Con motivo de la celebración del Día Mundial del Cáncer el pasado 4 de febrero, la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) presentó su informe anual sobre el estado actual de la prevalencia, incidencia, supervivencia y mortalidad del cáncer en España. Titulado “Las cifras del cáncer en España 2020”, reporta cifras completas de casos de cáncer en el año 2019 y emite estimaciones detalladas de los casos que se diagnosticarán en 2020, a partir de datos recopilados de la Red Española de Registros de Cáncer, del Global Cancer Observatory, de la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer de la OMS, del INE y de GLOBOCAN-2018.

Entre las principales conclusiones arrojadas por el informe se desprende que el número de nuevos casos de cáncer diagnosticados en España en el año 2020, similar a lo estimado en países de nuestro entorno, alcanzará los 277.394 (160.198 en hombres y 117.196 casos en mujeres), cifra muy similar a la de 2019, con 277.234 de casos (161.064 en hombres y 116.170 casos en mujeres). Los tumores que tendrán una mayor incidencia este año son los siguientes: colorrectal (44.231 casos), próstata (35.126), mama (32.953), pulmón (29.638) y vejiga (22.350); a mucha distancia, pero por encima de los 7.000 casos estimados, les siguen los linfomas no Hodgkin, los cánceres de la cavidad oral y faringe, de páncreas, de estómago y de riñón. A nivel de sexos, destaca el continuo aumento de nuevos casos en mujeres, de casi un 1% respecto a 2019, explicado por la mayor incidencia del cáncer de pulmón, que ha pasado a ser el 3º más frecuente tras el de mama y el colorrectal (posiblemente relacionado con la incorporación al hábito tabáquico de las mujeres en los años 70-80 y su creciente aumento). En hombres, se espera un descenso de la incidencia de cáncer de más de medio punto, siendo los más diagnosticados los de próstata, colorrecto, pulmón (con una tendencia ligeramente descendente) y vejiga. En definitiva, desde el nacimiento y hasta los 80 años, los hombres tienen un riesgo de desarrollar cáncer de un 42,7% y las mujeres de un 27,3%, aumentando a los 85 años hasta el 49,9% y el 32,2%, respectivamente.

La SEOM apunta a que al aumento continuado en el número absoluto de casos de cáncer diagnosticados en España desde hace décadas contribuyen el aumento poblacional, el envejecimiento de la población, la exposición a factores de riesgo o la implantación de los programas de detección precoz (que, en contrapartida, contribuyen a una menor mortalidad). Recuerda que 1 de cada 5 muertes en Europa se deben al tabaco y que la obesidad se relaciona con hasta 9 tipos de cáncer. Así pues, la adopción de estilos de vida saludables contribuirá tanto a la prevención primaria del cáncer (se calcula que hasta el 40% de los casos se pueden llegar a prevenir), a mejorar el pronóstico de los casos diagnosticados y a disminuir el riesgo de recidiva en los pacientes afectados. Entre otras prácticas recomendadas, sobresalen: evitar el consumo de tabaco o alcohol, practicar una vida físicamente activa que combata el sedentarismo y la obesidad, una dieta equilibrada y la protección frente a la radiación solar.

Las cifras aquí comentadas pueden servir también de orientación y guía de la investigación farmacológica, revelando necesidades médicas y los tipos tumorales más prevalentes.

A principios del año 2020 se publicaba un artículo con importante sello español: científicos del Instituto Sloan Kettering (Nueva York, EE.UU), liderados por el investigador español Joan Massagué, han demostrado que el origen de las metástasis (según la RAE, propagación de un foco canceroso en un órgano distinto de aquel en que se inició) se relaciona con la presencia de moléculas de adhesión en las células tumorales o, en otras palabras, que el cáncer para propagarse se sirve de las capacidades de las células involucradas en la cicatrización de heridas. En concreto, mediante el uso de tejidos humanos y modelos animales murinos, han demostrado que las células de cáncer colorrectal (CCR) humano que sobreexpresan la molécula L1CAM (molécula de adhesión celular L1) tienen capacidad para iniciar las metástasis.

A nivel microscópico observaron que dicha molécula no se expresa de forma normal en el epitelio intestinal sano, pero su expresión se inducía en las células implicadas en la regeneración epitelial tras la colitis ulcerosa, es decir, se requiere L1CAM para la reparación de la herida o lesión epitelial. Los hallazgos histológicos evidencian que L1CAM es prescindible en el inicio del adenoma (o tumor benigno) pero es necesaria para la propagación de los carcinomas malignos, la colonización metastásica del hígado y la quimiorresistencia. Mediante el empleo de organoides tisulares humanos de CRC (una tecnología relativamente reciente que se ha postulado como impulsora de la generación de órganos para trasplantes), demostraron también que las células positivas para L1CAM se superponen parcialmente con las células madre que sobreexpresan LGR5 –receptor rico en leucina acoplado a proteínas G– y que la interrupción de los contactos epiteliales intercelulares revertía la represión transcripcional de L1CAM por el complejo cadherina E-REST, de manera que cambiaba el nivel expresión de L1CAM al alza en los progenitores quimiorresistentes de CRC.

