Resumen

Tildrakizumab es un anticuerpo monoclonal que se une con alta afinidad y especificidad a la subunidad p19 de la proteína interleucina 23 (IL-23) e inhibe su interacción con su receptor específico en la superficie celular (IL-23R), bloqueando las acciones biológicas mediadas por esta citocina proinflamatoria: inhibe la diferenciación de linfocitos Th17 y la secreción de la IL-17 y otras citocinas efectoras (como IL-22), las cuales desencadenarían la respuesta inmunitaria implicada en la patogénesis de la psoriasis. Comparte, pues, mecanismo con guselkumab, diferenciándose de ustekinumab (anti-IL12/IL23) por su ausencia de selectividad y de unión a la IL-12. En base a ello, el medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento por vía subcutánea de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos candidatos a tratamiento sistémico.

Su eficacia y seguridad clínicas han sido adecuadamente contrastadas en 2 amplios ensayos clínicos pivotales de fase 3, con diseño aleatorizado, doble ciego y controlados por placebo (uno de ellos, además, con el comparador activo etanercept), que incluyeron un total de 1.862 pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave. A la semana 12, un 61-66% de los pacientes tratados con tildrakizumab alcanzó respuesta PASI 75 y un 55-59% obtuvo una puntuación de PAG de 0-1 con mejora de ≥2 grados; estas cifras representan un beneficio clínico superior a placebo (respuestas PASI 75 y PGA 0-1 del 5,8% y 5-7% de pacientes, respectivamente) e incluso a etanercept (48,2% y 47,6%, respectivamente). Las variables secundarias –incluyendo la percepción de la calidad de vida relacionada con la salud– fueron consistentes con dichas co-variables primarias y respaldan la eficacia de tildrakizumab, sobresaliendo la cifra del 44-47% de pacientes que alcanzan PASI 100 (blanqueamiento total de las lesiones cutáneas) entre las semanas 48 y 52 de tratamiento. Además, cabe destacar que los datos de seguimiento a largo plazo han demostrado que la eficacia relevante de tildrakizumab se mantiene tras casi 3 años de tratamiento (PASI 75 en el 73-80% de pacientes y de PASI 100 en el 29-33%).

Por otro lado, el perfil toxicológico de tildrakizumab es relativamente benigno y favorable a corto y medio plazo, con una baja incidencia de eventos adversos –en su mayoría leves o moderados– relacionados con el tratamiento (14-15%); el fármaco muestra una tolerabilidad comparable a placebo (13%) y mejor que etanercept (29%), con una tasa muy aceptable de interrupción del tratamiento por toxicidad (2 eventos/100 pacientes-año vs. 6/100 pacientes-año con etanercept). Las reacciones adversas más frecuentes y graves asociadas a tildrakizumab son las infecciones e infestaciones (6%), destacando la nasofaringitis; la cefalea fue la segunda reacción adversa más común (1,2%). No obstante, los datos de seguridad a largo plazo son limitados, y no se puede excluir aún el riesgo potencial de hipersensibilidad, comportamientos suicidas o desarrollo de malignidades.

En definitiva, tildrakizumab ha demostrado una eficacia significativa y clínicamente relevante en el tratamiento de la psoriasis en placas moderada-grave, con un perfil de seguridad similar al de otros biológicos. Sin embargo, no supone ninguna innovación en términos mecanísticos o clínicos respecto a otras alternativas disponibles (como guselkumab, que ha demostrado una eficacia superior). A falta de conocer las consideraciones del IPT de la AEMPS, parece que tildrakizumab viene a situarse como una alternativa terapéutica más a otros biológicos en segunda línea de tratamiento de psoriasis en placas moderada-grave tras respuesta inadecuada, contraindicación o intolerancia a tratamientos sistémicos convencionales o PUVA (la primera línea recomendada por las guías clínicas vigentes).

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria de la piel de carácter crónico, aunque fluctuante, que puede afectar a la piel, uñas, articulaciones (artritis psoriásica) y, menos frecuentemente, a las mucosas. La lesión característica es una placa de color rojo oscuro, con escamas no adherentes de un peculiar tono blanco-nacarado y con borde bien delimitado. Se manifiesta habitualmente de forma bilateral, siendo las localizaciones más frecuentes las superficies de extensión articular (codos y rodillas), la zona sacra y el cuero cabelludo. La afectación de las mucosas es muy rara, aunque se han citado casos localizados en los labios y en el pene. Las uñas están afectadas en un 20-50% de los casos, especialmente las de las manos; es aún más frecuente si hay afectación articular y en la forma eritrodérmica de psoriasis. Las lesiones más características son los hoyuelos o pits (depresiones puntiformes), manchas amarillentas debajo de la placa ungueal (mancha de aceite), fragilidad (onicolisis) e hipertrofia subungueal.

La psoriasis es la más común de las enfermedades cutáneas crónicas humanas, con una incidencia del 2-4% en la población mundial. La prevalencia en niños varía desde el 0% en Taiwán al 2,1% en Italia, mientras que en los adultos oscila entre el 0,9% de Estados Unidos y el 8,5% de Noruega, con una incidencia entre las 78,9/100.000 persona-año en Estados Unidos y las 230/100.000 persona-año en Italia. Así, los datos sugieren que la aparición de la psoriasis varía según la edad y la región geográfica, siendo en general más frecuente en los países más distantes desde el ecuador. En España la prevalencia de la patología se estima cercana al 1,4%.

Puede comenzar a cualquier edad, pero es rara en menores de 9 años. Presenta dos picos de máxima incidencia: la segunda década (de origen generalmente familiar) y los 55-60 años. Evoluciona con remisiones y recaídas espontáneas, y puede persistir toda la vida o durar solo unos meses. Si bien raramente llega a poner en peligro la vida del paciente, puede ser muy discapacitante, limitando considerablemente la calidad de vida.

Entre las principales características histológicas de la psoriasis pueden citarse la hiperplasia epidérmica, definida como una diferenciación anormal y maduración incompleta de los queratinocitos, es decir, un engrosamiento de la epidermis y una capa granular reducida o ausente. Todo ello es debido a la hiperproliferación y diferenciación de queratinocitos epidérmicos de evolución acelerada, cuyo ciclo vital es mucho más rápido y corto de lo normal: 7-10 días en lugar de 50-75 días. También se puede apreciar una infiltración de células del sistema inmune (linfocitos T) y de células dendríticas CD11+ en la dermis, así como de células CD8+ y neutrófilos en la epidermis.

Además de estas presencias celulares anómalas, también se puede observar un aumento en el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y la inflamación de la piel. Aunque durante mucho tiempo se había pensado que la psoriasis es causada simplemente por la hiperproliferación de queratinocitos, actualmente se admite que el sistema inmune es un factor decisivo en el desarrollo de la enfermedad. En definitiva, hoy se considera que la psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de origen autoinmune en la cual células dendríticas, linfocitos T, macrófagos y neutrófilos inducen hiperproliferaciones locales de los queratinocitos que, en última instancia, son los responsables de las lesiones de la piel.

Se ha demostrado la participación directa de varias citocinas en el incremento de la proliferación de los queratinocitos en la psoriasis (Figura 1). Particularmente, el factor de necrosis tumoral alfa (tumor necrosis factor α, TNFα) activa el desarrollo de las lesiones mediante el aumento del número de moléculas que participan en la respuesta inflamatoria a las moléculas de adhesión. Los queratinocitos así activados producen citocinas y quimiocinas, que atraen a los linfocitos al sitio de la inflamación y que potencian su proliferación. De hecho, se suelen encontrar subpoblaciones de linfocitos Th1 y Th17 en las lesiones psoriásicas de la piel, además de queratinocitos, células dendríticas y células de Langerhans y, como consecuencia de todo ello, un aumento de la concentración de TNFα en las zonas de la piel afectadas. Es más, se ha observado que una disminución del TNFα, tanto en suero como en las lesiones, se relaciona con una mejora clínica, lo que sugiere un importante rol en la enfermedad.

Asimismo, se ha observado que las interleucinas (IL) 12 e IL-23 tienen también un importante papel patológico en la psoriasis. La IL-12 –producida por las células presentadoras de antígenos– es capaz de inducir la producción de nuevas poblaciones de linfocitos T e incrementar las respuestas de los linfocitos Th1, sobre todo en la producción de interferón (IFN). Estas células también parecen estimular la inmunidad mediada por células y la síntesis de anticuerpos fijadores del complemento. Por su parte, la IL-23 facilita la adquisición de memoria inmunológica por los linfocitos T, en especial de las subpoblaciones de linfocitos Th17, y parece tener un papel crítico en la patogénesis de la psoriasis. En este sentido, datos procedentes de modelos inflamatorios de la piel sugieren que los linfocitos Th17, que producen IL-17 e IL-22, podrían ser los inductores principales de la hiperplasia epidérmica, modificando la diferenciación epidérmica en la psoriasis.

