Actualmente se conocen varias alteraciones moleculares con implicación clínica y también pronóstica, puesto que se dispone de fármacos específicos para realizar un tratamiento individualizado. Por ejemplo, se han descrito marcadores de respuesta al tratamiento específico frente a una diana con inhibidores de tirosina cinasas (TKI, tirosine kinases inhibitors).

Entre ellos, el más importante y frecuente es la mutación del gen que codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico¹ (EGFR), presente en el 8-10% de los casos de CPNM, seguido por las translocaciones y reordenamientos del gen que codifica la cinasa del linfoma anaplásico (ALK), identificados en el 2-7% de pacientes. Los pacientes con mutación EGFR presentan un pronóstico significativamente mejor que los que no la tienen (las deleciones en el exón 19 y las mutaciones puntuales en el exón 20 han demostrado valor predictivo de respuesta), aunque la mutación T790M en el exón 20 es importante porque está asociada a resistencia a TKI. Otras mutaciones menos comunes son las siguientes: KRAS, ROS1, BRAF, HER2 o MEK1; las mutaciones del gen del sarcoma viral de rata Kristen (KRAS) se asocian a una menor supervivencia. La expresión de PD-L1 (el ligando de la proteína de muerte celular programada) en el tumor también se asocia con una reducida supervivencia y peor pronóstico, de manera que la inhibición del eje PD-L1/PD-1 ha demostrado actividad antitumoral en varios estudios preclínicos.

La probabilidad de encontrar mutaciones es mayor en los pacientes con adenocarcinoma (el 60% tiene una mutación oncogénica), en los no fumadores (excepto las del gen KRAS, que se asocian fuertemente con historia de tabaquismo), en las mujeres y en los individuos de raza asiática, aunque no son exclusivas. Por ello, se recomienda su detección en todos los pacientes con CPNM en estadio IV de estirpe no escamosa y en los casos seleccionados de histología escamosa en sujetos no fumadores o exfumadores de menos de 15 paquetes-año.

Entre las manifestaciones clínicas iniciales debidas al crecimiento tumoral, la tos (que puede ser seca, aumentar en frecuencia respecto a la situación basal o presentar un cambio en sus características) es el síntoma inicial más frecuente (30-55%); no obstante, hasta en cerca de un tercio de los casos la hemoptisis (expectoración de sangre) es el único síntoma de presentación (15-30%), siendo su presencia rara en los pacientes con metástasis pulmonares de neoplasias extratorácicas. La dificultad respiratoria –disnea– aparece en el 10-30% de los casos y puede deberse a la compresión extrínseca o a la obstrucción tumoral de un bronquio principal o de la tráquea.

Entre las manifestaciones debidas a la diseminación intra-torácica del cáncer de pulmón (cáncer localmente avanzado) destaca el dolor torácico (presente al diagnóstico en alrededor del 20% de los pacientes con cáncer de pulmón; >50% de pacientes lo refiere en algún momento de la evolución) por invasión de las estructuras de la pared torácica, y el derrame pleural (aparece en el 8-15% de los casos), generalmente por la extensión pleural directa del tumor, aunque también puede ser secundario a la obstrucción del drenaje linfático por afectación ganglionar mediastínica. También se han descrito los siguientes signos clínicos: a) ronquera, indicativa de la invasión del nervio laríngeo izquierdo recurrente, que discurre por la parte inferior del arco aórtico; b) parálisis del nervio frénico, que recorre el pericardio y provoca la elevación del hemidiafragma, sobre todo en el lado izquierdo; c) disfagia, por compresión del esófago; d) estridor, debido a un estrechamiento de la tráquea, ya sea por invasión tumoral directa o por parálisis de ambas cuerdas vocales; e) derrame pericárdico (5-10%); f) síndrome de vena cava superior, que se produce por compresión de la misma por adenopatías paratraqueales derechas o invasión directa por el propio tumor; g) síndrome de Pancoast, que provoca dolor en el hombro y en la pared torácica superior, como consecuencia de un tumor localizado en el ápex pulmonar que invade estructuras adyacentes; o h) síndrome de Horner (que se caracteriza por la tríada de ptosis, miosis y anhidrosis) por afectación del ganglio superior cervical.

Los síntomas procedentes de las metástasis a distancia son menos frecuentes como forma de presentación del cáncer de pulmón (30%). Las localizaciones más comunes de las metástasis –más frecuentes en el tipo microcítico que en el no-microcítico– son el cerebro, los huesos, el hígado y las glándulas suprarrenales. De hecho, el cáncer de pulmón es la primera causa de metástasis en el sistema nervioso central (SNC), que afectan al 10% de los pacientes en el momento del diagnóstico y hasta el 50% de ellos las desarrolla en el transcurso de la enfermedad. Las metástasis óseas ocurren en el 25% de los pacientes con cáncer de pulmón (especialmente la columna vertebral, la pelvis, las costillas y los fémures), mientras que la afectación hepática (10-25%) suele ser silente hasta fases muy avanzadas de la enfermedad. Las metástasis suprarrenales también son frecuentes (25-45%) aunque suelen ser clínicamente silentes  (Cerezo et al., 2017).

Tratamiento

Grosso modo, el tratamiento indicado en los estadios precoces (estadios I y II) del CPNM es la resección quirúrgica, sin haberse demostrado ningún beneficio significativo con el tratamiento quimioterápico adyuvante. Sin embargo, en el momento del diagnóstico, la mayoría de pacientes (>65%) se encuentran en un estadio avanzado² (IIIB y IV) y no pueden someterse a cirugía, único tratamiento potencialmente curativo; en estos casos el pronóstico continúa siendo deficiente (las tasas de supervivencia a largo plazo son bajas y casi ningún paciente llega a curarse) y la citología y el perfil molecular del tumor son importantes para decidir el tratamiento –quimio y radioterapéutico– de elección. Los estadios IIIA, caracterizados por presentar afectación ganglionar mediastínica limitada, son en ciertos casos también susceptibles de cirugía tras la administración de un tratamiento previo adyuvante de quimioterapia (y radioterapia), con lo que se ha mejorado la supervivencia de la resección aislada.

Por tanto, el CPNM localmente avanzado en estadio III (que representa al menos un 20-30% de todos los nuevos diagnósticos) consiste en una población heterogénea con dos subconjuntos: estadios IIIA y IIIB. En torno a un tercio de los pacientes con enfermedad en estadio IIIA se consideran operables, pero la mayoría de los pacientes con estadio IIIA/B tienen una enfermedad inoperable quirúrgicamente (no resecable), aunque sí son susceptibles de recibir un tratamiento de quimiorradiación de intención curativa.

Los objetivos del abordaje terapéutico del CPNM avanzado son: el incremento de la supervivencia global (SG), el incremento de la supervivencia libre de progresión (SLP) tumoral, el manejo de síntomas y la mejora de la calidad de vida. En la elección del tratamiento individualizado, se deben tener en cuenta factores como la histología del tumor (y el tamaño del tumor primario), las características moleculares, presencia de marcadores tumorales para terapias dirigidas, la edad, el estado funcional, el peso, las comorbilidades y las preferencias del paciente. Además, es frecuente que el paciente se vea afectado emocionalmente (miedo, ira, dolor, ansiedad, depresión, soledad, etc.) y requiera atención psicológica.

El tratamiento estándar de primera línea para el CPNM localmente avanzado y no operable es la quimiorradiación concurrente con intención curativa. La opción inicial suele consistir en un esquema de quimioterapia basada en 2-4 ciclos de doblete a base de complejos con platino³ (fundamentalmente cisplatino, carboplatino y oxaliplatino) (Tabla 1) y radioterapia con 60 Gy de dosis total de radiación administrada en fracciones de 1,8-2 Gy/diario distribuida en 30-33 sesiones, que se ha mantenido sin cambios durante las últimas 2 décadas. Cuando la quimiorradiación concurrente no es posible, la quimioterapia secuencial seguida de radioterapia definitiva puede ser una alternativa válida. Se ha demostrado clínicamente que otras opciones (quimioterapia –neoadyuvante– de inducción adicional o quimioterapia de consolidación posterior a la quimiorradiación) no mejoran los resultados de SG.

Estas estrategias pueden lograr el control inicial de la enfermedad y, posteriormente, debe hacerse un seguimiento activo para controlar la progresión tumoral. No obstante, una gran mayoría (>50%) de los pacientes progresan y desarrollan metástasis a distancia, con frecuencia cerebrales, y hasta el 40% puede experimentar recurrencia local. La mediana de SLP en pacientes que han recibido quimiorradioterapia es de aproximadamente 8 meses y la tasa de supervivencia a 5 años está en torno al 15%.

En caso de progresión, la segunda línea estándar de quimioterapia del CPNM avanzado puede consistir en monoterapia con taxanos como el paclitaxel y el docetaxel, o con pemetrexed (con TRO < 10% y medianas de 3 meses para la SLP y de 8 meses para la SG). Otros fármacos antineoplásicos utilizados en segunda línea son la gemcitabina y la vinorelbina. En general, la asociación de 2, 3 o 4 fármacos quimioterápicos ha demostrado tener una eficacia superior a la monoterapia. En las pautas con 3 fármacos se recomienda que, además de contener platino, se incluya paclitaxel.

Por último, en aquellos pacientes con mutaciones activadoras de EGFR o ALK, la terapia de primera línea son los inhibidores específicos para cada tipo de tirosina cinasa. Actualmente hay varios inhibidores de tirosina cinasas (TKI) autorizados en España para tratar el CPNM, concretamente cuatro inhibidores de EGFR (afatinib, erlotinib, gefitinib y osimertinib)⁴ y otros tres dirigidos específicamente a formas mutantes de ALK (alectinib, ceritinib y crizotinib). También tienen indicación en CPNM la combinación de trametinib/dabrafenib (inhibidor de MEK y BRAF, respectivamente)  y el nindetanib (inhibidor de múltiples tirosina cinasas).

