resumen

La listeriosis es una toxiinfección causada por el germen patógeno Listeria monocytogenes, debida en la práctica totalidad de casos al consumo de alimentos contaminados. La enfermedad, que en los últimos años se ha convertido en un problema emergente de seguridad en la industria alimentaria con alto impacto en salud pública (y sobre la cual existe una creciente conciencia y conocimiento), afecta principalmente a mujeres embarazadas, recién nacidos, adultos mayores y personas con el sistema inmunitario debilitado. Se trata de una de las principales causas de mortalidad por toxiinfecciones alimentarias.

El tratamiento de la listeriosis es sencillo en la mayoría de los casos, con una alta eficacia de los antibióticos orales cuando se trata a tiempo. No obstante, la profilaxis es la medida más eficaz y eficiente contra este problema de salud.

La presente revisión aborda la importancia de conocer las medidas preventivas que ayudan a reducir el riesgo de infección, poniendo en valor el papel fundamental que el profesional farmacéutico ejerce desde la farmacia comunitaria y hospitalaria, y como agente activo en Salud Pública, en todo lo referente a una posible detección/prevención de listeriosis.

AGENTE ETIOLÓGICO

Las bacterias pertenecientes al género Listeria son bacilos gram-positivos, cortos, no esporulados, ramificados, ni encapsulados (sin formas de resistencia), que suelen observarse en disposición individual o formando cortas cadenas; presentan de 1 a 5 flagelos peritricos que les confieren una notable movilidad en temperaturas alrededor de los 25 ºC (Oteo et al., 2018).

A nivel microbiológico, las bacterias del género Listeria son anaerobias facultativas o microaérofilas, catalasa positivo y oxidasa negativo. En cultivos, pueden aparecer formando filamentos de 6-20 mm de longitud; las colonias son pequeñas (de 1 a 2 mm tras uno o dos días de incubación) y lisas. Al analizarse a la lupa con epi-iluminación y un ángulo de luz de 45-60°, se observan reflejos de color azul-verdoso sobre una superficie finamente granular. Su temperatura óptima de crecimiento está entre 30 ºC y 37 ºC, pero pueden crecer a 4 ºC en pocos días.

De las seis especies comprendidas en este género, solo son potencialmente patógenas Listeria monocytogenes y L. ivanovii, afectando esta última principalmente a los animales, por lo que L. monocytogenes (Figura 1) –debido fundamentalmente a su gran resistencia en condiciones poco favorables– es la única implicada en la patología humana conocida como listeriosis. Las otras cuatro, L. innocua, L. seeligeri, L. welshimeri y L. grayi (sin. murrayi) son inocuas para el ser humano y para los animales (Montville et al., 2005).

El primer aislamiento y descripción del agente responsable de una infección por Listeria se realizó hace más de 80 años tras la muerte de un elevado número de conejos y cobayas. El agente causal se describió como un bacilo corto, Gram positivo, no esporulado, que infectaba los monocitos sanguíneos, y se denominó Bacterium monocytogenes (Murray et al., 1926). En 1930 se aisló una bacteria parecida del hígado de unos jerbos enfermos, que se denominó Listerella hepatolytica, en homenaje al médico británico Sir Joseph Lister (1827-1912), quien en 1867 estableció las bases de la antisepsia en cirugía, la cual permitió intervenciones quirúrgicas “limpias” y seguras. Sin embargo, como el nombre del género Listerella ya se había aplicado a un género de mohos productor de mucílago, éste se cambió –igual que el de la especie– por Listeria (L. monocytogenes) (Pirie, 1940).

Listeria monocytogenes puede presentar una localización ubicua, habiéndose descrito su presencia en el intestino de animales, de personas sanas (que actúan como portadores asintomáticos) y en el medio ambiente; se distribuye y sobrevive tanto en suelo, paredes o techos, tierra, aguas, materia fecal o vegetación (especialmente materia vegetal en descomposición), como en equipos de plantas de procesado de alimentos, de donde es muy difícil de erradicar. Además de éstos, como reservorios animales u hospedadores pueden actuar el ganado bovino, caprino u ovino, las aves (pavos, gallinas, faisanes, etc.), los peces e incluso los crustáceos.

Se trata de un microorganismo psicrotrofo –cuya temperatura óptima de crecimiento se encuentra en el rango mesófilo (20-45 ºC) pero que puede multiplicarse con facilidad a temperaturas inferiores a 7 ºC– y resistente a ambientes poco favorables para el crecimiento de otras bacterias, pues tolera amplios rangos de temperaturas, de pH y de concentraciones de sal (Tabla 1). Así, L. monocytogenes sobrevive en alimentos ácidos, con alto contenido en sales, y a bajas temperaturas, durante meses en alimentos refrigerados (<5 ºC); incluso podría resistir largos periodos en diferentes alimentos a temperaturas de congelación (<-18 ºC). También puede crecer muy lentamente en alimentos con pH neutro y con un alto contenido de nutrientes a temperaturas alrededor de 0 ºC.

Es importante subrayar que L. monocytogenes es resistente a tratamientos térmicos hasta casi el límite de la pasteurización, por ejemplo, 74 ºC durante 1 segundo en leche cruda o de 82 ºC en carnes envasadas al vacío (por ejemplo, de pollo). Su resistencia a la temperatura aumenta en condiciones favorables de pH y actividad de agua, especialmente si ha habido crecimiento previo a temperatura ambiente.

ETIOPATOGÉNESIS

Los alimentos contaminados son los principales vehículos de transmisión de L. monocytogenes: el consumo de los mismos se asocia al 99% de casos de listeriosis humana (Vázquez-Boland et al., 2001).

A este respecto, se debe subrayar que la bacteria puede estar presente tanto en alimentos vegetales como animales, si bien se asocia mayoritariamente al consumo de quesos poco curados (blandos) y otros derivados lácteos elaborados con leche cruda o sin pasteurizar, frutas y verduras crudas, patés y pescados crudos o ahumados en frío, carne de rumiantes y aves no cocinadas o poco cocinadas, y embutidos cocidos y curados. Puede encontrarse también en alimentos y comidas preparadas listas para su consumo (pre-cocinados) de origen vegetal, lácteo, marino o cárnico. Las causas de la contaminación de los alimentos suelen estar relacionadas con la falta de higiene, la contaminación cruzada y, sobre todo, el inadecuado procesado de los alimentos tanto en la transformación de los alimentos en la industria como en la preparación y el cocinado de los alimentos en el hogar.

Adicionalmente, aunque en casos raros, la bacteria L. monocytogenes se puede transmitir al ser humano por vía vertical (de madre embarazada a feto) o por vía zoonótica (contacto directo con animales infectados o sus tejidos o excrementos, quizá de mayor riesgo para veterinarios y ganaderos en situaciones como, por ejemplo, durante y después del parto sin protección de un animal infectado). Algunos artrópodos, tales como garrapatas y moscas, pueden ser portadores de la bacteria y, por tanto, actuar como vectores. A excepción de la transmisión vertical, la transmisión persona-persona es rara, pero no se puede descartar la transmisión por vía nosocomial, es decir, la adquisición hospitalaria, principalmente en técnicas obstétricas y ginecológicas.

El mecanismo general de patogenicidad implica que, tras la ingestión de un alimento contaminado, la bacteria atraviesa la barrera intestinal, pasando –a través de los ganglios linfáticos– al torrente circulatorio y diseminándose posteriormente a tejidos, en especial, a hígado y bazo. En las personas adultas, salvo en las embarazadas, L. monocytogenes muestra un tropismo específico por el sistema nervioso central, provocando meningitis y meningoencefalitis con relativa frecuencia. De forma excepcional, la vía de entrada de la bacteria podría ser parenteral, inhalatoria o a través de otras mucosas distintas a la intestinal. Su dosis infectiva mínima (DIM) puede encontrarse entre 10 y 108 unidades formadoras de colonias (UFC) en hospedadores sanos, y entre 0,1 y 106 UFC en hospedadores con riesgo elevado de infección.

Listeria invade células no fagocíticas (células epiteliales, células caliciformes, trofoblastos) a través de endocitosis mediada por internalinas (InlA, InlB, InlP), así como células fagocíticas (macrófagos), en las cuales la bacteria se internaliza en una vacuola o fagolisosoma. En el fagolisosoma, el pH ácido y la baja concentración de hierro favorecerá que la bacteria produzca una toxina citolítica y hemolítica, llamada listeriolisina O, que actúa como un importante factor de virulencia capaz de provocar la modificación de histonas, lisis mitocondrial, aumento del estrés del retículo endoplasmático o de la permeabilidad lisosomal, generando, en última instancia, la formación de poros en la membrana extracelular. Esta listeriolisina se fija al colesterol y promueve –junto a las fosfolipasas A y B– la ruptura de la membrana del fagolisosoma (Radoshevich et al., 2018). Parece que el fagolisosoma es el principal factor que favorece la supervivencia intracelular y una de las características patogénicas más definitorias de L. monocytogenes.

EPIDEMIOLOGÍA

En las últimas tres décadas, la listeriosis se ha convertido en los países desarrollados en una de las principales zoonosis emergentes de transmisión alimentaria (Domínguez, 2010). Se han aislado bacterias del género Listeria del suelo, de materia vegetal en putrefacción, aguas residuales, comida animal, pollo fresco y congelado, alimentos frescos y procesados, queso, leche no procesada, desechos de los mataderos, así como en el tracto digestivo de humanos y animales asintomáticos. Presenta una distribución mundial, sin circunscribirse específicamente a una región o continente concreto. Si bien no todos los grupos poblacionales tienen el mismo riesgo del desarrollo de la enfermedad por el consumo de alimentos contaminados, algunos de ellos, como las embarazadas, presentan un riesgo crítico.

Sobre todo desde la década de 1980 se comenzaron a reportar un número notable de brotes de listeriosis debidos a la ingestión de alimentos, los cuales fueron declarados y estudiados, especialmente, en Europa y América del Norte. A modo de ejemplo, uno de los primeros ocurrió en Canadá y afectó a 34 recién nacidos y a 7 adultos, con una mortalidad superior al 28% (Schlech et al., 1983). Pruebas epidemiológicas y cultivos bacterianos demostraron que en los adultos la infección se debía a la ingestión de coles cultivadas en un campo abonado con estiércol procedente de un rebaño de ovejas, varias de las cuales habían muerto de listeriosis. Otro brote que tuvo lugar en Boston (EE.UU.) en 1979 afectó a 20 pacientes adultos de 8 hospitales; aunque no se pudo concluir cuál era el alimento implicado, todos los enfermos habían ingerido hortalizas crudas (Ho et al., 1986).

Fue quizá el brote que aconteció en el estado de California en 1985, que afectó a 93 bebés y a 49 adultos, provocando 48 muertes, el que alertó a la comunidad científica internacional y motivó el impulso de la investigación sobre el rol que desempeñaban los alimentos en la transmisión de la listeriosis. La cepa de L. monocytogenes responsable de ese brote se aisló en un queso blanco mejicano y en la fábrica donde se elaboró. El brote cesó cuando se retiró del mercado todo el lote del citado queso (Linnan et al., 1988).

En la toma de conciencia de la relevancia de la infección por L. monocytogenes en Europa, se podría destacar un brote que duró de 1983 a 1987 y afectó a 122 personas, la mitad de ellas bebés, y que resultó en 31 fallecimientos. En ese caso, el origen se debió a un queso blando de tipo vacherin francés, cuya retirada del mercado también terminó con el brote (Bille, 1990). Posteriormente, de marzo a diciembre de 1992, se produjeron 279 casos de listeriosis humana en casi toda Francia, fallecieron 63 pacientes y abortaron 32 mujeres embarazadas. El alimento responsable fue una conserva de lengua de cerdo recubierta de gelatina, de la que se aisló L. monocytogenes del serotipo 4b (Goulet et al., 1993).

Hasta el año 2010, se estima que L. monocytogenes ha causado alrededor de un total de 23.150 casos en todo el mundo (Radoshevich, et al., 2018). En definitiva, debido a su amplia y ubicua distribución, este microorganismo tiene muchas oportunidades de contaminar alimentos en distintos pasos de la producción alimentaria, siendo ésta la vía más frecuente por la que el ser humano adquiere la infección.

En base a lo anterior, y a la calificación de Listeria monocytogenes como agente de riesgo biológico del grupo 21 (según lo dispuesto en el Anexo II del Real Decreto 664/1997, de 12 de mayo, sobre la protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con la exposición a agentes biológicos durante el trabajo), se consideran actividades laborales de riesgo: las que impliquen contacto con animales o con sus productos y aquellas relacionadas con el procesado, conservación y elaboración de productos cárnicos (despojos, triperías, sebos, grasas), con el procesado de la leche y fabricación de productos lácteos. También se incluirían aquellas actividades profesionales asociadas al suministro de aguas, actividades de saneamiento, gestión de residuos y limpieza urbana, así como servicios de comidas y bebidas y actividades sanitarias y laboratorios.

Situación actual en la Unión Europea

El informe anual sobre las principales zoonosis transmitidas por alimentos en Europa durante 2017, publicado por la EFSA (Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria)2, pone de manifiesto que, a diferencia de la salmonelosis y la campilobacteriosis, cuyo número de casos en la UE se ha mantenido estable durante los últimos cinco años, la listeriosis mantiene una tendencia sostenida de crecimiento. Si bien su incidencia es mucho menor que la de otras zoonosis y aún es relativamente rara, la listeriosis es de gran relevancia para la salud pública por ser una de las enfermedades más graves y con mayores tasas de hospitalización y mortalidad de las transmitidas por los alimentos. Para la EFSA, la reversión de esa tendencia representa una de las prioridades de Salud Pública.

La vigilancia epidemiológica de la listeriosis humana en la UE se centra en las formas graves e invasivas de la enfermedad, que afectan especialmente a los grupos de mayor riesgo (ancianos, personas inmunocomprometidas, mujeres embarazadas y bebés). En el 2017 se notificaron en la UE 2.480 casos confirmados de listeriosis invasiva y, con una mortalidad global de uno de cada 10 pacientes. Así, la tasa de notificación en la UE en 2017 se situó en 0,48 casos/100.000 habitantes. Finlandia, Dinamarca y Alemania presentaron las tasas más altas con 1,62, 1,01 y 0,88 casos/100.000 habitantes, respectivamente, mientras que las menores tasas fueron notificadas en Bulgaria, Croacia y Chipre, con ≤ 0,2 casos/100.000 habitantes.

En cualquier caso, la incidencia de la listeriosis invasiva ha mostrado una significativa tendencia alcista desde que se inició su vigilancia en la UE en 2008, especialmente acrecentada en los últimos 5 años (2013-2017), lo cual podría deberse a causas diversas, tales como cambios en la forma de producción, almacenamiento, distribución y consumo de alimentos, pero también al envejecimiento de la población y al aumento de la esperanza de vida de los pacientes inmunocomprometidos.

Un ejemplo de la visibilidad que está alcanzando esta toxiinfección podría ser uno de los últimos brotes investigados por el Centro Europeo de Prevención y Control de Enfermedades (ECDC) y la Autoridad de Seguridad Alimentaria Europea (EFSA), que se ha relacionado con el consumo en frío de productos ahumados de pescado procedentes en su práctica totalidad de una empresa de procesamiento de alimentos de Estonia, y que entre julio de 2014 y febrero de 2019 ha afectado a 22 personas en 5 países de la UE, con un balance de 5 muertes por listeriosis.

En la lucha epidemiológica algunos Estados Miembros se centran especialmente en el muestreo de aquellos alimentos y comidas preparadas listas para el consumo, las cuales se almacenan refrigerados durante largos periodos antes de su consumo y facilitan el crecimiento de L. monocytogenes. De hecho, en 2017, los niveles más altos de la bacteria se detectaron fundamentalmente en las etapas de procesamiento de estos productos y, en mayor medida, en pescado y productos pesqueros (6%), seguidos de ensaladas preparadas (4,2%), carne y productos cárnicos pre-cocinados (1,8%), quesos blandos y semiblandos (0,9%), frutas y verduras frescas (0,6%) y quesos duros (0,1%). Sin embargo, a nivel global, siguen siendo raros los casos en que el recuento de Listeria supera el límite de seguridad alimentaria en alimentos listos para el consumo.

Situación actual en España

En España la listeriosis está clasificada como una enfermedad de declaración obligatoria (EDO) desde marzo de 2015. Así, las (CC.AA) notifican de forma individualizada y con periodicidad semanal los casos probables y confirmados de listeriosis al Centro Nacional de Epidemilogía (CNE) a través de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica (RENAVE). La información del caso puede actualizarse después de la declaración inicial y se realiza una consolidación anual de la información. En caso de brote, el Servicio de Vigilancia de la Comunidad Autónoma envía el informe final del brote al CNE en un periodo de tiempo no superior a tres meses después de que haya finalizado su investigación. Ante casos acumulados o brotes en los que se sospeche una asociación con cierto alimento comercializado, la Comunidad Autónoma lo comunicará de forma urgente al Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (CCAES) y al CNE. Estos valoran, junto con las CC.AA. afectadas, las medidas a tomar y, si fuera necesario, su notificación al Sistema de Alerta y Respuesta Rápida de la Unión Europea y a la OMS de acuerdo con el Reglamento Sanitario Internacional.

Según el Informe de la EFSA previamente comentado, España notificó una tendencia significativamente creciente en el número de casos entre 2013 y 2017 (considerando que antes de 2015 la notificación de casos de listeriosis era voluntaria), y contabilizó 284 casos confirmados de listeriosis invasiva en 2017.

No obstante, algunos expertos apuntan a que la listeriosis es una enfermedad emergente que, por el momento, se considera infradiagnosticada y con importantes lagunas a nivel epidemiológico. Así, un reciente estudio epidemiológico ha analizado los datos –limitados en calidad y cantidad– de hospitalizaciones por listeriosis en España entre 1997 y 2015 (Herrador et al., 2019). En ese periodo, según la base de datos de altas hospitalarias centralizada del Ministerio de Sanidad (Conjunto Mínimo Básico de Datos), se tiene constancia de 5.696 hospitalizaciones con diagnóstico de listeriosis (edad media de los pacientes 58,6 años, 59% hombres). La tasa media fue de 0,67 casos por 100.000 habitantes, con una tendencia creciente en el número de hospitalizaciones durante el período de estudio y con las mayores tasas correspondientes al grupo etario de >65 años, seguido por el grupo de 45 a 64 años (Figura 2).

La distribución geográfica de los casos apunta una concentración mayoritaria en el norte de España, siendo Cataluña, Cantabria y La Rioja las CC.AA. que notificaron las tasas más elevadas de hospitalización por listeriosis, con 23,19, 18,87 y 17,09 casos/100.000 habitantes, respectivamente. La duración media de estancia hospitalaria fue de 21 días y el coste medio de la misma fue superior a 6.300 euros por paciente. Se observó meningoencefalitis y/o septicemia en el 44% (con más frecuencia en varones) y el 8% de los casos. Por su parte, la tasa de mortalidad se situó en 0,06 casos por 100.000 habitantes, representando el 17% de los casos de hospitalización; dos de cada tres muertes se produjeron en pacientes >65 años, con incidencia mayor en los casos de septicemia.

El estudio plantea que en la tendencia al aumento de casos y su concentración en ciertas zonas geográficas o grupos etarios pueden subyacer causas como las diferencias en los hábitos alimenticios (consumo de ciertos alimentos o diversas regulaciones), la edad media de la población por la mayor esperanza de vida, diferencias en las medidas preventivas educativas y/o la mayor propensión de los profesionales sanitarios a buscar el diagnóstico de listeriosis en ciertas CC.AA.

Los autores advierten del potencial riesgo que implica un mayor consumo de alimentos pre-cocinados o listos para el consumo (por unas prácticas de preparación/conservación posiblemente no muy estrictas o una falta de capacitación de los manipuladores de alimentos) y la aparición de cepas de Listeria especialmente virulentas o resistentes a desinfectantes en un aumento de los casos de listeriosis. Concluyen que es necesaria una mayor atención a la prevención y el control de esta enfermedad en nuestro país.