Por otro lado, se ha observado que las anomalías en la regulación de IL-12 e IL-23 no solo se asocian a psoriasis, sino también a otras patologías de índole autoinmune, como la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide y la colitis ulcerosa, entre otras. De hecho, entre el 5% y el 7% de todos los pacientes con psoriasis y hasta un 40% de aquellos con la forma más grave (>10% de superficie corporal afectada) desarrollan artritis psoriásica, usualmente entre 5 y 10 años tras el inicio de la enfermedad cutánea. La afectación articular es más frecuente en los pacientes de 40-50 años, siendo la forma más común (50-70%) la oligoarticular asimétrica seronegativa, que afecta a las pequeñas articulaciones de algunos dedos de las manos.

También parece que las interacciones entre el antígeno asociado a la función leucocitaria de tipo 1 (LFA-1) y las moléculas de adhesión intercelular están involucradas en la patogenia de la psoriasis. En concreto, favorecen la migración de los linfocitos T desde la circulación sistémica a los tejidos de la dermis y epidermis, y su consiguiente reactivación. Todo ello conduce a una infiltración de las células T activadas en el tejido y a una proliferación anormal de los queratinocitos. Por su parte, la alta producción de factores de crecimiento endoteliales vasculares (vascular endothelial growth factors, VEGF) en los queratinocitos psoriásicos promueve la angiogénesis, lo que provoca un aumento de la vascularización y la inflamación local. Los neutrófilos se encuentran en grandes cantidades en las lesiones psoriásicas; de hecho, se ha demostrado que algunas citocinas, tales como la IL-8, causan la acumulación de neutrófilos en la piel.

Sin embargo, a pesar de todos los mecanismos bioquímicos mencionados, el origen específico de la enfermedad sigue siendo desconocido, toda vez que se ignora qué es lo que provoca la respuesta inmunológica y desencadena la hiperqueratosis y el resto de manifestaciones patológicas de la psoriasis. En la aparición de la psoriasis influyen significativamente algunos factores genéticos, como lo demuestra la marcada agregación familiar, así como la concordancia en gemelos y la asociación a determinados antígenos principales de histocompatibilidad (HLA): es más frecuente en presencia del alelo Cw6 y, en pacientes con HLA B27, el inicio de la psoriasis es más precoz y la evolución más grave.

Entre los factores externos desencadenantes pueden citarse traumatismos externos, determinadas infecciones (la forma “en gotas” aparece poco después de una faringitis estreptocócica), el uso de determinados fármacos (litio, betabloqueantes, antipalúdicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), supresión del tratamiento con esteroides, etc.), bebidas alcohólicas, factores psicógenos (especialmente el estrés, que puede actuar como desencadenante o agravante), el clima (el clima cálido y la luz solar son beneficiosos mientras que el frío empeora las lesiones), factores metabólicos (hipocalcemia, alcoholismo, diálisis, etc.) y factores endocrinos (mayor incidencia en la pubertad y la menopausia, mejora en el embarazo).

FORMAS CLÍNICAS

• Psoriasis vulgar o en placas: es la forma clínica más frecuente (hasta el 90% de los casos), y su nombre hace referencia a las formaciones escamosas y de color rojizo presentes en las zonas de extensión (codos y rodillas, principalmente), así como en el cuero cabelludo. Se trata de placas bien delimitadas con una distribución simétrica en la mayoría de los casos, aunque pueden confluir y formar figuras policíclicas. El porcentaje del cuerpo afectado por las placas psoriásicas puede variar desde una forma leve (<2%) hasta las formas más graves (>10%), pasando por la forma moderada (2-10%). La enfermedad, considerada como crónica aunque de curso variable (con recaídas y remisiones de duración diversa), suele manifestarse por vez primera en dos grupos de edad: 16-22 y 57-60 años.
• La denominada psoriasis en gotas suele cursar con numerosas lesiones puntiformes (menores de 1 cm), sobre todo en el tronco. Es más común en niños y adolescentes, siendo típica su erupción aguda 10-14 días tras una infección estreptocócica, habitualmente de garganta, y que desaparece espontáneamente en 2-3 meses.
• Por su parte, la psoriasis invertida afecta a grandes pliegues (axilar, submamario, interglúteo) y presenta placas rojas lisas y brillantes, de color vivo, sin descamación y ocasionalmente con fisuras.
• La psoriasis pustulosa es una forma aguda y poco frecuente. Puede ser generalizada (tipo von Zumbusch), como la forma de comienzo de una psoriasis, o aparecer en el curso de una psoriasis crónica. Cursa con una brusca fiebre elevada, malestar general, eritema con pústulas en pocas horas, piel de color rojo escarlata seca y no descamativa. Sin tratamiento puede ser mortal. La forma localizada palmoplantar cursa con brotes repetidos de pústulas estériles sobre una base eritematosa en las palmas y las plantas, simétricas, y que suelen secarse, dejando escamas y costras marrones.
• Finalmente, la psoriasis eritrodérmica consiste en una forma generalizada y grave. Se instaura generalmente sobre cuadros de psoriasis crónica. Se presenta como una eritrodermia exfoliativa seca, que afecta todo el tegumento, incluyendo el pelo y sobre todo las uñas.

Los datos epidemiológicos apoyan que la inflamación incontrolada en la psoriasis se asocia con un aumento del riesgo de aterosclerosis y del riesgo de enfermedad cardiovascular (incluyendo hipertensión), que se asocia con mayores tasas de morbilidad y mortalidad, especialmente en los pacientes más jóvenes y con formas más graves de la enfermedad, reduciendo su esperanza de vida. Además de las complicaciones vasculares, la psoriasis se ha relacionado con un incremento de la incidencia de algunas metabolopatías de alta incidencia, especialmente diabetes mellitus de tipo 2 y síndrome metabólico.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la psoriasis es complejo, ya que no solo se lucha contra una enfermedad de etiología desconocida y con formas clínicas muy diversas, sino que está condicionada por diversos factores sociales. En principio, deben evitarse los factores desencadenantes y favorecedores conocidos: infecciones, golpes, tabaquismo y estrés. Se ha comprobado que el estrés del paciente tiende a agravar y a hacer más frecuentes las recaídas. Por el contrario, el sol tiene un efecto beneficioso, siendo capaz de producir una mejoría significativa de las lesiones. No hay evidencias sólidas sobre la posible eficacia de tratamientos no farmacológicos.

No existe un tratamiento curativo para la psoriasis, pero en la mayoría de los casos puede controlarse satisfactoriamente, aplicando diferentes tratamientos en función de la gravedad del caso. No obstante, la calificación de los resultados del tratamiento depende en buena medida de la aceptación de los pacientes, de sus criterios estéticos y de su propia personalidad. Las lesiones ungueales asociadas con la psoriasis son difíciles de tratar.

Los tratamientos tópicos son empleados en los casos más leves (afectación menor del 2% de la superficie corporal) y constituyen la forma más común de tratamiento de la psoriasis en placas, pero también es la menos eficaz en los casos graves. Carecen de utilidad en la artritis psoriásica o en la forma pustulosa o eritrodérmica.

Los agentes emolientes y queratolíticos son utilizados habitualmente como adyuvantes a otros tratamientos para hidratar, evitar la aparición de fisuras y eliminar las escamas. No deben aplicarse en pliegues. Entre los agentes queratolíticos, el ácido salicílico es el menos eficaz de todos los tratamientos disponibles, pero también el más barato y el mejor aceptado por los pacientes, por lo que constituye un paso importante en la terapéutica de la psoriasis en placas. La brea de hulla (coaltar) es algo más potente como queratolítico que el anterior, pero presenta como inconveniente el olor desagradable; sus efectos son lentos y de baja potencia, aunque produce remisiones generalmente prolongadas en los pacientes sensibles al tratamiento. El ditranol (antralina) es uno de los componentes activos de la brea de hulla; debido a su poder irritante para la piel y a su capacidad para manchar la ropa y teñir las uñas y la piel, muchos pacientes tienden a rechazar este tratamiento. Sin embargo, se trata de uno de los tratamientos tópicos más eficaces (más que los anteriores), cuyos efectos aparecen lentamente, aunque no tanto como los de la brea de hulla, y producen remisiones algo más cortas que ésta.