Acción y mecanismo

Durvalumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1κ que se une al ligando PD-L1, expresado en células tumorales e inflamatorias, y bloquea selectivamente su interacción con PD-1 y CD80 (también conocida como proteína B7.1), sus receptores de membrana presentes en la superficie de los linfocitos T efectores el primero y en la de células dendríticas, células B, y células presentadoras de antígenos el segundo. Esto potencia las respuestas inmunitarias antitumorales e incrementa la activación de las células T, pero durvalumab no induce citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado, no resecable, cuyos tumores expresan PD-L1≥ 1% en las células tumorales y cuya enfermedad no haya presentado progresión después de quimiorradioterapia basada en platino.

La proteína de muerte celular programada PD-1 (programmed death 1) es un receptor de membrana que actúa como regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, particularmente en los efectos relacionados con el control de la respuesta inmunitaria de estas células. La unión del receptor PD-1 con sus ligandos naturales (PD-L1 y PD-L2), que están expresados en diversos tipos de células tumorales (así como en las células presentadoras de antígenos), provoca la inhibición de la proliferación de los linfocitos T y de su secreción de citocinas.

Es preciso tener en cuenta que el balance de la inmunidad mediada por las células T es determinante en el control de enfermedades infecciosas y del cáncer, así como en el desarrollo de  tolerancia inmunológica a los antígenos propios (a través de las células presentadoras de antígenos); la inducción y mantenimiento de la tolerancia mediada por células T a través de la vía PD-1/PD-L1 limita la respuesta de subpoblaciones de células T efectoras para evitar daño tisular como resultado de una mayor actividad de la inmunidad.

Se ha postulado que la expresión de PD-L1 (y de PD-L2), tanto en células tumorales como en células inmunitarias asociadas al tumor en el microambiente tumoral, puede ser inducida por señales inflamatorias (por ejemplo, IFN-gamma), constituyendo su expresión anómala una respuesta inmunitaria adaptativa que ayuda a los tumores a evadir su detección y eliminación por parte del sistema inmunitario (puesto que PD-L1 bloquea el funcionamiento y la activación de las células T a través de su interacción con PD-1 y CD80), lo cual facilita la progresión del cáncer. Asimismo, ciertos microorganismos también pueden alterar esta vía dando como resultado el desarrollo y progresión de las infecciones crónicas (Cuéllar, 2017).

En consecuencia, la inhibición de la unión de PD-L1 a su receptor PD-1 por durvalumab potencia la respuesta antitumoral de los linfocitos T. A diferencia de otros inhibidores de la ruta de señalización de PD-1/PD-L1, como nivolumab y pembrolizumab, que son anticuerpos dirigidos contra el receptor PD-1, durvalumab está dirigido –de forma similar a atezolizumab– contra el ligando de dicho receptor (PD-L1).

Estudios in vitro ha demostrado que durvalumab se une específicamente a PD-L1 pero no muestra reactividad cruzada con otras proteínas transmembrana similares (por ejemplo, PD-L2). Un ensayo de unión competitiva a través de métodos de fluorescencia mostró que durvalumab bloquea completamente la unión de PD-L1 a PD-1 y CD80, con una IC50 de 0,1 y 0,04 nmol/l, respectivamente. Su actividad antitumoral in vivo se ha demostrado utilizando modelos de xenoinjertos de melanoma humano (A375) o líneas de células tumorales pancreáticas (HPAC) con expresión de PD-L1 verificada por citometría de flujo, en los que ha reducido el crecimiento tumoral –en comparación con un anticuerpo control– en un 74% y un 77%, respectivamente. De forma interesante, cuando se administró en ausencia de células T, durvalumab no ejercía efecto sobre los xenoinjertos.

Además de su papel en el bloqueo de PD-L1/ PD-1, otros estudios recientes también han demostrado que los anticuerpos bloqueadores PD-L1 pueden desencadenar la vía de señalización intracelular PD-L1 en células T CD8+ efectoras (en las que también se expresa parcialmente PD-L1), lo cual podría dar lugar a un efecto paradójico al desencadenar la apoptosis de células T (EMA, 2018).

Aspectos moleculares

Como se ha sugerido, durvalumab es un anticuerpo monoclonal enteramente humano del tipo IgG1κ producido en células de mamífero (ovario de hámster Chino, CHO) mediante tecnología de ADN recombinante, que tiene un peso molecular de aproximadamente 149 kDa, incluyendo oligosacáridos. Con la característica estructura en forma de Y, la molécula está compuesta por dos cadenas pesadas idénticas de aproximadamente 49 kDa cada una (peso molecular teórico sin glucosilación) y dos cadenas ligeras también idénticas entre sí y de aproximadamente 24 kDa cada una. Además, está modificada por N-glicosilación mediante la unión de un oligosacárido bicatenario complejo, unido a cada cadena pesada en un residuo de asparagina en la posición 301. El tamaño medio del dominio oligosacarídico es de en torno a 1,5 kDa por cadena pesada.

La cadena peptídica original de durvalumab ha sido diseñada específicamente para presentar en su fragmento cristalizable (Fc) y, concretamente, en el dominio constante CH2 de las cadenas pesadas, una sustitución de 3 aminoácidos conocida como “la triple mutación”: un residuo de leucina por fenilalanina en posición 238, una leucina por un ácido glutámico en posición 239 y una prolina por una serina en 335. Esta triple mutación reduce las funciones efectoras del fragmento Fc, esto es, la unión al componente del complemento C1q (y previene la consiguiente fijación del complemento) y a los receptores Fcγ responsables de la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad de durvalumab por vía intravenosa han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada fundamentalmente por los datos clínicos derivados de un estudio confirmatorio randomizado de fase 3 (estudio PACIFIC), multinacional y multicéntrico (233 centros en 26 países), con diseño doblemente ciego. El estudio comparó el tratamiento con el nuevo fármaco como terapia de consolidación frente a placebo en pacientes (N= 713) con CPNM estadio III localmente avanzado e inoperable que no habían progresado después de al menos 2 ciclos de tratamiento de quimioterapia basada en platino (con otro fármaco a elección del investigador, como etopósido, vinblastina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel o pemetrexed) y radioterapia concurrente (>90% de pacientes con dosis total de 54 a 66 Gy), terminada en los 42 días previos a la aleatorización (dejando un periodo que permitiera la resolución de los efectos tóxicos asociados con la quimiorradioterapia).

Se incluyeron pacientes que tenían un buen estado funcional general (puntuación ECOG de 0 o 1) y una esperanza de vida de al menos 12 semanas; por el contrario, se excluyeron pacientes que habían recibido tratamiento previo con algún anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, así como pacientes con inmunodeficiencia o inmunosupresión farmacológica, enfermedad autoinmune activa o reciente y pacientes con infecciones microbianas (tuberculosis, hepatitis B o C, VIH). La inclusión en el estudio fue independiente de la expresión de PD-L1, que pudo ser determinado en muestras del 63% de pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) a recibir durvalumab (N= 476) o placebo (N= 237) en perfusión intravenosa cada 2 semanas durante un máximo de 12 meses o hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 8 semanas durante los primeros 12 meses y, posteriormente, cada 12 semanas, permitiendo el retratamiento de pacientes que progresaban tras tener controlada la enfermedad a los 12 meses.

En el análisis primario, en la población por intención de tratar⁵, las dos variables principales de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) –según revisión central por un comité ciego independiente en base a los criterios RECIST v1.1– y la supervivencia global (SG); se planeó un análisis provisional de la SLP cuando ocurrieran aproximadamente 367 eventos y el análisis de SG fue realizado aproximadamente 13 meses después del análisis principal de SLP. Entre otras variables secundarias, destaca la determinación de la SLP a los 12 meses y a los 18 meses y el tiempo desde la aleatorización hasta la segunda progresión (SLP2).

La siguiente tabla (Tabla 2) resume las principales características basales de la población, que estuvieron bien balanceadas entre los brazos de tratamiento, así como los principales resultados de eficacia tras una mediana de seguimiento de 25,2 meses (Antonia et al., 2018). Las curvas de Kaplan-Meier de SLP y SG confirman el beneficio en ambas variables con el tratamiento de mantenimiento posquimioterapia con durvalumab en comparación con placebo (EMA, 2018).

Continuación de la tabla aquí

Las mejoras significativas en SLP y SG en pacientes tratados con durvalumab fueron consistentes en todos los subgrupos predefinidos de pacientes y, así, independiente de factores como raza, edad, género, historia de tabaquismo, estado mutacional del EGFR e histología del tumor. Parece que el beneficio en SLP fue mayor en pacientes que nunca fumaron (HR: 0,29; IC_95% 0,15-0,57) frente a los fumadores (HR: 0,59; IC_95% 0,47-0,73), y también en pacientes más jóvenes de <65 años (HR: 0,43; IC_95% 0,32-0,57) en comparación con pacientes mayores (HR: 0,74; IC_95% 0,54-1,01).

Adicionalmente, se realizó un análisis post-hoc retrospectivo –por comité central independiente– para evaluar la eficacia en los subgrupos definidos por expresión tumoral del marcador PD-L1 (disponible para 451 pacientes, de los cuales 303 tenían una expresión de PD-L1≥ 1%), incluyendo los datos de aquellos pacientes para los que no se pudo determinar el estado PD-L1. El beneficio significativo en términos de SLP fue independiente del nivel de expresión de PD-L1 antes de la quimiorradiación, aunque el tamaño del efecto fue considerablemente menor en pacientes con expresión de PD-L1< 1% (10,7 meses vs. 5,6 meses con placebo; HR: 0,73; IC_95% 0,48-1,11) que en pacientes con PD-L1≥ 1% (17,8 meses vs. 5,6 meses con placebo; HR: 0,46; IC_95% 0,33-0,64). Los datos de SG en función de la expresión de PD-L1 confirman que durvalumab no mejora la supervivencia respecto a placebo en pacientes con PD-L1 <1% (HR: 1,36; IC_95% 0,79-2,34).

La evaluación de autorización europea (EPAR) del medicamento también consideró los resultados de dos estudios de soporte (estudio ATLANTIC y estudio 1108), que incluyeron pacientes con CPNM metastásico. En general, los datos revelan que la eficacia es considerablemente menor en el subgrupo de pacientes con expresión de PD-L1< 25% en comparación con el subgrupo de pacientes con PD-L1≥ 25%, aunque tales resultados deben interpretarse con precaución, pues la población de pacientes y las variables medidas eran diferentes, y el diseño no comparativo.