Por último, se debe hacer mención a los brotes que han surgido en las últimas semanas. El día 15 de agosto de 2019, la Dirección General de Salud Pública y Ordenación Farmacéutica de la Junta de Andalucía decretó la alerta sanitaria sobre un producto alimenticio de carne mechada3, tras comprobar que este producto era el agente causante de los casos de listeriosis que se habían registrado en las semanas previas en la región. A pesar de que entró en remisión el 23 de agosto, causó, hasta mediados de septiembre, un total de 215 casos de infección con la bacteria, alcanzando, pues, una magnitud destacable. Solo existen precedentes comparables en un brote en EE.UU en 2011, con 147 pacientes infectados, y otro en Sudáfrica en 2017-2018, con 1.060 casos (y una mortalidad del 27%).

Posteriormente, la propia Junta de Andalucía ha declarado otros dos casos –uno de alerta alimentaria y un segundo de alerta sanitaria– relacionados con productos cárnicos, pero con mucho menor impacto (0 y 7 casos leves, respectivamente).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La listeriosis es una enfermedad normalmente asintomática e infrecuente, pero potencialmente grave, de elevada tasa de mortalidad (20-30%) en sectores poblacionales con alta susceptibilidad si se compara con la de otras toxiinfecciones alimentarias.

La listeriosis se puede presentar en dos formas clínicas. Por un lado, la listeriosis gastrointestinal no invasiva, también conocida como leve o gastroenteritis febril aguda, es el tipo de listeriosis más habitual, mayoritaria en adultos sanos. Suele manifestarse a las 24 horas del contacto con alimentos contaminados y se caracteriza por fiebre esporádica acompañada de problemas gastrointestinales (dolor abdominal, diarreas acuosas, náuseas y vómitos) y, en ocasiones, cefalea y mialgias. Estos síntomas pueden durar entre 11 y 18 días.

La otra posible presentación clínica es la listeriosis invasiva o severa, en la cual existe afectación neurológica que puede ocasionar desde cefalea hasta una meningitis o meningoencefalitis. Es la forma complicada de la enfermedad y la más preocupante desde el punto de vista clínico y de salud pública. En general, las personas con listeriosis invasiva presentan síntomas entre 1 y 4 semanas después de haber comido alimentos contaminados con Listeria. Si bien la media del periodo de incubación se suele fijar en unos 21 días, algunos casos pueden “dar la cara” hasta 70 días tras la exposición. No obstante, también hay casos en que los síntomas aparecen tan temprano como el mismo día de la exposición. Además, el periodo de transmisibilidad de la bacteria es también muy variable; por ejemplo, las madres infectadas pueden transmitir la bacteria por las secreciones vaginales y la orina entre 7 y 10 días después del parto, y otras personas infectadas la pueden excretar por las heces durante meses.

Tal como se ha sugerido, la listeriosis severa afecta principalmente a grupos susceptibles, tales como mujeres embarazadas, recién nacidos y niños pequeños, adultos mayores de ≥65 años y personas con el sistema inmunitario debilitado. Siempre que la listeriosis acontece en estos grupos de riesgo es considerada como listeriosis severa. A pesar de que la afectación neurológica es la más relevante, las infecciones por Listeria a veces pueden afectar otras partes del cuerpo, entre ellas los huesos, las articulaciones y partes del pecho y el abdomen. Los síntomas más típicos de la enfermedad suelen ser fiebre, dolores musculares, vómitos o diarreas, rigidez de cuello, confusión y fatiga. Se desconoce si la bacteria puede tener efectos alérgicos, tóxicos o cancerígenos.

Cabe destacar que la enfermedad se puede transmitir verticalmente –por vía transplacentaria o durante el parto (perinatal)– de la madre al feto o al recién nacido, lo cual suele producirse con mayor frecuencia en el tercer trimestre de embarazo y cursar en la embarazada como un cuadro pseudogripal de evolución favorable, con fiebre y otros síntomas inespecíficos como fatiga, escalofríos, cefalea, artralgias, mareos o síntomas gastrointestinales; esta transmisión vertical se puede producir incluso aunque la madre sea asintomática. Es muy poco frecuente el desenlace fatal en la madre, pero si no se instaura tratamiento adecuado se puede producir corioamnionitis (infección del líquido amniótico y de las membranas que lo contienen) e infección fetal.

Si la transmisión es por vía transplacentaria, la afectación fetal puede ser causa de aborto, alumbramiento de un niño muerto o parto prematuro de un neonato infectado, que suele manifestarse con un cuadro clínico de aparición temprana (pocos días después del parto) y puede dar lugar a neumonía, sepsis, meningitis o, en casos más graves, un cuadro denominado granulomatosis diseminada o infantiséptica. En casos de transmisión perinatal puede producirse una listeriosis neonatal de aparición tardía, mostrándose síntomas de meningitis una o varias semanas después del parto (Cabezas et al., 2015).

Por último, se debe mencionar que se han descrito otras manifestaciones más infrecuentes de listeriosis, entre las que se incluye la listeriosis local o cutánea, asociada al contacto con animales infectados y cursa con una erupción cutánea caracterizada por la aparición de pápulas o pústulas en los brazos o en las manos, pudiendo acompañarse de fiebre, escalofríos, cefaleas, mialgias y dolor generalizado. La listeriosis óculo-glandular (síndrome febril agudo caracterizado por conjuntivitis e inflamación de los ganglios linfáticos delante de las orejas) y la listeriosis tifoidea (caracterizada por fiebre alta) son más frecuentes en personas inmunocomprometidas (Oteo et al., 2018).

CONSIDERACIONES LEGALES

Las explotaciones ganaderas y mataderos deben cumplir los criterios de higiene de los procesos, establecidos en el Reglamento (CE) 2073/2005, de la Comisión Europea de 15 de noviembre de 2005, relativo a los criterios microbiológicos aplicables a los productos alimenticios y sus posteriores modificaciones (Tabla 2).

⁴. Además de una estrecha vigilancia sanitaria y el aislamiento de animales infectados (con destrucción de los cadáveres o fetos abortados en condiciones de seguridad), las estrategias más eficaces de control de L. monocytogenes durante la transformación de los alimentos en alimentos de mayor riesgo incluyen:

• Buenas prácticas de fabricación, procedimientos eficaces de limpieza y desinfección y la aplicación de programas de control de peligros (APPCC), que minimicen la contaminación ambiental por L. monocytogenes y prevengan la contaminación cruzada en plantas de procesado, despiece y venta. Se debe garantizar un adecuado mantenimiento, desinfección y/o esterilización de las herramientas, los equipos y las superficies de trabajo.
• Un programa intensivo de muestreo para detectar la contaminación ambiental por L. monocytogenes en plantas de procesado de los alimentos de mayor riesgo y evitar así su propagación a los alimentos preparados.
• Controles eficaces de tiempo y temperaturas de distribución y almacenamiento para los alimentos preparados, incluyendo la determinación de un tiempo razonable de vida útil de aquellos alimentos que permiten el desarrollo de numerosas colonias de L. monocytogenes.
• Es especialmente importante evitar que las trabajadoras embarazadas manipulen animales de riesgo (por ejemplo, rumiantes, roedores, aves, etc.).
• Reformulación de los alimentos para prevenir o retrasar el desarrollo de L. monocytogenes.
• Utilizar tratamientos tras el envasado de los alimentos que permitan la inactivación de células viables de L. monocytogenes.

En línea con este último punto, entre los tratamientos de inactivación en la industria alimentaria, destaca la pasteurización (calentamiento a 75 ºC durante unos 15 segundos), que garantiza la destrucción de la Listeria en alimentos como leche y queso, con la posterior refrigeración. Asimismo, la esterilización (120 ºC durante 4 minutos) es eficaz en alimentos como leche, zumos de frutas y concentrados o nata, sin necesidad de refrigeración. Por otra parte, una dosis de radiación ionizante de 2 kGy es suficiente para destruir la bacteria en las concentraciones que se puede encontrar normalmente en los alimentos.

En el hogar

Puesto que la mayor parte de los casos de listeriosis ocurren en el hogar por consumo de alimentos contaminados con Listeria, es recomendable seguir unas buenas prácticas de higiene y manipulación en la preparación, cocinado y consumo de los alimentos:

• Limpieza y lavado profuso de las manos antes de manipular cualquier alimento.
• Garantizar una correcta higiene o, en caso de duda, la desinfección de las superficies, utensilios de cocina y tablas para cortar, a fin de evitar riesgos de contaminación cruzada con productos contaminados.
• Cocinar completamente los productos derivados de animales como carnes, pescados y aves (incluyendo huevos) y mantenerlos calientes hasta su consumo. Se aconseja cocinar a temperaturas mayores de 65 ºC, recalentando los platos precocinados y preparados, así como otras sobras de alimentos, incluso por encima de esa temperatura (suele recomendarse alcanzar los 70 ºC) (AESAN, 2014).
• Tras el consumo de los alimentos preparados (y, en general, de cualquier alimento), refrigerar los excedentes lo antes posible, preferiblemente a <5 ºC, antes de 2 horas tras su preparación y en recipientes con tapa; deben consumirse en 2-3 días. Si se congelan el día de la preparación, pueden guardarse más tiempo. Respetar siempre las fechas de caducidad de los alimentos que se mantienen refrigerados.
• Evitar el consumo de leche cruda que no ha sido pasteurizada o derivados elaborados con leche cruda. Las personas con el sistema inmunitario débil (por ejemplo, embarazadas) deben evitar comer quesos suaves o blandos como feta, Camembert, Brie y quesos azules (Roquefort); por el contrario, pueden consumir quesos duros, procesados, de crema y requesón.
• Evitar la contaminación cruzada de alimentos crudos con cocinados.
• Lavado adecuado y abundante con agua corriente las frutas, verduras y hortalizas que vayan a consumirse crudas, preferiblemente justo antes de su consumo. En grupos de especial riesgo, se aconseja incluso la desinfección de verduras crudas en una solución acuosa de hipoclorito sódico⁵, a las dosis indicadas por el fabricante, durante 5 minutos.
• Mantener la cadena de frío durante el transporte de los alimentos crudos susceptibles de ser contaminados con Listeria.
• No descongelar los alimentos a temperatura ambiente, sino en la parte baja del frigorífico.

EL PAPEL ASISTENCIAL DEL FARMACÉUTICO

A la vista de todo lo anterior, podemos concluir que el profesional farmacéutico tiene un papel fundamental desde la farmacia comunitaria y hospitalaria y también como agente activo en salud pública desde las Administraciones Públicas, Asociaciones y Colectivos Profesionales y Direcciones de Salud Pública en todo lo referente a la posible prevención y detección precoz de la listeriosis.

En pos de la promoción de la salud y prevención de la enfermedad, se pueden destacar, entre otras, varias vías de actuación profesional que adquieren especial relevancia en la labor asistencial del farmacéutico comunitario desde la oficina de farmacia:

• Preguntar al usuario/paciente acerca de la posibilidad de haber consumido alimentos contaminados en zonas donde se ha producido un brote de listeriosis.
• Sospechar la relación de síntomas como diarrea o fiebre con el consumo reciente de productos susceptibles de transmitir la Listeria. No obstante, en este punto es conveniente destacar que los síntomas, muchos de ellos inespecíficos, pueden presentarse de forma tardía a la ingestión de un alimento y dificultar el establecimiento de una asociación directa entre el alimento y la posible infección por Listeria. Ante una sospecha, la pertinente derivación y el diagnóstico por parte del especialista será decisivo en este aspecto.
• Informar sobre cuestiones fundamentales de la enfermedad a la población general, y especialmente a grupos de riesgo, profundizando en los métodos de prevención de la transmisión.
• Fomentar buenas prácticas de alimentación para evitar el contagio, en especial en grupos de riesgo; por ejemplo, recordando la conveniencia de consumir solo carnes perfectamente cocinadas y productos lácteos pasteurizados y de calentar las sobras de comidas. La Figura 3 resume aspectos fundamentales que el farmacéutico debe tener presente en relación con la listeriosis.

• Divulgar información científica rigurosa y veraz entre los pacientes y la población general, con fines de tipo preventivo y de promoción de la salud pública, a fin de dar a conocer la fuente donde se originó un posible brote y las medidas llevadas a cabo por las diferentes autoridades sanitarias. Desde la Administración, los farmacéuticos también actúan como “agentes centinela” desarrollando una intensa vigilancia epidemiológica. En esta línea, se aconseja desechar los alimentos potencialmente contaminados de forma segura, entregándolos a las autoridades sanitarias, así como no ofrecer restos de carne posiblemente contaminada a los animales domésticos y salvajes.
• Concienciar sobre la relevancia de un uso racional de los antibióticos empleados en el tratamiento de la listeriosis a fin de mitigar o prevenir la aparición de resistencias bacterianas y el elevado riesgo que conllevan.
• Colaborar con médicos y otros profesionales de la salud para proporcionar la mejor asistencia sanitaria posible al afectado, especialmente en los niveles de atención primaria. A este respecto, y con motivo de los últimos brotes de listeriosis detectados inicialmente en la Comunidad Autónoma de Andalucía, el Servicio Andaluz de Salud estableció las medidas de actuación a acometer desde los Servicios de Atención Primaria en el manejo de los pacientes que hayan ingerido un alimento contaminado por Listeria monocytogenes (Tabla 3).

Una mención especial merece, en relación con esta toxiinfección alimentaria que representa la listeriosis, el importante papel de los farmacéuticos de Salud Pública, quienes, desde las distintas áreas de control de riesgos –como son la Seguridad Alimentaria y la Salud Ambiental– desarrollan una labor clave, y quizá poco conocida, en la Prevención a través del control de riesgos ambientales y alimentarios, a fin de conseguir la protección de la salud de la población. Estos profesionales, funcionarios pertenecientes a las Consejerías de Salud de la distintas Comunidades Autónomas, son expertos altamente cualificados en seguridad alimentaria que realizan inspecciones –dentro de los planes y procesos establecidos en base al riesgo– a todas las empresas de la industria alimentaria en cualquiera de sus fases de actuación, desde fabricantes, distribuidores, almacenistas, y la venta final al consumidor (minoristas y restauración).

La labor que ejercen estos farmacéuticos de Salud Pública se ha demostrado imprescindible, por ejemplo, en el brote de listeriosis declarado el pasado verano en Andalucía, habiendo implementado de forma inmediata, en colaboración y coordinación con otros profesionales, los protocolos de trabajo y las actuaciones necesarias para investigar un brote de origen alimentario, a fin de conseguir reducir el número de afectados, localizar los alimentos implicados en el brote y retirarlos rápidamente de los canales de venta. Entre esas acciones destacan aquellas medidas de control realizadas en el establecimiento alimentario en que se presente el alimento causante del brote, donde se actúa de manera urgente mediante la toma de muestras de los alimentos implicados para identificar el agente causal, la intervención cautelar de la mercancía y la suspensión de la actividad de la empresa, si procede.

Todas las empresas alimentarias han de tener implantados los Sistemas de Autocontrol y Análisis de Peligros y Control de Puntos Críticos (APPCC), así como llevar a cabo controles microbiológicos exigidos por el Reglamento CE 2073/2005, de la Unión Europea, y el farmacéutico de Salud Pública es el control oficial que verifica y audita el cumplimiento de esta normativa alimentaria.

REFERENCIAS

---

resumen

El derrame pleural (acúmulo de líquido en el espacio pleural) debe ser estudiado mediante una toracocentesis, a excepción de si es de pequeña cuantía (menos de 10 mm en la radiografía de tórax en decúbito ipsilateral) o secundario a insuficiencia cardiaca congestiva y bilateral. Para una confirmación del diagnóstico, si se sospecha que el paciente pueda tener un trasudado pleural, las únicas determinaciones necesarias son las de la LDH y las proteínas pleurales. No obstante, si después de la primera toracocentesis el diagnóstico no es evidente, se recomienda un nuevo estudio pleural (incluida biopsia pleural cerrada) y alguna de las pruebas diagnósticas destinadas a descartar la presencia de una tromboembolia de pulmón. En caso de que el diagnóstico permanezca aún incierto, la sospecha clínica, la situación del paciente y los resultados del estudio pleural deben modular la necesidad de pruebas diagnósticas invasivas, como la toracoscopia o la biopsia pleural abierta.

El presente artículo revisa desde un punto de vista clínico el abordaje diagnóstico y terapéutico de las patologías más relevantes que afectan a la pleura, centrando el foco en el derrame pleural.

INTRODUCCIÓN

El espacio pleural está definido por la pleura visceral, que cubre el pulmón, y la pleura parietal, que cubre la pared del tórax, el diafragma y el mediastino. En condiciones fisiológicas existe una escasa cantidad de líquido pleural (LP), unos 5-15 ml en cada hemitórax, que lubrifica y facilita el desplazamiento de las dos hojas pleurales que delimitan la cavidad pleural.

DERRAME PLEURAL

Se denomina derrame pleural (DP) al acúmulo patológico de líquido en el espacio pleural. La circulación linfática, especialmente la de la pleura parietal, tiene un papel primordial en la absorción de líquido y células desde el espacio pleural, que es más intensa en las zonas más declives del tórax, y aumenta considerablemente cuando existe un DP.

MECANISMOS DE PRODUCCIÓN

Se pueden distinguir hasta 6 mecanismos responsables posibles del derrame pleural:

• Aumento de la presión hidrostática a nivel de los capilares de la circulación pulmonar, como ocurre en la insuficiencia cardiaca. Da lugar a trasudados.
• Descenso de la presión oncótica en los capilares, como ocurre cuando existe hipoproteinemia (sobre todo por hipoalbuminemia), independientemente de su causa. También produce trasudados.
• Aumento de la presión negativa del espacio pleural, como sucede en la atelectasia pulmonar masiva. Por sí solo produce un derrame pequeño.
• Aumento de la permeabilidad capilar a nivel de la pleura, por una patología propia, ya sea de causa infecciosa, neoplásica, o inmunológica. Origina exudados.
• Alteración del drenaje linfático, ya sea por bloqueo de los ganglios linfáticos subpleurales o mediastínicos, como ocurre en las neoplasias, o por rotura del conducto torácico, como sucede en los linfomas y traumatismos. Puede producir trasudados, exudados o quilotórax.
• Paso de líquido desde la cavidad peritoneal a través de los linfáticos diafragmáticos o de pequeños defectos del diafragma, como se produce en la ascitis. Las características del LP son iguales a la del líquido ascítico. Están implicados varios mecanismos en los traumatismos torácicos y la yatrogenia (endoscopia digestiva, esclerosis de varices, exploración instrumental de la pleura, etc.). Producen exudados (con frecuencia serohemáticos) y en ocasiones hemotórax.

SÍNTOMAS

• Disnea. Es el síntoma más frecuente. Se produce cuando el DP es de cierta importancia, aproximadamente mayor de 1/3 del hemitórax, o bien cuando, siendo de menor cuantía, acompaña a otra patología pulmonar o cardiaca. También influyen en su presencia la asociación de dolor y la rapidez de producción del DP. La disnea puede aumentar con el decúbito contralateral al derrame.
• Dolor pleurítico. La pleura visceral carece de terminaciones nerviosas, por lo cuando aparece el “dolor pleurítico” indica la existencia de afectación de la pleura parietal. Habitualmente el dolor se refleja en la pared torácica, excepto cuando la lesión afecta a la parte central del diafragma (inervada por el nervio frénico) y el dolor se transmite al hombro y cuello. Se produce sobre todo cuando existe una patología primaria de la pleura. No suele aparecer cuando el DP es secundario a patología extrapleural, y se puede encontrar de forma casual en estos casos.
• Tos seca por irritación pleural.

DIAGNÓSTICO

Es fundamental una historia clínica haciendo especial énfasis en la valoración de la ocupación laboral, posible exposición a tabaco y asbesto, fármacos usados y enfermedades previas o actuales, sobre todo cardiopatías, hepatopatías y nefropatías crónicas, neoplasias y colagenosis.

Exploración física

La semiología del derrame es evidente cuando tiene una cierta cuantía, y en ocasiones está influida por las características anatómicas de la pared torácica. El hemitórax afectado puede estar “abombado” y poco móvil si el DP es severo. A la auscultación se encontraría una disminución de la transmisión de las vibraciones vocales y matidez a la percusión, con abolición de la ventilación en la zona afectada, y en ocasiones, un “roce” o un “soplo” en el límite superior del derrame. La búsqueda de estos signos es fundamental en el momento de realizar la toracentesis.

