Resumen

La endometriosis es una patología ginecológica frecuente (se estima que afecta al 2-10% de mujeres en edad fértil y hasta a un 35-50% de las mujeres con dolor o infertilidad), crónica, inflamatoria, estrógeno-dependiente, que se caracteriza por la proliferación de glándulas endometriales funcionales y estroma fuera de la cavidad uterina. A pesar de que se han planteado varias teorías para explicar su etiología, ninguna se ha podido probar como definitiva, y parece más lógico asumir la idea de que realmente se trata de una asociación de todas ellas.

La presentación clínica de la endometriosis es muy diversa y algunos signos son de mucha utilidad para no demorar la evaluación inicial por endometriosis: el dolor pélvico cíclico y la infertilidad son los síntomas clásicos de la enfermedad. Adicionalmente a una historia clínica detallada y una exploración física exhaustiva de la paciente, los métodos de diagnóstico por imagen –sobre todo la laparoscopia– son de utilidad en la confirmación de un caso de endometriosis.

Cabe destacar que es una patología en que con frecuencia las pacientes no siguen los tratamientos adecuados (normalmente representados por anticonceptivos orales combinados y por progestágenos), bien por ansiedad ante los posibles efectos secundarios, por deseos de embarazo o bien porque consultan cuando la enfermedad está más evolucionada y se les ofrecen escasas opciones conservadoras; todo ello afecta de manera importante a su calidad de vida.

El presente artículo pretende dar a conocer una de las patologías más frecuentes en las mujeres. Aborda desde su fisiopatología hasta la prescripción del tratamiento adecuado para cada caso y busca hacer énfasis en los conceptos actuales que explican de manera precisa cada tópico, para así comprender mejor la enfermedad.

Introducción

La endometriosis es una patología ginecológica frecuente, crónica, inflamatoria, estrógeno-dependiente, que se caracteriza por la proliferación de glándulas endometriales funcionales y estroma fuera de la cavidad uterina. Este tejido ectópico se comporta como endometrio aunque localizado fuera de su localización “lógica” por lo que puede presentar sangrado, inflamación crónica y fibrosis, cambios que resultan en la formación de nódulos endometriales y adherencias. Asimismo, se presenta resistencia a la progesterona y reducción general de sus receptores, todo lo cual mediará el desarrollo de la sintomatología.

Las localizaciones más frecuentes de desarrollo del tejido ectópico son el peritoneo pélvico (endometriosis superficial), el ovario (en un 31-44% de las mujeres afectadas, y en su mayoría como endometriomas), y el espacio retroperitoneal, por lo que puede provocar lesiones parietales de los órganos pélvicos.

A grandes rasgos, la endometriosis tiene en su etiopatogenia un importante componente genético, epigenético, de hormono-dependencia e inflamatorio, por lo cual debe ser considerada como una enfermedad crónica, que requiere un plan de cuidados a lo largo de la vida, maximizando el uso de tratamientos médicos y evitando la repetición de tratamientos quirúrgicos.

El diagnóstico se realiza en forma presuntiva a través de un exhaustivo interrogatorio, en base a la sintomatología expresada por la paciente, un detallado examen físico y la realización de algunos estudios complementarios como la ecografía y la resonancia magnética; en cambio, en esta patología es muy limitada la utilidad de diferentes marcadores biológicos. El diagnóstico definitivo se logra sólo por la laparoscoia con visualización, estadiaje y biopsia de las lesiones presentes con la presencia de glándulas y estroma endometrial en ellas.

Los médicos de diferentes especialidades que atiendan a este grupo de pacientes deben estar alerta para descubrir los factores de riesgo de padecer esta enfermedad (antecedentes familiares, menarquia precoz, nuliparidad, ausencia o acortamiento del periodo de lactancia, etc.), con la finalidad de lograr un diagnóstico temprano, lo cual no ha sido posible hasta ahora, y el diagnóstico suele tardar entre 7 y 8 años desde el primer síntoma (más en pacientes jóvenes que adultas).

Los tratamientos tanto quirúrgicos como farmacológicos deben estar orientados a aliviar los síntomas de dolor, evitar su recurrencia y mejorar la condición de subfertilidad, de acuerdo con las necesidades de cada paciente.

Epidemiología

La prevalencia e incidencia de esta enfermedad es difícil de valorar debido a que se requiere de la visualización quirúrgica para realizar un diagnóstico definitivo de la misma. Pese a ello, la prevalencia se estima entre un 2 a 10% en mujeres en edad fértil y hasta en un 35-50% de las mujeres que experimentan dolor o infertilidad. El pico de incidencia usualmente se presenta entre los 25 y 35 años de edad, aunque también puede afectar a mujeres más jóvenes o hasta posmenopáusicas que presenten dolor pélvico.

Para su estudio, se ha propuesto la clasificación de la endometriosis en 3 subgrupos o fenotipos, que son: endometriosis superficial peritoneal, endometriomas ováricos y endometriosis profunda (se habla de esta última entidad –que afecta al 1% de las mujeres en edad reproductiva– cuando se produce una invaginación bajo el peritoneo que supera los 5 mm de profundidad).

Factores de riesgo

A pesar de que no se conoce con exactitud la causa de la endometriosis, sí se sabe que hay varios supuestos etiológicos pueden influir en su aparición.

En este momento, la evidencia apunta a que la aparición de una menarquia cada vez más temprana y el retraso en la edad de inicio de la paridad ocasionan un mayor número de ciclos menstruales y ovulaciones y, por lo tanto, una exposición más prolongada a estrógenos endógenos, con lo que aparecen una mayor cantidad de menstruaciones retrógradas y se incrementa el riesgo de endometriosis. Los ciclos menstruales más cortos (<26 días), que se presentan especialmente en la adolescencia, y el bajo peso al nacer, también se han asociado con tasas más altas de endometriosis.

Además, existe un componente genético que se ha investigado y se estima en un 51% la probabilidad de ser transmitido a la descendencia. Se habla con mayor frecuencia de un locus en el cromosoma 7p15.2 que se ha relacionado con la presencia de endometriosis en mujeres de ascendencia europea, y se asocia más a la enfermedad moderada-severa. También existe una base genética que determina un mayor riesgo de endometriosis en aquellas mujeres con familiares de primer grado afectados, con un aumento en la prevalencia de un 6 a un 9% y hasta 15% para la presentación de enfermedad severa. Se han hecho observaciones de concordancia de endometriosis en gemelas, en las que se ha encontrado que la edad de aparición de los síntomas y la prevalencia de la endometriosis son bastante similares.

Por otra parte, la etnia tiene un papel importante en la presencia de  factores de riesgo, pues en las mujeres asiáticas es más prevalente la endometriosis mientras que en las mujeres africanas se presenta con menor frecuencia, en comparación con las mujeres caucásicas.

Diversos autores han planteado que la dioxina y la exposición completa a la radiación pueden tener efectos genómicos y epigenéticos en relación con el desarrollo de la endometriosis; se ha especulado mucho sobre este tema, pero aún no se tiene un panorama bien definido. Asimismo, hay estudios que muestran que la exposición al dietilestilbestrol (DES) en el útero influye potencialmente en  la aparición de la endometriosis al alterar la exposición de los receptores estrogénicos, aumentar la menstruación retrógrada y causar disfunción del sistema inmunitario.

La lactancia prolongada y los embarazos se consideran factores protectores. También se ha sugerido que el consumo de verduras, frutas y ácidos grasos omega-3 de cadena larga se asocian con una disminución del riesgo de endometriosis, pero la evidencia no es rotundamente concluyente.

Etiología

Hay muchas teorías sobre la etiología de la endometriosis, pero aún no se ha demostrado la existencia de un mecanismo definido y evidente. La teoría más popular y con mayor consenso entre la comunidad científica para explicar las lesiones o implantes peritoneales es la Teoría del Transplante Retrógrado de Sampson, también conocida como teoría de la implantación o de la menstruación retrógrada. En ésta se expone que las células del endometrio se conducen por las trompas de Falopio en dirección retrógrada, mediante reflujo, durante la menstruación, llegan hasta la pelvis y se instalan en las superficies serosas de ésta. La evidencia que apoya esta teoría se basa en que las mujeres afectadas usualmente presentan mayores cantidades de reflujo hemático durante las menstruaciones en comparación con las que no sufren endometriosis. No obstante, se sabe que hasta el 90% de las mujeres puede tener menstruación retrógrada y solo el 15% de ellas tiene endometriosis confirmada, por lo que, tal incongruencia asociada a la presentación de endometriosis en sitios extra-pélvicos obliga a considerar otras teorías.

La teoría de la metaplasia celómica o la Teoría de Robert Meyer supone la existencia de una transformación metaplásica en las células que recubren el peritoneo visceral-abdominal, transformándose éstas en tejido endometrial por estímulo hormono-ambiental. Ha tenido aceptación para casos de endometriosis en ausencia de menstruación, como en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas.

Otra de las teorías a tener en cuenta es la Teoría embrionaria Mulleriana, la cual propone que la endometriosis se basa en una alteración de las estructuras del tracto genital durante la organogénesis, lo que permite que haya tejido endometrial fuera de la cavidad uterina, expresando estrógenos y Ca-125.

La Teoría de la diseminación vascular o linfática explica los implantes de endometriosis en sitios extra-pélvicos (como nódulos linfáticos abdominales, pulmón, pleura y cerebro), pero no explica las lesiones pélvicas comunes. Se habla de trasplante directo cuando se puede evidenciar en alguna intervención quirúrgica pélvica y cuando se descubre endometriosis en cicatrices abdominales.

Asimismo, se han planteado otras hipótesis reportadas en la literatura. Por ejemplo, la teoría de las células madre –según la cual la endometriosis se trata de células indiferenciadas con la capacidad de regenerar en depósitos endometriales–, o la teoría de la disfunción inmune –que propone que, por una enfermedad autoinmune, se produce una mayor inflamación y eliminación deficiente de desechos de menstruación, con promoción del endometrio ectópico–, entre otras. En definitiva, es probable que la causa real de la endometriosis sea una combinación de todas las teorías anteriormente citadas.

Presentación clínica

El dolor en forma de dismenorrea secundaria, dolor pélvico generalizado y dispareunia son los síntomas más comunes de endometriosis, e incluso se podría asegurar que el dolor pélvico cíclico y la infertilidad son los síntomas clásicos de la enfermedad.

La dismenorrea secundaria comienza generalmente de 36 a 48 horas antes del inicio de la menstruación y se puede presentar como dolor sordo o dolor pélvico severo, unilateral o bilateral; además, puede irradiarse a la porción más distal de la espalda, miembros inferiores y ambas regiones inguinales. Se acompaña de dificultad para realizar una vida normal  (absentismo profesional o académico) y muchas veces obliga a solicitar asistencia a los servicios de urgencias, pues los analgésicos de primer nivel no lo alivian. Se presenta sangrado uterino anormal en un 15-20% de las pacientes con endometriosis y usualmente es en la forma de manchado premenstrual.

La dispareunia traduce una afectación de los ligamentos uterosacros, muchas veces por endometriosis profunda. Con menor frecuencia, pero de igual manera problemáticos, son los síntomas relacionados con el aparato gastrointestinal y urinario, como el dolor abdominal cíclico, diarrea o estreñimiento intermitente, poliuria, disuria o hematuria, entre otros. Se estima que aproximadamente un 20% de las mujeres con endometriosis presentan de manera conjunta, síndrome del intestino irritable, migrañas y cistitis.

Otra de las manifestaciones típicas, aunque menos frecuente, es el hemotórax espontáneo recurrente o también llamado catamenial, que se presenta típicamente durante la menstruación cuando hay implantes endometriales en pleura.

Específicamente, la endometriosis de tipo superficial suele aparecer típicamente con el aspecto de “quemaduras” o vesículas de color rojo-marrón, o aspecto de llama, con una cierta distorsión anatómica; en los casos más severos, hay más nódulos y placas y la distorsión anatómica es cada vez más evidente. Por su parte, la endometriosis profunda se considera una de las formas más severas e incapacitantes de esta enfermedad, pues puede llegar a comprometer desde el septo recto-vaginal y los ligamentos útero-sacros hasta el fondo de saco vaginal posterior, recto y estructuras abdominales como uréteres, intestinos y vejiga.

Diagnóstico

Diagnosticar una endometriosis supone un reto para el clínico, ya que existen muchos escenarios clínicos que pueden remedarla, y a su vez pueden despistarnos en la valoración inicial. Generalmente se tarda entre 5 y 10 años desde el inicio de los síntomas hasta el momento del diagnóstico confirmado de endometriosis, con una media establecida en 7,5 años. El retraso puede deberse a que muchas mujeres minimizan la gravedad de sus síntomas y deciden consultar y manifestarlos cuando aparece un problema de infertilidad. En otras ocasiones también puede deberse al desafío que supone el intentar diferenciar las causas de  dismenorrea, recurriendo al uso de tratamientos empíricos por largos períodos de tiempo, con respuesta parcial a los mismos.

Otros casos que complican el diagnóstico son aquellos de mujeres que fueron sometidas a laparoscopias a edades muy tempranas o durante los inicios de la enfermedad, y en las que no se encontraron focos de endometriosis. No obstante, la exploración pudo haberse realizado de manera muy precoz, no existiendo expresión anatómica de endometriosis en esos momentos.

Además de una historia clínica dirigida, es muy importante la exploración física, con examen abdominal y pélvico. Se deben identificar algunos signos que se asocian con enfermedad profunda, entre los que se incluyen la hipersensibilidad al movimiento uterino, movilidad disminuida de los órganos pélvicos, nódulos sensibles en el fórnix posterior, engrosamiento palpable de los ligamentos uterosacros o desplazamiento lateral del cérvix; la presencia de algún endometrioma podría llegar a ser palpable como una masa anexial.

Con el espéculo, ocasionalmente se pueden observar lesiones azuladas en mucosa vaginal o en el cérvix. Ante cualquier hallazgo sugestivo de enfermedad profunda se debe completar el estudio y referir a la paciente a un centro de primer o segundo nivel, con especialistas para continuar con el seguimiento de esta patología.

Algunas mujeres refieren dolor pélvico, dismenorrea o dispareunia, situaciones clínicas que muchas veces suponen un diagnóstico per se, mientras que en otras se sospecha durante la evaluación por infertilidad o bien de manera incidental mediante la observación directa de las lesiones durante procedimientos quirúrgicos pélvicos realizados por otras causas.

No es difícil cometer errores si se intenta establecer un diagnóstico a partir de la sintomatología de la paciente. Se sabe, incluso, que la gravedad de la enfermedad no está relacionada con el número o intensidad de los síntomas: las mujeres con enfermedad avanzada podrían tener molestias escasas o nulas, mientras que las que presentan enfermedad mínima o leve pueden llegar a presentarse con dolores incapacitantes.