En cuanto a la percepción de los pacientes respecto a síntomas, funcionalidad y calidad de vida relacionada con la salud, los resultados obtenidos en el ensayo PACIFIC (Hui et al., 2019) a través los cuestionarios validados EORTC QLQ-C30 y EORTC QLQ-LC13 (este último es un módulo específico para el cáncer de pulmón) revelan que durvalumab no afecta negativamente a los resultados comunicados por los pacientes en comparación con placebo. No se observaron diferencias significativas en las puntuaciones hasta el mes 12 ni en la proporción de pacientes que completó los cuestionarios durante el estudio.

Por último, con respecto a la seguridad clínica de durvalumab, los datos principales también derivan del estudio pivotal PACIFIC, donde un total de 475 pacientes recibieron el fármaco con una duración media de 44 semanas (11 meses). El perfil toxicológico del fármaco es importante, pero manejable clínicamente en términos generales. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento se reportaron con mayor frecuencia en pacientes en tratamiento con fármaco que en aquellos que recibían placebo (68% vs. 53%, que fueron de grado 3-4 en el 8,4% y 3,4% de pacientes), la mayoría en los 3 meses tras el inicio. El abandono del tratamiento por toxicidad se produjo en el 10% de pacientes tratados con durvalumab (vs. 3,4% con placebo), pero solo 7 muertes se asociaron a la toxicidad del mismo (1,5% vs. 1,3%).

Por su frecuencia, destacan las siguientes reacciones adversas: tos (35% vs. 25% con placebo), neumonitis o neumonitis por radiación (34% vs. 25%), fatiga (24% vs. 21%), disnea (22% vs. 24%) y diarrea (18% vs. 19%); también tuvieron una incidencia de >10% con durvalumab otras reacciones adversas como pirexia, pérdida de apetito, náuseas, neumonía, artralgia, infecciones del tracto respiratorio superior y erupción y prurito inmunomediados, entre otras. Por su gravedad (grado 3-4), destacó la incidencia de neumonía (4,4% vs. 4,3%), que junto a la neumonitis fueron los principales motivos de seguridad para la suspensión del fármaco. Cabe destacar que se notificó un importante número de eventos adversos inmunorrelacionados (24% vs. 8% con placebo), en algunos casos de grado 3-4 (3,4% vs. 2,6%). No obstante, el número de casos positivos de anticuerpos anti-durvalumab fue muy limitado (19 vs. 10 con placebo) y sin efecto clínicamente relevante sobre la seguridad.

Aspectos innovadores

Durvalumab es un nuevo anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1κ que se une selectivamente a la proteína ligando 1 del receptor de muerte programada (PD-L1), expresada en células tumorales e inflamatorias, y bloquea la interacción con sus receptores de membrana PD1 (expresado en la superficie de linfocitos T efectores) y CD80 (en células dendríticas, células B y células presentadoras de antígenos, entre otras). De esa forma, potencia las respuestas inmunitarias antitumorales e incrementa la activación de las células T, sin inducir citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado, no resecable, cuyos tumores expresan PD-L1≥ 1% en las células tumorales y cuya enfermedad no haya presentado progresión después de quimiorradioterapia basada en platino.

Se diferencia de otros anticuerpos monoclonales que actúan sobre la vía PD-1/PD-L1, como nivolumab y pembrolizumab (que se dirigen contra el receptor PD-1), en que al bloquear solo PD-L1 se conserva la interacción de PD-L2 con PD-1 y esta es una ventaja potencial que puede minimizar la autoinmunidad. Durvalumab continúa, por tanto, la vía mecanística inaugurada por atezolizumab (anti-PD-L1) en el tratamiento de CPNM. A diferencia con atezolizumab y nivolumab, no ha recibido aún aprobación en carcinoma no microcítico metastásico.

La eficacia clínica del fármaco en su indicación autorizada fue adecuadamente contrastada en el ensayo pivotal de fase 3 PACIFIC (N= 713), un amplio estudio aleatorizado, multicéntrico, doblemente ciego y controlado por placebo. En pacientes con CPNM localmente avanzado (estadio III) e inoperable que no habían progresado después de al menos 2 ciclos de tratamiento de quimioterapia basada en platino y radioterapia concurrente, durvalumab demostró una mejoría estadísticamente significativa de la SLP –según revisión central independiente– de casi 12 meses en comparación con placebo (mediana de 17,2 vs. 5,6 meses), lo que implica una reducción del riesgo de progresión del 49%. En el brazo experimental, la mediana de supervivencia global no se había alcanzado tras un seguimiento de 25 meses (vs. 28,7 meses con placebo), estimándose una reducción del riesgo de muerte del 32%; la tasa de SG a los 24 meses fue también significativamente mayor que con placebo (66% vs. 56%).

Las variables secundarias respaldan los resultados de supervivencia, destacando, por ejemplo, valores de tasas de respuesta objetiva del 28% (vs. 16% con placebo) y una mediana del tiempo hasta la primera terapia posterior o muerte de 21,0 meses (vs. 10,4 meses con placebo). De forma interesante, los distintos análisis por subgrupos demuestran que la eficacia de durvalumab es independiente de factores como raza, edad, género, historia de tabaquismo, estado mutacional del EGFR e histología del tumor. Incluso, un análisis retrospectivo de los datos evidenció que la eficacia superior a placebo es independiente del nivel de expresión de PD-L1 en términos de SLP, pero considerablemente menor en pacientes con niveles de PD-L1< 1% que en aquellos con PD-L1≥ 1% (mediana de SLP de 10,7 meses y 17,8 meses, respectivamente, vs. 5,6 meses con placebo), no pudiéndose confirmar el beneficio en SG en estos últimos.

El perfil toxicológico de durvalumab, aunque importante (toxicidad superior a placebo), es clínicamente manejable y está en línea con lo esperado a la vista de la seguridad clínica mostrada por otros inhibidores de PD-L1, como atezolizumab (Cuéllar, 2018). Entre las reacciones adversas más frecuentes destacan la tos (35%), neumonitis o neumonitis por radiación (34%), fatiga (24%) y disnea (22%); también se describió alta incidencia de pirexia, neumonía, prurito y alteraciones tiroideas. La tasa de eventos de grado 3-4 relacionados con el fármaco fue del 8%, destacando por su gravedad los casos de neumonía.

Conviene recordar que los eventos adversos clínicamente más relevantes de los inhibidores de PD-1/PD-L1 son quizá aquellos específicamente relacionados con mecanismos inmunológicos, que suelen aparecer de forma temprana (en los primeros 3 meses de tratamiento) pero también pueden manifestarse como toxicidad tardía; en caso de que aparezcan, especialmente si la gravedad es moderada-grave, será necesario suspender temporal o definitivamente el fármaco y administrar inmunosupresores (corticosteroides). Una revisión sistemática y análisis conjunto de datos de casi 6.000 pacientes tratados con fármacos anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) y con anti-PD-L1 (atezolizumab) para el CPNM sugirió que no hay diferencias significativas en la tasa global de eventos adversos –ni en la incidencia de los principales efectos tóxicos– entre ambos tipos de fármacos. En cambio, los eventos adversos relacionados con la inmunidad parecen ser algo más frecuentes globalmente para los agentes anti-PD-1 que para los anti-PD-L1 (16 vs 11%; p= 0,004), aunque no se aprecian diferencias estadísticamente significativas para los más comunes, con la única excepción de la neumonitis (4,0 vs 2,0%; p= 0,01) (Gordon et al., 2017).

El posicionamiento de durvalumab en el tratamiento del CPNM avanzado no operable requiere tener en cuenta que no hay opciones de tratamiento estándar para pacientes que han completado los ciclos de quimiorradiación con intención curativa, tras la cual se suele proceder con un periodo de seguimiento clínico activo sin farmacoterapia⁶ . Por tratarse de una necesidad médica no cubierta, y habida cuenta de que la mayoría (~65%) de los pacientes recaen relativamente rápido (<12 meses; mediana de SLP de 8 meses) y tienen mal pronóstico (tasa de supervivencia a los 5 años del ~15%), los resultados aquí comentados se consideran clínicamente relevantes.

De hecho, una de las principales guías clínicas –la del NCCN (National Comprehensive Cancer Network)– ya establece que el tratamiento de durvalumab debe ser considerado durante 1 año en pacientes con CPNM avanzado que cumplan los requisitos (sin progresión tras quimiorradioterapia radical y buen estado funcional). No obstante, la limitación de los datos de eficacia en periodos más allá de los 12 meses de tratamiento con durvalumab impide concluir sobre el balance beneficio-riesgo en periodos más largos que podrían ser factibles a la vista de los resultados de mediana de SLP (> 17 meses). Además, hasta el momento no se han identificado definitivamente biomarcadores que permitan seleccionar el grupo de pacientes que más puedan beneficiarse del tratamiento, si bien en aquellos con expresión de PD-L1 por debajo del 1% no pudo establecerse de manera inequívoca y han sido excluidos de la indicación, lo cual parece razonable si se valora el mecanismo de acción del fármaco.

En definitiva, el IPT (AEMPS, 2020) sitúa a durvalumab como opción de tratamiento preferente frente al seguimiento clínico activo como terapia de consolidación en pacientes que no progresan y sin toxicidades acumulativas tras tratamiento concomitante con radioterapia y quimioterapia (al menos dos ciclos). Aunque no aporta innovación en términos de mecanismo de acción ni representa una opción curativa, los beneficios en supervivencia sin progresión tumoral con durvalumab son notables.

