Resumen

En cualquier estudio científico podemos encontrar dos tipos de errores. Por un lado, los errores aleatorios, distribuidos de forma azarosa y con carácter puntual, que afectan fundamentalmente a la precisión de los resultados. Por otra parte, los errores sistemáticos o sesgos son debidos a errores en el diseño o en el procedimiento mediante el que éste es ejecutado en el desarrollo de los estudios, así como en la fundamentación de la hipótesis, en el apoyo documental, en el análisis de los resultados o en la elaboración de las conclusiones. En definitiva, un sesgo es un error que se repite procedimentalmente y, por ello, no suele afectar a la precisión pero sí puede afectar de forma muy relevante a la exactitud, esto es, a la veracidad de los resultados en relación al objetivo del estudio en cuestión, invalidándolos en mayor o menor grado.

El sesgo de publicación supone un tipo de sesgo de selección, por el que el investigador considera erróneamente que solo los estudios previamente publicados sobre una cuestión en particular son los únicos realizados, lo que supone una alteración de los resultados de la investigación debido a la tendencia editorial de publicar preferente o exclusivamente resultados positivos –que confirman de forma estadísticamente significativa la hipótesis del estudio–, ignorando aquellas investigaciones que reportan solo una tendencia o relación estadísticamente no significativa entre las variables que se investigan. Esto afecta decisivamente a la diseminación del conocimiento científico, alterando el impacto que un determinado resultado genera –o deja de hacerlo– sobre el conocimiento de la investigación en curso y su ignorancia o desdén voluntario pueden ser causa de la obtención de conclusiones erróneas en una investigación en curso sobre la materia implicada.

Por su parte, los sesgos editoriales surgen como consecuencia de retardar o negar la publicación de estudios por criterios no científicos; es decir, prejuicios sobre autores, país o continente de procedencia del artículo, centro académico o institución, publicación previa o no en la revista, costes de edición, pertenencia o no a determinados grupos cooperativos o sobre el idioma, entre otros. Obviamente, resultan tan negativos desde el punto de vista del rigor científico como los sesgos de publicación y el numeroso resto de tipos de sesgos conocidos.

En resumen, el conocimiento de los sesgos en la investigación científica es fundamental para poder prevenirlos o, al menos, reducir su impacto hasta un mínimo aceptable que garantice la veracidad de los resultados y de las conclusiones que puedan obtenerse de aquellos. Afortunadamente, la ciencia es –por definición– autocrítica, lo que permite conocer el diagnóstico y el tratamiento preventivo y curativo de los sesgos.

Es mucho más fácil detectar un error que descubrir la verdad. 

(Johann Wolfgang von Goethe)

Los errores son los postes indicadores en el camino del éxito.

(Clive S. Lewis)

Metaciencia: el guardaespaldas de la ciencia

Desde una perspectiva filosófica académica, se ha afirmado (Nubiola, 2019) que “es la actitud, no el método, lo que distingue a la ciencia de la no ciencia”. Personalmente, me permito discrepar en parte de esta opinión, ya que aunque –por supuesto– la ciencia necesita tanto de actitud como de aptitud por parte del investigador, por encima de todo la ciencia es un método sistemático de conocimiento. Esa característica es la que permite que la ciencia pueda corregir eficazmente sus propios errores y optimizar sus procedimientos. En este sentido, podemos considerar a la metaciencia como la puesta en práctica de procedimientos científicos para comprender y estudiar el propio método científico y la filosofía de la ciencia; en otras palabras, es la ciencia estudiándose a sí misma (Cuéllar, 2019a), enfatizando los conceptos que la fundamentan: demostración, prueba, contrastación empírica, verificación, reproducibilidad, probabilidad y, por supuesto, causalidad.

Este término –metaciencia– ha ido cobrando impulso en las últimas décadas, particularmente en el contexto de lo que algunos han denominado, discutiblemente, como la actual crisis de reproducibilidad de la ciencia. En una encuesta realizada en 2016 por la prestigiosa revista científica Nature (Baker, 2016), alrededor del 90% de los 1.500 científicos encuestados consideró que hay una crisis “leve» o «significativa», y entre el 40% y el 70% estuvo de acuerdo en que la notificación selectiva, el fraude y las presiones para publicar «siempre” o “a menudo” contribuyen a que la investigación no sea reproducible. Es obvio que los resultados de esta encuesta, que no fue aleatoria, pueden no representar a toda la población de científicos, pero reflejan una relevante corriente de opinión en el ámbito científico. ¿Está la ciencia actual en crisis?

Hablar de crisis de la ciencia probablemente sea exagerado, si bien es cierto que actualmente nos enfrentamos con algunos nuevos desafíos a añadir a los tradicionales, particularmente en los que refiere a la reproducibilidad, con resultados fabricados, falsificados, sesgados, con poca potencia, seleccionados y, en definitiva, irreproducibles. Con todo, afirmar que la ciencia está en crisis carece de fundamento empírico y, como mantienen algunos especialistas (Fanelli, 2018), este posicionamiento podría ser incluso contraproducente ya que en lugar de inspirar a las jóvenes generaciones para hacer más y mejor ciencia, podría fomentar en ellas el cinismo y la indiferencia ante el conocimiento riguroso, corriendo el riesgo de desacreditar el valor de la evidencia y alimentar posiciones manifiestamente anticientíficas o demagógicas, tal como las que venimos padeciendo con los movimientos antivacunas, entre otros diversos.

Por tanto, la metaciencia pretende caracterizar la validez de un ámbito de investigación específico, como por ejemplo la fiabilidad de los estudios en biomedicina y su aplicabilidad o representatividad para la autorización oficial de nuevos medicamentos e indicaciones terapéuticas, así como para la elaboración y reforma de guías de actuación clínica; igualmente, pretende optimizar a través de una crítica rigurosa y sistemática las prácticas editoriales de los medios especializados y generalistas, la transparencia de la financiación de los estudios y de los intereses de sus autores, y la idoneidad de los procedimientos –incluyendo los estadísticos– empleados en cada caso.

La reproducibilidad experimental o empírica es la cualidad de que un experimento produzca los mismos resultados –o muy similares, dentro de un alto rango de confianza– cuando se repite en las condiciones y con los métodos descritos para dicho experimento. Así pues, un estudio empírico que no sea reproducible deja de tener carácter científico ipso facto; en el mejor de los casos podrá ser un buen indicio, pero no verdadero conocimiento científico.

Los conceptos de repetibilidad y testabilidad están claramente relacionados con el de reproducibilidad. Por repetibilidad entendemos la propiedad de obtener resultados consistentes al replicar –repetir– un experimento científico pero partiendo de un conjunto distinto de datos de los empleados en el estudio original, aunque coherentes con estos últimos, siguiendo la misma metodología experimental. La experimentalidad de un estudio científico debe implicar necesariamente que la hipótesis pueda ser testable, es decir, refutable o, utilizando la terminología de Popper (Popper, 1983), falsable. Si no puede probarse que una hipótesis puede ser falsa, tampoco podría probarse que es cierta en términos científicos. La falsabilidad significa que los contraejemplos –datos experimentales contrarios a la hipótesis testada– son lógicamente posibles y su viabilidad para ser observados es real.

Pese a que dichos conceptos son claros, en muchas ocasiones las publicaciones científicas refieren protocolos, métodos, procesos de cálculo y conjuntos de datos que son opacos, lo que impide reproducir hallazgos aparentemente relevantes. Así ocurre en dos de cada tres artículos destacados de psicología, uno de cada tres de economía experimental y más del 75% de los que identifican dianas terapéuticas contra el cáncer (Ioannidis, 2018a).

La reproducibilidad de un estudio es, repetimos, una pieza fundamental del método científico; sin ella se corre el riesgo de enfrentarnos a una hipertrofiada bibliografía repleta de información falsa o, al menos, de cuestionable fiabilidad que nunca se llega a corregir o depurar. Por eso es tan importante investigar la propia investigación científica mediante la metaciencia, diseñando o corrigiendo los métodos que permiten realizar, evaluar, revisar y difundir correctamente la ciencia.

Lamentablemente, comprobamos que en los artículos originales publicados en revistas científicas el apartado destinado a describir la metodología empleada en el experimento tiene un papel cada vez más marginal, reduciéndose en muchos casos a la mínima expresión y, además, empleando una terminología descaradamente imprecisa. Además, no es infrecuente el recurso a métodos y herramientas de investigación no validados previamente de forma empírica o el empleo de procedimientos inapropiados de inferencia estadística; en este sentido, las pruebas de significación de la hipótesis nula con informes de valores de p –el famoso p<0,05– están integradas en infinidad de estudios, a pesar de ser un método inferencial deficiente para la mayoría de ellos (Ioannidis, 2018a).

—El objetivo de hacer que la ciencia sea más transparente puede mejorar el conocimiento científico y, por ende, la salud individual y de la población—

Errores y sesgos en ciencia. Precisión vs. Exactitud

Básicamente, en cualquier estudio científico podemos encontrar dos tipos de errores. Los errores aleatorios, distribuidos de forma azarosa y con carácter puntual, que afectan fundamentalmente a la precisión de los resultados, ya que provocan una dispersión anómala y errática de los mismos tras repetir un mismo procedimiento científico. Por otra parte, los errores sistemáticos o sesgos son debidos a errores en el diseño o en el procedimiento mediante el que éste es ejecutado en el desarrollo de los estudios, así como en la fundamentación de la hipótesis, en el apoyo documental, en el análisis de los resultados o en la elaboración de las conclusiones. En definitiva, un sesgo es un error que se repite procedimentalmente y, por ello, no suele afectar a la precisión –debido justamente a su carácter sistemático– pero sí puede afectar de forma muy relevante a la exactitud, es decir a la veracidad de los resultados en relación al objetivo del estudio en cuestión, invalidándolos en mayor o menor grado. Los sesgos de un estudio científico vienen a representar la diferencia entre lo que creemos que estamos valorando y lo que realmente estamos valorando (Cuéllar, 2019b).

Absolutamente ningún área de investigación científica está exenta de sesgos, por lo que resulta obvia la necesidad de conocerlos y entenderlos con el fin de evitarlos, minimizarlos, corregirlos o, al menos, rebajar las expectativas de certidumbre de las conclusiones, acotando el ámbito de aplicabilidad en función de su firmeza científica. En el ámbito biosanitario, el potencial de sesgo en la investigación clínica es particularmente elevado, debido a que los sujetos de estudio son seres humanos; esto implica que, además de la enorme variabilidad en sus características biológicas, propias de los seres vivos, presentan otros múltiples y diversos factores variables de carácter no biológico que inciden notablemente en sus respuestas, como son las actitudes psicológicas y rasgos de carácter, los aspectos culturales, étnicos, etc. Como consecuencia de ello se producen efectos que pueden alterar de forma relevante los resultados en investigación clínica: efecto placebo, efectos psicoterapéuticos inespecíficos ligados a la interacción con el paciente, cambios en el estilo de vida y fenómenos sociológicos y psicológicos específicos (efecto Hawthorne, el condicionamiento colectivo por sentirse observado; efecto Rosenthal, por el que los evaluadores con el paso del tiempo pueden dar menor importancia a los síntomas comunicados porque esperan que los pacientes mejoren; efecto halo, por el que la mejora en un síntoma da lugar a optimismo y bienestar en el paciente, lo que reduce el impacto negativo de otros síntomas que, en realidad, no han mejorado objetivamente; etc.), entre otros numerosos (Cuéllar, 2019c).

Los sesgos no se producen solo en una fase específica del proceso de investigación, sino que pueden producirse en cualquiera (Manterola et al., 2015), desde la planificación (definición de objetivos, selección de la metodología de investigación y de sus elementos representativos, elección de las variables de estudio, criterios de validación estadística, etc.) hasta la elaboración de las conclusiones (qué es lo que permiten afirmar los resultados y qué no permiten, cuáles son las limitaciones del estudio) y la declaración de intereses de los autores y de entidades financiadoras, pasando por la selección y ejecución de los procedimientos de estudio y el registro, análisis estadístico y representación de los resultados. Cabe citar a un conjunto de sesgos potencialmente importantes que se relacionan con la documentación y la divulgación científica; son los sesgos de publicación y los sesgos editoriales, que constituyen el núcleo específico de atención de esta revisión.

Charles S. Pierce, un filósofo estadounidense a caballo entre los siglos XIX y XX afirmaba que la ciencia es un modo de vida, un arte transmitido de maestros a aprendices. Para él, la clave del avance del conocimiento y del desarrollo de las ciencias no es la revolución o cambio de paradigmas, como posteriormente argumentaría Thomas Kuhn, ni la identificación de problemas como afirmaba Karl Popper, sino la comunicación entre los miembros de una comunidad científica, que resulta esencial para el escrutinio de la evidencia y de los resultados alcanzados.

Sin entrar en el denso debate sobre cuál es el criterio fundamental para el avance de la ciencia y del conocimiento humano en general, parece obvio que la comunicación y la divulgación científica son elementos fundamentales cualquiera que sea el modelo considerado, lo que nos lleva directamente a los sesgos de publicación y los sesgos editoriales.

¿Qué es un sesgo de publicación? Podemos definirlo como la tendencia sistemática a publicar solo investigaciones con resultados que confirman de forma estadísticamente significativa la hipótesis del estudio y a dejar de hacerlo –o retrasarlo– con aquellas con resultados negativos o no significativos. 

La importancia del sesgo de publicación en investigación científica es extraordinaria, ya que puede falsear la fundamentación de los resultados anteriores sobre los que se apoya un estudio, alterando de forma relevante la hipótesis sometida a investigación. Pero, además, afecta de forma particularmente drástica a la elaboración de las revisiones sistemáticas y metanálisis en el ámbito biosanitario, valiosas herramientas que permiten combinar y sintetizar los resultados de estudios previos para evaluar el efecto general de una intervención en salud, afectando a la elaboración y actualización de guías de práctica clínica. No en balde, las revisiones sistemáticas y metanálisis detentan –cuando están correctamente elaborados– un alto nivel de fiabilidad científica.

Recordemos que las revisiones sistemáticas son investigaciones científicas cuyo objeto de selección y análisis son estudios originales primarios –es decir, experimentales– sobre ámbitos específicos de conocimiento y, como indicábamos anteriormente, constituyen una herramienta esencial para ordenar y sintetizar la información científica disponible sobre una cuestión determinada, lo que permite ampliar la validez –la veracidad– de las conclusiones de estudios individuales e incluso identificar elementos de incertidumbre sobre los que es necesario reforzar la investigación. Sin embargo, no siempre es posible presentar de forma sintética o resumida los resultados numéricos de los estudios primarios, lo que impide su agregación y posterior análisis estadístico conjunto. En este caso, hablamos de revisiones sistemáticas cualitativas, para diferenciarlas de aquellas otras, las revisiones sistemáticas cuantitativas o metanálisis, que usan métodos estadísticos para combinar los resultados numéricos de dos o más estudios, siempre que sean obtenidos en condiciones homogéneas (Cook et al., 1997).

Es evidente, por tanto, la trascendencia que tiene el sesgo de publicación sobre la calidad metodológica de las revisiones sistemáticas cualitativas y, especialmente, en los metanálisis, pudiendo conducir a que los estudios con resultados significativos pudieran estar sobrerrepresentados («falsos positivos») y que los estudios sin resultados significativos podrían no incluirse (» falsos negativos») porque cada estudio por separado, por sí solo, tendría poca potencia (sin diferencias estadísticamente significativas), lo que significa que no se considerarían algunas opciones de tratamiento que podrían producir un beneficio clínico real.

No menos relevantes que los sesgos de publicación son los sesgos editoriales, que representan la tendencia sistemática de algunas empresas editoriales o publicaciones concretas a impedir o postergar la publicación de artículos, ateniéndose a prejuicios o a consideraciones ajenas al valor o interés científico intrínseco del estudio.

El falaz e insidioso sesgo de publicación

Básicamente, el sesgo de publicación supone un tipo de sesgo de selección por el que el investigador considera erróneamente que solo los estudios previamente publicados sobre una cuestión en particular son los únicos realizados. Esto supone, en definitiva, una alteración de los resultados de la investigación debido a la tendencia editorial de publicar preferente o exclusivamente resultados que sean estadísticamente significativos, ignorando aquellas investigaciones que reportan una tendencia o relación estadísticamente no significativa entre las variables que se investigan. Es, pues, un sesgo que afecta decisivamente a la diseminación del conocimiento científico, afectando al impacto que un determinado resultado genera o deja de hacerlo sobre el conocimiento de la investigación en curso y su ignorancia o desdén voluntario  puede ser causa de la obtención de conclusiones erróneas en una investigación en curso sobre la materia implicada.

A este sesgo no solo contribuyen las publicaciones encargadas de diseminar los estudios científicos, sino también la actitud de los propios investigadores al considerar que su experimento o los datos obtenidos no son los apropiados, por requerir una mayor muestra o número de réplicas de los experimentos, o bien experimentar una pérdida de interés en la temática del propio estudio al no obtener los resultados deseados; incluso, podrían ser afectados por la influencia adversa de la opinión de otros investigadores a los que se han anticipado los resultados negativos.

Habida cuenta de la importancia que tienen los sesgos de publicación, particularmente en el ámbito biomédico, se han desarrollado diversas metodologías para estudiarlo y determinar su impacto. Una clase de enfoques para detectar el sesgo de publicación se basa en modelos de selección que utilizan la teoría de distribución ponderada para modelar el proceso de selección (publicación) y desarrollar procedimientos de estimación. Estos modelos de selección suelen ser complicados y a menudo requieren hacer suposiciones drásticas, muchas veces no verificables; por lo tanto, la validez de sus resultados ajustados puede ser dudosa, y estos métodos generalmente se emplean como análisis de sensibilidad.

Otra clase de métodos se basa en un gráfico en embudo (funnel plot), que ilustra gráficamente la relación entre el tamaño del efecto² y su error estándar (falta de precisión) de cada estudio. En ausencia de sesgo de publicación, el gráfico adoptará una forma simétrica (como un embudo invertido), mientras que si hay sesgo de publicación mostrará una forma asimétrica (Figura 1).

Se puede evaluar intuitivamente el sesgo de publicación al examinar la asimetría del gráfico en embudo. Sin embargo, el examen visual suele ser subjetivo, por lo que se han propuesto varias pruebas estadísticas como alternativas, entre las que las más conocidas son la prueba de rango de Begg y la prueba de regresión de Egger. La primera examina la correlación entre los tamaños del efecto y sus correspondientes variaciones de muestreo, donde una fuerte correlación implica la existencia de sesgo de publicación. Por otra parte, la prueba de Egger hace una regresión de los tamaños de efectos estandarizados en sus precisiones; en ausencia de sesgo de publicación, se espera que la intersección de regresión sea cero.

Además de detectar el sesgo de publicación utilizando modelos de selección y métodos basados en gráficos en embudo, también es importante cuantificar el sesgo de publicación utilizando medidas que permitan comparaciones entre diferentes metanálisis. Una medida candidata es la denominada asimetría de las desviaciones estandarizadas, que no solo tiene una interpretación intuitiva como la asimetría de los resultados del estudio recopilados, sino que también puede servir como estadística de prueba (Lin et al., 2018). Al igual que el estadístico I2 utilizado habitualmente para evaluar la heterogeneidad, la asimetría puede ser una buena característica del metanálisis para cuantificar el sesgo de publicación.

Otros métodos para saber si el resultado de un metanálisis es robusto o está afectado por un sesgo de publicación, son los denominados métodos de la N de seguridad (fail-safe N). El método de Rosenthal puede explicarse con el siguiente ejemplo (Molina, 2017). Suponiendo un metanálisis con un efecto estadísticamente significativo como, por ejemplo, un riesgo relativo mayor que uno (RR>1) con una p<0,05 (o un intervalo de confianza del 95%, IC_95%, que no incluye el valor nulo, el 1), ¿cuántos estudios con RR=1 (valor nulo) deberían incluirse en el metanálisis hasta que la p no sea significativa (p>0,05)? Si se requieren pocos estudios (N<10) para hacer nulo el valor del efecto, posiblemente el efecto sea nulo en realidad y la significación estadística inicial sea solo producto de un sesgo de publicación. Por el contrario, si N>>10, probablemente el efecto sea significativo de verdad.

Aunque este método valora bien efecto estadístico del sesgo de publicación, esto no supone que valore igualmente bien la importancia de los resultados; además, el efecto de los estudios no incluidos en el metanálisis podría ir en sentido contrario que el efecto detectado o en el mismo sentido pero de menor magnitud. Por ello, existe una variante del método anterior, la N de seguridad de Orwin, que permite calcular cuántos estudios harían falta para llevar el valor del efecto a un valor específico, normalmente el menor efecto que sea clínicamente importante.

