Resumen

Darvadstrocel es un nuevo producto de terapia celular somática que consiste en células madre humanas adultas alogénicas de origen mesenquimal extraídas de tejido adiposo de un donante y expandidas ex vivo que ejercen efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios locales (inhibición de la activación de linfocitos T, reducción de la liberación de citocinas proinflamatorias, etc.) cuando se administran por vía intralesional en la región perianal. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento –en dosis única– de las fístulas perianales complejas en pacientes adultos con enfermedad de Crohn luminal inactiva o leve, cuando las fístulas han sido previamente acondicionadas y han presentado una respuesta inadecuada a, como mínimo, un tratamiento convencional o biológico.

En un ensayo pivotal de fase 3 (N= 212), doblemente ciego y controlado por placebo, el nuevo fármaco aumentó en un 15% la proporción de pacientes que alcanzaron la remisión combinada –clínica y radiológica– a la semana 24 (50% vs. 34% con placebo), manteniéndose esa diferencia estadísticamente significativa hasta al menos un año postratamiento (54% vs. 37%). Los resultados de las variables secundarias (remisión clínica, respuesta clínica y tasa de recaídas) respaldan la eficacia de darvadstrocel, pues mostraron valores favorables frente a placebo, si bien no alcanzaron la significación estadística. Además, el beneficio del nuevo fármaco sobre la calidad de vida percibida por los pacientes, de especial relevancia en la patología, parece incierta.

A pesar de los limitados datos, el balance beneficio-riesgo es positivo dado el perfil toxicológico relativamente benigno de darvadstrocel, con una tolerabilidad similar a placebo. Se observó una incidencia pareja de eventos adversos graves (un 10% en los dos grupos de tratamiento) y los eventos adversos más frecuentes fueron absceso anal, proctalgia y fístula anal, signos propios de la patología; el hecho de que fármaco no reduzca la incidencia de fístula o abscesos perianales graves frente a placebo se puede relacionar con una falta de eficacia en algunos pacientes. Los análisis por subgrupos no encontraron diferencias ni de seguridad ni de eficacia entre darvadstrocel y placebo en función de edad, género u otros tratamientos (previos o concomitantes). No puede aún descartarse que la inmunogenicidad del fármaco afecte a su farmacodinamia o que la persistencia de células aumente el riesgo de tumorigénesis a largo plazo, ni hay datos que justifiquen una administración repetida del fármaco.

En definitiva, se trata de un fármaco que implica una innovación notable en el plano mecanístico, abriendo una nueva vía en el tratamiento de fístulas perianales complejas por la enfermedad de Crohn, pero que ha mostrado una eficacia moderada, traducida en un beneficio clínico modesto. Sin disponer de comparaciones directas o indirectas con los fármacos anti-TNFα (por ejemplo, infliximab), considerados de elección en el tratamiento de fístulas complejas, darvadstrocel puede situarse como una alternativa en segunda línea, en pacientes con enfermedad inactiva o leve (supuración en las últimas 6 semanas) que no sean candidatos o hayan fracasado a ese tratamiento o a un tratamiento convencional no biológico, que podrían suponer aproximadamente el 50% de pacientes con fístulas complejas y en quienes, en principio, no se dispone de alternativas farmacológicas eficaces. Futuros estudios a largo plazo aportarán nuevas evidencias que permitan esclarecer las incertidumbres actuales.

Aspectos fisiopatológicos

La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son enfermedades autoinmunes que cursan de forma crónica con brotes de actividad inflamatoria que afectan al intestino, por lo que reciben el nombre genérico de enfermedad inflamatoria intestinal. Su origen o etiología se desconoce, habiéndose involucrado en ella principalmente factores genéticos, ambientales, inmunológicos y bacterianos. Las dos tienen en común aspectos epidemiológicos, clínicos, endoscópicos, radiológicos y patológicos, diferenciándose principalmente en que la enfermedad de Crohn puede afectar a todo el tracto digestivo (desde la boca hasta el ano), de forma segmentaria o intermitente, siendo una afectación de todas las capas de la pared intestinal (desde la mucosa hasta la serosa) y localizándose preferentemente en el íleon terminal –ileítis–, el colon derecho –colitis– y la región anal. Por su parte, la colitis ulcerosa afecta solamente a la mucosa del colon, de forma difusa y continua, iniciando la afectación en el recto, pudiendo extenderse desde allí a todo el colon. La enfermedad inflamatoria intestinal afecta a personas en todo el mundo, pero es más frecuente en los países del Centro/Norte de Europa y Norteamérica que en los del Sur de Europa, Asia y Sudamérica, y afecta preferentemente a jóvenes adultos que viven en el medio urbano. La prevalencia de enfermedad inflamatoria intestinal en España se ha estimado en el rango de 87-110 casos/100.000 habitantes/año (Sicilia et al., 2009).

La máxima incidencia de la enfermedad de Crohn está entre los 15 y 30 años, sin diferencias en cuanto al sexo¹, disminuyendo posteriormente y siendo menos frecuente que la colitis ulcerosa. Su incidencia global se estima en 1-10 nuevos casos/100.000 habitantes/año y su prevalencia en 20-100 casos/100.000 habitantes; en general, la prevalencia es mayor en personas de raza blanca que de raza negra y en judíos (vs. no judíos).

La incidencia de la enfermedad de Crohn en España parece haberse incrementado en los últimos años, variando las cifras de unas regiones a otras en el rango de 0,4 a 5,5 casos nuevos/100.000/año, con un valor medio de 1,9; por su parte, la incidencia de colitis ulcerosa en nuestro país oscila entre 0,6 y 8 casos/100.000 habitantes/año, con una media de 3,8. Con respecto a la mortalidad, las tasas anualizadas de muerte por cualquier causa varían desde 0,71 a 3,20 eventos en pacientes con enfermedad de Crohn, con una media de 1,38 (IC_95% 1,23 a 1,55) muertes/100.000 habitantes, mientras que se sitúa entre 0,44 y 7,14 para la colitis ulcerosa, con una la tasa estandarizada media de mortalidad por cualquier causa de 1,19 (IC_95% 1,06 a 1,35).

La enfermedad de Crohn es una enfermedad compleja y poligénica. Se estima que el riesgo de padecer enfermedad inflamatoria intestinal cuando un padre está afectado de enfermedad de Crohn es del 9,2%; cuando ambos padres tienen enfermedad inflamatoria intestinal, el riesgo aumenta al 30%. La concordancia en gemelos monocigóticos para la enfermedad de Crohn es del 37% y del 7% en dicigóticos. A este respecto, se han descubierto varias regiones de susceptibilidad en distintos cromosomas que afectan sobre todo a la inmunidad innata, moléculas del sistema HLA, permeabilidad intestinal (integridad epitelial, adhesión celular), procesamiento intracelular de bacterias o la respuesta inflamatoria. El primero descrito fue el gen NOD₂/CARD₁₅ en el cromosoma 16, cuyo producto es una proteína de reconocimiento de péptidos bacterianos. Como se ha indicado, la flora bacteriana endógena parece jugar un papel relevante en la patogenia, aunque por el momento se desconoce su interacción exacta con la respuesta inmune, fisiológica o patológica. Entre los factores ambientales, el que presenta una más clara relación de asociación es el tabaco, que implica un aumento notable del riesgo para la enfermedad de Crohn (Cuéllar, 2014). No obstante, la enfermedad inflamatoria intestinal en general se considera como un proceso multisistémico en el que, ocasionalmente, las manifestaciones extradigestivas preceden a los síntomas intestinales; de hecho, se estima que alrededor de un 25-30% de los pacientes presentarán alguna a lo largo de su evolución, siendo la artralgia y, en menor grado, la artritis (que tiende a ser mono o pauciarticular, asimétrica y migratoria, pudiendo afectar las sacroilíacas y la columna, en especial en varones HLA-B₂₇ con afectación cólica) las manifestaciones extraintestinales más frecuentes en el niño. El eritema nodoso y la estomatitis aftosa son frecuentes en fases de actividad. Las manifestaciones oculares más habituales en la enfermedad de Crohn son conjuntivitis, epiescleritis y uveítis anterior. Dentro de las manifestaciones hepáticas se incluyen la esteatosis, hepatitis crónica autoinmune, pericolangitis y colangitis esclerosante (más frecuentemente asociada a la colitis ulcerosa). No es infrecuente la colelitiais en pacientes con enfermedad de Crohn de larga evolución con afectación ileal. Además, pueden producirse manifestaciones urológicas como litiasis, fístulas enterovesicales, hidronefrosis y, en casos de larga evolución, amiloidosis renal.

Al poder afectar a todo el tracto digestivo, desde la boca hasta el ano, la enfermedad de Crohn producirá diferentes tipos de síntomas, dependiendo de la zona del intestino que esté afectada y de la intensidad y tipo de inflamación que produzca. Los principales síntomas detectables con anterioridad al diagnóstico son: dolor abdominal (85-90%), pérdida de peso (>3 kg; 55-60%), fiebre (50-60%), diarrea (>3 deposiciones/día; 50%) y sangre o mucosidad en las heces (30-35%). Sin embargo, el retraso de talla o pubertad puede ser la manifestación única de la enfermedad de Crohn; la actividad inflamatoria, especialmente, y los tratamientos prolongados con corticoides alteran el crecimiento y la osificación, pueden afectar la talla final y aumentar el riesgo de fractura.

El comienzo es con frecuencia insidioso en forma de anorexia, astenia, fiebre intermitente y manifestaciones articulares, orales o cutáneas. La palpación de una masa abdominal inflamatoria en la fosa iliaca derecha es característica y es manifiesta en más del 20% de los pacientes. La patología anal es mucho más frecuente (50-80% de los casos) que en la colitis ulcerosa, y existe lesión perianal en forma de fisura, fístula o absceso en un 15-50% de los pacientes. La pérdida de peso es más frecuente e intensa que en la colitis ulcerosa y las complicaciones intestinales más frecuentes son, del mismo modo, aquellas que afectan a la región perianal: estenosis, fístulas y abscesos. En cambio, el megacolon tóxico, la incidencia de perforación digestiva y el cáncer³ tiene autorizada la indicación de enfermedad de Crohn activa fistulizante, en pacientes adultos que no han respondido a pesar de un curso de tratamiento completo y adecuado con tratamiento convencional (entre ellos antibióticos, drenaje y tratamiento inmunosupresor). Adalimumab no cuenta con la indicación autorizada en ficha técnica, pero las guías clínicas lo incluyen como opción de primera línea, alternativa a infliximab, para el tratamiento de la enfermedad de  fistulizante compleja (AEMPS, 2019).