Valoración

Fármacos relacionados registrados en España

Resumen

Damoctocog alfa pegol y turoctocog alfa pegol son dos nuevas glucoproteínas recombinantes pegiladas que sustituyen al factor VIII de la coagulación ausente o parcialmente deficiente en los pacientes con hemofilia A. Contribuyen a que la cascada de la coagulación continúe de forma normal, pues la unión del factor VIII con el factor de von Willebrand (vW) en la sangre da lugar a un complejo que es escindido al activarse dicha cascada, transformándose el factor VIII en su forma activada (VIIIa) y liberando el factor vW; a partir de ese proceso, el factor VIIIa actúa como cofactor del factor IXa, facilitando la activación del factor X a Xa, el cual, a su vez, convierte la protrombina en trombina y ésta el fibrinógeno en fibrina, responsable último de la constitución del coágulo sanguíneo. En base a ello, ambos medicamentos han sido autorizados para su administración por vía intravenosa con la indicación de tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes de 12 años o mayores con hemofilia A tratados previamente.

Damoctocog alfa pegol ha sido autorizado en base a los datos derivados de un ensayo pivotal de fase 2/3, no controlado y abierto, que incluyó un total de 134 varones de más de 12 años con hemofilia A grave previamente tratados con un concentrado de factor VIII. El fármaco ha demostrado una eficacia notable en la profilaxis de hemorragias con administraciones periódicas (tasa de 2,1 eventos/año; 38% de pacientes sin ningún episodio), y especialmente con la pauta de 2 inyecciones/semana o 1 inyección cada 5 días (vs. 1 inyección semanal). El tratamiento a demanda (tasa de 33 eventos/año) también permite controlar adecuadamente el 91-92% de los episodios hemorrágicos con solo 1-2 inyecciones. Los datos a largo plazo son similares y confirman esos resultados. Asimismo, permitió alcanzar una hemostasia “buena” o “excelente” en la profilaxis perioperatoria en todos los casos de cirugías evaluados. De forma similar, la eficacia de turoctocog alfa pegol (análogo pegilado del ya disponible turoctocog alfa) ha sido contrastada en un ensayo pivotal de fase 3, no controlado y abierto, que enroló a 186 varones hemofílicos pre-tratados. En profilaxis periódica (1 administración cada 4 días), la tasa anualizada de hemorragias fue de 3,7 (40% de pacientes sin ningún episodio), reduciéndose a largo plazo hasta 1,77 eventos/año; esa pauta se reveló más eficaz que la de 1 administración semanal. Con el tratamiento a demanda (tasa de 32 eventos/año), el 94% de las hemorragias se controlan adecuadamente con 1-2 inyecciones del fármaco. Un ensayo de soporte de fase 3 también confirmó su eficacia en el control perioperatorio de la hemostasia: fue “excelente” o “bueno” en el 96% de las cirugías.

En relación a la seguridad clínica, ambos fármacos muestran un perfil toxicológico consistente con el de otros fármacos recombinantes del factor VIII disponibles; por lo general, son bien tolerados y los eventos adversos son leves y manejables clínicamente. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento afectan solo a un 10% de pacientes tratados con damoctocog alfa pegol (destacando, por su frecuencia, cefalea, tos y pirexia) y a un 5% en el caso de turoctocog alfa pegol (sobre todo, cefalea, prurito y artralgia). La incidencia de reacciones de hipersensibilidad y en el lugar de inyección es escasa y los nuevos fármacos no parecen comportar riesgo de eventos tromboembólicos ni de desarrollo de anticuerpos inhibidores.

Sin disponibilidad de opciones curativas, se trata de dos opciones de tratamiento intravenoso –a demanda o preventivo– de hemorragias por hemofilia A, que vienen a posicionarse como dos alternativas terapéuticas más a otras similares ya existentes, sin ninguna innovación en el plano mecanístico. La única ventaja respecto a otras formas recombinantes del factor VIII podría relacionarse con la prolongación de la semivida plasmática respecto al factor nativo (por la pegilación), pero la evidencia disponible no permite confirmar un beneficio clínico –en términos de adherencia– al espaciar en el tiempo las administraciones parenterales, ni qué porcentaje de pacientes podría beneficiarse de ello sin que aumente el riesgo hemorrágico.

Aspectos fisiopatológicos

Entre los trastornos hereditarios de la coagulación o coagulopatías congénitas, la hemofilia (palabra derivada del griego hemo –sangre, philos –amado o amigo, y el sufijo ia –cualidad), y más correctamente, las hemofilias, es el más conocido popularmente, pero no el más prevalente de entre ellos. A grandes rasgos, se puede definir como un trastorno hemorrágico congénito vinculado al cromosoma X, provocado por la deficiencia de la actividad del factor VIII (hemofilia A) o del factor IX (hemofilia B) de la coagulación, como resultado de mutaciones de los genes de dichos factores.

La hemofilia A (clásica o común) representa el tipo más prevalente de hemofilia, y se caracteriza por el déficit del factor VIII de la coagulación, que está implicado en la fase de amplificación de la cascada de la coagulación. En última instancia, la deficiencia de factor VIII en los pacientes hemofílicos provoca una alteración de la hemostasia, que es el mecanismo de defensa del organismo para prevenir la hemorragia cuando se produce una lesión endotelial vascular, en el que participan las plaquetas y la cascada de la coagulación. Ello determina un retraso en el proceso de coagulación, con mayor riesgo de hemorragias graves¹.

La hemofilia A afecta a entre 1 y 3 varones de cada 10.000 personas a nivel mundial y, por tanto, se puede considerar como una enfermedad rara (< 1 caso/2.000 habitantes en la Unión Europea), al igual que el resto de la coagulopatías hereditarias, la mayoría aún menos frecuentes. Según el último informe anual de la Federación Mundial de Hemofilia (FMH)², con datos de 2017, en todo el mundo viven casi 200.000 personas con diagnóstico confirmado de hemofilia, si bien estos datos proceden únicamente de 116 países, entre los que no se incluye España. Las estimaciones globales de la FMH apuntan a que el total de afectados puede llegar a alcanzar las 400.000 personas en todo el mundo, de las cuales solo 1 de cada 4 reciben el tratamiento y la atención sanitaria adecuada (Stonebraker et al., 2010). En global, el 80-85% de pacientes tiene hemofilia A y el otro 15-20% tiene hemofilia B; la hemofilia puede darse en todos los grupos raciales y sociales.

El último sondeo mundial de la FMH que incluye datos de España corresponde al año 2014. En ese año, había en nuestro país 3.050 pacientes diagnosticados de hemofilia (independientemente del tipo), lo que supone una tasa de prevalencia de 6 pacientes por cada 100.000 habitantes. En España se diagnostican cada año entre 20 y 25 nuevos casos, si bien la tasa de prevalencia se estima estable en torno a 3.000 casos durante los últimos años. El ratio de hemofilia A:hemofilia B es de 6,5:1.

Puesto que la hemofilia es un trastorno de herencia autosómica recesiva ligada al cromosoma X –en cuyo brazo largo se encuentran los genes que codifican para los factores VIII y IX (situados en el par 23)–, como norma habitual la transmiten las mujeres (portadoras) y la padecen los hombres, por la dotación de dos cromosomas X de la mujer y de un único cromosoma X en el hombre (XY). Por ello, el 100% de las hijas de hombres hemofílicos son portadoras y el 50% de los hijos de mujeres portadoras manifiestan la forma clínica de la hemofilia. Aunque la probabilidad es más remota, las mujeres también pueden padecer la hemofilia hereditaria, normalmente con una clínica más leve. Se estima que alrededor del 70% de pacientes hemofílicos tienen un historial familiar positivo para la enfermedad y por cada varón afectado de hemofilia hay una media de 4 portadoras en la familia.

Como se ha sugerido, la causa primaria de la hemofilia A hereditaria reside en mutaciones del gen que codifica para el factor VIII (F8). Así, puede aparecer como consecuencia de muy diversas mutaciones en el gen F8³ (se han descrito más de 2.000 tipos), de las que aproximadamente un tercio son de novo, es decir, en pacientes sin historial familiar. Entre ellas, destacan las inversiones (cambio estructural por el cual un segmento cromosómico cambia de sentido dentro del propio cromosoma), las supresiones grandes –que se asocian con formas clínicas graves de hemofilia y un mayor riesgo de anticuerpos inhibidores–, inserciones, duplicaciones y los reordenamientos cromosómicos. Las mutaciones puntuales, deleciones o inserciones pequeñas y mutaciones sin sentido están vinculados a formas clínicas de menor severidad. La inversión en la secuencia de ADN que se encuentra en el intrón 22 del gen F8 es la anomalía molecular más frecuente en pacientes con hemofilia A grave, responsable de la enfermedad en el 45-50% de los casos; en el 3-5% de pacientes se halla una inversión en el intrón 1. El otro 50% de hemofílicos con afección grave y la práctica totalidad de hemofílicos con diátesis hemorrágica moderada o leve presentan mutaciones puntuales, como, por ejemplo, los polimorfismos bialélicos HindIII/BclI.

La manifestación clínica más característica de todas las formas de hemofilia es la hemorragia, que se expresa con intensidad variable (mayor gravedad en los casos homocigóticos), en múltiples niveles y localizaciones orgánicas: muscular, sistema nervioso central, partes blandas y, muy especialmente, en las articulaciones. La gravedad de las manifestaciones suele relacionarse con la cantidad de factor existente:

• Forma grave. Cuando la actividad funcional del factor de la coagulación es indetectable, es decir, inferior al 1% (<1 UI/dl). Habitualmente se trata de pacientes con sangrado espontáneo antes de los 6 meses de edad o hemorragia intracraneal en el parto. Afecta a 1 de cada 3 pacientes.
• Forma moderada. Los niveles de factor se encuentran entre el 1 y el 5% de lo normal (1-5 UI/dl). El sangrado aparece generalmente antes de los 2 años de edad, tras producirse traumas mínimos o pequeñas maniobras exploratorias invasivas.
• Forma leve. Los niveles de factor VIII son superiores al 5% e inferiores al 50%. El sangrado es raro y puede aparecer ante traumatismos importantes o tras intervenciones quirúrgicas.

La hemartrosis o hemorragia articular es la forma de sangrado más frecuente (65-90%), hasta el punto de que constituye el sello distintivo de las hemofilias. En pacientes con hemofilia A grave, más del 90% de todos los episodios hemorrágicos se producen en las articulaciones, y el 80% de éstos representan hemartrosis de los tobillos, rodillas y codos; es menos habitual en la articulación del hombro. En cualquier caso, la hemartrosis frecuente produce dolor, tumefacción e impotencia funcional (artropatía hemofílica) a largo plazo.