Al hacer una revisión meramente orientativa (no sistemática) sobre la evaluación del sesgo de publicación en diferentes ámbitos de la investigación biomédica, los resultados son muy sugerentes. En este sentido, es ya clásica la revisión realizada incluyendo a todas las revisiones sistemáticas con metanálisis de intervenciones y factores de riesgo/pronóstico publicados en las 10 revistas médicas con mayor factor de impacto³ a nivel mundial entre 2011 y 2012 (Onishi et al., 2014). Entre las 116 revisiones identificadas, la evaluación del sesgo de publicación no se informó en 36 revisiones (31%), de las cuales siete (19%) tenían un sesgo muy significativo.

Al considerar específicamente algunas áreas biomédicas la situación se hace aún más grave, con tasas de revisiones sistemáticas y metanálisis de investigación clínica que NO evalúan el sesgo de publicación:

• Oncología clínica (Herrmann et al., 2017): 131/182 (72%).
• Dermatología (Atapko et al., 2016): 191/293 (65%).
• Ortopedia (Scott et al., 2019): 399/694 (57%).
• Anestesiología (Hedin et al., 2016): 89/217 (43%).
• Gastroenterología (Heavener et al., 2018): 75/190 (39%).

El riesgo de sesgo de publicación no solo afecta a los estudios publicados, o no, en revistas científicas, sino también para los trabajos presentados como resúmenes de congresos. Un estudio de cohorte retrospectivo identificó 337 ensayos clínicos aleatorizados sobre fertilidad presentados como resúmenes de congresos entre 2007 y 2010, a partir de una búsqueda electrónica de la Base de Datos Cochrane de Ginecología y Fertilidad (Lensen et al., 2017), y tras excluir ensayos no elegibles y duplicados, quedaron 224 resúmenes. Los autores del estudio mostraron que “solo” el 49% de los resúmenes llegaron a la publicación de texto completo cuatro o más años después de la presentación del resumen.

Para reducir o incluso evitar el efecto del sesgo de publicación, las medidas propuestas a escala internacional se basan esencialmente en el registro obligatorio de los ensayos prospectivos y el acceso público y gratuito a los datos del estudio a través de bases de datos de resultados rigurosamente controladas.

Por ley, todos los ensayos clínicos deben ser autorizados por las autoridades sanitarias de cada país (en España, la AEMPS, en los estudios multinacionales europeos, la Agencia Europea de Medicamentos o EMA). Todos ellos son incluidos en el registro de ensayos clínicos de la Unión Europea y, obligatoriamente, desde diciembre de 2016, deben informar sobre sus resultados en el registro oficial, dentro del año posterior a su finalización. En la Unión Europea, este registro es EudraCT (https://eudract.ema.europa.eu). En Estados Unidos, el procedimiento es similar y el sitio oficial de registro es Clinical Trials (https://ClinicalTrials.gov).

Por su parte, el sitio EU Trials Tracker (http://eu.trialstracker.net/) rastrea qué hospitales y qué compañías farmacéuticas están cumpliendo con la normativa de reportar oficialmente los resultados de sus ensayos clínicos, y cuáles no. Este sitio forma parte de una serie de Trials Trackers producidos por EBM DataLab en la Universidad de Oxford (Gran Bretaña). En 2018, solo la mitad (49,5%) de los ensayos clínicos registrados de la Unión Europea cumplía la ley de publicar sus resultados (Goldacre et al., 2018), con la peculiaridad de que los ensayos clínicos con patrocinio comercial –laboratorios farmacéuticos– mostraron una tendencia sustancialmente mayor de ver publicados sus resultados que aquellos con un patrocinador no comercial (68,1 vs. 11,0%). No obstante, en diciembre de 2019, la proporción había mejorado hasta el 63,2% (diferencia de 13,7 puntos porcentuales); con todo, esto supone que actualmente todavía un 36,8% de los estudios clínicos cuyos resultados deberían haber sido reportados oficialmente, no lo fueron (Figura 2).

Actualmente (Figura 3, datos de diciembre de 2019), siguen siendo las compañías farmacéuticas las que cumplen con mayor énfasis la obligación de publicar los resultados de su investigación clínica. Contrasta vivamente con la situación de los hospitales universitarios con mayor investigación clínica de la Unión Europea. Una situación que aún es peor en los hospitales universitarios con mayor tradición en investigación clínica de España, como los hospitales de la Santa Creu i Sant Pau o el Clinic, ambos de Barcelona, o el Hospital Clínico San Carlos o el Gregorio Marañón, de Madrid, cuya tasa de reporte de ensayos clínicos cuyos resultados deberían haber sido reportados es del… 0%.

Por otro lado, varios metanálisis no han encontrado diferencias en el sesgo de publicación entre ensayos controlados aleatorios financiados por la industria y no financiados por ésta, como lo muestran dos metanálisis recientes, uno realizado con 349 estudios de terapia biológica y de pequeñas moléculas empleados en artritis reumatoide (Cohen et al., 2019) y otro con 233 estudios de lupus eritematoso sistémico (Cohen et al., 2018).

—La metaciencia pretende caracterizar la validez de un ámbito de investigación específico, como por ejemplo la fiabilidad de los estudios en biomedicina—

Transparencia vs. Riesgo de manipulación de los datos

Son muchos los que consideran que el acceso sin restricciones –abierto– a publicaciones de artículos originales y metanálisis en las revistas acelera el progreso de la investigación y la productividad del conocimiento, lo que a su vez desarrolla y promueve la difusión eficiente del contenido. Un estudio reciente (Al Hamzy et al., 2019) ha descrito el acceso a los 500 artículos de medicina de emergencia más citados publicados entre 2012 y 2016, en términos de acceso basado en el editor (acceso abierto o suscripción), rutas de acceso alternativas (autoarchivadas o proporcionadas por el autor) y relativos costes de acceso. De los 500 artículos incluidos, 167 (33%) fueron publicados en un formato de acceso abierto y de los 333 restantes (67%), 204 (61%) estaban disponibles en otros lugares en Internet, 18 (4%) fueron proporcionados por los autores, y 111 (22%) fueron accesibles solo mediante pago (suscripción). Los cargos medios de procesamiento y acceso a los artículos fueron de 2.518,62 $ y 44,78 $, respectivamente. Estos costos fueron 2,24, 1,75, 2,28 y 1,56 veces más caros para los autores sudafricanos, chinos, turcos y brasileños, respectivamente, que para los autores estadounidenses (p<0,001 en todas las comparaciones).

En definitiva, solo uno de cada cinco de los 500 artículos seleccionados en el ámbito de la medicina de emergencia era accesible exclusivamente mediante suscripción; sin embargo, el acceso para científicos de países de ingresos medios y bajos parece encontrarse significativamente obstaculizado por su coste, lo que sugiere que los autores de los originales deberían considerar esta circunstancia adversa para otros científicos al decidir dónde publicar, amén de la ventaja de recibir citas si la publicación de su original fuese en acceso abierto.

Un reciente editorial del Journal of American Medical Association (JAMA; Bauchner et al., 2019), señalaba que aunque el objetivo de hacer que la ciencia sea más transparente –es decir, compartir datos, publicar resultados en registros de prueba, usar servidores de preimpresión y publicación de acceso abierto, etc.– puede mejorar el conocimiento científico y, por ende, la salud individual y de la población, también presenta desafíos sustanciales en una era de ciencia politizada, escepticismo y el omnipresente mundo de las redes sociales.

¿Puede la experiencia de compartir datos derivados de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) servir como ejemplos para salvaguardar la «verdad» en la ciencia?, se preguntaba el editorialista. En los últimos años, el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE) ha emitido varias declaraciones sobre el intercambio de datos que sustentan los ECA. En la última (Taichman et al., 2017), se consideró que como requisito los artículos originales que informan de los resultados de los ensayos clínicos deberían incluir una declaración que indique «si se compartirán los datos individuales de los participantes no identificados (incluidos los diccionarios de datos), qué datos en particular se compartirán, si estarán disponibles documentos adicionales relacionados (por ejemplo, protocolo de estudio, plan de análisis estadístico), cuándo estarán disponibles los datos y por cuánto tiempo, y con qué criterios de acceso se compartirán los datos (incluso con quién, para qué tipos de análisis y con qué mecanismo)”.

Sin embargo, comenta el editorialista de JAMA, no todas las revistas han querido adherirse o no tienen los recursos para adherirse a estos principios. Además, las redes sociales podrían usarse para difundir los resultados de estudios independientemente de si habían sido sometidos o no a una rigurosa revisión por pares (peer review) y una evaluación exhaustiva de su validez científica. De hecho, es posible que gran parte del público no comprenda el valor potencial de la revisión por pares de alta calidad con el fin de garantizar un análisis e interpretación adecuados de los datos. En este sentido, se ha vuelto cada vez más claro que las redes sociales pueden usarse (y, de hecho, se usan) para manipular pensamientos, ideas y creencias.

Aunque es incuestionable que el intercambio de datos produce numerosos beneficios, también conlleva desafíos sustanciales, particularmente en áreas altamente polémicas y politizadas, como los efectos del cambio climático y la contaminación en la salud, en los que el debate público parece estar basado tanto en ficciones como en hechos demostrados. El intercambio de datos, concluye el editorialista de JAMA, es un tema complicado para el que no hay respuestas simples… solo palabras de precaución y de preocupación.

Sesgos de información sobre conflictos de intereses

Dos estudios relevantes ilustran la cuestión del sesgo de información sobre conflictos de intereses de los autores de ensayos clínicos. El primero es una encuesta metodológica (Hakoun et al., 2017) que concluye que los estudios esponsorizados por la industria farmacéutica informan de conflictos de intereses individuales y financieros con mayor frecuencia que los financiados por instituciones públicas. En cualquier caso, es relevante que, como se indica en una encuesta transversal de revisiones sistemáticas sobre investigación en políticas y sistemas de salud (Bou-Karroum et al., 2018), una quinta parte de las revisiones no incluía ninguna declaración de conflicto de intereses.

Hasta hace no mucho tiempo, la información sobre conflictos de interés estaba ausente en la mayoría de los estudios clínicos publicados, como lo muestra un grupo de metanálisis de tratamientos farmacológicos publicados en revistas biomédicas de alto impacto, en los que la información sobre la financiación de cada ensayo clínico y los conflictos de sus autores solo se incluyera raramente en los artículos (Roseman et al., 2011).

El sesgo de patrocinio es un problema aún no resuelto. Como ejemplo de ello, un metanálisis de 45 estudios clínicos comparando la eficacia psicoterapia vs. farmacoterapia para la depresión en adultos (Cristea et al., 2017) encontró que la farmacoterapia era más eficaz que la psicoterapia (g= -0,11; IC_95%  -0,21 a -0,02) según los ensayos financiados por la industria vs. no financiados.

Un ejemplo más llamativo es la valoración de los 10 metanálisis publicados sobre gabapentina y pregabalina (Desai et al., 2019), que sugiere que los estudios extremadamente favorables en la literatura metaanalítica de gabapentina y pregabalina pueden ser una indicación de sesgo en los estudios realizados en países menos desarrollados. Aunque todos los metanálisis mostraron resultados favorables estadísticamente significativos para ambos fármacos vs. placebo u otros comparadores, no obstante se observaron estimaciones de heterogeneidad I² que excedían el 90% (0,9) –claramente excesiva– en 4 metanálisis sobre el empleo gabapentina o pregabalina en dolor posoperatorio. Por otro lado, el 51% de los ensayos clínicos presentaron resultados extremadamente favorables a ambos fármacos, el 43% provenían de países poco desarrollados sin tradición de investigación clínica, un 29% no informaron sobre la financiación del ensayo clínico y un 30% no reportaron conflictos de interés de los autores. Y lo que es aún más grave: el 71% estudios con resultados desfavorables para pregabalina y gabapentina provenían de países desarrollados y con larga tradición en investigación clínica.

Sesgos editoriales. El sectarismo extrapolado a la ciencia

Los sesgos editoriales surgen como consecuencia de retardar o negar la publicación de estudios por criterios no científicos; es decir, prejuicios sobre autores, país o continente de procedencia del artículo, centro académico o institución, publicación previa o no en la revista, costes de edición (pago por publicar), pertenencia o no a determinados grupos cooperativos o el idioma, entre otros diversos factores.

En general, puede afirmarse que las revistas que no se editan en inglés tienen un factor de impacto más bajo, por lo que son menos valoradas incluso en aquellos países de donde el inglés no es la lengua oficial, lo que implica que la investigación divulgada en estos países en otros idiomas que no sean inglés tiene menos impacto, ya que no es fácil para las revistas que no se publican en inglés conseguir citaciones en publicaciones anglosajonas. Ni siquiera se accede a estas citaciones al adoptar el inglés como idioma de una revista española o latinoamericana, ya que los autores y lectores anglosajones tampoco las leen y, por tanto, no las citan.

Es evidente que las principales bases de datos bibliográficas científicas favorecen las publicaciones en inglés, no solo por el número de publicaciones indexadas sino por la facilidad de acceso. Se da la paradoja de que hay publicaciones anglosajonas que han estado indexadas antes de distribuir su primer número, algo impensable en una revista que utilice otro idioma. Según la Biblioteca Cochrane, solo un 52% de los metanálisis publicados en la literatura incluyen artículos indexados que no se han publicado en inglés, a pesar de que los artículos no publicados en inglés en neurología suponen un 22% y en psiquiatría hasta un 35% (Matías-Guiu et al., 2011).

Actualmente, se publican anualmente en torno a tres millones de artículos científicos en el mundo. Obviamente, no todo es bueno e, incluso, puede afirmarse que tal volumen está directamente vinculado a malas prácticas y a falseamiento de resultados. Por otro lado, el 75% de los artículos científicos publicados están bloqueados detrás de muros de pago (Kurien et al., 2019).

Las más prestigiosas publicaciones científicas –de alto impacto– se concentran en manos de unas pocas empresas editoriales que forman de facto un oligopolio, gracias al que cobran elevadas tasas por publicar y consultar artículos científicos. Se da la triste paradoja de que las propias universidades financiadas con fondos públicos muy limitados pagan enormes sumas de dinero por publicar o acceder a las publicaciones privadas; en concreto, a la universidad pública española le cuesta en torno a mil millones de euros al año acceder y publicar en estas revistas científicas (Lorite, 2019), a pesar de que existen sistemas científicamente fiables y gratuitos como ArXiv (https://arxiv.org/), donde se puede publicar en muchas materias de forma abierta e inmediata antes de su posible aceptación por revistas; no obstante, no todas ellas admiten la publicación previa, lo que es una auténtica extorsión para los autores. Algunas comunidades académicas han montado sus propias revistas de acceso abierto y sin tasas, como el Journal of Machine Learning Research (http://www.jmlr.org/), un foro internacional para la publicación electrónica y en papel de artículos académicos de alta calidad en aprendizaje automático. Todos los artículos publicados están disponibles gratuitamente en línea y con el compromiso de una revisión rigurosa pero rápida; las versiones finales se publican electrónicamente casi inmediatamente después de su recepción.

Aunque muchas editoriales científicas justifican su exigencia del pago de elevadas tasas por publicar y permitir la consulta de artículos originales por los costes asociados a la complejidad de la revisión por pares (peer review), ésta no es necesariamente sinónimo de objetividad. De hecho, a algunos científicos de prestigio que actúan como revisores se les ha acusado de suprimir, retrasar o alterar la aparición y la difusión de hallazgos que refutan sus propios hallazgos, condenando así a perpetuar dogmas erróneos e interesados en su área de estudio (Antman et al., 1992).

La falta de transparencia y de accesibilidad a los datos originales de los estudios es otro aspecto muy relevante, como ha sido puesto de manifiesto por la revisión (Wallach et al., 2018) de una muestra aleatoria de 149 artículos biomédicos publicados entre 2015 y 2017, en los que se investigó la proporción de fuentes de financiación pública o privada, y los posibles conflictos de intereses, compartiendo protocolos y datos sin procesar. Según este trabajo, un porcentaje relevante (31%) de estos 149 estudios no revelaban información sobre financiación ni conflictos de interés.

En España, lamentablemente, la mayoría de las agencias que financian investigación biomédica con fondos públicos no implementan estrategias rigurosas para verificar la diseminación de la información correspondiente a los ensayos clínicos financiados (Pardo, 2017).

El «improductivo» Peter Higgs

Tener un gran número de publicaciones es condición sine qua non para entrar, mantenerse y promocionar en el sistema académico en todo el mundo. Sin embargo, cuando se prioriza la publicación sobre la investigación la calidad de ésta puede quedar gravemente comprometida; pero, por otro lado, si la publicación es excluida o dificultada, se corre el riesgo de dejar pasar importantísimas aportaciones científicas.

Un ejemplo paradigmático de esto último es el de Peter Higgs, un científico que publicaba muy poco pero estudiaba mucho y bien, tanto como para proponer en 1964 que la explicación del origen de la masa de las partículas elementales y, en particular, de los bosones W y Z, estaba en la ruptura de la simetría en la teoría electrodébil. En julio de 2012, el bosón de Higgs fue confirmado experimentalmente en el LHC (Large Hadron Collider; Gran Colisionador de Hadrones) del CERN⁴. Pocos días antes de recibir el premio Nobel, Higgs afirmó (The Guardian, 2013): “No creo que ninguna universidad me empleara en el sistema académico actual, porque no sería considerado lo suficientemente productivo. Es difícil imaginar cómo podría tener suficiente paz y tranquilidad en el clima actual para hacer lo que hice en 1964”.

Un poco de humor no resta seriedad sino que aporta humilde realismo

Personalmente, considero que en ciencia y en cualquier otro ámbito de conocimiento quien no es sinceramente humilde añade a su condición de ignorante la de idiota. Y nada desinfla más el globo de la vanidad del científico ignorante e idiota –especie por demás abundante– que una visión humorística que evidencie las limitaciones de su método de trabajo y la cortedad de su visión de la ciencia. Por eso, me permito traer a colación la perspectiva de John Antonakis, profesor de comportamiento organizacional en la facultad de negocios y economía de la Universidad de Lausana (Suiza), así como editor de la publicación The Leadership Quarterly.

Empleando términos jocosos que recuerdan los empleados –a veces, innecesariamente– en medicina, Antonakis hace una profunda reflexión sobre la investigación científica actual (Antonakis, 2017). Para él, hay cinco «enfermedades» graves que sofocan actualmente la producción de investigaciones útiles. Son éstas:

• Significosis: énfasis excesivo en los valores estadísticamente significativos, donde los resultados no significativos no se evalúan ni se usan a la hora de sacar conclusiones, dando lugar a la pérdida de información valiosa.
• Neofilia: apreciación excesiva de la novedad; es decir, obsesión por lo novedoso. Da lugar a que los estudios que confirman o refutan hallazgos anteriores (repetibilidad y reproducibilidad), que son la base de la ciencia, apenas reciban atención.
• Teorrea: concentración en las nuevas teorías; predilección por la aparición continua de nuevas teorías que motiven nuevos experimentos, frente a la consolidación de otras teorías con mayor base experimental.
• Arigorium: falta de rigor del trabajo teórico y empírico, como consecuencia de la urgencia por publicar.
• Disjuntivitis: propensión a producir grandes cantidades de obras redundantes, triviales o incoherentes. Dado que lo novedoso, las nuevas líneas, las nuevas modas y los resultados estadísticamente significativos son lo que más gusta y lo más fácil de publicar, muchos investigadores van probando cosas aquí y allí (“picoteando”), lo que conduce a una ciencia fragmentaria y dispersa, en lugar de centrarse en líneas sólidas y avanzar de manera consistente.
• Antonakis afirma que estas enfermedades están causando un daño inmenso a la ciencia y ponen en duda el papel de la ciencia ante la sociedad. Por ello, más allá de hacer una ciencia mejor y de manera más creativa, también propone reflexionar sobre qué se está haciendo, si las preguntas son las correctas y si se está tratando de resolver los problemas reales. Tal reflexión debería desafiar todo lo que se hace para que nunca se pierda de vista a quién se está sirviendo. Nuestro leitmotiv –dice Antonakis– debería ser siempre: ¿Y qué? ¿Es riguroso? ¿Hará la diferencia? En definitiva, lo auténticamente importante es hacer mejor ciencia, sin importar tanto cómo se mide, cómo se redimensiona o cómo se conceptualiza su impacto, y si éste afecta a las redes sociales, a la política o a otros ámbitos. Mejorar el factor de impacto de una revista u otras formas de medida a nivel individual no deberían ser objetivos en sí mismos; hacer mejor ciencia sí lo es, concluye Antonakis.