Métodos de imagen

Radiografía posteroanterior y lateral de tórax

El DP comienza a ser visible en la radiografía posteroanterior cuando la cantidad de LP es mayor a unos 100 ml. Cuando el LP está libre adopta una forma típica de menisco (Figura 1) de concavidad hacia arriba (aparente). Con frecuencia el LP se encapsula o presenta tabicaciones en su interior, y entonces no presenta esta morfología. Cuando el DP es severo produce desplazamiento mediastínico contralateral (Figura 2).

Es difícil conocer la cuantía del DP cuando la radiografía está hecha en decúbito. Cuando es muy pequeño, puede plantearse la duda de si nos hallamos ante un engrosamiento pleural o bien existe un componente subpulmonar. Si se quiere confirmar la existencia de líquido libre se puede recurrir a la radiografía en decúbito homolateral. En esta proyección se considera DP mínimo cuando la distancia entre la línea del derrame y la pared torácica es mayor de 1 cm. Cuando el DP se presenta con un nivel horizontal es debido al paso de aire a la cavidad pleural. La presencia de este aire en escasa cantidad puede ser debida a una toracentesis previa, a la presencia de una fístula broncopleural o a la infección por gérmenes anaerobios.

Tomografía axial computarizada (TAC) de tórax

Es más sensible que la radiografía simple, puesto que el derrame es visible con una mínima cantidad de líquido. Su realización tiene especial interés en los casos de “encapsulados” pleurales, para delimitar una patología pulmonar asociada al derrame y para detectar posibles implantes neoplásicos en el estudio del DP sospechoso de malignidad. En este último caso se puede usar como guía para la biopsia si el DP es pequeño y existe engrosamiento pleural.

Ecografía torácica

Ayuda a precisar la situación del DP “encapsulado”, especialmente con vistas a realizar una toracentesis, que se puede hacer ecoguiada. Sirve para cuantificar con precisión el volumen del DP en pacientes sometidos a ventilación mecánica o en aquellos pacientes inmovilizados que no pueden permanecer en bipedestación, orientando hacia la necesidad de realizar una toracentesis. También permite distinguir entre derrame y engrosamiento pleurales.

Diagnóstico etiológico

Toracocentesis

Es la primera exploración a realizar para establecer la etiología del DP cuando presenta al menos una mínima cuantía, salvo que el diagnóstico etiológico sea evidente. Las principales contraindicaciones relativas son la alteración severa de la coagulación y la trombopenia (< 50.000 plaquetas/mm3). Sus complicaciones más frecuentes son la reacción vagal y el neumotórax (3-8%). La contaminación por sangre de la muestra modifica sus parámetros bioquímicos, aunque para hacerlo de forma significativa la cantidad tiene que ser importante, lo cual es raro en una toracentesis diagnóstica.

No es necesaria radiografía de control salvo que se sospeche neumotórax o el paciente esté con ventilación mecánica. Se debe extraer una muestra de unos 20-30 ml con lo que se puede hacer la bioquímica, pH, estudio celular, incluido recuento de hematíes y leucocitos con su fórmula, citología para células neoplásicas y cultivo-baciloscopia.

Componentes bioquímicos

Se deben analizar siempre los siguientes componentes bioquímicos, que son orientativos, y a veces diagnósticos, de la etiología:

• Proteínas totales (PT). Su valor normal es de 1-2,4 g/dl. Según los criterios de Light, las PT distinguen los exudados, caracterizados por presentar una relación PTLP/PTplasma >0,5 o bien unas PT mayores de 3 g/dl de los trasudados. Los exudados tienen un color amarillo oscuro, mientras que los trasudados suelen ser de color amarillo más claro. Cuando los trasudados se tratan durante un tiempo con diuréticos pueden tener unas PT algo mayores de 3 g/dl.
• Lactato deshidrogenasa (LDH). Su valor normal es <50% de la plasmática. Los criterios de Light permiten distinguir los exudados (con una LDHLP mayor de los 2/3 del límite superior normal de la LDH plasmática, o una relación entre LDHLP/LDHplasma >0,6) de los trasudados. Cuando el LP presenta al menos uno de estos criterios, el DP se valora como exudado, lo cual tiene connotaciones para posteriores exploraciones. Estos criterios tienen una sensibilidad del 100% para exudados, pero tienen menor especificidad, por lo que un 15-30% de los trasudados son considerados erróneamente como exudados. Con una rentabilidad diagnóstica del 96% se siguen considerando los criterios más idóneos para distinguir trasudados y exudados.

  Existen nuevas propuestas para esta distinción, como la viscosidad del LP y la detección del péptido natriurético (BNP): un valor en LP mayor de 1.500 pg/ml presenta una alta rentabilidad para diagnosticar los trasudados de la insuficiencia cardiaca; un valor en plasma mayor de 500 pg/ml tiene el mismo valor diagnóstico y evita la toracentesis.

  Las etiologías posibles del DP son muy numerosas, aunque la gran mayoría de los exudados, en nuestro medio, son de origen metaneumónico, neoplásico, secundarios a tromboembolismo pulmonar (TEP) o a tuberculosos. La causa más frecuente de trasudados es la insuficiencia cardiaca.

• Glucosa. Su valor normal en LP es similar al del plasma. Disminuye cuando hay mayor actividad metabólica de las células mesoteliales, lo que ocurre en los empiemas (donde su valor puede estar próximo a cero), en el DP paraneumónico y tuberculoso, en el neoplásico, en la artritis reumatoide y en el lupus.
• pH. Sus variaciones en LP son paralelas a los de la glucosa. Si el DP es pequeño puede descender falsamente por la mezcla del anestésico local. Los trasudados suelen presentar un pH entre 7,45-7,55, mientras que en los exudados oscila entre 7,30-7,45. Algunos derrames tuberculosos y neoplásicos, y en ocasiones, pacientes con artritis reumatoide y el lupus pueden presentar un nivel inferior, pero su valor más bajo se encuentra en los derrames paraneumónicos complicados, definidos por un pH <7,0-7,20 y, sobre todo, en los empiemas y la rotura de esófago. En el DP tabicado el pH puede variar en las distintas cámaras.

Como complemento de las anteriores, algunas determinaciones bioquímicas se llevan a cabo ante la sospecha de una patología concreta:

• Adenosindesaminasa (ADA). Cuando su valor es >45 U/l sugiere diagnóstico de etiología tuberculosa con una sensibilidad del 97%; no obstante, pueden existir falsos positivos, como en los empiemas y los DP paraneumónicos complicados, y rara vez en neoplasias, especialmente en el mesotelioma. Su utilidad es menor en países de baja prevalencia de tuberculosis y en inmunodeprimidos.
• Lisozima. Una relación lisozimaLP/lisozimaplasma >1,2 tiene una rentabilidad muy alta para el diagnóstico de DP tuberculoso, si se excluye el empiema.
• Interferón gamma. Se debe realizar su determinación si se sospecha un DP tuberculoso. Tiene una especificidad del 98% para valores mayores de 3,7 UI/ml.
• Triglicéridos. Cuando su valor en LP es mayor de 110 mg/dl y más alto que el de los triglicéridos en plasma, el DP se denomina quilotórax, y en estos casos el líquido es de aspecto lechoso y espeso, y presenta quilomicrones. Su etiología más frecuente son los traumatismos, incluida la trombosis yatrogénica por catéteres de la vena cava superior o de la subclavia izquierda, la cirugía torácica, las neoplasias, especialmente los linfomas, y la cirrosis hepática. Algunos son idiopáticos.
• Colesterol. Se ha usado como criterio accesorio para distinguir trasudados, presentando niveles <60 mg/dl en el caso de exudados. Cuando su contenido en el LP es alto, el derrame se denomina pseudoquilotórax, y se considera como un derrame “crónico”, habitualmente como secuela de una tuberculosis o artritis reumatoide pasada; por lo general se acompaña de engrosamiento e incluso calcificación pleural. El líquido suele contener cristales de colesterol.
• Amilasa. Su valor en LP supera al de la amilasa sérica en las pancreatitis y en el pseudoquiste pancreático, donde alcanza su máximo valor, y en la rotura esofágica (isoenzima salival). Excepcionalmente está elevada en derrames malignos.
• Marcadores tumorales. Carecen de valor diagnóstico específico, pero pueden ayudar a plantear técnicas invasivas cuando la sospecha clínica de DP neoplásico es alta y el valor de los marcadores es claramente positivo.
• Creatinina. El urinotórax, producido por el paso de orina desde la cápsula renal al espacio pleural en casos de uropatía obstructiva, se caracteriza por una relación creatininaLP/creatininaplasma >1. El LP huele a orina y es un trasudado con pH ácido. Niveles inferiores a los séricos aparecen en la insuficiencia renal crónica.
• Hematíes. Cuando su número es mayor de 20.000 hematíes/mm3, el LP tiene un color anaranjado, y con cifras más altas, un aspecto sanguinolento; en esos casos el DP se denomina serohemático, aunque su hematocrito suele ser muy bajo (habitualmente del 1-3%). Sus causas más frecuentes son las neoplasias, el TEP, los traumatismos y la cirugía cardiaca. En ocasiones, el LP es francamente hemorrágico, denominándose hemotórax cuando la relación entre hematocritoLP/hematocritosangre es >50%; debemos sospechar entonces un sangrado activo en la cavidad pleural. Las etiologías más frecuentes son los traumatismos, las alteraciones severas de la coagulación y la rotura de aneurisma de aorta.
• Leucocitos. Su valor absoluto es de escaso interés diagnóstico. Cuando predominan los neutrófilos se sugieren los diagnósticos de infarto pulmonar y, sobre todo, de DP paraneumónico y empiema. Cuando predominan los linfocitos por encima del 80% el DP se considera de evolución subaguda o crónica, y sugiere tuberculosis, neoplasia, artritis reumatoide y sarcoidosis. Cuando el recuento de eosinófilos es mayor del 10% del total de leucocitos, las etiologías más frecuentes suelen ser toracentesis repetidas, infarto pulmonar, eosinofilia pulmonar, reacción a fármacos y pleuritis por asbesto, aunque a veces aparecen en los derrames neoplásicos.
• Células mesoteliales. Su número puede ser pequeño o estar ausentes tanto en la tuberculosis como en las neoplasias, teniendo escaso valor diagnóstico.
• Células neoplásicas. La citología es positiva en más del 50% de los derrames neoplásicos. Es positiva con más frecuencia en los adenocarcinomas. Se considera que cuanto más bajo es el pH y mayor la LDH, la afectación pleural es más extensa, y la citología es más frecuentemente positiva.

Estudios microbiológicos

• Cultivo. Se debe realizar cuando se sospecha una etiología infecciosa, aunque con frecuencia el LP es estéril. Los cultivos son positivos en más del 50% de los DP paraneumónicos complicados y los empiemas.

  Los gérmenes aislados en más de la mitad de los pacientes son bacterias aeróbicas Gram positivas, como Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus (este último después de traumatismos o procedimientos quirúrgicos), y bacilos gramnegativos, como Haemophilus influenzae, Escherichia coli y Pseudomona aeruginosa; el 15% de casos están causados por gérmenes anaerobios exclusivamente, y el resto, por flora mixta. Cuando el LP tiene olor fétido es imprescindible solicitar cultivo de anaerobios, casi siempre presentes en los empiemas, aunque a veces su crecimiento es difícil. Un cultivo positivo ayuda a cambiar el tratamiento antibiótico si procediera. Si se sospecha tuberculosis se debe pedir cultivo específico, que presenta una sensibilidad en torno al 35%.

• Tinción de Gram. Indicada en los derrames de etiología infecciosa, sirve para plantear un tratamiento antibiótico inicial más específico.
• Baciloscopia. Se debe realizar cuando se valora la posibilidad de etiología tuberculosa, aunque su rentabilidad es bastante baja, en torno al 5%.
• Detección de antígenos. Se ha podido detectar antígeno neumocócico en el LP, pero la técnica no está estandarizada.
• Toracoscopia. Está indicada cuando el DP es un exudado en pacientes mayores de 40 años y, además, por el contexto clínico-radiológico o características del LP se han descartado otras etiologías. En este grupo de pacientes, si el DP es masivo y el LP serohemático, la probabilidad de malignidad es muy alta, y estaría especialmente indicada como primera prueba diagnóstica.

  Si es negativa se puede recurrir a una segunda toracoscopia con toma de múltiples muestras para biopsia cuando se sospecha mesotelioma, sobre todo en los casos en que el paciente presente buena situación general y recidiva del derrame, con vistas a la realización de una posible pleurodesis. Sus contraindicaciones son las alteraciones de la coagulación similares a las de la biopsia y la ausencia de cámara pleural. Se debe realizar radiografía de control.

Adicionalmente, en ocasiones concretas puede estar indicada la realización de otras pruebas:

• Fibrobroncoscopia. Es la primera exploración a realizar en caso de que, por la clínica, la radiografía o la TAC (con masa, atelectasia o adenopatías), se valore un carcinoma de pulmón como primera posibilidad etiológica.
• TAC abdominal. Cuando se piense que el DP pueda ser secundario a patología tumoral metastásica o a cualquier patología abdominal.
• Tomografía por emisión de positrones. Puede ser útil en el diagnóstico del DP neoplásico, aunque no se tiene la suficiente experiencia clínica.
• Resonancia magnética nuclear. Aporta resultados similares a los de la TAC, por lo que rara vez está indicada.

Aun aplicando todas las posibilidades diagnósticas, la etiología del DP queda sin definir en aproximadamente el 5-10% de los enfermos. En estos casos se recomienda seguimiento. En torno al 25% de estos pacientes tendrán una neoplasia.

EVALUACIÓN DE LOS DERRAMES PLEURALES

El diagnóstico diferencial de los derrames pleurales es extenso. Sus causas potenciales figuran en la siguiente tabla (Tabla 1).

MANEJO DEL DERRAME PLEURAL

Está condicionado por la etiología y la cuantía del derrame.

Trasudados

El tratamiento deber ser el específico de la enfermedad que lo produce.

En caso de que el DP sea importante y produzca disnea se debe realizar toracentesis evacuadora. La evacuación del derrame se ha de hacer con mucha lentitud para evitar el edema pulmonar ex vacuo. Haciéndolo de esta forma se pueden evacuar hasta 1.500 cc de líquido sin complicaciones y sin necesidad de medir la presión intrapleural. Se debe hacer radiografía de control.

Cuando se conoce el diagnóstico etiológico y la cantidad de LP es importante, también se puede realizar toracentesis evacuadora. Si el DP recidiva se debe considerar la colocación de un drenaje, dependiendo de la evolución clínica y de la bioquímica del LP. En los casos de DP casi masivo, independientemente de su etiología, o DP paraneumónico complicado (pH <7,2 o cultivo positivo) es necesario colocar un drenaje torácico, fino o grueso, dependiendo de la naturaleza del líquido, aunque no hay estudios aleatorizados que demuestren una mayor eficacia según el tamaño del drenaje en este tipo de derrames. Se tiene que retirar cuando el débito es menor de 50-100 ml/24 h.

La elección del antibiótico en el DP metaneumónico dependerá de que la neumonía sea comunitaria o nosocomial, y de la presencia o no de determinados factores de riesgo en el huésped. Hay que mantenerlos al menos durante dos semanas. En el DP tuberculoso se hace el mismo tratamiento que en la tuberculosis pulmonar. El uso de corticoides no previene la paquipleuritis.

Empiema

Cuando el líquido es purulento es imprescindible el drenaje torácico con tubo grueso, y tratamiento antibiótico que incluya cobertura para gérmenes anaerobios, manteniéndolos 3-4 semanas. En caso de que aparezca una dificultad para el drenaje, y sobre todo, cuando el derrame está encapsulado o presenta tabicaciones, se debe recurrir pasadas 24 horas a los fibrinolíticos, siendo el más usado la uroquinasa a dosis que, a pesar de no están bien establecidas, varían desde 100.000 UI/8-24 h a 200.000 UI/24 h. También se ha utilizado la estreptoquinasa. No obstante, estos fármacos están contraindicados en casos de cirugía o traumatismo craneoencefálico reciente, coagulopatías, hemorragia intrapleural en los 5 días previos, sospecha de fístula broncopleural y en el embarazo. Si el paciente tiene mala evolución clínica está indicada la toracoscopia o toracotomía.

Quilotórax

Si son pequeños se puede hacer toracentesis evacuadora. Si son más severos o muestran tendencia a recidivar se debe realizar drenaje con tubo grueso, junto a medidas dietéticas (recurriendo en ocasiones a la nutrición parenteral) y al tratamiento etiológico. En los casos de linfomas o carcinomas metastásicos refractarios a tratamiento con radio o quimioterapia se puede realizar pleurodesis con talco. En los que tienen un origen traumático, si el drenaje es mayor de 1.500 ml/día durante 5 o más días, puede ser necesaria la ligadura del conducto torácico mediante toracoscopia o toracotomía.

Hemotórax

Salvo que sean pequeños (con un volumen estimado menor de 300 ml), es imprescindible su evacuación con drenaje torácico, debiéndose usar en estos casos tubo grueso de 28-32F y tratamiento antibiótico profiláctico. El drenaje está contraindicado cuando se sospecha rotura de aneurisma aórtico, porque puede favorecer la progresión de la hemorragia. Cuando el LP drenado inicialmente supera los 1.500 ml o su ritmo de drenaje es >200 ml/hora, se debe realizar toracotomía o toracoscopia. En caso de que existieran problemas de drenaje se puede recurrir al uso de fibrinolíticos a partir del 5º día de cesar la hemorragia, o a la evacuación de los coágulos mediante toracoscopia.

Derrame pleural recidivante

Se produce en los trasudados y en los exudados de origen neoplásico. En este último caso, cuando se estima que la esperanza de vida es mayor de unos meses, se puede hacer una pleurodesis (administración de medicamentos en el interior del espacio pleural para disminuir la posibilidad de que se acumulen líquidos) en lugar de toracentesis repetidas. Para su indicación es necesario que la disnea sea debida fundamentalmente al derrame y que el pulmón se pueda reexpandir. No está indicada en los trasudados salvo que no queden otras alternativas terapéuticas.

Se han usado varias sustancias para la pleurodesis, siendo las más frecuentes el talco, el clorhidrato de tetraciclina, y agentes quimioterápicos. El más utilizado es el talco, que puede ser pulverizado a través del toracoscopio, o instilado a través de un drenaje torácico fino o grueso, usando una solución de 4 g de talco en 50 ml de suero salino. Con talco pulverizado se obtienen mejores resultados, llegando hasta un 78% de respuestas completas. Tradicionalmente se consideraba que valores del pH <7,2 tienen un porcentaje de fracasos muy alto, aunque un metaanálisis demostró que el pH del LP no se relaciona bien con el resultado de la pleurodesis. Cuando la esperanza de vida es corta, como alternativa a las toracentesis repetidas, se puede usar un drenaje conectado a una bolsa o un frasco de vacío portátil que se puedan evacuar.

ENFERMEDAD FOCAL PLEURAL

Fibrosis pleural. Enfermedad pleural inducida por exposición al asbesto

En relación con el asbesto destacan principalmente el engrosamiento pleural difuso y las placas pleurales. Radiológicamente, se considera que hay engrosamiento pleural difuso cuando se visualiza una densidad pleural regular continua que se extiende al menos un 25% de la pared torácica, con o sin obliteración del seno costofrénico. Es preciso realizar una radiografía en decúbito lateral para diferenciarlo del derrame pleural. En la TAC, se define cuando se extiende más de 8 cm en sentido craneocaudal, 5 cm en sentido lateral y la pleura mide más de 3 mm de espesor. En la radiografía de tórax, las placas pleurales relacionadas con la exposición al asbesto aparecen casi exclusivamente en la pleura parietal y pueden calcificarse (10%). Se localizan bilateral y posterolateralmente, en los márgenes inferiores de las costillas y en la superficie diafragmática. Si son unilaterales suelen ser izquierdas. Las placas aparecen como áreas de engrosamiento pleural separadas de la costilla y del tejido blando por una fina capa de grasa. Es frecuente el ensanchamiento de las costillas adyacentes al foco de pleura engrosada y calcificada.

Tumores localizados

Los tumores pleurales se dividen en dos grupos: localizados (generalmente benignos) y difusos (invariablemente malignos).