En orden de frecuencia, le siguen los hematomas musculares, que suponen, en algunos pacientes, hasta el 20% de las complicaciones hemorrágicas. Pueden complicarse con síndromes compartimentales (especialmente las hemorragias localizadas en antebrazos o gemelos) e incluso shock hemorrágico; a la larga producen atrofia muscular. No obstante, la hemorragia intracraneal es la complicación más grave y puede causar la muerte si no hay un tratamiento rápido, aunque apenas constituye entre el 2 y 13% de las complicaciones hemorrágicas. Los hemofílicos también pueden presentar complicaciones hemorrágicas en otras localizaciones, destacando la hematuria y la hemorragia gastrointestinal y orofaríngea. La incidencia de sangrado en los pacientes con hemofilia durante el período neonatal oscila entre un 20% y un 44%, mientras que la hemorragia intracraneal aparece en un 3,5-4% de los neonatos con hemofilia, aunque la cifra podría ser mayor si se incluyen las asintomáticas.

La sospecha clínica de posible hemofilia suele darse en pacientes con antecedentes familiares, aparición de hematomas durante la infancia, hemorragias espontáneas sin razón aparente (en especial, en las articulaciones, músculos y tejidos blandos) o hemorragia excesiva posterior a un traumatismo o una cirugía. El diagnóstico confirmatorio implica un screening bioquímico (pruebas de coagulación sanguíneas: el tiempo de tromboplastina parcial activada está prolongado y se corrige administrando plasma normal) y técnicas de biología molecular (ensayos de una etapa, cromogénicos de dos etapas o tromboelastografía) que permitan cuantificar el nivel sanguíneo del factor de coagulación. Las técnicas de secuenciación genética también son fundamentales para identificar la mutación causante y permitir estimar el riesgo de desarrollo de anticuerpos inhibidores.

Tratamiento y profilaxis

La favorable evolución histórica de la terapéutica de la hemofilia A ha conducido a un estándar actual que consiste en la restauración o reposición del factor VIII deficiente mediante la administración parenteral de concentrados exógenos del mismo, bien de origen extractivo (factor natural obtenido de plasma humano) o bien con análogos recombinantes del factor natural, sintetizados por ingeniería genética y carentes por completo del riesgo de contaminación por virus humanos que sí presentan los primeros. En todo caso, una proporción importante de hemofílicos moderados y leves se pueden tratar con el uso exclusivo de desmopresina por vía intravenosa o intranasal (análogo sintético de la vasopresina capaz de liberar del endotelio vascular al torrente circulatorio tanto factor de von Willebrand como factor VIII, con aumentos de 3-5 veces su valor basal y una duración de acción de 6-10 horas) y de antifibrinolíticos como el ácido tranexámico (potente inhibidor de la activación de la fibrolisina, indicado en el tratamiento y profilaxis de hemorragias mucocutáneas, por ejemplo, en pacientes hemofílicos sometidos a cirugía dental).

En ausencia de tratamientos curativos, los objetivos principales de la terapia de reposición del factor son prevenir la hemorragia y, en su caso, tratarla (así como sus complicaciones y secuelas), restaurar y mantener la función articular e integrar a los pacientes en la vida social normal. En las formas graves de hemofilia A, lo más común es la administración por vía intravenosa de un concentrado –purificado o recombinante– de factor VIII. El mecanismo de acción de todos ellos es sencillo de comprender, pues vienen a sustituir al factor de la coagulación que se encuentra deficitario, ejerciendo las mismas acciones biológicas que éstos desarrollan en la cascada de la coagulación. Por ello y por su mayor disponibilidad, generalmente con una vida media más prolongada (alcanzado a través de técnicas como la pegilación), los factores de coagulación recombinantes son, quizá, los más empleados y preferidos en la práctica clínica actual (hasta ahora había once disponibles, Tabla 1).

En el caso de los productos de factor VIII recombinantes, algunos presentan características moleculares particulares; por ejemplo, la molécula está delecionada en el dominio B en cuatro de ellos (turoctocog alfa, simoctocog alfa, efmoroctocog alfa y moroctocog alfa); en efmoroctocog alfa, la molécula está además modificada con la adición de una fracción Fc, lo que le confiere una semivida algo más prolongada que el resto. Los datos disponibles no muestran diferencias importantes en eficacia y seguridad (reacciones de hipersensibilidad, tromboembolismo, desarrollo de inhibidores) entre ellos, que pudieran llevar a seleccionar uno sobre otro. Todavía no existen datos en pacientes no tratados previamente, o éstos son escasos, para aquellos factores VIII recombinantes autorizados en los últimos 5 años (2014-2018).

Las pautas de tratamiento en terapia de reemplazo deben ser totalmente individualizadas, variando entre las aproximaciones terapéuticas: a demanda, para parar un episodio de sangrado manifiesto y en profilaxis previa a una cirugía, o como profilaxis general con administraciones regulares para prevenir hemorragias. En general, la cantidad de factor a infundir en el tratamiento a demanda depende de la gravedad de la hemorragia: para combatir hemorragias graves o de riesgo vital (por ejemplo, del sistema nervioso central, gastrointestinales, etc.) se debe alcanzar un 80-100% de factor circulante y, ante una hemartosis, el tratamiento debe ser lo más precoz posible (antes de 4 h) con un objetivo del 30-50% de factor (habitualmente 20-40 U/kg de factor VIII); ante la duda, una hemorragia siempre se debe tratar.

Los datos clínicos demuestran que el tratamiento profiláctico prolongado (cuyo objetivo debería ser alcanzar una tasa anualizada de hemorragias cercana a cero), iniciado a temprana edad y adaptada a la evolución clínica del paciente (manteniendo un umbral de actividad de factor VIII >1%), protege contra el daño de las articulaciones y disminuye la frecuencia de las hemartrosis y otras hemorragias, manteniendo la tasa anualizada de hemorragias en torno a 1-4 episodios/año (Morfini et al., 2019); se reduce el número de sangrados graves y, además, se ha descrito un menor riesgo de desarrollo de anticuerpos inhibidores del factor VIII en comparación con el tratamiento a demanda. No obstante, los regímenes empleados tienen el inconveniente de suponer administraciones intravenosas frecuentes (3/4 dosis de 25-40 UI/kg a la semana), pues la semivida de eliminación (t_1/2) de la mayoría de los concentrados de  factor VIII oscila entre 12-20 h, lo cual afecta negativamente a la calidad de vida de los pacientes y al grado de adherencia al tratamiento.

Por último, conviene recordar que, por causas que aún se desconocen, algunos pacientes hemofílicos con o sin antecedentes familiares pueden desarrollar autoanticuerpos circulantes que actúan como inhibidores del factor VIII en el torrente sanguíneo, suponiendo la mayor complicación del tratamiento al inhibir e incluso anular por completo el efecto de los fármacos basados en dicho factor (independientemente de su origen extractivo o recombinante), con el riesgo de cuadros hemorrágicos graves y, en ocasiones, potencialmente fatales. La incidencia global de aparición de inhibidores en pacientes con hemofilia A grave se encuentra entre un 25% y un 30%, si bien se habla de cifras de prevalencia en torno al 12% dado el carácter transitorio de los anticuerpos en algunos casos.

Se ha descrito que los anticuerpos inhibidores aparecen tras las primeras exposiciones al factor (al cabo de una media de 10-12 días de exposición, aunque la primera exposición resulta el factor de riesgo más importante) y que la prevalencia de inhibidores puede variar del 21% al 88% en pacientes de hemofilia A hereditaria con defectos genéticos severos. En pacientes con hemofilia A en los que la dosificación de factor VIII es <2 UI/dl, existe correlación entre la edad de la primera exposición al factor y el desarrollo de inhibidores (~41% cuando el tratamiento se inició antes de los 6 meses, ~29% entre los 6-12 meses y ~12% si se trataron después del año). Los pacientes tratados durante al menos 5 días consecutivos en el primer episodio de sangrado o por cirugía, presentan un riesgo de aparición de inhibidor >3 veces más alto que los que reciben tratamiento solo 1 o 2 días. El riesgo de desarrollo de inhibidor es 3 veces mayor en pacientes con historia familiar (Cuéllar, 2013).

El objetivo del tratamiento de la hemofilia A con inhibidores, además del control de la hemorragia aguda, es la erradicación a largo plazo de la producción de anticuerpos frente al factor VIII. El tratamiento actual incluye como 1ª línea el uso de fármacos que aumenten la generación de trombina sin necesidad de que exista factor VIII, también denominados agentes baipás, que se basan en la capacidad de los factores de coagulación activados como el factor Xa o el VIIa para poner en marcha el proceso de la coagulación en ausencia de factor VIII, e incluso en presencia de un inhibidor contra éste. Se dispone de 2 fármacos para el tratamiento o prevención de hemorragias en pacientes con hemofilia e inhibidores: el concentrado de complejo protrombínico activado (CCPa; Feiba^®), también conocido como complejo anticoagulante antiinhibidor, y el más frecuentemente empleado eptacog alfa activado (rFVIIa, NovoSeven^®), una forma recombinante del factor VII activado. De forma interesante, el pasado año 2019 se comercializó en España el emicizumab (Hemlibra^®), un nuevo anticuerpo monoclonal biespecífico capaz de unir el factor IXa y el factor X de la coagulación, de manera que restaura la función deficiente del factor VIIIa y promueve la continuación natural de la cascada de coagulación. En base a ese mecanismo, independiente de la presencia del factor VIII sanguíneo, emicizumab ha sido autorizado para la profilaxis de rutina –en todos los grupos de edad– de episodios hemorrágicos tanto en pacientes con hemofilia A con inhibidores anti-factor VIII como en pacientes con hemofilia A severa sin inhibidores.