Conclusiones

El sesgo de publicación supone un tipo de sesgo de selección por el que el investigador considera erróneamente que solo los estudios previamente publicados sobre una cuestión en particular son los únicos realizados, lo que supone una alteración de los resultados de la investigación debido a la tendencia editorial de publicar preferente o exclusivamente resultados que sean estadísticamente significativos, ignorando aquellas investigaciones que reportan una tendencia o relación estadísticamente no significativa entre las variables que se investigan. Esto afecta decisivamente a la diseminación del conocimiento científico, alterando el impacto que un determinado resultado genera –o deja de hacerlo– sobre el conocimiento de la investigación en curso y su ignorancia o desdén voluntario puede ser causa de la obtención de conclusiones erróneas en una investigación en curso sobre la materia implicada.

Por su parte, los sesgos editoriales surgen como consecuencia de retardar o negar la publicación de estudios por criterios no científicos, es decir, prejuicios sobre autores, país o continente de procedencia del artículo, centro académico o institución, publicación previa o no en la revista, costes de edición (pago por publicar), pertenencia o no a determinados grupos cooperativos o el idioma, entre otros factores. Obviamente, resultan tan negativos desde el punto de vista del rigor científico como los sesgos de publicación y el amplio resto de tipos de sesgos conocidos.

El conocimiento de los sesgos en la investigación científica es fundamental para poder prevenirlos o, al menos, reducir su impacto hasta un mínimo aceptable que garantice la veracidad de los resultados y de las conclusiones que puedan obtenerse de aquellos.

Lejos de ofrecer un mensaje pesimista sobre el valor real de la ciencia actual, el que seamos capaces de detectar cada vez más tipos de sesgos no quiere decir que estemos haciendo peor ciencia, sino todo lo contrario; afortunadamente, la ciencia es –por definición– autocrítica: se investiga a sí misma de forma rigurosa (metaciencia). Así pues, conocemos el diagnóstico y el tratamiento preventivo y curativo de los sesgos; por tanto, no se trata de investigar y publicar menos ciencia, sino de hacerlo mejor. Todo ello sin olvidar que los “rankings” de valoración de las universidades, las tasas de impacto de las publicaciones, etc., que tanto se emplean –en bastantes ocasiones, de forma arbitraria– en la política pública de investigación científica, son tan difíciles de hacer bien como fáciles de corromper.

_______________________________________________________________________________________________

Resumen

La polimialgia reumática (PMR) es una enfermedad inflamatoria de causa desconocida, muy rara en personas menores de 50 años. Así, esta patología debe sospecharse en ancianos que comiencen con dolor osteomuscular en la cintura escapular o pélvica, siendo su diagnóstico fundamentalmente clínico, aunque en las pruebas complementarias se suele encontrar elevación de reactantes de fase aguda. El tratamiento se basa en el uso de esteroides a dosis de 10-20 mg/día durante 2-4 semanas para ir reduciendo la dosificación hasta suspenderla.

Por otro lado, la arteritis de células gigantes (ACG) es una enfermedad de los vasos sanguíneos que puede producirse en forma conjunta con la polimialgia reumática. El síntoma más frecuente es una cefalea intensa, a veces punzante (en el territorio de la arteria temporal, occipital, frontal o difusa). Los síntomas de esta afección mejoran con rapidez con el tratamiento con corticoesteroides. Es relativamente común que la ACG pueda afectar a arterias de pequeño calibre y al flujo de sangre en el ojo, pudiendo originar desde pequeñas alternaciones visuales hasta pérdida de visión, por lo que debe diagnosticarse y tratarse de una forma precoz.

El presente artículo pretende dar a conocer los aspectos más relevantes de ambas patologías desde un punto de vista clínico.

Polimialgia reumática

La polimialgia reumática (PMR) es una enfermedad que se manifiesta por dolor y rigidez articular localizados habitualmente en cintura escapular y pelviana. Además, se suele acompañar de una reacción sistémica con manifestaciones clínicas y alteraciones analíticas propias de enfermedad inflamatoria. Es una enfermedad más característica de personas de mayor edad, que suele presentarse de forma aislada o acompañarse de arteritis de células gigantes (ACG).

El diagnóstico de esta patología es fundamentalmente clínico y requiere haber descartado previamente otras entidades como la artritis reumatoide (AR) u otras espondiloartropatías. Su tratamiento básico consiste en el uso de glucocorticoides a dosis bajas, que suele conseguir que los pacientes alcancen una mejoría sintomática en poco tiempo.

Epidemiología

LA PMR es una enfermedad típica de la tercera edad. Se produce exclusivamente en mayores de 50 años y la edad promedio de inicio se localiza alrededor de los 75 años: los datos de prevalencia se estiman en 70 casos/100.000 habitantes en mayores de 50 años. Entre un 5 y un 65% de los pacientes con PMR presentan ACG; de hecho, la PMR y la ACG tienen muchas similitudes (edad de inicio, predominio femenino, distribución geográfica similar), lo cual sugiere que las dos entidades podrían representar diferentes tipos de una misma enfermedad. Por sexos, la proporción a favor de las mujeres es de 2/1, aumentándose la incidencia con la edad. Por razas, la raza blanca es la más afectada por la PMR.

Etiopatogenia

La causa de la PMR desconocida y se ignora la razón de su mayor frecuencia entre la población geriátrica. Algunos estudios sugieren una base genética relacionada con factores ambientales. La asociación con algunos antígenos, como el HLA DR4 y HLA DRB1, así como con agentes infecciosos, tales como Mycoplasma pneumoniae, parvovirus B19 y Chlamydia pneumoniae,  tienen resultados controvertidos en varios estudios y no pueden justificarse aún en la patogénesis de la enfermedad.

Por otra parte, los mecanismos implicados en el desarrollo de esta enfermedad están aún por clarificarse de forma concreta, si bien se ha resaltado la importancia en la fisiopatología de PMR del aumento en la producción local de citocinas proinflamatorias (detectadas en el intersticio de los músculos y en sangre de pacientes con la enfermedad). De igual forma, alteraciones endocrinas como la disminución de los niveles de dehidroepiandrosterona o alteraciones en el eje hipotálamo-pituitario-gonadal (alteración a nivel adrenal con producción disminuida de cortisol en respuesta al estado inflamatorio) se han estudiado como posibles mecanismos etiopatogénicos.

—La mayoría de los pacientes de edad avanzada con polimialgia reumática refieren fundamentalmente dolor y rigidez en la cintura escapular y región cervical—

Clínica

avanzada con PMR refieren fundamentalmente dolor y rigidez en la cintura escapular y región cervical. Este dolor puede llegar a abarcar la parte proximal de los brazos; con menor incidencia, puede llegar a afectar la cintura pelviana, incluyendo los muslos.

El cuadro clínico característico suele durar aproximadamente un mes y afecta, como se ha comentado anteriormente, a la cintura escapular con distribución bilateral. Estos pacientes se quejan más por la noche y en situaciones de reposo. Al comenzar de nuevo cualquier actividad, la rigidez y el dolor dificulta en mayor medida cualquier movimiento, pudiendo llegar a afectar de manera intensa las actividades de la vida diaria. Además, después de un intervalo de tiempo muy largo, los pacientes suelen presentar sintomatología añadida, como fatiga, malestar general, anorexia o pérdida de peso y/o fiebre. Es importante indagar sobre síntomas como dolor de cabeza, alteraciones visuales, claudicación mandibular, alteraciones sensoriales en el cuero cabelludo o claudicación de las extremidades superiores, dado que la asociación de la PMR y la ACG se observa como mucha frecuencia.

En la exploración física, se suele encontrar rigidez y dolor en cintura escapular. Al indicar al paciente que eleve las extremidades superiores, nos encontramos con una incapacidad total por parte del paciente. Sin embargo, al hacer el movimiento pasivo sin resistencia, la movilidad de los brazos es normal. Otros hallazgos detectados en la exploración evidencian que los pacientes se quejan de dolor a la palpación de los músculos sin tumefacción articular. En ciertas ocasiones,  se puede observar la presencia de sinovitis oligoarticular de articulaciones periféricas: entre un 10-30 % de estas sinovitis se localizan en rodillas, carpos y metacarpos, con una intensidad que va desde leve a  moderada, sin presencia de erosiones ni destrucción articular.

Diagnóstico

El diagnóstico es fundamentalmente clínico. En la historia clínica se debe recoger con precisión la forma de inicio, la localización de dolor y la presencia o no de rigidez, así como realizar un cuidadoso examen físico para hacer un diagnóstico diferencial correcto.

Los hallazgos de laboratorios son muy inespecíficos aunque se puede llegar a observar elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG), que puede llegar a estar por encima de 100 mm/h y suelen ser más elevados si la PMR va asociada a la ACG. Este parámetro nos indica actividad de la enfermedad, aunque en otras enfermedades como la Artritis Reumatoide o el Lupus Eritematoso Sistémico también se puede elevar de forma casi continua. La proteína C reactiva, al igual que la VSG, es un reactante de fase aguda que puede marcar actividad de la enfermedad y se puede elevar de forma notable cuando se llega a este diagnóstico, siendo un marcador más sensible. Otros parámetros analíticos como anticuerpos antinucleares, anticuerpos contra el péptido cíclico citrulinado son negativos y sirven para hacer un diagnóstico diferencial con otras enfermedades.

Por otra parte, las pruebas por imagen no suelen aportar ningún dato específico para el diagnóstico. La radiología convencional de las articulaciones afectadas suele ser normal, pero otras pruebas como la ecografía o la resonancia nuclear magnética pueden mostrar sinovitis (bursistis subdeltoidea, subacromial y trocanterea). En algunos casos de PMR, puede ser necesario la prueba de Mantoux para descartar la existencia de una tuberculosis, debiéndose  evitar su reactivación al iniciar un tratamiento esteroideo.

Existen unos criterios para una mejor clasificación de la PMR, desarrollados en 2012 por la ´´Liga Europea Contra el Reumatismo´´ y el Colegio Americano de Reumatología. Estos criterios no han sido validados como criterios diagnósticos pero ayudan al clínico a distinguir esta enfermedad de otras patologías reumatológicas (Tabla 1).

Ante una sospecha de PMR, se ha de hacer un diagnóstico diferencial muy amplio (Tabla 2). En el caso de la artritis reumatoide (AR) se ha de distinguir la seropositiva (que no implica ninguna dificultad) de la seronegativa (con la que el diagnóstico diferencial de PMR es más complicado). Tanto la AR seronegativa como la PMR tienen en común: la afectación de grandes articulaciones proximales, rigidez matutina, inicio brusco, síntomas constitucionales, sinovitis periféricas, Factor Reumatoide negativo, evolución benigna y una buena respuesta a los esteroides.

Otra patología que puede dar lugar a confusión es la polimiositis, que puede cursar con clínica de polimialgia no muy invalidante, aunque existen circunstancias que la diferencian, como la elevación de enzimas musculares en el 95% de los casos, patrón miopático en el EMG (electromiograma) e infiltrado inflamatorio crónico en las biopsias musculares. De igual modo, algunas neoplasias –como la de próstata y mama– o la osteoartritis generalizada pueden originar un cuadro similar a la PMR, por lo que deben descartarse antes de hacer un diagnóstico de PMR.

Tratamiento

El tratamiento se basa fundamentalmente en el control de síntomas a través del uso de corticoides sistémicos. La dosis más recomendable de inicio es de 10-20 mg/día de prednisona, con la que se puede alcanzar una mejoría sintomática espectacular en las primeras 24-72 horas; la mejoría del cuadro puede servir, de hecho, como confirmación diagnóstica. Se suele recomendar mantener esta dosis de corticoides de 2 a 4 semanas, para ir reduciéndola lentamente hasta dosis de 10 mg/día, que podrán mantenerse durante un mes y posteriormente reducir la dosis hasta suspenderla.

No es infrecuente encontrar pacientes que, tras la suspensión del tratamiento corticoideo, comienzan de nuevo con manifestaciones clínicas. En esas ocasiones, es preciso reanudar el tratamiento, incrementando las dosis hasta llegar a eliminar de nuevo los síntomas. Una dosis superior a 7,5 mg/día durante más de 6 meses puede aumentar el riesgo de osteoporosis en pacientes ancianos, por lo que en ellos estaría indicado un tratamiento profiláctico.

Otros tratamientos utilizados son los antiinflamatorios no esteroideos, que pueden mitigar los síntomas en un 20% de los casos. Los más utilizados son la indometacina o el diclofenaco a dosis de 100-150 mg/día.

En general, el tratamiento con esteroides se debe acompañar con terapias físicas en aquellos pacientes que tengan una mayor impotencia funcional y vean afectada su vida habitual de una manera importante; para minimizar el impacto funcional se han empleado tratamientos rehabilitadores y terapia ocupacional.

Una manera adecuada de seguir la evolución de esta enfermedad es la monitorización de la VSG, ya que se puede ver incrementada en las recaídas. No obstante, con un diagnóstico y tratamiento adecuados, el pronóstico de la mayoría de casos de PMR, suele ser favorable. Al ser frecuentes las recaídas, se considera adecuado hacer un seguimiento clínico y analítico, para evitar las posibles recidivas.

Arteritis de células gigantes

La arteritis de células gigantes (ACG) puede superponerse a la polimialgia reumática. Alrededor del 50% de los pacientes con ACG tienen síntomas de PMR y, en algún punto de la evolución de su enfermedad, entre un 5 y 15% de los pacientes con PMR tendrán un diagnóstico de ACG.

La ACG es una enfermedad multisistémica que tiene predisposición familiar y se caracteriza por una vasculitis de etiología desconocida. Suele afectar a vasos de mediano y gran calibre, con predilección de arterias extracraneales de cabeza y cuello, aunque puede también involucrar a pequeños vasos de manera ocasional. Es especialmente frecuente la afectación de la arteria temporal, por lo que también se denomina arteritis de la temporal.

Etiopatogenia

Se suele presentar en pacientes mayores de 50 años, especialmente en la octava década de la vida. La incidencia varía según el grupo étnico. Es más usual en mujeres con una proporción de 2/1. Se ha encontrado relación con antígenos de complejo mayor de histocompatibilidad HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DR7 y HLA B8.

Existen factores de riesgo como por ejemplo fumadores o exfumadores, una menopausia precoz, pacientes con historia de ansiedad relacionado con estrés que pueden aumentar la predisposición a padecer esta enfermedad.

La patogenia de la ACG es desconocida, aunque se postula una acción inmunomoduladora  a través de la activación de macrófagos y presencia de células gigantes multinucleadas en la lámina interna de la pared de los vasos afectados. También se pueden llegar a observar granulomas en estas arterias.

Clínica

Los síntomas de la ACG pueden comenzar de forma gradual a lo largo de varias semanas o bien de forma abrupta. Son, a menudo, anodinos, debidos fundamentalmente a un estado de inflamación sistémica, pudiendo presentar el paciente malestar general, fiebre, sudores nocturnos. No obstante, las afectaciones más graves pueden derivar a pérdida de visión parcial o completa de uno o ambos ojos.

El síntoma más frecuente es una cefalea intensa, a veces punzante (en el territorio de la arteria temporal, occipital, frontal o difusa), que los pacientes refieren usualmente en combinación con dolor en la lengua y claudicación de la mandíbula. Por otra parte, las alteraciones a nivel visual pueden derivar en diplopías, escotomas, ptosis, visión borrosa y pérdida de visión; puede haber breves períodos de pérdida parcial o completa de la visión en un ojo (amaurosis fugaz), seguidos rápidamente por una pérdida de la visión permanente e irreversible. En la exploración del fondo de ojo se puede observar neuritis óptica isquémica con palidez y edema del disco óptico, placas en copos de algodón dispersas y pequeñas hemorragias. Estos hallazgos se deben a la afectación de las ramas de la arteria oftálmica y/o arterias ciliares posteriores.

Otras manifestaciones típicas a nivel sistémico son accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios, por estenosis u oclusión de las arterias o ramas de la carótida o vertebrovasilares. A grandes rasgos, los pacientes con ACG pueden llegar a tener manifestaciones clínicas derivadas de la afectación de la aorta y sus ramas proximales, pudiendo llegar a producir aneurismas y/o disección de la aorta, complicaciones que se consideran muy graves. Las lesiones de la aorta son a menudo tardías, pero pueden progresar en ausencia de otros síntomas.

Existen fenotipos con un espectro de presentaciones que incluyen otras formas clínicas como la arteritis craneal clásica, arteritis de células gigantes extracraneal y polimialgia reumática. La arteritis craneal clásica o arteritis de la temporal se caracteriza por dolor de cabeza y otros signos (como sensibilidad a la palpación), motivados por el engrosamiento de la arteria temporal. En la exploración de los pacientes, la palpación de las arterias temporales puede provocar sensibilidad con dolor y los pulsos pueden palparse por encima del arco cigomático, por encima y delante del trago del oído.

Diagnóstico

De forma similar a lo comentado para la polimialgia reumática, el diagnóstico de ACG es eminentemente clínico. No obstante, en los análisis clínicos de estos pacientes se puede encontrar anemia, leucocitosis y trombocitosis. Además, los reactantes de fase aguda (velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva) suelen estar elevados.

La ACG se debe sospechar en pacientes mayores de 55 años, que presentan alguno de los siguientes signos:

• Cefalea,
• síntoma o signo nuevo compatible con isquemia de una arteria por encima del cuello,
• claudicación mandibular,
• dolor a la palpación de arteria temporal,
• manifestaciones sistémicas de inflamación como fiebre o anemia subagudas inexplicables

Si se sospecha el diagnóstico de ACG, se recomienda la biopsia de una arteria. Actualmente, esta prueba sigue siendo la prueba de referencia para confirmar el diagnóstico; sin embargo, la biopsia puede ser falsamente negativa, ya que la afectación de la arteria suele ser parcheada. Por lo general, se biopsia la arteria temporal del lado sintomático, aunque también se puede biopsiar la arteria occipital si presenta anormalidad. La longitud óptima de la biopsia de la arteria temporal no está clara, aunque se obtienen mejores resultados con muestras más largas, de hasta 5 cm. Los hallazgos histológicos típicos son: inflamación con panarteritis, presencia de CD4, linfocitosis, macrófagos, células gigantes y fragmentación de la lámina elástica interna.

En pacientes con sospecha de ACG, se recomienda completar el estudio diagnóstico con pruebas de imagen que pueden revelar inflamación de las arterias en las extremidades inferiores o superiores, tales como la tomografía axial computarizada (TAC), resonancia magnética nuclear (RMN) o la ecografía doppler de pequeños y grandes vasos.

En pacientes con sospecha de arteritis de la arteria temporal, se recomienda una ecografía doppler de la arteria temporal y axilar; si la ultrasonografía no está disponible o no es concluyente, la RNM de las arterias craneales puede ser una alternativa muy fiable, pero la TAC no está recomendada en este caso.

En aquellos pacientes cuya clínica orienta a arteritis de grandes vasos, la ultrasonografía, la tomografía computarizada y la RMN se pueden utilizar para completar el diagnóstico. En estas pruebas complementarias se puede observar inflamación de la pared del vaso, con edema y estrechamiento luminal en arterias extracraneales. El hallazgo típico cuando se realiza una ultrasonografía es el denominado “signo del halo”, que se presenta como un anillo alrededor de la luz arterial, que representa el engrosamiento inducido por la inflamación de su pared. Cuando se comprime la arteria con el transductor del ecógrafo, este halo persiste, lo cual tiene una alta especificidad para el diagnóstico de esta enfermedad.

Tratamiento

Debe comenzarse tan pronto como se produzca la sospecha de ACG, ya que así se intentará prevenir la pérdida de visión; de hecho, se puede comenzar el tratamiento incluso antes de realizar la biopsia, si el clínico tiene una sospecha evidente de la patología.

La base del tratamiento son los corticoides a dosis bajas, a diferencia del tratamiento de la PMR. Los corticoesteroides reducen de una manera casi inmediata los síntomas y previenen en la mayoría de los pacientes las alteraciones visuales; esa rápida disminución de síntomas es un dato diagnóstico a favor de la ACG. En pacientes con afectación de grandes vasos, las guías recomiendan glucocorticoides a dosis altas, para ir reduciendo de forma gradual hasta la desaparición de síntomas. El tratamiento se puede prolongar hasta 8 semanas, dependiendo de cada paciente.