Los corticosteroides tópicos producen efectos rápidos y potentes, pero la duración de las remisiones es más bien corta. Se pueden considerar de primera elección en la psoriasis leve que no responde a otros tratamientos tópicos y en determinadas localizaciones como la cara, el cuero cabelludo, los pliegues, los genitales (localizaciones que no toleran otros tratamientos tópicos). Presentan el inconveniente de que, tras la suspensión del tratamiento, la enfermedad puede reactivarse. No es infrecuente la combinación de corticosteroides tópicos con agentes queratolíticos, de efectos menos potentes y rápidos, pero considerablemente más prolongados.

Por otro lado, el calcipotriol y el tacalcitol son análogos hormonales de la vitamina D de aplicación tópica, similares al calcitriol. Su empleo en la psoriasis en placas se debe a la observación de que los análogos hormonales de la vitamina D son capaces de inhibir la proliferación y la diferenciación de los queratinocitos. Su eficacia es similar a la de los corticosteroides (aunque se asocian a una mayor incidencia de eventos adversos locales) e incluso inducen periodos de remisión algo más largos que aquéllos.

Cabe destacar que, en pacientes con psoriasis en el cuerpo y el cuero cabelludo, el tratamiento combinado con vitamina D y corticosteroides (por ejemplo, la combinación de betametasona y calcipotriol) funciona mucho mejor que cualquiera de estos solos. Los análogos de la vitamina D producen por lo general mejores resultados que el alquitrán de hulla, pero los resultados en relación con el ditranol son dispares.

El empleo de lámparas de radiación ultravioleta (UV) constituye uno de los puntales en el tratamiento de casos de psoriasis en placas, siendo ineficaz en el resto de formas de psoriasis. Según la longitud de onda de la radiación se distinguen dos tipos básicos de radiación. La de longitud de onda más larga (UVA) tiene una menor capacidad de penetración en la piel, por lo cual requiere la administración previa de sustancias que sensibilicen la piel (generalmente psoralenos); esta forma de tratamiento es lo que se conoce como terapia PUVA (psoralenos + UVA) o fotoquimioterapia. Por su parte, la radiación de longitud de onda más corta (UVB) tiene una mayor capacidad de penetración y no requiere ninguna sustancia sensibilizante, aunque se suele emplear brea de hulla previamente; este método es conocido como fototerapia.

El método PUVA es el tratamiento más eficaz disponible para la psoriasis en placas. Su acción es lenta, pero produce periodos prolongados de remisión. Debido al riesgo de efectos adversos cutáneos se está empleando de forma mucho más restringida, para casos graves refractarios en pacientes de edad media (no en niños ni en jóvenes).

Por su parte, el tazaroteno es un retinoide que se utiliza por vía tópica y que presenta una eficacia similar a la de los corticosteroides tópicos en lo que se refiere a la elevación de las placas psoriásicas en los pacientes con psoriasis en placas, pero su efecto es algo menor en cuanto a la reducción del eritema. La combinación de tazaroteno y corticosteroides produce mejores resultados que el tazaroteno solo.

En el tratamiento sistémico se emplean agentes con efectos antiproliferativos sobre la epidermis, sobre todo fármacos inmunosupresores y derivados retinoides aromáticos. Son considerados como el segundo nivel de tratamiento, estando indicados en psoriasis extensas que no responden a otros tratamientos, formas eritrodérmicas y pustulosas y formas incapacitantes.

Los denominados fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) son ampliamente utilizados como primera opción en el tratamiento de las formas activas moderadas o graves de la psoriasis, en particular en los pacientes con artritis psoriásica. Se trata de potentes inmunosupresores, entre los cuales el más utilizado es, sin duda, el metotrexato, considerado como el tratamiento de elección en las formas graves de psoriasis en placas, así como en la artritis psoriásica, la psoriasis pustulosa y la psoriasis eritrodérmica, por sus efectos antiproliferativo y antiinflamatorio. Por su parte, la ciclosporina –agente inmunosupresor que actúa inhibiendo especialmente la producción de anticuerpos dependientes de células T colaboradoras (aunque también inhibe la producción y liberación de linfocinas, sobre todo de IL-2)– tiene una eficacia clínica similar a la del metotrexato en la psoriasis en placas y en la psoriasis pustulosa, pero algo menor en la psoriasis eritrodérmica y en la artritis psoriásica.

En general, el metotrexato, la ciclosporina, los UVB y los PUVA son consideradas como las formas más eficaces de tratamiento sistémico de los casos graves o moderadamente graves de psoriasis, facilitando la desaparición prácticamente completa de las manifestaciones clínicas en gran parte de los pacientes. Una vez alcanzado este objetivo, el tratamiento puede ser reducido o incluso suspendido, al menos hasta que se produzca una recidiva (si es que llega a producirse).

Los retinoides son análogos estructurales de la vitamina A (ácido retinoico), pero de carácter aromático. Actúan sobre receptores específicos, reduciendo la producción de estímulos inflamatorios y la diferenciación y proliferación de los queratinocitos. Revierten los cambios típicos hiperqueratósicos de la psoriasis en placas, pero son potentes teratógenos, por lo que su uso debe ser estrictamente vigilado en mujeres. Actualmente solo está disponible la acitretina, que actúa sobre diversos procesos biológicos en la piel, incluyendo la proliferación y diferenciación celular, la función inmunológica, la inflamación y la producción de sebo. Los efectos de los retinoides son debidos a la activación de receptores específicos del ácido retinoico, conocidos como RAR (retinoic acid receptors). Tanto acitretina, como ciclosporina y metotrexato se asocian a toxicidad significativa sobre diversos órganos y tienen limitaciones en los tratamientos a largo plazo de formas crónicas de psoriasis.

Teniendo en consideración la relevancia de la citocina TNFα en el desarrollo de la inflamación asociada a la psoriasis (previamente comentada), la terapia biológica anti-TNFα fue desarrollada precisamente para bloquear el TNFα e impedir o limitar su actividad y, en consecuencia, reducir las interacciones entre las células inmunes y los queratinocitos. La neutralización del TNFα impide su interacción con sus receptores (TNFR1) y, con ello, la subsiguiente cascada bioquímica que, entre otros efectos, desemboca en la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB), un complejo proteico que se encuentra en la mayoría de los tipos de células animales y está implicado en la respuesta celular frente a estímulos como el estrés, las citocinas, la radiación UV y antígenos diversos. El NF-κB juega un papel clave en la regulación de la respuesta inmunitaria, dado que las cadenas ligeras kappa son componentes básicos de las inmunoglobulinas.

Asimismo, otra de las consecuencias del bloqueo del TNFα es el cambio en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1). Igualmente, se puede apreciar una disminución de los niveles de metaloproteinasas matriciales (MMP-1 y MMP-3), responsables de la remodelación tisular.

Los fármacos anti-TNFα actualmente comercializados en España que están indicados expresamente en la psoriasis son adalimumab, etanercept, infliximab y certolizumab pegol. Otro agente anti-TNF disponible en nuestro país es el golimumab, que está indicado en la artritis psoriásica, la artritis reumatoide, la colitis ulcerosa y la espondilitis anquilosante.

Por otra parte, tanto el secukinumab como el ixekizumab son anticuerpos monoclonales humanos que se unen y neutralizan a la interleucina 17A¹ (IL-17A), una citocina proinflamatoria considerada como uno de los principales inductores de la hiperplasia y diferenciación epidérmica observada en la psoriasis, a través de la formación de factor nuclear κB (NFκB). Por su parte, el brodalumab se une al receptor de la IL-17A (IL-17AR), bloqueando la actividad de la IL-17A, además de la de IL-17F y del heterodímero IL-17A/F. Estos tres medicamentos han sido autorizados para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos candidatos a tratamientos sistémicos.

El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal frente a IL-12 e IL-232, autorizado para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada o grave en adultos que no responden, tienen contraindicada o no toleran otras terapias sistémicas, incluyendo metotrexato, ciclosporina y PUVA. La IL-12 y la IL-23 contribuyen a la activación de los linfocitos natural killer (NK) y a la activación y diferenciación de los linfocitos CD4+ y su regulación parece estar alterada en pacientes con psoriasis y otras patologías de etiología autoinmune. De ahí que la formación del complejo de ustekinumab con dichas interleucinas impida la activación del receptor celular de éstas (IL-12Rβ1), tanto solo como formando parte de receptores complejos duales (IL-12Rβ1/β2 e IL-12Rβ1/23R), y en consecuencia, interrumpa la señalización bioquímica mediada por estos receptores, que participa en la secreción de citocinas inflamatorias implicadas en la psoriasis por parte de determinadas poblaciones de linfocitos.

Con la misma indicación que ustekinumab, guselkumab es un anticuerpo monoclonal que se une con elevada afinidad y especificidad a la subunidad p19 de la proteína interleucina 23 (IL-23) –sin afectar a la IL-12– y bloquea las acciones biológicas mediadas por esta citocina proinflamatoria, lo cual se traduce también en la inhibición de la inflamación y de los síntomas clínicos de la psoriasis.