Por otra parte, a fin de reducir la producción de autoanticuerpos y lograr un incremento sostenido en la concentración de factor VIII, actualmente se recomienda como primera opción –tan pronto como se establezca el diagnóstico– la inmunosupresión con corticosteroides (prednisolona o prednisona, 1-2 mg/kg) en monoterapia o en combinación con ciclofosfamida oral (50-100 mg/día) durante un máximo de 6 semanas. El anticuerpo monoclonal rituximab, otros fármacos citotóxicos (azatioprina, 6-mercaptopurina y vincristina), ciclosporina A o micofenolato pueden ser utilizados en segunda línea. Por último, la inducción de tolerancia inmunológica ha sido el objetivo de algunos autores; se aborda mediante la combinación de infusiones diarias de altas dosis de concentrados de factor VIII con distintos regímenes inmunosupresores (corticoides, ciclofosfamida y vincristina), inmunoglobulinas intravenosas e inmunoadsorción. Se recomienda para pacientes con títulos altos de anticuerpos y se han descrito altas tasas de reducción de inhibidores (70-80%), pero su alto coste ha limitado su uso a ensayos clínicos o en 2ª línea en casos refractarios (Charlebois et al., 2018).

Acción y mecanismo

Damoctocog alfa pegol y turoctocog alfa pegol son dos proteínas purificadas humanas, recombinantes y pegiladas, que sustituyen al factor VIII de coagulación ausente o parcialmente deficiente en los pacientes con hemofilia A, permitiendo que la cascada de coagulación continúe hasta la formación del coágulo de fibrina. En base a ello, ambos medicamentos han sido autorizados para el tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes de 12 años o mayores con hemofilia A (en el caso de damoctocog alfa pegol, exclusivamente aquellos pre-tratados).

En condiciones normales, el factor VIII constitutivo –o bien el perfundido a pacientes con hemofilia A– se une al factor von Willebrand (vW) en la sangre formando un complejo factor vW/ factor VIII que es escindido al activarse la cascada de la coagulación, transformándose el factor VIII en factor VIII activado (VIIIa) –por acción de la trombina generada en pequeñas cantidades en la fase de inicio– y liberando el factor vW. A partir de ahí, el factor VIIIa ejerce como cofactor del factor IXa, que actúa como enzima para la activación del factor X a Xa; de hecho, el factor VIII potencia en unas 200.000 veces la actividad del factor IXa, lo cual supone un incremento de la consecuente generación del factor Xa, que impulsa el proceso de coagulación. El factor Xa, a su vez, convierte la protrombina en trombina, y ésta posteriormente el fibrinógeno en fibrina, responsable último de la constitución del coágulo sanguíneo (Figura 1).

Los datos de farmacocinética clínica, procedentes de 3 estudios de fase 1 hasta fase 3 (N= 145), indican que damoctocog alfa pegol presenta un aclaramiento reducido que da lugar a una semivida plasmática 1,4 veces más larga (media de 17,4 h) y una AUC dosis-dependiente 1,4 veces más alta que las del factor VIII recombinante no pegilado (octocog alfa no pegilado, Kogenate^®), sugerente de un efecto farmacológico más prolongado. De igual modo, la farmacocinética de turoctocog alfa pegol también ha sido evaluada en ensayos clínicos (N= 69), describiéndose una vida media plasmática 1,6 veces superior que los productos de factor VIII sin modificar en pacientes adolescentes de 12 a 18 años (media de 15,8 h) y en pacientes adultos (19,9 h).

Grosso modo, los estudios de farmacodinamia in vitro  e in vivo demostraron que los dominios moleculares de polietilenglicol (PEG) no ejercían ningún efecto inhibitorio en la eficacia de los nuevos fármacos, pero sin embargo sí contribuían a una acción hemostásica más prolongada que los productos no pegilados.

Aspectos moleculares 

Damoctocog alfa pegol es una forma recombinante del factor VIII de la coagulación humano carente del dominio B propio de dicho factor. Se produce –mediante técnicas de ingeniería genética (ADN recombinante)– en una línea celular de riñón de crías de hámster (BHK) y está conjugado con un resto ramificado de polietilenglicol de 60 kDa (concretamente, dos ramas de PEG de 30 kDa). Esa pegilación es sitio-específica, en un punto de mutación de cisteína (K1804C) en el dominio A3 de la molécula, y determina la prolongación de su semivida plasmática.

La molécula completa de damoctocog alfa pegol, cuyo peso molecular total es de 234 kDa aproximadamente, contiene las regiones A1, a1, A2, a2, un espaciador (una péptido de 14 aminoácidos compuesto de los 3 primeros residuos aminoacídicos del extremo N-terminal y los 11 residuos del extremo C-terminal del dominio B del factor VIII natural), a3, A3, C1 y C2. Es secretada como un heterodímero de una cadena pesada de 90 KDa y una cadena ligera, que persiste tras la pegilación. Cabe destacar que los dominios A1 y A3-C1-C2 tienen cada uno dos sitios de N-glicosilación ocupados y, además, hay 6 sitios de sulfatación de residuos de tirosina altamente sustituidos y un sitio en el dominio A2 con baja ocupación (EMA, 2018).

Por su parte, turoctocog alfa pegol es una molécula glicopeptídica basada en el ya comercializado turoctocog alfa (NovoEight^®), que de hecho se produce a partir de este intermediario por glicopegilación. En resumen, representa otra forma recombinante del factor VIII de coagulación humano, conjugado en este caso con una molécula de 40 kDa de PEG, que se une al glicano unido al dominio B truncado –de solo 21 aminoácidos– de la proteína (concretamente, en el residuo de serina en posición 750). Cuando el turoctocog alfa pegol se activa por la trombina en el sitio de la lesión tisular, el dominio B que contiene el residuo de PEG y la región a3 se escinden, generando así el factor VIII recombinante activado (rFVIIIa), similar en estructura al factor VIIIa nativo.

El turoctocog alfa pegol se produce en células de ovario de hámster chino (CHO) y, en global, la molécula comprende una cadena pesada de 87 kDa y una cadena ligera de 79 kDa (excluyendo las modificaciones postranslacionales y la molécula de PEG), que se mantienen unidas por interacciones no covalentes; en la molécula de factor VIII natural, ambas cadenas se encuentran unidas por el dominio B nativo (EMA, 2019).

Eficacia y seguridad clínicas

Damoctocog alfa pegol

La eficacia y la seguridad clínicas de damoctocog alfa pegol por vía intravenosa han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante un ensayo pivotal de fase 2/3, multicéntrico y multinacional (59 centros en 19 países), parcialmente aleatorizado, no controlado y abierto (estudio PROTECT VIII), que constó de una parte principal de 36 semanas de duración con una fase de extensión de al menos 6 meses o 100 días de tratamiento (Parte A), y una segunda parte que perseguía estudiar su efecto sobre la hemostasia en cirugías mayores (Parte B).

En la Parte A se evaluó la farmacodinamia y farmacocinética del fármaco en una pauta de profilaxis periódica (N= 114) o un tratamiento a demanda (N= 20) en un total de 134 varones de ≥12 años con hemofilia A grave previamente tratados con un concentrado de factor VIII (incluidos 13 niños de entre 12 y 17 años); todos ellos recibieron al menos una dosis del nuevo fármaco. Durante el periodo principal del ensayo tras las primeras 10 semanas de adaptación, todos los pacientes fueron parcialmente aleatorizados a recibir bien tratamiento a demanda (N= 20) o bien profilaxis periódica con 3 pautas posológicas diferentes: 30-40 UI/kg 2 veces/semana (N= 24), 45-60 UI/kg cada 5 días (N= 43) y 60 UI/kg cada 7 días (N= 43); de estos últimos, 11 pacientes aumentaron la frecuencia posológica. La variable principal de eficacia del estudio fue la tasa anualizada de sangrados (TAS) de la semana 10 a la 36 (periodo de seguimiento principal), en que la mediana de dosis para todas las pautas profilácticas fue de 46,9 UI/kg/inyección.

El análisis por intención de tratar reveló una reducción muy notable de la frecuencia global de hemorragias con la profilaxis periódica, con una mediana de TAS de 2,09 eventos/año (Q₁-Q₃ de 0,0 a 6,05) frente a los 23,4 eventos/año (Q₁-Q₃ de 17,8 a 37,3) con el tratamiento a demanda; cabe destacar que la profilaxis se asoció con una práctica ausencia de hemorragias espontáneas (mediana de 0,0 eventos/año; Q₁-Q₃ de 0,0 a 4,2) y hasta 42 de los 110 pacientes en profilaxis (38,2%) no experimentaron ningún episodio hemorrágico. Por grupos posológicos, la tasa de hemorragias totales se situó en una mediana de 1,93 eventos/año para pacientes que recibían 2 administraciones por semana o 1 cada 5 días (Q₁-Q₃ de 0,0 a 5,2 y de 0,0 a 4,2, respectivamente) y en 3,85 eventos/año para el grupo de 1 inyección semanal (Q₁-Q₃ de 0,0 a 6,5). Respecto a las hemorragias espontáneas, la mediana de la TAS fue de 0,0 eventos/año para los grupos de 2 inyecciones por semana y 1 cada 5 días (Q₁-Q₃ de 0,0 a 4,6 y de 0,0 a 4,0, respectivamente) y de 1,93 eventos/año para el grupo de una inyección cada 7 días (Q₁-Q₃ de 0,0 a 6,3).

En la fase de extensión de la Parte A, un total de 107 sujetos recibieron tratamiento (24 pacientes 2 veces/semana, 37 cada 5 días, 29 cada 7 días y 17 pacientes cambiaron de pauta terapéutica), con una mediana de duración de 464 días y una mediana de las dosis para todas las pautas profilácticas de 47,7 UI/kg/inyección. En esta fase, la mediana de la TAS fue de 1,17 hemorragias totales/año (Q₁-Q₃ de 0,0 a 4,3) y de 0,6 hemorragias espontáneas/año (Q₁-Q₃ de 0,0 a 3,2) en los grupos de profilaxis combinados, mientras que la TAS fue de 33,0 hemorragias totales/año en el grupo de pacientes tratados a demanda.