Por otra parte, los métodos de estudio con imágenes son una herramienta que puede ser útil en algunos casos para la evaluación de la endometriosis y su extensión. De hecho, la ecografía pélvica es el método de primera línea para la búsqueda de una endometriosis pélvica ante la sospecha clínica. Se debe efectuar por vía supra púbica y endovaginal, permite identificar endometriomas ováricos y se puede utilizar antes de optar por la cirugía. Presenta la ventaja de ser de los instrumentos con menor coste, pero el inconveniente de ser operador-dependiente.

Otras técnicas de interés son la resonancia magnética abdomino-pélvica, permite observar la existencia  de quistes ováricos endometriósicos y de endometriosis profunda, o la ecoendoscopía rectal, una muy adecuada técnica para observar implantes endometriósicos rectosigmoideos (con una sensibilidad de alrededor del 90% y una especificidad de hasta el 100%).

En cualquier caso, el “gold standard” sigue siendo la laparoscopia diagnóstica, para la  búsqueda de adherencias y evaluación de la movilidad pélvica, pues permite una inspección clara de ovarios, trompas, ligamentos uterosacros, fondo de saco de Douglas, pliegue uterovesical, rectosigmoideo y apéndice. La experiencia del especialista resulta muy importante para la identificación y el diagnóstico correcto a partir de la inspección visual, con sensibilidad registrada entre el  94-97% y especificidad de entre el  77 y 85%.  Sin embargo, la laparoscopia diagnóstica plantea el inconveniente de tratarse de un método quirúrgico, por lo que generalmente se decide en un marco preciso, ya sea por tratamiento de infertilidad, síntomas dolorosos, quiste de ovario u otros.

Actualmente no hay marcadores en suero que permitan diagnosticar o medir la actividad de la enfermedad en la endometriosis. El Ca-125 puede aparecer elevado en enfermedad severa,  pero la sensibilidad es muy baja y, por ello, no se utiliza de rutina.

Tratamiento

Las opciones terapéuticas siempre se deben individualizar en función de la paridad y los deseos de fertilidad de la paciente, la etapa de la enfermedad y síntomas asociados, la edad, las cirugías previas y las preferencias de la enferma. Usualmente, lo que se busca es maximizar el uso del tratamiento farmacológico mientras se evita el empleo repetido de cirugías.

Los fármacos que actualmente se utilizan de primera línea para la endometriosis sintomática actúan reduciendo el flujo sanguíneo al útero y bloqueando la función ovárica, mediante la creación de un ambiente hipoestrogénico. De tal forma, se crea una especie de menopausia iatrogénica. En este grupo de fármacos se incluyen los anticonceptivos orales combinados (ACO) y los progestágenos, que precisamente poseen la ventaja de estar clasificados dentro del grupo de los tratamientos de bajo coste. Con estos fármacos se pretende bloquear la secreción de estrógenos y la actividad de los receptores estrogénicos, así como la activación de los receptores de progesterona.

Debido a que la respuesta de cada individuo a cada fármaco puede ser distinta, se ha propuesto iniciar el tratamiento de manera gradual. Esto implica comenzar con los ACO o las progesteronas de bajo coste y avanzar a otros medicamentos en caso de intolerancia o ineficacia. El objetivo del tratamiento es lograr un control de la enfermedad y sus manifestaciones, pues no ofrecen una cura. El mayor inconveniente es el efecto contraceptivo de estos fármacos en mujeres que buscan concebir.

Si fracasa el tratamiento con estrógenos-progestágenos o en caso de que exista alguna contraindicación, se puede plantear la inyección de agonistas de la GnRH o el tratamiento con danazol. Los agonistas de la GnRH –con los que se busca crear un ambiente hipoestrogénico dosis-dependiente para inhibir la producción de células endometriales– se pueden utilizar en primera línea, pero aún no han demostrado ser más eficaces que los estrógenos-progestágenos.

En la mayoría de pacientes se puede controlar el dolor y los síntomas producidos por la endometriosis mediante tratamiento médico la mayor parte del tiempo, si bien hay un remanente de pacientes que pueden permanecer sintomáticas a pesar de la dosificación adecuada de fármacos correctamente elegidos. Para este grupo de pacientes refractarias, la cirugía es la opción siguiente, pudiendo abarcar desde laparoscopía simple –para el tratamiento superficial, endometriomas o para las lesiones excluidas– hasta procedimientos complejos que incluyen adherenciolisis extensa, ureterolisis, resección parcial de intestino o de vejiga, resección de uréteres u otras que se requieran según el sitio afectado o en casos de endometriosis profunda.

En general, la evidencia muestra que posteriormente a un tratamiento quirúrgico por endometriosis, la calidad de vida progresa (principalmente en los casos de endometriosis profunda y endometriosis intestinal), con mejoría de síntomas y de los tratamientos de infertilidad. Todavía se requieren más estudios para determinar el impacto en los pacientes con enfermedad mínima solamente. Pero siempre se debe asesorar a cada mujer afectada sobre las opciones de tratamiento, los riesgos y beneficios del procedimiento quirúrgico, teniendo en cuenta las necesidades individuales de cada paciente.

Después de la cirugía  por una endometriosis profunda o un endometrioma, los estrógenos-progestágenos o los macroprogestágenos pueden disminuir el riesgo de recidiva. Estos tratamientos son anticonceptivos y causarán una amenorrea. Deben continuarse si no se desea un embarazo, a excepción de los agonistas de la GnRH, cuya prescripción se limita a 6 meses, según lo recomendado por la agencia FDA (Food and Drug Administration) estadounidense.

Si se desea tener un embarazo, los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) son los únicos fármacos indicados hasta el momento, como analgesia, para el tratamiento de la endometriosis.

Por último, una serie de tratamientos farmacológicos se consideran “emergentes” y han mostrado resultados prometedores en endometriosis; entre ellos, se incluyen los antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs por sus siglas en inglés), los moduladores selectivos de los receptores de progesterona (SPRMs), los inhibidores de aromatasa, los inmunomuduladores y los anti androgénicos. Sin embargo, algunos manifiestan muchos efectos secundarios, otros solo han sido evaluados en animales y algunos no han demostrado superioridad frente a otras alternativas ya existentes. Por tanto, se hace necesario el diseño y la realización de nuevos estudios clínicos antes de situar a cada fármaco en su correspondiente lugar en el manejo terapéutico de la endometriosis.

Se espera que la investigación futura sobre los mecanismos patológicos de la endometriosis pueda permitir llegar al medicamento ideal, ese que induzca la regresión de las lesiones, proporcione el alivio del dolor –al mismo tiempo que disminuya la recurrencia a las cirugías para tratar casos complicados– y a su vez permita la concepción.

Resumen

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune del sistema nervioso central (SNC), lentamente progresiva, que se caracteriza por la presencia de múltiples placas diseminadas de desmielinización distribuidas a lo largo del cerebro y la médula espinal, que suponen la alteración de la transmisión de impulsos nerviosos, dando lugar a múltiples y variados síntomas y signos de disfunción del SNC. Las manifestaciones clínicas son muy variadas dependiendo de los nervios afectados (alteraciones musculares y de la coordinación, sensoriales, alteraciones neurológicas, trastornos visuales o disfunciones sexuales), generalmente con remisiones y exacerbaciones recurrentes. El comienzo de la enfermedad sucede habitualmente entre los 16 y 50 años de edad, particularmente entre los 20 y los 40, y es dos veces más común en las mujeres, en las cuales suele comenzar más temprano que en los varones. Dependiendo de su comportamiento clínico puede clasificarse en 4 subtipos –esclerosis múltiple remitente-recurrente (85-90% de casos), progresiva secundaria, progresiva primaria y progresiva-recurrente– que determinarán su pronóstico y la elección del tratamiento.

El tratamiento debe contemplar tanto farmacoterapia como tratamiento rehabilitador (físico y neuropsicológico). En cuanto a la farmacoterapia, no existe por el momento ningún tratamiento curativo de la enfermedad, y por ello, el objetivo terapéutico consiste en contrarrestar los principales efectos clínicos de las recaídas agudas y, además, reducir la gravedad y la frecuencia de éstas, limitar la progresión de la discapacidad, aliviar los síntomas persistentes –en caso de que los haya– y promover la reparación tisular. A grandes rasgos, se aborda desde 3 perspectivas: i) tratamiento de fase aguda con corticoides, que reduzca la gravedad del brote y su repercusión posterior; ii) tratamiento modificador de la enfermedad, para el que cada vez se dispone de más fármacos (agentes inmunomoduladores, inmunosupresores selectivos y no selectivos o anticuerpos monoclonales específicos), que actúan a diferentes niveles sobre el mecanismo autoinmune de la enfermedad; y iii) tratamiento sintomático, para controlar o paliar algunos de los síntomas más molestos o discapacitantes asociados a la esclerosis múltiple (como la espasticidad o el temblor) y mejorar así la calidad de vida del paciente.

El presente artículo revisa en profundidad las opciones farmacológicas actualmente disponibles en España, así como las estrategias terapéuticas más comunes en el manejo de la esclerosis múltiple.

Introducción

La autoinmunidad es una respuesta inmunitaria de tipo humoral y/o celular frente a antígenos propios. Las patologías autoinmunes son, pues, consecuencia de un defecto en la regulación del sistema inmune que pierde la tolerancia a lo propio; se caracterizan por la producción bien de anticuerpos o bien de células efectoras que reaccionan contra los propios tejidos. Ocasionalmente pueden darse respuestas autoinmunes transitorias, que son controladas al eliminarse los clones linfocitarios autorreactivos, pero la respuesta inmunitaria en la enfermedad autoinmune se caracteriza de forma mayoritaria por su persistencia, dando lugar a un daño inflamatorio crónico ya que no puede cumplir su objetivo último de eliminar completamente el antígeno.

Las manifestaciones clínicas de estas patologías autoinmunes dependerán de la distribución del autoantígeno, en base a la cual se diferencia entre:

• Enfermedades órgano-específicas: la reacción inmunitaria afecta a un único órgano. Algunos ejemplos son la diabetes mellitus tipo 1 (los linfocitos atacan autoantígenos presentes en las células beta de los islotes pancreáticos), la tiroiditis de Hashimoto (se generan anticuerpos frente a la peroxidasa tiroidea), la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la esclerosis múltiple, la miastenia gravis o la cirrosis biliar primaria.
• Enfermedades sistémicas: se relacionan con antígenos de distribución más universal, por lo que la reacción inflamatoria autoinmune puede afectar a cualquier órgano. Destacan, entre las más conocidas, el lupus eritematoso sistémico (en la cual se producen anticuerpos frente a la cromatina nuclear), la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren, la esclerosis sistémica (esclerodermia) o las vasculitis sistémicas.

Esto no implica que las enfermedades órgano-específicas se limiten a causar daño en un órgano concreto, pues su evolución en la mayoría de los casos tiene consecuencias en otros órganos, como en el caso de la diabetes tipo 1, cuya evolución conduce a complicaciones oculares, renales y nerviosas. La clasificación y el diagnóstico son relativamente sencillos en las enfermedades órgano-específicas, pero muy complejos en el caso de las sistémicas, en las que los pacientes expresan manifestaciones muy diversas y pueden presentar diferente evolución, por lo que su diagnóstico se lleva a cabo atendiendo al cumplimiento de una serie de criterios consensuados por expertos, ya que no existe una manifestación definitoria de la enfermedad ni una prueba única que permita su diagnóstico.

La capacidad patogénica de los autoanticuerpos puede llevarse a cabo por varios mecanismos, incluyendo la opsonización de factores solubles o células, la activación de la cascada inflamatoria vía complemento o la interferencia en funciones fisiológicas de moléculas solubles o células (por ejemplo, los anticuerpos que se unen al receptor de la insulina pueden provocar diabetes insulinorresistente por bloqueo de sus receptores). Los linfocitos B juegan un importante papel en la respuesta inmunitaria y son actualmente la diana terapéutica fundamental en muchas de estas patologías, en las que suele observarse un patrón alterado en la producción de citocinas. El origen de la mayoría de estas enfermedades autoinmunes es desconocido, pero se atribuye generalmente a una etiología multifactorial, en la que tiene un papel fundamental una especial sensibilidad genética, junto con factores ambientales desencadenantes.

En particular, la esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune del sistema nervioso central (SNC), habitualmente de carácter lentamente progresivo, caracterizada por la presencia de múltiples placas diseminadas de desmielinización, distribuidas a lo largo del cerebro y la médula espinal; también se la conoce esclerosis en placas o diseminada. Las placas son en realidad lesiones formadas por infiltrados de células, con desmielinización y gliosis (destrucción de células gliales, que constituyen el elemento fundamental del tejido neurológico de sostén).

La EM fue descrita de forma sistemática por primera vez en 1849, pero la descripción más antigua conocida de una persona con posibles síntomas de la enfermedad data del siglo XIV en Holanda. El término se refiere tanto al número (múltiple) como a la condición (esclerosis, del término griego que describe una cicatriz o tejido endurecido) de las áreas en las que se ha eliminado la mielina en el SNC.

La enfermedad se caracteriza mayoritariamente por múltiples y variados síntomas y signos de disfunción del SNC. En líneas generales, los que suelen manifestarse más precozmente son parestesias en una o más extremidades, el tronco o un lado de la cara, debilidad o torpeza de un miembro inferior o de la mano, trastornos visuales, debilidad muscular o fatiga inusual de un miembro, alteraciones leves de la marcha, dificultad en el control vesical, vértigo y trastornos emocionales leves. El curso de la enfermedad es habitualmente variable y se caracteriza por la presencia de periodos de remisión y exacerbaciones o recaídas recurrentes que generan alguna discapacidad física acumulativa, que si bien puede aparecer desde el inicio de la enfermedad, lo más frecuente que comience a manifestarse tras varios años de evolución (Cuéllar, 2018).

Epidemiología

La esclerosis múltiple (EM) constituye la forma más frecuente de enfermedad por alteración de la mielina en el SNC y, exceptuando los traumatismos, es actualmente la causa más frecuente de discapacidad neurológica en adultos jóvenes. De hecho, en el mundo occidental, y en España en particular, se la considera como el principal motivo de invalidez o discapacidad neurológica del adulto joven solo por detrás de los accidentes de tráfico.

El comienzo de la enfermedad sucede habitualmente entre los 16 y los 50 años de edad, particularmente entre los 20 y los 40, y es de 2 a 4 veces más común en las mujeres, en quienes suele comenzar de forma más temprana que en varones; sin embargo, es muy rara su aparición antes de los 10 años o después de los 70 años.