Los tumores pleurales localizados son infrecuentes. Entre ellos se encuentran los tumores fibrosos, que representan menos del 5% de los tumores pleurales y de los que más de la mitad son benignos. Radiológicamente son encapsulados, con amplia base de contacto pleural, con pedículo que puede ser móvil y suelen ser móviles, modificando su situación en la seriación radiológica o con la posición del paciente. Los que invaden la pared torácica suelen recurrir localmente y algunos se asocian a derrame pleural. Los que alcanzan gran tamaño (>10 cm de diámetro) suelen ser malignos, forman un ángulo agudo con la pared y se calcifican en menos del 5% de los casos. Los hallazgos de la TAC son similares a los de la radiología convencional, encontrándose lesiones heterogéneas por la necrosis y la hemorragia.

Los lipomas y liposarcomas suelen ser lesiones asintomáticas, descubriéndose de forma casual; la radiología convencional no ayuda en el diagnóstico. El TAC delimita el origen pleural y su composición grasa. Los lipomas benignos presentan uniformidad grasa. El liposarcoma suele aparecer como un tumor heterogéneo.

Extensión pleural del carcinoma broncógeno

El TAC y la RNM se utilizan para demostrar la afectación T3 de estos tumores. Algunos signos de invasión son la destrucción costal o la presencia de una masa de tejido blando fuera del margen costal en la pared torácica. La pared torácica se valora mejor con la RNM especialmente en los tumores de Pancoast. La señal en T1 y T2 se ve incrementada con la administración de gadolinio.

ENFERMEDAD PLEURAL DIFUSA

Mesotelioma maligno

Es una neoplasia infrecuente, y en un 80% de los casos se relaciona con antecedentes de exposición al asbesto. Radiológicamente, se detecta un engrosamiento difuso y nodular asociado o no a derrame pleural. La TAC y la RNM permiten valorar la extensión y el estadiaje. Los hallazgos más frecuentes son: engrosamiento pleural (92%), engrosamiento de cisuras interlobares (86%), derrame pleural (74%) y pérdida de volumen del hemitórax afecto (42%). La RNM muestra incremento de señal T1 y moderado en T2 y es superior a la TAC en la valoración de la extensión del tumor. La tomografía de emisión de positrones puede en un futuro desempeñar un papel importante en su diagnóstico.

Metástasis pleurales

Son la afectación neoplásica pleural más común (95%), y suelen ser de adenocarcinomas de origen en pulmón, mama, ovario o estómago. El derrame pleural es la manifestación más frecuente y, ocasionalmente, aparece engrosamiento pleural difuso y nodulación pleural. La morfología en TAC y RNM es similar, observándose en esta última un aumento de la intensidad en T2 en las lesiones malignas (sensibilidad 100% y especificidad 87%).

CALCIFICACIÓN PLEURAL

Localizadas en la pleura visceral, suelen ser el resultado de hemotórax, piotórax o derrame tuberculoso y se asocia a engrosamiento pleural extenso.

Algoritmo de diagnóstico y manejo del derrame pleural

A modo de conclusión, en las siguientes figuras se muestran los algoritmos diagnóstico (Figura 3) y de manejo del derrame pleural (Figura 4).

REFERENCIAS

resumen

El cáncer de mama es el segundo en frecuencia en todo el mundo después del cáncer de pulmón, pero es el tumor más frecuente si se considera solo el sexo femenino (más del 99% de los casos acontecen en mujeres). De hecho, representa el 20-30% de todos los casos de cáncer en mujeres y continúa siendo la primera causa de muerte por cáncer a nivel global. Solo en España se estima que en 2018 casi 130.000 mujeres vivían con cáncer de mama y que a lo largo del año 2019 se diagnosticarán más de 32.500 nuevos casos. El número de muertes anuales supera las 6.000 en nuestro país, con un incremento progresivo en los últimos años, probablemente debido al envejecimiento de la población y a un diagnóstico cada vez más precoz. Se comprende, por tanto, la magnitud de este problema de salud.

Sin embargo, cabe destacar que el pronóstico del cáncer de mama es relativamente bueno si se diagnostica en estadios iniciales (afortunadamente, un gran porcentaje), cuando las probabilidades de curación son elevadas. El pronóstico empeora en aquellos casos que se diagnostican en estadios avanzados o con metástasis instauradas, en cuyo caso las probabilidades de curación y supervivencia a largo plazo descienden notablemente. Por ello, se recomienda decididamente la realización de mamografías periódicas en mujeres a partir de aproximadamente los 40 años de edad.

A grandes rasgos, el tratamiento del cáncer de la mama es multidisciplinar y precisa la combinación de diversas modalidades terapéuticas (cirugía, radioterapia, quimioterapia, hormonoterapia y terapia biomolecular) para conseguir un control eficaz de la enfermedad. A este respecto, se han conseguido grandes avances farmacoterapéuticos en los últimos años, destacando, entre ellas, los fármacos selectivos dirigidos a las nuevas dianas, aplicados con resultados contrastados. En cualquier caso, el abordaje terapéutico del cáncer de mama debe ser individualizado, en base al estadio y características del tumor, entre las que sobresale el perfil genético, habida cuenta de la posible existencia de marcadores (por ejemplo, expresión de receptores de hormonas, sobreexpresión de HER-2 o mutaciones en genes BRCA) que determinan la conveniencia de un determinado tratamiento.

En el presente artículo se abordan aspectos relativos a la epidemiología, las manifestaciones clínicas y el abordaje terapéutico de los tumores de mama, y se revisa en profundidad la farmacoterapia actualmente empleada en la práctica clínica ante los distintos supuestos de enfermedad local o avanzada y/o con presencia de determinados marcadores genéticos. Además, se hace hincapié en la importancia de las medidas preventivas y para la detección precoz de la enfermedad (fundamentalmente, el autoexamen de la mama) y se pone en valor el importante papel del farmacéutico en su práctica asistencial.

INTRODUCCIÓN Y CLASIFICACIÓN

El cáncer de mama es el crecimiento desenfrenado de células malignas en el tejido mamario con capacidad invasora y metastatizante. Ocurre en mujeres en más del 99% de los casos, pudiendo considerarse el padecimiento de esta patología por los varones como de incidencia marginal.

Según su origen histológico, los 2 tipos principales de cáncer de mama son el carcinoma ductal (el más frecuente), que comienza en los conductos que llevan leche desde la mama hasta el pezón, y el carcinoma lobulillar, que comienza en los lobulillos que producen la leche materna (Figura 1).

Como en muchos otros trastornos neoplásicos, el pronóstico y el tratamiento del cáncer de mama dependen, en gran medida, de la etapa de desarrollo o estadio en que se encuentre el tumor. Si bien el concepto “clásico” de estadificación ha valorado fundamentalmente el tamaño del tumor y su extensión a los ganglios linfáticos regionales u otras partes del cuerpo, en los últimos años esta concepción está cambiando hacia la inclusión como factor fundamental de la agresividad, esto es, el perfil genético del tumor.

De hecho, el cáncer o carcinoma de mama ha constituido uno de los primeros ejemplos de la aplicación de la oncogenómica¹ en la práctica clínica. Dada la heterogeneidad de la patología, los perfiles moleculares y genéticos han contribuido a una mejor clasificación de los tumores, permitiendo una revolución en el enfoque terapéutico, orientado hacia una mayor personalización del mismo. Así, con la aplicación temprana de los fármacos dirigidos a las nuevas dianas terapéuticas, el cáncer de mama representa una patología en la que se han conseguido grandes avances farmacoterapéuticos, con aumentos significativos en la supervivencia y calidad de vida de las pacientes.

Como se ha sugerido, tradicionalmente se ha empleado en la estadificación del cáncer de mama el sistema TNM, del Comité Estadounidense sobre el Cáncer (American Joint Committee on Cancer), que atiende al tamaño el tumor (T), la afectación ganglionar (N) y la presencia o no de metástasis a distancia (M) para clasificar el estadio de la enfermedad en cuatro niveles, entre I (local) y IV (metastásico). Las características de dichos estadios se resumen en la Tabla 1. El principal problema de esta clasificación es que muchas veces no se sabe la extensión hasta después de la cirugía y el análisis del patólogo (Martínez et al., 2017).

EPIDEMIOLOGÍA

Considerando los dos sexos, el cáncer de mama es el segundo en frecuencia en el mundo después del cáncer de pulmón. No obstante, el cáncer de mama es el tumor más frecuente en la mujer, representa el 20-30% de todos los casos de cáncer en el sexo femenino y continúa siendo la primera causa de muerte por cáncer en todo el mundo: las estimaciones oficiales más recientes apuntan a que, en el año 2018, representó el 24,2% de todos los nuevos casos de cáncer y el 15,0% de muertes por cáncer en mujeres a nivel global.

Se calcula que, ya en 2012, aproximadamente 1,67 millones de mujeres fueron diagnosticadas de cáncer de mama en todo el mundo y 522.000 murieron por esa causa (Ferlay et al., 2015). En las últimas décadas se ha confirmado un aumento de la incidencia de este tipo de tumor, alcanzando en el último año (2018) la estimación a nivel mundial de 2,09 millones de nuevos casos de cáncer de mama, que supone una tasa de incidencia estandarizada por edad de 46,3 nuevos casos/100.000 habitantes. Además, la mortalidad de este tipo de cáncer no es baja, como demuestra el número estimado de 626.700 muertes (13,0 muertes/100.000 habitantes) en 2018. Todo ello se traduce en una estimación de riesgo acumulado del 5,03% de que una mujer padezca la enfermedad y del 1,41% de que muera por dicha causa a la edad de 75 años (Ferlay et al., 2019).

En este sentido, España no es una excepción. El cáncer de mama es también el cáncer más frecuente en la mujer española, suponiendo casi el 30% (29%) de todos los casos de cáncer en el sexo femenino en nuestro país. En 2012 se diagnosticaron 25.215 casos de cáncer de mama (50,9 casos/100.000 habitantes/año), y esa cifra ha ido progresivamente en aumento. La Sociedad Española de Oncología Médica estima que en 2018 casi 130.000 mujeres vivían en España con cáncer de mama y que a lo largo del año 2019 se diagnosticarán más de 32.500 nuevos casos. A pesar de que la mortalidad por este tipo de tumor ha descendido notablemente en los últimos años gracias a los programas de cribado y a la mejora de los tratamientos, sigue siendo también la primera causa de muerte por cáncer entre las mujeres. En 2012, 6.075 mujeres fallecieron por esta causa en nuestro país, cifra que se ha incrementado hasta las casi 6.500 muertes descritas en 20172, situándose como causa mayoritaria por delante del cáncer de pulmón y bronquios (4.848 muertes) y el de colon (4.820) (SEOM, 2019).

En cualquier caso, la incidencia de cáncer de mama en España es relativamente baja en comparación con otros países, menor que la de Estados Unidos y Canadá, Reino Unido, Países Bajos, Bélgica, Alemania, Francia o Suiza, pero similar al resto de los países de Europa Mediterránea (Grecia, Italia), centroeuropeos, Portugal e Irlanda. En nuestro país existe, además, una distribución geográfica de incidencia notablemente variable según provincias. Así, por ejemplo, la tasa de incidencia estimada en Cataluña en 2012 –la más elevada– era de 83,9 casos/100.000 habitantes, mientras que la media nacional se situaba en 50,9 casos/100.000 habitantes.

Algunos autores han sugerido que la incidencia aumenta con el nivel económico y que el lento pero progresivo incremento tanto en el número de casos como en las tasas de incidencia a nivel nacional y mundial puede ser probablemente debido al envejecimiento de la población y a un diagnóstico cada vez más precoz. El aumento de la incidencia se estima en un 1-2% anual y el riesgo de padecer cáncer de mama es de, aproximadamente, 1 de cada 8 mujeres.

Con respecto a los grupos etarios principalmente afectados, se debe subrayar que la edad de máxima incidencia está por encima de los 50 años: la mayoría de casos se diagnostican entre los 35 y los 80 años, con un máximo entre los 45 y los 65. Sin embargo, aproximadamente un 6-10% de los casos se diagnostica en mujeres menores de 35-40 años. Por el momento, no se dispone de un registro nacional de tumores para conocer las cifras exactas.

Con todo, el pronóstico del cáncer de mama es relativamente bueno (en comparación con otros tipos de tumores) y la supervivencia media relativa de las pacientes tras 5 años es del 89,9% de forma global, según datos del National Cancer Institute de Estados Unidos. En Europa también se habla de cifras de supervivencia a los 5 años cercanas al 80%. El estadio en el que se ha diagnosticado el cáncer es crucial en la supervivencia: en el estadio I es de más del 98% y, en cambio, en los estadios III-IV, la supervivencia a 5 años desciende al 27%.

ETIOPATOGENIA

Conforme ha avanzado el estudio epidemiológico y fisiopatológico, se han identificado ciertos factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama, entre los que destacan fundamentalmente los siguientes:

• Edad: el riesgo se incrementa al aumentar la edad, y la mayoría de los casos acontecen en mujeres mayores de 50-60 años. Es el principal factor que determina la conveniencia de estrategias de cribado.
• Raza: es más frecuente en mujeres de raza blanca.
• Alcohol: su consumo excesivo aumenta el riesgo.
• Aparición temprana de la primera regla (menarquia precoz).
• Menopausia tardía.
• Primer embarazo tardío o nuliparidad (ausencia de embarazo previo).
• Historia familiar: aumenta el riesgo si existe un familiar de primer grado (madre, hermana o hija) que haya padecido la enfermedad; si la enfermedad apareció en familiares más lejanos, el riesgo es menor. Esto obliga a descartar un cáncer de mama familiar, en cuyo padecimiento los genes más comúnmente involucrados son: BRCA1 en 20% de los casos, BRCA2 en 20%, CHEK2 en 5%, TP53 en 1%; sin embargo, en más del 50% de los casos se desconoce el gen asociado (Goodwin et al., 2012).
• Antecedentes personales: una mujer que ha sufrido un cáncer de mama tiene más riesgo de padecer otro tumor en la mama contralateral. A los 10 años después del diagnóstico de cáncer en una de las mamas, el riesgo de un tumor primario en la mama contralateral está entre un 3% y un 10%, y se asocia con un mayor riesgo de recurrencia distal.
• Enfermedades previas de la mama: algunas enfermedades –benignas– de la mama como la hiperplasia atípica o el carcinoma lobulillar in situ pueden aumentar el riesgo.
• Terapia hormonal sustitutiva prolongada. Las mujeres que reciben actualmente, o recibieron hace poco tiempo, una terapia de reemplazo hormonal (TRH) –especialmente, aquellas compuestas por estrógenos más progestágenos– tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama. Antes de que se determinara la relación entre la TRH y el riesgo de padecer cáncer de mama, muchas mujeres posmenopáusicas se sometían a TRH durante muchos años para aliviar los síntomas menopáusicos y reducir la pérdida ósea. La cantidad de mujeres que se somete a TRH ha disminuido drásticamente desde 2002, cuando las investigaciones determinaron la relación de la TRH con el riesgo de cáncer de mama.
• Otros factores que se han relacionado con un aumento del riesgo son la obesidad posmenopáusica y la exposición del pecho o la mama a la radiación (radioterapia).

De todos ellos, al factor que actualmente se presta una mayor atención por su relevancia es quizá el de la historia familiar o componente genético. De todas las mujeres con cáncer de mama, se estima que el 5-10% pueden tener una mutación en la línea germinal de los genes BRCA13 y BRCA2, alcanzando mayores porcentajes en mujeres de ascendencia judía. Se estima que el riesgo de desarrollar cáncer de mama en mujeres con mutaciones en dichos genes es del 40 al 85% y, en el caso de mujeres portadoras de mutaciones que tienen antecedentes de cáncer de mama, el riesgo de padecer enfermedad contralateral se incrementa hasta un 5% por año. Incluso los varones que portan una alteración de BRCA2 también tienen un riesgo incrementado. Adicionalmente, las mutaciones en BRCA1/2 confieren un mayor riesgo de desarrollo de cáncer de ovario u otros cánceres primarios, por lo que existen indicaciones precisas para la determinación del gen BRCA en pacientes con historia familiar (o personal) de cáncer de mama y ovario (NCI, 2019).

No obstante, en el cáncer de mama, la expresión excesiva de formas normales de receptores de factores de crecimiento es mucho más frecuente que las mutaciones de los protooncogenes que codifican su expresión. El ejemplo mejor conocido es el de los receptores de los factores de crecimiento epidérmico (HER: human epidermal growth factor receptor, o ErbB: eukaryotic ribosome biogenesis protein type B), de los que se conocen cuatro variantes: HER1 (ErbB-1, también conocido como EGFR o Epidermal Growth Factor Receptor), HER-2 (ErbB-2), HER3 (ErbB-3) y HER4 (ErbB-4).

Los receptores de la familia HER se encuentran en la membrana celular y su sobreexpresión o sus anomalías y/o mutaciones están involucradas en el complicado proceso de carcinogénesis que incluye, entre otras, la proliferación celular incontrolada, la migración celular, invasión del estroma, la angiogénesis tumoral y la resistencia a la apoptosis. La sobreexpresión de HER está presente en células de muchos tipos de tumores sólidos humanos: se detecta en el 40-80% de los cánceres no microcíticos de pulmón, en el 95-100% de los cánceres de útero, en el 40-50% de los cánceres renales, en el 25-80% de los tumores colorrectales y en el 20-25% de los cánceres invasivos de mama, en este caso, específicamente como HER-24 (Tolaney, 2014).

De hecho, en el cáncer de mama parece existir una clara relación entre la sobreexpresión de HER-2 y su capacidad de invasión, las metástasis a distancia, el desarrollo de resistencia tumoral a determinados antineoplásicos, el fenotipo agresivo, las mutaciones en p53 y los estadios avanzados de la enfermedad. Así, los cánceres de mama HER-2 positivos tienen un comportamiento especialmente agresivo y empeoran el pronóstico general.

ASPECTOS CLÍNICOS

El cáncer de mama puede ser multicéntrico y bilateral, siendo la enfermedad bilateral algo más común en los pacientes con carcinoma lobular infiltrante. Se debe mencionar que muchos casos de cáncer de mama se diagnostican en mujeres asintomáticas en estadios iniciales, gracias a la extensión de los programas de cribado o porque se ha realizado una mamografía de control como seguimiento de otro problema distinto en la mama. No obstante, no siempre es así, y las manifestaciones clínicas más frecuentes por los que la mujer acude al médico y guían al diagnóstico son:

• Dolor en la mama a la palpación.
• Irregularidades en el contorno.
• Aparición de un nódulo en la mama que previamente no existía.
• Cambios de tamaño de alguna de las mamas.
• Alteraciones en la piel de la mama, tales como: aparición de úlceras, cambios de color y aparición de la llamada piel de naranja (por su aspecto similar a la piel de dicha fruta).
• Menor movilidad de una de las mamas al levantar los brazos.
• Cambios en el pezón; por ejemplo, la retracción del mismo (hundimiento) o secreción por él.
• Aparición de un nódulo en la axila.
• Otros síntomas, como el cansancio o el dolor óseo localizado, pueden aparecer en las fases más avanzadas de la enfermedad.

Con el objetivo de conseguir un diagnóstico precoz (factor más importante de mejora del pronóstico, ya que permite el uso de tratamientos menos agresivos de forma temprana para mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes), en el Sistema Nacional de Salud se han establecido pautas de revisión anuales que permiten realizar un screening sistemático de la patología oncológica en ginecología.

La mamografía –imagen de la mama tomada con rayos X (Figura 2)– es la técnica de detección más ampliamente utilizada, ya que cuenta con pruebas sólidas de su beneficio clínico en mujeres de 40 a 74 años. Así, se ha contrastado una disminución de la mortalidad por cáncer de mama en torno al 13-17% en mujeres de 50 a 69 años que se someten a mamografías periódicas. Algunos trabajos, por ejemplo uno con datos de la población británica de 2007, apuntan a que de cada 1.000 mujeres a partir de 50 años que se someten a una mamografía cada 2 años durante 20 años, en dos de cada tres mujeres se previene la muerte por cáncer de mama.

A pesar de que el beneficio aportado por esta técnica queda fuera de toda duda, el principal inconveniente asociado a los programas de screening mediante mamografía es el sobrediagnóstico, esto es, el diagnóstico de tumores o alteraciones que de otra forma nunca hubieran causado síntomas o muerte a lo largo de la vida y que, en ocasiones, ha conllevado la exposición de la mujer a posibles riesgos inmediatos del tratamiento (deformidad quirúrgica o toxicidades de la radio-, hormono- o quimioterapia), secuelas físicas (linfedema) y psicológicas (estrés, ansiedad, etc.), y efectos tardíos de la radiación terapéutica⁵ (nuevos tumores, cicatrización o toxicidad cardiaca).