Los aminosalicilatos y los corticoides no han demostrado beneficios (estos últimos empeoran el drenaje de la fístula y aumentan la tasa de abscesos perianales). Los antibióticos (ciprofloxacino y/o metronidazol) son eficaces en el control de las manifestaciones sépticas locales agudas, reduciendo el drenaje de fístulas y abscesos, pero no conducen a la curación de la fístula y, tras su interrupción, las tasas de recaída son elevadas. Las tiopurinas fueron evaluadas en varios estudios antiguos con un tamaño de muestra pequeño, mostrando tasas de remisión modestas; algunos estudios observacionales han sugerido un posible beneficio de la ciclosporina para inducir la respuesta a corto plazo (50-80%) (Bislenghi et al., 2019). En cualquier caso, en la mayoría de casos, la eficacia del tratamiento es moderada y con tasas de curación de aproximadamente el 50%, por lo que sigue siendo insatisfactoria.

Acción y mecanismo

Darvadstrocel es un fármaco considerado como “producto de terapia celular sómática” que consiste en células madre humanas adultas alogénicas de origen mesenquimal extraídas de tejido adiposo de un donante y expandidas ex vivo para aumentar su número. Esas células madre adiposas presentan efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios, gracias a lo cual el medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de las fístulas perianales complejas en pacientes adultos con enfermedad de Crohn luminal inactiva o leve, cuando las fístulas han presentado una respuesta inadecuada a, como mínimo, un tratamiento convencional o biológico. El fármaco debe administrarse por vía intralesional en las paredes de la fístula, en una única dosis (2 viales del fármaco alrededor de un máximo de 2 orificios internos y otros 2 viales en un máximo de 3 aperturas externas), bajo anestesia general o local en quirófano y siempre tras el correcto acondicionamiento de la fístula.

Las fístulas anales –consideradas como fisuras que evolucionan y penetran la pared hasta la luz intestinal (apertura u orificio interno) y, siguiendo uno o varios trayectos, hasta la superficie de la piel en la región perianal (apertura/s u orificio/s externo/s)– se caracterizan por una inflamación local que se ve exacerbada por posibles infecciones bacterianas y contaminación fecal; en las áreas inflamadas hay activación linfocitaria y la subsiguiente liberación local de citocinas pro-inflamatorias.

Se ha postulado que esas citocinas, y más concretamente el interferón-γ, activan a las células madre adiposas tras la administración del fármaco mediante un mecanismo que requiere la inducción de la expresión de indolamina 2,3-dioxigenasa; una vez activadas, dichas células afectan a la proliferación de los linfocitos T y a su activación, es decir, pueden reducir la liberación de citocinas inflamatorias. También se ha planteado que las células activadas pueden reducir la proliferación, la expresión de receptores activadores y actividad citotóxica de las células NK, reducir la migración de células inmunitarias a los tejidos inflamados, inducir la proliferación de células supresoras antiinflamatorias como las células Treg y los macrófagos M2, e inducir la fagocitosis por macrófagos y neutrófilos. Mediante esa actividad inmunoreguladora, darvadstrocel es capaz de disminuir la inflamación y puede facilitar el crecimiento de tejido nuevo y la curación de los tejidos circundantes al trayecto de la fístula, conduciendo a su cierre.

Los estudios en animales han permitido demostrar que, tras la inyección perianal e intrarrectal de darvadstrocel, las células persisten en el recto y en el yeyuno (en el lugar de la inyección) durante un mínimo de 14 días, siendo indetectables a partir de 3 meses; no se detectó la presencia de las células madre mesenquimales en ninguno de los tejidos analizados después de los 3 meses. Adicionalmente, estudios de interacción in vitro  han mostrado que la viabilidad celular y la función inmunomoduladora de darvadstrocel no se ve afectada por la presencia de concentraciones clínicamente relevantes de tratamientos convencionales para la enfermedad de Crohn (infliximab, metotrexato y azatioprina) (EMA, 2017).

Aspectos celulares

Como se ha indicado, darvadstrocel está constituido por células madre de origen mesenquimal extraídas de tejido adiposo de origen subdérmico de un donante sano –células alogénicas– mediante liposucción (lipoaspirado). Estas células madre de origen subdérmico se aíslan a partir de la fracción estromal vascular del tejido adiposo, y son expandidas in vitro en laboratorio y criopreservadas. En el medicamento, esas células se presentan en forma de suspensión celular en medio DMEM (Dulbecco’s Modified Eagle Medium, que contiene aminoácidos, vitaminas, sales y carbohidratos) y albúmina sérica bovina como componente estabilizador. Una vez resuspendido el producto, se trata de una suspensión homogénea de color blanco a amarillento contenida en viales de 6 ml con 5 millones de células/ml (30 millones de células por vial); por tanto, una dosis única de darvadstrocel estará constituida por 120 millones de células. La estabilidad del medicamento es de 48 horas (y hasta un máximo de 72 horas) cuando se almacena entre 15 y 25ºC.

Eficacia y seguridad clínicas

Los datos clínicos conducentes a la autorización de darvadstrocel  en su indicación y dosis proceden principalmente de un ensayo pivotal de fase 3 (ADMIRE-CD / Cx601-0302), aleatorizado (1:1), doblemente ciego, controlado por placebo, de grupos paralelos, multicéntrico y multinacional (49 centros en 7 países europeos e Israel, con gran contribución de investigadores españoles), desarrollado para confirmar la eficacia y seguridad del fármaco en pacientes con enfermedad de Crohn complicada con fístulas perianales complejas⁴ con secreción, durante un periodo de 24 semanas y seguimiento extendido hasta 104 semanas.

Para su inclusión, los pacientes debían haber fracasado con al menos un tratamiento previo con  antibióticos (ciprofloxacino y metronidazol sin efecto durante ≥1 mes), inmunosupresores (azatioprina o mercaptopurina sin efecto durante ≥3 meses) o anti-TNFα (sin eficacia tras ≥12 semanas de inducción o mantenimiento), permitiéndose durante el estudio el uso concomitante de dosis estables de inmunosupresores (18% de los pacientes), anti-TNFα (33%) o ambos (28%). Solo se incluyeron pacientes de edad ≥18 años (media de 38 años) con buen estado general de salud y con enfermedad luminal inactiva o levemente activa (puntuación del Índice de Actividad de Enfermedad de Crohn de ≤220), y se excluyeron aquellos pacientes naïve o con fístulas muy graves (rectovaginales o con más de 2 orificios internos o 3 externos) o abscesos de >2 cm que no se resolvían con la preparación pre-tratamiento de la fístula.

Del total de 212 pacientes aleatorizados (población por intención de tratar – ITT), hasta 205 recibieron o bien la inyección local de 120 millones de células o bien de 24 ml de solución salina como placebo. La variable principal del estudio fue la remisión combinada de la fístula (definida como cierre clínico con ausencia de secreción a pesar de una suave compresión manual y por confirmación radiológica –por resonancia magnética centralizada– de ausencia de absceso >2 cm), medida a la semana 24 tras el tratamiento. Entre las variables secundarias se consideraron la remisión exclusivamente clínica y la tasa de respuesta clínica (cierre de ≥50% de orificios externos), la tasa de recaídas, el tiempo hasta la remisión combinada/remisión clínica/respuesta clínica, etc. En la siguiente tabla (Tabla 1) se resumen las características basales de la población de estudio y se recogen los principales resultados de eficacia del ensayo pivotal.

Un análisis post-hoc de soporte de la variable primaria utilizando umbrales de abscesos (según resonancia magnética) con distintos puntos de corte (>1,2 cm, >1,5 cm y >1,7 cm) mostró consistencia de la eficacia entre grupos. Cabe destacar, además, que en el número limitado de pacientes a los que se hizo el seguimiento hasta la semana 104, la remisión clínica en ese punto temporal fue del 56% en el grupo de darvadstrocel y del 40% en el grupo de control, por lo que se confirma el mantenimiento de la eficacia a largo plazo. En cuanto a la calidad de vida percibida por los pacientes, solo se halló una mejora mínima y en ambos brazos de tratamiento con el empleo del cuestionario validado PDAI (Perianal Disease Activity Index), la cual se mantuvo a la semana 52, si bien debe tenerse en cuenta que hay limitaciones en su aplicación en enfermedad de Crohn en pacientes con fístulas, pues solo 2 ítems de este cuestionario reflejan signos y síntomas de las fístulas.

Los citados resultados de eficacia fueron complementados por los procedentes de las variables secundarias de un estudio de soporte de fase I/II (Cx601-0101), un ensayo abierto enfocado a evaluar la seguridad de darvadstrocel como variable primaria y que incluyó pacientes (N= 24) que podrían no haber recibido tratamientos previos ni tenían que ser refractarios a antibióticos, inmunosupresores o anti-TNFα, pero que sí fueron tratados durante el estudio de forma concomitante con la terapia estándar (excluyendo fármacos anti-TNFα, tacrolimus o ciclisporina).

La administración intralesional de darvadstrocel (1 dosis de 20 millones de células a día 0 y 1 dosis adicional de 40 millones de células en la semana 12 si la fístula no se había cerrado completamente) tras la preparación quirúrgica de la fístula demostró eficacia significativa, pues todos los pacientes tratados presentaban ausencia de abscesos >2 cm a las semanas 12 y 24.  A la semana 12, el 38% de pacientes tenía cierre clínico de los orificios externos y el 29% tenía un aumento en el número de fístulas cerradas (clínica y radiológicamente), sin observarse recaídas luminales. A la semana 24, el cierre de orificios se observó en el todos los pacientes tratados con una sola dosis (N= 9) y en el 42% de pacientes tratados con 2 dosis (N= 15), con 5 pacientes en recaída. Con respecto a la seguridad clínica de darvadstrocel, los principales datos también derivan del ensayo pivotal, en el cual, hasta la semana 52, se obtuvieron porcentajes similares de eventos adversos en ambos brazos de tratamiento (76,7% en el grupo de darvadstrocel y 72,5% en el grupo placebo), incluyendo eventos adversos graves (9,7% vs. 9,8%), lo cual indica que el perfil toxicológico del fármaco es benigno. Los eventos adversos más frecuentes fueron absceso anal (19,4% con darvadstrocel vs. 13,7% con placebo), proctalgia (14,6% vs. 11,8%) y fístula anal (10,7% vs. 7,8%), que son resultados propios de la enfermedad. Entre los graves (grado ≥3), se identificó el absceso anal como mayoritario (3,9% en ambos grupos hasta la semana 52, y 14,6% vs. 7,8% hasta la semana 104); hasta la semana 52 no se describió ningún caso de proctalgia ni de fístula anal graves entre los pacientes tratados con darvadstrocel. Tampoco se reportó ningún caso de muerte, infecciones sistémicas, desarrollo tumoral o cambio en parámetros bioquímicos, signos vitales o exploración física.

De los pacientes tratados con darvadstrocel que fueron evaluados en el ensayo pivotal para detectar la presencia de anticuerpos antidonante específicos (AAE) y de IgG anti-HLA (N= 63), solo un 36,5% de ellos presentó AAE a la semana 12 y solo el 20,6% mantuvo positividad a la semana 52; no se observó la generación de novo de anticuerpos entre las semanas 12 y 52. Si bien los datos son muy limitados, en el subconjunto evaluado no se observó asociación entre los resultados de anticuerpos y la seguridad o eficacia.