En pacientes que en el momento del diagnóstico tiene afectación visual, se puede intentar iniciar tratamiento con glucocorticoides por vía intravenosa durante 3 días para evitar complicaciones mayores. No obstante, en la mayoría de los pacientes se debe repetir el tratamiento con corticoesteroides en los 2 siguientes años posteriores al diagnóstico. El uso a largo plazo de esta medicación puede dar lugar a una larga lista de efectos secundarios, por lo que debe limitarse su uso.

A modo de resumen, las reacciones adversas de estos medicamentos pueden afectar a varios órganos y sistemas, con mayor o menor frecuencia:

• ojos: cataratas, elevación de la presión intraocular, exoftalmos;
• corazón: hipertensión, retención hidrosalina, hiperlipidemia, arritmias, enfermedad arterioesclerótica;
• sistema gastrointestinal: úlcera sangrante, gastritis, perforación visceral, esteatosis hepática, pancreatitis aguda;
• sistema osteomuscular: osteopenia, osteoporosis, osteonecrosis, miopatías;
• cerebro: trastornos del estado del ánimo, psicosis, alteración de la memoria;
• sistema endocrino: hiperglucemias, supresión del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal;
• sistema inmunitario: inmunosupresión, leucocitosis.

Estos efectos deben ser contrarrestados en la medida de lo posible mediante la utilización de terapias alternativas, la disminución de la dosis de corticoesteroides o la utilización de medicación para paliar estas complicaciones por el tratamiento. Entre los tratamientos alternativos, la combinación de tocilizumab con corticoesteroides ha demostrado un nivel de eficacia superior a los corticoestereoides solos. La aspirina a dosis bajas (100 mg/día) puede ayudar a prevenir eventos isquémicos y se debe prescribir en todos los pacientes.

Resumen

Como bien deja constancia el Editorial, el año 2019 ha sido un año prolífico en cuanto a la incorporación al arsenal terapéutico de nuevos medicamentos, habiéndose comercializado un total de 31 nuevos principios activos, 13 más que el año anterior, y casi la mitad de los cuales (14) se enmarcan dentro del grupo terapéutico ATC L (terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores), continuando con la tendencia del último lustro en que la mayor parte de los nuevos principios activos se dirigen al tratamiento de patologías oncológicas. De forma interesante, en 2019 se han comercializado 10 nuevos medicamentos huérfanos (un tercio de los nuevos principios activos), con la relevancia terapéutica que esto tiene por tratarse de nuevas alternativas enfocadas a enfermedades graves que afectan a pequeños colectivos de personas carentes de una respuesta satisfactoria frente a su situación patológica. En la década que ha terminado, se han incorporado un total de 258 principios activos nuevos, aproximadamente un 15% de todos los actualmente comercializados; de ellos, hasta 47 han aparecido en medicamentos huérfanos, esto es, casi 1 de cada 5 principios activos nuevos.

En cuanto a volumen de medicamentos, hay que destacar que por tercer año consecutivo se reduce el número de presentaciones comercializadas, pues en 2019 se han comercializado 880 nuevas presentaciones de medicamentos –tanto de nuevos principios activos como de los ya existentes– frente a las 929 que se han dado de baja. A finales del año, el mercado de medicamentos en España contaba con casi 18.000 formatos o presentaciones comerciales de medicamentos. En la última década se han incorporado 8.911 presentaciones, lo que supone un 49% del total, y han desaparecido 9.262, con un balance negativo de 351 formatos.

A nivel de innovación terapéutica, destaca sobremanera la comercialización –y financiación– en España de las dos primeras terapias avanzadas CAR-T de fabricación industrial (tisagenlecleucel y axicabtagén ciloleucel), las cuales han supuesto un cambio de paradigma en el concepto “clásico” de medicamento y fueron merecedoras de los Premios Panorama 2019. Pero no han sido los únicos: también ha habido avances importantes en la terapéutica de patologías como la esclerosis múltiple, la mastocitosis o la fibrosis quística, entre otros, tal y como se refleja en el presente artículo.

Durante el año 2019, se registraron en España 881 nuevas presentaciones comerciales o formatos de medicamentos, tal como se recoge en la Tabla 1. El dato se alinea con la tendencia mostrada en los periodos analizados, en los últimos 40 años (Figura 1a) y en los últimos 10 años (Figura 1b). Cabe destacar, por ejemplo, que un total de 477 presentaciones corresponden a medicamentos genéricos (lo cual representa el 54% del total de nuevas presentaciones).

A fecha de 31 de diciembre de 2019, se encontraban en situación de comercialización un total de 17.998 formatos de medicamentos. Por otro lado, durante los últimos diez años se han incorporado al mercado 8.911 presentaciones, lo que supone el 49% del total disponible actualmente; no obstante, también desaparecieron 9.262 presentaciones, lo cual se traduce en un descenso neto de 351 formatos en ese periodo. La tendencia a la renovación viene determinada por el incremento del número de bajas respecto a periodos anteriores y la paulatina estabilización –con tendencia a la baja– del número de altas en los últimos cinco años (2015-2019), en los que ha habido 326 más bajas que altas (Figuras 1b y 1c).

En lo relativo a la composición cuantitativa de los nuevos medicamentos comercializados en 2019, el 79% de estos fueron monocomponente, un 15% contenían dos principios activos y el restante 6% eran medicamentos multicomponente (Figura 2a). En este sentido, parece evidente que se mantiene la tendencia hacia los medicamentos monocomponente, que supone el 81% de los nuevos medicamentos comercializados en los últimos diez años (Tabla 2 y Figura 2b).

Por lo que se refiere a los nuevos principios activos comercializados en 2019 en nuestro país, han sido un total de 31 –de los cuales, 10 han sido calificados como huérfanos (un 32%)– (Tabla 3), 4 más que el año pasado, pero un número solo ligeramente superior a la mediana de 29 nuevos principios activos/año correspondiente a la década 2010-2019 (el promedio de nuevos principios activos/año se sitúa en 25,8). Teniendo en cuenta que se han comercializado un total de 880 formatos de medicamentos en 2019, se obtiene un promedio de 28,4 presentaciones nuevas por cada nuevo principio activo comercializado, cercano a la mediana de 30,6 de la década¹. Cabe destacar, no obstante, que el 95% de los nuevos medicamentos comercializados durante 2019 incluyen principios activos autorizados y comercializados en años previos; de ellos, el 3% son presentaciones novedosas de medicamentos ya comercializados previamente, entendiendo como tal aquellas que suponen una innovación en forma farmacéutica y/o vía de administración.

A grandes rasgos, las tendencias de la incorporación de nuevos principios activos en los últimos 42 años (1978-2019) (Figura 3a) y de la relación nuevos formatos/nuevos principios activos (Figura 3b) son moderadamente fluctuantes² . Sin embargo, en los últimos diez años se aprecia un estabilización en la incorporación de nuevos principios activos en el mercado español (Figura 3c).

Desde el año 2002, se han comercializado en España 91 nuevos principios activos como medicamentos huérfanos³, lo que supone un 18,2% de los nuevos principios activos incorporados en ese periodo. La tendencia es ligeramente ascendente, gracias a los 32 nuevos medicamentos huérfanos incorporados en los cinco últimos años (2015-2019). En cualquier caso, parece mantenerse una clara proporcionalidad entre el número total de nuevos principios activos y el de los incluidos específicamente en medicamentos huérfanos en cada año, lo que queda claramente reflejado en el evidente paralelismo entre ambas líneas de tendencia (Figura 3c).

Por otro lado, resulta reseñable que en el año 2019 se han comercializado en España 9 nuevos medicamentos biosimilares.

Si se considera la clasificación terapéutica de los nuevos principios activos comercializados en 2019, se han incorporado principios activos a 8 de los 14 grupos terapéuticos existentes. El grupo con mayor número de nuevos principios activos durante el año ha sido, como ya venía ocurriendo en los últimos años, el grupo L (Terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores), con un total de 14 y con gran diferencia sobre el resto. Desde el año 1977, en que apareció por vez primera Panorama Actual del Medicamento, se han incorporado un total de 1.196 nuevos principios activos al mercado farmacéutico español.

En cuanto a las tendencias observadas por grupos terapéuticos, el número de nuevos principios activos comercializados en España indica progresión significativa en la última década con relación al promedio global en particular del mencionado grupo L, de 4,0 a 9,3 principios activos/año; son también significativas la progresiones del grupo V (Varios), de 1,0 a 1,7 principios activos/año (incremento casi del doble), y en menor medida, del grupo R (Sistema Respiratorio) de 1,0 a 1,5 principios activos/año. Por el contrario, en la última década experimentaron una tendencia regresiva el grupo terapéutico J (Terapia antiinfecciosa sistémica), de 4,0 a 2,7 principios activos nuevos/año, el grupo N (Sistema nervioso), de 4,0 a 2,5 principios activos/año, y el grupo M (Aparato locomotor), de 1,0 a 0,7 principios activos/año, además de otros grupos en los que no se ha incorporado ningún principio activo durante 2019, como el grupo C (Aparato cardiovascular), de 3,0 a 1,4, y el grupo D (Dermatológicos), de 1,0 a 0,5 principios activos/año (Tabla 4).

En la siguiente Tabla 5, se muestran, a modo de resumen, los nombres de los nuevos principios activos comercializados durante el año 2019, junto a los nombres de los medicamentos en que se incluyen, su grupo terapéutico ATC e indicación principal. Seguidamente, se resumen las principales características farmacoclínicas de cada uno de ellos, en base a la información disponible en el momento de su primera comercialización en España.

TRACTO ALIMENTARIO Y METABOLISMO

Colangitis biliar primaria

Ácido Obeticólico

▼OCALIVA® (Intercept) PAM 426

El ácido obeticólico (Figura 4) es un agonista potente y selectivo del receptor X farnesoide (FXR) capaz de reducir las concentraciones de los ácidos biliares a nivel intrahepatocitario, al suprimir su síntesis de novo desde el colesterol y aumentar su transporte al exterior celular; así, estimula la coleresis y reduce la exposición del hígado a los ácidos biliares al limitar su cantidad total circulante. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con el ácido ursodesoxicólico (AUDC), de la colangitis biliar primaria (CBP, o cirrosis biliar primaria) en adultos que no responden adecuadamente al AUDC o como monoterapia en adultos que no toleran el AUDC.

La datos clínicos conducentes a la autorización del ácido obeticólico derivan de un único ensayo pivotal de fase 3 (POISE), aleatorizado, doblemente ciego, de grupos paralelos, multicéntrico y multinacional, y controlado con placebo, en que la mayoría de pacientes estaban en tratamiento concomitante con AUDC. Tras 12 meses de seguimiento, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con el fármaco –tanto a la dosis fija de 10 mg/día como a una dosis escalonada iniciada a 5 mg/día– alcanzó el criterio de valoración principal (niveles de fosfatasa alcalina o FA <1,67×LSN, bilirrubina dentro de los límites normales y reducción de FA ≥15%) en comparación con placebo: 46-47% vs. 10% (p< 0,0001). Los resultados de las variables secundarias respaldaron la superior eficacia de ácido obeticólico en combinación con AUDC en comparación con la monoterapia con AUDC, demostrando que los cambios se debían mayoritariamente al efecto del fármaco sobre los niveles elevados de FA. Adicionalmente, un análisis de datos agrupados evidenció que la monoterapia con ácido obeticólico es también superior a placebo (38% de pacientes respondedores vs. 4%; p<0,0001) y sugirió una eficacia similar al tratamiento en combinación con AUDC.

Con un perfil toxicológico benigno, el ácido obeticólico se relaciona con una incidencia dosis-dependiente de eventos adversos superior que placebo (60-74% vs. 54%), pero, en general, es un fármaco bien tolerado que da lugar a bajas tasas de interrupción del tratamiento (1-11%). Aparece prurito en más de la mitad de los pacientes (de carácter moderado grave en 40-49% de pacientes vs. 17% con placebo) y principalmente en el primer mes de iniciar el tratamiento; suele hacer necesario el manejo clínico (medidas sintomáticas, ajustes posológicos, etc.) para mejorar su tolerabilidad. Otras reacciones adversas asociadas al empleo de ácido obeticólico son: astenia (22%), alteraciones hepáticas, alteraciones cardiovasculares y de lípidos plasmáticos.

En resumen, a pesar de ciertas limitaciones en los resultados disponibles, el ácido obeticólico aporta un mecanismo de acción novedoso y produce mejoras significativas en los niveles de marcadores bioquímicos en casi la mitad de los pacientes con CBP, sugerentes de un beneficio clínico potencialmente relevante. La CBP es una enfermedad rara frente a la cual no ha habido ninguna innovación terapéutica en las últimas 4 décadas; hasta la fecha, el AUDC continúa siendo el único fármaco autorizado. Aunque se trata de un tratamiento sintomático que no supone una cura, el ácido obeticólico aporta un valor añadido, pues en combinación con AUDC viene a cubrir la laguna terapéutica que representan aquellos pacientes que no responden adecuadamente a AUDC, y en monoterapia, supone la primera opción de tratamiento autorizada para quienes no toleran el AUDC.

Diabetes mellitus tipo 2

Ertugliflozina

▼STEGLATRO® (MSD) PAM 427

La ertugliflozina (Figura 5) es un nuevo antidiabético oral del grupo de los inhibidores selectivos del co-transportador de sodio glucosa SGLT-2, capaz de bloquear y reducir la reabsorción tubular de la glucosa y su umbral renal para la glucosa, de forma que potencia su eliminación urinaria (glucosuria). En base a este mecanismo antihiperglucemiante, independiente de la acción de la insulina, el medicamento ha sido autorizado, como complemento de la dieta y el ejercicio, para el tratamiento de adultos (>18 años) con diabetes mellitus tipo 2 que no logren un control glucémico adecuado, bien en monoterapia (cuando la metformina no se considera adecuada debido a intolerancias o contraindicaciones) o bien añadido a otros medicamentos antidiabéticos.

Su eficacia ha sido adecuadamente contrastada para la indicación aprobada en 7 ensayos clínicos de fase 3, aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados por placebo (5 de ellos) o por comparador activo (2), que incluyeron un total de 4.863 pacientes con DM2. La eficacia del nuevo fármaco (a las dosis de 5 o 15 mg/día) ha sido evaluada tanto en monoterapia como en tratamiento adicional a otros antidiabéticos, siempre junto a dieta y ejercicio, demostrando un beneficio clínicamente relevante e independiente de edad, sexo, raza, duración de la diabetes o índice de masa corporal basal. Ha confirmado su superioridad en términos de reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1C) frente a placebo y con resultados muy similares –no inferiores– a los comparadores activos empleados (glimepirida y sitagliptina). Con los distintos regímenes terapéuticos investigados y sin diferencias significativas entre las dos dosis, la reducción de los niveles de HbA1C respecto al estado basal se situó en el rango de 0,6-1,2 puntos porcentuales a las 26-52 semanas; la coadministración con metformina y sitagliptina alcanzó una reducción de -1,5%. Además, el porcentaje de pacientes que alcanzaron tasas de HbA1C <7,0% fue del 26-50% con ertugliflozina (vs. 8-17% con placebo) y las reducciones de la glucemia en ayunas estuvieron en línea con los resultados de HbA1c. De forma interesante, la reducción del peso corporal con ertugliflozina fue superior (en 1,3-4,3 kg) frente a placebo o glimepirida, y también se verificó su efecto modesto sobre la presión arterial (descensos de entre -2,8 y -6,4 mmHg de la presión arterial sistólica).

El perfil toxicológico de ertugliflozina parece relativamente benigno y tolerable, clínicamente manejable y similar al de otros inhibidores de SGLT-2, con la ventaja de que carece del riesgo de amputación de miembros inferiores en pacientes con enfermedad cardiovascular. La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue baja (14,5% vs. 9,3% con placebo), como lo es la tasa de discontinuación por los mismos. Las reacciones adversas (leves-moderadas) descritas con mayor frecuencia fueron: infecciones del tracto respiratorio superior (2,7%-4,3% vs. 5,2%), hipoglicemia (4,5-5% vs. 2,9%), cefalea (2,9-3,5% vs. 2,3%), infección micótica vulvovaginal (2,7% vs. 0,6%) e infecciones del tracto urinario (2,4-2,7% vs. 3,3%). Los pacientes con insuficiencia renal moderada pueden tener un riesgo mayor de eventos adversos renales y relacionados con hipovolemia.

En definitiva, ertugliflozina no aporta innovación desde el plano mecanístico ni a nivel de pauta posológica respecto a otros inhibidores de SGLT2 disponibles, si bien comparaciones indirectas sugieren que podría tener una eficacia superior a dapagliflozina o empagliflozina y similar a canagliflozina. El beneficio clínico que aporta en términos de control glucémico y los efectos beneficiosos sobre el peso corporal y la presión arterial son relevantes para un mejor control metabólico y del riesgo cardiovascular en pacientes con DM2. Es previsible que ertugliflozina se posicione como una alternativa terapéutica razonable en 2ª o 3ª línea de tratamiento de la DM2 en pacientes no controlados adecuadamente, bien en monoterapia o en combinación (por ejemplo, la asociación con sitagliptina y metformina ha demostrado una eficacia notable). Junto a canagliflozina, podría representar la primera opción dentro de su grupo terapéutico, de especial interés en pacientes con sobrepeso u obesidad.

Semaglutida

▼OZEMPIC® (Novo Nordisk) PAM 424

La semaglutida es un fármaco antidiabético que actúa mimetizando las acciones fisiológicas del GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1), hormona de la familia de las incretinas con que presenta alto grado de homología estructural. Tras actuar sobre sus receptores, induce un incremento de la secreción de insulina (dependiente de la glucemia) y suprime la de glucagón, aportando un marcado efecto hipoglucemiante; adicionalmente, el fármaco enlentece el vaciamiento gástrico y, con ello, la velocidad de aumento de la glucemia posprandial. El medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que no han sido controlados adecuadamente, como complemento de la dieta y el ejercicio, bien en monoterapia (en pacientes en los cuales la metformina no se considera apropiada debido a intolerancia o contraindicaciones) o bien añadido a otros medicamentos antihiperglucemiantes.

Su eficacia clínica ha sido adecuadamente contrastada para la indicación aprobada en numerosos ensayos clínicos de fase 3, aleatorizados, multicéntricos, abiertos o doblemente ciegos, y controlados por placebo o por comparador activo, que incluyeron un total de 7.215 pacientes. La eficacia del fármaco (a las dosis de mantenimiento de 0,5 o 1 mg/una vez a la semana) ha sido evaluada con DM2 tanto en monoterapia como en tratamiento adicional a otros antidiabéticos. El nuevo fármaco ha demostrado una eficacia hipoglucemiante clínicamente relevante e independiente de edad, sexo, raza, duración de la diabetes, índice de masa corporal o peso al inicio del ensayo, confirmando su superioridad en términos de reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1C) frente a placebo y frente a todos los comparadores activos empleados: sitagliptina, exenatida, dulaglutida e insulina glargina. El porcentaje de pacientes que redujeron su tasa de hemoglobina glucosilada por debajo del 7,0% fue del 57-79% con semaglutida frente a 11-25% con placebo, 36% con sitagliptina, 40% con exenatida de liberación prolongada, 38% con insulina y 52-67% con dulaglutida; en el análisis frente a dulaglutida, las dosis comparativas de semaglutida fueron superiores en eficacia a las de dulaglutida. Además, el nuevo fármaco ejerce un efecto beneficioso sobre los niveles de glucemia en ayunas y, especialmente, sobre el peso corporal, con reducciones de 3,5 a 6,5 kg tras un año de tratamiento (clínicamente superior a los comparadores activos).

El perfil toxicológico de semaglutida parece adecuadamente definido (casi 5.000 pacientes han sido tratados con al menos una dosis) y equiparable al de otros agentes agonistas del receptor de GLP-1. Su seguridad clínica es aceptable y manejable, pues los efectos adversos, aunque frecuente –destacan las reacciones adversas gastrointestinales, como náuseas (>17%), diarrea (>12%) y vómitos (>6%)–, suelen ser leves-moderados y transitorios. No comporta riesgo de hipoglucemia grave, pero éste puede incrementarse en combinación con sulfonilureas y/o insulina, por lo cual requiere un seguimiento estrecho. También se debe prestar especial atención al posible riesgo de complicación de la retinopatía diabética por semaglutida.