Aunque hace años la tasa de sobrediagnóstico de cáncer de mama a través de exámenes con mamograma llegaba hasta el 54% (Zahl et al., 2004), las estimaciones más recientes sugieren que el sobrediagnóstico se sitúa en torno al 31%, es decir, se produce un tratamiento innecesario en 15 de cada 1.000 mujeres sometidas a mamografía bianual desde los 50 años y durante 20 años (Gøtzsche et al., 2013; Løberg et al., 2015). Además, el problema de la fiabilidad se asocia a un riesgo acumulativo anual de un 7% de presentar un falso positivo en una biopsia de mama en aquellas mujeres que se someten a una mamografía al año desde la edad de 40 años, y de un 4,8% si la periodicidad de la prueba es bianual (Myers et al., 2015).

Por otra parte, otras pruebas diagnósticas utilizadas con frecuencia son la ecografía, las imágenes por resonancia magnética nuclear (RMN), la tomosíntesis y la imaginología molecular de la mama, generalmente de forma complementaria al examen clínico y al autoexamen (por la propia mujer) de la mama.

Sobre estos dos últimos métodos diagnósticos, aunque se emplean mucho, existe cierta incertidumbre respecto al potencial beneficio preventivo. La especificidad de los exámenes clínicos en las mujeres de 50 a 59 años va del 88% a 99%, lo que implica una tasa de resultados positivos falsos de 1 a 12%. Asimismo, entre un 17% y un 43% de las mujeres que realmente tienen cáncer de mama, obtiene un resultado negativo a través de un simple examen clínico, aunque ello varía, obviamente, con el nivel de experiencia del médico (IARC, 2016).

El autoexamen de la mama es recomendado de forma general, no tanto por su fiabilidad (que es escasa), como por la predisposición de la mujer al autocuidado y a la realización de pruebas periódicas en el ámbito sanitario. En cualquier caso, si no se dispone de la posibilidad de hacer mamografías, el autoexamen y el examen clínico son alternativas aceptables, aunque los resultados difieren notablemente. Un estudio (Ma et al., 2012) encontró que los tumores mamarios detectados por autoexamen y por examen clínico son mayores que los detectados mediante mamografía (2,4 vs. 1,2 cm), de grado superior, con más frecuencia ER negativos (estrógeno-independientes) (29 vs. 16%) y positivo para los nódulos linfáticos (39 vs. 18%). En cualquier caso, la capacitación formal y la motivación para realizarse un autoexamen tienden a aumentar el número de biopsias de mama y los diagnósticos de más lesiones mamarias benignas.

PRONÓSTICO

En los estadios iniciales del cáncer de mama, las probabilidades de curación completa son elevadas, pues puede tratarse quirúrgicamente con éxito. Afortunadamente, la mayoría de pacientes se diagnostican en estas etapas de cáncer “resecable”. En esos casos, así como en la totalidad de las pacientes afectadas, los factores pronósticos –relacionados con los citados factores de riesgo– marcan el riesgo de tener una recaída de la enfermedad tras completar el tratamiento. La mayoría de ellos dependen de las características anatomopatológicas del tumor, si bien algunas son dependientes del propio paciente.

Los factores pronósticos “clásicos” dependientes del tumor más importantes son:

1. Estadio clínico: tamaño tumoral y, principalmente, la afectación ganglionar axilar. Ambos siguen considerándose el factor más importante: tamaños superiores a 1 cm y la adenopatía regional son determinantes de alto riesgo. La supervivencia a 5 años es prácticamente del 100% en el estadio I y de aproximadamente el 20% en el estadio IV.
2. Grado de diferenciación celular: cuanto menos diferenciado sea el tumor (grado nuclear II-III) es de peor pronóstico.
3. Receptores hormonales: las pacientes con tumores dependientes de hormona se consideran de mejor pronóstico, pues son sensibles a los tratamientos hormonales disponibles, ampliando el arsenal terapéutico. De todos los nuevos casos diagnosticados anualmente en el mundo, entre el 60-65% expresan receptores de hormonas. La negatividad del tumor para los receptores de estrógenos y de progestágenos se considera un factor de alto riesgo de recidiva.
4. Expresión de HER-2: las pacientes con sobreexpresión de HER-2 (20-25% de casos) tenían, en principio, peor pronóstico (aún se considera así), si bien la introducción en terapéutica de los fármacos anti-HER-2 ha permitido atenuar este mal pronóstico.

Con respecto a los factores pronósticos relacionados con el paciente, destaca la edad (el pronóstico es peor en pacientes menores de 35 años y premenopáusicas) y el perfil genético tumoral. Los perfiles de expresión génica buscan determinar patrones que permitan predecir la evolución clínica que tendrán grupos de pacientes muy bien definidos (actualmente desarrollado solo para tumores luminales, receptores hormonales positivos y HER-2 negativo⁶).

En el lado contrario, entre los factores protectores se ha resaltado el valor de la realización de actividad física, que en cualquier cuantía reduce el riesgo de padecer cáncer de mama. Esa es la principal conclusión de un meta-análisis de 16 estudios de cohortes (totalizando 42.602 pacientes con cáncer de mama), en el que el que la actividad física, en cualquier grado, redujo en un 18% el riesgo de muerte por cáncer de mama (RR= 9,82; IC95% 0,74 a 0,91) frente a aquellas físicamente inactivas (Zhong et al., 2014; Kraschnewski et al., 2017).

Otro meta-análisis, en este caso realizado sobre 30 estudios prospectivos de casos y controles o de cohorte (totalizando más de 32.000 casos y 6.092 pacientes con cáncer de mama) parece sugerir que la existencia de altos niveles de formas hormonales de vitamina D se asocia con un ligero descenso del riesgo de cáncer de mama, pero en mayor medida con una mayor supervivencia de estas pacientes. En concreto, el riesgo relativo de incidencia de cáncer de mama entre las mujeres con mayores niveles de formas hormonales de vitamina D (25(OH)- vitamina D o calcifediol) es un 5% inferior que aquellas con bajos niveles (RR= 0,95; IC95% 0,88 a 1,01) y del 8% para aquellas con elevado consumo frente a las de bajo consumo de vitamina D (RR= 0,92; IC95% 0,83 a 1,02). La mortalidad tanto por cáncer de mama (RR= 0,58; IC95% 0,40 a 0,85) como por cualquier causa (RR= 0,61; IC95% 0,48 a 0,79) sí era claramente inferior entre aquellas con altos niveles de vitamina D (Kim et al., 2014).

De igual modo, diversos estudios epidemiológicos y meta-análisis han sugerido una correlación inversa entre la mayor ingesta de frutas, vegetales y fibra en la dieta con la incidencia de cáncer de mama (Li et al., 2017). A modo de ejemplo, un meta-análisis de 24 estudios epidemiológicos demostró que una adecuada ingesta dietética de fibra se asocia a una reducción del 12% en el riesgo de desarrollo de este tipo de tumor, estableciéndose una relación de dosis-dependencia tal que por cada 10 g/día de incremento en el consumo de fibra se produce una reducción del 4% del riesgo (Chen et al., 2016).

Por último, a pesar del buen pronóstico general que tienen los cánceres de mama diagnosticados en estadios tempranos (en comparación con otros tipos de tumores), los tumores metastásicos o diseminados de mama, que se observan de inicio en un 10% de las pacientes, se consideran como una enfermedad incurable y con pronóstico pobre: presenta una mediana de supervivencia de entre 2 y 3 años, de forma que la supervivencia a los 5 años tras el diagnóstico se reduce a aproximadamente un 25%. En el seguimiento de las pacientes diagnosticadas previamente de enfermedad local, se observan metástasis en el 50%, siendo las localizaciones más frecuentes los pulmones, el hígado, los huesos y el cerebro.

En todo caso, el perfil de expresión de biomarcadores también determina el pronóstico y la respuesta al tratamiento de los tumores localmente avanzados o metastásicos, definiendo subgrupos de pacientes con mejor o peor pronóstico. Por ejemplo, aquellos tumores que expresan el receptor de estrógenos (ER) pero no el HER-2, tienen una supervivencia ligeramente superior, con una mediana en torno a los 2,5-4 años. Aproximadamente un tercio de las pacientes actualmente con cáncer de mama metastásico RH+/HER2- están vivas más allá de los 5 años.

TRATAMIENTO

El carcinoma de mama es una enfermedad en la cual se han conseguido grandes avances farmacoterapéuticos en los últimos años, destacando, entre ellas, los fármacos dirigidos a las nuevas dianas terapéuticas, por ser un tumor donde se han aplicado de forma temprana con resultados terapéuticos contrastados.

A grandes rasgos, el tratamiento del cáncer de la mama es multidisciplinar y precisa la combinación de diversas modalidades terapéuticas para conseguir un control eficaz de la enfermedad. Estas modalidades son la cirugía, la radioterapia (RT), la quimioterapia (QT), la hormonoterapia (TH) y la terapia biomolecular (TB).

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO

El tratamiento conservador de la mama, de elección en las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama localizado no metastásico, en estadios tempranos y/u operables, consiste en la escisión quirúrgica local del tumor (mastectomía de la mama y, en ciertos casos, también de los ganglios linfáticos cercanos afectados) seguida de radioterapia. La radioterapia suele proporcionarse para esterilizar las células tumorales que puedan quedar después de la cirugía y reducir así el riesgo de recidiva tumoral local; de hecho, la mayoría de las recidivas ocurre en el mismo cuadrante del tumor original. El objetivo terapéutico en este tipo de tumores debe ser alcanzar la curación.

Por el momento, no hay evidencia demasiado sólida que demuestre que la radioterapia total de la mama (en comparación con la irradiación parcial) proteja contra el desarrollo de un nuevo cáncer primario en otros cuadrantes de la mama (Hickey et al., 2016). Un reciente meta-análisis (Korzets et al., 2019) de 9 ensayos clínicos ha sugerido un mayor riesgo de recurrencia local y toxicidad con radioterapia parcial en comparación con la radioterapia completa, pero menor incidencia de muerte sin recurrencia de cáncer de mama. Se ha postulado que el balance beneficio-riesgo de la irradiación parcial (y, especialmente, con la radiación de haz externo) es óptimo en mujeres con tumores pequeños –y sin afectación nodular– positivos para el receptor de hormonas.

Las restantes opciones terapéuticas –quimioterapia, hormonoterapia y terapia biomolecular– actúan tanto a nivel local como sobre todo el organismo, en lo que se denomina tratamiento sistémico, y se utilizan de forma complementaria al tratamiento local con cirugía y/o radioterapia o como tratamiento de primera elección en la enfermedad metastásica o diseminada. En este último caso, los objetivos del tratamiento deben ser lograr una prolongación de la supervivencia y alcanzar un alivio sintomático con mejora de la calidad de vida.

Quimioterapia

Las modalidades de aplicación de la QT en los pacientes con cáncer de mama se pueden clasificar en neoadyuvante, adyuvante y enfermedad metastásica o paliativa.

Se considera quimioterapia neoadyuvante a la que se administra antes de la cirugía con el objetivo principal de permitir la disminución del tamaño tumoral para practicar una cirugía conservadora con márgenes libres de enfermedad, en los tumores localmente avanzados e inflamatorios. Además, está indicada frente a los tumores que midan más de 2 cm o que tengan adenopatías axilares. En aquellos tumores que no sean operables de inicio, la administración de QT neoadyuvante busca reducir el volumen tumoral para poder realizar una cirugía –que no será ya conservadora– con márgenes libres de enfermedad. Los fármacos más utilizados son fundamentalmente las antraciclinas y los taxanos, en combinación con otros agentes (ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, carboplatino…).

Este tipo de QT aporta, como grandes ventajas, las tres siguientes: a) una tasa más elevada de conservación de la mama (68% vs. 60% con QT adyuvante); b) una mayor eficacia contra la enfermedad microscópica residual, que se traduce en una reducción de la tasa de recaída ipsilateral (7,6% vs. 10,7% con QT adyuvante); y c) la posibilidad de evaluar el tratamiento en el propio tumor y de medir la respuesta tumoral mediante muestras del mismo y de ganglios axilares (que no han sido aún resecados), permitiendo tomar las decisiones terapéuticas más oportunas (por ejemplo, ante resistencia a fármacos).

Por todo ello, la QT neoadyuvante se ha convertido en una estrategia cada vez más utilizada (y recomendada en las principales guías clínicas) en el tratamiento multidisciplinar del cáncer de mama y constituye, además, un marcador pronóstico de respuesta y un criterio de selección en el tratamiento posterior locorregional y/o sistémico del cáncer de mama localmente avanzado. Varios ensayos clínicos han indicado que la ausencia de tumor residual en la mama y en los ganglios linfáticos después de la QT neoadyuvante determina un excelente pronóstico a largo plazo.

En aquellos casos en que las pacientes presenten resistencia a los fármacos, determinada por la progresión del tumor durante la QT neoadyuvante, se debe interrumpir el tratamiento y pasar a un rescate quirúrgico con radioterapia o con segunda línea de QT, en cuya elección se debe tener presente la resistencia a los fármacos usados y la resistencia cruzada a otros fármacos (EBCTCG, 2018).

Por otro lado, la quimioterapia adyuvante es la que se administra después de la cirugía. A día de hoy, su indicación depende de los factores pronósticos más relevantes, tales como la edad, el tamaño tumoral, la afectación ganglionar axilar, el grado de diferenciación celular o histológico, los receptores hormonales presentes y el perfil genético (se dispone de test genéticos para valorar el grado de agresividad y el potencial metastatizante del tumor). La QT utilizada se debe individualizar en base al riesgo de recaída a distancia, aunque en un 80% de los casos se utilizan taxanos y antraciclinas, descartando los taxanos en los casos de tumores menores de 2 cm, grado I, sin afectación ganglionar y mujeres posmenopáusicas, ya que su utilización no ha evidenciado mejoría en la supervivencia libre de progresión.

Hace más de una década que se demostró que, en comparación con el tradicionalmente usado esquema de CMF (ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo), una QT adyuvante de 6 meses de duración con esquemas basados en antraciclinas –como FEC (5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida) y FAC (5-fluorouracilo, adriamicina y ciclofosfamida)– reducen el riesgo anual de muerte por cáncer de mama en un 38% en las mujeres menores de 50 años y en casi el 20% en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y los 69 años, con independencia del uso de tamoxifeno, del estado de los receptores hormonales, de la afectación de los ganglios axilares o de otras características del tumor. El mismo meta-análisis demostró que los esquemas con antraciclinas disminuyen significativamente tanto la probabilidad de recidiva como el riesgo de muerte por cáncer de mama (Bria et al., 2006).

En los casos con metástasis ganglionares, generalmente, la asociación de los taxanos (docetaxel o paclitaxel) a los esquemas de QT con antraciclinas mejora claramente la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global (Anampa et al., 2015). De igual modo, como se verá más adelante, en los tumores que sobreexpresan HER-2, se debe asociar a la QT adyuvante un fármaco específico anti-HER-2, pues dicha asociación permite alcanzar reducciones de riesgo de recaída del 50% en pacientes operadas de cáncer.

En el último escalón se encontraría la quimioterapia paliativa. Se estima que un 20-30% de las pacientes presentan recaídas a distancia tras haber recibido un tratamiento locorregional y sistémico adecuado. Los objetivos del tratamiento paliativo del cáncer metastásico son lograr un prolongación de la supervivencia y alcanzar un alivio sintomático y una atención emocional, social y espiritual para el enfermo y la familia, utilizando un tratamiento oncoespecífico (QT, HT, RT) que haya demostrado en un análisis de riesgo-costo-beneficio previo la conveniencia de su empleo.

La elección de la quimioterapia paliativa en cada paciente depende de varios factores: si recibieron QT adyuvante y la recaída tiene lugar en menos de 1 año, no se vuelve a utilizar el régimen empleado en la adyuvancia; si la localización es crítica y la carga tumoral importante, se necesitan esquemas rápidamente activos y generalmente más tóxicos. La edad y las comorbilidades también son factores que se tienen en cuenta a la hora de elegir un tratamiento.

En resumen, la quimioterapia de primera línea se pauta ante tumores con receptores hormonales negativos, con enfermedad visceral, intervalo de recaída corto desde la cirugía o sintomatología relacionada con la recaída o la metástasis, o en pacientes Her-2 positivas. La tasa de respuesta puede variar entre el 25 y el 60% según las series, alcanzado las mejores tasas cuando se utiliza la poli-QT, si bien ésta se suele limitar a casos en que se requiere un rápido control de síntomas o una disminución rápida de la carga tumoral (por ejemplo, si hay enfermedad visceral), pues se ha demostrado que no modifica la supervivencia global en comparación con el empleo de mono-QT, pero sí aumenta los eventos adversos.

Así, diversos estudios han comparado la administración secuencial de quimio- y hormonoterapia frente a un tratamiento concomitante. Se ha demostrado que el tratamiento secuencial con antaciclinas (doxorubicina) y taxanos (docetaxel) aporta los mismos beneficios en términos de tasa de respuesta y supervivencia libre de progresión, pero se asocia con una menor toxicidad (Alba et al., 2004; Francis et al., 2008). Por todo ello, aunque los esquemas de poli-QT –con combinaciones muy diversas de agentes citotóxicos– parecen más activos, se debe individualizar el tratamiento, siendo la tendencia mayoritaria actualmente la aplicación de monoterapia de forma secuencial (Anampa et al., 2015). La duración media de la respuesta está en torno a los 6 meses.

Otro aspecto a considerar es la duración del tratamiento. Hasta hace pocos años, se pautaba tratamiento hasta alcanzar la máxima respuesta y, posteriormente, se suspendía mientras no hubiese progresión de la enfermedad, momento en que se instauraba un nuevo tratamiento con otra línea de QT. A día de hoy disponemos de fármacos menos tóxicos que, utilizados en monoterapia, se pueden pautar hasta detectar la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Hormonoterapia

La QT antitumoral paliativa ha mostrado beneficio en el incremento de la supervivencia y de la calidad de vida en las pacientes con cáncer de mama, pero no siempre está indicada. En tales casos, entra en juego la hormonoterapia.

Grosso modo, el tratamiento hormonal (TH) del cáncer de mama se basa en la privación a las células cancerosas de las hormonas que activan y son necesarias para su crecimiento, de manera que se actúa alterando la producción o impidiendo la acción de los estrógenos o la progesterona sobre las células tumorales. Esta estrategia es de aplicación en aproximadamente las dos terceras partes de los cánceres de mama que son hormono-dependientes, es decir, que las células tumorales expresan receptores de estrógenos (RE), de progesterona (RP) o ambos y, por tanto, son candidatos al tratamiento con hormonoterapia.

De hecho, en los tumores hormonosensibles que expresan receptores de hormonas, Her-2 negativos de bajo riesgo, con afectación ósea o de partes blandas, y en pacientes asintomáticas, se plantea casi de forma obligada el tratamiento hormonal (HT) como tratamiento de primera línea con inhibidores de la aromatasa (exemestano, anastrozol o letrozol) o antagonistas de receptores estrogénicos (fulvestrant o, en menor medida, tamoxifeno). Este tratamiento se puede emplear tanto en adyuvancia a cirugía como en enfermedad metastásica.

Hasta hace poco, el TH era la única opción de tratamiento de los casos avanzados de este tipo de tumores de mama. En la selección del TH óptimo influye el estado hormonal de la paciente, debiéndose realizar una adecuada diferenciación entre la paciente pre-menopáusica y la posmenopáusica. No obstante, aproximadamente el 50% de las pacientes con tumores positivos para los receptores de hormonas son resistentes al TH desde el inicio7 y la práctica totalidad de las que presentan respuesta desarrollan con el tiempo resistencias adquiridas. En ese momento, frecuentemente las pacientes reciben QT, con baja o moderada actividad clínica y habitualmente asociada a una toxicidad significativa (Drăgănescu et al., 2017).

Por otro lado, hay cierta controversia sobre la mejor estrategia para alcanzar la eficacia del tratamiento hormonal en casos refractarios tras una primera línea de tratamiento (habiéndose valorado la monoterapia con fulvestrant y la combinación de everolimus y exemestano), lo cual ha motivado la búsqueda de nuevas dianas en el ciclo celular.