La EM es más prevalente en los climas templados que en las regiones tropicales. Se estima que afecta a unos 2,5 millones de personas en todo el mundo, aunque distribuidos de forma irregular. En este sentido, la región de menor prevalencia (<5 casos por 100.000 habitantes) es Asia central, mientras que en la mayoría de los países occidentales, especialmente los más desarrollados (Unión Europea, Estados Unidos, Canadá, Australia, etc.), la prevalencia supera ampliamente los 30 casos por 100.000 habitantes. Concretamente, en Estados Unidos hay entre 250.000 y 350.000 pacientes, mientras que en la Unión Europea hay aproximadamente más de 750.000 afectados, siendo más frecuente en el norte de Europa y menos común en el área mediterránea. En España, la prevalencia se sitúa en los 100-125 casos por cada 100.000 habitantes, lo que supone un total de unos 55.000 pacientes.¹

Se estima que la susceptibilidad de padecer EM depende de la interrelación con factores ambientales en determinadas áreas geográficas que parecen operar antes de la pubertad, con una predisposición genética de tipo multigénico. Algunas etnias, tales como los gitanos, los esquimales y los bantús, nunca contraen la EM; asimismo, los indios nativos de Norteamérica y Sudamérica, los japoneses y otros pueblos asiáticos tienen tasas de incidencia muy bajas de EM.

En la población general, la probabilidad de desarrollar EM es inferior al 0,1%. No obstante, se ha cuantificado el grado de incremento del riesgo de padecer la enfermedad en función del parentesco familiar, y se calcula que los familiares de primer grado –hijos y hermanos– de una persona afectada tienen una probabilidad del 1-3% (media del 2%), tener un primo afectado supone un 1% de riesgo; un hermano gemelo dicigótico, 7%; padre y hermano a la vez, 13%; los dos padres, 20%; los dos padres y un hermano, 23%; y hermano gemelo monocigótico, 30%. El hecho de que los gemelos idénticos contraigan la EM con una tasa significativamente más baja del 100% confirma que la enfermedad no es totalmente controlada por factores genéticos, sino que existen factores ambientales determinantes.

Los costes económicos, sociales y médicos asociados con la enfermedad son notables. En España, tan solo el coste del tratamiento de la enfermedad, según datos del Ministerio de Sanidad, se sitúa anualmente en más de 1.200 millones de euros, con un coste medio anual por paciente que fluctúa según la gravedad del cuadro y con datos muy similares a los del resto de Europa. Un estudio (Kobelt et al., 2017) que incluyó a casi 17.000 pacientes de 16 países (media de edad de 52 años), entre ellos 462 españoles, confirmó que a medida que la enfermedad progresa, mayor y más significativo es el crecimiento del coste sanitario para los pacientes, sus familias, los sistemas nacionales de salud y la sociedad en general. El paciente medio con EM pierde en calidad de vida el equivalente a 3-4 meses completos cada año, mientras que la carga económica de la EM debido a los costes de cuidados médicos y pérdidas en la productividad se estiman en 20.600 €/año en la etapa más leve, ascendiendo el coste anual hasta 48.000 € en una fase moderada y 68.700 € en una fase severa; el coste medio de una recaída es, según ese estudio, de 2.050 euros.

Etiopatogenia

Como ya se ha sugerido, la esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune producida por la reacción inmunológica contra elementos constitutivos del propio organismo, detectados anómalamente como antígenos extraños. Si bien su etiología y patogénesis no se comprenden completamente, se ha propuesto que un antígeno –todavía desconocido pero probablemente de origen externo– actuaría mimetizando proteínas de la mielina de las neuronas y se presentaría sobre la superficie de los macrófagos en combinación con moléculas de clase 2 del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH).

La resultante estimulación de los linfocitos T facilitadores (Th₁)provocaría la expresión de LFA-1² (lymphocyte function-associated antigen-1) y de VLA-4 (Very Late Antigen-4 o integrina α₄в₁), facilitando la unión de dichos linfocitos T a moléculas de adhesión, como la ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1 o CD54) y la VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule 1 o CD106), la principal molécula responsable del incremento de la adhesión leucocitaria al endotelio. Todos ellos actuarían sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos, facilitando su migración a través del endotelio y su penetración en el SNC, donde atacarían a las células nerviosas y destruirían específicamente su capa de mielina (Figura 1).

Se ha descrito que la destrucción de la mielina se puede deber a tres mecanismos complementarios:

• liberación de factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) por los linfocitos Th₁.
• liberación de TNFα y de radicales libres de oxígeno, óxido nítrico y proteasas por parte de macrófagos activados.
• activación de la cascada del complemento mediado por anticuerpos.

En resumen, el desarrollo de la EM se atribuye, como en otras patologías autoinmunes, a la exposición a factores de riesgo ambientales de individuos genéticamente predispuestos. Entre los factores de riesgo genéticos se han identificado el haplotipo HLADRB1 y algunos determinantes antigénicos HLA ³ de clase II –HLA-Dw2 y HLA-DR2 (particularmente con los haplotipos DRw15, DQw6 y Dw2)–, junto a otros genes que codifican para receptores de la célula T. Entre los factores de riesgo ambientales se han descrito la infección previa por algunos virus, el tabaco, las toxinas ambientales y los niveles bajos de vitamina D; las hormonas sexuales afectan también a la sintomatología y evolución de la EM, observándose un efecto protector de los estrógenos y los progestágenos (mejora en el embarazo) y con niveles altos de testosterona.

Una de las causas propuestas –con mayor aceptación entre la comunidad científica– es la infección por un virus latente (posiblemente herpesvirus, como el virus de Epstein-Barr, o retrovirus humanos, como el virus linfotrópico de células T humanas o HTLV-1, causante de la paraparesia espástica tropical), en la cual la activación vírica y su expresión desencadenan una respuesta inmunitaria secundaria. Algunos autores consideran, no obstante, que es más probable que infecciones comunes a una determinada edad (tales como las producidas por virus del sarampión u otros similares), desencadenen en personas susceptibles mecanismos de mimetismo molecular por los que presentarían una sensibilización cruzada contra la mielina. Se ha sugerido que el posible papel de las infecciones virales en el desarrollo de la EM está relacionado con la inflamación y la producción de interferón gamma (γ), que suele acompañar a la mayoría de las infecciones virales; en este sentido, se ha demostrado que el interferón γ empeora el curso clínico de la EM. Por otro lado, la incidencia familiar y la asociación con ciertos alotipos HLA justifican la relativa susceptibilidad genética observada.

Se ha descrito también que las personas que se trasladan de lugar después de la edad de 15 años mantienen el riesgo de padecer EM propio de la zona de origen, lo que sugiere que un factor ambiental podría tener un papel de peso en la causa de la patología. Es posible que, en la edad de la pubertad o inmediatamente después de ella, los pacientes contraigan una infección viral con un periodo largo de latencia; o, a la inversa, las personas en algunas zonas pueden estar en contacto con un agente protector desconocido durante la época anterior a la pubertad. En cualquier caso, aún no se ha identificado este potencial factor ambiental.

Algunos estudios han demostrado que el tabaquismo incrementa de forma significativa –en torno a un 50%– el riesgo de padecer EM, como factor de riesgo independiente, aunque el papel del tabaco como factor de progresión de la enfermedad es más controvertido. Los mecanismos por los que el tabaquismo modifica el riesgo y posiblemente la progresión de la enfermedad no han sido esclarecidos, aunque el efecto colinérgico de la nicotina –específicamente sobre los receptores nicotínicos– podría estar implicado (Arruti et al., 2015).

En líneas generales, la EM es una enfermedad básicamente desmielinizante, que conduce a la muerte neuronal desde las etapas iniciales de la enfermedad. Probablemente, esta pérdida neuronal es lo que contribuye decisivamente a la creciente discapacidad física a la que se enfrentan los pacientes con EM. Como se ha sugerido, la enfermedad se caracteriza por la presencia de placas de desmielinización con destrucción de la oligodendroglía e inflamación perivenular diseminadas en el SNC, especialmente en la sustancia blanca, con cierta especificidad por las columnas laterales y posteriores de la médula espinal, los nervios ópticos y las áreas periventriculares. También se encuentran afectadas las vías del mesencéfalo, la protuberancia y el cerebelo, al igual que la sustancia gris cerebral y medular.

La principal consecuencia de la destrucción de las vainas mielínicas es la alteración de la conducción de los impulsos nerviosos transmitidos por las fibras desmielinizadas: la velocidad de transmisión se hace más lenta y los estímulos no se transmiten correctamente o incluso no lo hacen en modo alguno. El grado de anormalidad de la conducción –de lo cual dependerá la sintomatología de la enfermedad– puede variar dependiendo de circunstancias como la temperatura corporal, el ejercicio o la composición iónica del espacio extracelular; en particular, la temperatura tiene consecuencias clínicas importantes, ya que la mayoría de los pacientes experimentan un empeoramiento de sus síntomas al aumentar la temperatura corporal.

El término esclerosis se debe a la sustitución de la mielina normal por una proliferación de astrocitos. El estudio histopatológico de las placas de desmielinización revela lesiones formadas por un infiltrado celular que rodea a los pequeños vasos venosos (perivenular) y está formado por linfocitos T CD8+, CD4+, células fagocitarias, linfocitos B y células plasmáticas, generalmente acompañado de edema. A medida que las vainas de mielina van degenerando, se hace más apreciable la proliferación de células fagocitarias (macrófagos/microglía) y de astrocitos. Los cuerpos neuronales y los axones no suelen estar afectados, sobre todo en las lesiones recientes, pero posteriormente puede haber también destrucción axonal, principalmente en las vías largas, y gliosis fibrosa (cicatriz glial) que produce esclerosis de los haces de fibras, lo que justifica la irreversibilidad observada de algunos síntomas.

En base a ello, en la etiopatogenia de la EM se consideran 2 fases: en primer lugar, un proceso inflamatorio autoinmune que caracteriza los años iniciales y se manifiesta por brotes, y en el que se constatan por resonancia magnética nuclear (RMN) lesiones desmielinizantes que afectan tanto a la sustancia blanca como a la gris; y, en segundo lugar, un proceso degenerativo, consecuencia del daño neuronal irreversible, que, si bien existe desde las primeras etapas, constituirá el sustrato de la fase progresiva tardía (Martin et al., 2016).

Aspectos clínicos

El curso de la esclerosis múltiple es variable, caracterizándose mayoritariamente por la presencia de periodos de remisión y recaídas, con alguna discapacidad acumulativa. Aunque dicha  discapacidad física puede aparecer desde el inicio de la enfermedad, lo más frecuente es que comience a manifestarse tras varios años de evolución. Así pues, la EM se considera una enfermedad con un carácter lentamente progresivo, con remisiones y exacerbaciones recurrentes. 

Las manifestaciones clínicas son muy variadas (Figura 2), dependiendo de los nervios afectados y del grado de anormalidad de la conducción nerviosa: pueden observarse alteraciones musculares y de la coordinación, sensoriales, alteraciones neurológicas, trastornos visuales o disfunciones sexuales.

Entre los trastornos musculares, que son mayoritarios, se describen la debilidad muscular (miastenia), sobre todo en las extremidades, que puede intensificarse con el calor, la fiebre o el esfuerzo. Esta debilidad se traduce también en fatiga, la cual se une y agrava aquella causada por problemas de movilidad y que, si afecta a la respiración, puede suponer una discapacidad importante. Los músculos también pueden estar tensos o rígidos (espasticidad). Si afecta a nervios craneales, puede provocar parálisis facial.

La afectación del cerebelo puede ocasionar trastornos en el habla, temblor y dificultad de coordinación que, junto con los trastornos del equilibrio y la debilidad muscular, la espasticidad (aumento involuntario del tono muscular que conduce a rigidez y espasmos), la fatiga y las alteraciones sensoriales, contribuyen a uno de los síntomas más característicos de la EM: los trastornos de la marcha. Éstos son muy frecuentes –aparecen en casi el 50% de los pacientes incluso en fases tempranas– y limitan en gran medida la actividad diaria de los pacientes. Si los síntomas de la EM son lo suficientemente intensos, pueden dificultar el caminar o incluso el ponerse de pie, produciendo, en los peores casos, una parálisis parcial (hemiplejía, por lesiones cerebrales hemisféricas) o total. La combinación de espasticidad y ataxia cerebelosa puede llegar a ser totalmente incapacitante.

Las alteraciones sensoriales también son muy frecuentes; en la mayoría de personas con EM suelen iniciarse distalmente (picor, hormigueo o entumecimiento en la punta de los dedos –parestesias) e ir acompañadas de dolor (disestesias), llegando en ciertos casos a la pérdida completa de la sensibilidad táctil. La afectación de algunos nervios craneales puede dar lugar a cefaleas (neuralgia del trigémino) o alteraciones del sentido del gusto y la propiocepción.

Por otra parte, el síntoma inicial de la enfermedad consiste, a menudo, en visión borrosa o doble, distorsión de la percepción de los colores (rojo-verde) o incluso ceguera en un ojo. Los trastornos visuales, sobre todo motivados por la neuritis óptica (inflamación del nervio óptico) tienden a desaparecer en etapas posteriores, si bien más de la mitad de los pacientes con EM tendrá un ataque de neuritis óptica en algún momento de su vida. Dicha neuritis óptica, que representa el primer síntoma de la enfermedad en un 15% de los casos, provoca dolor ocular –que empeora con el movimiento del globo–, pérdida de visión y/o la parálisis de los músculos oculares, que puede causar diplopía (NINDS, 2012).

Además, hasta en dos tercios de los casos pueden observarse trastornos de la función vesical (incontinencia en los primeros estadios que puede derivar en retención urinaria) y la función intestinal (estreñimiento, diarrea). A medida que progresa la enfermedad, la disfunción sexual puede convertirse en un problema, pues pueden aparecer problemas de erección y lubricación, disminución de la excitación y pérdida de sensibilidad.

Aproximadamente, la mitad de todas las personas con EM experimentan un deterioro cognitivo, manifestado como dificultad para concentrarse o para mantener la atención, pérdida de memoria y dificultad para el enjuiciamiento (alteraciones neuropsicológicas por un procesamiento enlentecido de la información). Se trata de síntomas generalmente leves y, con frecuencia, pasan desapercibidos; sin embargo, estos déficits cognitivos tienden a hacerse más evidentes cuando la información que se ha de elaborar se hace más compleja. La fatiga también puede también exacerbar las dificultades de procesamiento de la información.

El amplio abanico de síntomas descritos puede alterar el estado emocional de la persona. La depresión, no relacionada con los problemas cognitivos, es común en pacientes con EM. Se estima que un 10% de los pacientes sufren trastornos psicóticos graves, tales como depresión maníaca y paranoia, y un 5% pueden experimentar episodios de euforia o desesperación no relacionados con el estado emocional actual del paciente (síndrome de risa/llanto).

Grosso modo, la EM se asocia en la mayoría de casos a un primer episodio con síntomas neurológicos indicativos de desmielinización (síndrome desmielinizante aislado), que persiste durante al menos 24 horas pero que no implica un diagnóstico de EM. A partir de ahí, puede desarrollarse o no la EM.