No se dispone de información sobre las posibles vías de migración, la distribución y eliminación de las células madres mesenquimales de darvadstrocel y, ante el riesgo –no descartado– de que las células puedan pasar a circulación sanguínea a través de los capilares del perineo, no se puede aún descartar la persistencia de células con mutagénesis posterior y el riesgo de formación de tejido ectópico y tumorigénesis.

Aspectos innovadores

El darvadstrocel es un nuevo producto de terapia celular somática que consiste en células madre humanas adultas alogénicas de origen mesenquimal extraídas de tejido adiposo de un donante y expandidas ex vivo que ejercen efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios locales (inhibición de la activación de linfocitos T, reducción de la liberación de citocinas proinflamatorias, etc.) cuando se administran por vía intralesional en la región perianal. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento –mediante una dosis única– de las fístulas perianales complejas en pacientes adultos con enfermedad de Crohn luminal inactiva o leve, cuando las fístulas han sido previamente acondicionadas y han presentado una respuesta inadecuada a, como mínimo, un tratamiento convencional o biológico.

Los datos de eficacia y seguridad clínicas que respaldan su autorización derivan mayoritariamente de un ensayo pivotal de fase 3 (ADMIRE-CD), aleatorizado, doblemente ciego y controlado por placebo, con dos grupos paralelos, que incluyó a pacientes adultos (N= 212) con enfermedad de Crohn inactiva o levemente activa, complicada con fístulas perianales complejas con secreción. En última instancia, la EMA considera aceptable el diseño de este estudio (representatividad de la muestra de pacientes y selección de las variables de eficacia), si bien se plantean ciertas incertidumbres sobre el número de células a administrar, pues no se han realizado estudios exhaustivos de dosis-respuesta y los datos derivan exclusivamente del estudio de soporte (EMA, 2017).

Los resultados del estudio pivotal muestran una diferencia estadísticamente significativa del 15% en el porcentaje de pacientes con remisión combinada –clínica y radiológica– entre los dos brazos de tratamiento a la semana 24 tras la administración, a favor de darvadstrocel (50% vs. 34% en el grupo placebo); los datos actualizados indican que esa mejora se mantuvo en seguimiento de 1 año postratamiento, obteniéndose en ese punto temporal una diferencia del 17% en la variable primaria (54% vs. 37%). Esto implica que uno de cada 6 pacientes obtendrá beneficio. Las variables secundarias a las semanas 24 y 52 respaldan lo anterior, pues se ha descrito una mejora a favor del nuevo fármaco del 13-17% en la remisión clínica (55-57% vs. 40-42% de pacientes en ambos brazos), del 9-14% en la respuesta clínica (64-69% vs. 55%), y del 12-19% en las tasas de recaídas (38% vs. 50% a la semana 24 y 25% vs. 44% a la semana 52), si bien no alcanzaron significación estadística ya que el tratamiento estadístico se realizó para tamaño muestral en base a un 25% de diferencia de eficacia esperada respecto a placebo.

También parece incierto el efecto del nuevo fármaco sobre la calidad de vida de los pacientes, que se ve particularmente afectada en pacientes con enfermedad de Crohn y fístulas complejas, pues solo se ha descrito una mejora mínima en el cuestionario PDAI hasta la semana 52, que además se evidenció en ambos brazos (en el grupo placebo probablemente debido al tratamiento inicial de la fístula). En cualquier caso, los resultados del estudio de soporte Cx601-0101, aunque con diferencias en las poblaciones estudiadas (incluyó pacientes naïve), también sugieren una eficacia significativa para darvadstrocel, con un tercio de pacientes respondedores a la semana 12 postratamiento; el número de pacientes tratados con 1 y con 2 dosis fue muy reducido como para sacar conclusiones.

En relación a la seguridad, los datos disponibles por el momento son limitados pero suficientes para obtener un balance beneficio-riesgo positivo. El perfil toxicológico de darvadstrocel parece relativamente benigno, siendo un fármaco con una tolerabilidad similar a placebo: se observó una incidencia de eventos adversos similar en ambos brazos de tratamiento del estudio pivotal (77% vs. 73%), incluso de aquellos graves (un 10% en los dos grupos). Los eventos adversos más frecuentes –absceso anal, proctalgia y fístula anal– son característicos de la propia patología, aunque el hecho de que el tratamiento activo no consiga reducir la incidencia de fístula o abscesos perianales graves se puede relacionar con una falta de eficacia en algunos pacientes.

No obstante, en los análisis por subgrupos, no se encontraron diferencias ni de seguridad ni de eficacia entre darvadstrocel y placebo dependientes de factores como la edad, género u otros factores usados en la aleatorización, incluyendo el tipo tratamiento concomitante (inmunosupresores, anti-TNF, inmunosupresores y anti-TNF combinados, o ninguno). No puede aún descartarse que la inmunogenicidad del fármaco afecte a su farmacodinamia o que la persistencia de células aumente el riesgo de formación de tejido ectópico y tumorigénesis a largo plazo, ni hay datos que justifiquen una posible administración repetida del fármaco.

No se dispone de comparaciones directas de darvadstrocel con los fármacos anti-TNFα, viéndose las comparaciones indirectas imposibilitadas por las diferencias en las poblaciones incluidas en los ensayos clínicos (los ensayos con infliximab, por ejemplo, incluyeron pacientes con enfermedad de Crohn activa que solo habían recibido tratamiento convencional y no biológicos) o las variables primarias empleadas. Conviene subrayar el hecho de que en el ensayo pivotal de darvadstrocel se permitió el tratamiento con anti-TNFα, desconociéndose la pauta empleada y el impacto que éstos hayan podido obtener en los resultados aquí discutidos.

Habida cuenta de que el tratamiento con anti-TNFα (infliximab o adalimumab) se considera actualmente de elección en el tratamiento de fístulas complejas por la enfermedad de Crohn, el tratamiento con darvadstrocel podrá plantearse como segunda línea en pacientes con enfermedad inactiva o leve (supuración en las últimas 6 semanas) que no sean candidatos o hayan fracasado a ese tratamiento o a un tratamiento convencional no biológico, que podrían suponer aproximadamente el 50% de pacientes con fístulas complejas. En definitiva, se trata de un fármaco que implica una innovación notable en el plano mecanístico, abriendo una nueva vía farmacológica en el tratamiento de fístulas perianales complejas, pero que ha mostrado una eficacia moderada que se traduce en un beneficio clínico modesto (pues no ha podido confirmarse un claro efecto sobre la calidad de vida) en pacientes en los que, en principio, no hay otras alternativas farmacológicas eficaces. Futuros estudios a largo plazo aportarán nuevas evidencias que permitan esclarecer las incertidumbres actuales.

Valoración

Darvadstrocel

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Resumen

Erenumab y galcanezumab son dos nuevos anticuerpos monoclonales que muestran actividad antimigrañosa por su capacidad de inhibir los efectos biológicos del neuropéptido CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina). Mientras que erenumab se une al dominio extracelular del receptor de CGRP, galcanezumab se une específicamente al propio CGRP, pero ambos fármacos previenen, en última instancia, los efectos vasodilatadores y de modulación de las señales nociceptivas mediados por la unión del CGRP a su receptor, fundamentalmente en áreas cerebrales relevantes en la patogénesis de la migraña, como el ganglio del trigémino. En base a ello, ambos medicamentos, administrados por vía subcutánea una vez al mes, han sido aprobados para la profilaxis de la migraña en adultos con al menos 4 días de migraña al mes.

Erenumab ha sido autorizado en base a los datos derivados de 2 amplios ensayos pivotales de fase 2/3 de 3-6 meses de duración, doblemente ciegos y controlados por placebo, en pacientes con migraña crónica y con migraña episódica (con medias de 18 y 8 días con migraña al mes), en quienes se observaron reducciones de 2,5 días y de 1,8 días de migraña mensuales frente a placebo, respectivamente; el beneficio en términos de porcentaje de respuesta se produjo en 1 de cada 4-6 pacientes con migraña episódica y en 1 de cada 6 con migraña crónica. Por otro lado, los datos conducentes a la autorización de galcanezumab derivaron de 3 ensayos pivotales de fase 3 de 3-6 meses de duración, doblemente ciegos y controlados por placebo, en pacientes con migraña crónica y con migraña episódica (medias de 19 y 9 días de migraña al mes), en quienes se observaron reducciones de la frecuencia de migraña de 2 días adicionales sobre placebo en ambos tipos de migraña; el beneficio se produjo en 1 de cada 4-5 pacientes con migraña episódica y en 1 de cada 8 con migraña crónica. Los análisis por subgrupos sugirieron que la eficacia de ambos fármacos es significativamente superior en pacientes que han fallado a ≥1 tratamiento preventivo previo frente a pacientes naïve, y algunos estudios con periodos de tratamiento más prolongados apuntan a que la eficacia de estos fármacos perdura en periodos de en torno a 1 año.

Con respecto a la seguridad clínica, erenumab y galcanezumab parecen bien tolerados en los periodos de seguimientos de los estudios, con una incidencia de eventos adversos sin grandes diferencias frente a placebo. A grandes rasgos, las reacciones adversas descritas fueron leves-moderadas y transitorias y se asociaron a bajas tasas de abandono; en global, destacan por su frecuencia: reacciones en el lugar de inyección, reacciones de hipersensibilidad (prurito o eritema), infecciones del tracto respiratorio, estreñimiento, vértigo o fatiga. Aunque parece que la seguridad puede ser similar a la de otros fármacos profilácticos, no se dispone de datos a largo plazo y se plantea la incertidumbre de los riesgos potenciales derivados de la inhibición crónica de la acción vasodilatadora del CRPG, en especial los efectos cardiovasculares y sobre el embarazo.

No se dispone de comparaciones directas de la farmacodinamia de erenumab y galcanezumab frente al resto de alternativas terapéuticas, pero las comparaciones indirectas sugieren que su eficacia puede ser similar a la del resto de opciones tanto en migraña episódica como crónica (topiramato, propranolol, funarizina, amitriptilina o toxina botulínica) y no se pueden sacar aún conclusiones firmes sobre su superioridad o inferioridad. Parece, no obstante, que el perfil toxicológico y el régimen posológico de los nuevos fármacos podrían suponer una ventaja en términos de adherencia terapéutica, uno de los principales problemas en la profilaxis de migraña.

En definitiva, erenumab y galcanezumab aportan innovación al inaugurar una vía farmacológica en su indicación, pero la eficacia que han mostrado sobre la frecuencia de migraña frente a placebo es moderada, y el beneficio clínico parece modesto (tampoco han mostrado eficacia sobre la intensidad o duración del dolor). Las incertidumbres actuales de seguridad y eficacia a largo plazo limitan su uso en primera línea, y los dos nuevos medicamentos se considerarán en pacientes en los que no exista mejoría o que presenten intolerancia a las otras opciones de profilaxis antimigrañosa y sin más alternativas terapéuticas, en quienes el beneficio puede ser relevante.