Estrategias específicas

Las pacientes cuyos tumores sobreexpresan HER-2 (20-25%) son candidatas y deben recibir tratamiento específico anti-HER-2 asociado a la QT adyuvante. En la actualidad, en nuestro país hay disponibles 4 fármacos: el trastuzumab, un anticuerpo monoclonal específicamente dirigido frente a este receptor; pertuzumab, un anticuerpo monoclonal que inhibe la dimerización de HER-2; trastuzumab emtansina, un conjugado del anticuerpo y el agente citotóxico antimicrotúbulos DM1, unidos mediante un enlace estable; y el lapatinib, que inhibe la actividad tirosina cinasa de HER-2.

Hay que mencionar también que las pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas se benefician de la adición de ácido zoledrónico (bisfosfonato intravenoso) o denosumab (anticuerpo monoclonal anti-RANKL de administración por vía subcutánea), por su capacidad para reducir los eventos óseos de tipo fractura y mejorar la calidad de vida de estas pacientes.

Como se ha sugerido, la investigación de nuevas dianas en el tratamiento del cáncer de mama se ha visto materializada en el reciente desarrollo y comercialización de una nueva generación de fármacos inhibidores de las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) 4 y 6: inicialmente, palbociclib y ribociclib y, más recientemente, abemaciclib. Estos fármacos han demostrado actuar de forma sinérgica con los tratamientos hormonales habitualmente empleados (fulvestrant y letrozol) frente a tumores RE+ y/o RP+, incrementando significativamente la supervivencia de las pacientes –con una toxicidad importante pero clínicamente manejable– si se compara con el tratamiento con monoterapia hormonal.

Actualmente, la investigación también se ha dirigido a otras dianas, con la idea de pautar un tratamiento que actúe no solo en las distintas fases de la replicación celular, sino en un aspecto crucial para los tumores como es la angiogénesis. Se han estudiado inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el anticuerpo monoclonal contra el VEGF (bevacizumab). En el cáncer de mama estadio IV, se han testado en estudios clínicos fase III sunitinib, sorafenib y bevacizumab. Solo el bevacizumab (Avastin®) ha demostrado en 3 estudios fase III que, en combinación con QT (paclitaxel, docetaxel y/o capecitabina), mejora con significación estadística las tasas de respuesta y el tiempo hasta la progresión, y ha sido autorizado como primea línea de tratamiento de la enfermedad avanzada (Martínez et al., 2017).

FárMACOS ANTITUMORALES

Agentes quimioterapéuticos

Hay un gran número de agentes citotóxicos activos en el cáncer de mama en monoterapia (Tabla 2), así como una gran variedad de combinaciones que pueden utilizarse en poli-QT.

Antraciclinas

Tanto la doxorubicina (EFG, Farmoblastina®) como su isómero epirubicina (EFG, Farmorubicina®), son fármacos con una indicación establecida en primera línea del cáncer de mama, tanto en monoterapia, con tasas de respuesta global de entre el 35 y el 50%, como en combinación (Figura 3). Actúan intercalándose entre las parejas de bases de la doble hélice del ADN, promoviendo la deformación de la cadena y otros cambios químicos importantes (bloqueo de la topoisomerasa II) preferentemente en la fase S (y también durante la G2) del ciclo celular, y detienen así el crecimiento de las células tumorales. Otras antraciclinas como daunorubicina, mitoxantrona o idarubicina no se utilizan actualmente –o se utilizan de forma escasa– en el cáncer de mama.

Se incluyen en dos de los esquemas terapéuticos más empleados: ciclofosfamida-doxorubicina-5-fluorouracilo (esquema CAF) o 5-fluorouracilo-epirubicina-ciclofosfamida (FEC). Desde hace tiempo se conoce que el esquema CAF mejora las tasas de respuestas globales y el tiempo libre de progresión en comparación con el esquema CMF (ciclofosfamida-metotrexato-5-fluorouracilo) tanto en mujeres pre- como posmenopáusicas, aunque sin diferencias estadísticamente significativas en la SG (EBCTCG, 2005). Hay que tener en cuenta que la mayoría de las pacientes, hoy en día, han recibido antraciclinas como tratamiento adyuvante. Se podría plantear de nuevo este tratamiento si no se han sobrepasado las dosis máximas recomendadas o si el tiempo transcurrido desde la adyuvancia es mayor de 12 meses.

Entre los efectos secundarios agudos de las antraciclinas destacan las náuseas, los vómitos y las arritmias cardiacas. También pueden producir neutropenia, así como alopecia completa. Cuando la dosis acumulada de doxorubicina alcanza los 550 mg/m2 y de epirubicina 900 mg/m2, el riesgo de desarrollar efectos secundarios cardiacos se incrementa notablemente. La cardiotoxicidad por doxorubicina se caracteriza por un declive dosis-dependiente en el número de mitocondrias y en la oxidación fosforilativa, provocando daño en los miocitos (células musculares cardiacas) de forma irreversible. Otro efecto secundario potencial es la eritrodisestesia palmo-plantar o síndrome mano-pie, caracterizado por erupciones cutáneas en las palmas de las manos y las plantas de los pies, con tumefacción, dolor, eritema y/o descamación de la piel en esas zonas.

Formulaciones más innovadoras, como la doxorubicina liposomal (Myocet®) y la doxorubicina liposomal pegilada (DLP) (Caelyx®), presentan una eficacia comparable con la de las antraciclinas convencionales, con mejores perfiles de seguridad y menor cardiotoxicidad. El mecanismo por el cual la cápsula de lípidos ayuda a reducir la cardiotoxicidad no se entiende completamente, pero se cree que es producto de la mayor permeabilidad de la microvasculatura de las células cancerosas. Así, el tejido canceroso se expone a mayores cantidades del fármaco, ya que presenta “más escapes” en sus vasos sanguíneos. Por otra parte, la cápsula liposomal libera lentamente el principio activo en el espacio vascular, con una menor distribución tisular y alcanzando una mayor área bajo la curva (AUC), lo que podría aumentar su eficacia en comparación con las fórmulas habituales. En el beneficio clínico que aportan estas formulaciones también destaca la reducción de efectos adversos como las náuseas, los vómitos, la alopecia y la toxicidad hematológica, que son más frecuentes con la doxorubicina convencional, mientras que la mucositis, la estomatitis y el síndrome palmo-plantar son más frecuentes.

TAXANOS

El paclitaxel (EFG, Taxol®) y el docetaxel (EFG, Docetaxel Hospira®, Taxotere®) (Figura 4) son fármacos muy activos en el cáncer de mama, con tasas de respuesta en monoterapia del 35 al 45% y del 35 al 60%, respectivamente. Ambos fármacos han demostrado ser eficaces en pacientes previamente tratadas, e incluso el docetaxel ha mostrado una respuesta del 25% en pacientes previamente tratadas con paclitaxel. En líneas generales, el efecto antitumoral de los taxanos se debe a su unión a la beta-tubulina, la cual promueve su polimerización y la formación de microtúbulos anómalos no funcionales; además, provocan la estabilización de su estructura e impiden la disolución del huso mitótico que se produce al finalizar la mitosis, y detiene el proceso en la fase G2 mitótica.

En cuanto a la pauta posológica, parece que el paclitaxel es más eficaz en la administración semanal (80 mg/m2/semana) que cada 3 semanas (175 mg/m2), ya que al mecanismo de acción antimicrotúbulo se suma un efecto antiangiogénico, si bien la neurotoxicidad también en mayor con la pauta semanal. El docetaxel también puede ser administrado tanto de forma semanal (30-40 mg/m2/semanal) como trisemanal (75-100 mg/m2), aunque parece que la eficacia es superior para la pauta trisemanal y el perfil de toxicidad diferente: la pauta semanal provoca menos mielosupresión pero se asocia a más lagrimeo, astenia y onicodistrofia (toxicidad ungueal). No se han observado diferencias significativas en la eficacia de ambos fármacos en términos de tasas de respuesta o supervivencia global.

Las combinaciones de antraciclinas y taxanos, como los fármacos más activos en el cáncer de mama, han sido adecuadamente estudiadas en ensayos clínicos, obteniéndose tasas de respuesta del 54-94% a expensas de una importante toxicidad hematológica y un aumento de la cardiotoxicidad. Con la combinación de paclitaxel con doxorubicina (<400 mg/m2), hasta un 20% de las pacientes desarrolló insuficiencia cardiaca. Con respecto a la combinación de docetaxel con doxorubicina, se consiguen tasas de respuesta en torno al 70%, con reducida toxicidad cardiaca pero con una importante toxicidad hematológica, que hace escasamente tolerable esta combinación. Por ello, el tratamiento con taxanos y doxorubicina puede hacerse de forma secuencial (ha demostrado mejorar la supervivencia libre de progresión y la global), reservando el tratamiento concomitante para pacientes con enfermedad visceral rápidamente progresiva que precisen una respuesta rápida (Mamounas et al., 2005; De Laurentis et al., 2008).

Entre los efectos secundarios –casi todos reversibles– que más frecuentemente se observan con la infusión intravenosa de los taxanos destacan las citopenias⁸ por mielosupresión (pancitopenia con paclitaxel y neutropenia grave con docetaxel) y otras reacciones sistémicas, como neuropatía periférica, mialgias, astenia, alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea), elevación de transaminasas hepáticas, retención de líquidos (edema en pies o tobillo) o alopecia. Para evitar la aparición de reacciones de hipersensibilidad (que suelen cursar con fiebre, escalofríos, eritema, etc.), el día anterior a la infusión de docetaxel se administran al paciente corticosteroides orales (o antihistamínicos), que se continúan durante 3 días.

Por último, hay que destacar la disponibilidad de nab-paclitaxel (Abraxane®), una suspensión de nanopartículas de aproximadamente 130 nm de diámetro de paclitaxel –en estado amorfo, no cristalino– adsorbidas en albúmina sérica humana. Tras su administración intravenosa, las nanopartículas se disocian rápidamente liberando complejos solubles de paclitaxel unido a albúmina de un tamaño de aproximadamente 10 nm. El papel de la albúmina es favorecer el transporte del fármaco a través de las células endoteliales, para que llegue desde la sangre hasta el tumor, en un trasporte mediado por dicha proteína y que permite que una penetración más efectiva en los tejidos.

Tal formulación no solo mejora la eficacia (tasas de respuesta de 38% vs. 29%) sino también el perfil de toxicidad de la solución tradicional de paclitaxel y proporciona una mayor facilidad de manejo (no hay incompatibilidades con los sistemas de administración). Hay numerosos estudios que avalan su utilización en cáncer de mama como tratamiento neoadyuvante, adyuvante y paliativo (Untch et al., 2016). Se ha asociado con antraciclinas, carboplatino, gemcitabina, ciclofosfamida y, en las pacientes con HER-2 positivo, con trastuzumab.

OTROS AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS

La capecitabina (Figura 5) es una fluoropirimidina oral que actúa como profármaco del 5-fluorouracilo: se activa por la acción de la timidina fosforilasa –presente en tejidos tumorales a niveles más elevados–, tras lo cual puede incorporarse como antimetabolito a la cadena de ADN en formación e interfiere en la síntesis de ADN (y también de ARN); provoca una deficiencia de timidina que resulta en crecimiento no equilibrado y muerte celular. Ha demostrado (a dosis de 1-1,25 g/m2/12 h, durante 14 días, cada 21 días) tasas de respuesta en monoterapia, como primera línea de tratamiento, del 20-40% y, en pacientes previamente tratadas con taxanos, del 20-27%. Su administración oral hace más cómodo el tratamiento para las pacientes, evita la frecuentación hospitalaria y el perfil de tolerancia es bastante aceptable.

En un estudio que incluyó casi 1.000 pacientes con tumores HER-2 negativos que no obtuvieron respuesta tras la QT pre-operatoria con antraciclinas y/o taxanos, la capecitabina como tratamiento adyuvante demostró –en comparación con la ausencia de QT adicional– una prolongación estadísticamente significativa de la supervivencia libre de progresión (de 74,1% vs. 67,6% a 5 años) y de la supervivencia global (89,2% vs. 83,6% a 5 años) (Masuda et al., 2017).

En cuanto a la seguridad clínica, la toxicidad más común de la capecitabina es la diarrea y, sobre todo, el síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), que es el efecto secundario limitante de dosis y del tratamiento. Este síndrome es generalmente leve, comienza 2 semanas tras iniciar el tratamiento y puede requerir ajustes posológicos a la baja.

Dentro de la familia de los alcaloides de la vinca, el fármaco más empleado es la vinorelbina (EFG, Navelbine®), un análogo semisintético de los alcaloides naturales (vinblastina), que ha mostrado mayores tasas de respuesta y mejor tolerancia respecto al resto. Como ellos, actúa uniéndose a la tubulina: impide la formación de los microtúbulos y favorece la disolución de los existentes, deteniendo la mitosis celular en la metafase y estimulando la apoptosis. Su tasa de respuesta en monoterapia oscila entre el 21% y el 44%, tanto como tratamiento de primera línea como en pacientes pretratadas. Hay numerosos estudios (mayoritariamente fase II) sobre vinorelbina en combinación con otros fármacos (gemcitabina, capecitabina, taxanos, cisplatino…) en los que las asociaciones mejoran las tasas de respuesta, a costa de un incremento de la toxicidad (NCI, 2019).

Es un fármaco bastante utilizado –fundamentalmente en segundas y terceras líneas de tratamiento– en pacientes con peor estado general, por el buen perfil de toxicidad (pocas náuseas, no produce alopecia, mielotoxicidad escasa y de grado I-II) y, además, porque se dispone también en formulación oral, mejorando la comodidad y evitando venopunciones. El evento adverso limitante de dosis es la neurotoxicidad (irreversible), que puede obligar a suspender el tratamiento. Además disminuye la motilidad intestinal, ocasionando en muchos pacientes estreñimiento de grado I-II, con lo que suele ser necesario la asociación de laxantes. La vinorelbina suele administrarse a dosis de 60-80 mg/m2 los días 1-8 cada 21 días, aunque en los últimos años se está postulando su uso en pauta metronómica oral, con dosis de 50 mg 3 días a la semana, que permite un igual control de la enfermedad metastásica y tiene un perfil de seguridad más favorable.

Por su parte, la gemcitabina (EFG) es un profármaco análogo de bases pirimidínicas que requiere (tri)fosforilación intracelular por nucleósido cinasas y, de forma similar a lo comentado para capecitabina, detiene la síntesis de ADN e induce la apoptosis. Es un fármaco que ha demostrado eficacia significativa, tanto en primera como en segunda línea, con una tasa de respuesta del 14-42%. Sus combinaciones, fundamentalmente con cisplatino, vinorelbina y sobre todo con taxanos, permiten lograr respuestas del 36-70%, incluso en pacientes pretratadas. Por otro lado, el perfil de toxicidad es aceptable; destaca la toxicidad hematológica (anemia y trombopenia), y puede también aparecer alopecia, mucositis, disnea, síntomas pseudogripales, astenia, náuseas, vómitos, anorexia y elevación de las enzimas hepáticas.

Entre los derivados del platino, cisplatino (EFG) y carboplatino (EFG) son sin duda los fármacos más activos en el cáncer de mama. Son agentes electrofílicos que actúan específicamente en la fase S del ciclo celular, reaccionan con átomos nucleofílicos de las bases nucleicas (formando puentes inter e intracatenarios en la doble hélice) y provocan interferencias en la transcripción y replicación del ADN. Hay numerosos estudios en combinación con taxanos, capecitabina, etopósido, vinorelbina y gemcitabina, con buenas tasas de respuestas y de tiempo hasta la progresión, pero que no han demostrado beneficios en la supervivencia. No obstante, su empleo es mayoritario en otros tipos de tumores, como el de ovario.

Por último, se puede destacar también a la eribulina (Halaven®), que es un análogo sintético simplificado de la halicondrina B, un principio activo con actividad antitumoral obtenido de la esponja marina Halichondria okadai: es un inhibidor no taxano de los microtúbulos que, sin afectar a su fase de crecimiento, secuestra la tubulina formando agregados no funcionales, y provoca la detención del ciclo (en fase G2/M), con disrupción de los husos mitóticos y apoptosis celular. Está autorizado para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con progresión de la enfermedad después de, al menos, 2 regímenes de QT, que deben haber incluido una antraciclina y un taxano, a menos que estos tratamientos no fueran adecuados para los pacientes.

En su relativamente reciente investigación clínica, eribulina demostró –en el ensayo clínico de fase 3 EMBRACE/305– superioridad clínica respecto al mejor tratamiento disponible (bien de QT, de hormonoterapia o fármacos específicos) seleccionado por los investigadores en mujeres que habían recibido 3-5 líneas de tratamiento (N=762). Las pacientes que recibieron eribulina (N=508) alcanzaron una supervivencia media de 13,6 meses frente a los 10,5 meses del resto de los tratamientos, si bien también tuvieron una mayor incidencia de eventos adversos, siendo los más frecuentes la astenia (54% vs. 30%) y la neutropenia (52% vs. 30%); la neuropatía periférica obligó a suspender el tratamiento en un 5% de los casos (Cortes et al., 2011).

Sin embargo, otro ensayo clínico (301) aleatorizado no encontró diferencias significativas en términos de supervivencia –global o libre de progresión– entre eribulina y capecitabina en monoterapia tras 3 regímenes previos de QT. Un análisis combinado de los 2 estudios pivotales del fármaco, estudios 301 y EMBRACE, identifica 2 grupos de tumores, HER-2-negativo y especialmente los triple negativo (los más agresivos y de peor pronóstico), como aquellos en los que eribulina prolonga de forma más destacada la supervivencia de las pacientes (Pivot et al., 2016).

Fármacos de hormonoterapia

Entre los agentes antiestrogénicos (Figura 6), el tamoxifeno (EFG, Novaldex®) ejerce su acción primariamente al competir con el estradiol en la unión al receptor de estrógenos (RE) y alterar su conformación. En el tejido mamario, inhibe la fosforilación del receptor, pero en el endometrio produce el efecto contrario, es decir, induce la fosforilación del receptor y actúa de manera similar al estrógeno. El tamoxifeno está autorizado en el tratamiento del cáncer de mama, siendo el único tratamiento hormonal adyuvante con eficacia e indicación en mujeres pre- y posmenopáusicas.

Por su parte, el fulvestrant (EFG, Faslodex®) tiene un mecanismo de acción similar, pero carece de actividad agonista estrogénica (antagonista puro). Es un antagonista competitivo del RE, con una afinidad considerablemente mayor que el tamoxifeno y, al carecer de efectos agonistas estrogénicos sobre el útero, no parece presentar riesgo de cáncer de endometrio; algunos datos sugieren incluso que podría prevenir el crecimiento tumoral en pacientes con cáncer de endometrio inducido por tamoxifeno. El fulvestrant se indica en el tratamiento de mujeres posmenopáusicas (exclusivamente) con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico y positivo para RE, tanto en pacientes naïve para la terapia hormonal como aquellas cuya enfermedad progresa durante o después del tratamiento con tamoxifeno.

Dado que los estrógenos son sintetizados a partir de precursores androgénicos mediante la participación de la enzima aromatasa, la inhibición de ésta resulta también una vía eficaz para reducir la síntesis de estrógenos. En mujeres posmenopaúsicas, la síntesis ovárica de estrógenos disminuye considerablemente y el estradiol se sintetiza principalmente por la conversión a estrona de los andrógenos adrenales androstenediona y testosterona a través de la aromatasa ubicada en tejidos periféricos (adiposo, músculo e hígado); posteriormente, la estrona se convierte en estradiol. La consecuente privación de estrógenos que se produce a través de la inhibición de la aromatasa supone un tratamiento eficaz y selectivo del cáncer de mama hormono-dependiente en mujeres posmenopáusicas.

Anastrozol (EFG, Arimidex®) y letrozol (EFG, Femara®, Loxifan®) son inhibidores competitivos de la aromatasa, mientras que el exemestano (EFG, Aromasil®) es un inhibidor irreversible, con lo cual, en su caso, la duración del efecto depende de la velocidad con que la enzima se recupera a través de su síntesis. El anastrozol y el letrozol no poseen actividad progestogénica, androgénica ni estrogénica, mientras que, por contra, el exemestano presenta una ligera actividad androgénica, que se manifiesta con aumento de peso e hirsutismo, especialmente a dosis elevadas. Los inhibidores de aromatasa solo se emplean en mujeres posmenopáusicas y frente a tumores positivos para los receptores hormonales, tanto en enfermedad avanzada como en la adyuvancia en estadios más precoces.