En relación al tratamiento de los episodios de sangrado, en la fase principal se trataron 702 eventos con la infusión del fármaco, el 90,6% de los cuales se controlaron con 1 o 2 inyecciones y el 81,1% con 1 única inyección. En la extensión, se trataron otros 942 eventos hemorrágicos, controlándose el 92,3% de ellos con 1 o 2 inyecciones del fármaco y el 83% con 1 sola inyección. Los porcentajes fueron similares tanto en los grupos de profilaxis como de tratamiento a demanda y la mediana de dosis por inyección de fue de 31,7 UI/kg y 37,3 UI/kg en las fases principal y de extensión, respectivamente.

La Parte B del ensayo PROTECT VIII perseguía estudiar la eficacia de damoctocog alfa pegol, administrado a demanda en el periodo perioperatorio (pre-, durante y postoperatorio hasta 3 semanas), sobre la hemostasia en pacientes que habían participado en la Parte A –o que, aunque no hubieran participado, cumplían criterios de inclusión/exclusión– y tenían indicación de cirugía mayor. En particular, se evaluó en 20 cirugías mayores en 17 pacientes, con una mediana de la dosis total administrada de 219 UI/kg y determinando como variables de eficacia la pérdida de sangre, la necesidad de transfusión y el nivel de hemostasia mediante una escala de 4 puntos (excelente, buena, moderada o pobre). La eficacia hemostática perioperatoria se consideró buena o excelente en todas las cirugías mayores. Además, en todas las 34 cirugías menores que se desarrollaron en 19 pacientes, la hemostasia también se calificó como buena o excelente.

Por otro lado, la caracterización de la seguridad clínica de damoctocog alfa pegol deriva de los datos clínicos de un total de 221 pacientes que han sido tratados con al menos 1 dosis del fármaco en 3 ensayos pivotales de fases 1-3. Los 148 pacientes adolescentes y adultos (≥12 años) incluidos en los estudios fueron seguidos durante una mediana de 713 días, con una mediana de 131 días de exposición por sujeto. En global, se notificaron eventos adversos en un total de 148 pacientes ≥12 años (83,1%), la mayoría de los cuales fueron leves y no relacionados con el fármaco; solo se consideraron potencialmente relacionados con el fármaco los eventos adversos en 15 pacientes (10,1%).

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron cefalea, tos y pirexia; también se describieron algunos casos de hipersensibilidad (angioedema, urticaria generalizada, eritema, hipotensión, mareos, náuseas, vómitos, etc.) y reacciones en el lugar de la inyección (ardor, quemazón y escozor). Cabe destacar que no se notificó ningún evento tromboembólico intravascular (aunque no se pueden excluir en casos excepcionales de sobredosis), ni ninguna muerte durante los ensayos clínicos. La evaluación de la inmunogenicidad se realizó en 159 pacientes, notificándose un único resultado de positividad de anticuerpos (bajo título de inhibidor) en un adulto tras cirugía, que no ha sido confirmado. También en otro paciente se describió el desarrollo de anticuerpos específicos frente a la fracción de PEG⁴ del fármaco (asociada a una reacción de hipersensibilidad clínica), que desaparecieron tras la interrupción del tratamiento.

Turoctocog alfa pegol

Con un desarrollo clínico similar al descrito para damoctocog alfa pegol, la eficacia y la seguridad de turoctocog alfa pegol por vía intravenosa también han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante 1 ensayo pivotal de fase 3, multicéntrico y multinacional (93 centros en 24 países), con diseño parcialmente aleatorizado, no controlado y abierto (estudio NN7088-3859).

Dicho estudio constó de una fase principal no aleatorizada de duración mínima de 6 meses en que se incluyeron inicialmente pacientes varones adolescentes y adultos (N= 186) con hemofilia A grave (actividad del factor VIII <1%) previamente tratados –con una media de ≥150 días de exposición– y sin antecedentes de anticuerpos inhibidores. Éstos fueron asignados a dos brazos de tratamiento, uno a demanda (20-75 UI/kg) y otro de profilaxis periódica (50 IU/kg cada 4 días). La media de edad de los pacientes fue de 31,1 años (rango 12-66), la mayoría (74%) eran de raza blanca (caucásica), y la media del peso era de 75,5 kg (rango 39-122).

Para estimar la eficacia de turoctocog alfa pegol en prevención y tratamiento de hemorragias, la variable primaria en la fase principal del estudio fue la tasa anualizada de sangrados (TAS). Los resultados del análisis en el total de pacientes demuestran que los 175 tratados con pautas periódicas de 50 UI/kg cada 4 días (o cada 3-4 días) –esto es, 2 inyecciones por semana– presentaban una TAS media de 3,7 hemorragias totales/año (IC_95% 2,9-4,7), con 70 pacientes (40%) carentes de episodios hemorrágicos, mientras que para los 12 pacientes que fueron tratados a demanda para el control de hemorragias –la mayoría de ellas leves-moderadas en severidad– la TAS media ascendía hasta 31,9 eventos/año (IC_95% 2,9-4,7). El control de la hemostasia se reportó como excelente en el 44% de los pacientes en profilaxis y en el 60% de aquellos tratados a demanda, y como bueno en el 40% y 32% de los casos, respectivamente.

En el grupo de pacientes tratados a demanda (N=12) se trataron un total de 1.126 hemorragias (con una dosis media de 38,1 UI/kg por inyección), alcanzando una tasa de éxito en el control del sangrado del 87,7% con 1 sola administración del fármaco, y del 94,4% para todas las hemorragias tratadas con 1-2 inyecciones. Los resultados confirman la consistencia de la eficacia del fármaco en todos los grupos etarios, tanto en profilaxis⁵ como en el tratamiento de hemorragias, con una media de consumo anual del fármaco de 4.641 UI/kg en profilaxis periódica y de 1.457 UI/kg en tratamiento a demanda.

En la fase de extensión del estudio, de otros 6 meses de duración, 55 pacientes de ≥12 años que habían presentado una TAS baja (0-2 episodios de sangrado durante los últimos 6 meses) y que habían recibido al menos 50 inyecciones de turoctocog alfa pegol en la fase principal, fueron voluntariamente aleatorizados a una profilaxis periódica de una administración de 50 UI/kg cada 4 días (N= 17) o de 75 UI/kg cada 7 días (N= 38). Los pacientes con pauta posológica cada 4 días mostraban una media de la TAS de 1,77 eventos/año (IC_95% 0,6-5,3), bastante inferior al promedio de 3,57 eventos/año año (IC_95% 2,1-6,0) del régimen de una administración semanal; por ese mayor riesgo de sangrado, 9 de los pacientes tratados una vez por semana cambiaron al grupo de profilaxis cada 4 días durante la fase aleatorizada. Una segunda fase de extensión del ensayo, aún en marcha, aportará más datos que permitan definir en mayor detalle la farmacodinamia clínica del fármaco.

Adicionalmente, un ensayo clínico confirmatorio de soporte (estudio NN7088-3859), de fase 3, multicéntrico y multinacional, abierto y de un único brazo, investigó la eficacia de turoctocog alfa pegol durante la cirugía mayor en pacientes con hemofilia A. Se llevó a cabo de forma paralela al estudio pivotal e incluyó 33 pacientes procedentes del mismo (luego continuarían con su tratamiento profiláctico o a demanda), que debían haber recibido al menos 5 dosis del fármaco. En ellos, se realizaron un total de 45 cirugías mayores, 42 de las cuales fueron elegidas para el análisis por no tratarse de cirugía de emergencia (la práctica totalidad eran cirugías ortopédicas). El día de la cirugía, todos los pacientes recibieron una dosis del fármaco que pretendía alcanzar un nivel del factor VIII del 80-100%, seguido de dosis en el periodo postoperatorio (días 1-6) que buscaban mantener los niveles por encima del 50%.

El fármaco demostró eficacia en el mantenimiento de la hemostasia durante la cirugía –variable primaria de eficacia–, con una tasa de éxito del 96%; en 40 de las cirugías, el control de la hemostasia se calificó como excelente o bueno. Solo 5 pacientes requirieron transfusiones sanguíneas durante o posteriormente a la cirugía, y solo se reportaron 7 episodios de sangrado en el periodo perioperatorio, 6 de los cuales se controlaron satisfactoriamente con el tratamiento.

Por último, el perfil toxicológico de turoctocog alfa pegol ha sido definido en base a los datos de seguridad procedentes de 270 pacientes de ≥12 años con hemofilia A grave previamente tratados que han recibido el fármaco en hasta 5 estudios prospectivos de fase 1-3 de su desarrollo clínico; de ellos, 192 pacientes recibieron el fármaco durante más de 3 años, 139 durante más de 4 años y 18 durante más de 5 años. En general, se notificaron eventos adversos en un total de 239 pacientes (88,5%), la mayoría de los cuales fueron leves y no relacionados con el fármaco; solo se consideraron posiblemente relacionados con el fármaco los eventos adversos en 14 pacientes (esto es, el 5,2%), todos ellos leves-moderados.

Los eventos adversos descritos con mayor frecuencia fueron: aumento de los niveles de aspartato y alanina aminotransferasas (2,2% y 1,5%, respectivamente), cefalea (1,5%), prurito (1,1%) y artralgia (1,1%); la relativa alta incidencia de elevación de enzimas hepáticas se puede asociar a la alta prevalencia de hepatitis C en la población global de pacientes (44%). Solo en 7 pacientes (2,6%) se notificaron reacciones en el lugar de inyección (tales como eritema, prurito, hematoma o dolor), de gravedad leve o moderada. Además, las reacciones de hipersensibilidad o alérgicas (que pueden incluir angioedema, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, etc.) fueron muy escasas, y solo se reportó una sospecha de evento tromboembólico, cuya relación con el tratamiento se estableció como improbable. En relación a la potencial inmunogenicidad, se describió la presencia de anticuerpos inhibidores del factor VIII en un único paciente, por lo que parece que el riesgo de desarrollo de inhibidores no es superior respecto a otros fármacos derivados de dicho factor, y tampoco se estableció una correlación con la detección de anticuerpos anti-PEG (bajo título) en 11 pacientes.