Aspectos fisiopatológicos

El término cefalea hace referencia al dolor localizado en la cabeza, incluida la cara. La cefalea es un síntoma que la mayoría de las personas ha experimentado en alguna ocasión. En España, se ha estimado que un 74% de la población general (79% en mujeres) ha padecido dolores de cabeza a lo largo de su vida. La cefalea, sobre todo cuando es frecuente e intensa, impide el desarrollo de las actividades profesionales, sociales y familiares, reduce enormemente la calidad de vida y tiene un elevado coste para el sistema sanitario y la sociedad. Así, las pérdidas derivadas del absentismo laboral y los gastos médicos ocasionados por cefalea en Europa se calculan en más de 170.000 millones de euros anuales; la causa fundamental de este enorme coste se debe a la disminución de la productividad laboral, puesto que la mayoría de las cefaleas primarias producen más síntomas durante la vida productiva de las personas, es decir, entre los 25 y los 55 años.

La migraña es el tipo de cefalea primaria (no causada por lesiones del sistema nervioso) más frecuente en la práctica clínica habitual –representa algo más del 50% de los casos consultados en unidades especializadas en cefalea– y mejor estudiado. Se trata de un trastorno paroxístico con gran carga genética y se caracteriza por la aparición de crisis de dolor de cabeza recurrente e intenso que suelen durar entre 4 y 72 horas si no se tratan o se tratan sin éxito. Las crisis de migraña se producen en personas constitucionalmente predispuestas, de forma recurrente, y se desencadenan en el hipotálamo (parte del cerebro responsable de la regulación hormonal, los ciclos de sueño, el hambre y la temperatura corporal), favorecidas o no por factores desencadenantes. Se define como estatus migrañoso a una crisis característica de migraña con duración superior a las 72 horas, que a menudo se relaciona con el abuso de fármacos.

El dolor suele ser, de forma característica, unilateral (localizado habitualmente en un lado o mitad de la cabeza), aunque a veces tiene localización bilateral, de intensidad moderada-grave, de carácter pulsátil (“latido dentro de la cabeza”), que empeora con el esfuerzo físico, se asocia a náuseas y vómitos, y se acompaña de fotofobia y fonofobia (hipersensibilidad a la luz y al ruido, respectivamente); de forma más infrecuente también puede aparecer dolor cervical, intolerancia a los olores y dificultad para pensar con claridad. La migraña induce una incapacidad moderada o grave en prácticamente un 50% de las personas que la padecen y ocasiona un alto porcentaje de absentismo y pérdida de productividad laboral. Las comorbilidades que en mayor medida se asocian a cefalea migrañosa son: epilepsia, accidente cerebrovascular, ansiedad, depresión, infarto de miocardio, fenómeno de Raynaud, síndrome de intestino irritable y trastornos del dolor como fibromialgia; la menstruación y la ovulación pueden aumentar la frecuencia de las cefaleas.

La migraña tiene una prevalencia aproximada del 12% en la población general, siendo del 17% en mujeres y del 6,5% en hombres. En la población general española, se ha descrito específicamente una prevalencia que oscila entre un 7% para los varones y un 16% para las mujeres, y las cifras se mantienen estables desde hace décadas. Algunos datos apuntan a que esta enfermedad neurológica está altamente infradiagnosticada (solo un 30-40% de pacientes recibe la atención médica necesaria) y puede afectar a más de 5 millones en España (casi 1 millón en su forma crónica). La migraña ocupa el lugar número 6 entre las enfermedades más discapacitantes a nivel mundial, de acuerdo con datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). En términos de años de vida vividos con discapacidad ocupa el segundo lugar, suponiendo una especial carga para las mujeres jóvenes y adultas. En España, se calcula que los pacientes migrañosos pierden una media de 7,6 días de trabajo al año (9,4 días al año para las mujeres) como consecuencia de su cefalea (Irimia et al., 2012).

Se distinguen 2 subtipos fundamentales de migraña: migraña con aura (20% de las migrañas) y migraña sin aura (80%). El aura se caracteriza por una serie de síntomas que se originan en el cerebro, duran entre unos pocos minutos y una hora, se resuelven espontáneamente y generalmente preceden a la crisis de dolor. Los síntomas de aura más frecuentes (>90% de casos) son los trastornos visuales, como visión borrosa y la aparición de luces o líneas brillantes en el campo visual, pero también algunos pacientes experimentan dificultades para hablar, confusión u hormigueos en diferentes partes del cuerpo.

En cuanto a la frecuencia de los episodios de cefalea, la migraña se ha clasificado tradicionalmente en episódica, caracterizada por menos de 15 días de cefalea al mes, o crónica, cuando se reportan 15 días o más de cefalea al mes con al menos 8 días de migraña (con o sin aura) durante más de 3 meses. En torno al 2,5% de pacientes con enfermedad episódica progresa a migraña crónica en el curso de 1 año, y la patología crónica en ocasiones remite a episódica (tasa de transición superior al 50% a los 3 años). El abuso de fármacos, la elevada frecuencia de crisis, la predisposición genética, la alteración de neurorreceptores nociceptivos, factores psicopatológicos y mecanismos de sensibilización central y periférica se han identificado entre los mecanismos de cronificación, que puede suceder en meses o años.

El dolor asociado con la migraña aparece cuando se estimulan las aferencias trigeminales de la duramadre; se inicia con perturbaciones en la frecuencia de descarga de las neuronas del tronco cerebral (núcleos del rafe y locus coeruleus). La perturbación de sus neurotransmisores (serotonina y noradrenalina) ocasiona una oleada de oligohemia a nivel cortical que se relaciona con la sintomatología de la migraña: el aura se asocia con la depresión inicial de potenciales corticales y la inflamación vascular neurogénica (asociada a la estimulación anormal de receptores 5-HT_1B y 5-HT_1D) ocasiona la sensación dolorosa. Otros síntomas, como las náuseas, se deben a la alteración so-bre el centro del vómito, y la fotofobia y la fonofobia a la estimulación anormal de receptores de serotonina corticales.

Paradójicamente y aunque las molestias parecen originarse en el cerebro, conviene recordar que el propio tejido cerebral carece de receptores del dolor. Por el contrario, las estructuras extracraneales (piel, mucosas, músculos, arterias, venas y periostio) e intracraneales (duramadre y vasos sanguíneos intracraneales) sí son sensibles al dolor, recibiendo inervación del nervio trigé-mino y de fibras procedentes de las dos primeras ramas cervicales (Figura 1). Además, las fibras parasimpáticas y simpáticas también contribuyen a la inervación de las estructuras intracraneales. El estímulo doloroso se transmite hacia el núcleo espinal del trigémino a nivel del tronco del encéfalo y, posteriormente, hacia el tálamo y el córtex cerebral.

El nervio trigémino (V) transmite las sensaciones dolorosas de la piel, la duramadre y los vasos sanguíneos. Después de hacer sinapsis en el ganglio trigeminal (GT), conecta con el núcleo caudal del trigémino (NCT). Las aferencias perivasculares del trigémino pueden activarse de forma antidrómica y liberar péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, por sus siglas en inglés), lo que provoca vasodilatación (las fibras nociceptivas trigeminales positivas para CGRP forman un rico plexo en los vasos sanguíneos intracraneales). El NCT y los segmentos medulares C₁-C₂ conforman el complejo trigémino cervical que tiene conexiones con el nervio occipital mayor (NOM), el hipotálamo y el núcleo salivar superior (NSS). La conexión entre el sistema trigeminal y el parasimpático facial (VII) se produce al nivel del NSS y constituye el denominado reflejo trigémino autonómico. Las fibras parasimpáticas del facial (VII) alcanzan los vasos sanguíneos, donde liberan péptido intestinal vasoactivo (VIP) de efecto vasodilatador y causan la sintomatología autonómica parasimpática (enrojecimiento conjuntival, lagrimeo, rinorrea). Las fibras simpáticas (SS) abandonan la médula espinal a nivel T₁ y también modulan el dolor. En el seno cavernoso confluyen el trigémino y las SS y parasimpáticas. El hipotálamo tiene proyecciones hacia el NCT, NSS y las SS.

Aunque no se conocen en detalle las causas de la migraña, aproximadamente un 70% de las personas que la sufren tiene antecedentes familiares, lo que sugiere una causa genética del trastorno. Además, se han identificado una serie de mutaciones genéticas responsables de cefaleas migrañosas poco frecuentes, como la migraña hemipléjica familiar (de herencia autosómica dominante) o el síndrome MELAS (miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y accidentes cerebrovasculares por afectación del ADN mitocondrial), y se han identificado varios genes en las formas habituales de migraña.

Existen una serie de desencadenantes del dolor que provoca alteraciones en el hipotálamo y, desde allí, se envían señales hacia el tronco cerebral, donde se localiza el denominado generador de la migraña (núcleos del rafe y locus coeruleus). Este centro generador pone en marcha los mecanismos responsables del dolor: actúa a través de las fibras nerviosas del nervio trigémino y produce la dilatación e inflamación de los vasos sanguíneos del cerebro (fundamentalmente como efecto de los mediadores vasodilatadores CGRP y VIP) y las estructuras que lo recubren (duramadre), provocando el dolor; justamente, por este motivo los fármacos vasoconstrictores alivian la migraña. Una parte importante de las de las citadas actividades biológicas está mediada por el neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), que ejerce efectos mayoritariamente vasodilatadores al actuar sobre receptores de tipo 5-HT_1B y 5-HT₇ (Cuéllar et al., 2018).

Tratamiento y profilaxis

El objetivo del tratamiento de la migraña es conseguir la eliminación del dolor y del resto de síntomas asociados, y que el paciente pueda continuar sus actividades con normalidad, recuperando así su calidad de vida. Se basa en los siguientes pilares fundamentales: a) identificación y, si es posible, supresión o limitación de los factores modificables de riesgo; b) control rápido de los síntomas y de la discapacidad, reduciendo la intensidad y acortando la duración de las crisis; c) prevención de la recurrencia de las crisis; y d) evitación o limitación de la incidencia de efectos adversos del tratamiento.

El tratamiento sintomático de las crisis de migraña debe realizarse en todos los pacientes, y tiene como objetivo la supresión rápida y de forma completa del dolor y la sintomatología acompañante. El tratamiento sintomático puede realizarse con fármacos no específicos (paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos, opiáceos), fármacos específicos (triptanes, derivados ergóticos) y fármacos coadyuvantes (como los antieméticos y los procinéticos). Las principales guías clínicas (por ejemplo, de Sociedades Europeas, de la American Academy of Neurology y del Grupo de Estudio de Cefaleas de la Sociedad Española de Neurología) recomiendan en primera línea el uso de triptanes en pacientes con crisis de migraña moderadas o graves y también en las crisis leves que no responden a fármacos no específicos, siempre que no exista contraindicación para su uso. En la actualidad los derivados ergóticos (ergotamina) no se recomiendan en los pacientes migrañosos de novo fundamentalmente por la menor eficacia respecto a los triptanes y su perfil de efectos adversos (Díaz et al., 2019a).