Por su parte, la administración crónica de agonistas de la LHRH se usa en el tratamiento de los diversos cánceres dependientes de hormonas sexuales, incluyendo el de mama, además del cáncer de próstata. En concreto, la goserelina (Zoladex®) se emplea, entre otras indicaciones, en el tratamiento del cáncer de mama en pre- y perimenopáusicas, como adyuvante o en algunos casos de recurrencias.

Finalmente, dentro de la hormonoterapia del cáncer de mama, es preciso citar a los progestágenos, cuyo mecanismo exacto de acción antineoplásica no ha sido completamente establecido, aunque se ha sugerido que podría deberse a la supresión de la LH por inhibición de la función hipofisaria. El megestrol (Megrefen®) y la medroxiprogesterona (Farlutal®) aumentan el metabolismo de los estrógenos, disminuyendo sus concentraciones plasmáticas y, en consecuencia, suprime el crecimiento de los tumores estrógeno-dependientes. Además producen aumento del apetito y del peso corporal en mujeres diagnosticadas de cáncer de mama metastásico, algo que puede resultar útil en cuadros de caquexia (estado de extrema desnutrición, que cursa con atrofia muscular, fatiga, debilidad y anorexia involuntaria) asociados a estadios avanzados de cáncer de mama.

En general, la duración media de la hormonoterapia está establecida en 1 año, con tasas de respuestas entre el 30% y el 50%. Las medianas de supervivencia libre de progresión oscilan desde los 10 a los 20 meses en función de la carga de la enfermedad, la localización del tumor y su nivel de sensibilidad a hormonas (AEMPS, 2018).

Fármacos anti-her-2

El primero de los fármacos de este grupo que estuvo disponible comercialmente en España para el tratamiento de tumores HER-2 positivos fue trastuzumab (Herceptin® y biosimilares), un anticuerpo monoclonal murino humanizado IgG1 con capacidad de unirse específicamente a la porción extracelular del receptor HER-2, capaz de inhibir la proliferación celular e inducir in vivo citotoxicidad mediada por células y dependiente de anticuerpos.

Los resultados de los ensayos clínicos que condujeron a su autorización avalan de forma sólida su eficacia en el cáncer de mama, tanto en estadios precoces (en tratamiento adyuvante o neoadyuvante) como en cáncer de mama avanzado. Por ejemplo, en estadios iniciales, la coadministración de trastuzumab con QT (doxorubicina seguido de paclitaxel y de la pauta CMF) previamente a cirugía, seguido de ciclos adicionales en adyuvancia, permitieron alcanzar –tras periodos de seguimiento de 4 años– tasas de respuesta completa del 40% (vs. 21% con QT sola; p: 0,001) y un beneficio significativo en términos de supervivencia libre de progresión a 3 años (65% vs. 52%). De forma similar, frente a cáncer de mama metastásico, las tasas de respuesta a trastuzumab –a distintas pautas posológicas– en monoterapia de primera línea se movieron en el rango de 18-27%, y en combinación con QT (sobre todo, docetaxel y paclitaxel) alcanzaban cifras de 49-73%, significativamente superiores a las aportadas por la QT sola. En definitiva, la adición de trastuzumab a QT frente a tumores HER-2 positivos supone una mayor duración de la respuesta y de la mediana de supervivencia, con reducciones adicionales del riesgo de muerte en torno al 25%, incluso a los 8 años de seguimiento (AEMPS, 2010).

Se han realizado otros ensayos clínicos de combinación con otros agentes quimioterápicos (vinorelbina, docetaxel, taxanos-platino, capecitabina, antraciclinas liposomales, etc.) que han demostrado, de igual modo, altas tasas de respuesta y mejorías en la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global respecto a la no adición de trastuzumab.

En relación a su seguridad, el efecto adverso más importante es la disfunción cardiaca9 (4-5%), que ocurre más frecuentemente en las pacientes que recibieron previamente antraciclinas (con tasas de incidencia cercanas al 27%), lo que hace a la combinación de trastuzumab con taxanos la más segura. No obstante, la mayoría de eventos adversos se asocian al fármaco de QT acompañante. Entre las reacciones adversas más frecuentes durante su perfusión, destacan las siguientes: escalofríos, fiebre y otros síntomas similares a la gripe, náuseas, vómitos, dolor y aumento de la tensión muscular, agitación, dolor de cabeza, mareos, dificultad respiratoria, alteraciones de la tensión sanguínea, hinchazón de la cara y los labios, enrojecimiento y sensación de cansancio. Otros efectos adversos frecuentes son diarrea, debilidad, enrojecimiento de la piel, dolor torácico, dolor abdominal, dolor de articulaciones y dolor muscular (Maximiano et al., 2016).

Si seguimos un orden cronológico, el siguiente fármaco anti-HER-2 que apareció fue el lapatinib (Tyverb®) un inhibidor de tirosina cinasas que inhibe tanto el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR o HER-1) como el receptor HER-2 (EGFR humano de tipo 2). Se trata de una pequeña molécula de la familia de las quinazolinas que goza de una elevada biodisponibilidad oral y que parece que puede atravesar la barrera hematoencefálica (Figura 7).

El estudio clínico pivotal con este fármaco en la indicación de cáncer de mama evaluó la eficacia de capecitabina con o sin lapatinib en pacientes con cáncer de mama refractarios a antraciclinas, taxanos y trastuzumab. Se incluyeron 399 pacientes (201 en la rama de capecitabina y 198 en la rama de capecitabina-lapatinib), observándose un aumento significativo en el tiempo libre de progresión de 23,9 vs. 18,3 semanas, pero sin diferencias destacables en la supervivencia global (74 vs. 66 semanas; p: 0,3). También está autorizado, en combinación con trastuzumab, para el tratamiento de tumores metastásicos HER-2 positivos que sean negativos para el receptor de hormonas, cuando la enfermedad progresa tras combinar trastuzumab con QT.

Sus efectos secundarios más comunes –normalmente reversibles– son diarrea, síndrome mano-pie (por lo general, es leve y aparece a las 2 semanas de tratamiento), anemia, náuseas y vómitos, y elevación de transaminasas. Suele administrarse en combinación con la capecitabina, por lo que se suele asociar a trombopenia, astenia, dolor abdominal, mucositis oral, dolores musculares (sobre todo a nivel de piernas, brazos y espalda) y piel seca. Aunque con menor frecuencia, lapatinib puede provocar problemas cardiacos graves (como el fracaso ventricular o arritmias), diarrea intensa o fibrosis pulmonar.

Por su parte, pertuzumab (Perjeta®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que presenta un mecanismo de acción especial y único entre este tipo de terapias dirigidas. Se une a un punto de unión a HER-2 a nivel extracelular (a distinto epítopo que trastuzumab10, por lo que sus mecanismos son complementarios) e impide la dimerización de HER-2, bloqueando así la activación y la señalización vía HER, lo cual afecta a las vías que median la proliferación y la supervivencia de las células tumorales en el cáncer de mama, como son la de fosfoinositol-3-cinasa (PI3K) y la de proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK-AKT). Además, es capaz de activar las funciones efectoras inmunitarias, como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA).

La investigación clínica ha demostrado que la combinación de pertuzumab y trastuzumab (siempre junto a QT) es más eficaz que la monoterapia con cualquiera de estos 2 fármacos y que el uso secuencial de pertuzumab y trastuzumab tiene efectos beneficiosos tras la progresión con trastuzumab en monoterapia. La justificación racional para la combinación de los dos anticuerpos anti-HER-2 (más quimioterapia) en el tratamiento del cáncer de mama precoz o metastásico se basa en que: a) pertuzumab inhibe la señalización HER-2 activada por ligando y bloquea de forma activa la dimerización de HER-2, incluida la dimerización junto a HER-3 y su activación (el heterodímero HER-2/HER-3 es el de mayor potencia en la activación de la proliferación de las células cancerígenas); b) la adición de pertuzumab al tratamiento ofrece la posibilidad de un bloqueo HER más completo y podría reducir la probabilidad de desarrollo de resistencias en el tratamiento precoz y aumentar la probabilidad de superar una resistencia al tratamiento posterior; c) tanto trastuzumab como pertuzumab marcan las células (extracelularmente) para su destrucción por el sistema inmunitario.

El estudio pivotal con pertuzumab mostró que, a las dosis y pautas autorizadas, su coadministración con trastuzumab y docetaxel se asocia a una reducción significativa del riesgo relativo de progresión o muerte del 38% (HR: 0,62; IC95%: 0,51-0,75; p<0,001) en pacientes con enfermedad metastásica HER-2 positiva, en comparación con la combinación de trastuzumab y docetaxel (considerada estándar en primera línea). La adición del nuevo fármaco consiguió un incremento significativo y clínicamente relevante de 6,1 meses en la mediana de supervivencia libre de progresión (18,7 meses vs. 12,4 meses), unido a una mayor tasa de respuesta (80,2% vs. 69,3%), y prolongó la mediana de supervivencia global (no alcanzada vs. 37,6 meses). Los análisis por subgrupos mostraron un claro beneficio con pertuzumab en casi todos ellos (solo surgen dudas en pacientes con enfermedad no visceral).

Por otro lado, el tratamiento con pertuzumab es en general bien tolerado y parece un fármaco seguro, pues no aumenta la cardiotoxicidad asociada a trastuzumab. Los análisis de seguridad han demostrado que su adición a la combinación trastuzumab/QT no supone aumentos en la frecuencia de acontecimientos adversos cardiacos ni empeora la disminución de la fracción de eyección (disfunción sistólica del ventrículo izquierdo) en comparación con placebo (Swain et al., 2013). La aprobación de pertuzumab supuso, pues, un cambio en el standard terapéutico en primera línea del cáncer de mama con recaída local, irresecable o metastásico HER-2 positivo.

Por último, el fármaco más recientemente autorizado en este grupo ha sido el trastuzumab emtansina (T-DM1) (Kadcyla®), un antineoplásico innovador que consiste en un conjugado anticuerpo-fármaco compuesto por el anticuerpo anti-HER-2 trastuzumab y el agente citotóxico antimicrotúbulos DM1, unidos por un enlace estable. Gracias a su innovador diseño, T-DM1 actúa de forma selectiva sobre las células tumorales que sobreexpresan HER-2 y ejerce, por un lado, los mecanismos de acción propios de trastuzumab y, por el otro, el potente efecto citotóxico propio de DM1 (se une a tubulina, inhibe su polimerización y detiene el ciclo celular en fase G2/M, provocando la apoptosis de la célula tumoral). La liberación selectiva de DM1 en la célula HER-2+ limita la toxicidad sistémica, siendo un fármaco muy bien tolerado por la mayoría de los pacientes.

Hasta su aprobación, el único tratamiento aprobado como 2ª línea del cáncer de mama avanzado HER-2+ era la combinación de QT con capecitabina más lapatinib, que no aportaba diferencias significativas en supervivencia global en comparación con capecitabina sola. Pese a estos importantes avances, desafortunadamente la enfermedad metastásica HER-2 positiva sigue siendo incurable y es necesario encontrar nuevas terapias más eficaces y mejor toleradas.

El estudio pivotal de T-DM1 (Diéras et al., 2017) comparó precisamente el nuevo fármaco en monoterapia frente al tratamiento con lapatinib más capecitabina en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado irresecable o metastásico HER-2+ que habían sido tratados previamente con trastuzumab y un taxano, y tras lo cual su enfermedad había progresado. Los resultados evidencian que T-DM1 reduce significativamente el riesgo de progresión o muerte en un 35% (HR: 0,65; IC95% 0,59-0,77), con una prolongación de 3 meses en la mediana de supervivencia libre de progresión (9,6 vs. 6,4 meses) y de casi 6 meses en la de supervivencia global (30,9 vs. 25,1 meses); la probabilidad de supervivencia a los dos años era también superior con trastuzumab emtansina (65% vs. 52%).

Otro estudio clínico reciente, en que T-DM1 se administró a pacientes con 2 o más líneas previas de terapias anti-HER-2 y se comparó con el tratamiento de elección por el investigador, ha confirmado un beneficio clínico relevante con el nuevo fármaco en una población de pacientes sin muchas opciones terapéuticas y mal pronóstico. El fármaco incrementa unos 3 meses la supervivencia libre de progresión y unos 7 meses la supervivencia global, con una reducción del riesgo de progresión o muerte del 32% (p: 0,0007) (Krop et al., 2018). Parece, por tanto, que trastuzumab emtansina se sitúa como la terapia de elección en estas poblaciones de pacientes pretratadas con otros anti-HER-2.

Los datos de seguridad disponibles (Zhang et al., 2016) indican que la monoterapia con T-DM1 tiene como eventos adversos graves más frecuentes la trombocitopenia (10%) y la elevación de aspartato aminotransferasa (4%), si bien estos hallazgos bioquímicos son parcialmente transitorios o reversibles con ajustes posológicos, y suelen tener poca o nula repercusión clínica. Además, T-DM1 no provoca alopecia y la disfunción cardiaca es infrecuente (1,5%) y mayoritariamente leve.

Por último, hay que subrayar que diversos fármacos anti-HER-2 están actualmente en desarrollo clínico o pendientes de aprobación por la European Medicines Agency (EMA) o de su comercialización en España. Un ejemplo de ello es ser el inhibidor de tirosina cinasas neratinib (Nerlynx®), ya autorizado por la FDA estadounidense y la EMA, pero aún no comercializado en España.

Inhibidores de ciclinas

En el ámbito de los tumores localmente avanzados o metastásicos de mama que presentan positividad para los receptores hormonales (RH+), incluyendo receptores de estrógeno (RE+) y/o receptores de progesterona (RP+), los principales fármacos que han revolucionado la terapéutica son los inhibidores selectivos de ciclinas, especialmente frente a aquellos tumores HER-2 negativos.

Para casos en recaída tras una 1ª línea de hormonoterapia (con inhibidores de la aromatasa, tamoxifeno o fulvestrant), tanto fulvestrant como la combinación de everolimus y exemestano han demostrado ser estrategias eficaces. En las pacientes que presentaban resistencia al tratamiento estrogénico, se ha observado la activación de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR, por lo que la adición de everolimus (inhibidor de mTOR) al tratamiento hormonal ha conseguido revertir la resistencia y alargar la supervivencia libre de progresión.

Desde 2017 se han incorporado al mercado farmacéutico español 3 fármacos de este grupo (Figura 8): abemaciclib (Verzenios®), palbociclib (Ibrance®) y ribociclib (Kisqali®). Tras haber demostrado una clara prolongación de la supervivencia libre de progresión, sobre todo en pacientes con cáncer metastático de estirpe luminal, se han autorizado en combinación con un inhibidor de la aromatasa o fulvestrant como hormonoterapia inicial o en pacientes que hayan recibido hormonoterapia previa (excepto la combinación de palbociclib y fulvestrant, que solo está autorizada en segunda línea). En mujeres pre o perimenopáusicas, la hormonoterapia se debe combinar con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante.

Estos fármacos comparten características moleculares –contienen núcleos análogos a la purina que emulan la estructura del ATP– y mecanismo de acción: son inhibidores selectivos de las cinasas dependientes de ciclinas CDK 4 y 6¹¹. Mediante dicha inhibición son capaces de prevenir la unión de esas enzimas a la ciclina D1 y la fosforilación de la proteína del retinoblastoma y de la topoisomerasa II; así, bloquean la progresión del ciclo celular desde la fase G1 (que supone un punto de restricción) a la fase S de la división celular, conduciendo al bloqueo de la proliferación celular y la supresión del crecimiento del tumor.

Estos fármacos vienen a posicionarse como el estándar de primera línea de tratamiento en pacientes que tienen opciones terapéuticas limitadas y un mal pronóstico; la disponibilidad de nuevos fármacos que prolonguen el tiempo hasta progresión tumoral debe valorarse favorablemente, si bien las mejoras conseguidas no son demasiado espectaculares.

En ensayos clínicos controlados por placebo, palbociclib en combinación con fulvestrant aumentó la supervivencia libre de progresión (SLP) una media de 6,6 meses en pacientes que no respondieron a tratamiento hormonal previo y, en combinación con letrozol, una media de 10,3 meses en pacientes previamente no tratadas. Ribociclib, en combinación con letrozol, incrementó la SLP una media de 9,3 meses en general; su eficacia fue aún mayor en pacientes con metástasis hepáticas y/o pulmonares, con una prolongación de la SLP de 11,4 meses (Cuéllar, 2017). Por su parte, abemaciclib aumentó la SLP en 13,4 meses en pacientes naïve cuando se coadministraba con un inhibidor de la aromatasa (anastrazol o letrozol) y en 7,1 meses en combinación con fulvestrant en pacientes que habían progresado tras una línea de hormonoterapia previa (Fernández-Moriano, 2019).

Sin embargo, los resultados de supervivencia global (SG) son algo más controvertidos. No se dispone aún de datos maduros para abemaciclib, y con palbociclib el incremento de SG no alcanzó significación estadística en pacientes que habían recaído tras terapia hormonal (HR: 0,81; IC95% 0,64-1,03; p: 0,09). Sí que parece existir un beneficio significativo de ribociclib en la SG de pacientes premenopáusicas (HR: 0,71; IC95% 0,54-0,95; p: 0,0097), aunque los datos son inmaduros al no haberse alcanzado la mediana de SG en el brazo de ribociclib. Por tanto, los datos disponibles generan incertidumbre en la valoración de la relevancia clínica de los resultados, al no haberse cuantificado aún el impacto de estos fármacos sobre la SG. A pesar de ello, los IPT de la AEMPS consideran que, hasta conocer nuevos datos, se puede priorizar la asociación de inhibidores de ciclinas con la terapia hormonal frente a esta sola.

A falta de comparaciones directas entre ellos, las comparaciones indirectas –siempre de limitada robustez estadística– podrían sugerir que el beneficio que aportan los tres fármacos es clínicamente relevante y similar. Con escasas diferencias entre los regímenes posológicos por (palbociclib y ribociclib se administran por vía oral durante periodos de 21 días más 7 días de descanso, mientras que abemaciclib tiene un régimen continuo con 2 dosis diarias), también tienen un perfil de interacciones farmacológicas muy similar, debiendo evitarse el uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4.

La toxicidad de estos tres fármacos es importante, con un perfil toxicológico más negativo que el de la hormonoterapia sola, si bien puede manejarse con reducciones de dosis y tratamientos de soporte. Entre los aspectos de seguridad más relevantes, comparten el riesgo de producir neutropenia y otras citopenias, alteraciones gastrointestinales (diarrea, náuseas y vómitos), astenia o alopecia. Comparativamente, destaca el riesgo de prolongación del intervalo QT por ribociclib (que precisa monitorización electrocardiográfica), el mayor riesgo de diarrea y de enfermedad tromboembólica con abemaciclib, o el elevado riesgo de neutropenia grave con palbo- y ribociclib. Además, por el riego de toxicidad hepática, tanto abemaciclib como ribociclib precisan del control de la función hepática antes de iniciar el tratamiento (y ribociclib también después de acabarlo) (AEMPS, 2019).

Otros fármacos

Bevacizumab (Avastin®) es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que se une con elevada afinidad a todas las isoformas del VEGF y bloquea la unión de éste a sus receptores biológicos, VEGFR-1 y VEGFR-2, presentes en la superficie de las células endoteliales vasculares. Al neutralizar la actividad biológica del VEGF, bevacizumab reduce la vascularización de los tumores (angiogénesis) y, por tanto, se inhibe el crecimiento del tumor.

Ha demostrado actividad en el cáncer de mama como tratamiento de enfermedad avanzada en pacientes naïve, en 3 estudios clínicos pivotales en los que se ha combinado con paclitaxel, capecitabina y docetaxel, respectivamente. En comparación con el empleo de quimioterapia exclusivamente, mejora las tasas de respuestas y la supervivencia libre de progresión (entre 2,9 y 5,6 meses, según si se combinó con capecitabina y paclitaxel, respectivamente), sin mejoría significativa en la supervivencia global. En base a esos resultados, está indicado en combinación con paclitaxel para el tratamiento en primera línea de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico. También está autorizada su combinación con capecitabina en aquellas pacientes en las que no se considere apropiado el tratamiento con otras opciones de quimioterapia que incluyan taxanos o antraciclinas, pero no en quienes hayan recibido tales opciones en el entorno adyuvante en los últimos 12 meses.