Si bien no aporta ninguna innovación desde el plano mecanístico ni a nivel de régimen posológico y adherencia terapéutica respecto a otros agonistas de rGLP-1 (como dulaglutida o albiglutida), su eficacia clínica parece ser superior a la del resto de fármacos del grupo, con un beneficio remarcable sobre el peso corporal que puede aportar ventajas adicionales en el tratamiento de la DM2. A falta de conocer las consideraciones del Informe de Posicionamiento Terapéutico de la AEMPS, y sin considerar criterios económicos, es previsible que semaglutida se sitúe como fármaco de primera elección en su grupo terapéutico para el tratamiento en monoterapia de pacientes con DM2 inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio y que no puedan recibir metformina, o como fármaco adicional a otros medicamentos, especialmente si los pacientes tienen problemas de control de peso.

SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS

Profilaxis de acontecimientos cardiovasculares trombóticos

Cangrelor

▼KENGREXAL® (Chiesi) PAM 425

El cangrelor es un nuevo antagonista directo de los receptores plaquetarios P2Y₁₂, a los cuales se une de forma selectiva y reversible; administrado por vía intravenosa, inhibe de forma dosis-dependiente la activación y la agregación plaquetarias inducidas por adenosina difosfato (ADP). El medicamento ha sido oficialmente autorizado, en administración junto con ácido acetilsalicílico, para la reducción de acontecimientos cardiovasculares trombóticos en pacientes adultos con enfermedad arterial coronaria que se someten a intervención coronaria percutánea (ICP) que no han recibido un inhibidor oral de P2Y₁₂ antes del procedimiento de ICP y en quienes el tratamiento oral con inhibidores de P2Y₁₂ no es posible o deseable.

Los datos de eficacia conducentes a su autorización derivan de un único ensayo de fase 3 (CHAMPION PHOENIX), doble ciego y doble simulación, controlado con clopidogrel como comparador activo. En un amplia muestra de casi 11.000 pacientes, en su mayoría con angina estable (58%), cangrelor redujo significativamente la tasa de eventos de la variable primaria de eficacia (compuesta por muerte por cualquier causa/infarto de miocardio/ revascularización por isquemia/trombosis del stent en las 48 h posteriores a la ICP): 4,7% vs. 5,9% con clopidogrel (OR: 0,78; IC_95% 0,66-0,93; p: 0,005); tal reducción del riesgo trombótico se debía en gran medida a la menor incidencia de infarto de miocardio (3,8% vs 4,7%) y de trombosis del stent (0,8% vs 1,4%). Dichos resultados se mantenían similares a los 30 días tras la ICP. Sin embargo, el uso de cangrelor no se tradujo en descensos en la mortalidad y, en los análisis por subgrupos, la variable primaria solo alcanzó significación estadística en el subgrupo de angina estable (5,8% vs. 7,4), y no así en los grupos de pacientes con mayor riesgo trombótico (por ejemplo, con infarto agudo de miocardio). Además, cabe destacar que otros dos estudios de fase 3 que evaluaron la eficacia de cangrelor (CHAMPION PCI y PLATFORM) se interrumpieron de forma prematura por la incapacidad para demostrar su superioridad clínica.

La seguridad del fármaco parece adecuadamente definida en una amplia población de pacientes (N>25.000). En general, el perfil toxicológico es manejable y está fundamentalmente definido por un riesgo de hemorragias –en su gran mayoría, de carácter leve o moderado– ligeramente superior a clopidogrel (frecuencias de 17,5% vs. 13,5%). La incidencia de eventos adversos graves de grado ≥3 y de mortalidad es baja (2,2% y 2,4%, respectivamente) y comparable a clopidogrel. El riesgo de reacciones de hipersensibilidad potencialmente mortales no debe ser descartado y la incidencia de disnea fue superior con cangrelor (1,1% vs. 0,4%).

Por tanto, se trata de un nuevo antiagregante que no aporta innovación desde el plano mecanístico (respecto a otros inhibidores de P2Y₁₂), pero incorpora ciertas ventajas tales como su administración parenteral (que puede ser útil, por ejemplo, en pacientes con problemas de deglución o absorción de fármacos orales), su efecto prácticamente inmediato –mantenido durante toda la perfusión– y rápidamente reversible, y su posología independiente de la edad o funcionalidad hepática o renal. Las limitaciones en el diseño de los ensayos clínicos y la evidencia inconsistente de eficacia limitada lo sitúan como fármaco de segunda línea en su indicación (ticagrelor y prasugrel siguen siendo la primera elección), como alternativa terapéutica a otros antiagregantes parenterales (tirofibán o eptifibatida) en determinados grupos de pacientes con enfermedad coronaria estable no tratados previamente ni candidatos a tratamiento oral. Las situaciones de potencial beneficio clínico con cangrelor frente a los antiagregantes orales parecen infrecuentes.

Hemofilia A

Emicizumab

▼HEMLIBRA® (Roche) PAM 424

Emicizumab es un nuevo anticuerpo monoclonal biespecífico capaz de unir el factor IX activado y el factor X de la coagulación, de manera que restaura la función deficiente del factor VIII activado y promueve la continuación natural de la cascada de coagulación para la formación del coágulo de fibrina. En base a su mecanismo de acción, independiente de la presencia del factor VIII sanguíneo, el medicamento ha sido oficialmente autorizado para la profilaxis de rutina –en todos los grupos de edad– de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) con inhibidores anti-factor VIII y en pacientes con hemofilia A severa (actividad del factor VIII <1%) sin inhibidores.

Su eficacia clínica ha sido adecuadamente contrastada para la indicación aprobada en cuatro ensayos clínicos de fase 3, multicéntricos y abiertos, controlados o de un solo brazo, en pacientes adolescentes y adultos (HAVEN-1, -3 y -4) y en pacientes pediátricos (HAVEN-2) con hemofilia A grave o con hemofilia A con alto título de anticuerpos inhibidores. En todos ellos, quienes previamente habían sido tratados de forma episódica o profiláctica con derivados del factor VIII o agentes bypass, la profilaxis con emicizumab en regímenes de una administración semanal, cada dos semanas o de hasta cada cuatro semanas, ha demostrado mantener la tasa anualizada de hemorragias que requieren tratamiento en valores muy bajos: entre 1,3 y 2,9 frente a valores de 23-38 en pacientes no tratados; en pacientes pediátricos <12 años, esa tasa fue incluso menor, cayendo hasta 0,3 hemorragias/año. De forma interesante, un porcentaje elevado de pacientes que recibieron emicizumab (56-97%) no sufrió ninguna hemorragia durante los ensayos clínicos, y los análisis intrapaciente revelaron que la profilaxis con emicizumab es significativamente superior en términos de eficacia al tratamiento a demanda o profiláctico con derivados del factor VIII o con agentes bypass. Entre los resultados de las variables secundarias destaca una mejora notable en la calidad de vida en relación con la salud física percibida por los pacientes tratados con emicizumab.

Por otro lado, el perfil toxicológico de emicizumab puede considerarse como tolerable y relativamente benigno. Las reacciones adversas más comunes, junto con artralgia y cefalea, fueron las reacciones en el punto de inyección (descritas en el 20% de los pacientes), que remitieron por sí mismas –sin necesidad de medidas especiales– en la práctica totalidad de pacientes. Con un bajo potencial de inmunogenicidad, los eventos adversos más graves fueron la microangiopatía trombótica y otros eventos trombóticos, notificados en menos del 1% de los pacientes y relacionados con la interacción farmacodinámica con el complejo protrombínico activado administrado concomitantemente.

Si bien no supone una cura para la enfermedad, emicizumab aporta una ventaja importante en relación a su vía de administración subcutánea y un régimen posológico con dosificación cada 1-4 semanas, lo cual puede contribuir a evitar los principales inconvenientes derivados del acceso intravenoso frecuente que implica la profilaxis pautada con derivados del factor VIII (con administraciones cada 3-5 días); esto puede relacionarse con la preferencia por parte de los pacientes y una mejora en la adherencia terapéutica. Sin embargo, se plantean ciertas incertidumbres en torno a su eficacia en pacientes pediátricos <1 año y en niños con hemofilia A sin inhibidores (población en que los datos disponibles son muy limitados), así como sobre su potencial utilidad terapéutica en pacientes con enfermedad leve-moderada y en el periodo perioperatorio, que deben ser esclarecidas por estudios controlados poscomercialización.

En definitiva, a falta de conocer las consideraciones del IPT, es previsible que los criterios económicos jueguen un rol importante en el empleo del nuevo fármaco en la prevención de las complicaciones de una enfermedad especialmente costosa para el sistema de salud. Emicizumab abre una nueva vía mecanística y, en base a su perfil de eficacia (independiente de la presencia de inhibidores anti-factor VIII) y seguridad, se puede situar en un futuro como fármaco de primera línea en la profilaxis de la hemofilia A grave, con una posología y vía de administración que pueden favorecer la adherencia terapéutica.

Los siguientes medicamentos se evaluarán en el próximo número de PAM.

Damoctocog alfa pegol

▼JIVI® (Bayer)

Turoctocog alfa pegol

▼ESPEROCT® (Novo Nordisk)

TERAPIA ANTIINFECCIOSA SISTÉMICA

Infección por VIH-1

Bictegravir / Emtricitabina / Tenofovir Alafenamida

▼BIKTARVY® (Gilead) PAM 422

El medicamento Biktarvy^® consiste en una novedosa combinación coformulada de tres agentes antirretrovirales, que incluye dos inhibidores de la transcriptasa inversa (ITI) ampliamente utilizados (emtricitabina y tenofovir alafenamida) y un nuevo inhibidor de la integrasa (bictegravir (Figura 6)). Ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) sin resistencia viral actual o previa a los inhibidores de la integrasa, a emtricitabina o a tenofovir. Esta combinación de principios activos – que actúan a través de mecanismos de acción distintos – se utiliza con el fin de reducir drásticamente la carga viral y frenar el deterioro del sistema inmunitario de los pacientes y la incidencia de infecciones oportunistas y otras patologías asociadas al SIDA. Las tres moléculas tienen actividad antirretroviral frente a VIH-1 y VIH-2, actuando sinérgicamente frente al VIH-1.

Su eficacia y seguridad clínica han sido adecuadamente contrastadas mediante cuatro amplios ensayos pivotales de fase 3 con comparador activo realizados en las poblaciones diana: dos ensayos doblemente ciegos incluyeron pacientes no tratados previamente (naïve) y otros dos ensayos, uno abierto y otro ciego, evaluaron pacientes virológicamente suprimidos. Los datos clínicos a 48 semanas son consistentes en los distintos subgrupos de pacientes e indican que la combinación bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida es no inferior en términos de eficacia – definida como tasas de supresión viral (<50 copias de ARN viral/mL) – en pacientes naïve frente a la combinación de abacavir/dolutegravir/lamivudina (92,4% de pacientes vs 93,0%) ni frente a dolutegravir más emtricitabina/tenofovir alafenamida (89,4% vs 92,9%). También ha demostrado no inferioridad en pacientes tratados previamente – con independencia del TAR anterior – que cambiaron al nuevo tratamiento, alcanzando tasas elevadas de supresión virológica similares a las conseguidas en pacientes que siguieron en tratamiento con los comparadores activos (93,6% vs 95% de la combinación abacavir/dolutegravir/lamivudina, y 92,1% vs 88,9% de la combinación de atazanavir o darunavir –potenciados con ritonavir o cobicistat– más emtricitabina/tenofovir disoproxilo o más abacavir/lamivudina); las tasas de fracaso virológico para la nueva combinación fueron muy bajas (1,1-1,7%).

Con respecto a la seguridad, su perfil de eventos adversos está bien caracterizado en base a los datos de los 1.288 pacientes incluidos en los ensayos pivotales, y se puede considerar aceptable y similar a la del resto de regímenes de primera línea. Las reacciones adversas descritas con más frecuencia han sido cefalea, diarrea y náuseas, que afectaron a más de 4 pacientes por cada 100 tratados, siendo la frecuencia de efectos adversos graves que supusieron una interrupción del tratamiento muy baja (<1%). El perfil toxicológico se sitúa próximo al de regímenes basados en otro inhibidor de la integrasa (INI) como dolutegravir: cabe prestar especial atención al riesgo de toxicidad hepatobiliar, nefrotoxicidad o desórdenes psiquiátricos (incluyendo ideaciones suicidas). No obstante, el número de pacientes con una duración del tratamiento >72 semanas fue muy limitado, por lo que la evaluación de la seguridad a largo plazo requiere de estudios poscomercialización.

En resumen, según se recoge en las principales guías clínicas nacionales e internacionales, la combinación bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida emerge como opción preferente en el tratamiento antirretroviral (TAR) de inicio o como alternativa tras cambio de TAR (en pacientes virológicamente suprimidos), con una prometedora barrera genética a mutaciones de resistencia. Bictegravir, el nuevo fármaco inhibidor de la integrasa, presenta una alta potencia, similar a dolutegravir, con la ventaja frente a otros fármacos del grupo de que no necesita potenciador farmacocinético. Se trata de un “régimen de pastilla única” que, sin aportar una ventaja adicional en términos de adherencia terapéutica frente a otras combinaciones en primera línea, supone la primera coformulación de un INI no potenciado con los dos ITI emtricitabina y tenofovir. A falta de conocer las consideraciones derivadas del IPT y de futuros estudios de coste-efectividad, Biktarvy^® se posiciona en primera línea como una alternativa eficaz más para el tratamiento de la infección por VIH-1 a los regímenes preferentes de antirretrovirales combinados, sin aportar, a priori, otros elementos que supongan una innovación disruptiva.

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOMODULADORES

Cáncer de mama

Abemaciclib

▼VERZENIOS® (Lilly) PAM 425

Abemaciclib (Figura 7) es un nuevo inhibidor competitivo, potente y selectivo de las cinasas dependientes de ciclinas 4 y 6 capaz de reducir la proliferación celular mediante el bloqueo de la progresión de la célula de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo para el receptor hormonal (HR) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), en combinación con un inhibidor de la aromatasa o fulvestrant como hormonoterapia inicial o en mujeres que hayan recibido hormonoterapia previa. En mujeres pre- o perimenopáusicas, la hormonoterapia se debe combinar con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH). La eficacia y la seguridad clínica han sido suficientemente contrastadas en dicha indicación mediante los datos procedentes de dos estudios pivotales de fase 3, multicéntricos, multinacionales, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo.

Abemaciclib ha demostrado una notable eficacia sinérgica con los fármacos que normalmente se emplean en el tratamiento hormonal de elección. Administrado en pacientes naïve en combinación con un inhibidor de aromatasa (IA), aumentó la supervivencia libre de progresión (SLP) en más de 13 meses respecto al uso del IA en monoterapia. Coadministrado con fulvestrant también mostró una superioridad clínica frente a fulvestrant más placebo, prolongando la SLP en más de 7 meses en pacientes cuya enfermedad había progresado tras un tratamiento de hormonoterapia previo. Por tanto, independientemente del fármaco con que se asocie y de la línea de tratamiento, abemaciclib reduce el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en cifras cercanas al 45%. Su eficacia se reveló consistente en todos los subgrupos de pacientes con independencia de factores como la edad, la raza, el estado de la patología o el estado hormonal (pre vs. posmenopausia), entre otros, y fue corroborada por los resultados de variables secundarias como la tasa de respuesta objetiva o la duración de la respuesta (de hasta >27 meses con la combinación).

La toxicidad del nuevo fármaco es importante, pero clínicamente manejable. La combinación de abemaciclib con IA o fulvestrant es sustancialmente más tóxica que esos fármacos en monoterapia, habiéndose descrito una mayor tasa de interrupción del tratamiento por eventos adversos (9-17% vs. 3%), si bien ésta es aceptable. El evento adverso más relevante es la diarrea, que es grave (grado ≥3) en aproximadamente el 12% de los pacientes y requiere de tratamiento y/o ajustes posológicos.

En definitiva, asociado a hormonoterapia, abemaciclib –como primera o segunda línea de tratamiento– aporta un beneficio clínico relevante, aunque modesto, en un tipo de cáncer de mama con mal pronóstico y opciones terapéuticas limitadas. El nuevo fármaco no supone ninguna novedad desde el plano mecanístico ni su régimen posológico aporta una ventaja adicional respecto a palbociclib y ribociclib, a los que viene a sumarse en el grupo de inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas, opciones preferentes en primera y posteriores líneas de tratamiento. Sin comparaciones directas ni datos maduros de supervivencia global disponibles, parece que abemaciclib se situará como una alternativa de eficacia similar a estos dos fármacos, tratándose, no obstante, de fármacos que buscan el alivio de los síntomas y la prolongación de la supervivencia, sin representar una cura de la patología.

Cáncer de ovario

Niraparib

▼ZEJULA® (Tesaro Bio) PAM 427

El niraparib (Figura 8) es un nuevo inhibidor potente de poli-ADP-ribosa polimerasas (PARP) –selectivo para PARP1 y PARP2–, enzimas implicadas en los mecanismos de reparación del ADN tanto en células normales como neoplásicas. La citotoxicidad de niraparib se debe a un aumento de la formación de complejos PARP-ADN, conducente a daños del ADN y a la activación de la apoptosis y la muerte celular. El medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado en el tratamiento de mantenimiento de las pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial seroso, de las trompas de Falopio o peritoneal primario, de alto grado, recidivado, sensible al platino, que están en respuesta (completa o parcial) a la quimioterapia con platino.

Un ensayo pivotal de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, ha contrastado adecuadamente su eficacia y seguridad clínica en la indicación y dosis autorizadas. Demostró que niraparib es clínicamente superior a placebo, al ser capaz de prolongar la supervivencia libre de progresión tumoral una mediana de 15,5 meses en pacientes con BRCA mutante (21,0 vs. 5,5 meses) y de 5,4 meses (9,3 vs. 3,9) en pacientes con BRCA no mutante, con reducción del riesgo de progresión en un 73% y un 55%, respectivamente. Para el global de la población de estudio, la SLP se veía aumentada en 6,6 meses frente a placebo y la estimación de SLP a los 12 meses de tratamiento con niraparib fue del 27% (vs. 7% con placebo). Su eficacia fue consistente en todos los subgrupos analizados, y especialmente relevante en aquellos pacientes con BRCA2 mutante. Las variables secundarias respaldaron los datos de SLP: hubo aumentos notables en el tiempo hasta el primer tratamiento posterior de 12,6 y 4,6 meses y en el intervalo libre de quimioterapia de 13,4 y 4,1 meses a favor de niraparib en las cohortes con BRCA mutante y no mutante, respectivamente. La supervivencia global (con datos disponibles aún inmaduros) y la calidad de vida reportada por las pacientes no se vieron perjudicadas por el tratamiento con niraparib.

El perfil toxicológico del nuevo fármaco es importante, con alta incidencia eventos adversos relacionados con el tratamiento, la mayor parte de naturaleza gastrointestinal y hematológica (mielosupresión) y clínicamente manejables con reducciones de dosis. Se asocia, en comparación con placebo, a una mayor frecuencia de eventos adversos graves y modificaciones o abandonos del tratamiento. Los reacciones adversas de grado ≥3 más comunes son trombocitopenia, anemia, neutropenia e hipertensión. También destaca la alta incidencia, con carácter leve, de náuseas, fatiga y vómitos.

No se dispone de comparaciones directas con olaparib (el otro inhibidor de PARP disponible para las mismas indicaciones) y las comparaciones indirectas, de robustez y validez limitadas, sugieren que no hay diferencias significativas entre ambos fármacos en términos de SLP. Así pues, sin suponer ninguna innovación a nivel mecanístico, niraparib parece aportar un beneficio clínico relevante con independencia del estatus mutacional de BRCA y puede posicionarse como una alternativa terapéutica similar a olaparib en el tratamiento antineoplásico de mantenimiento entre dos intervalos de quimioterapia de pacientes con buen estado funcional, quizá con un perfil toxicológico ligeramente más desfavorable por la mayor incidencia de trombocitopenia y la aparición de hipertensión como nuevo problema de seguridad.

Carcinoma basocelular

Sonidegib

▼ODOMZO® (Sun) PAM 428

Sonidegib (Figura 9) es un nuevo inhibidor de la ruta de señalización Hedgehog (Hh), capaz de unirse a la proteína transmembrana Smoothened e impedir la activación y localización nuclear de los factores de transcripción gli, inhibiendo así la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células tumorales (mediadas por dicha ruta en hasta el 90% de los tumores cutáneos de células basales). En base a ello, el medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento por vía oral de pacientes adultos con carcinoma basocelular localmente avanzado (CBCla) que no es susceptible a la cirugía curativa ni a radioterapia.