En pacientes con más de tres episodios de migraña al mes está indicado el tratamiento preventivo, a fin de reducir la cronicidad (reducir la frecuencia de los días de migraña) y mejorar la calidad de vida del paciente; se considera una profilaxis eficaz si a los 3 meses de tratamiento se ha alcanzado una reducción al menos del 50% de los ataques mensuales. No obstante, la profilaxis farmacológica debe ser parte de un paradigma de tratamiento multimodal, incorporando también aspectos no farmacológicos como la nutrición, el ejercicio físico o las intervenciones psicológicas, que han demostrado ser beneficiosos para los pacientes con migraña. Si bien muchos pacientes pueden manejarse suficientemente bien con intervenciones no farmacológicas, otros requieren profilaxis con fármacos por la alta gravedad de la enfermedad caracterizada por ataques frecuentes y/o impacto funcional severo. Se calcula que alrededor del 25% de pacientes con migraña necesitan tratamiento preventivo, pero solo el 5% lo reciben.

El estándar de atención en la profilaxis de la migraña es similar para la migraña episódica y para la crónica, pero es bastante heterogéneo en todos los países europeos, con gran variedad de recomendaciones en las pautas nacionales de tratamiento. Los fármacos más comúnmente empleados en la UE y recomendados en las guías clínicas son: antiepilépticos (topiramato o valproato), betabloqueantes (propranolol, metoprolol), antidepresivos (amitriptilina), calcioantagonistas (flunarizina) y, por último, la toxina botulínica tipo A¹en casos refractarios o con contraindicación de betabloqueantes y topiramato; otros fármacos también han mostrado cierto grado de eficacia en la profilaxis de la migraña, pero no están aprobados para este uso en la mayoría de países, como, por ejemplo, venlafaxina, lisinopril o candesartán.

La selección de la opción idónea se hará en función de las características del paciente, teniendo en cuenta que, en el caso de la migraña crónica, la necesidad del tratamiento está determinada por la frecuencia de las crisis (especialmente si hay cefalea >15 días/mes) y el consumo de medicación sintomática (un alto consumo es un factor de cronificación de la migraña).

En todo caso, las evidencias clínicas disponibles son limitadas –muchas derivadas de estudios realizados hace décadas (en base a estándares de calidad diferentes)– y los tratamientos aprobados, que no se desarrollaron originalmente para la profilaxis de la migraña y no se dirigen a la fisiopatología subyacente del trastorno, se asocian frecuentemente con eficacia variable (inconsistente en casos de migraña episódica vs. crónica) y deficiente seguridad y tolerabilidad², lo que conduce a bajas tasas de persistencia y adherencia, tanto en estudios clínicos como en la práctica clínica real (EMA, 2018). Como resultado, muchos pacientes con migraña cambian entre terapias y las tasas de interrupción aumentan aún más a medida que los pacientes pasan por varias terapias, con tasas de adherencia tan bajas como el 20% al año del inicio.

En definitiva, existe una necesidad médica no cubierta de nuevos agentes profilácticos eficaces, seguros y bien tolerados para mejorar los resultados a largo plazo de la profilaxis de migraña. La reciente incorporación de anticuerpos monoclonales con un mecanismo de acción más específico, que se han mostrado más eficaces que los tratamientos “clásicos”, puede abrir nuevos horizontes (Díaz et al., 2019b).

Acción y mecanismo

Erenumab es un anticuerpo monoclonal humano que ejerce su efecto farmacológico antimigrañoso mediante la unión al dominio extracelular del receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), localizado en áreas cerebrales relevantes en la patogénesis de la migraña, como el ganglio del trigémino; compite potente y específicamente por la unión del CGRP, inhibiendo su función sobre su receptor. Por su parte, galcanezumab es otro anticuerpo monoclonal humanizado que se une directamente al CGRP con una alta afinidad y alta especificidad, previniendo sus actividades biológicas que se desencadenan con su unión a sus receptores. En base a ello, ambos medicamentos han sido oficialmente autorizados para la profilaxis de la migraña en adultos con al menos 4 días de migraña al mes.

Como se ha sugerido previamente, el CGRP es un neuropéptido que modula las señales nociceptivas y tiene efectos vasodilatadores, de forma que se han identificado concentraciones sanguíneas elevadas de CGRP (sobre todo, en sangre venosa yugular externa ipsilateral al dolor) en los ataques de migraña con o sin aura, y se han asociado a la fisiopatología de la enfermedad; los niveles de CGRP en suero y saliva también se elevan durante los ataques de migraña espontánea o en la migraña crónica. Se ha demostrado que los niveles plasmáticos de CGRP se normalizan con el alivio de la cefalea y, al contrario, la infusión intravenosa de CGRP desencadena una cefalea de tipo migrañoso en una alta proporción de pacientes (~60%).

CGRP se libera en alto grado en las neuronas trigeminales (especialmente en fibras C no mielinizadas y pequeñas fibras Ad mielinizadas), a menudo junto con otros neuropéptidos como la sustancia P; las fibras nociceptivas trigeminales positivas para CGRP forman un rico plexo en los vasos sanguíneos intracraneales. Al liberarse periféricamente de las terminaciones nociceptivas trigeminales activadas, este neuropéptido induce edema, aumenta el flujo sanguíneo y recluta células inflamatorias, promoviendo la inflamación neurogénica y provocando el dolor típico de la migraña. En las sinapsis en el complejo trigeminocervical, CGRP transmite señales nociceptivas a través del tronco encefálico, al tálamo y la corteza somatosensorial, generando hiperalgesia. Durante la migraña, CGRP podría sensibilizar los circuitos neuronales disminuyendo el umbral de aferencias sensoriales, conduciendo no solo a dolor sino también a alodinia (percepción anormal del dolor), náuseas, fotofobia y fonofobia.

Se entiende, por tanto, que la inhibición de los efectos biológicos mediados por la unión de CGRP a su receptor por erenumab (mediante la unión específica al receptor que impide la posterior unión del CGRP) y por galcanezumab (por su unión al propio péptido que impide la acción de éste sobre el receptor) atenuará los efectos vasodilatadores de CGRP y permitirá prevenir los ataques de migraña. Se ha postulado que ambos anticuerpos actuarán fundamentalmente sobre las células del músculo liso en los vasos sanguíneos y las neuronas y las células gliales ubicadas fuera de la barrera hematoencefálica, probablemente en el ganglio trigémino y las estructuras paraventiculares del tronco encefálico.

Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que erenumab no tiene selectividad ni afinidad significativa por otros receptores similares miembros de la familia de la calcitonina y, además, el hecho de que sea completamente humano puede reducir el riesgo de que el sistema inmunitario rechace el fármaco tras su administración a largo plazo. De forma similar, los estudios preclínicos han demostrado que galcanezumab se une con una alta afinidad (Kd= 31 pM) al CGRP, mostrando una especificidad altamente selectiva, >10.000 veces superior que sobre otros péptidos relacionados como adrenomedulina, amilina, calcitonina e intermedina.

Habida cuenta de que CGRP tiene efectos pleiotrópicos, una serie de mecanismos biológicos podrían verse afectados por estos nuevos anticuerpos monoclonales, conduciendo a efectos adversos. Sin embargo, los datos de la literatura científica y aquellos de seguridad en animales (sobre todo, en monos) sugieren que CGRP no juega un papel importante en la homeostasis en situaciones normales, si bien no puede excluirse categóricamente que la inhibición de CGRP pueda conducir a eventos adversos en combinación con comorbilidades o factores de riesgo. A este respecto, se ha planteado que la inhibición de los efectos del CGRP podría teóricamente atenuar la vasodilatación compensatoria en condiciones relacionadas con una isquemia, pero las evidencias clínicas de la administración de estos anticuerpos en pacientes con angina de pecho estable sugieren que éstos soportan el ejercicio físico con una duración similar respecto a la administración de placebo, sin agravarse la isquemia miocárdica (EMA, 2018).

Aspectos moleculares

Erenumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G2 (IgG2) producido a través de la tecnología del ADN recombinante en la línea celular de hámster de ovario chino (CHO). Consiste en 2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras de la subclase lambda unidas entre sí por puentes disulfuro inter e intracatenarios, en los cuales participan 36 residuos de cisteína. Cada cadena pesada contiene un glicano unido al extremo N-terminal, en un sitio de glicosilación en la asparagina en posición 306. Durante la producción del fármaco, la lisina C-terminal en posición 456 de la cadena pesada es escindida por carboxipeptidasas.

Por su parte, galcanezumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG4 también producido por recombinación en células CHO y compuesto por dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas. Cada una de las cadenas pesadas contiene un sitio único de N-glicosilación en la asparagina en posición 296, en el cual se une un resto de glicano bicatenario complejo que contienen residuos de O-galactosa.

Eficacia y seguridad clínicas

Erenumab

La eficacia y seguridad clínicas de erenumab han sido adecuadamente contrastadas en la indicación y dosis autorizadas fundamentalmente mediante 2 ensayos pivotales aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados por placebo en pacientes que padecían migraña con o sin aura, tanto de tipo crónico (≥15 días de cefalea al mes con ≥8 días de migraña al mes) como de tipo episódico (4-14 días de migraña al mes). Los pacientes debían de tener antecedentes de migraña de ≥12 meses (según los criterios diagnósticos de la Clasificación Internacional de las Cefaleas – ICHD), pero se excluyeron pacientes con edad >65 años, con uso excesivo de opioides (en el caso de migraña crónica) o de medicamentos en general (para el estudio de migraña episódica) o antecedentes de problemas cardiovasculares (infarto de miocardio, angina de pecho inestable, procedimientos de revascularización, accidente cerebrovascular, etc.) en los 12 meses previos. Se les permitió usar tratamientos sintomáticos contra la cefalea aguda durante los estudios.

El ensayo 20120295 fue un estudio de fase 2, con una parte ciega inicial de 12 semanas de duración y una siguiente abierta de 52 semanas, que comparó la monoterapia de erenumab (70 o 140 mg/4 semanas, vía subcutánea) o placebo en un total de 667 pacientes con migraña crónica estratificados según zona geográfica y el uso excesivo de medicamentos para el tratamiento agudo (presente en el 41% del total de pacientes). Las características demográficas y de la enfermedad estuvieron bien balanceadas entre grupos, destacando que el 83% eran mujeres, el 94% de raza blanca, la edad media de 42,1 años, el 88% tenían migraña sin aura, y los pacientes tenían una historia de migraña de 21,7 años y una media mensual de 18 días de migraña y 21 días de cefalea; la mayoría de pacientes ya habían estado bajo medicación profiláctica (50% con topiramato y 24% con toxina botulínica).