Dependiendo de su comportamiento clínico, la EM se clasifica tradicionalmente en 4 subtipos o formas clínicas (Figura 3):

• Remitente-recurrente (EMRR). Es el tipo más frecuente, afectando a más del 80% (85-90%) de las personas con EM; se caracteriza por recaídas y remisiones, que pueden ser parciales o completas. Suele tener un inicio brusco, con la máxima expresión de los síntomas en unas horas o pocos días, disminuyendo de intensidad hasta remitir prácticamente de forma completa durante un largo periodo antes de un nuevo brote. No obstante, en las fases iniciales puede no haber síntomas, a veces incluso durante varios años, a pesar de lo cual se van produciendo lesiones inflamatorias en el SNC. Los brotes son imprevisibles y pueden aparecer síntomas en cualquier momento –nuevos o ya conocidos– que pueden durar desde algunos días a varias semanas, desapareciendo posteriormente; entre las recidivas no parece haber progresión de la enfermedad.
• Secundaria progresiva (EMSP). Comienza de la misma forma que la EM remitente-recurrente, pero en algún momento se produce un deterioro continuo, sin relación con los ataques agudos ocasionales; o sea, el grado de discapacidad persiste o incluso empeora entre brotes (las remisiones son poco importantes). Puede aparecer después de una fase recurrente-remitente y, de hecho, entre un 30% y un 50% de los pacientes que sufren inicialmente la forma recurrente-remitente desarrolla la forma secundaria progresiva al cabo de unos 15 años, habitualmente entre los 35 y los 45 años de edad, por lo que podría considerarse como la fase tardía de la EMRR.
• Primaria progresiva (EMPP). Afecta al 10-15% de todos los pacientes. Se caracteriza por la ausencia de brotes o recaídas definidas, tiene un comienzo lento y un deterioro progresivo de los síntomas sin un periodo intermedio de remisión. Solo hay fases de estabilidad ocasionales y mejorías pasajeras poco importantes.
• Progresiva recidivante (EMPR). Es la forma más atípica (en torno al 5% de los casos), con progresión desde el comienzo, aunque a diferencia de la forma progresiva primaria (EMPP), hay brotes agudos claros, con o sin recuperación completa. Los períodos entre brotes se caracterizan por una progresión continua.

Existe controversia sobre la existencia real de una quinta forma de EM, la benigna (EMB), que se caracterizaría por tener tan solo una recidiva inicial y, posiblemente, solo un brote adicional y una recuperación completa entre estos episodios, pudiendo transcurrir hasta 20 años hasta que se produzca una segunda recidiva, por lo que el proceso únicamente progresa de forma limitada. Algunos autores consideran la forma benigna como un cuadro de EMRR sintomáticamente muy leve y con discapacidad mínima. No obstante, la mayoría de estos pacientes acaba progresando y experimenta deterioro cognitivo. Se estima que constituyen aproximadamente el 15% de todos los casos diagnosticados de EM (Fernández del Pozo et al., 2018).

En cualquier caso, la distinción del subtipo clínico de EM es importante, pues no todos los pacientes responden igual a los tratamientos disponibles y la mayoría de ellos carecen de efecto sobre la forma progresiva primaria, como se verá más adelante.

Por otra parte, no existe una prueba única que permita establecer el diagnóstico de esclerosis múltiple, que además presenta manifestaciones inespecíficas que podrían dificultarlo o sugerir otra patología neurológica de manifestaciones similares.

Para el diagnóstico se suele recurrir primordialmente a una historia clínica completa, examen físico y examen neurológico detallados. Se admite la confirmación diagnóstica de EM cuando se cumple la existencia de criterios de diseminación temporal (≥2 episodios de déficit neurológicos separados entre sí por al menos 1 mes sin nuevos síntomas) y diseminación espacial (síntomas y signos que indican al menos 2 lesiones independientes en el SNC) y cuando no existe un diagnóstico alternativo. En la actualidad se usan los criterios de Poser que aúnan la información clínica con los datos aportados por las diversas exploraciones complementarias.

No existen, pues, pruebas diagnósticas específicas, pero ante la sospecha de EM pueden ser de utilidad –para alcanzar un diagnóstico certero– las siguientes:

• Resonancia magnética nuclear (RMN): es el método ideal y más ampliamente empleado para el estudio paraclínico de estos pacientes. La adquisición de imágenes por RMN (Figura 4) de cabeza y columna es fundamental a 
  

  

  fin de identificar las lesiones desmielinizantes específicas en cerebro y médula espinal y ha aumentado significativamente el conocimiento de los procesos patofisiológicos que subyacen en la EM. Es la técnica diagnóstica sobre la cual hay una mayor evidencia de eficacia y suele conllevar una repetición posterior con administración de contrastes especiales (gadolinio); en regiones con inflamación o lesiones activas suele existir una ruptura de la barrera hematoencefálica (BHE), de forma que el contraste podrá acceder “fijándose” en la zona afectada (Aliaga et al., 2014). Con el uso de gadolinio se ha demostrado que la ruptura de la BHE en las áreas focales de inflamación activa puede preceder a la aparición de nuevas lesiones cerebrales u otras anormalidades en la RMN; una placa de desmielinización (cuya localización más frecuente es en la sustancia blanca periventricular) se muestra como hipointensa en T1 e hiperintensa en T2 y densidad protónica.

• Neurofisiología: se estudian los potenciales evocados (visuales, auditivos de tronco y los somatosensoriales) mediante la colocación de electrodos sobre la piel y la emisión de señales eléctricas, para medir cuán rápida y precisamente responde el sistema nervioso a la estimulación. Permite detectar lesiones asintomáticas no descubiertas en la exploración física.
• Líquido cefalorraquídeo: obtenida la muestra mediante punción lumbar, puede detectarse pleocitosis mononuclear en un 25% de los casos (>20 células/ml). El diagnóstico será puesto en duda cuando haya >75 células/ml o polimorfonucleares. En más del 95% de los pacientes se detectan bandas oligoclonales, signo de síntesis intratecal de IgG.

En cuanto a la progresión de la EM, hay aspectos de la clínica de los pacientes que permiten tener sospecha del inicio de la misma, pero por definición esa sospecha requiere su confirmación tras un periodo variable de entre 3 y 6 meses con progresión, independientemente de si hay o no brotes. La severidad de la EM se valora generalmente con el uso de escalas de evaluación funcional que miden el grado de deterioro o discapacidad. Existen numerosas escalas de valoración, siendo la más completa la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ⁴ o escala de Kurtzke, la herramienta de valoración de uso más extenso en investigación clínica.

Pronóstico

El pronóstico depende fundamentalmente del número de ataques, siendo un signo de mal pronóstico la existencia de una elevada frecuencia de recaídas durante los primeros años de la enfermedad (la frecuencia media de ataques en los primeros años suele ser de 1 anual). De igual modo, el tipo de ataques es relevante para el pronóstico, ya que los síntomas primarios de tipo motriz, ataxia o problemas bulbares se asocian con peores pronósticos, mientras que si son de tipo visual, el pronóstico es más favorable.

Se acepta, en líneas generales, que a los 5 años de la aparición de los primeros síntomas algo más del 50% de los pacientes tiene algún tipo de afectación leve, en otro 40% hay afectación moderada y en menos de un 10% es grave, pero hasta más del 70% de los pacientes están en condiciones de trabajar habitualmente. No obstante, a los 15 años solo el 25-30% de los pacientes continúa con una afectación leve y un 50% requieren ayuda para caminar. Aunque las remisiones asintomáticas pueden perdurar hasta más de 10 años, algunos pacientes tienen crisis frecuentes y rápidamente llegan a la incapacitación. Así, a los 20 años, solo un 35% continúa en condiciones de trabajar y un 20% ha muerto como consecuencia de las complicaciones.

Más del 60% de los pacientes con EM evidencia un deterioro de la movilidad, que aparece en todos los subtipos de EM, incluso en etapas tempranas; así, se ha descrito que en España un 42% de los pacientes con una antigüedad de diagnóstico de ≤5 años reportan dificultades en la marcha y un 53% pérdida de equilibrio. De hecho, la mayoría de los pacientes con valores ≥4 puntos en la escala EDSS tienen problemas para caminar y dos de cada tres consideran que su vida familiar se ve significativamente afectada por sus problemas de movilidad.

Se estima que la EM produce globalmente una reducción media de unos 9 años sobre la duración de la vida en los varones y hasta de 14 en las mujeres. La esperanza de vida es de unos 25 años desde el comienzo de la enfermedad, aunque con notables variaciones interindividuales. En este sentido, la supervivencia depende sobre todo del grado de discapacidad en el paciente: solo el 7% de los enfermos que caminan han fallecido a los 10 años, mientras que esa proporción asciende hasta el 49% para los que apenas se mantienen en pie y al 84% para los encamados de forma permanente.

Tratamiento

El conocimiento sobre las enfermedades autoinmunes, la inmunología y las técnicas de biología molecular ha aumentado de forma muy notable en los últimos años, permitiendo la reciente introducción de nuevos medicamentos con acción más específica sobre el sistema inmune: se ha conseguido ralentizar en algunos casos la evolución de la enfermedad y no solo paliar su sintomatología.

En el caso concreto de la esclerosis múltiple, en las últimas 2-3 décadas se han introducido grandes avances en terapéutica con la aparición de nuevos fármacos que representan un éxito en el campo de las enfermedades neurológicas y una esperanza para muchos pacientes que sufren cuadros dolorosos e incapacitantes. En los últimos 20 años, la EMA ha aprobado 13 medicamentos en la UE para el tratamiento del curso de la enfermedad, a los que se suma en algunos países como España la azatioprina. Todos ellos han mejorado variables clínicas, disminuyendo la frecuencia de brotes y, en menor medida, la discapacidad acumulada, con efectos favorables también sobre las imágenes por RMN.

Desde el punto de vista terapéutico, en la actualidad tiende a hablarse de formas de EM que cursan con o sin actividad, entendiendo la presencia de actividad como episodios agudos de disfunción neurológica y/o aparición de nuevas lesiones o captación de contraste y/o progresión. La presencia de actividad es uno de los requisitos de la terapia actual: se puede aceptar como enfermedad activa aquella en que se producen brotes o nuevas lesiones en una RMN en el último año.

Habida cuenta de la ausencia de opciones curativas, el tratamiento de la EM tiene como objetivos: a) reducir la gravedad y la frecuencia de las recaídas para contrarrestar sus efectos clínicos, b) limitar la discapacidad persistente y su progresión, c) aliviar los síntomas, y d) promover la reparación tisular. El ideal del tratamiento sería la consecución de un control completo clínico (ausencia de brotes y de progresión) y también de neuroimagen (estabilización de las lesiones en RMN). Para ello, debe contemplar tanto farmacoterapia como tratamiento rehabilitador físico y neuropsicológico. Este último mejora la capacidad motora y la calidad de vida y, supervisado por el neurólogo, se individualizará según las características de los pacientes: podrá incluir fisioterapia, atención psicológica, terapia ocupacional y logopedia.

Se ha tratado también de relacionar la dieta con las causas e incluso con el tratamiento de la EM, promoviéndose diversos tipos de dieta como las más apropiadas para estos pacientes: baja en grasas saturadas, aumento de ácidos grasos poliinsaturados, suplementos vitamínicos, alimentos sin gluten, etc. Sin embargo, los estudios clínicos disponibles no han podido confirmar el posible beneficio de ninguna de tales dietas.

Por otro lado, la farmacoterapia se aborda desde 3 perspectivas: i) tratamiento de fase aguda (corticoides), que reduzca la gravedad del brote y su repercusión posterior; ii) tratamiento modificador de la enfermedad, para el que se dispone de cada vez más fármacos, que actúan a diferentes niveles; y iii) tratamiento sintomático, para aliviar la sintomatología y mejorar así la calidad de vida del paciente.

Existe cierto consenso en torno a la idea de que el tratamiento de la EM debe ser lo más precoz posible, a fin de evitar la aparición de lesiones irreversibles del SNC y prevenir la progresión de la discapacidad; numerosos ensayos clínicos han revelado la superioridad del inicio temprano de un tratamiento (mejor respuesta y evolución) en cuanto se identifica un caso de EM activa frente a la demora en su inicio. Además, se recomienda el mantenimiento terapéutico crónico, pues se ha demostrado el retorno de la actividad inflamatoria si se suspende el tratamiento, lo cual también sugiere que la adherencia terapéutica estricta es uno de los aspectos más importantes para alcanzar el mayor beneficio clínico.

A la hora de valorar la eficacia y seguridad de un determinado tratamiento se recomienda hacer un seguimiento clínico con la realización de un control de RMN entre 6 meses y 1 año después del inicio del tratamiento, en función del fármaco empleado. La realización periódica de RMN posteriormente se individualizará según características del paciente, si bien algunos autores recomiendan una prueba anual de RMN, así como de 2 visitas anuales al clínico en pacientes en tratamiento crónico (Rosa et al., 2019).

Abordaje de los ataques agudos

Las recidivas o los episodios iniciales de EM tienen un marcado carácter inflamatorio e inmunológico, por lo cual el tratamiento de elección son los glucocorticosteroides, capaces de reducir la intensidad y la duración de la recaída, probablemente reduciendo el edema, pero no afectan a la progresión de la discapacidad. El régimen preferente consiste en el empleo de metilprednisolona por vía intravenosa (Solu-moderin^®, Urbason^®, EFG) en dosis elevadas (hasta 1 g/día durante 3-5 días con reducción progresiva de la dosis durante 1 mes) aunque, si se opta por la vía oral, la pauta recomendada es una dosis inicial de 60 mg/día de prednisolona (Estilsona^®) durante una semana, reduciéndola posteriormente a lo largo de 3 semanas.

No obstante, en la forma remitente-recurrente la eficacia de los corticosteroides tiende a disminuir con el tiempo. Por otro lado, en los cuadros agudos graves resistentes a corticosteroides, la plasmaféresis ⁵ en días alternos produce excelentes resultados en más del 40% de los pacientes afectados. De igual modo, se recurre a esta técnica cuando el ataque provoca déficits neurológicos graves, casos en que la respuesta a los esteroides por vía intravenosa puede ser insuficiente. En un estudio retrospectivo de 41 pacientes que no respondieron a corticosteroides vía i.v., la plasmaféresis se asoció con una mejoría clínica en el 63% de estos pacientes a los 6 meses; su rápida aplicación y la mejoría clínica tras la finalización del proceso fueron predictores de esta respuesta. Además, el 48% de pacientes que no respondieron en primera instancia, sí lo hicieron durante el seguimiento (Llufriu et al., 2009).

Tratamiento modificador de la enfermedad

El tratamiento de fondo es una pieza angular de la terapéutica de la esclerosis múltiple, ya que busca reducir la frecuencia e intensidad de los ataques agudos y frenar la progresión de la discapacidad acumulada y el deterioro neurológico. Para ello se recurre a tratamientos inmunomoduladores o inmunosupresores, capaces de actuar sobre el mecanismo autoinmune de la enfermedad.