Por último, apremilast es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa de tipo 4 (PDE4) que está indicado en el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido, tienen contraindicado o no toleran otro tratamiento sistémico, incluyendo ciclosporina, metotrexato o psoraleno y luz ultravioleta A (PUVA). Al inhibir a la enzima PDE4, implicada en el metabolismo de AMPc, incrementa los niveles intracelulares de éste y facilita la reducción de la expresión de citocinas proinflamatorias, fundamentalmente TNFα e IL-12; asimismo, parece modular los niveles de otras citocinas, en este caso de carácter antiinflamatorio, como la IL-10.

Los datos publicados de varios ensayos clínicos que han evaluado la adición de terapias tópicas a los fármacos biológicos con la intención de mantener las respuestas iniciales, aunque limitados, sugieren que tal combinación es una estrategia eficaz y bien tolerada para controlar la psoriasis y mejorar la calidad de vida de los pacientes. De igual modo, una publicación reciente revisó la evidencia disponible sobre la combinación de fármacos biológicos y de fototerapia para la psoriasis moderada a grave y concluyó que 9 de cada 10 de los estudios publicados demostraban eficacia y seguridad favorables para la combinación de ambos tratamientos (EMA, 2018).

En resumen, las guías de práctica clínica vigentes recomiendan –en base a aspectos clínicos y farmacoeconómicos– el uso de fármacos biológicos solo como segunda línea dentro del tratamiento sistémico, es decir, en pacientes que no respondan o toleren una primera línea de tratamiento sistémico convencional, incluyendo PUVA. Esto está justificado por el hecho de que en la mayoría de pacientes la psoriasis es una enfermedad relativamente benigna y el retraso en la implementación de un tratamiento efectivo, generalmente, no conlleva consecuencias graves para el paciente.

ACCIÓN Y MECANISMO

El tildrakizumab es un anticuerpo monoclonal que se une de forma específica y selectiva a la subunidad p19 de la interleucina 23 (IL-23) e inhibe su interacción con su receptor específico en la superficie celular (IL-23R), bloqueando las acciones biológicas mediadas por esta citocina proinflamatoria (como la cascada de señalización que implica la fosforilación de la proteína STAT3), lo cual se traduce en la inhibición de la inflamación y de los síntomas clínicos de la psoriasis. Comparte mecanismo, así, con guselkumab, y se diferencia de ustekinumab (anti-IL12/IL23) por su ausencia de selectividad y de unión a la IL-12. El medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos candidatos a tratamiento sistémico.

La IL-23 es una citocina reguladora heterodimérica principalmente producida y liberada por macrófagos que afecta a la diferenciación, expansión y supervivencia de subgrupos de linfocitos T (por ejemplo, células Th17 y células Tc17) y subgrupos de células inmunitarias innatas, las cuales representan fuentes de citocinas efectoras, como IL-17A, IL-17F e IL-22 (que, a su vez, inducen la enfermedad inflamatoria). Una creciente evidencia confirma que la vía de las IL-23/IL-17 contribuye significativamente a la fisiopatología de muchas enfermedades inmunomediadas, entre las que se incluye la psoriasis en placas, eritrodérmica y pustular (en cuyas lesiones dérmicas se ha demostrado la sobre-expresión de las subunidades p19 y p40 de IL-23 y la acumulación de células Th17 y citosinas relacionadas), la espondilitis anquilosante y la enfermedad inflamatoria intestinal. La susceptibilidad a la psoriasis ha sido asociada, incluso, con polimorfismos genéticos en IL-23 y su receptor específico (IL-23R) (Puig, 2017).

Por tanto, mediante la neutralización de la IL-23, a la cual se une con alta afinidad (297 picomolar), tildrakizumab es capaz de inhibir la respuesta inmunitaria que desencadena la IL-17 liberada por los linfocitos Th17. En seres humanos, se ha demostrado que el bloqueo selectivo de la IL-23 normaliza la producción y concentraciones séricas de ésta y otras citocinas relacionadas (IL-17A, IL-17F e IL-22), que se encuentran anormalmente elevadas en la piel de los pacientes con psoriasis en placas.

Aspectos moleculares

Tildrakizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de tipo IgG1 con cadenas ligeras kappa. Se compone de dos cadenas pesadas idénticas, de 446 aminoácidos cada una, y dos cadenas ligeras idénticas de 214 aminoácidos cada una, unidas por un total de 16 enlaces disulfuro intercatenarios. La molécula está glicosilada en el residuo de asparagina en posición 296 (Asn296) de la cadena pesada. En el extremo C-terminal, las lisinas de ambas cadenas pesadas se recortan y se observa un pequeño grado de alfa-amidación de la prolina; las glutaminas del extremo N-terminal en las cadenas pesadas se convierten mayoritariamente en piroglutamato.

En base a esas modificaciones N- y C-terminales, el peso molecular de la forma más abundante del anticuerpo intacto es de 147 kDa (que se corresponde con una fórmula química de C6426H9918N1698O2000S46), mientras que los de las formas más abundantes de las cadenas pesadas y ligeras son 50 y 23,5 kDa, respectivamente. La estructura secundaria de tildrakizumab parece presentar un dominio de hoja β.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de tildrakizumab por vía subcutánea han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante dos ensayos clínicos pivotales de fase 3 –reSURFACE1 (P010) y reSURFACE2 (PSO3002)–, que fueron estudios aleatorizados, multicéntricos, multinacionales, doblemente ciegos, controlados con placebo (el segundo de ellos, además, con etanercept como comparador activo) y de grupos paralelos.

Ambos estudios estuvieron divididos en tres partes en las que se evaluó la eficacia del fármaco en un total de 1.862 pacientes adultos (≥ 18 años) con psoriasis en placas –diagnosticada por más de 6 meses– de moderada a grave y candidatos a fototerapia o tratamiento sistémico; estos debían de tener al menos el 10% de la superficie corporal afectada y sus marcadores de severidad debían cumplir que la puntuación PGA³≥3 y puntuación PASI⁴≥12. Se excluyeron pacientes con cualquier infección activa, procesos neoplásicos o antecedentes de hospitalización por enfermedad cardiovascular en los 6 meses previos.

Los pacientes fueron asignados al azar a recibir placebo o tildrakizumab (en dos grupos de dosis: 200 mg y 100 mg en las semanas 0 y 4 y cada 12 semanas posteriormente) durante el periodo de duración del estudio; en el segundo estudio, un cuarto grupo de pacientes fue además aleatorizado a recibir etanercept (2 dosis/semana durante 12 semanas y 1 dosis semanal posteriormente, hasta las 28 semanas). Las variables co-principales de ambos ensayos, medidas a la semana 12 de tratamiento, fueron la proporción de pacientes con una respuesta de PASI 75 y una calificación de PGA de 0 (aclarada) a 1 (mínima), con al menos 2 puntos de reducción respecto al estado basal. Otras variables secundarias evaluadas fueron la proporción de pacientes con PASI 90 y PASI 100, y la proporción de pacientes con una puntuación de 0 o 1 en el cuestionario validado DLQI (Dermatology Life Quality Index o Índice de Calidad de Vida Dermatológica) en distintos puntos temporales; el ensayo reSURFACE2 comparó, además, la eficacia de tildrakizumab con la de etanercept.

Las características basales de las poblaciones de estudio estuvieron bastante equilibradas en los dos ensayos clínicos y en los distintos brazos de tratamiento. En la siguiente tabla (Tabla 1) se recogen éstas junto a los principales resultados de eficacia observados en el total de pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco (Reich et al., 2017).

Cabe destacar que en las comparaciones estadísticas, el efecto sobre todas las covariables primarias y secundarias fue significativamente superior (p≤0,001) para los dos brazos de tratamiento de tildrakizumab en comparación con placebo. En la comparación con etanercept, solo el grupo de tildrakizumab 200 mg mostró eficacia estadísticamente superior (p≤0,001) en las dos covariables primarias; ninguna dosis de tildrakizumab demostró –en el ensayo reSURFACE2– significación estadística frente a etarnecept en el resto de variables secundarias evaluadas.

Adicionalmente se debe subrayar que las mejoras en los resultados clínicos de psoriasis con tildrakizumab han demostrado mantenerse en el tiempo, tal y como indica un análisis recientemente publicado de los datos agrupados a 148 semanas (casi 3 años) de seguimiento de los estudios reSURFACE1 y reSURFACE (Reich et al., 2019). Este trabajo evaluó la eficacia del fármaco en los pacientes respondedores (definido por alcanzar PASI 75) y los respondedores parciales (PASI 50-75) a tildrakizumab 100 mg y 200 mg en la semana 28, quienes se mantuvieron con la misma dosis cada 12 semanas, y para los respondedores parciales o no respondedores (PASI <50) a etanercept 50 mg en la semana 28, quienes cambiaron su tratamiento a tildrakizumab 200 mg (administrado en las semanas 32 y 36, y cada 12 semanas posteriormente) tras un periodo de lavado de 4 semanas.