El análisis primario de los datos de eficacia a la semana 12 (Tepper et al., 2017) demostró una reducción significativa de la media de días con migraña mensuales (variable principal) en comparación con placebo desde el mes 1 e, incluso, con un comienzo del efecto desde la primera semana de tratamiento. Respecto al nivel basal, el cambio medio fue de -6,6 días (IC_95% -7,5 a -5,8) tanto para el grupo de erenumab 140 mg (N= 187) como para el de erenumab 70 mg (N= 188), frente a los -4,2 días (IC_95% -4,9 a -3,5) del brazo placebo (N= 281), lo que supone una diferencia significativa entre tratamientos de -2,5 días (IC_95% -3,5 a -1,4) mensuales con migraña a favor de ambas dosis de erenumab (p<0,001).

Entre las variables secundarias destacan los siguientes resultados favorables al nuevo fármaco:

• Proporción significativamente superior de pacientes respondedores con reducción de ≥50% de los días de migraña al mes con respecto al valor basal: 41,2% y 39,9% con erenumab 140 mg y 70 mg, respectivamente, vs. 23,5% con placebo (p<0,001 en ambos brazos).
• Reducción significativamente mayor del número de días al mes con tratamiento antimigrañoso: -4,1 días y -3,5 días con erenumab 140 mg y 70 mg, respectivamente, vs. -1,6 días con placebo (p<0,001).
• La reducción del número de horas acumuladas de cefalea al mes no alcanzó significación estadística: -74,53 horas y -64,76 horas con erenumab 140 mg y 70 mg, respectivamente, vs. -55,22 horas con placebo (p= 0,03 y p= 0,28, respectivamente).
• No se evidenció tampoco efecto sobre la intensidad del dolor ni sobre los síntomas acompañantes.

El análisis por subgrupos reveló que en aquellos pacientes que habían recibido previamente toxina botulínica, el resultado de la variable principal de eficacia fue menos favorable que en la población global. Sin embargo, la eficacia de erenumab parece superior en aquellos pacientes que no respondieron a 2 o más tratamientos farmacológicos profilácticos previos (diferencia de -2,7 y de -4,3 días con migraña al mes frente a placebo para erenumab 70 y 140 mg, respectivamente) y en aquellos con un uso excesivo de medicamentos (diferencia de -3,1 días con migraña al mes frente a placebo para ambas dosis de erenumab). Además, en la extensión abierta del estudio, se puso de manifiesto que la eficacia del fármaco se mantenía al menos 1 año, con una reducción en ese momento de -9,3 días con migraña al mes juntando las dos dosis y con el 59% de los pacientes que completaban el estudio con una respuesta ≥50% en el último mes del ensayo.

Por otro lado, el segundo estudio pivotal 20120296 fue un ensayo de fase 3 (confirmatorio de seguridad y eficacia), de 24 semanas de duración (más 28 semanas adicionales tras una re-aleatorización), que comparó el tratamiento con de erenumab (70 o 140 mg/4 semanas, vía subcutánea) o placebo en un total de 995 pacientes con migraña episódica estratificados según zona geográfica y el uso o no de profilaxis previa o actual. Las características demográficas fueron similares a las comentadas en el ensayo anterior (el 85% eran mujeres, el 92% de raza blanca, la edad media de 40,9 años), si bien las características de la patología diferían: los pacientes tenían un promedio de historia de migraña de 19,9 años y una media mensual de 8 días de migraña y 9 días de cefalea, el 57% de los pacientes no habían recibido profilaxis previa, el 3% estaban recibiéndola en el momento basal y el 41% la había recibido previamente (sobre todo, con topiramato, betabloqueantes o antidepresivos tricíclicos); el 39% y el 17% de pacientes había fallado, respectivamente, a ≥1 y ≥2 fármacos profilácticos.

El análisis de los datos de eficacia a la semana 24 (Goadsby et al., 2017) demostró que el tratamiento con erenumab permitía una reducción significativa y clínicamente relevante frente a placebo en el número de días con migraña mensuales (variable principal) en los últimos tres meses con respecto a valor basal, con un comienzo de la eficacia desde el mes 1. Se observó un cambio medio de -3,7 días (IC_95% -4,0 a -3,3) para el grupo de erenumab 140 mg (N= 318) y de -3,2 días (IC_95% -3,6 a -2,8)  para erenumab 70 mg (N= 312), frente a los -1,8 días (IC_95% -2,2 a -1,5) del brazo placebo (N= 316), lo que supone una diferencia significativa entre tratamientos de -1,9 (IC_95% -3,5 a -1,4) y -1,4 (IC_95% -1,9 a -0,9) días mensuales con migraña a favor de las respectivas dosis de erenumab (p<0,001).

Entre las variables secundarias de eficacia, medidas también en los tres últimos meses de la fase ciega, destacan los siguientes resultados favorables al nuevo fármaco:

• Proporción significativamente superior de pacientes respondedores con reducción de ≥50% de los días de migraña al mes con respecto al valor basal: 50,0% y 43,3% con erenumab 140 mg y 70 mg, respectivamente, vs. 26,6% con placebo (p<0,001 en ambos brazos).
• Reducción significativamente mayor del número de días al mes con tratamiento antimigrañoso: -1,6 días y -1,1 días con erenumab 140 mg y 70 mg, respectivamente, vs. -0,2 días con placebo (p<0,001).
• Ambas dosis de erenumab mostraron superioridad significativa respecto a placebo con respecto a los dominios de deterioro físico (reducciones de -4,8 y -4,2 puntos para las dosis de 140 y 70 mg, respectivamente, vs. -2,4 puntos con placebo) y de impacto en actividades de la vida diaria (reducciones de -5,9 y -5,5 puntos para erenumab 140 y 70 mg, respectivamente, vs. -3,3 puntos con placebo) de la escala MPFID (Migraine Physical Function Impact Diary).

El análisis por subgrupos no mostró diferencias significativas en función del número basal de días de migraña (>8 vs. <8 días) o el uso previo de medicación profiláctica. De igual modo, parece que erenumab es más eficaz en pacientes con migraña episódica que no respondieron a 1 o más fármacos profilácticos (diferencia de -2,5 y de -2,0 días con migraña al mes frente a placebo para erenumab 140 y 70 mg, respectivamente). La eficacia del erenumab se mantuvo hasta al menos 1 año, momento posterior a la re-aleatorización en la semana 24 en el cual la reducción de los días de migraña al mes respecto a la medida basal fue de -4,6 y de -4,2 días para erenumab 140 y 70 mg, respectivamente, y el 65% y el 61% de los pacientes de ambos grupos alcanzaban una reducción ≥50% en los días de migraña al mes.

Adicionalmente, se dispone de los resultados de dos estudios de soporte en pacientes con migraña episódica que vienen a respaldar los previamente comentados. El estudio 20120297, de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, incluyó 577 pacientes con migraña con o sin aura de al menos 1 año de evolución y 4-14 días de migraña al mes. Los pacientes tratados con erenumab 70 mg mostraron una reducción en el número de días de migraña al mes más pronunciada que aquellos tratados con placebo (-2,9 vs. -1,8 días; diferencia de -1,04; p<0,001); también fue significativamente mayor la proporción de pacientes que alcanzó una reducción ≥50% en los días de migraña al mes durante el último mes de estudio (40% vs. 30%), si bien no hubo diferencias significativas en el deterioro físico e impacto en actividades de la vida diaria percibidos por los pacientes. Por último, la fase de extensión del estudio 20120178 muestra resultados a la semana 64 que pueden confirmar la persistencia de la eficacia de erenumab, aunque el 28% de los pacientes abandonó el estudio y las conclusiones son limitadas.

En lo referente a la seguridad, los datos derivan de más de 2.500 pacientes que recibieron el fármaco en 5 ensayos clínicos, de los cuales más de 1.300 fueron tratados durante más de 1 año. La incidencia de eventos adversos reportados fue similar para las dos dosis evaluadas de erenumab (70 y 140 mg/4 semanas) y sin diferencias reseñables en comparación con placebo, de forma que oscilaba entre el 46-49% en los estudios de 12 semanas (en el 1-1,5% de pacientes fueron graves), entre el 56-63% en estudios de 24 semanas (1,9-2,5% graves) y entre el 62-67% en estudios de extensión abierta que alcanzaban el año (4,3-4,6% graves). La mayoría de eventos adversos con erenumab fueron de intensidad leve o moderada y de carácter transitorio, por lo que las tasas de abandono por toxicidad asociada al tratamiento fueron bajas (2-3%).

Las reacciones adversas descritas con más frecuencia fueron: nasofaringitis (5,5%-7,5%), infección del tracto respiratorio superior (1,4%-4,5%), dolor en el sitio de inyección (1%-4%), fatiga (1,7%-3,3%) y náuseas (1,9%-2,6%). Los casos de estreñimiento (1,3%-3,2%), eritema o dolor en el sitio de inyección (4,5%-5,6%), bronquitis, espasmos musculares (0,1%-2,0%) y prurito generalizado (0,7%-1,8%) fueron más frecuentes con erenumab que con placebo. Entre los eventos adversos graves destacan, aunque con limitada frecuencia (>0,2 casos/100 sujetos-año), la migraña, procesos infecciosos, protusión discal y colelitiasis. Parece que las reacciones adversas posiblemente relacionadas con erenumab fueron más frecuentes en pacientes con migraña crónica que en aquellos con migraña episódica, sobre todo para los casos de estreñimiento (4,3% vs. 2,3% para la dosis de 140 mg), eritema en el sitio de inyección (3,2% vs. 1,3%), espasmos musculares (3,7%  vs. 0,9%) o trastornos cardiacos (2,1% vs. 0,9%).

Ante el riesgo teórico de que la acción inhibitoria de erenumab sobre la vasodilatación pueda empeorar los acontecimientos isquémicos (ictus, accidente isquémico-transitorio, infarto de miocardio), hay que mencionar que la incidencia de eventos cardio y cerebrovasculares en los estudios clínicos controlados fue baja y similar entre placebo y erenumab, en la mayoría de casos con una improbable relación causal con el fármaco. Con respecto a la inmunogenicidad y reacciones de hipersensibilidad, no se identificaron diferencias remarcables de seguridad (ni de eficacia) en aquellos pacientes con positividad de anticuerpos (incidencia de anticuerpos no neutralizantes del 2,6-6,3%).

Galcanezumab

La eficacia y seguridad clínicas de galcanezumab han sido adecuadamente contrastadas en la indicación y dosis autorizadas fundamentalmente mediante 3 ensayos pivotales aleatorizados de fase 3, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados por placebo en pacientes con migraña con o sin aura; uno de ellos incluyó pacientes con migraña crónica (≥15 días de cefalea al mes con ≥8 días de migraña al mes) y, los otros dos, pacientes con migraña episódica (4-14 días de migraña al mes).