En resumen, este estudio sugiere que las células que producen L1CAM no son necesarias para iniciar el crecimiento de un tumor primario pero sí lo son para que éstos hagan metástasis, confirmando que las células madre responsable de las distintas etapas del cáncer son diferentes. El fenotipo de cicatrización de heridas dependiente de L1CAM se despliega en células iniciadoras de metástasis o, como ha declarado el autor principal del estudio, la metástasis sería la “regeneración del tejido equivocado en el lugar equivocado”.

Este descubrimiento tiene especial relevancia habida cuenta de que la metástasis es el proceso responsable de en torno a 9 de cada 10 muertes por cáncer y siempre ha existido controversia sobre su origen y mecanismo de generación a partir de las células productoras del tumor primario. Con los hallazgos de este estudio, la proteína L1CAM emerge como una diana terapéutica prometedora (pues los tejidos sanos normales no suelen sintetizarla) abriendo una posible vía para encontrar un tratamiento eficaz contra el cáncer metastásico. No obstante, aún requiere ser evaluada más detalladamente antes de investigar potenciales moléculas en ensayos clínicos. Debe imperar la cautela, por tanto, ante este tipo de estudios que, con un indudable interés científico y terapéutico, se ubican en fases más o menos preliminares de la investigación farmacológica a pesar de que generan un impacto mediático notable.

En una época en que las ampliaciones o cambios de indicación de los medicamentos está en boga (el conocido como repurposing terapéutico) y representa una fuente importante de innovación terapéutica, un equipo de investigadores del MIT de Boston (Massachusetts, EE.UU.) ha desarrollado un estudio que deja a un lado la serendipia –responsable de descubrimientos farmacológicos tan importantes como los beneficios cardiovasculares de la aspirina o el efecto del sildenafilo en la disfunción eréctil– para evaluar el potencial anticancerígeno de fármacos ya autorizados frente a otras patologías no oncológicas tan prevalentes como la diabetes o enfermedades inflamatorias.

En ese estudio, analizaron la actividad antiproliferativa un total de 4.518 compuestos –aprobados por la FDA estadounidense o que habían demostrado ser seguros en ensayos clínicos– incluidos en un Centro de Reutilización de Medicamentos (del Instituto Broad) en 578 líneas celulares de cáncer humano. Para ello emplearon la técnica de código de barras molecular conocida como PRISM (profiling relative inhibition simultaneously in mixtures), que permite “etiquetar” las líneas celulares con un código de ADN para evaluar en un único experimento la supervivencia de varios tipos de células cancerosas. En contra de las expectativas de los propios autores, los resultados revelaron que un número elevado de fármacos no oncológicos inhibió selectivamente ciertos subconjuntos de líneas celulares cancerosas (y, lo más importante, carecían de efectos sobre las células sanas).

Algunos de los 49 compuestos que mostraron actividad significativa parecen no actuar mediante la inhibición proteica, sino a través de su activación o la estabilización de interacciones proteína-proteína. Por ejemplo, se descubrió un mecanismo previamente desconocido para algunos medicamentos, como es el caso de los 11 compuestos (entre ellos, noretindrona, anagrlida o gestrinona) que ejercían su efecto antiproliferativo sobre células cancerosas que expresan la proteína PDE3A (fosfodiesterasa 3A) al estabilizar la interacción entre ésta y otra proteína llamada Schlafen 12. Otros ejemplos serían los compuestos con vanadio, que ejercían un efecto citotóxico dependiente del transportador de sulfato SLC26A2, el fármaco disulfiramo (indicado para el tratamiento del alcoholismo crónico), que era especialmente activo frente a células con baja expresión de metalotioneínas, o el fármaco antiinflamatorio tepoxalina (desarrollado originalmente para su uso en humanos, pero aprobado para el tratamiento de la osteoartritis en perros), que eliminaba las células cancerosas a través de su interacción con la glucoproteína P.

Aunque se trata tan solo de ensayos preliminares in vitro, y habrá que profundizar sobre los compuestos más interesantes hasta su posible evaluación en ensayos clínicos, este tipo de trabajos abren una nueva vía para el descubrimiento y desarrollo de nuevos medicamentos o para la reutilización de medicamentos “tradicionales”; esto podría permitir acelerar y abaratar el proceso de innovación terapéutica, pues conviene recordar que desde el hallazgo de un fármaco interesante hasta su llegada al mercado pueden pasar fácilmente más de 10 años y algunos estudios apuntan a que el desarrollo de un medicamento puede suponer de media inversiones cercanas o superiores a los 2.000 millones de euros.