Generalmente es bien tolerado y rara vez produce reacciones durante la infusión. No obstante, puede producir hipertensión arterial que puede requerir tratamiento, proteinuria, hemorragias (generalmente epistaxis, aunque se han descrito episodios de hemoptisis grave en pacientes con cáncer de pulmón), migrañas y, más raramente, fenómenos tromboembólicos y perforación intestinal.

Por su parte, olaparib (Lynparza®) es un inhibidor potente de las enzimas poli (ADP-ribosa) polimerasa humanas (PARP-1, PARP-2, y PARP-3) capaz de inhibir el crecimiento de tumores in vivo, ya sea como tratamiento en monoterapia o en combinación con otras pautas de QT. Si bien guarda estrecha relación estructural con otros inhibidores de tirosina cinasa, es el primer fármaco de este grupo; en 2019 se ha comercializado un nuevo inhibidor de PARP, niraparib (Zejula®), que por el momento solo ha sido autorizado frente al cáncer de ovario (Figura 9).

Las PARP –Poly (ADP-ribose) Polymerases, en inglés– constituyen una amplia familia de proteínas implicadas en un gran número de procesos celulares, pero fundamentalmente en los procesos de reparación de las roturas monocatenarias del ADN y de muerte celular programada (apoptosis). La adecuada reparación inducida por PARP requiere que, tras la modificación de la cromatina, el PARP se automodifique y se disocie del ADN para facilitar el acceso de las enzimas de reparación por escisión de bases (BER). Al unirse al sitio activo del PARP asociado al ADN, olaparib evita la disociación del PARP y lo atrapa en el ADN, bloqueando la reparación. Durante la replicación de las células, esto produce roturas bicatenarias del ADN cuando las horquillas de replicación alcanzan el complejo PARP-ADN.

La relevancia de este mecanismo de reparación del ADN en el tratamiento de determinadas formas de cáncer viene determinado por el hecho de que las células sanas (no malignas) disponen de otros mecanismos alternativos a dichos mecanismos reparadores, como la reparación por recombinación homóloga. Sin embargo, algunos tipos tumorales presentan tales mecanismos alternativos deteriorados o inactivados, lo cual impide que los daños del ADN puedan ser subsanados; ello conduce al deterioro y a la muerte celular al activarse los mecanismos de apoptosis.

Uno de esos mecanismos alternativos a las PARP conlleva la intervención de dos proteínas, BRCA1 y BRCA2. Cuando uno de estos genes tiene una mutación, el daño al ADN no puede repararse adecuadamente (se activan vías alternativas y propensas a los errores, como la unión de extremos no homólogos), lo que ocasiona mayor inestabilidad genómica y, como resultado, las células tienen más probabilidad de convertirse en tumorales. Las mutaciones en el gen BRCA1 y/o BRCA2 se identifican en aproximadamente el 5-10% de las mujeres con cáncer de mama; los cálculos de riesgo acumulativo de presentar cáncer de seno a la edad de 80 años se estiman próximos al 70% para mujeres portadoras de BRCA1 y/o BRCA2 mutados.

Olaparib actúa selectivamente sobre líneas celulares con BRCA mutante o con baja expresión de BRCA, especialmente con respecto al BRCA2. Por ello, se espera que el fármaco tenga efectos mínimos sobre las células normales (sin mutaciones o heterocigóticas para BRCA1 o BRCA2). En base a su mecanismo de acción, y a pesar de que se empleo mayoritariamente por su indicación en cáncer de ovario, olaparib está indicado monoterapia para el tratamiento de segunda línea de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2 negativo, que tienen mutaciones germinales en BRCA1/2. Los pacientes aptos deben haber sido tratados previamente con una antraciclina y un taxano, y aquellos con tumores positivos para receptores hormonales también deben haber progresado tras terapia endocrina.

En comparación con la QT de elección por el investigador (capecitabina, eribulina o vinorelbina), olaparib demostró en su ensayo clínico pivotal la capacidad de prolongar la mediana de la supervivencia libre de progresión en casi 3 meses (7,0 vs. 4,2 meses), con una tasa de respuesta significativamente mayor (60% vs. 29%) (Robson et al., 2017). Respecto a la supervivencia global, los datos disponibles –no muy maduros– sugieren que el beneficio clínico no se mantiene, al no hallarse diferencias significativas entre olaparib y la QT control. No obstante, el subanálisis por grupos revela que en pacientes no tratados previamente el beneficio en SG sí es significativo, con una reducción del 55% en el riesgo de progresión o muerte (HR: 0,45; IC95% 0,27-0,77). Además, la tasa de eventos adversos de grado ≥3 era menor con olaparib que con QT (36,6% vs. 50,5%); en consecuencia, la tasa de discontinuación por efectos tóxicos también era menor (4,9% vs. 7,7%). Por su gravedad, destacan las siguientes reacciones adversas: anemia, vómitos, náuseas, fatiga/astenia y neutropenia.

Por otra parte, se debe hacer mención a otra vía de investigación que puede abrir nuevos horizontes en el tratamiento del cáncer de mama próximamente: la inhibición de TRK (siglas en inglés de proteínas tropomiosina receptor cinasa). Concretamente, los tumores con fusión del recetor de tirosina cinasa neurotrófico (NTRK) se caracterizan por la fusión de los genes NTRK1/2/3 con otros, que resulta en la producción de proteínas TRK alteradas (TrK A/B/C) que activan vías de señalización involucradas en la proliferación de diversos tipos de cánceres. Representa una alteración genómica poco común que puede ocurrir en casi cualquier tipo de tumor sólido independientemente de su origen (se ha descrito en cánceres de mama, colangiocarcinoma y cánceres colorrectales, ginecológicos, neuroendocrinos, de pulmón no microcítico, de glándulas salivares, pancreático, sarcoma y de tiroides) y, en caso de que esté presente, rara vez los tumores tienen otras mutaciones oncoiniciadoras, lo cual limita la eficacia de la mayoría de los agentes dirigidos.

En este grupo de fármacos inhibidores selectivos de NTRK, larotrectinib (Vitrakvi®) ha sido el primer fármaco en recibir la indicación de tumor agnóstica en Europa, pudiendo administrarse a pacientes pediátricos y adultos con tumores sólidos con fusión NTRK localmente avanzado o metastásico o cuya resección quirúrgica probablemente genera alta morbilidad y ausencia de opciones terapéuticas satisfactorias. Esto quiere decir que se puede administrar a cualquier tipo de tumor sólido con independencia de su localización primaria siempre que se verifique la presencia de fusión del gen NTRK, lo que puede suponer un cambio de paradigma del tratamiento de este tipo de tumores. Un análisis inicial de los datos de tres ensayos clínicos en fase I/II en pacientes con diversos tipos de tumores sólidos (N= 55) ha demostrado que, en una mediana de seguimiento de 9,4 meses, la tasa de respuesta total a larotrectinib fue del 80% (16% respuesta completa y 64% respuesta parcial).

Entrectinib es otro fármaco de este grupo que ya ha sido autorizado –en régimen de autorización acelerada– por la FDA para el tratamiento de tumores con alteración del gen NTRK, incluyendo los de mama; se podría esperar que su aprobación por la EMA se produzca en un futuro próximo. La tasa de respuesta global reportada para este fármaco ha sido del 57%, con una duración de la respuesta de al menos 6 meses en el 68% de los pacientes y de al menos 12 meses en el 45%.

PREVENCIÓN

En líneas generales, las estrategias profilácticas primarias en este tipo de patología deben ir orientadas a la evitación de aquellos factores de riesgo evitables y al aumento o potenciación de los factores protectores citados previamente. Así pues, se puede recomendar como medidas preventivas básicas la cesación en el hábito tabáquico o en el consumo de otras sustancias tóxicas (por ejemplo, el alcohol), la modificación de los hábitos dietéticos a fin de evitar el sobrepeso y la obesidad, y la adquisición de un estilo de vida más activo, con la práctica de ejercicio físico regular.

En mujeres que reúnan diversos factores de riesgo de desarrollo de cáncer (especialmente los de tipo genético ya descritos), se debe plantear una mayor monitorización y vigilancia clínica. En esas personas de alto riesgo¹², se han llegado a plantear estrategias profilácticas como la cirugía para reducir el riesgo o el tratamiento temprano de las afecciones precancerosas (carcinomas in situ) que evite el desarrollo de un tumor.

A nivel de prevención secundaria, el objetivo será una detección precoz que permita alcanzar una cirugía conservadora y curativa o un tratamiento eficaz en estadios tempranos, cuando las tasas de curación son elevadas y el pronóstico de supervivencia es favorable. En el siguiente apartado, se trata este tema en mayor profundidad.

EL PAPEL ASISTENCIAL DEL FARMACÉUTICO

Todos los profesionales farmacéuticos, desde sus diversos ámbitos profesionales y de competencias, pueden contribuir al adecuado asesoramiento y asistencia sanitaria a los ciudadanos (especialmente a las mujeres) y a las pacientes con cáncer de mama. Sin embargo, teniendo en cuenta las particularidades comentadas en la presente revisión, la figura del farmacéutico comunitario cobra una especial relevancia en la prevención y detección precoz de la patología. En este sentido, la información rigurosa y el asesoramiento práctico son piezas clave para combatir un tipo de cáncer con una creciente relevancia epidemiológica (probablemente debida al envejecimiento progresivo de la población y a un diagnóstico cada vez más precoz).

A pesar de que España tiene tasas de incidencia de cáncer de mama más bajas que otros países de nuestro entorno (como Reino Unido, Francia, Suiza, Alemania, etc.), el cáncer de mama supone la primera causa de enfermedad tumoral (30% de todos los casos) y la primera causa de muerte por cáncer en el sexo femenino, suponiendo más de 6.000 muertes anuales. Atendiendo al hecho de que cada día más dos millones de pacientes y usuarios acuden a las más de 22.000 farmacias españolas, y que en ellas se ofrecen al año más de 182 millones de consejos sanitarios, parece evidente el gran potencial divulgador del farmacéutico como profesional sanitario, así como su incuestionable papel para canalizar hacia el médico a personas con problemas relevantes de salud, para un estudio clínico detallado. Por tanto, la oficina de farmacia constituye un centro sanitario accesible y ubicuo capaz de suministrar una información solvente y ofrecer un servicio de máximas garantías sanitarias con la debida confidencialidad.

Con la integración efectiva del farmacéutico comunitario en los equipos multidisciplinares de atención primaria, se pueden identificar varias vías asistenciales enfocadas al abordaje de ciudadanas en riesgo potencial de desarrollar cáncer de mama o de pacientes que puedan comenzar a desarrollarlo. Se debe tener presente que el cáncer de mama tiene un elevado componente genético y de enfermedad familiar y que, a diferencia de otros tipos de tumores, tiene altas tasas de éxito de curación con el tratamiento adecuado si se detecta en los estadios iniciales.

i. Educación sanitaria orientada a la prevención y promoción de la detección precoz

En línea con lo comentado en el apartado Prevención, el farmacéutico comunitario se encuentra en una situación privilegiada, por su cercanía al usuario de la oficina de farmacia, para promover cambios en los hábitos de vida y motivar a las mujeres a que participen de forma proactiva en la detección de un posible caso incipiente de cáncer de mama. En este sentido, el autoexamen periódico de la mama es recomendado de forma general, no tanto por su fiabilidad (que es escasa, aunque es una alternativa aceptable –junto al examen clínico– si no se dispone de la posibilidad de hacer mamografías), como por la predisposición de la mujer al autocuidado y a la realización de pruebas periódicas en el ámbito sanitario.

Las recomendaciones generales para la técnica de autoexamen de las mamas sugieren que la mujer debe colocarse delante de un espejo de tamaño suficiente para ver claramente todo su tórax. Se debe observar y revisar ambos senos en busca de hoyuelos, desviaciones del pezón o descamación de la piel, particularmente en la zona que rodea el pezón (la areola). Mirando al espejo y en posición erguida, se deben colocar las manos detrás de la cabeza y, manteniendo ésta recta y fija, se deben presionar los codos hacia adelante, observando si hay hundimientos o abultamientos en la piel o en el pezón. Tras ello, se deben colocar las manos sobre las caderas haciendo presión firmemente hacia abajo, inclinándose levemente hacia el espejo e impulsando los codos y los hombros hacia adelante.

Posteriormente, se debe levantar el brazo izquierdo por detrás de la cabeza con el codo en alto, examinando el seno izquierdo con la mano derecha y el seno derecho con la mano izquierda. La inspección debe ser cuidadosa, deslizando los tres dedos intermedios de la mano en forma circular alrededor del seno, comenzando en la periferia de la parte superior izquierda hasta llegar al pezón. Se requiere un especial cuidado en el área de la mama que se encuentra entre el pezón y la axila. Este mismo procedimiento debe realizarse en el seno derecho, en este caso examinándose con la mano izquierda.

Además, es recomendable repetir esta última parte completamente acostada y boca arriba, con una almohada o toalla doblada debajo del hombro que se vaya a examinar, o bien en la ducha aprovechando que los dedos resbalan más fácilmente con ayuda del jabón y mejoran la sensibilidad del tacto. Debe levantarse el brazo y colocarlo sobre la cabeza, pues en esta posición se distribuye uniformemente el tejido mamario sobre la región central y permite visualizar mejor las lesiones tumorales pequeñas. Con la mano derecha se palpa el seno izquierdo e, igualmente, con la mano izquierda se palpa el seno derecho. Pero no solo se debe centrar la atención en la detección de bultos, hoyuelos, desviaciones del pezón o descamación de la piel, sino que también es importante la detección de secreciones no inducidas (sin presionar el seno o el pezón) amarillentas o sanguinolentas a través del pezón.

En cualquier caso, es fundamental tener en cuenta que el autoexamen no exime de realizar la mamografía de senos de forma periódica. Hay que recordar que la recomendación es que las mujeres se hagan una mamografía una vez por año a partir de los 40 años de edad (habida cuenta de la mayor incidencia del cáncer de mama en mujeres de >50 años). En mujeres más jóvenes, se aconseja un análisis personalizado por las diferencias en la densidad mamaria y por el notable aumento de falsos positivos.

Asimismo, si existe un alto riesgo de cáncer de mama (antecedentes familiares de cáncer de mama u ovario, radioterapia anterior en la mama, etc.), es recomendable comenzar a hacer las mamografías anuales a una edad más temprana, generalmente a partir de los 30 años. El farmacéutico debe también contribuir a la derivación al especialista de los familiares próximos de pacientes o mujeres sanas de alto riesgo (por ejemplo, en quienes se ha detectado una mutación de los genes BRCA1 o BRCA2) para que obtengan un asesoramiento y realizarse pruebas genéticas.

II. Optimización de la terapéutica farmacológica

El farmacéutico, como profesional sanitario experto en el medicamento, debe velar por el uso seguro y eficaz de los medicamentos para que los pacientes alcancen el máximo beneficio clínico. Esto es aplicable tanto en el ámbito comunitario como, con igual o mayor relevancia, en el entorno hospitalario, donde se dispensan y utilizan más de la mitad de los medicamentos autorizados en España frente a cáncer de mama, y a donde acudirán las pacientes con un estado general muy deteriorado.

En este sentido, varios trabajos apuntan a que uno de los factores que compromete en mayor grado la eficacia del tratamiento seleccionado por el oncólogo –e influye directamente en las posibilidades de éxito del mismo– es la falta de adherencia por parte del paciente. Algunos estudios epidemiológicos han revelado, por ejemplo, en casos de hormonoterapia, que en torno al 40% de las pacientes no presentan una adherencia óptima y que aquellas con una adherencia >80% tienen un riesgo de muerte significativamente superior en comparación con aquellas cuyos niveles de adherencia son <80% (Winn et al., 2016).

Por tanto, ante una paciente con diagnóstico confirmado de cáncer de mama, desde la farmacia comunitaria u hospitalaria debe apostarse por una decidida promoción de la adherencia al tratamiento prescrito. Las estrategias con este fin deben desarrollarse de forma personalizada, con el paciente y la familia (en caso de mujeres ancianas o especialmente vulnerables), fomentando la confianza de los pacientes en los fármacos administrados. Estas estrategias pueden incluir información verbal y escrita, y recursos interactivos, debiendo siempre recordarse que las consecuencias de la falta de adherencia pueden ir desde un empeoramiento de la calidad de vida del paciente, una falta de control de la enfermedad y una mayor probabilidad de complicaciones, hasta la aparición de efectos secundarios o incluso de mortalidad. Todo ello, además, puede suponer ingresos hospitalarios y otras intervenciones sanitarias que impliquen ineficiencia del gasto farmacéutico y sanitario.

Tras una dispensación de inicio o de continuación, y especialmente en los tratamientos prolongados, un adecuado seguimiento farmacoterapéutico¹³ (ofrecido por el farmacéutico de forma rutinaria, sistematizada y registrada/documentada, con reuniones periódicas con el paciente) permitirá detectar, atenuar y resolver la posible aparición de resultados negativos y problemas relacionados con la farmacoterapia. La vigilancia ante posibles reacciones adversas, y la identificación y prevención de interacciones farmacológicas y contraindicaciones del tratamiento antitumoral revertirá en una mejor calidad de vida de los pacientes con cáncer de mama.

Para ello, además de lo especificado en el presente informe y de la recomendación de consultar las fichas técnicas autorizadas de los medicamentos, si se tiene en consideración que la información científica se actualiza constantemente, cobran especial relevancia las bases de datos que contienen información actualizada y pormenorizada sobre aspectos farmacológicos. Es el caso, por ejemplo, de la base de datos Bot PLUS, que permite, entre otras funcionalidades, la detección de interacciones farmacológicas entre múltiples medicamentos comerciales y/o principios activos, para su evaluación a la hora de optimizar los tratamientos.

Son numerosas las evidencias sobre la optimización de resultados en salud y de los beneficios sobre detección precoz cuando interviene un farmacéutico en los equipos multidisciplinares de asistencia sanitaria. A modo de ejemplo, un estudio realizado en Estados Unidos (Ruder et al., 2011) comprobó el beneficio de contar con un farmacéutico de oncología clínica entre el personal de un centro de oncología, donde se efectuaron 583 intervenciones en 199 pacientes, de las que 131 fueron sobre efectos adversos de medicamentos, 52 sobre interacciones, 22 sobre dosificación, 143 sobre educación al paciente, 124 visitas de pacientes y 25 de información sobre medicamentos. Las encuestas a pacientes y resto de profesionales sanitarios involucrados evaluaron los servicios farmacéuticos, obteniéndose puntuaciones positivas del 95% y 98%, respectivamente.

Otro estudio más reciente ha demostrado que la implantación de una atención farmacéutica sistematizada en pacientes con cáncer de mama –en tratamiento con everolimus más exemestano– permite prolongar significativamente el tiempo hasta el fracaso terapéutico (media de 224 días vs. 34 días sin intervención farmacéutica) y es altamente eficaz en el mantenimiento de adecuados niveles de calidad de vida percibida por los pacientes, según el cuestionario EQ-5D-5L (Todo et al., 2018).

Por último, en el ámbito de la farmacia comunitaria, se han llevado a cabo algunos interesantes estudios en España. Un ejemplo ilustrativo es aquél en que se realizó una campaña sanitaria formando a las mujeres sobre los métodos de detección precoz del cáncer de mama y la importancia de la aplicación de los mismos, utilizando un tríptico informativo creado para ese fin como base para la explicación de la correcta realización del autoexamen mamario (AM), registrando los datos mediante encuestas. Pasado un mes de la encuesta se realizó un seguimiento telefónico a las participantes para comprobar la realización del AM y resolver las posibles dudas. Se encuestó a un total 41 mujeres entre 18 y 80 años, todas las cuales recibieron formación sobre las medidas de detección precoz del cáncer de mama. El 12,2% afirmó realizar el autoexamen mamario todos los meses frente al 63,4% que nunca lo realiza y el 24,4% restante lo realizaba alguna vez. El 97,6% de las encuestadas valoró positivamente la utilidad de la información proporcionada durante la campaña. El 87,8% participó en la fase de seguimiento donde un 80,5% realizó el autoexamen mamario y un 81,8% de ellas valoró como fácil su realización, el resto tenía dudas que se le resolvieron. Una de las participantes detectó un bulto al realizar el autoexamen mamario y se le derivó a la unidad de prevención correspondiente (López et al., 2010).

Bibliografía

---