Los datos de eficacia y seguridad clínicas son limitados y derivan en su mayoría de un único ensayo pivotal de fase 2 (BOLT), abierto y no comparativo (N=230), por lo que las incertidumbres son notables. No obstante, la eficacia del fármaco parece clínicamente relevante. En pacientes con CBCla, sonidegib 200 mg/día ha demostrado inducir tasas de respuesta objetiva del 56,1% tras revisión central (71,2% en revisión por investigador). Las variables secundarias respaldan su eficacia, con una mediana de tiempo hasta respuesta tumoral de 4 meses, una mediana de la duración de la respuesta no alcanzada (superior a 26 meses, que fue la mediana de seguimiento) y una mediana de supervivencia libre de progresión de 22,1 meses; la tasa estimada de supervivencia a los 12 meses de tratamiento con sonidegib es del 100%. Aunque la supervivencia global no pudo estimarse por el alto porcentaje de pacientes censurados, parece que la calidad de vida percibida por los pacientes se mantiene estable durante el tratamiento y que el beneficio clínico perdura al menos hasta seguimientos de 42 meses.

En cuanto a su seguridad, el perfil toxicológico de sonidegib, aunque no es benigno, parece tolerable y clínicamente manejable –sobre todo, con ajustes posológicos–, en línea con el descrito para vismodegib (el otro inhibidor de Hh autorizado). Casi todos los pacientes (95%) sufrieron algún evento adverso, la mayoría leves y reversibles. Solo en el 23% de pacientes, los eventos adversos de grado 3/4 se relacionaron con el tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes fueron los espasmos musculares (49%, graves en 3,8%), alopecia (49%), disgeusia (44%), náuseas (39%), fatiga (33%), diarrea (32%), aumentos de CK (30%) y pérdida de peso (30%). El riesgo de carcinogenicidad por su uso a largo plazo no ha sido dilucidado completamente.

En definitiva, sin innovación en el plano mecanístico, parece altamente probable que sonidegib aporte una respuesta antitumoral de intensidad y duración clínicamente relevantes, sin empeorar la calidad de vida de los pacientes, pudiendo incluso aumentar las probabilidades de alcanzar una cirugía curativa. Puesto que no se dispone de comparaciones directas entre sonidegib y vismodegib, que las comparaciones indirectas sugieren que ambos fármacos pueden tener eficacias parejas y que la limitación de los resultados clínicos impide tener certeza sobre la magnitud y relevancia del beneficio, sonidegib no comporta una innovación disruptiva: representa una alternativa de tratamiento más en cuadros realmente infrecuentes pero muy complicados, con muy escasas opciones terapéuticas.

Carcinoma de células renales

Tivozanib

▼FOTIVDA® (Eusa Pharma) PAM 422

El tivozanib (Figura 10) es un inhibidor potente y selectivo de tirosina cinasas, que se une con elevada afinidad a los tres receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-1, 2 y 3), bloqueando diversas respuestas bioquímicas y biológicas inducidas por VEGF, entre ellas la neoangiogénesis y la vascularización de tejidos cancerígenos – procesos cruciales para el crecimiento y diseminación tumorales. También inhibe, aunque con menor potencia, la cinasa de c-kit. El medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales (CCR) avanzado y para pacientes adultos que nunca hayan recibido inhibidores del VEGFR ni de la vía mTOR, tras la progresión de la enfermedad después de un tratamiento previo con terapia con citocinas para CCR avanzado.

La eficacia y la seguridad clínicas de tivozanib han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante un amplio ensayo clínico de fase 3 (TIVO-1), abierto, aleatorizado y controlado con sorafenib como comparador activo en pacientes con carcinoma renal de células claras avanzado recurrente o metastásico cuya enfermedad había progresado después de una nefrectomía completa o parcial para la escisión del tumor primario. Los resultados de la variable primaria de eficacia mostraron que tivozanib prolonga el tiempo de supervivencia sin progresión tumoral en 2,8 meses más que sorafenib (11,9 vs 9,1); una prolongación que, aunque modesta, es clínicamente relevante dadas las características de este tipo de pacientes. Este aumento fue incluso superior – 3,6 meses – en el subgrupo de pacientes que no habían recibido tratamiento previo (naïve), lo cual evidencia la eficacia del fármaco en primera línea. Además, los pacientes tratados con tivozanib mostraron una tasa de respuesta objetiva significativamente superior a la evidenciada con el tratamiento con sorafenib (33,1% vs 23,3%) y una mayor duración de las respuesta (mediana de 15 meses con tivozanib vs 12,9 con sorafenib). Sin embargo, estos resultados no se tradujeron en un aumento de la supervivencia global, lo cual podría plantear una incertidumbre sobre el beneficio clínico real del fármaco.

En relación a la seguridad, el perfil toxicológico de tivozanib parece aceptable y manejable – aunque se asume que afecta a la calidad de vida de los pacientes –, siendo superponible con el de otros fármacos inhibidores de la tirosina cinasa utilizados en esta misma indicación. Con una frecuencia de efectos adversos emergentes durante el tratamiento similar a sorafenib, los más comunes de grado ≥3 fueron: hipertensión arterial (26% vs 18% con sorafenib), disfonía, diarrea, fatiga y astenia, dolor de espalda y pérdida de peso. También se puede destacar, por su gravedad, el riesgo de eventos isquémicos y tromboembólicos, hemorragias e insuficiencia cardíaca. La mayoría de los eventos adversos respondieron al tratamiento estándar o a una reducción de la dosis, siendo mayor el porcentaje de pacientes tratados con sorafenib que requirieron reducciones de dosis e interrupción de tratamiento en relación a tivozanib.

En definitiva, tivozanib es un nuevo inhibidor de tirosina cinasas que puede llegar a considerarse como un tratamiento de referencia en este tipo de pacientes. A falta de conocerse las consideraciones derivadas del IPT y de definir las situaciones de preferencia de su uso (en que previsiblemente pueden influir criterios económicos), se puede posicionar como una nueva alternativa a otros fármacos de primera línea (como sunitinib, pazopanib o bevacizumab/interferón) en el tratamiento de pacientes con CCR avanzado no tratados previamente o solo tratados con citocinas. Cumpliendo la condición de no-inferioridad para un nuevo fármaco, parece proporcionar un mayor beneficio en términos de eficacia clínica que algunas de esas opciones terapéuticas (sorafenib) con un perfil de seguridad similar, sin aportar adicionalmente otros elementos que supongan una innovación disruptiva.

Fístulas perianales complejas en enfermedad de Crohn

Darvadstrocel

▼ALOFISEL® (Takeda) PAM 429

Darvadstrocel es un nuevo producto de terapia celular somática que consiste en células madre humanas adultas alogénicas de origen mesenquimal extraídas de tejido adiposo de un donante y expandidas ex vivo que ejercen efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios locales (inhibición de la activación de linfocitos T, reducción de la liberación de citocinas proinflamatorias, etc.) cuando se administran por vía intralesional en la región perianal. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento –en dosis única– de las fístulas perianales complejas en pacientes adultos con enfermedad de Crohn luminal inactiva o leve, cuando las fístulas han sido previamente acondicionadas y han presentado una respuesta inadecuada a, como mínimo, un tratamiento convencional o biológico.

En un ensayo pivotal de fase 3 (N= 212), doblemente ciego y controlado por placebo, el nuevo fármaco aumentó en un 15% la proporción de pacientes que alcanzaron la remisión combinada –clínica y radiológica– a la semana 24 (50% vs. 34% con placebo), manteniéndose esa diferencia estadísticamente significativa hasta al menos un año postratamiento (54% vs. 37%). Los resultados de las variables secundarias (remisión clínica, respuesta clínica y tasa de recaídas) respaldan la eficacia de darvadstrocel, pues mostraron valores favorables frente a placebo, si bien no alcanzaron la significación estadística. Además, el beneficio del nuevo fármaco sobre la calidad de vida percibida por los pacientes, de especial relevancia en la patología, parece incierta.

A pesar de los limitados datos, el balance beneficio-riesgo es positivo dado el perfil toxicológico relativamente benigno de darvadstrocel, con una tolerabilidad similar a placebo. Se observó una incidencia pareja de eventos adversos graves (un 10% en los dos grupos de tratamiento) y los eventos adversos más frecuentes fueron absceso anal, proctalgia y fístula anal, signos propios de la patología; el hecho de que fármaco no reduzca la incidencia de fístula o abscesos perianales graves frente a placebo se puede relacionar con una falta de eficacia en algunos pacientes. Los análisis por subgrupos no encontraron diferencias ni de seguridad ni de eficacia entre darvadstrocel y placebo en función de edad, género u otros tratamientos (previos o concomitantes). No puede aún descartarse que la inmunogenicidad del fármaco afecte a su farmacodinamia o que la persistencia de células aumente el riesgo de tumorigénesis a largo plazo, ni hay datos que justifiquen una administración repetida del fármaco.

En definitiva, se trata de un fármaco que implica una innovación notable en el plano mecanístico, abriendo una nueva vía en el tratamiento de fístulas perianales complejas por la enfermedad de Crohn, pero que ha mostrado una eficacia moderada, traducida en un beneficio clínico modesto. Sin disponer de comparaciones directas o indirectas con los fármacos anti-TNFα (por ejemplo, infliximab), considerados de elección en el tratamiento de fístulas complejas, darvadstrocel puede situarse como una alternativa en segunda línea, en pacientes con enfermedad inactiva o leve (supuración en las últimas 6 semanas) que no sean candidatos o hayan fracasado a ese tratamiento o a un tratamiento convencional no biológico, que podrían suponer aproximadamente el 50% de pacientes con fístulas complejas y en quienes, en principio, no se dispone de alternativas farmacológicas eficaces. Futuros estudios a largo plazo aportarán nuevas evidencias que permitan esclarecer las incertidumbres actuales.

Leucemia linfoblástica aguda de células B

Inotuzumab ozogamicina

▼BESPONSA® (Pfizer) PAM 426

El inotuzumab ozogamicina es un nuevo fármaco conjugado compuesto por un anticuerpo monoclonal anti-CD22 humano, inotuzumab, que está enlazado covalentemente con la molécula pequeña N-acetil-γ-calicheamicina, un producto natural semisintético citotóxico. Así, se dirige específicamente contra las células que expresan CD22 en su superficie, incluyendo las células cancerosas pro B y pre B, y tras su internalización, libera el derivado de calicheamicina, cuya activación induce roturas del ADN bicatenario de la célula cancerígena, la interrupción del ciclo y la muerte celular por apoptosis. El medicamento, designado como huérfano, ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de linfocitos B positivos para CD22 recidivante o refractaria; aquellos pacientes positivos para el cromosoma Filadelfia deben tener fracaso terapéutico con al menos un inhibidor de la tirosina-cinasa.

La eficacia del fármaco en la indicación y dosis autorizadas ha sido adecuadamente contrastada en un amplio ensayo clínico pivotal de fase 3 (N=326), multicéntrico y multinacional, aleatorizado, controlado y abierto. La administración por vía intravenosa de inotuzumab ozogamicina en monoterapia ha demostrado una significativa superioridad frente a los regímenes de quimioterapia seleccionados por el investigador, en términos de tasa de respuesta completa (81% en el brazo experimental vs. 29% en el brazo control) y, en menor medida, también de supervivencia global (mediana de 7,7 meses vs. 6,5 meses, 23% menos de riesgo de muerte). Las variables secundarias confirmaron el beneficio del nuevo fármaco, destacando el aumento significativo del número de pacientes con negatividad para enfermedad mínima residual (78% vs. 28%) y de pacientes que pudieron ser sometidos a un trasplante de progenitores hematopoyéticos (48% vs. 22%), los cuales mostraron mejores cifras de supervivencia. Los resultados de remisión hematológica fueron consistentes entre los distintos subgrupos analizados (en base a edad, número de tratamientos previos, duración de la remisión inicial, o refractariedad/recaída).

El perfil toxicológico de inotuzumab ozogamicina es importante, pero parece adecuadamente definido y se considera aceptable y clínicamente manejable, con una frecuencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento similar a los de la quimioterapia control (31% vs. 29%). No obstante, un mayor número de pacientes necesitó interrupción (44% vs.12%) o abandono del tratamiento (18% vs. 8%) en el brazo experimental, como consecuencia fundamentalmente de la neutropenia febril y los trastornos hepatobiliares venooclusivos. Estos últimos, junto a la toxicidad hepática grave, representan el mayor riesgo de seguridad asociado al nuevo fármaco.

En conclusión, inotuzumab ozogamicina abre una nueva vía mecanística en el tratamiento de una enfermedad (LLA de células B) y una población diana (adultos en recaída o refractariedad) con un pobre pronóstico de supervivencia y escasas opciones terapéuticas. Sin representar una cura y con una modesta prolongación de la supervivencia global (1,5 meses), incrementa significativamente la respuesta hematológica y las posibilidades de alcanzar el trasplante (única opción potencialmente curativa) en comparación con la quimioterapia convencional. Por tanto, se puede posicionar como alternativa de primera de elección (o segunda en pacientes refractarios a blinatumomab) en segunda o tercera línea de tratamiento. Por el riesgo aparente de mortalidad precoz postrasplante, cuya relación con el fármaco aún no ha sido esclarecida, el IPT advierte de la necesidad de valorar muy cuidadosamente el beneficio-riesgo en cada paciente antes de utilizarlo.

Tisagenlecleucel

▼KYMRIAH® (Novartis) PAM 422

Tisagenlecleucel es un novedoso tratamiento de inmunoterapia consistente en células T autólogas modificadas genéticamente ex vivo mediante el empleo de un vector lentiviral para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) anti‑CD19. Tras la unión de los linfocitos T reprogramados que expresan CAR a las células que expresan CD19 – células del linaje B desde etapas tempranas de su desarrollo a células plasmáticas, tanto malignas como normales –, la proteína quimérica transmite las señales intracelulares necesarias para activar la citotoxicidad frente a esas células CD19+, así como una señal que favorece la expansión de las células T y la persistencia de tisagenlecleucel. Se trata de la primera terapia génica CAR-T comercial disponible en España.

El medicamento ha sido oficialmente autorizado como medicamento huérfano para el tratamiento, en perfusión única, de  pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída postrasplante o en segunda o posterior recaída, y de pacientes adultos con linfoma difuso de células grandes B (LBDCG) en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico. Ambas indicaciones refieren a situaciones clínicas con limitadas alternativas terapéuticas (de resultados clínicos pobres) y de pronóstico desfavorable, representando necesidades médicas no cubiertas.

La eficacia y seguridad clínicas de tisagenlecleucel en cada indicación autorizada han sido evaluadas mediante un ensayo pivotal de fase 2, de un solo brazo y abiertos (sin comparador directo), con un número reducido de pacientes (N≤160). Para la indicación de LLA se dispone, además, de datos de dos ensayos clínicos fase 2 de soporte. A nivel general, tisagenlecleucel ha mostrado respuestas clínicamente relevantes en términos de tasa de respuesta global (del 40 al 60%) como variable primaria de eficacia. Si bien los periodos de seguimiento de los pacientes han sido muy limitados y es difícil establecer la duración de la respuesta, se han obtenido datos de supervivencia global a 12 meses en el rango de 49-76%. Esto, unido a la escasa experiencia poscomercialización, impide aún considerarlo como un tratamiento curativo; no obstante, los futuros resultados con un mayor seguimiento clarificarán si existe beneficio en términos de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo.

En cuanto a la seguridad clínica, el perfil toxicológico de tisagenlecleucel (influido por la quimioterapia previa a la perfusión) en ambas indicaciones es importante, con un alto porcentaje de pacientes que sufren reacciones adversas específicas graves (grado ≥3) o potencialmente mortales en el periodo posperfusión. El síndrome de liberación de citoquinas, las infecciones graves y los efectos adversos neurológicos son quizá los aspectos cruciales del manejo de su toxicidad, que debe ser abordado por profesionales sanitarios especialmente capacitados para el uso de estas terapias.

Por su fundamento, mecanismo de acción y resultados clínicos prometedores, supone una innovación disruptiva en el área clínica de la onco-hematología, que viene a posicionarse como una herramienta terapéutica con gran utilidad potencial en dos indicaciones con escasas posibilidades terapéuticas. La dificultad para realizar comparaciones indirectas con esas alternativas, los restrictivos criterios de inclusión de los ensayos clínicos y su coste económico pueden limitar el acceso al fármaco a determinados pacientes con relativo buen estado funcional. Por tanto, se requieren futuros resultados de eficacia y seguridad a largo plazo para comprender su impacto real y el beneficio de su

uso clínico.

Leucemia mieloide aguda

Gemtuzumab ozogamicina

▼MYLOTARG® (Pfizer) PAM 426

El gemtuzumab ozogamicina es un nuevo fármaco conjugado compuesto por el anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD33, gemtuzumab, enlazado covalentemente con la molécula pequeña N-acetil-γ-calicheamicina, un producto natural semisintético citotóxico. Así, se dirige específicamente contra las células que expresan CD33 en su superficie, como los linfoblastos leucémicos mielodes, y tras su internalización, libera el derivado de calicheamicina, cuya activación induce roturas del ADN bicatenario de la célula cancerígena, la interrupción del ciclo y la muerte celular por apoptosis. El medicamento, designado como huérfano, ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento combinado con daunorubicina y citarabina en el tratamiento de pacientes a partir de los 15 años de edad con leucemia mieloide aguda CD-33 positiva de novo no tratada previamente, excepto la leucemia promielocítica aguda.

La eficacia del fármaco en la indicación y dosis autorizadas ha sido adecuadamente contrastada en un amplio ensayo pivotal de fase 3 (N=271), multicéntrico, aleatorizado, controlado y abierto. La adición de dosis fraccionadas –por vía intravenosa– de gemtuzumab ozogamicina a la quimioterapia estándar (daunorubicina más citarabina) demostró un aumento estadísticamente significativo de 7,8 meses en la mediana de supervivencia libre de eventos respecto al tratamiento con la quimioterapia exclusivamente (HR: 0,56; p: 0,0002), con una reducción del 44% del riesgo de eventos en pacientes naïve de 50-70 años. La supervivencia libre de recaídas aumentó en casi 17 meses, lo cual corrobora la prolongación de la remisión con la combinación. No obstante, el número de pacientes que alcanza la remisión no varía (no hubo cambios significativos en la tasa de respuesta objetiva) y los resultados sobre la supervivencia global, aunque con tendencia favorable para la combinación, no son concluyentes.

Por otra parte, el perfil toxicológico de gemtuzumab ozogamicina parece aceptable, esperable en base al mecanismo de acción del fármaco y clínicamente manejable, si bien la asociación del fármaco a la quimioterapia aumenta la incidencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento (87,0% vs. 75,9% en el brazo control) y de interrupción del tratamiento por los mismos (29,0% vs. 2,9%). Las infecciones y las hemorragias graves destacan como las reacciones adversas más frecuentes, siendo los trastornos hepatobiliares venooclusivos y la trombocitopenia motivos importantes de abandono del tratamiento.

En definitiva, el positivo balance beneficio-riesgo de gemtuzumab ozogamicina sugiere que el fármaco se va a sumar al régimen estándar de tratamiento (daunorubicina con citarabina) para constituir un nuevo “standard of care” en primera línea de los casos de LMA (no promielocítica), independientemente del estado mutacional del gen FLT3. Asumiento que no representa un tratamiento curativo, el beneficio que aporta este fármaco frente a la quimioterapia estándar, aunque modesto, es clínicamente relevante si se considera el pobre pronóstico de supervivencia, el alto riesgo de recaídas y la ausencia de alternativas terapéuticas eficaces en la leucemia mieloide aguda. Los pacientes con un riesgo citogenético favorable o intermedio –suponen el 70-80% de los pacientes con LMA de nuevo diagnóstico– podrán beneficiarse en mayor medida de la prolongación de la remisión. Además, gemtuzumab ozogamicina abre una nueva vía en lo referente al mecanismo de acción de los fármacos disponibles en el tratamiento de la enfermedad.

Midostaurina

▼RYDAPT® (Novartis) PAM 423

La midostaurina (Figura 11) es un nuevo fármaco inhibidor de múltiples tirosina cinasas, entre las que se incluyen los receptores FLT3 y KIT, a los que se une con mayor afinidad. Se une al dominio catalítico de esas enzimas e inhibe la transducción de señales mediada por ellas: detiene el ciclo celular e induce la apoptosis de células leucémicas y reduce la proliferación y la supervivencia de mastocitos, atenuando la liberación de histamina y otros mediadores vasoactivos. El medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico con mutación FLT3 –en combinación con quimioterapia de inducción (daunorubicina y citarabina) y de consolidación (altas dosis de citarabina) seguido de tratamiento de mantenimiento en monoterapia en pacientes que hayan alcanzado respuesta completa– y para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con mastocitosis sistémica (MS) agresiva, MS con neoplasia hematológica asociada o leucemia mastocítica. Por su consideración de enfermedades raras, ha sido designado como medicamento huérfano.