El fallo terapéutico no es infrecuente y hará necesario el cambio de un medicamento –del cual no se obtiene la respuesta esperada tras un periodo suficiente– por otro nuevo. En tal caso, el cambio de medicación puede darse entre medicamentos incluidos en el mismo grupo pero con mecanismos de acción diferentes o bien recurriendo de forma secuencial a fármacos de mayor potencia antiinflamatoria pero con peor perfil toxicológico, en cuyo caso se habla de escalado terapéutico.

Tratamiento inmunomodulador

Los fármacos inmunomoduladores empleados en mayor medida en el tratamiento de las formas recurrentes de EM son el interferón beta y el acetato de glatirámero. Los tratamientos inmunomoduladores se emplean únicamente en las formas recidivante-remitente y en la secundariamente progresiva, pero no en la progresiva primaria. En las formas progresivas secundarias, siempre que haya brotes, pueden usarse interferón beta 1b y 1a (los dos únicos fármacos aprobados con esa indicación) ya que han demostrado disminuir la tasa de recaídas; también en este grupo cabría la mitoxantrona, si bien su peligrosidad –riesgo de cardiotoxicidad y de desarrollo de leucemia aguda– limita sensiblemente su uso y ha provocado su caída en desuso (Bustamante et al., 2015). En la forma más común (EMRR), este tratamiento busca reducir la frecuencia e intensidad de los ataques y prevenir la acumulación de discapacidad asociada con la transición a la forma secundariamente progresiva.

Interferón beta

El interferón (IFN) beta ha demostrado un efecto beneficioso en cuanto a reducción del número y de la gravedad de las recaídas, así como una importante mejoría de las lesiones. Entre las dos formas disponibles de IFN beta, 1a y 1b, esta última es la más experimentada.

El IFN beta 1b (Betaferon^®, Extavia^®) consiste en una variación molecular del IFN beta humano –difiere en un aminoácido y no está glucosilado– y está indicado en pacientes ambulatorios con formas remitentes-recurrentes de EM, capaces de andar, para reducir la frecuencia y la gravedad de las recaídas. En estos pacientes la administración de dosis subcutáneas de 8 millones de unidades internacionales (MU) cada 2 días reduce en aproximadamente un 34% la tasa de recaídas, aunque no parece reducir de forma significativa la acumulación de discapacidad a los 3 años. En pacientes con EM secundariamente progresiva, tampoco se aprecia una reducción de la progresión de la discapacidad tras 3 años, aunque en periodos más largos se ha registrado una reducción del 9% en el riesgo de recaída (Mantia et al., 2013).

También está indicado para ralentizar la progresión de la enfermedad y reducir la frecuencia de las exacerbaciones clínicas, en pacientes con y sin exacerbaciones y en todos los niveles de incapacidad investigados (no se ha estudiado a los pacientes leves ni a aquellos que no podían andar). El tratamiento durante 2 años en estos casos ha demostrado un significativo incremento del tiempo hasta la progresión de la enfermedad, así como otros importantes beneficios, tales como el retardar la necesidad de utilizar silla de ruedas, reducir el consumo de corticosteroides y el número de hospitalizaciones.

El interferón beta 1a (Avonex^®, Rebif^®) es estructuralmente idéntico a la citocina humana, tanto en la secuencia de aminoácidos como en los restos glucídicos. Está indicado en el tratamiento de pacientes ambulatorios con formas remitentes-recurrentes de EM, capaces de andar, en los que mostro una reducción significativa de la frecuencia (30%) y de la gravedad de las recidivas clínicas, así como del número de hospitalizaciones causadas por la enfermedad; prolonga una media de 5 meses el tiempo transcurrido hasta la primera recaída y prolonga de forma significativa el intervalo sin enfermedad si bien el efecto sobre la progresión de la enfermedad no es demasiado relevante. El peginterferón beta 1a (Plegridy^®), de posterior desarrollo (comercializado en España en 2015), tiene la misma indicación y presenta una semivida más prolongada que el IFN no pegilado.

El perfil toxicológico de los interferones beta 1 se caracteriza principalmente por la incidencia muy frecuente de síntomas de tipo gripal (dolores musculares, fiebre, escalofríos, sudoración, astenia, cefalea y náuseas), aunque su incidencia y gravedad es susceptible de reducirse mediante la adecuada individualización de la posología; estos síntomas tienden a ser más acusados al principio del tratamiento y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Asimismo, pueden aparecer síntomas neurológicos transitorios tras la administración, que recuerden a las exacerbaciones de la propia EM, o bien episodios transitorios de hipertonía y/o debilidad muscular intensa que limitan los movimientos voluntarios.

En algunos casos, ciertos pacientes pueden experimentar una disminución en la eficacia de los medicamentos con interferón, después de 18 a 24 meses de tratamiento, debido al desarrollo de anticuerpos que neutralizan parcialmente la eficacia de estos fármacos con potencial empeoramiento de síntomas, ante lo cual se puede proceder al cambio de medicación.

Glatirámero

El acetato de glatirámero (Copaxone^®, Glatiramero Mylan) es una mezcla de péptidos sintéticos formados por copolímeros de ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina, parcialmente acetilados. No se conoce con seguridad su mecanismo de acción, aunque se ha sugerido que podría actuar como un péptido que mimetiza a la proteína base de la mielina, provocando un efecto inductor de los linfocitos T supresores, deficitarios en la EM, e inhibiendo el efecto de los antígenos anti-mielina del SNC (al inhibir el efecto de los linfocitos T autorreactivos). El acetato de glatirámero actúa sobre las células dendríticas, que tienen una intensa capacidad presentadora de antígenos, orquestando las respuestas Th₁ y Th_2. 

Es capaz de reducir en un 30% el número de recaídas y la discapacidad resultante en los pacientes con EMRR. Sin embargo, no hay evidencia de que este tratamiento tenga efectos beneficiosos sobre la duración o gravedad de la recaída ni sobre los pacientes afectados con formas progresivas de la enfermedad. En términos comparativos, el glatirámero presenta una eficacia clínica a 2 años similar a la de los interferones beta, si bien a los 3 años los datos disponibles sugieren que la tasa de recaídas es algo menor; además, el glatirámero parece reducir en mayor medida el volumen de las lesiones neurológicas (La Mantia et al., 2014).

Las reacciones en el lugar de inyección son las manifestaciones más comunes de toxicidad del glatirámero, pudiendo llegar a ser muy frecuentes (70% vs. 37% con placebo): eritema, dolor, tumefacción, prurito, edema, inflamación e hipersensibilidad. Asimismo, se ha descrito frecuentemente (31% vs. 13%) una reacción inmediata a los pocos minutos de la inyección, caracterizada por uno o más de los siguientes síntomas: vasodilatación, dolor torácico, disnea, palpitaciones o taquicardia.

Fingolimod

El fingolimod (Gilenya^®) (Figura 5), autorizado en España en 2011, fue el primer fármaco indicado en EM de administración oral (una única diaria), pues los anteriores son de administración parenteral, por vía subcutánea o intramuscular. Actúa, previa transformación en el fosfato correspondiente, como un modulador del receptor 1 de la esfingosina-1-fosfato (S1P), localizado en la superficie de los linfocitos y al que se une con alta afinidad, actuando como un antagonista funcional al inducir su desacoplamiento o internalización. Este proceso hace a los linfocitos insensibles al S1P, bloqueando así la señal bioquímica que induce la salida de los linfocitos desde los órganos linfoides y, en consecuencia, provoca una redistribución linfocitaria. Como consecuencia de ésta, se reduce la infiltración de los linfocitos al SNC y, con ello, el riesgo de provocar inflamación y lesiones en el tejido nervioso en los pacientes con EM.

Un meta-análisis (Roskell et al., 2012) demostró que el fingolimod reduce significativamente la frecuencia de las recaídas en pacientes con la forma recidivante-remitente (EMRR) en comparación con glatirámero, interferón beta 1a y 1b, y placebo. En este sentido, las tasas anualizadas de recaídas fueron, en relación al fingolimod, un 43% mayores con glatirámero (20 mg), un 51% mayores con interferón beta-1b (250 µg), un 55% con interferón beta 1a (44 mcg), un 67% con interferón beta 1a (22 mcg), un 93% con interferón beta 1a (30 mcg) y un 132% con placebo.

Una más reciente revisión de la Cochrane (La Mantia et al., 2016) concluía que fingolimod es más eficaz que placebo en pacientes con EMRR para reducir la actividad de la enfermedad inflamatoria (con una probabilidad un 44% superior de presentar ausencia de recaídas a los 24 meses), si bien supone solo una diferencia pequeña o nula en la prevención del deterioro de discapacidad. El perfil beneficio-riesgo de fingolimod en comparación con el interferón beta-1a intramuscular parece favorable (con una ligera ventaja a favor de fingolimod, que parece incrementar en un 18% la proporción de pacientes libres de remisión y reducir la tasa de recaída en un 52%), si bien la evidencia fue incierta debido a un bajo número de ensayos clínicos aleatorizados comparativos, con una corta duración de seguimiento.

Se han reportado tasas de persistencia al año de tratamiento con el fármaco de más del 80%, pero el riesgo de interrupción/retirada por problemas de seguridad requiere un control cuidadoso de los pacientes a lo largo del tiempo. Fingolimod presenta un perfil complejo de eventos adversos, aunque no parece que limite sustancialmente el número de potenciales beneficiarios del tratamiento. En este sentido, la tasa de suspensiones del tratamiento asociadas a eventos adversos fue del 8,2% con la dosis autorizada de 0,5 mg de fingolimod (pero casi el doble con la de 1,25 mg) frente al 6,9% con placebo. Es importante tener en cuenta que se han descrito efectos teratógenos y embriotóxicos en roedores, lo que condiciona su uso en mujeres fértiles al empleo de métodos anticonceptivos eficaces (Cuéllar, 2011a).

Dimetil fumarato

El dimetil fumarato o fumarato de dimetilo (Tecfidera^®) (Figura 6) es un agente antiinflamatorio, inmunomodulador y neuroprotector que activa el sistema del factor nuclear eritroide-2 (Nrf2), una de las principales vías intracelulares protectoras frente al daño oxidativo. Las especies reactivas de oxígeno son radicales libres y peróxidos capaces de oxidar a numeras sustancias; se forman espontáneamente como subproductos normales del metabolismo oxidativo y ejercen papeles decisivos en la señalización bioquímica celular. Cuando se generan en exceso o no son neutralizadas adecuadamente por los sistemas antioxidantes del propio organismo, pueden provocar daños sustanciales a las estructuras celulares en lo que se conoce como estrés oxidativo, evento que parece estar íntimamente implicado en la fisiopatología de la EM: actúa como promotor de la migración de los leucocitos a través del endotelio vascular, responsables últimos del daño axonal y de la mielina de las vías nerviosas en la EM. Así, el fármaco ejerce un efecto protector neto sobre las neuronas y oligodendrocitos en la EM.

Su eficacia fue inicialmente contrastada mediante dos amplios ensayos clínicos de fase 3, multicéntricos, doblemente ciegos, aleatorizados y controlados con placebo y glatirámero, utilizando dosis orales de dimetil fumarato de 240 mg/12 h o 240 mg/8 h, a lo largo de 2 años. Los resultados son robustos y concluyentes, encontrándose unas tasas de reducción con respecto al placebo del 44-50% en el porcentaje de pacientes que experimentaron alguna recaída, en el 21-38% de aquellos que experimentaron progresión en la discapacidad neurológicas asociada a la EM y del 71-85% en el número de nuevas lesiones neurológicas o agrandamiento de las antiguas. Esta diferencia se mantiene en todos los subgrupos de pacientes, según sexo, edad, tamaño y número de las lesiones neurológicas, discapacidad basal, etc. Los datos comparativos con glatirámero muestran una tendencia a la superioridad favorable para el dimetil fumarato, sin alcanzar la significación estadística. Desde el punto de vista de la seguridad, no parece que la toxicidad sea un problema grave para el fármaco, aunque la frecuencia de eventos adversos puede ser relativamente alta, siendo los más relevantes son sofocos, diarrea, dolor abdominal y exantema, con una incidencia ligeramente mayor que la observada con glatirámero (Cuéllar, 2015a).

Una revisión de la Cochrane (Xu et al., 2015) sugirió que la evidencia que refrenda la eficacia de dimetil fumarato (240 mg/8 h o 240 mg/12 h durante 2 años) frente a placebo sobre la reducción del número de pacientes con recaída y sobre la tasa de recaída anualizada es de calidad moderada, pero la evidencia en torno a la reducción del número de pacientes con empeoramiento de la discapacidad es baja. Adicionalmente a los citados eventos adversos, se debe recordar el riesgo –aunque poco frecuente– de linfopenia y leucopenia. Además, comparaciones indirectas ajustadas (Fox et al., 2017), de robustez limitada, han sugerido que la eficacia de dimetil fumarato y fingolimod son similares en todos los resultados clínicos, aunque parece que los resultados percibidos por los pacientes –en cuestionarios de calidad de vida validados, tales como el EuroQoL-5– son favorables a dimetil fumarato.

La AEMPS posicionó el dimetil fumarato como una opción con una eficacia similar a la de otros tratamientos de primera línea actualmente disponibles y un perfil de seguridad distinto. Su administración por vía oral representa una ventaja frente a otros medicamentos disponibles, aunque dicho aspecto no debe de ser la única motivación para elegir el tratamiento óptimo en un paciente concreto. En base a su perfil de eficacia y seguridad, es una alternativa razonable de primera línea de tratamiento para pacientes con EM remitente-recidivante.

Tratamientos inmunosupresores

Hasta hace poco el único abordaje eficaz de la EM progresiva primaria, que afecta  aproximadamente al 15% de los pacientes, era la terapia inmunosupresora. Los fármacos inmunosupresores más utilizados son ciclofosfamida, azatioprina y natalizumab.

Inmunosupresores no selectivos

Los fármacos que más se utilizaron en el pasado fueron la ciclofosfamida y la azatioprina. El fundamento de su aplicación se basa en la disminución de las células en rápida proliferación, entre ellas las linfoides, responsables de la destrucción de la mielina del SNC. Sin embargo, su uso en las formas progresivas más graves no ha mostrado un beneficio uniforme y tienen notables riesgos tóxicos.

La ciclofosfamida (Genoxal^®) puede ser beneficiosa en pacientes de menos de 40 años de edad, pero produce efectos tóxicos graves y su uso cuenta cada vez con menos partidarios. La azatioprina (Imurel^®), por su parte, se ha utilizado más ampliamente que la anterior, porque sus efectos tóxicos son menos acusados y el manejo clínico es más sencillo. Administrada sola o junto con corticoides orales en dosis bajas, ha demostrado una eficacia modesta en algunos aspectos clínicos como la rapidez de progresión o el número de recaídas, pero no en la discapacidad. Este leve beneficio es el principal motivo por justifica que continúe siendo un fármaco usado en pacientes con múltiples brotes o en rápida progresión.