A la semana 148, el 72,6%, 53,8% y 28,9% de los pacientes inicialmente respondedores tildrakizumab 100 mg y el 80,2%, 59,9% y 32,6% de los respondedores a tildrakizumab 200 mg alcanzaron respuestas de PASI 75, 90 y 100, respectivamente. Estas cifras son similares a las mostradas ya a la semanas 28 (Tabla 1). Con respecto a los pacientes con respuesta parcial inicial, alcanzaron PASI 75, 90 y 100 a la semana 148 el 32,5%, el 25,0% y el 10%, respectivamente, de los tratados con tildrakizumab 100 mg, así como el 47,1%, el 27,5% y el 12,8% de los tratados con tildrakizumab 200 mg. Para los respondedores parciales o no respondedores a etanercept, alcanzaron respuestas de PASI 75, 90 y 100 el 66,9%, el 43,8% y el 14,9%, respectivamente.

Por otro lado, la evaluación de la seguridad clínica se basó en los datos combinados de los dos estudios pivotales de fase 3 y un ensayo de fase 2b también controlado por placebo, en los cuales más de 1.400 pacientes recibieron al menos una dosis del fármaco. De ellos, un 48% de los pacientes tratados con tildrakizumab mostró al menos un evento adverso, cifra inferior al 54% de los que recibieron placebo o etanercept. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento acontecieron solo en el 14% y el 14,8% de pacientes en los brazos de tildrakizumab 200 y 100 mg, respectivamente, frente al 13,2% con placebo y 29,4% con etanercept. No se identificaron diferencias de seguridad en los subgrupos de pacientes analizados (por edad, género, índice de masa corporal, etc.).

Las reacciones adversas que más frecuentemente se relacionaron con el tratamiento fueron infecciones e infestaciones, que afectaron a al 5,7% de los pacientes tratados con tildrakizumab, 4,8% de los tratados con placebo y 9,3% con etanercept. Dentro de ellas, la nasofaringitis fue la reacción adversa más común (se relacionó con tildrakizumab en el 2,7% de los pacientes tratados vs. 1,7% con placebo y 4,8% con etanercept), seguido de cefalea (relacionada con tildrakizumab, placebo y etanercept, respectivamente, en el 1,2, 0,3 y 1,6% de los pacientes). Los trastornos generales o en el lugar de administración con tildrakizumab fueron escasos (4,4%).

La incidencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento fue muy escasa con tildrakizumab (0,6 eventos/100 pacientes-año) y placebo (0,97/100) en comparación con etanercept (3,26/100), siendo las infecciones e infestaciones los más relevantes. Así, la interrupción del tratamiento por toxicidad se mantuvo en tasas aceptables con tildrakizumab (2,2/100 pacientes-año vs. 2,3/100 con placebo y 5,9 con etanercept). Por último, se ha demostrado el desarrollo de anticuerpos anti-fármaco en el 7,3% de pacientes, si bien esta inmunogenicidad no se ha relacionado con una menor eficacia o mayor incidencia de eventos adversos (EMA, 2018).

El seguimiento a largo plazo de los estudios pivotales también ha revelado bajas tasas de eventos adversos graves con tratamientos prolongados con tildrakizumab (5,5-5,9/pacientes-año), por lo cual se confirma que el abandono debido a eventos adversos es poco frecuente (1,2-1,7/100 pacientes-año). Las infecciones graves (1,1 eventos/100 pacientes-año), aunque poco comunes, se mantienen como el principal problema de seguridad del fármaco a largo plazo (Reich et al., 2019).

ASPECTOS INNOVADORES

El tildrakizumab es un anticuerpo monoclonal que se une con elevada afinidad y especificidad a la subunidad p19 de la proteína interleucina 23 (IL-23), bloqueando las acciones biológicas mediadas por esta citocina proinflamatoria, lo que se traduce en la inhibición de la inflamación y de los síntomas clínicos de la psoriasis. El medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento por vía subcutánea (dosis de 100-200 mg a la semana 0 y 4, y posteriormente cada 12 semanas) de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos candidatos a tratamiento sistémico.

Los datos de eficacia y seguridad clínicas conducentes a su autorización derivan de 2 amplios ensayos clínicos pivotales de fase 3 –reSURFACE1 y reSURFACE2– cuyo diseño aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado por placebo (el segundo de ellos, además, con comparador activo) ha sido adecuado y en línea con las guías de investigación clínica en psoriasis. Con una duración –establecida en tres partes– de 64 y 52 semanas, respectivamente, incluyeron un total de 1.862 pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave candidatos a tratamiento sistémico.

En la semana 12, periodo establecido para evaluar las co-variables principales, el nuevo fármaco aportó un beneficio clínico notable, definido por una proporción significativamente mayor (p<0,001) de pacientes que alcanzan respuesta PASI 75 (61-66%) y puntuación PAG de 0-1 con mejora de ≥2 grados (55-59%) en comparación con aquellos tratados con placebo (5,8% y 4,5-7% de pacientes, respectivamente). La tasa de pacientes que alcanzan PASI 75 con tildrakizumab se mantiene por encima del 90% desde la semana 32, llegando hasta el 98,3% para la dosis de 200 mg. En el segundo ensayo pivotal, además, tildrakizumab demostró superioridad clínica frente a etanercept en ambas co-variables, pues la proporción de pacientes tratados con este anti-TNF que alcanzó respuestas de PASI 75 y PGA 0-1 fue de 48,2% y de 47,6%, respectivamente; esto supone, en el mejor de los casos, entre un 17% y 12% más de pacientes respondedores con tildrakizumab 200 mg.

Los resultados de las variables secundarias fueron consistentes y confirman la superior eficacia del fármaco frente a placebo. A este respecto, cabe destacar que las nuevas terapias emergentes frente a psoriasis han elevado la meta del objetivo terapéutico hasta PASI 90 e, incluso, PASI 100. Los datos de respuesta a distintos tiempos demostraron que en torno al 40% de los pacientes alcanzan PASI 100 tras 32-36 semanas de tratamiento, con un efecto máximo (44-47% de pacientes) entre las semanas 48 y 52, dependiendo del estudio. Habida cuenta de la cronicidad de la patología, el mantenimiento de la respuesta en el tiempo también resulta fundamental en el manejo clínico de los pacientes. El seguimiento a largo plazo en los estudios pivotales ha demostrado que tildrakizumab, administrado a pacientes que mostraban respuesta a la semana 28, mantiene una eficacia relevante tras casi 3 años de tratamiento, con respuestas de PASI 75 en el 73-80% de pacientes y de PASI 100 en el 29-33% (Reich et al., 2019).

Además, es importante mencionar que los pacientes tratados con tildrakizumab refieren una mejoría significativa y duradera de la percepción de su sintomatología, alcanzando niveles altos de calidad de vida relacionada con la salud: el 40-47% de pacientes a la semana 12 tienen una puntuación de 0-1 en el índice DLQI (vs. 5-8% con placebo), y el 64-73% de ellos lo mantienen a la semana 52 de tratamiento. Se debe subrayar también que tildrakizumab ha demostrado aportar una mejoría clínica en pacientes no-respondedores o respondedores parciales a etanercept que cambiaron al fármaco experimental (el 81,4% de esos pacientes alcanzó PASI 75 tras tres dosis de tildrakizumab) y que, incluso en pacientes que habían sufrido alguna recaída, el re-tratamiento con tildrakizumab ejerce una eficacia significativa (EMA, 2018).

Sin diferencias notables de eficacia entre las dos dosis del fármaco, parece que el inicio de acción de tildrakizumab –que muestra la mayor eficacia en términos de PASI 100 no antes de la semana 44– es más lento que el de otros anticuerpos monoclonales recientemente autorizados (por ejemplo, los anti-IL17 brodalumab o secukinumab o el anti-IL23 guselkumab). En cambio, la duración de la eficacia en el tiempo y la dosificación de mantenimiento cada 12 semanas puede suponer una ventaja en términos de comodidad y adherencia terapéutica en comparación con la pauta de administración cada 2-8 semanas de la mayoría de inhibidores de interleucinas indicados en psoriasis.