De forma similar a los estudios con erenumab, los pacientes debían de tener antecedentes de migraña de ≥12 meses (según criterios diagnósticos de la ICHD) y podían usar tratamientos sintomáticos durante los estudios, pero se excluyeron pacientes con edad >65 años o con antecedentes de eventos cardiovasculares agudos recientes o riesgo grave (infarto de miocardio, angina de pecho inestable, revascularización, accidente cerebrovascular, etc.). En líneas generales, los pacientes incluidos en los tres ensayos fueron mayoritariamente de sexo femenino (>83%), de raza blanca (>70%) con una media de edad de 41 años y una migraña diagnosticada en promedio de 20 a 21 años antes. Aproximadamente, un tercio de los pacientes era refractario a al menos 1 tratamiento preventivo previo, y un 16% había fallado a ≥2 tratamientos previos. Casi todos (>90%) completaron las fases de doble ciego de los estudios.

El ensayo REGAIN, con una fase principal ciega de 12 semanas (3 meses) de duración y una extensión abierta hasta 52 semanas (9 meses más), comparó la monoterapia de galcanezumab por vía subcutánea a la dosis de 120 mg (N= 278) o 240 mg mensuales (N= 277) o placebo (N= 558) en un total de 1.117 pacientes con migraña crónica estratificados según país, uso concomitante de medicación profiláctica (presente en el 15% de los pacientes) y uso excesivo de medicamentos para el tratamiento agudo (64%). Con buen balance de las características basales entre brazos de tratamiento, destaca que los pacientes tenían una media mensual de 19,4 días de migraña moderada-grave –de los cuales aproximadamente 15 días requerían tratamiento sintomático–  y 21,3 días de cefalea, habían recibido tratamiento profiláctico  previo (80%) y en torno a la mitad había fallado a al menos 1 fármaco (el 30% a ≥2), manteniendo el 10% y el 5% tratamiento con topiramato y propranolol, respectivamente.

El análisis primario de los datos de eficacia a los 3 meses –12 semanas– (Detke et al., 2018) demostró que la administración del nuevo fármaco inducía una reducción estadísticamente significativa –y superior a placebo– de la media de días con migraña mensuales (variable principal) respecto al nivel basal; la diferencia de eficacia frente a placebo fue notable desde el primer mes, con un comienzo desde la primera semana de tratamiento. El cambio medio fue de -4,6 días (±0,4) mensuales de migraña para el grupo de galcanezumab 120 mg y de -4,8 días (±0,4) para la dosis de 240 mg; en comparación con el grupo placebo (reducción de -2,7 ± 0,4 días); ambas dosis mostraron diferencias significativas (p<0,001) de -1,9 (IC_95% -2,7 a -1,1) y -2,1 (IC_95% -2,9 a -1,3) días, respectivamente, en la reducción de la frecuencia de migraña.

Estos datos sugieren una eficacia relevante de galcanezumab en pacientes con migraña crónica si se considera que los pacientes que recibían tratamiento profiláctico concomitante con topiramato o propranolol tenían una reducción mensual de días de migraña de 1 día. El análisis por subgrupos reveló también que la dosis de galcanezumab 120 mg/4 semanas era específicamente más eficaz en pacientes refractarios a ≥1 tratamientos y a ≥2 tratamientos preventivos, con diferencias de la media de días mensuales con migraña de -3,5 y -4,5 días en comparación con placebo.

Los resultados de las variables secundarias respaldan lo anterior, destacando que:

• La proporción de pacientes con reducción de ≥50% de los días de migraña al mes con respecto al valor basal fue significativamente superior: 27,5% y 27,6% con galcanezumab 240 mg y 120 mg, respectivamente, vs. 15,4% con placebo (p<0,001 en ambos brazos).
• Reducción significativamente mayor del número de días al mes con tratamiento antimigrañoso: -4,3 días y -4,7 días con galcanezumab 240 mg y 120 mg, respectivamente, vs. -2,2 días con placebo (p<0,001).
• Los resultados comunicados por los pacientes apuntan a una mejora superior de la funcionalidad con galcanezumab frente a placebo: aumentos de 23,0 y 21,8 puntos con galcanezumab 240 y 120 mg, respectivamente, vs. 16,7 con placebo (p<0,001) en la puntuación del dominio de restricción de actividades del cuestionario MSQ³ , y también reducciones numéricamente favorables al fármaco (de -17 a -20 puntos vs. -11,5 con placebo) en el cuestionario MIDAS⁴ .

Por otra parte, los ensayos EVOLVE-1 y EVOLVE-2 evaluaron la farmacodinamia de galcanezumab comparativamente con placebo en pacientes con migraña episódica que presentaban una media de 9,1 días de migraña al mes y unos 5,6 ataques de migraña mensuales; de ellos, el 60-65% había recibido profilaxis previa (fallo a 1-3 tratamientos previos), en orden decreciente con topiramato, amitriptilina, propranolol y toxina botulínica. Ambos estudios tuvieron una fase de doble ciego de 6 meses que fue completada por >82% de pacientes.

Los principales resultados de eficacia con galcanezumab en ambos estudios, recogidos en la siguiente tabla (Tabla 1), son sugerentes de un beneficio clínico con galcanezumab en casos refractarios de migraña episódica, desde el primer mes, e incluso, desde la primera semana de tratamiento. Los resultados comunicados por los pacientes en los dos estudios también reflejan una superioridad estadísticamente significativa de ambos brazos de galcanezumab frente a placebo en términos funcionalidad medida mediante el dominio de restricción de actividades de la escala MSQ.

Cabe destacar que el análisis por subgrupos de los datos combinados de los estudios EVOLVE-1 y -2 (Silverstein et al., 2019) indicó que la eficacia de ambas dosis de galcanezumab es similar tanto en pacientes que fracasaron a ≥1 tratamiento como en aquellos que habían fracasado a ≥2 líneas previas de profilaxis farmacológica, en el rango de reducciones de 2,7-2,8 días y 2,6-3 días de migraña al mes adicionales a placebo. No obstante, parece evidente que la eficacia del fármaco en migraña episódica es mayor en estos pacientes que en los pacientes que no han recibido ningún tratamiento previo.

En cuanto a la eficacia a largo plazo del nuevo fármaco, destacan los datos derivados del ensayo REGAIN en pacientes con migraña crónica, pues incluyó –tras el periodo de 3 meses de doble ciego– una extensión abierta de 9 meses hasta alcanzar un periodo de tratamiento y seguimiento de 9 meses y de 1 año (52 semanas) en 447 y 145 pacientes, respectivamente, la mayoría de los cuales (76%) fueron tratados con la dosis de 240 mg. Al mes 9, se observó una reducción –respecto al estado basal– de los días con migraña mensuales de -7,9 días en el grupo inicialmente asignado a placebo y de -8,1 y -8,7 en los grupos de galcanezumab 240 mg y 120 mg, respectivamente (diferencias vs. placebo de -0,8 y -0,2); el porcentaje de pacientes respondedores con reducción de ≥50% de los días de migraña fue del 53,9% entre quienes habían recibido inicialmente placebo, y del 54,1% y 56,5% para los tratados previamente con galcanezumab 240 mg y 120 mg, respectivamente.

Otro estudio abierto de fase 3 (estudio CGAJ) evaluó la eficacia de las dos dosis de galcanezumab a largo plazo –durante 1 año– como criterio secundario, tanto en pacientes con migraña crónica como episódica con una media basal de 10,6 días/mes de migraña. Con casi el 80% de pacientes que completó el periodo de tratamiento, se demostró que al mes 12 la reducción media global del número de días de migraña mensuales fue de 6,5 y 5,6 días para las dosis de 240 mg y 120 mg y que la proporción de respondedores con una reducción ≥50% de los días de migraña fue superior al 72% (Camporeale

et al., 2018).

Por último, la seguridad clínica de galcanezumab se ha definido en base a datos referentes a más de 3.100 pacientes tratados con al menos 1 dosis en su desarrollo clínico, de los que más de 500 estuvieron expuestos al fármaco durante más de 1 año. La incidencia de eventos adversos en las fases doble ciego de los estudios pivotales –de 3 a 6 meses de seguimiento– fue similar para las dos dosis evaluadas de galcanezumab (63-65%) y solo ligeramente superiores respecto a placebo (57%). La mayoría de eventos adversos fueron de intensidad leve o moderada y de carácter transitorio, por lo que las tasas de abandono por toxicidad asociada al tratamiento fueron bajas (<2,5%).

Las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia fueron: reacciones en el lugar de inyección (18-23% vs. 13% con placebo) –sobre todo dolor, y en el plazo de 1 hora posinyección–, reacciones de hipersensibilidad (4,8% vs 3,3%) –sobre todo eritema y prurito locales–, estreñimiento (1-1,5% vs. 0,6%), y vértigo (0,7-1,2% vs. 0,2%). Ciertos acontecimientos adversos se han descrito con mayor frecuencia en los grupos de galcanezumab con respecto a placebo, tales como aumento de peso (6,4%), úlcera gástrica (0,2%), neumonía (0,6%), aumento de transaminasas o pérdida de audición, pero el limitado número de pacientes afectados impidió establecer una relación causal clara con el fármaco.

Ante el riesgo teórico de que la acción inhibidora de galcanezumab sobre el CGRP y la vasodilatación pueda empeorar los acontecimientos isquémicos (ictus, accidente isquémico-transitorio, infarto de miocardio), y teniendo en cuenta que se han reportado ciertos eventos cardiovasculares en los ensayos clínicos, no se puede excluir la relación con el fármaco. Por último, en relación a la inmunogenicidad, se debe subrayar que la formación de anticuerpos antifármacos se ha descrito en hasta el 12,5% de pacientes que alcanzaron los 12 meses de tratamiento, si bien éstos, a pesar de mostrar actividad neutralizante in vitro, no implicaron afectaciones de la farmacocinética ni de la farmacodinamia de galcanezumab.

Aspectos innovadores

Erenumab y galcanezumab son dos nuevos anticuerpos monoclonales que muestran actividad antimigrañosa por su capacidad de inhibir los efectos biológicos del neuropéptido CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina). Mientras que erenumab se une al dominio extracelular del receptor de CGRP, galcanezumab se une específicamente al propio CGRP, pero ambos fármacos previenen, en última instancia, los efectos vasodilatadores y de modulación de las señales nociceptivas mediados por la unión del CGRP a su receptor, fundamentalmente en áreas cerebrales relevantes en la patogénesis de la migraña, como el ganglio del trigémino. En base a ello, ambos medicamentos han sido oficialmente aprobados para la profilaxis de la migraña en adultos con al menos 4 días de migraña al mes.