La mitoxantrona (Novantrone^®, EFG) es un antineoplásico análogo de las antraciclinas (Figura 7) que actúa como intercalante del ADN promoviendo deformaciones de la cadena que impide la progresión de la ARN polimerasa ADN dependiente (por formación de enlace cruzados y posterior ruptura de la doble hélice). Asimismo, es un potente inhibidor de la síntesis de ARN y de la topoisomerasa II, enzima responsable del desenrollamiento de la doble cadena de ADN para su posterior reparación. Tiene efecto citocida sobre las células proliferativas y no proliferativas, pero sin especificidad sobre la fase del ciclo celular. La mitoxantrona ha mostrado capacidad para inhibir in vitro las células B, las células T y la proliferación de macrófagos, así como para interferir en la presentación de antígenos, en la secreción del interferón gamma, factor de necrosis tumoral e interleucina 2 (IL-2).

Está indicado en pacientes con EM recurrente-remitente altamente activa (actividad clínica evidenciada por un acúmulo progresivo de incapacidad debida a la aparición de brotes frecuentes) asociada con una evolución rápida de la discapacidad en la que no existen opciones terapéuticas alternativas. Los pacientes deben haber mostrado falta de respuesta al tratamiento inmunomodulador convencional así como signos de actividad en la exploración mediante resonancia magnética. La limitación del uso recomendado del fármaco a esos pacientes se debe a la aparición de crecientes evidencias que han apuntado a un aumento del riesgo de disfunción sistólica (del 12%) y del desarrollo de leucemia aguda de causa iatrogénica (0,8%), por lo que se debe considerar previamente la disponibilidad de otras alternativas con mejores perfiles de tolerabilidad (Martinelli et al., 2013).

Otros inmunosupresores no selectivos ensayados y con resultados más o menos decepcionantes (por su escasa eficacia o por su inaceptable toxicidad) han sido la ciclosporina, el clorambucilo o el metotrexato.

Teriflunomida

La teriflunomida (Aubagio^®) es un agente inmunosupresor selectivo que actúa fundamentalmente como un inhibidor del enzima mitocondrial dihidroorotato-deshidrogenasa (DHODH), la cual cataliza un paso clave en la síntesis de novo de bases nucleicas pirimidínicas, esencial para la proliferación de los linfocitos B y T activados, implicados en la etiología autoinmune de la EM. Ha sido autorizada para el tratamiento de pacientes adultos con la forma remitente-recurrente. Se trata del estereoisómero Z del principal metabolito activo de la leflunomida (Figura 8), utilizada para el tratamiento de la artritis reumatoide y psoriásica.

Los datos clínicos muestran un nivel de eficacia modesto aunque clínicamente relevante, con diferencias significativas con respecto al placebo similares a las observadas con otros agentes (glatirámero, interferón beta, etc.). Un meta-análisis de los datos agregados de dos estudios controlados con placebo (O’Connor et al., 2013) muestra una tasa anualizada de recaídas de 0,35 para la teriflunomida 14 mg y de 0,53 para placebo (p<0,0001), siendo los respectivos porcentajes de pacientes con progresión sostenida del 18% vs. 25%, lo que supone una reducción del riesgo del 30,5%. Por lo que respecta a la comparación con interferón beta 1a, no parece haber superioridad para ninguna de las dos dosis de teriflunomida ensayadas. Los datos clínicos registrados solo corresponden a la forma recidivante-recurrente (la más común) y muestran un nivel de eficacia modesto aunque clínicamente relevante, con diferencias similares a las observadas con glatirámero o con interferón beta con respecto al placebo, con una reducción en torno al 30% del riesgo de progresión. Conviene destacar que mayor parte de los pacientes que participaron en los ensayos clínicos presentan un bajo nivel de afectación (EDSS 2,0-2,5, sobre un máximo de 10 puntos).

Desde el punto de vista de la seguridad clínica, la toxicidad no parece ser un problema importante, aunque son comunes los trastornos de naturaleza hepática y digestiva. Hasta un 12% de los pacientes tratados con la dosis de 14 mg de teriflunomida suspendieron el tratamiento por eventos adversos, frente a un 9% con placebo. El perfil toxicológico no parece presentar diferencias con respecto a su precursor farmacológico, la leflunomida (Cuéllar, 2015b).

El Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT) de la AEMPS propone que la teriflunomida representa una alternativa razonable por vía oral (la vía de administración es una ventaja frente a algunos fármacos disponibles) en primera línea de tratamiento para pacientes con EM remitente-recidivante, con una eficacia similar y con un perfil de seguridad diferente al de otros tratamientos de primera línea actualmente disponibles.

Cladribina

La cladribina (Mavenclad^®) es otro inmunosupresor selectivo que actúa como antimetabolito de la adenosina (Figura 9), una base purínica del ADN, produciendo un efecto prolongado dirigido preferencialmente a los linfocitos (sobre otras células de la médula ósea) y los procesos autoinmunitarios que intervienen en la fisiopatología de la EM; es decir, afecta en mayor medida a las células del sistema inmune adaptativo frente a las del sistema inmune innato. Ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con EM recurrente muy activa definida mediante características clínicas o de imagen. A pesar de que el medicamento autorizado frente a EM fue introducido en 2018 en el mercado farmacéutico español, la cladribina ya estaba comercializada en España desde hace 2 décadas, aunque con indicaciones notablemente diferentes: tricoleucemia (Leustatin^® y Litak^®) y leucemia linfocítica crónica (Leustsatin^®).

Este análogo de desoxiadenosina es más resistente a la degradación por la adenosina desaminasa intracelular, debido a la presencia de un átomo de cloro en posición 2, lo cual aumenta su permanencia intracelular en los linfocitos, donde es eficazmente fosforilado a 2-cloro desoxiadenosina trifosfato por presentar niveles constitucionalmente altos de desoxicitidina cinasa (DCK) y relativamente bajos de 5′-nucleotidasa (5′-NTasa); el metabolito activo de cladribina se acumula e induce la apoptosis de los linfocitos al interferir en la síntesis de ADN. Provoca una rápida disminución de las células T CD4+ y CD8+ circulantes, aunque estas últimas presentan una disminución menos pronunciada y una recuperación más rápida que las T CD4+, lo cual da lugar a una reducción temporal del cociente CD4/CD8. La cladribina reduce las células B CD19+ y las células asesinas naturales (natural killers, NK) CD16+/CD56+, que también se recuperan más rápido que las células T CD4+.

Un ensayo clínico pivotal de fase 3, aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, de 2 años de duración –con una extensión de seguimiento de 2 años adicionales– puso de manifiesto que en aquellos pacientes que recibieron cladribina (3,5 mg o 5,25 mg/kg) la tasa anualizada de recaídas fue significativamente más baja que en el grupo placebo (0,14 y 0,15 vs. 0,33) y la proporción de pacientes sin recaída fue notablemente más alta (79-80% vs. 61%); también se describió un menor riesgo de progresión sostenida de 3 meses de discapacidad, con una reducción del 33% para el grupo de 3,5 mg y reducciones significativas en el recuento de lesiones cerebrales visualizadas por imágenes de RMN. La respuesta positiva obtenida con cladribina durante el ensayo pivotal se mantuvo en los pacientes tratados con placebo en la fase de extensión, sin que se apreciase ningún beneficio terapéutico añadido. Con respecto a la seguridad, los eventos adversos que fueron más frecuentes en los grupos de cladribina incluyeron linfocitopenia (21,6% en el grupo de 3,5 mg y 31,5% en el grupo de 5,25 mg, vs. 1,8% con placebo) y herpes zóster (1,8 y 2,6% vs. 0%).

No se dispone aún de comparaciones directas de cladribina con otros tratamientos activos en EM. Las comparaciones indirectas no ajustadas, con amplias limitaciones inherentes, sugieren que la eficacia del fármaco podría asimilarse a la de otros medicamentos empleados en segunda línea de tratamiento, en mayor medida que a los considerados como agentes de primera línea (interferones, glatirámero, teriflunomida y dimetilfumarato). De hecho, el IPT de cladribina lo sitúa como una nueva opción de tratamiento en pacientes con EM recurrente con enfermedad muy activa que no hayan respondido a al menos un tratamiento modificador de la enfermedad y en los que se considere que un cambio entre los medicamentos estándar de 1ª línea no sea lo más adecuado debido al grado de actividad y gravedad de la enfermedad, co-morbilidades u otros factores. En este sentido, podría considerarse como una alternativa a otros fármacos de segunda línea como natalizumab o fingolimod (o alemtuzumab, si procede).

Anticuerpos monoclonales

Natalizumab

Natalizumab (Tysabri^®) está comercializado en España desde 2007. Es un anticuerpo monoclonal que inhibe selectivamente las moléculas de adhesión, uniéndose a la subunidad a₄ de las integrinas humanas, evitando la penetración de los leucocitos al SNC inflamado, facilitando con ello la reducción de la inflamación y de las lesiones neurológicas asociadas a la EM. En este sentido, es capaz de reducir el número y frecuencia recaídas en pacientes con EM recidivante-remitente, así como frenar, en cierta medida, la progresión de la discapacidad. Su mecanismo de acción le permite ser combinado con otras terapias.

De hecho, un amplio meta-análisis (Filippini et al., 2013) que incluyó hasta 44 ensayos clínicos con una duración media de 24 meses –que enrolaron a 17.401 participantes con EM remitente-recidivante o progresiva tratados con inmunomoduladores e inmunosupresores– concluye que una evidencia de alta calidad respalda que natalizumab, junto con interferón beta-1a, es superior a todo el resto de tratamientos disponibles hasta ese momento en la prevención del riesgo de recaídas clínicas en la forma de EMRR. Natalizumab redujo el riesgo de recurrencia de las recaídas, en relación con el placebo, de una forma más marcada (OR: 0,29; IC_95% 0,17-0,51) que el interferón beta-1a (OR= 0,44; IC_95% 0,24-0,70), la mitoxantrona (OR= 0,43; IC_95% 0,20-0,87), el glatirámero (OR= 0,48; IC_95% 0,38-0,75) y el interferón beta-1b (OR= 0,48; IC_95% 0,29-0,78). Además, representó una innovación importante por ser la primera terapia de administración única mensual (frente a las alternativas disponibles de administración semanal, cada 2 días o diaria).

Desde el punto de vista de la seguridad, el perfil toxicológico de natalizumab se asocia con una buena tolerabilidad general del tratamiento, con una incidencia global de eventos adversos muy levemente superior a placebo y sin los molestos síntomas de tipo gripal del interferón. Las reacciones adversas más frecuentes corresponden con mareos, náuseas, urticaria y temblores asociados a las perfusiones. La tasa de suspensión del tratamiento en un periodo de 2 años está en torno al 5,8% (vs. 4,8% con placebo). Por otro lado, se ha mencionado la presencia persistente de anticuerpos inactivadores en el 6% de los pacientes, que anulan su actividad e inducen cuadros de hipersensibilidad. Además, las técnicas de eliminación de natalizumab (intercambio plasmático o inmunoadsorción) pueden precipitar la aparición del síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria, que puede manifestarse tras varios días, semanas o meses.

Aún más importante es que su uso ha sido asociado con la aparición –aunque excepcionalmente infrecuente (1 caso/2.000 pacientes tratados)– de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una enfermedad subaguda progresiva del SNC causada por la reactivación del virus JC, predominantemente en pacientes inmunodeprimidos y que suele provocar una discapacidad grave o la muerte; la sintomatología de LMP es muy similar a un brote de EM y el riesgo de desarrollar la enfermedad parece aumentar a partir de los 2 años de tratamiento.

La AEMPS informó en 2010 sobre el riesgo de LMP asociado al uso de natalizumab⁶ , concluyendo que hasta el 20 de enero de 2010 eran 31 los casos conocidos de LMP confirmada asociados al uso de natalizumab a nivel mundial, de los cuales 23 pacientes habían recibido el medicamento durante >2 años; para entonces, se estima que habían recibido el tratamiento aproximadamente 60.000 pacientes en todo el mundo. Dado que se dispone de medidas para prevenir o tratar la LMP, es especialmente importante la detección de los síntomas tan pronto como sea posible y suspender la administración del medicamento. Para ello, la misma AEMPS recomendó en 2016⁷ la idoneidad de realizar al menos dos pruebas de RNM anuales (o incluso cada 3 meses en pacientes de mayor riesgo) y determinaciones de anticuerpos cada 6 meses (en pacientes con negatividad para los anticuerpos anti-virus JC), debiendo tenerse siempre presente la LMP en el diagnóstico diferencial de cualquier paciente que reciba natalizumab y presente síntomas neurológicos y/o aparición de nuevas lesiones cerebrales en la RMN.

En definitiva, natalizumab se considera una opción alternativa para pacientes adultos con EM remitente recidivante muy activa a pesar del tratamiento con un interferón beta o de glatirámero, o con EM remitente recidivante grave de evolución rápida definida por 2 o más recidivas incapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la RMM craneal o un aumento significativo de la carga lesional en T2 respecto a una RMN previa reciente.

Alemtuzumab

El alemtuzumab⁸ (Lemtrada^®) es un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a CD52, una glucoproteína de membrana que se encuentra presente en más del 95% de los linfocitos B (CD19+) y T (CD3+); también está presente, aunque en menor proporción, en monocitos, macrófagos y linfocitos citotóxicos naturales (células Natural Killers). La unión del alemtuzumab con CD52 de la superficie celular con los linfocitos B y T activa la citolisis celular dependiente de anticuerpos y la lisis mediada por el complemento. Así, la acción inmunomoduladora de alemtuzumab en la EM parece centrarse en la depleción y en la repoblación posterior de linfocitos B y T, limitando el efecto de éstos sobre las proteínas de la mielina de las neuronas.

Los ensayos clínicos controlados en pacientes con EMRR han demostrado que alemtuzumab es capaz de reducir entre un 50% y un 80% la tasa anualizada de recaídas en comparación con interferón beta 1a, tanto en pacientes naïve –sin tratamiento previo– como en aquellos tratados insatisfactoriamente. Asimismo, mejora en un 40-70% la tasa de pacientes que presentan discapacidad sostenida, mejorando en una media de 0,4-0,7 puntos la puntuación de las escala EDSS. Todo ello se traduce en que un 30-45% de los pacientes tratados con alemtuzumab experimentan de forma persistente una reducción de su discapacidad, mientras que esto solo lo consigue el 13-27% de los tratados con interferón beta 1a; esta superioridad clínica parece mantenerse durante al menos 5 años (Cuéllar, 2015c).