Los datos de seguridad y eficacia clínica en LMA proceden de un amplio ensayo de fase 3 en pacientes adultos con mutación de FLT3, en que midostaurina (asociado a un régimen de quimioterapia estándar) redujo el riesgo de muerte en un 23% frente al brazo de placebo, prolongando la mediana de supervivencia global hasta 74,7 meses (vs. 25,6 con placebo) e incrementando la supervivencia a largo plazo (4-5 años) en un 7-8%. El beneficio clínico –que, aunque moderado, se considera relevante por el mal pronóstico de estos pacientes– se mantenía independientemente de que recibieran un trasplante de progenitores hematopoyéticos y se confirma por los resultados de variables secundarias como remisión completa y supervivencia libre de eventos.

Por otra parte, la evidencia conducente a la aprobación de midostaurina en mastocitosis sistémica avanzada procede de dos estudios de fase 2 que incluyeron a solo 142 pacientes adultos. No obstante, los resultados del ensayo pivotal han sido positivos: se alcanzó una tasa de respuesta global del 60% en la población evaluable, con un 45% de respuestas mayores y 15% parciales. La eficacia de midostaurina es independiente del estado mutacional de KIT y del subtipo MS, pero parece que aporta una mayor y más duradera respuesta en pacientes con MS agresiva y en aquellos con mutación KIT D816V; también disminuye significativamente la infiltración medular por mastocitos y la esplenomegalia. A pesar de que no se ha comparado su eficacia con el de las terapias habitualmente empleadas en clínica, se estima que el beneficio clínico será superior con midostaurina.

El perfil de seguridad de midostaurina parece, en líneas generales, aceptable y manejable, aunque muchos pacientes experimentan eventos adversos graves. Las reacciones adversas más comunes derivan de la toxicidad gastrointestinal, manifestada como náuseas, vómitos y diarrea. En pacientes con leucemia mieloide aguda, se describen pocas diferencias respecto al brazo de tratamiento con placebo y la mayoría de eventos adversos se atribuyen a la quimioterapia concomitante. Destaca, sin embargo, una incidencia ligeramente superior de dermatitis exfoliativa grave asociada al tratamiento con midostaurina, que puede llevar a su interrupción. Además, presenta efectos adversos hematológicos frecuentes, mayoritariamente citopenias y anemia.

En definitiva, midostaurina implica cierta innovación a nivel mecanístico. Como otros muchos fármacos disponibles en España, de un inhibidor no-selectivo de tirosina cinasas, pero incorpora una elevada afinidad sobre los receptores FLT3 y KIT, ausentes del perfil farmacodinámico de otros fármacos, que resulta determinante en sus efectos biológicos. Si bien no representa una cura y se requieren futuros estudios para esclarecer algunas incertidumbres sobre su eficacia y seguridad (como en pacientes con LMA >60 años), se acepta que aporta un beneficio clínicamente relevante –en términos de supervivencia– sobre el tratamiento estándar de pacientes con LMA y en el manejo de la MS avanzada, enfermedades ambas en que las opciones de tratamiento son muy limitadas y tienen resultados pobres. El fármaco se posiciona como alternativa útil en primera línea (y quizá de primera elección) en el manejo de las dos patologías. La innovación más importante aportada por la midostaurina reside en que se trata del primer medicamento autorizado en España con indicación en mastocitosis sistémica.

Linfoma B difuso de células grandes

Axicabtagén ciloleucel

▼YESCARTA® (Kite Pharma) PAM 426

Axicabtagén ciloleucel es un novedoso tratamiento de inmunoterapia consistente en células T autólogas modificadas genéticamente ex vivo –a través de un vector lentiviral– para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) anti-CD19. Tras la unión de los linfocitos T reprogramados a las células que expresan CD19 (células del linaje B desde etapas tempranas de su desarrollo a células plasmáticas, tanto malignas como normales), la proteína quimérica transmite las señales intracelulares necesarias para la activación, proliferación, secreción de citosinas y quimiocinas proinflamatorias de las células T y la adquisición de funciones efectoras como la citotoxicidad. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento, en perfusión intravenosa única, de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes refractario o en recaída y linfoma B primario mediastínico de células grandes, tras dos o más líneas de tratamiento sistémico. Se trata de la segunda terapia génica CAR-T disponible comercialmente en España.

Su eficacia clínica ha sido contrastada en un ensayo de fase 2 (ZUMA-1), abierto y de un único brazo, que sigue en marcha a día de hoy. En el análisis a 24 meses (mediana de seguimiento de 27,1 meses), el fármaco ha inducido una tasa de respuesta objetiva del 74% en pacientes tratados, con un 54% de respuestas completas y un 20% de respuestas parciales (68%, 50% y 18%, respectivamente, en la población ITT). Dichas tasas de respuesta se acompañan de prometedores resultados de supervivencia, puesto que aún no se ha alcanzado la mediana de supervivencia global en pacientes perfundidos y no se puede determinar aún con precisión la duración de la respuesta; se ha estimado una SG del 50,5% de pacientes a los 24 meses. A falta de comparaciones directas y con las limitaciones propias de las comparaciones indirectas, un meta-análisis retrospectivo ha verificado la superioridad de los resultados de eficacia del nuevo fármaco en comparación con las escasas opciones quimioterapéuticas hasta ahora disponibles (tasa de respuesta objetiva: 26%; tasa de respuesta completa: 7%; supervivencia global: mediana de 6,3 meses) en una patología y situación clínica de pobre pronóstico que representa una laguna terapéutica.

Por otra parte, el perfil toxicológico de axicabtagén ciloleucel es muy importante, si bien se considera clínicamente manejable y aceptable dada la gravedad de la patología. Se ha descrito una elevada incidencia de eventos adversos graves (grado ≥3) o potencialmente mortales en el periodo posperfusión (55% de pacientes), siendo los más frecuentes la encefalopatía (31%), las infecciones (28%) y el síndrome de liberación de citocinas (11%). La toxicidad neurológica y, sobre todo, el SLC son las reacciones adversas más probablemente asociadas con el fármaco, que requerirán su manejo específico por profesionales sanitarios especialmente capacitados para el uso de estas terapias.

A pesar de que todavía no puede considerarse un tratamiento curativo (por el limitado periodo de seguimiento y número de pacientes tratados) y es conveniente esperar a nuevos datos, la elevada relevancia clínica de los resultados de eficacia posiciona a axicabtagén ciloleucel como una alternativa terapéutica muy prometedora en su indicación autorizada, en pacientes con buen estado funcional. No se dispone de una comparación fiable con la otra alternativa de terapia CAR-T anti-CD19 (tisagenlecleucel), pero parece que podría dar lugar a tasas de respuesta superiores con un perfil de seguridad al menos similar, redundando en la innovación disruptiva –en términos de mecanismo y resultados clínicos– que han supuesto estos medicamentos en el área de la onco-hematología.

Melanoma

Binimetinib

▼MEKTOVI® (Pierre Fabre) PAM 428

Encorafenib

▼BRAFTOVI® (Pierre Fabre) PAM 428

Binimetinib (Figura 12) es un inhibidor –reversible y no competitivo con ATP– de las proteínas cinasas extracelulares activada por mitógenos (MEK) 1 y 2; por su parte, encorafenib (Figura 12) es inhibidor –competitivo con ATP– potente y selectivo de las proteínas cinasas RAF. Su coadministración ejerce un efecto sinérgico que resulta en un mayor grado mayor de inhibición de la ruta de señalización RAS/RAF/MEK/ERK y, en consecuencia, en una menor proliferación de las células tumorales con mutación en la serina-treonina cinasa BRAF,  que se identifica hasta en el 50% de los melanomas cutáneos. Por ello, ambos medicamentos han sido autorizados en combinación para el tratamiento –por vía oral– del melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 en pacientes adultos.

Los datos clínicos derivan fundamentalmente de un estudio pivotal de fase 3 –COLUMBUS (N=577)–, abierto y con comparador activo, que en una primera parte demostró que la combinación reduce el riesgo de progresión de la enfermedad en un 46% y duplica la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con vemurafenib en monoterapia (14,9 vs. 7,3 meses); esa eficacia se verificó en todos los subgrupos de pacientes, a excepción de aquellos con metástasis cerebrales. También indujo una tasa de respuesta global (TRG, 63% vs. 40%) y una mediana de supervivencia global (SG) significativamente superiores al control (33,6 vs. 16,9 meses). En comparación con encorafenib en monoterapia, los resultados de SLP y SG fueron favorables para la combinación pero no se alcanzó significación estadística. Una segunda parte del estudio demostró que binimetinib contribuye significativamente en la eficacia de la combinación, pues ésta prolongó la mediana de SLP en 3,7 meses adicionales frente a encorafenib en monoterapia (12,9 vs. 9,2 meses), elevando la TRG en más de 15 puntos porcentuales (66% vs. 50%).

Por otro lado, el perfil toxicológico de la combinación es importante (equiparable al de otros agentes inhibidores de proteína cinasa y sus combinaciones empleadas en el tratamiento de melanoma avanzado), aunque se puede manejar con cambios posológicos. La mayoría de los eventos adversos fueron de grado ≥3 (58%), con tasas elevadas de toxicidad gastrointestinal –náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento–, fatiga y elevación de creatinín-cinasa; en términos cualitativos, destacan los trastornos oculares, los eventos hemorrágicos, la eritrodisestesis palmoplantar y la hipertensión. No obstante, parece que la combinación se tolera mejor que la monoterapia con encorafenib (tasas de abandono de 12% vs. 18% y de ajuste/interrupción posológica de 52% vs. 71%), que se caracteriza por una mayor toxicidad neurológica y, sobre todo, cutánea (con alta frecuencia de alopecia o hiperqueratosis, entre otras reacciones adversas).

No se dispone a día de hoy de comparaciones directas ni indirectas con las dos combinaciones recomendadas de inhibidores de RAF y MEK cinasas que han demostrado beneficio de supervivencia en melanoma inoperable/metastásico (trametinib-dabrafenib y cobimetinib-vemurafenib); parece que la eficacia de binimetinib-encorafenib sería similar, si bien la variabilidad en las poblaciones estudiadas impide extraer conclusiones. Sin innovación en cuanto a mecanismo de acción, esta asociación de nuevos fármacos viene a posicionarse como una alternativa terapéutica más en el manejo del melanoma avanzado con mutaciones de BRAF, cuadros en que se puede optar tanto por este tipo de terapias dirigidas como por la inmunoterapia anti-PD-1.

Psoriasis en placa

Guselkumab

▼TREMFYA® (Janssen-CIlag) PAM 421

Guselkumab es un anticuerpo monoclonal que se une con elevada afinidad y especificidad a la subunidad p19 de la proteína interleucina 23 (IL-23). Al inhibir la acción proinflamatoria de esta citocina, impide la diferenciación y supervivencia de las células Th17, que serían las encargadas de liberar, por ejemplo, las IL-17A e IL-17-F, implicadas en la patogénesis de la psoriasis; el bloqueo de la acción biológica de IL-23 se traduce en la inhibición de la inflamación y de los síntomas clínicos de la psoriasis. El medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos candidatos a tratamiento sistémico.

Los datos de eficacia y seguridad clínica derivan de tres amplios estudios pivotales de fase 3, aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con medicación activa (y, en dos de ellos, también con placebo) en pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave candidatos a fototerapia o tratamiento sistémico. Con la pauta de administración autorizada (100 mg a tiempo 0 y a las 4 semanas, seguida de una dosis cada 8 semanas, vía subcutánea), guselkumab aportó una notable mejoría clínica frente a placebo a la semana 16 y a adalimumab (anti-TNFα ampliamente usado en psoriasis) a las semanas 16, 24 y 48, según los resultados obtenidos para las variables primarias de eficacia (IGA 0/1 y PASI 90). Además, guselkumab también demostró una superioridad estadísticamente significativa frente a ustekinumab (inhibidor de IL12 e IL23) en pacientes no respondedores a este fármaco que cambiaron su tratamiento (tras 16 semanas) frente a los que se mantuvieron en tratamiento con ustekinumab (media de 1,5 vs 0,7 visitas en que los pacientes presentaban puntuación IGA 0/1 y mejoría de grado ≥2; p<0,001). Las mejorías observadas en variables secundarias – en términos de enfermedad regional (cuero cabelludo, manos y pies, y uñas), calidad de vida y síntomas referidos por los pacientes, entre otros – confirman el beneficio clínico aportado por guselkumab en el tratamiento de la psoriasis en placas moderada-grave.

En relación a su perfil toxicológico, el fármaco es relativamente bien tolerado. Los eventos adversos más comunes fueron nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, artralgia e hipertensión, la mayoría leves o moderados en gravedad. De forma similar a otros biológicos empleados en psoriasis, la tasa de efectos adversos graves fue muy baja, e incluso menor que la obtenida para adalimumab.

En definitiva, guselkumab es el primer fármaco que actúa única y selectivamente sobre IL-23, y emerge como una opción terapéutica alternativa –con eficacia clínica aparentemente más potente– a otros fármacos biológicos empleados en el tratamiento sistémico de la psoriasis moderada-grave, como los inhibidores de TNFα o ustekinumab. Es previsible que se posicione como fármaco de segunda línea, tras una respuesta inadecuada o contraindicación a tratamientos sistémicos convencionales o PUVA, aunque a la vista de los datos disponibles podría ser la primera opción entre los biológicos.

Tildrakizumab

▼ILUMETRI® (Almirall) PAM 427

Tildrakizumab es un anticuerpo monoclonal que se une con alta afinidad y especificidad a la subunidad p19 de la proteína interleucina 23 (IL-23) e inhibe su interacción con su receptor específico en la superficie celular (IL-23R), bloqueando las acciones biológicas mediadas por esta citocina proinflamatoria: inhibe la diferenciación de linfocitos Th17 y la secreción de la IL-17 y otras citocinas efectoras (como IL-22), las cuales desencadenarían la respuesta inmunitaria implicada en la patogénesis de la psoriasis. Comparte, pues, mecanismo con guselkumab, diferenciándose de ustekinumab (anti-IL12/IL23) por su ausencia de selectividad y de unión a la IL-12.En base a ello, el medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento por vía subcutánea de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos candidatos a tratamiento sistémico.

Su eficacia y seguridad clínicas han sido adecuadamente contrastadas en 2 amplios ensayos clínicos pivotales de fase 3, con diseño aleatorizado, doble ciego y controlados por placebo (uno de ellos, además, con el comparador activo etanercept), que incluyeron un total de 1.862 pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave. A la semana 12, un 61-66% de los pacientes tratados con tildrakizumab alcanzó respuesta PASI 75 y un 55-59% obtuvo una puntuación de PAG de 0-1 con mejora de ≥2 grados; estas cifras representan un beneficio clínico superior a placebo (respuestas PASI 75 y PGA 0-1 del 5,8% y 5-7% de pacientes, respectivamente) e incluso a etanercept (48,2% y 47,6%, respectivamente). Las variables secundarias –incluyendo la percepción de la calidad de vida relacionada con la salud– fueron consistentes con dichas co-variables primarias y respaldan la eficacia de tildrakizumab, sobresaliendo la cifra del 44-47% de pacientes que alcanzan PASI 100 (blanqueamiento total de las lesiones cutáneas) entre las semanas 48 y 52 de tratamiento. Además, cabe destacar que los datos de seguimiento a largo plazo han demostrado que la eficacia relevante de tildrakizumab se mantiene tras casi 3 años de tratamiento (PASI 75 en el 73-80% de pacientes y de PASI 100 en el 29-33%).

Por otro lado, el perfil toxicológico de tildrakizumab es relativamente benigno y favorable a corto y medio plazo, con una baja incidencia de eventos adversos –en su mayoría leves o moderados– relacionados con el tratamiento (14-15%); el fármaco muestra una tolerabilidad comparable a placebo (13%) y mejor que etanercept (29%), con una tasa muy aceptable de interrupción del tratamiento por toxicidad (2 eventos/100 pacientes-año vs. 6/100 pacientes-año con etanercept). Las reacciones adversas más frecuentes y graves asociadas a tildrakizumab son las infecciones e infestaciones (6%), destacando la nasofaringitis; la cefalea fue la segunda reacción adversa más común (1,2%). No obstante, los datos de seguridad a largo plazo son limitados, y no se puede excluir aún el riesgo potencial de hipersensibilidad, comportamientos suicidas o desarrollo de malignidades.

En definitiva, tildrakizumab ha demostrado una eficacia significativa y clínicamente relevante en el tratamiento de la psoriasis en placas moderada-grave, con un perfil de seguridad similar al de otros biológicos. Sin embargo, no supone ninguna innovación en términos mecanísticos o clínicos respecto a otras alternativas disponibles (como guselkumab, que ha demostrado una eficacia superior). A falta de conocer las consideraciones del IPT de la AEMPS, parece que tildrakizumab viene a situarse como una alternativa terapéutica más a otros biológicos en segunda línea de tratamiento de psoriasis en placas moderada-grave tras respuesta inadecuada, contraindicación o intolerancia a tratamientos sistémicos convencionales o PUVA (la primera línea recomendada por las guías clínicas vigentes).

SISTEMA NERVIOSO

Esquizofrenia

Cariprazina

▼REAGILA® (Casen Recordati) PAM 426

Lurasidona

▼LATUDA® (Angelini) PAM 426

La cariprazina y la lurasidona (Figura 13) son dos nuevos antipsicóticos atípicos activos por vía oral que actúan mediante la modulación de diversas vías de neurotransmisión. Mientras que cariprazina –estructuralmente relacionada con aripiprazol– es principalmente un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D3 y D2 y del receptor serotoninérgico 5-HT1A, la lurasidona –estructuralmente relacionada con ziprasidona– actúa como antagonista selectivo de los receptores D2 y de los receptores 5-HT2A y 5-HT7. Ambos medicamentos han sido autorizados para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes adultos.

La eficacia de estos fármacos, en la indicación y dosis autorizadas, ha sido adecuadamente contrastada en programas similares de desarrollo clínico, que incluyen en ambos casos cinco ensayos pivotales de fase 3, aleatorizados y doblemente ciegos: tres de ellos diseñados para evaluar la superioridad de los fármacos frente a placebo a corto plazo (6 semanas) y otros dos con el objetivo de determinar el mantenimiento de su efecto a largo plazo y en la prevención de recaídas. No obstante, hay ciertas diferencias en cuanto a los comparadores activos empleados y a las características de los pacientes incluidos.

Tanto dosis fijas como variables de cariprazina (1,5-9 mg/día) demostraron una mejoría notable de los síntomas de la esquizofrenia a corto plazo, manifestada en reducciones dosis-dependientes de la puntuación total de la escala PANSS respecto al estado basal, con diferencias significativas (entre -6,0 y -10,5 puntos) en comparación con placebo. A largo plazo, durante al menos 26 semanas, cariprazina redujo en un 55% el riesgo de recaídas frente a placebo pero no mostró grandes diferencias respecto a risperidona en el control de la sintomatología negativa de la enfermedad. Por su parte, lurasidona también ha exhibido una eficacia significativamente superior a placebo a corto plazo, con diferencias en las puntuaciones de PANSS en torno a -10 puntos, que en este caso no tuvieron una correlación con la dosis (efecto variable entre -2,1 y -16,2 puntos a las dosis de 37-148 mg/día). En los estudios a largo plazo con lurasidona, se verificó su no-inferioridad frente a quetiapina para mantener la eficacia durante al menos 52 semanas, con una reducción del 22% del riesgo de recaídas a 12 meses (24% vs. 34% de probabilidad); sin embargo, no se pudo confirmar su no-inferioridad frente a risperidona, con tasas de recaídas a los 12 meses superiores para lurasidona (20% vs. 16%; HR: 1,31). En general, los resultados de las variables secundarias de eficacia, que incluyeron el cambio en la puntuación de la escala CGI-S, respaldaron los resultados de las variables primarias para ambos fármacos.