Los datos clínicos que respaldan la autorización de erenumab por vía subcutánea derivan de 2 amplios ensayos pivotales, doblemente ciegos y controlados por placebo, uno de ellos de fase 2 y 3 meses de duración que incluyó pacientes adultos con migraña crónica (N= 667, media de 18 días/mes de migraña), y el segundo de fase 3 y 6 meses de duración en pacientes adultos con migraña episódica (N= 995, media de 8 días/mes de migraña).

En el estudio de migraña crónica, en que la mayoría de pacientes había fallado al menos a 1 tratamiento previo, las dos pautas evaluadas del fármaco (140 y 70 mg/mes) indujeron una reducción estadísticamente significativa del número de días de migraña, con diferencias frente a placebo de -2,5 días mensuales (-6,6 vs. -4,2 días con placebo; p<0,001); además, se verificó que casi el doble de pacientes tratados con el fármaco tenían respuesta de reducción de al menos un 50% del número de días con migraña al mes –requisito para considerar eficaz la profilaxis– en comparación con el grupo placebo (40-41% vs. 24%). En pacientes con migraña episódica, mayoritariamente no tratados de forma preventiva con anterioridad, erenumab también demostró superioridad frente a placebo, con reducciones adicionales de -1,4 a -1,9 días mensuales con migraña (-3,2/-3,7 vs. -1,8 días; p<0,001) y tasas de respondedores significativamente elevadas (43-50% vs. 27% con placebo). A pesar de que hay cierta superioridad numérica en la dosis alta del fármaco, la diferencia es mínima como para considerar que representa un beneficio.

Los resultados del resto de variables secundarias evaluadas (tales como el número de días mensuales que requieren tratamiento sintomático), así como los derivados de dos estudios de soporte, respaldan la eficacia moderada de erenumab tanto en migraña crónica como episódica, destacando, por ejemplo, los resultados percibidos por pacientes con migraña episódica, sugerentes de una reducción del deterioro físico y del impacto en actividades de la vida diaria. Los análisis por subgrupos en los dos estudios pivotales sugieren que la profilaxis de migraña con erenumab es más eficaz en pacientes que han fallado a 1 o más fármacos previos, en comparación con pacientes naïve al tratamiento preventivo. Además, las evidencias –limitadas– de la eficacia a largo plazo del fármaco apuntan a que ésta se mantiene en valores similares más allá de 1 año, aunque con incertidumbre por las altas tasas de pérdida de pacientes (~30%) en esos seguimientos.

El perfil toxicológico de erenumab parece bien definido y relativamente benigno, aunque no se dispone de datos a largo plazo. La incidencia de eventos adversos aumenta con la exposición pero es similar a placebo (46-49% en ensayos a 12 semanas y 56-63% para seguimientos de 24 semanas); en su práctica totalidad fueron de intensidad leve-moderada (graves solo en el 1-2,5% de casos) y motivaron tasas bajas de abandonos por toxicidad (<3%). Las reacciones adversas más frecuentes fueron nasofaringitis (6-8%), infección del tracto respiratorio superior (1-5%), dolor en el sitio de inyección (1-4%), fatiga (2-3%) y náuseas (2-3%); su incidencia fue mayor en migraña crónica que en episódica. Cabe destacar que la incidencia de estreñimiento, eritema o dolor en el sitio de inyección, bronquitis, espasmo muscular y prurito fue mayor que con placebo.

Por su parte, galcanezumab ha sido autorizado en base a los datos clínicos procedentes de 3 estudios principales de fase 3, doblemente ciegos y controlados por placebo, uno de ellos de 3 meses de duración –y extensión de 9 meses adicionales– en pacientes adultos con migraña crónica (N= 1.117, media de 19 días/mes de migraña moderada-grave), y los otros dos ensayos de 6 meses de duración en pacientes adultos con migraña episódica (N= 1.854 en total, media de 9 días/mes de migraña). La mayoría (60-80%) de pacientes incluidos eran refractarios a al menos 1 tratamiento preventivo previo.

En pacientes con migraña crónica, las dos dosis del fármaco (240 y 120 mg/mes) redujeron significativamente el número de días de migraña mensuales en aproximadamente 2 días adicionales respecto a placebo (-4,8/-4,6 vs. -2,7 días/mes con placebo; p<0,001), casi duplicando el número de pacientes respondedores (28% vs. 15%) –con reducción ≥50% de los días mensuales de migraña– y mejorando los resultados percibidos por los pacientes en términos de funcionalidad. En los casos de migraña episódica, el tratamiento con galcanezumab se asoció a reducciones de en torno a 2 días mensuales (de -1,8 a 2) de la media de días con migraña en comparación con placebo (-4,2/-4,7 vs. -2,3/-2,8 en los dos estudios; p<0,001), y también demostró superioridad en la proporción de pacientes respondedores –con aumentos en torno al 20% (57-63% vs. 36-39% con placebo)– y en la afectación de la funcionalidad o restricción de actividades percibida por los pacientes.

Los análisis por subgrupos de los tres estudios sugirieron que galcanezumab es más eficaz tanto en pacientes con migraña crónica como episódica que han fallado a al menos un tratamiento anterior en comparación a pacientes sin profilaxis previa. Por los resultados de la extensión abierta del estudio en migraña crónica y otro estudio abierto de soporte, parece que la eficacia del fármaco se mantiene más allá de 1 año, manteniendo reducciones de entre 6 y 9 días con migraña al mes respecto al estado basal y respuestas de reducción ≥50% del número de días mensuales en más de la mitad de los pacientes; la ausencia de control y la pérdida de pacientes (>20%) en el seguimiento impiden sacar conclusiones firmes.

El perfil toxicológico de galcanezumab ha sido adecuadamente caracterizado y parece un fármaco relativamente bien tolerado, si bien tampoco se tienen datos a largo plazo. En los ensayos pivotales (3-6 meses de tratamiento) la incidencia de eventos adversos fue solo ligeramente superior a placebo (63-65% vs. 57%), siendo la mayoría de ellos de intensidad leve o moderada y transitorios y resultando en bajas tasas de abandono por toxicidad del tratamiento (<2,5%). Entre los eventos adversos, los más frecuentemente notificados en comparación con placebo fueron: reacciones en el lugar de inyección –dolor– (18-23% vs. 13%), reacciones de hipersensibilidad –eritema y prurito– (5% vs 3%), estreñimiento y vértigo.

En líneas generales, conviene recordar que en pacientes con migraña, el objetivo fundamental del tratamiento preventivo debe ser reducir la frecuencia, intensidad y duración de las crisis de migraña, a fin de mejorar la calidad de vida y reducir el impacto de la migraña en la funcionalidad del paciente. En todos los ensayos realizados, se comparó la eficacia de erenumab y de galcanezumab frente a placebo. No existen, pues, comparaciones directas de estos nuevos fármacos con el resto de alternativas terapéuticas disponibles para la profilaxis de migraña crónica o episódica que permitan posicionarlos adecuadamente.

Entre las comparaciones indirectas, con grandes limitaciones intrínsecas, destaca un meta-análisis (Jackson et al., 2015) que comparó la eficacia frente a placebo de diversos fármacos usados en profilaxis de migraña episódica y durante periodos de tratamiento similares a los de erenumab y galcanezumab; aunque con matices diferenciales en las variables evaluadas, se desprende que la eficacia de estos anticuerpos podría ser similar a la del resto de opciones, tales como topiramato, propranolol, flunarizina y amitriptilina, que indujeron reducciones medias de -1,4, -0,5, -0,6 y -1,2 días de migraña al mes. En relación a la migraña crónica, las evidencias clínicas –con poblaciones de pacientes y periodos de tratamiento ligeramente diferentes– son más limitadas, y los resultados mostrados por topiramato (reducción en los días de migraña mensuales de entre -1,7 y -3,3 días adicionales frente a placebo) y por toxina botulínica (reducciones de entre -1,5 y -2,4 días más que placebo) tampoco permiten concluir sobre su superioridad o inferioridad respecto a los nuevos anticuerpos monoclonales.

Si bien en aquellos estudios clínicos en que se permitió el uso concomitante de otros fármacos profilácticos (topiramato, propranolol) no se detectaron diferencias significativas de seguridad, los periodos de seguimientos han sido reducidos (~1 año) y se plantea la incertidumbre de los riesgos potenciales derivados de la inhibición crónica de la acción vasodilatadora del CRPG con erenumab y galcanezumab, en especial los efectos cardiovasculares (posible empeoramiento una enfermedad presente o latente) y sobre el embarazo (posible riesgo de eclampsia); también se deberá dilucidar la incidencia de neoplasias y de episodios graves de hipersensibilidad en la práctica clínica.

Cabe destacar que la principal limitación de la profilaxis farmacológica de la migraña deriva de la tolerabilidad de los fármacos empleados, que impacta en gran medida sobre la adherencia al tratamiento y, en consecuencia, sobre su eficacia: se han reportado tasas de abandono en torno a los 6 meses de hasta el 23%, 43% y 45%, respectivamente, para propranolol, amitriptilina y topiramato. Parece que el perfil toxicológico de los nuevos fármacos, unido a su régimen posológico (una administración subcutánea mensual), podría favorecer mejores tasas de adherencia, pero se debe esperar a futuros estudios con mayor seguimiento para esclarecer los riesgos de seguridad de estos tratamientos que, en muchos casos, pueden prolongarse en el tiempo.

En definitiva, erenumab y galcanezumab, como anticuerpos monoclonales específicos anti-CGRP, aportan una innovación importante al inaugurar una vía mecanística en su indicación. Aunque han demostrado eficacia significativa –desde la primera administración– frente a placebo en la reducción de la frecuencia de migraña y la funcionalidad de los pacientes, la magnitud de ese efecto parece moderada y el beneficio clínico, modesto: se prevé un beneficio –en términos de respuesta– en 1 de cada 4-6 pacientes en migraña episódica y en 1 de cada 6 en migraña crónica con erenumab, y en 1 de cada 4-5 pacientes en migraña episódica y 1 de cada 8 en migraña crónica con galcanezumab; tampoco han mostrado efecto sobre la intensidad o duración del dolor. Los datos disponibles no sugieren ninguna diferencia destacable de eficacia en la comparativa de erenumab y galcanezumab.

En base a todo lo anterior, el uso de erenumab y galcanezumab se considerará en pacientes en los que no exista mejoría o que presenten intolerancia a las otras opciones de profilaxis antimigrañosa, esto es, aportarán un beneficio que puede ser relevante en pacientes sin más alternativas terapéuticas. Su uso en primera línea se ve limitado por la falta de datos de eficacia y seguridad a largo plazo y se debe tener en cuenta, además, que ambos medicamentos han sido financiados en una indicación más restringida (profilaxis de migraña en pacientes con 8 o más días de  migraña al mes y ≥3 fracasos de tratamientos previos durante 3 meses), lo cual limitará su uso en la práctica clínica a las últimas líneas de tratamiento.

Valoración

Erenumab

Valoración

Galcanezumab

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