Desde el punto de vista toxicológico, el aspecto más relevante de la administración de alemtuzumab es la incidencia de eventos de tipo autoinmune potencialmente graves, particularmente de tipo tiroideo, trombocitopénico (púrpura trombocitopénica inmune) y renal (nefropatía); este tipo de eventos adversos son significativamente más comunes que con interferón beta y se requiere un programa de vigilancia mensual con controles analíticos durante 4 años después de la última dosis. A pesar de ello, el porcentaje de tratamientos suspendidos por este motivo es inferior con alemtuzumab que con interferón beta; además, no parece que la realización de tratamientos de >2 años con alemtuzumab hagan aflorar nuevos eventos adversos. Los efectos ligados a la administración parenteral del fármaco (urticaria, exantema, fiebre, etc.) también son frecuentes, aunque fácilmente manejables.

La posología del alemtuzumab (ciclos anuales de 3-5 días) –aunque la administración intravenosa requiere de una monitorización estrecha– resulta especialmente atractiva. Cualquier comparación en este sentido es favorable a alemtuzumab: el interferón beta requiere 2-3 dosis subcutáneas semanales, el natalizumab una dosis intravenosa mensual, el glatirámero un dosis subcutánea diaria, el fingolimod y la teriflunomida una dosis oral diaria, y el dimetilfumarato 2 dosis orales diarias (Cuéllar, 2015a).

En base al balance beneficio-riesgo de alemtuzumab, el IPT lo ha posicionado como una opción terapéutica adecuada en pacientes con alta actividad, definida en base a criterios clínicos y/o neuroimagen, a pesar de un tratamiento adecuado con inmunomoduladores (por ejemplo, interferón beta o glatirámero), así como en pacientes con curso rápido y agresivo, según criterios clínicos y/o de neuroimagen, siempre que natalizumab/fingolimod no sean alternativas adecuadas.

En noviembre de 2019, tras finalizar la evaluación europea del balance beneficio-riesgo de alemtuzumab (motivada por la aparición de casos graves, algunos de ellos mortales, de reacciones adversas cardiovasculares y otras reacciones adversas graves de mecanismo inmunológico), la AEMPS ha emitido una nota informativa de farmacovigilancia⁹ (MUH – FV 6/2019) por la cual establece que el tratamiento con este fármaco debe restringirse a determinados grupos de pacientes con EM remitente-recurrente altamente activa. Se han incluido nuevas contraindicaciones de uso, entre las que destacan infecciones graves, antecedentes de evento cardiovascular o coagulopatías y, además, se recomienda establecer estrictas medidas de monitorización (electrocardiograma, analítica completa, recuento plaquetario) antes, durante y posteriormente al tratamiento, con seguimiento de los pacientes hasta al menos 48 meses tras la última perfusión, puesto que las reacciones adversas inmunomediadas pueden aparecer muy diferidamente (meses o incluso años después).

Ocrelizumab

El ocrelizumab (Ocrevus^®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa de forma selectiva contra linfocitos B que expresan CD20, un antígeno de superficie celular expresado por éstos desde el estadio medio del linfoblasto B (pro-linfocito B) y también en tumores de células B, y desaparece durante el estadio final de maduración de células B hacia células plasmáticas. Los mecanismos a través de los cuales ocrelizumab ejerce los efectos terapéuticos en la EM no se conocen con precisión, pero se cree que su valor clínico puede deberse a la inmunomodulación mediante la reducción del número y de la función de las células B que expresan CD20 (a través de la inducción de fagocitosis y citotoxicidad celular dependientes de anticuerpos, citotoxicidad dependiente del complemento  y apoptosis), lo cual puede interferir con su efecto anómalo sobre las proteínas de la mielina de las neuronas y el resto de eventos inmunitarios implicados en la patogenia de la EM.

En los dos ensayos pivotales que enrolaron a pacientes con EM recurrente (EMR) y afectación moderada, el tratamiento con ocrelizumab demostró superioridad clínica frente al comparador activo interferón в-1a, con una reducción significativa del 46,4% en la tasa anual de recaídas, del 40% en el riesgo de progresión de la discapacidad confirmada (12 y 24 semanas), y del 95% en el número de lesiones captadoras de gadolinio. Se podría considerar que ocrelizumab tiene una eficacia en la reducción de brotes y de progresión de la discapacidad en EMR más elevada que otros fármacos de primera línea que han demostrado una eficacia similar solo frente a placebo, aunque no se dispone de comparaciones directas. Sin embargo, aunque es generalmente bien tolerado y presenta un perfil de seguridad similar al de otros inmunosupresores intravenosos (destacan reacciones relacionadas con la perfusión –picor, erupción cutánea, taquicardia o cefalea– e infecciones del tracto respiratorio superior), las incertidumbres todavía existentes sobre el riesgo de infecciones oportunistas y el potencial riesgo de carcinogenicidad a largo plazo restringen su uso a pacientes con formas activas de EMR.

En base a lo anterior, el IPT propone que ocrelizumab se considere una alternativa de tratamiento en pacientes con EMRR activa que no respondan a al menos 1 tratamiento modificador de la enfermedad y en los que se considere que un cambio entre los medicamentos estándar de primera línea no sea lo más adecuado debido al grado de actividad y gravedad de la enfermedad, comorbilidades u otros factores. Esto es, se posiciona como alternativa a otros fármacos de 2ª línea (natalizumab o fingolimod, o alemtuzumab, si procede). No obstante, en los casos de pacientes con una enfermedad de curso rápido y agresivo, o con factores de mal pronóstico, podría considerarse el uso de ocrelizumab como opción de 1ª línea.

De forma interesante, el medicamento, disponible en España desde diciembre de 2018 (el último medicamento incorporado con indicación de EM), ha supuesto una innovación importante al tratarse del primero autorizado para el tratamiento de la EM primaria progresiva (EMPP), forma de presentación clínica de EM que afecta hasta al 15% de los pacientes y que representa una necesidad médica no cubierta. El ensayo pivotal englobó a un grupo de adultos relativamente jóvenes con enfermedad poco evolucionada y sin discapacidad avanzada (con escasa representatividad de la población real de pacientes con EMPP), en la que ocrelizumab fue capaz de reducir en un 24% el riesgo de progresión confirmada de la discapacidad tras 12 semanas, además de otras mejorías en variables secundarias clínicas y de neuroimagen. A pesar de que parece que el beneficio es modesto, ocrelizumab mejora significativamente el perfil beneficio/riesgo de los fármacos hasta ahora empleados off label en EMPP (entre los que se incluía en anticuerpo anti-CD20 rituximab). Además, aunque su administración se haga a nivel hospitalario, su pauta de administración (1 vez cada seis meses) puede suponer una mayor comodidad para los pacientes respecto a algunas de las alternativas inyectables (como natalizumab, de administración mensual).

La evidencia disponible apunta a que los tres anticuerpos monoclonales hasta aquí comentados (natalizumab, alemtuzumab y ocrelizumab) presentan la mayor eficacia clínica entre todos los tratamiento modificadores de la enfermedad disponibles frente a EM. Un amplio meta-análisis de 33 estudios clínicos (Lucchetta et al., 2018) específicamente demostró que estos fármacos mostraban el mayor efecto en términos de tasa anualizada de recogida en comparación con el resto de terapias, con reducciones significativas del riesgo de recaídas frente a placebo del 69% para natalizumab y alemtuzumab y del 63% para ocrelizumab; no se identificaron diferencias significativas de eficacia entre ellas. Con respecto a la seguridad, se requieren futuros meta-análisis para una mejor comprensión del perfil de seguridad de estos fármacos, si bien la tasa de discontinuación reportada por eventos adversos fue similar con todas las terapias modificadoras de la enfermedad, excepto alemtuzumab que mostró un riesgo de interrupción un 63% menor que el interferón beta-1a intramuscular_.

Estrategias de tratamiento

Según se ha sugerido, incluso con el tratamiento con fármacos de primera línea, un número importante de pacientes continúa presentando brotes de la enfermedad y/o acumulando discapacidad. Teniendo en cuenta el amplio abanico de opciones terapéuticas disponibles (resumidas en la Tabla 1), es indispensable conocer en profundidad el perfil de eficacia y seguridad de cada uno de ellos y ponerlos en contexto frente a las alternativas disponibles, con el fin de decidir cuál es la opción más adecuada en cada caso.

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La introducción de nuevos medicamentos –muy notable en esta patología en la última década– también ha condicionado la necesidad de disponer de guías clínicas o algoritmos de tratamiento de la EM que posicionen o prioricen las opciones de tratamiento según su forma de presentación y con dependencia absoluta de la evidencia científica, en continua actualización. Si se toma como referencia el Documento de Consenso para el tratamiento de la esclerosis múltiple publicado por la Sociedad Española de Neurología (García-Merino et al., 2017), esta enfermedad debería abordarse tal y como se presenta en la Figura 10.

A pesar de que en muchas enfermedades se ha empleado racionalmente la terapia combinada de fármacos de distinto mecanismo de acción, en la EM solo se dispone de experiencia controlada en algunos ensayos clínicos, que no permite todavía recomendar ninguna combinación de medicamentos en el momento actual.

En la definición de estrategias terapéuticas, se habla de síndrome desmielinizante aislado cuando aún no se ha establecido un diagnóstico de EM clínicamente definida y se está en posición de retrasar el siguiente episodio y la aparición de nuevas lesiones desmielinizantes; se le considera como una entidad clínica especial y con un tratamiento recomendado específico (Figura 10). Si el primer episodio desmielinizante puede ser diagnosticado como EM, su tratamiento será el de la forma recurrente-remitente de la enfermedad (EMRR). No hay recomendaciones uniformemente aceptadas sobre qué pacientes con un primer brote es recomendable tratar, aunque parece razonable iniciar precozmente el tratamiento en pacientes con mayor riesgo previsible de recaer considerando aspectos clínicos (tipo de afectación), de neuroimagen (número de lesiones en RMN) y la presencia de otros factores pronóstico. En ciertos pacientes puede ser suficiente realizar un seguimiento a corto plazo con el apoyo de la RMN para detectar de forma precoz la presencia de nueva actividad subclínica que determine la necesidad de tratamiento.

Los pacientes de nuevo diagnóstico de EMRR o reactivación de la enfermedad (con brote o actividad en RMN en el último año) son candidatos a cualquiera de los medicamentos que, en base a evidencias sólidas, se incluyen en el grupo de primera línea; la decisión de uno sobre otro se basará principalmente en el perfil de seguridad y características individuales (edad, sexo, embarazo, comorbilidades, preferencias de pauta posológica, etc.). De forma excepcional, según indicaciones de la EMA, en pacientes con formas clínicas muy agresivas pueden tratarse en primera línea con fingolimod, natalizumab o alemtuzumab, pese a que ninguno de ellos se ha estudiado específicamente en ensayos clínicos con ese tipo de poblaciones.

Una vez instaurado el tratamiento puede ser necesario un cambio de medicación por eventos adversos –clínicos o analíticos– graves, pudiendo pasar a un fármaco de distinto grupo farmacológico, aunque no se recomienda pasar de uno por vía parenteral a otro por vía oral en pacientes con buena tolerabilidad o sin evidencia de actividad patológica. Tal cambio de tratamiento por otro fármaco de distinto mecanismo de acción también debe valorarse ante sospecha de ineficacia (requiere un plazo mínimo de 6-12 meses), por la presencia de brotes o por nueva actividad en neuroimagen, siendo recomendable no demorarlo para atenuar el posible daño sobre el SNC. En ese caso y cuando la respuesta es subóptima (con afectación de la discapacidad según la escala EDSS), se recomienda pasar a un fármaco de segunda línea: natalizumab, fingolimod o alemtuzumab; la elección entre éstos depende de diversos factores (gravedad, comorbilidades o presencia de anticuerpos contra el virus JC),pero no se dispone de estudios comparativos que orienten a una recomendación concreta¹⁰.

Previamente a la autorización de alemtuzumab, los casos de pacientes con EMRR refractarios a fingolimod o natalizumab hacían posible considerar otros medicamentos sin aprobación oficial (off label), como algunos monoclonales sobre los que hay experiencia de ensayos de fase 2 y están disponibles para otras indicaciones, como el rituximab. Por último, en quienes presentaban formas agresivas de EM sin control, podía valorarse otras alternativas que incluían fármacos como la mitoxantrona, inmunosupresores clásicos como la ciclofosfamida o el autotrasplante de progenitores hematopoyéticos. No obstante, la reciente disponibilidad de ocrelizumab puede hacer cambiar estas recomendaciones.

Tratamientos sintomáticos

Como complemento de la terapia de la esclerosis múltiple propiamente dicha, se utilizan diferentes tratamientos sintomáticos para controlar o paliar algunos de los síntomas más molestos o discapacitantes asociados a la patología.

Discapacidad para caminar

Desde el punto de vista de los tratamientos sintomáticos, el fármaco más relevante es la fampridina (Fampyra^®), un bloqueante de canales iónicos de potasio (K⁺) dependientes del voltaje que limita la fuga de iones potasio a través de dichos canales en los axones desmielinizados de los pacientes con EM, de forma que consigue prolongar la repolarización e intensificar el potencial de acción en las neuronas afectadas y, con ello, mejora algunas de las funciones neurológicas perturbadas en estos pacientes, particularmente la marcha en pacientes adultos. Ha sido autorizada como tratamiento para mejorar la marcha en pacientes adultos con EM con discapacidad en la marcha (EDSS 4-7).

Los ensayos clínicos encontraron una mejora estadísticamente significativa de la velocidad de marcha con la fampridina; en concreto, un 31% de los paciente mejoraba dicha velocidad en una magnitud de al menos un 20%, frente a un 13% con placebo. Aunque esta diferencia es estadísticamente significativa, no está claro que la prueba utilizada para determinar la eficacia de la fampridina (prueba cronometrada de marcha sobre 25 pies) tenga una relevancia clínica real. Ciertamente, es cuestionable traducir un pequeño aumento de la velocidad de la marcha en un trayecto muy corto (7,6 metros) como una mejora de la capacidad de los pacientes con EM para caminar, tanto en términos de incremento de la distancia máxima soportada como del nivel de calidad de la marcha (grado de coordinación psicomotriz, equilibrio, etc.). Este parámetro es, sin embargo, defendido por algunos expertos como clínicamente relevante y como una variable objetiva que permite establecer la utilidad de un tratamiento e, incluso, es propuesta como referencia en este tipo de ensayos clínicos.

Sea como fuere, el fármaco produce un efecto cuantitativamente modesto, que solo se manifiesta en aproximadamente un tercio de los pacientes (respondedores). Su perfil de toxicidad, aunque complejo, no parece presentar riesgos especialmente graves, pero tampoco hace recomendable su utilización indiscriminada en cualquier paciente con EM que presente alteraciones en su capacidad para caminar. De hecho, es recomendable limitar la utilización inicial de la fampridina en los pacientes a 2 semanas, periodo requerido para determinar su estatus respondedor y, consecuentemente, la continuidad o no del tratamiento.