El perfil toxicológico de cariprazina y lurasidona parece adecuadamente definido y superponible al de otros fármacos antipsicóticos; puede considerarse como aceptable y clínicamente manejable. Entre las principales reacciones adversas de ambos fármacos, en su mayoría de gravedad leve-moderada, destacan la acatisia y otras reacciones adversas extrapiramidales, notificadas con mayor incidencia que con placebo u otros comparadores activos; también se describen casos de somnolencia, cefalea, náuseas y vómitos, e insomnio. Además, presentan un potencial de interacciones –a nivel de CYP3A4– a tener en cuenta para un uso seguro. Como principales ventajas frente a otros antipsicóticos, destaca su escaso riesgo de provocar prolongaciones del intervalo QT o alteraciones graves en el metabolismo (dislipemia, hiperglucemia, etc.).

En resumen, cariprazina y lurasidona han demostrado un beneficio-riesgo positivo a corto y largo plazo en el tratamiento de los síntomas de esquizofrenia, con mecanismos similares a otros antipsicóticos disponibles. Las pequeñas diferencias mecanísticas no se traducen en resultados de eficacia adicional, al menos respecto a los comparadores activos empleados; en el caso de la lurasidona, parece incluso que su eficacia puede ser inferior a la de otros antipsicóticos atípicos. Ambos fármacos se posicionan, pues, como como una alternativa más dentro del arsenal de agentes  antipsicóticos –típicos y atípicos– para el tratamiento de la esquizofrenia, sin aportar ninguna innovación sustancial sobre los ya disponibles. La elección de un antipsicótico en concreto se sustentará en el tipo de paciente, su tolerancia a efectos adversos y la medicación concomitante.

Profilaxis de migraña

Erenumab

▼AIMOVIG® (Novartis) PAM 429

Galcanezumab

▼EMGALITY® (Lilly) PAM 429

Erenumab y galcanezumab son dos nuevos anticuerpos monoclonales que muestran actividad antimigrañosa por su capacidad de inhibir los efectos biológicos del neuropéptido CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina). Mientras que erenumab se une al dominio extracelular del receptor de CGRP, galcanezumab se une específicamente al propio CGRP, pero ambos fármacos previenen, en última instancia, los efectos vasodilatadores y de modulación de las señales nociceptivas mediados por la unión del CGRP a su receptor, fundamentalmente en áreas cerebrales relevantes en la patogénesis de la migraña, como el ganglio del trigémino. En base a ello, ambos medicamentos, administrados por vía subcutánea una vez al mes, han sido aprobados para la profilaxis de la migraña en adultos con al menos 4 días de migraña al mes.

Erenumab ha sido autorizado en base a los datos derivados de 2 amplios ensayos pivotales de fase 2/3 de 3-6 meses de duración, doblemente ciegos y controlados por placebo, en pacientes con migraña crónica y con migraña episódica (con medias de 18 y 8 días con migraña al mes), en quienes se observaron reducciones de 2,5 días y de 1,8 días de migraña mensuales frente a placebo, respectivamente; el beneficio en términos de porcentaje de respuesta se produjo en 1 de cada 4-6 pacientes con migraña episódica y en 1 de cada 6 con migraña crónica. Por otro lado, los datos conducentes a la autorización de galcanezumab derivaron de 3 ensayos pivotales de fase 3 de 3-6 meses de duración, doblemente ciegos y controlados por placebo, en pacientes con migraña crónica y con migraña episódica (medias de 19 y 9 días de migraña al mes), en quienes se observaron reducciones de la frecuencia de migraña de 2 días adicionales sobre placebo en ambos tipos de migraña; el beneficio se produjo en 1 de cada 4-5 pacientes con migraña episódica y en 1 de cada 8 con migraña crónica. Los análisis por subgrupos sugirieron que la eficacia de ambos fármacos es significativamente superior en pacientes que han fallado a ≥1 tratamiento preventivo previo frente a pacientes naïve, y algunos estudios con periodos de tratamiento más prolongados apuntan a que la eficacia de estos fármacos perdura en periodos de en torno a 1 año.

Con respecto a la seguridad clínica, erenumab y galcanezumab parecen bien tolerados en los periodos de seguimientos de los estudios, con una incidencia de eventos adversos sin grandes diferencias frente a placebo. A grandes rasgos, las reacciones adversas descritas fueron leves-moderadas y transitorias y se asociaron a bajas tasas de abandono; en global, destacan por su frecuencia: reacciones en el lugar de inyección, reacciones de hipersensibilidad (prurito o eritema), infecciones del tracto respiratorio, estreñimiento, vértigo o fatiga. Aunque parece que la seguridad puede ser similar a la de otros fármacos profilácticos, no se dispone de datos a largo plazo y se plantea la incertidumbre de los riesgos potenciales derivados de la inhibición crónica de la acción vasodilatadora del CRPG, en especial los efectos cardiovasculares y sobre el embarazo.

No se dispone de comparaciones directas de la farmacodinamia de erenumab y galcanezumab frente al resto de alternativas terapéuticas, pero las comparaciones indirectas sugieren que su eficacia puede ser similar a la del resto de opciones tanto en migraña episódica como crónica (topiramato, propranolol, funarizina, amitriptilina o toxina botulínica) y no se pueden sacar aún conclusiones firmes sobre su superioridad o inferioridad. Parece, no obstante, que el perfil toxicológico y el régimen posológico de los nuevos fármacos podrían suponer una ventaja en términos de adherencia terapéutica, uno de los principales problemas en la profilaxis de migraña.

En definitiva, erenumab y galcanezumab aportan innovación al inaugurar una vía farmacológica en su indicación, pero la eficacia que han mostrado sobre la frecuencia de migraña frente a placebo es moderada, y el beneficio clínico parece modesto (tampoco han mostrado eficacia sobre la intensidad o duración del dolor). Las incertidumbres actuales de seguridad y eficacia a largo plazo limitan su uso en primera línea, y los dos nuevos medicamentos se considerarán en pacientes en los que no exista mejoría o que presenten intolerancia a las otras opciones de profilaxis antimigrañosa y sin más alternativas terapéuticas, en quienes el beneficio puede ser relevante.

—2019 ha sido un año prolífico en cuanto a la incorporación al arsenal terapéutico de nuevos medicamentos: se han comercializado un total de 31 nuevos principios activos—

SISTEMA RESPIRATORIO

Asma eosinofílica

Benralizumab

▼FASENRA® (Astra Zeneca) PAM 420

El benralizumab es un anticuerpo monoclonal que se une con elevada afinidad y especificidad a la subunidad α de los receptores para IL-5 (IL-5Rα) expresados específicamente en la superficie de eosinófilos y basófilos, induciendo la apoptosis de dichas células mediante el refuerzo de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (mediada sobre todo por células NK). Al impedir el acoplamiento de IL-5 con su receptor inhibe los efectos normalmente mediados por esta citocina sobre el ciclo biológico de los eosinófilos y es capaz de reducir su número en sangre. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de mantenimiento adicional en pacientes adultos con asma grave eosinofílica no controlada a pesar de la administración de corticosteroides inhalados en dosis altas (CSI) y β-agonistas de acción prolongada (LABA).

Los datos derivados de tres ensayos clínicos pivotales de fase 3 muestran que la administración de benralizumab, en comparación con placebo, es capaz de reducir en torno al 28-51% la tasa de exacerbaciones clínicamente relevantes en pacientes con cuadros graves de asma eosinofílica mal controlados con altas dosis de corticosteroides inhalados o incluso con sistémicos, y permite una reducción del 75% de la dosis de los corticosteroides orales (vs 25% con placebo). A ello cabe agregar ciertas mejoras en la función pulmonar y otras variables secundarias (como las puntuaciones de los cuestionarios de control asmático y calidad de vida asmática) a las que se concedió una relevancia clínica modesta. Desde el punto de vista de la seguridad, benralizumab presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, con una incidencia de eventos adversos incluso inferior a la del placebo, fundamentalmente de carácter leve-moderado y transitorio, siendo los más frecuentes faringitis, cefalea, pirexia, reacciones de hipersensibilidad y reacciones en el lugar de la inyección.

A día de hoy no se dispone de comparaciones directas y, aunque las comparaciones indirectas solo pueden tener un carácter cualitativo, la evidencia disponible hace pensar que no hay diferencias sustanciales entre benralizumab y mepolizumab o reslizumab (anti-IL5 que actúan sobre la misma vía de señalización). Tampoco hay datos concluyentes para establecer una ventaja sobre la adherencia al tratamiento con la pauta de administración aprobada para benralizumab.

En definitiva, benralizumab emerge como una nueva opción de tratamiento para pacientes con asma eosinofílica grave no controlada, como alternativa a mepolizumab o reslizumab, cuya indicación ha sido restringida a pacientes con mal control del asma a pesar del tratamiento con dosis altas de CSI, considerando que, de acuerdo a las guías actuales en los pacientes tratados con dosis medias de CSI se recomienda aumentar su dosis antes de iniciar el tratamiento con un anti-IL5 o con un antagonista de los receptores de IL5. No supone, pues, ninguna innovación disruptiva en el tratamiento de la patología.

Fibrosis quística

Ivacaftor / Lumacaftor

▼ORKAMBI® (Vertex) PAM 430

Ivacaftor / Tezacaftor

▼SYMKEVI® (Vertex) PAM 430

Se trata de dos medicamentos de administración diaria por vía oral que incluyen asociaciones del ya comercializado ivacaftor, un potenciador que aumenta la actividad del canal de cloruro de la proteína CFTR, con los nuevos principios activos lumacaftor o tezacaftor, correctores selectivos que incrementan la cantidad de proteína funcional que alcanza la superficie de la célula epitelial, corrigiendo su plegamiento defectuoso y degradación prematura motivada por ciertas mutaciones del gen CFTR en fibrosis quística. En base a ese efecto sinérgico (traducido en un aumento del transporte de iones cloruro, reversión parcial de la excesiva absorción de agua y consiguiente normalización de las secreciones), la asociación de ivacaftor y lumacaftor ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes con FQ de ≥6 años de edad homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR. Por su parte, la combinación de ivacaftor y tezacaftor ha sido autorizada como medicamento huérfano para el tratamiento –junto a dosis adicionales de ivacaftor solo– de pacientes con FQ de ≥12 años de edad homocigotos F508del o bien que sean heterocigotos para tal mutación pero tengan otra mutación de función residual de CFTR, como: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G o 3849+10kbC→T.

Su eficacia clínica ha sido adecuadamente contrastada mediante ensayos pivotales controlados por placebo en pacientes con una función pulmonar no muy deteriorada y adicionados al tratamiento sintomático estándar (fisioterapia respiratoria, dornasa alfa, suero salino hipertónico, antibióticos inhalados, etc.). En pacientes homocigotos para F508del, ivacaftor/lumacaftor indujo una mejoría de la función pulmonar con aumentos estadísticamente significativos de ppFEV1 de 2,4-2,7 puntos porcentuales en adolescentes y adultos a la semana 24, y una reducción de -1,09 puntos en el índice de aclaramiento pulmonar 2.5 en niños de 6-11 años. Por su parte, ivacaftor/tezacaftor dio lugar a aumentos de 4 y 6,8 puntos porcentuales de ppFEV1 en pacientes de ≥12 años homocigotos y heterocigotos F508del (con una segunda mutación de función residual), respectivamente. Los resultados fueron consistentes con independencia de edad, sexo o gravedad de la FQ, si bien la magnitud de la mejoría observada es modesta (efecto más limitado de lo previsto) y similar al conseguido con tratamientos no específicos; la ausencia de significación estadística en muchas de las variables secundarias respalda esta idea.

Con respecto a la seguridad, las dos asociaciones parecen bien toleradas (quizá ivacaftor/tezacaftor en mayor medida), con una incidencia general de eventos adversos similar a placebo y una baja tasa de abandonos del tratamiento. Su perfil toxicológico se caracteriza por eventos adversos de gravedad leve-moderada que afectan fundamentalmente a los aparatos respiratorio y gastrointestinal, en línea con lo descrito para ivacaftor en monoterapia. Destacan, desde el punto de vista cualitativo, las reacciones adversas hepatobiliares (por ejemplo, aumento de las aminotransferasas) y los problemas respiratorios.

En definitiva, los dos nuevos fármacos aportan cierta innovación mecanística frente a ivacaftor –a pesar de actuar sobre la misma vía farmacológica– y son los primeros tratamientos específicos para pacientes con la mutación F508del, que abarcarían en torno al 50% de pacientes de FQ. Sin embargo, representan opciones no curativas de eficacia modesta que no modifican en gran medida la terapéutica de la FQ. Además, la limitación sobre los datos a largo plazo plantea incertidumbres relativas a su balance beneficio-riesgo en el tratamiento crónico de la FQ. Los datos podrían sugerir un mayor beneficio clínico con ivacaftor/tezacaftor.

VARIOS

Hiperpotasemia

Patiromero cálcico

▼VELTASSA® (Vifor Fresenius) PAM 426

El patiromero cálcico es un anión polimérico reticulado que actúa como polímero de intercambio de cationes; por sus características físico-químicas, no se absorbe tras su administración oral y es capaz de unirse y quelar los iones potasio libres en la luz del tracto gastrointestinal (sobre todo, en el colon, donde K+ es el catión más abundante), con lo que aumenta la excreción en heces de dicho ión y reduce los niveles de potasio en suero. En base a dicho mecanismo, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la hiperpotasemia en adultos.

La eficacia clínica del fármaco ha sido adecuadamente contrastada en la indicación y dosis autorizada mediante un ensayo pivotal de fase 3, simple ciego, y dividido en dos partes. En la Fase 1 (N=243), no aleatorizada, abierta y de un único brazo, patiromero redujo significativamente la potasemia en -1,01 mEq/l respecto al estado basal, tras 4 semanas de tratamiento en pacientes con hiperpotasemia leve-moderada (5,1-6,4 mEq/l; promedio basal: 5,58 mEq/l) y enfermedad renal crónica, en tratamiento concomitante con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (IRAAs) y con una alta incidencia de comorbilidades de riesgo cardiovascular; el 76% de los pacientes alcanzó valores normales de potasemia (3,8-5,1 mEq/l). La Fase 2 del estudio, con diseño controlado por placebo y retirada aleatorizada, de 8 semanas de duración, demostró la eficacia del fármaco para prevenir recurrencias en los pacientes respondedores de la Fase 1 (N=107): la retirada de patiromero cálcico provocó un aumento significativo de la potasemia de +0,72 mEq/l (p<0,001) desde el inicio hasta la primera medida fuera de la normalidad o hasta la semana 4, con mayor proporción de pacientes hipercalémicos en el grupo placebo (60% vs. 15% en continuación de tratamiento); el patiromero cálcico permitió la continuación del tratamiento con IRAAs (proporción de retirada de 5% vs. 52% con placebo). Adicionalmente, un ensayo de soporte de fase 2 (N=304), de un único brazo, abierto y aleatorizado, demostró –como objetivo secundario– que su administración diaria reduce la potasemia en el entorno de 0,9-1 mEq/l durante al menos 1 año en el tratamiento a largo plazo o crónico en pacientes con hiperpotasemia basal leve (5,5-6,0 mEq/l).

Por otra parte, el patiromero cálcico se puede considerar como un fármaco bien tolerado, con un perfil toxicológico relativamente benigno y manejable. Solo un 20% de pacientes mostró eventos adversos leves-moderados relacionados con el fármaco (principalmente gastrointestinales –estreñimiento, diarrea dolor abdominal o flatulencia– e hipomagnesemia), similares a los descritos para otras resinas intercambiadoras de cationes. Ningún caso de evento adverso grave (8,3%) se asoció al fármaco, y hubo una baja tasa de interrupción del tratamiento (9%), incluso entre aquellos pacientes tratados durante 1 año, aunque la evidencia de seguridad a largo plazo es muy limitada. El potencial riesgo de interacciones implica la necesidad de distanciar la administración del fármaco al menos 3 horas de cualquier otro medicamento por vía oral, lo cual podría ser una limitación en tratamientos crónicos en pacientes polimedicados.

Por la ausencia de comparaciones directas del efecto a corto plazo de patiromero cálcico frente a placebo y con las resinas intercambiadoras de cationes (poliestirensulfonato de sodio o de calcio) o ciclosilicato de sodio y zirconio –las principales opciones terapéuticas, que sí han demostrado superioridad clínica frente a placebo–, no se recomienda su empleo en el tratamiento agudo de hiperpotasemia leve o moderada (5,5-6,4 mEq/l). Los datos del tratamiento a largo plazo, aunque limitados (Fase 2 del estudio pivotal), demuestran una eficacia clínicamente relevante del nuevo fármaco en el control y prevención de recaídas de la hiperpotasemia leve-moderada. En definitiva, sin aportar ninguna innovación mecanística, patiromero cálcico se posiciona como alternativa de segunda línea a las resinas de intercambio iónico en el control crónico de la hiperpotasemia, de especial interés en pacientes con enfermedad renal y riesgo cardiovascular que necesiten continuar tratamiento con IRAAs.

Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos

Lutecio oxodotreótida

▼LUTATHERA® (Advanced Accelerator Applications) PAM 423

Lutecio (¹⁷⁷Lu) oxodotreótida (Figura 14) es un nuevo radiofármaco capaz de unirse a los receptores de la somatostatina –sobre todo, a los SSTR2, presentes en un gran número en muchos casos de TNE-GEP– y provocar la destrucción de las células tumorales a las que se ha unido mediante la emisión de radiación beta, mientras que su efecto en las células vecinas en pequeño. El medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos positivos al receptor de la somatostatina, bien diferenciados (G1 y G2), progresivos e irresecables o metastásicos. Teniendo en cuenta la consideración de enfermedad rara que reciben los TNE-GEP, el medicamento ha recibido la designación de huérfano.

La eficacia y la seguridad clínicas de ¹⁷⁷Lu oxodotreótida han sido adecuadamente contrastadas en la indicación y dosis autorizadas mediante un único ensayo clínico pivotal de fase 3 (NETTER-1), abierto, aleatorizado, multicéntrico y controlado con octreótida como el mejor tratamiento sintomático disponible. Los datos de este estudio, aún en marcha, unidos a los resultados de eficacia de un estudio de soporte, de fase 1/2 y de brazo único (ERASMUS), aportan una evidencia limitada pero suficiente para justificar la indicación del fármaco en todos los subtipos de TNE-GEP. El ensayo pivotal ha demostrado que ¹⁷⁷Lu oxodotreótida induce una mejoría significativa de la supervivencia libre de progresión en pacientes con tumor carcinoide del intestino medio: en el análisis primario de los datos, la mediana de SLP para el brazo control se situó en 8,5 meses y no había sido alcanzada para el grupo tratado con ¹⁷⁷Lu oxodotreótida; sí se alcanzó, creciendo hasta los 28,4 meses en una actualización de los datos un año más tarde, implicando una reducción del 82% del riesgo de un paciente de progresar o fallecer en tratamiento con ¹⁷⁷Lu oxodotreótida en comparación con octreótida (p<0,0001). Los resultados para las variables secundarias (tasa de respuesta objetiva, supervivencia global, tiempo hasta la progresión y calidad de vida) confirman que el nuevo fármaco cumple la hipótesis de superioridad respecto al mejor tratamiento disponible.

Por otro lado, su perfil toxicológico parece manejable. Destaca la toxicidad hematológica, transitoria y reversible, y los eventos adversos gastrointestinales (náuseas y vómitos, descritos, respectivamente, en el 58,9 y 45,5% de los pacientes), que se relacionaron mayoritariamente con la infusión concomitante de una solución de aminoácidos para proteger la funcionalidad renal. La incertidumbre sobre el potencial desarrollo de trastornos mieloproliferativos a largo plazo por el efecto de la radiación ionizante hace necesaria una farmacovigilancia poscomercialización intensa.

En definitiva, lutecio (¹⁷⁷Lu) oxodotreótida emerge como el primer radiofármaco autorizado en España para el tratamiento de TNE-GEP que está específicamente dirigido a los receptores de somatostatina, abriendo una nueva vía mecanística en el tratamiento de estos tumores. Se puede posicionar como una alternativa preferente en primera línea para el tratamiento de pacientes con tumores no operables, avanzados y bien diferenciados (G1-G2), con una eficacia superior a las opciones de tratamiento hasta ahora disponibles (octreótida y, previsiblemente, también lanreótida). Aporta un beneficio clínico –especialmente si se considera que la supervivencia en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados se estima en torno al 35% a los 5 años – que debe considerarse moderado, habida cuenta del mal pronóstico de los TNE-GEP que se diagnostican en estadios avanzados y, sobre todo, si existe enfermedad metastásica (que suele asociarse a la presencia de metástasis múltiples, inoperables y relativamente refractarias a quimio y radioterapia). No supone, por tanto, una innovación disruptiva en el tratamiento de la patología: representa un tratamiento paliativo que mejora la calidad de vida del paciente pero no aborda la cura de la enfermedad.