Aspectos innovadores

Damoctocog alfa pegol y turoctocog alfa pegol son dos nuevas glucoproteínas recombinantes pegiladas que sustituyen al factor VIII de la coagulación ausente o parcialmente deficiente en los pacientes con hemofilia A, y contribuyen a que la cascada de la coagulación continúe de forma normal. La unión del factor VIII con el factor von Willebrand (vW) en la sangre da lugar a un complejo que es escindido al activarse dicho proceso, transformándose el factor VIII en su forma activada (VIIIa) y liberando el factor vW; a partir de ahí, el factor VIIIa actúa como cofactor del factor IXa, facilitando la activación del factor X a Xa, el cual, a su vez, convierte la protrombina en trombina y ésta el fibrinógeno en fibrina, responsable último de la constitución del coágulo sanguíneo. En base a ello, ambos medicamentos han sido autorizados para su administración por vía intravenosa con la indicación de tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes de 12 años o mayores con hemofilia A tratados previamente.

Los datos clínicos que respaldan la autorización de damactocog alfa pegol proceden de un amplio ensayo pivotal no controlado de fase 2/3, parcialmente aleatorizado y abierto, que incluyó un total de 134 varones adolescentes y adultos (≥12 años) con hemofilia A grave previamente tratados con un concentrado de factor VIII. En una primera parte, con una fase principal de 36 semanas, el fármaco demostró una eficacia notable en la profilaxis –con administraciones periódicas– de hemorragias, con una mediana de la tasa anualizada de hemorragias de 2,09 eventos/año (0,0 en el caso de hemorragias espontáneas) y un 38% de pacientes que no presentaron ningún episodio hemorrágico. La mediana de hemorragias/año fue de 1,93 para los regímenes de 2 administraciones semanales o 1 cada 5 días, mientras que los pacientes tratados con 1 inyección cada 7 días sufrían una mediana de 3,85 eventos/año, lo cual indica que la profilaxis con un mayor número de administraciones puede ser más eficaz. En aquellos pacientes tratados a demanda, la tasa anualizada de hemorragias alcanzó una mediana de 23,4 eventos/año.

Los resultados a largo plazo (~15 meses) en la fase de extensión confirman la eficacia del fármaco: la mediana se situó en 1,17 hemorragias totales/año en los pacientes en profilaxis y en 33,0 hemorragias/año en aquellos tratados a demanda. En global, el 91-92% de los eventos hemorrágicos fueron adecuadamente controlados con 1-2 inyecciones (de 32-37 UI/kg/inyección). Además, una segunda parte del ensayo puso de manifiesto que la administración de damoctocog alfa pegol a demanda en el periodo perioperatorio permitió alcanzar una hemostasia “buena” o “excelente” en todos los eventos de cirugía mayor (20 casos) y de cirugía menor (34 casos) evaluados.

El perfil de seguridad del fármaco parece bien caracterizado y es comparable al de otras formas recombinantes del factor VIII, siendo por lo general bien tolerado. Los eventos adversos –posiblemente– relacionados con el tratamiento afectan a solo un 10% de los pacientes y son leves o moderados en gravedad, de fácil manejo clínico; destacan, por su frecuencia, la cefalea, la tos y la pirexia; también se ha relacionado el fármaco con algún caso de hipersensibilidad y reacciones en el lugar de la inyección; no obstante, no se ha confirmado ningún evento tromboembólico ni ningún caso presencia de anticuerpos inhibidores con implicación clínica.

Por su parte, la autorización de turoctocog alfa pegol deriva fundamentalmente de los datos clínicos de un ensayo pivotal de fase 3 no controlado y abierto, en que se enrolaron un total de 186 pacientes varones adolescentes y adultos con hemofilia A grave previamente tratados y sin antecedentes de anticuerpos inhibidores. Los resultados de su fase principal, de al menos 6 meses y sin aleatorización, demuestran que la tasa anualizada de hemorragias fue notablemente inferior en aquellos pacientes en profilaxis periódica de 1 pauta cada 4 días (mediana de 3,7 eventos/año; 40% de pacientes con ningún episodio hemorrágico) respecto a aquellos tratados a demanda (31,9 eventos/año); de las más de 1.100 hemorragias tratadas a demanda, el 94% se controlaron adecuadamente con 1-2 inyecciones del fármaco. De forma interesante, se verificó esa eficacia en todos los grupos etarios tanto en prevención como en tratamiento a demanda (control de la hemostasia “bueno” o “excelente” en el 84% y el 92% de los pacientes, respectivamente).

La fase de extensión del estudio, aleatorizada y de otros 6 meses de duración, reveló que, a largo plazo, el régimen profiláctico de 1 administración cada 4 días es más eficaz que el de 1 administración cada 7 días (mediana de tasas anualizadas de 1,77 y 3,57 hemorragias/año). Además, el fármaco también exhibió una eficacia significativa en el mantenimiento de la hemostasia durante el periodo perioperatorio en un ensayo de soporte de fase 3 abierto y de un solo brazo (N= 33): se reportó una tasa de éxito del 96%, ya que en 40 de las 42 cirugías mayores permitió un control de la hemostasia “excelente” o “bueno”.

De forma similar a lo comentado para damoctocog alfa pegol, turoctocog alfa pegol parece bien tolerado por los pacientes, con un perfil de seguridad manejable y similar al de otras formas recombinantes del factor VIII. Solo el 5% de los pacientes presentaron eventos adversos potencialmente relacionados con el tratamiento, todos ellos leves-moderados. Los más frecuentes se relacionaron con una elevación de los niveles de transaminasas hepáticas (3,7%, posible consecuencia de la alta prevalencia de hepatitis C en los pacientes investigados), así como con cefalea (1,5%), prurito (1,1%) y artralgia (1,1%); las reacciones de hipersensibilidad fueron muy escasas. A priori, el fármaco tampoco se asocia a un riesgo incrementado de tromboembolismo ni de desarrollo de anticuerpos inhibidores.

En términos moleculares, los dos fármacos aquí evaluados se caracterizan por su conjugación con un dominio de polietilenglicol (PEG) que, si bien no afecta a la eficacia, sí que permite un mantenimiento más prolongado de la acción hemostática. Se ha descrito que damoctocog alfa pegol y turoctocog alfa pegol tienen, respectivamente, una semivida plasmática (t_1/2) 1,4 y 1,6 veces más larga que los medicamentos de factor VIII no pegilados, lo cual se traduce en valores de t1/2 de 17,4 h y 19,9 h, que se sitúan, no obstante, dentro del rango (11-20 h) de los fármacos previamente comercializados; el efecto de la pegilación⁶ es evidente si se compara la t_1/2 de turoctocog alfa pegol con la de su análogo sin pegilar –turoctocog alfa–, de 11,2 h.

Esta característica podría permitir, en principio, espaciar en el tiempo su administración intravenosa, que es uno de los principales problemas del tratamiento y complica la adherencia terapéutica. Pero existen incertidumbres sobre la proporción de pacientes que podrían beneficiarse clínicamente de un menor número de perfusiones sin un incremento del riesgo de hemorragias. Por tanto, como ocurre con otras formas recombinantes del factor VIII, será necesario individualizar –en base a edad, déficit del factor VIII, localización y gravedad de las hemorragias o la actividad física del paciente– la dosis e intervalo posológico de los dos nuevos fármacos.

A grandes rasgos, el desarrollo clínico tanto de damoctocog alfa pegol como de turoctocog alfa pegol es acorde a las guías europeas de investigación clínica en hemofilia⁷ y tanto el número de pacientes estudiados como su representatividad de la población diana y el tiempo de seguimiento han sido considerados adecuados por la EMA. Hay que subrayar que no se dispone de estudios comparativos –ni de eficacia ni de seguridad– con otros fármacos similares disponibles, lo cual complica la extracción de conclusiones habida cuenta de que la tasa anualizada de sangrados no es comparable entre diferentes concentrados del factor ni entre diferentes ensayos clínicos (por la escasa homogeneidad en la definición de la variable y en los criterios de asignación de pacientes).

Por ello, el posicionamiento de ambos fármacos con respecto al arsenal terapéutico existente hoy en día se basa fundamentalmente en los datos de farmacocinética comparada. Si, a pesar de lo comentado, se hiciera una comparación indirecta de eficacia clínica (con grandes limitaciones inherentes y escasa robustez), se observaría que las tasas anualizadas de hemorragias alcanzadas con estos nuevos fármacos son similares a las observadas con otras formas recombinantes de factor VIII, como efmoroctocog alfa (Cuéllar, 2016) o lonoctocog alfa (Cuéllar, 2018).

Se debe subrayar, además, que no han sido autorizados en población pediátrica (< 12 años), lo que restringirá su uso respecto al de otros fármacos recombinantes no pegilados que pueden usarse en cualquier rango de edad (por ejemplo, efmoroctocog alfa, lonoctocog alfa, moroctocog alfa o simoctocog alfa). Esta limitación se debe a que aún existen incertidumbres sobre los riesgos de una posible acumulación en los tejidos de polietilenglicol en tratamientos a largo plazo –especialmente en el tejido nervioso en desarrollo–, a pesar de que en los ensayos clínicos no se ha evidenciado ningún signo clínico sugerente de toxicidad. Futuros estudios deberán aclarar su balance beneficio-riesgo de uso en niños.

En conclusión, damocotocog alfa pegol y turoctocog alfa pegol representan dos nuevas opciones de tratamiento intravenoso –a demanda o de profilaxis periódica– de hemorragias por hemofilia A, que vienen a posicionarse como dos alternativas terapéuticas más a otras similares ya existentes, sin aportar ninguna innovación en el plano mecanístico. En comparación con otras formas recombinantes del factor VIII, la única ventaja podría relacionarse con la prolongación de la semivida plasmática respecto al factor VIII nativo, pero la evidencia actualmente disponible no permite confirmar un beneficio clínico –en términos de adherencia al tratamiento– al espaciar en el tiempo las administraciones parenterales periódicas, ni qué porcentaje de pacientes podría beneficiarse de ello sin que aumente el riesgo hemorrágico.

Valoración

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