Conviene subrayar que en España más del 60% de los pacientes con EM evidencia un deterioro de la movilidad, que aparece en todos los tipos de esclerosis, incluso en etapas tempranas (un 42% de los pacientes con una antigüedad de diagnóstico de ≤5 años reportan dificultades en la marcha y un 53% pérdida de equilibrio) y dos de cada tres pacientes consideran que su vida familiar se ve significativamente afectada por sus problemas de movilidad. Atendiendo a estas consideraciones y a que hasta la introducción de fampridina en 2012 no había ningún medicamento en la Unión Europea autorizado para paliar –aunque sea de forma modesta– las limitaciones de la marcha en pacientes con EM, se debe reconocer su aportación al arsenal terapéutico.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) decidió en primera instancia autorizar el fármaco de forma condicional, pero los resultados de ensayos clínicos con periodos de seguimiento mayores han confirmado el beneficio clínico prolongado aportado por fampridina. Así, en un ensayo controlado por placebo, el fármaco ha mostrado una buena tolerabilidad y una eficacia a largo plazo (que persiste en un periodo de al menos 2 años de seguimiento), con mejoras significativas tanto en la fase abierta como la doblemente ciega en términos de velocidad de la marcha, la resistencia y funcionalidad percibida por los pacientes (aumentos del 11,5-13% en el tiempo necesario para caminar 25 pasos, del 11-12% en el test de marcha durante 6 minutos y de unos 7 puntos en la escala de marcha de EM), con una mayor proporción de pacientes que muestran mejoras del 10 o del 20% en parámetros de la marcha (Filli et al., 2017).

Espasticidad

La espasticidad (o rigidez muscular) es un trastorno motor caracterizado por un incremento dependiente de la velocidad de los reflejos de extensión tónicos (tono muscular), con reflejos tendinosos exagerados, que resulta de la hiperexcitabilidad del reflejo de extensión, como un componente del síndrome de la neurona motora superior. Constituye un problema importante para alrededor del 60-80% de los pacientes con EM, dado que reduce la movilidad, hace que el desplazamiento sea más difícil, se asocia a espasmos musculares dolorosos y a debilidad, y predispone al desarrollo de contracturas; aunque la espasticidad puede producirse en cualquier extremidad, es mucho más común en las piernas. Hasta un 40% de los pacientes con EM presentan niveles de espasticidad moderados (afectación frecuente de las actividades cotidianas), graves (necesidad de modificarlas) o total (las impide completamente), hasta el punto de hacer completamente dependiente al paciente de cuidadores.

Grosso modo, las opciones terapéuticas que han mostrado eficacia para mitigar la espasticidad en pacientes con EM incluyen la administración de miorrelajantes de acción central (baclofeno oral, tizanidina, diazepam, nabiximoles, baclofeno intratecal) o periférica (toxina botulínica A) y fármacos útiles en el dolor neuropático (gabapentina, carbamazepina o pregabalina).

Los fármacos más ampliamente utilizados son el baclofeno y la gabapentina; en los cuadros refractarios o de intolerancia a estos últimos se recurre a una amplia gama de medicamentos, entre los que cabe destacar al diazepam y la tizanidina, e incluso combinaciones de estos últimos, así como diversos agentes antiepilépticos (además de la gabapentina y del diazepam). Los cuadros más complejos y refractarios pueden llegar a requerir la administración intratecal de baclofeno o de fenol. El uso de toxina botulínica solo se acepta, con carácter excepcional, en cuadros de hipertonía o espasticidad relativamente localizada. En cualquier caso, la eficacia y la tolerabilidad de estos agentes antiespásticos en la EM no está demasiado contrastada en ensayos clínicos controlados y ello impide disponer de pautas terapéuticas bien fundamentadas.

Mención especial merecen los llamados nabiximoles (Sativex^®), término bajo el cual se conoce a un extracto de cáñamo indiano (Cannabis sativa) que incluye varios derivados cannabinoides, fundamentalmente tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD). Este compuesto desarrolla efectos antiespásticos, reduciendo la rigidez de las extremidades y mejorando la función motora, por lo que ha sido oficialmente autorizado como tratamiento adicional para la mejoría de los síntomas en pacientes con espasticidad moderada a grave debida a EM que no hayan respondido de forma adecuada a otros medicamentos antiespásticos y que hayan mostrado una mejoría clínicamente significativa de los síntomas relacionados con la espasticidad durante el periodo inicial de prueba del tratamiento.

El mecanismo antiespástico de los nabiximoles no ha sido dilucidado en términos precisos, aunque parece que podría depender de la adición de varios procesos, tanto a nivel central como periférico. En este sentido, tanto el THC como el CBD son agonistas de los receptores de cannabinoides (CB), de los cuales se han identificado dos tipos –CB₁ y CB₂– que se diferencian en el modo de transmitir la señal y en su distribución tisular. En ambos receptores¹¹ (acoplados a proteínas G) su activación da lugar a una inhibición de la adenilciclasa, lo que impide la conversión del ATP a AMP cíclico (AMPc).

No todos los pacientes con espasticidad asociada a la EM son susceptibles de aprovechar el potencial terapéutico de los nabiximoles. De hecho, en el principal ensayo pivotal conducente a su autorización se comprobó que menos de la mitad (42%) de los pacientes son susceptibles de mostrar una respuesta con beneficio clínico. Y ni tan siquiera estos últimos experimentaron un mejora adicional importante con respecto al placebo (apenas 0,84 puntos sobre una escala de 11) al continuar el tratamiento durante 12 semanas más. No obstante, esa –ligera– superioridad sobre el placebo parece mantenerse durante varios años.

El perfil toxicológico de nabiximoles está dentro de lo farmacológicamente esperado de los derivados del cannabis, aunque los efectos adversos son en su mayoría de carácter leve y transitorio. Los más comunes son mareos, fatiga, somnolencia, náuseas y sequedad de boca. No parece que exista riesgo significativo de síndrome de abstinencia tras la suspensión repentina del tratamiento ni se han descrito por el momento casos de abuso asociados al fármaco (Cuéllar, 2011b).

En resumen, el Grupo de Enfermedades Desmielinizantes de la Sociedad Española de Neurología publicó en 2013 un documento de consenso sobre el tratamiento de la espasticidad en la EM en el que se planteaba el algoritmo de tratamiento que se muestra en la Figura 11.

Otros síntomas

También están típicamente asociados a la esclerosis múltiple otros síntomas que requieren tratamiento específico, entre los que destacan (Fernández del Pozo et al., 2018):

• Temblor: tiene un carácter predominantemente postural o de acción, manifestándose en un 25-60% de los pacientes con EM. Este síntoma, que puede ser gravemente discapacitante y embarazoso para los pacientes, es difícil de manejar. La isoniazida en alta dosis, la carbamazepina y el propranolol parecen proporcionar algún alivio, pero la evidencia de su eficacia es muy limitada, mientras que los cannabinoides no parecen ser eficaces en absoluto. Algunos datos sugieren que se podrían conseguir resultados aceptables con la talamotomía estereotáctica o la estimulación talámica. Asimismo, la fisioterapia, y el enfriamiento del miembro tembloroso pueden lograr alguna mejora funcional, si bien este síntoma de la EM sigue siendo un reto importante y una necesidad no cubierta.
• Fatiga: afecta a la mayoría de los pacientes con EM. Para su manejo, la educación al paciente respecto a su enfermedad y cómo afrontar la limitación, junto con la práctica del yoga y el entrenamiento aeróbico de resistencia, parecen ser opciones beneficiosas para mantener la funcionalidad. En España no hay ningún fármaco autorizado para el tratamiento de la fatiga asociada a la EM, pero el NICE de Reino Unido recomienda la administración de amantadina y modafinilo, que podrían suponer una buena opción. También se han usado off label algunos antidepresivos inhibidores de la recaptación de la serotonina (fluoxetina, sertralina, etc.).
• Dolor: el dolor crónico disestésico es uno de los más frecuentes y el tratamiento de elección es la amitriptilina. También se han utilizado antidepresivos inhibidores de la recaptación de la serotonina, carbamazepina, gabapentina, baclofeno o topiramato.
• Trastornos urológicos: el síndrome irritativo se combate con medicamentos anticolinérgicos o bien antidepresivos tricíclicos asociados a anticolinérgicos, mientras que el síndrome de retención urinaria (disfunción vesical) se puede tratar con antiespasmódicos urinarios (oxibutinina, tolterodina) o  análogos de vasopresina (desmopresina). La retención urinaria en etapas posteriores se abordará –en caso necesario– mediante sondaje.
• Disfunción sexual: es un síntoma difícil de tratar. En pacientes varones con disfunción eréctil se ha probado con inhibidores de a fosfodiesterasa-5 y, en particular, con sildenafilo, con resultados no muy convincentes; la disfunción sexual femenina es aún más compleja de tratar y no ha respondido a los inhibidores de la fosfodiesterasa-5.
• El tratamiento con interferón beta o acetato de glatirámero ralentiza la evolución del déficit cognitivo, mientras que donepezilo o memantina pueden ser útiles en fases avanzadas de la enfermedad.

El futuro del tratamiento…

Diversos avances en la inmunoterapia específica están poniendo el foco sobre las células T reguladoras (Th), como una prometedora diana para la intervención terapéutica en autoinmunidad. En esta línea, un grupo de investigadores (Sheng  et al., 2014) ha descrito un tipo de células T del sistema inmunitario, las células Th-GM, que desempeña un papel crucial en el SNC y en la patogénesis de la inflamación neuronal. Se ha comprobado que la proteína STAT5, un miembro de la familia de proteínas STAT ¹² , programa las células Th-GM e inicia la respuesta inmunitaria frente a un autoantígeno en reacción a una señal de la interleucina-7 (IL-7), causando inflamación, patogénesis y daños en el SNC. Por este motivo, el bloqueo de la IL-7 o de la proteína STAT5 podría beneficiar terapéuticamente a los pacientes con EM.

Aunque aún no se ha conseguido su expansión in vivo, la liberación sistémica de nanopartículas recubiertas con péptidos relevantes en patologías autoinmunes unidos al complejo principal de histocompatibilidad de tipo II dispara la generación y expansión de células T reguladoras CD4+ antígeno específicas en diferentes modelos murinos de experimentación. Por ejemplo, en ratones humanizados con linfocitos de pacientes, estos nanofármacos promueven la diferenciación de las células T autorreactivas en células T reguladoras (Th) de tipo 1, con una acción supresora sobre las células presentadoras de antígeno cargadas con autoantígeno, y conduce a la diferenciación de las células B reguladoras supresoras de la enfermedad sin afectar a la inmunidad sistémica.

Asimismo, el mejor conocimiento de la fisiopatología de la EM está abriendo nuevas vías como la remielinización (que podría suponer la cura de la enfermedad), actuando a distintos niveles sobre la diferenciación y maduración de las células precursoras de oligodendrocitos formadores de mielina. Por ejemplo, se han producido grandes progresos en las aplicaciones experimentales y clínicas de la terapia celular somática, utilizando células madre como candidatos potenciales para la terapia regenerativa para muchos trastornos neurodegenerativos, incluyendo la esclerosis múltiple. Las células madre mesenquimatosas (mesenchymal stem cells, MSC) y células precursoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas (induced pluripotent stem cell, iPSCs), han  mostrado su capacidad para modular la respuesta autoinmune en el sistema nervioso central y promover la remielinización endógena y el proceso de reparación, en varios modelos animales (Xiao et al., 2015).

Son también diversos los fármacos “de síntesis química” que han alcanzado fases de experimentación clínica, a pesar de que aún no estén autorizados para el tratamiento de EM. Por ejemplo, la simvastatina, al igual que otros hipolipemiantes inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tiene efectos pleiotrópicos neuromoduladores y neuroprotectores, no ligados a la reducción de las tasas de lípidos plasmáticos, motivo por el cual ha sido estudiada por su potencial interés en patologías neurodegenerativas. En este sentido, un ensayo clínico doblemente ciego desarrollado en Gran Bretaña (Chataway, 2014) incluyó 140 pacientes adultos (18-65 años) con EM secundariamente progresiva que fueron asignados aleatoriamente a recibir un tratamiento con 80 mg/día de simvastatina o placebo. Los resultados mostraron que la tasa media anualizada de atrofia cerebral fue significativamente inferior en los pacientes tratados con simvastatina (0,29%) que con placebo (0,58%). La diferencia ajustada entre ambos valores fue de -0,25% (CI_95% -0,42 a -0,09; p= 0,003), lo que supone una reducción significativa del 43%. El tratamiento con simvastatina fue bien tolerado, sin diferencias sustanciales en la proporción de pacientes con eventos adversos graves (20% vs. 13%). Un análisis secundario de los datos de ese estudio clínico (Chan et al., 2017) ratificó la evidencia de un efecto positivo de la simvastatina sobre la función del lóbulo frontal y la medida de la calidad de vida y funcionalidad física en pacientes con EM, confirmando el potencial de este fármaco en la EM.

El siponimod, un modulador selectivo de los receptores 1 y 5 de la esfingosina 1-fosfato (S1P), análogo del fingolimod, acaba de recibir una opinión positiva por parte de la EMA para el tratamiento de pacientes adultos con EM secundaria progresiva (EMSP) con enfermedad activa evidenciada por brotes o por actividad radiológica en imagen. Si bien no ha sido aún ha sido autorizado en Europa (sí fue autorizado en marzo de 2019 por la FDA estadounidense) es previsible que próximamente esté disponible, pues en fases experimentales ha demostrado que es capaz de atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica y modular los procesos neurobiológicos a través de receptores S1P1 y S1P5 en astrocitos y oligodendrocitos. Es bien conocido que en la EM remitente-recidivante, la modulación del receptor S1P reduce la acumulación de deterioro neurológico y retrasa la progresión de la atrofia cerebral.

Los datos clínicos que respaldan la opinión positiva de la EMA derivan de un estudio pivotal de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con EMSP. Los resultados mostraron que el fármaco redujo significativamente en un 21% el riesgo de progresión de la discapacidad confirmada a los 30 meses (frente a placebo) y retrasó el riesgo de progresión de la discapacidad confirmada a los 6 meses (26% frente al placebo). Además, en el subgrupo de pacientes con enfermedad activa, los resultados demostraron que el tiempo hasta el inicio de la progresión de la discapacidad confirmada a 3 y 6 meses se retrasó significativamente en un 31% y 37%, respectivamente, con siponimod en comparación con placebo, y la tasa anual de brotes se redujo en un 46%.

En definitiva, es previsible que las mejoras en la terapéutica y la innovación farmacológica permitan en un futuro próximo que asistamos a una mejora del pronóstico de la esclerosis múltiple, planteándose aún la incertidumbre de la posibilidad real de obtener un tratamiento curativo frente a esta patología neurodegenerativa crónica.

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