Por otra parte, el perfil toxicológico de tildrakizumab parece relativamente benigno y favorable a corto y medio plazo. En general, la incidencia de eventos adversos –en su mayoría leves o moderados– relacionados con el nuevo fármaco fue baja (14-15%), comparable a placebo (13%) e inferior a etanercept (29%). Por tanto, las interrupciones del tratamiento por toxicidad se mantuvieron en tasas aceptables, cercanas a 2 eventos/100 pacientes-año (vs. casi 6/100 pacientes-año con etanercept). Las reacciones adversas más frecuentes y graves asociadas a tildrakizumab son las infecciones e infestaciones (afectaron casi al 6% de los pacientes), destacando entre ellas la nasofaringitis; la cefalea fue la segunda reacción adversas más común (1,2%). Sin embargo, los datos de seguridad a largo plazo (≥3 años) son limitados, y no se puede excluir aún el riesgo potencial de hipersensibilidad, comportamientos suicidas o desarrollo de malignidades (reacciones que se han relacionado con otros fármacos inmunomoduladores que bloquean los efectos de IL-23).

A día de hoy no se dispone de comparaciones directas de los efectos clínicos de tildrakizumab respecto a otros biológicos empleados en el tratamiento de la psoriasis distintos a etanercept. Sin embargo, un reciente meta-análisis de los datos de 13 estudios (Xu et al., 2019) ha comparado la eficacia y seguridad de los inhibidores de IL-23 en psoriasis, incluyendo tildrakizumab y guselkumab. Además de confirmar la superior eficacia y similar perfil toxicológico de estos fármacos respecto a placebo, los autores concluyen que son más eficaces que adalimumab (anti-TNFα) o ustekinumab (anti IL-12/23), y que guselkumab es el fármaco más potente.

En resumen, tildrakizumab ha demostrado una eficacia significativa y clínicamente relevante en el blanqueamiento de las lesiones cutáneas en el tratamiento de la psoriasis en placas moderada-grave, con un perfil de seguridad benigno y similar al de otros biológicos. Sin embargo, no supone ninguna innovación en términos mecanísticos o clínicos respecto a las alternativas disponibles (como guselkumab). A falta de conocer las consideraciones del IPT de la AEMPS, parece que tildrakizumab viene a situarse como una alternativa terapéutica más a otros biológicos en segunda línea de tratamiento de psoriasis en placas moderada-grave tras respuesta inadecuada, contraindicación o intolerancia a tratamientos sistémicos convencionales o PUVA (la primera línea recomendada por las guías clínicas vigentes).

BIBLIOGRAFÍA

---

Resumen

El niraparib es un nuevo inhibidor potente de poli-ADP-ribosa polimerasas (PARP) –selectivo para PARP1 y PARP2–, enzimas implicadas en los mecanismos de reparación del ADN tanto en células normales como neoplásicas. La citotoxicidad de niraparib se debe a un aumento de la formación de complejos PARP-ADN, conducente a daños del ADN y a la activación de la apoptosis y la muerte celular. El medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado en el tratamiento de mantenimiento de las pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial seroso, de las trompas de Falopio o peritoneal primario, de alto grado, recidivado, sensible al platino, que están en respuesta (completa o parcial) a la quimioterapia con platino.

Un ensayo pivotal de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, ha contrastado adecuadamente su eficacia y seguridad clínica en la indicación y dosis autorizadas. Demostró que niraparib es clínicamente superior a placebo, al ser capaz de prolongar la supervivencia libre de progresión tumoral una mediana de 15,5 meses en pacientes con BRCA mutante (21,0 vs. 5,5 meses) y de 5,4 meses (9,3 vs. 3,9) en pacientes con BRCA no mutante, con reducción del riesgo de progresión en un 73% y un 55%, respectivamente. Para el global de la población de estudio, la SLP se veía aumentada en 6,6 meses frente a placebo y la estimación de SLP a los 12 meses de tratamiento con niraparib fue del 27% (vs. 7% con placebo). Su eficacia fue consistente en todos los subgrupos analizados, y especialmente relevante en aquellos pacientes con BRCA2 mutante. Las variables secundarias respaldaron los datos de SLP: hubo aumentos notables en el tiempo hasta el primer tratamiento posterior de 12,6 y 4,6 meses y en el intervalo libre de quimioterapia de 13,4 y 4,1 meses a favor de niraparib en las cohortes con BRCA mutante y no mutante, respectivamente. La supervivencia global (con datos disponibles aún inmaduros) y la calidad de vida reportada por las pacientes no se vieron perjudicadas por el tratamiento con niraparib.

El perfil toxicológico del nuevo fármaco es importante, con alta incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento, la mayor parte de naturaleza gastrointestinal y hematológica (mielosupresión) y clínicamente manejables con reducciones de dosis. Se asocia, en comparación con placebo, a una mayor frecuencia de eventos adversos graves y modificaciones o abandonos del tratamiento. Los reacciones adversas de grado ≥3 más comunes son trombocitopenia, anemia, neutropenia e hipertensión. También destaca la alta incidencia, con carácter leve, de náuseas, fatiga y vómitos.

No se dispone de comparaciones directas con olaparib (el otro inhibidor de PARP disponible para las mismas indicaciones) y las comparaciones indirectas, de robustez y validez limitadas, sugieren que no hay diferencias significativas entre ambos fármacos en términos de SLP. Así pues, sin suponer ninguna innovación a nivel mecanístico, niraparib parece aportar un beneficio clínico relevante con independencia del estatus mutacional de BRCA y puede posicionarse como una alternativa terapéutica similar a olaparib en el tratamiento antineoplásico de mantenimiento entre dos intervalos de quimioterapia de pacientes con buen estado funcional, quizá con un perfil toxicológico ligeramente más desfavorable por la mayor incidencia de trombocitopenia y la aparición de hipertensión como nuevo problema de seguridad.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

El carcinoma de ovario ocupa el quinto-sexto lugar entre las neoplasias que afectan a la mujer y constitu­yó en 2018 el 3,7% de los nuevos diagnósticos de cáncer en las mujeres españolas (con una estimación de 3.548 casos), en línea con la incidencia a nivel europeo (4,0%; mayor en los países del norte de Europa) y mundial (3,6% del total de casos de cáncer). La OMS estima que en 2018 se produjeron algo más de 295.400 casos en todo el mundo, y que esta cifra va a superar los 430.000 para el año 2040 (IARC, 2018). Además, el carcinoma de ovario es el cuarto tumor más letal entre todos los tumores, y el de mayor tasa de mortalidad entre los tumores del aparato ginecológico femenino, habiendo supuesto en 2017 un 4,5% del total de la mortalidad en España respecto al total de tumores en mujeres (2.025 muertes por este tipo de cáncer), con cifras similares en la Unión Europea y a nivel mundial (SEOM, 2019).

En este sentido, se estima que el riesgo de desarrollar cáncer de ovario a lo largo de la vida es de un 1,8%. Dicho riesgo está relacionado con el estado posmenopáusico y aumenta a par­tir de la quinta década (>80% de casos se diagnostican a partir de los 50 años) con un máximo en la octava; la mediana de edad al diagnóstico a nivel mundial se sitúa en 63 años. La supervivencia global a los 5 años tras el diagnóstico se sitúa en Europa en un 44% y en Estados Unidos en un 46,6%, que se reduce al entorno del 30% para las pacientes diagnosticadas con fases avanzadas (Siegel et al., 2019). La mayoría de las pacientes mueren entre los 3 y los 4 años tras el diagnóstico.

Bajo el término cáncer de ovario se designará a cualquier tumor maligno que se origina en el ovario. Debido a la localización pélvica de los ovarios, su principal vía de extensión es a las estructuras pélvicas adyacentes, como las trompas de Falopio. El desprendimiento de células neoplási­cas a la cavidad peritoneal da lugar a su diseminación peritoneal, muy frecuente, con extensión por toda la cavidad abdominal. Por vía linfática se puede diseminar a los ganglios retroperitoneales e iliacos y, finalmente, menos frecuentemente y en es­tadios avanzados, se puede extender por vía hemató­gena a hígado, pulmón, hueso y cerebro.

Aproximadamente el 85-90% de los tumores primarios malignos del ovario son de origen epitelial (carcino­mas) y derivan del epitelio de superficie del ovario (Figura 1), específicamente de quis­tes de inclusión. Los tumores no epiteliales constituyen menos del 10% de los tumores ováricos y, entre ellos, pueden citarse a los tumores de los cordones sexuales y los tumores de células germinales.

El carcino­ma epitelial de ovario es una enfermedad heterogé­nea, en la que los distintos subtipos histológicos repre­sentan en realidad enfermedades diferentes desde el punto de vista clínico, histopatológico y molecular. Estas diferencias se han tratado de englobar en dos amplias categorías: los tu­mores tipo I y los tumores tipo II, grupos que hacen referencia a las vías tumorigénicas y no a la histopatología. Los tumores epiteliales de ovario más comunes son de tipo seroso¹ papilar (80%), seguido de los endometrioides (10%), los de células claras (5%) y los mucinoides (2%); los de Brenner (o células transicionales) y el carcinosarcoma (tumor maligno mülleriano mixto) son raros.

Los manifestaciones clínicas iniciales son vagas e inespecíficas y co­munes a muchos otros procesos, sobre todo en estadios tempranos, lo cual dificulta su diagnóstico, que se suele hacer en estadios avanza­dos hasta en el 60-70% de los casos. Las pacientes diagnosticadas de cáncer de ovario localizado pueden tener pocos o ningún síntoma relacionado con su enfermedad, por lo que representan un desafío diagnóstico. Los síntomas que se presentan con mayor fre­cuencia y gravedad son: dolor abdominal, distensión abdominal, estreñimiento, pesadez pospandrial, sangrado vaginal, alteraciones de la menstruación, dispa­reunia (coito doloroso), astenia, anorexia, náuseas, dolor de espalda o polaquiuria. En la exploración física es común la palpación de una masa pélvica y la presencia de ascitis en la enfer­medad avanzada.

Se han identificado diversos factores de riesgo aso­ciados al desarrollo del carcinoma de ovario, como la raza blanca, la nuliparidad, la infertilidad, la menarquia precoz y la menopausia tardía, el uso de terapia hor­monal sustitutiva y factores ambientales como el talco y el tabaco, la endometriosis y la obesidad.

Mención especial merecen los factores genéticos, que son responsables de un 10-15% de los carcinomas de ovario; alrededor del 75% de estas fa­milias tiene el síndrome de cáncer de mama y ovario familiar, con pérdida de la función de los genes supresores de tumores de cáncer de mama (BRCA) BRCA-1 y BRCA-2, involucrados en la repara­ción del ADN. Las mujeres con mutación heredada en BRCA1 o BRCA2 presen­tan un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario (el riesgo de este último aumenta a un 27-44%); estas mutaciones constituyen el factor de riesgo más impor­tante para el cáncer de ovario. El síndrome de cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC, síndrome de Lynch tipo II) es también res­ponsable del 10-15% del resto de los casos de carcinomas de ova­rio hereditarios y está asociado a una mutación en los genes MSH-2, MLH-1 o MSH-6, por la que además de incre­mentar el riesgo de cáncer de colon o de endometrio, aumenta el riesgo de carcinoma de ovario.

En el lado contrario, entre los factores protectores se han descrito la paridad, el uso de anticonceptivos orales, la lactancia materna y la realización de histerectomía y ligadura de trompas.

Los principales factores pronósticos son la edad, el estadio tumoral, el volumen residual del tumor tras la cirugía, el subtipo histológico y el grado y los niveles de CA-125 (una glucoproteína). El subtipo histológico de células claras y el muci­noso son los de peor pronóstico; por su parte, el endo­metrioide presenta mejor pronóstico que el seroso. El grado histológico es de particular importancia en las pacientes con estadios iniciales, ya que en aquellos con estadio I pobremente diferencia­do tienen peor supervivencia. La mutación de los genes BRCA1 y 2 es un factor pronóstico favorable, incrementando la supervivencia libre de progresión tumoral y la supervivencia global de forma significativa.

Con respecto al tratamiento, la cirugía es el abordaje terapéutico inicial del carcinoma de ovario en estadios tempranos de desarrollo (I-II). Se inicia con una laparotomía reglada, diagnóstica, de estadiaje y terapéutica. Para ello, la cirugía ha de incluir inspección y palpación de toda la superficie peritoneal, histerec­tomía total, doble anexectomía bilateral, omentecto­mía, linfadenectomía pélvica y paraaórtica bilateral hasta las venas renales, biopsias del peritoneo pélvico y goteras paracólicas, y recogida de muestra de lí­quido peritoneal; la apendicectomía se recomienda en los tumores mucinosos.

La quimioterapia adyuvante es el tratamiento apli­cado tras la intervención quirúrgica en la mayoría de casos, que se administra en ausencia de enfermedad detectable, con el objetivo de eliminar la enfermedad microscópica y disminuir significativamente las tasas de re­caída de la enfermedad, excepto en los pacientes con estadio IA o IB de grado I, en quienes la cirugía sola es prácticamente curativa y la supervivencia a los 5 años es de un 90%. Por el contrario, para pacientes con grado II (pobre diferenciación celular), estadio IC o II o histología de células claras, el riesgo de recaída es de un 20-30% y estaría indicado un tratamiento de quimioterapia tras la cirugía. Actualmente, el esquema de tratamien­to estándar en los estadios iniciales del cáncer de ovario se basa en la asociación de paclitaxel (o docetaxel) y carboplatino, durante 3-6 ciclos.

El objetivo de la cirugía en estadios avanzados (III o IV) del cán­cer de ovario es conseguir en primer lugar la reducción máxima de la masa tumoral, eliminándola macroscópicamente (mediante cirugía) por completo o dejando una mínima porción de la misma. Si existe enfermedad voluminosa o el es­tado físico de la paciente es malo, se opta por la quimioterapia neoadyuvante, consistente en la administración de la quimioterapia previamente a la cirugía, con el objetivo de poder realizar posteriormente, en pacientes respondedores, una cirugía citorreductora de máximo esfuerzo. Además, en pacientes con mal estado general, se reducen las complicaciones quirúrgicas y la dificultad de la cirugía. La quimioterapia neoadyu­vante (basada en platino) previa a cirugía no debe aplicarse más allá de 3-4 ciclos, puesto que cada ciclo adicional restaría supervivencia. Por ello, la quimioterapia neoadyuvante se reserva para pacientes con mal estado general o en quienes se prevea que la obtención de una citorre­dución óptima no va a ser posible por la extensión de la enfermedad.

En líneas generales, el es­quema estándar actual de tratamiento quimioterapéutico en primera línea es la aplicación de 6 u 8 ciclos de paclitaxel más carboplatino², tras los que se pueden al­canzar medianas de supervivencia libre de progresión de hasta 20 meses y medianas de supervivencia global de hasta 57 meses en pacientes en las que se ha con­seguido una citorredución óptima. Sin embargo, hay que recordar que más de un 75% de los casos de cáncer de ovario se diagnostica en estadios avanzados (III-IV) y, a pesar de la mejora en los tratamientos y las altas tasas de respuesta, la mayoría de las pacientes recaerán en los dos primeros años: las tasas de recaída para el cáncer de ovario epitelial son de un 62-70%, pudiendo aumentar hasta el 85% en pacientes diagnosticados con el mayor avance de la enfermedad, convirtiéndose en una enfermedad incurable en el 50-60% de los casos.

La justificación para el uso de la quimioterapia intra­peritoneal la constituye el hecho de que el carcinoma de ovario se disemina fundamentalmente por siembra peritoneal a toda la cavidad abdominal. Con ella se consigue una mayor concentración de los fármacos en la cavi­dad abdominal, aunque la penetración en el tejido tumoral puede ser limitada, por lo que el escenario para su administración es únicamente en pacientes en las que se haya conseguido una citorredución óptima, con enfer­medad residual menor de 1 cm. Los principales inconvenientes son la posible compartimentación de la cavidad abdominal, su toxicidad y las potencia­les complicaciones asociadas al catéter intraperito­neal, necesario para su administración.

En los casos de enfermedad en recaída tras un primer tratamiento (quirúrgico más quimioterapéutico), el objetivo de la quimioterapia es aumentar la calidad de vida, controlar los síntomas y aumentar la supervivencia libre de enfermedad y su­pervivencia global. En este sentido, el factor más importante a considerar para la decisión sobre el tratamiento es el tiempo transcurrido desde la última administración de pla­tino (intervalo libre de platino), que condicionará la respuesta a ulteriores trata­mientos: cuanto mayor sea el intervalo, mayor será la sensibilidad a un nuevo esquema basado en carboplatino.

De acuerdo con este criterio, se han establecido varias categorías: enfermedad refractaria a platino (progresión du­rante o en las 4 últimas semanas tras la finalización del platino), resistente (progresión en menos de 6 meses), parcialmente sensible (recaída entre 6 y 12 meses) y sensible (recaída tras más de 12 meses de la última dosis de platino).

En los pacientes sensibles a platino, la opción más adecuada es el retratamiento cíclico con un derivado de platino –sobre todo, carboplatino– asociado a placlitaxel, DLP (doxorrubicina liposomal pegilada) o gemcitabina. En la enfermedad parcialmente sensible a platino, se pueden aplicar estos mismos esquemas, aunque aumentar el intervalo li­bre de platino puede hacer que la paciente se vuelva más sensible a un retratamiento con platino y la res­puesta sea mayor. De hecho, algunas guías clínicas (como la ESMO o la NCCN) recomiendan únicamente la monitorización y manejo clínico de síntomas (sin tratamiento antitumoral activo) en pacientes que tienen respuesta a una segunda línea de quimioterapia; estas pacientes terminan, no obstante, en retratamiento con quimioterapia basada en platino. Otros estudios han mostrado que la combinación de trabectedina más DLP ofrece ven­tajas en este subgrupo, aumentando la supervivencia global en comparación con DLP sola.

El pronóstico de las pacientes con enfermedad resistente y refractaria a platino es malo. Presentan una limitada respuesta a la quimioterapia y los trata­mientos disponibles hasta ahora ofrecen porcen­tajes de respuesta del 10 al 15%, por lo que debe estimularse la participación en ensayos clínicos. A día de hoy se utiliza generalmente la monoterapia secuencial con distintos fármacos, tales como DLP, topotecán, trabectedina, paclitaxel o docetaxel, y gemcitabina.

Otro tratamiento disponible –tanto en pacientes sensibles como resistentes a platino que han recaído– es el bevacizumab (Avastin®), un anticuerpo mono­clonal antiangiogénico que bloquea todas las isoformas del VEGF (Factor de crecimiento endotelial vascular), que está sobreexpresado frecuentemente en el carcinoma de ovario y se asocia con progresión de la enfermedad, formación de ascitis y peor pronósti­co. Se han registrado tasas de respuesta de hasta un 17% en monoterapia en pa­cientes politratadas y resultados aún mejores en combinación con quimioterapia (paclitaxel y carboplatino) en líneas avanzadas. Por ejemplo, bevacizumab en combinación con gemcitabina más carboplatino ha demostrado un incremento de la mediana de la supervivencia libre de progresión de 4 meses en comparación con gemcitabina más carboplatino solos en pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible a platino (Aghajanian et al., 2012).

Otra diana farmacológica interesante es esta indicación es las denominadas PARP (poli ADP-ribosa polimerasas), una familia de enzimas implicada en la reparación de la cadena simple del ADN, tanto en células normales como neoplásicas. En las células normales existe un mecanismo alternativo para reparar el ADN que requiere la intervención de dos proteínas, BRCA1 y BRCA2, facilitando la vía de la recombinación homólo­ga. En el carcinoma de ovario hereditario, los genes BRCA1 y BRCA2 están mutados; sin embargo, en el carcinoma de ovario esporádico, se postula que pue­de existir también algún tipo de disfunción de esta vía, aun­que no se encuentre la mutación. Por ello, la utilización de inhibidores de PARP –como el ya disponible olaparib (Lynparza®)– hace a las células más quimiosensibles, pues todos sus sis­temas de reparación del ADN estarían bloqueados.

Así, la Sociedad Española de Oncología Médica recomienda, en pacientes con cáncer de ovario epitelial seroso, de trompas de Falopio o peritoneal primario, de alto grado, sensibles a platino, el tratamiento estándar con una combinación de platino y la posible adición de bevacizumab en la primera recaída (si los pacientes no han sido tratados con bevacizumab en primera línea). En pacientes con mutación BRCA que tienen respuesta a la quimioterapia basada en platino, se debe considerar terapia de mantenimiento con olaparib (Santaballa et al., 2016).

Olaparib ha demostrado –en ensayos clínicos– la capacidad de prolongar la mediana de la supervivencia libre de progresión del tratamiento de mantenimiento en 6,9 meses (11,2 meses en el grupo de olaparib frente a 4,3 meses en el grupo de placebo) para pacientes con la mutación BRCA. Posteriormente, se han publicado datos de supervivencia global para olaparib tras más de cinco años de seguimiento (Ledermann et al. 2016), que muestran un efecto beneficioso del tratamiento en el brazo de olaparib en comparación con el placebo, con una reducción del riesgo de muerte de un 38% (mediana de supervivencia global de 34,9 meses en el brazo de olaparib vs. 30,2 meses en el brazo de placebo).

ACCIÓN Y MECANISMO

El niraparib es un nuevo agente antineoplásico que actúa como inhibidor de las isoenzimas (1 y 2) de la familia de las poli-ADP-ribosa polimerasas (PARP) –PARP1 y PARP2– implicadas en los mecanismos de reparación del ADN, tanto en células normales como neoplásicas. El medicamento ha sido autorizado en el tratamiento de mantenimiento de las pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial seroso, de las trompas de Falopio o peritoneal primario, de alto grado, recidivado, sensible al platino, que están en respuesta (completa o parcial) a la quimioterapia con platino.

Las PARP –Poly (ADP-ribose) Polymerases, en inglés– constituyen una amplia familia de proteínas implicadas en un gran número de procesos celulares, pero fundamentalmente en los procesos de reparación del ADN y de muerte programada (apoptosis) de la célula. La importancia de este mecanismo de reparación del ADN en el tratamiento de determinadas formas de cáncer viene determinada por el hecho de que las células sanas (no malignas) disponen de otros mecanismos alternativos a dichos mecanismos reparadores, pero algunos tipos tumorales presentan tales mecanismos alternativos³ deteriorados o inactivados, lo que impide que los daños del ADN puedan ser subsanados y ello conduce al deterioro y a la muerte celular al activarse los mecanismos de apoptosis.

Los resultados de estudios in vitro han confirmado que la citotoxicidad inducida por niraparib puede implicar la inhibición de la actividad enzimática de PARP y un aumento de la formación de complejos PARP-ADN, que provocan daño del ADN, activándose la apoptosis y la muerte celular. El aumento de la citotoxicidad inducida por niraparib se demostró tanto en líneas celulares tumorales con mutación/deficiencia de los genes BRCA1 y BRCA2, como en aquellas sin ninguna alteración de estos genes supresores. En estudios in vivo en ratones a los cuales se les habían trasplantado tumores de xenoinjerto derivados de pacientes con cáncer de ovario epitelial seroso de alto frado, niraparib ha demostrado una capacidad de inhibir el crecimiento tumoral tanto en tumores con BRCA1 y BRCA2 mutante como en aquellos con BRCA no mutante con o sin deficiencia de recombinación homóloga⁴ (RH).

Los ensayos bioquímicos y estudios in vitro basados en células han demostrado que niraparib inhibe de forma potente y selectiva las enzimas PARP-1 y PARP-2 con IC50 <4 nM; a pesar de que también puede ejercer cierto efecto inhibitorio sobre otras isoenzimas de la familia PARP (PARP-3, TANK-1, etc.), la potencia sobre ellas es al menos 100 veces menor que sobre PARP-1 y -2. Esa inhibición selectiva sobre las PARP se ha evidenciado en líneas celulares de cáncer con estado y niveles normales de BRCA (wild type) y en aquellas con BRCA mutado o deficiente, si bien la potencia inhibitoria de niraparib sobre las primeras es unas 18 veces menor. La reparación del ADN no se inhibía hasta que los niveles de poli-ADP-ribosa (PAR) se suprimían en un 90%.

Además, niraparib solo mostró una escasa actividad antiproliferativa sobre células epiteliales humanas de diversos tejidos (IC50 >2,9 µM), y ha demostrado carecer de actividad significativa sobre canales iónicos, transportadores y receptores acoplados a proteína G, al margen de su actividad sobre las PARP. Sin embargo, parece que los megacariocitos humanos son sensibles al efecto inhibitorio de niraparib (IC50=460 nM) a las concentraciones terapéuticas esperadas, por lo que el riesgo de trombocitopenia debe ser tenido en cuenta (EMA, 2017).

Aspectos moleculares

El fármaco se presenta en el medicamentos como tosilato monohidrato, cuyo nombre químico es 2-{4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol 7-carboxamida 4-metilbencenosulfonato hidrato, que se corresponde con la fórmula C19H20N4O · C7H8O3S · H2O y un peso molecular de 510,61 g/mol.

Niraparib es el segundo miembro de la serie de inhibidores de las PARP que ha sido comercializado tras el olaparib; inicialmente también se investigó al iniparib, pero su investigación fue detenida por la compañía titular (Sanofi) en 2013 debido a sus resultados clínicos insatisfactorios.

En términos estructurales, guarda un paralelismo químico además de con olaparib, con la serie de los inhibidores de tirosina cinasas (“inib”), particularmente con gefitinib y otros como vandetanib, afatinib, lapatinib o erlotinib. Todos ellos tienen un núcleo con heterociclos nitrogenados, en los inib de tipo quinazolínico, en el caso del olaparib es ftalazínico y en el de niraparib de indazol. Igualmente, el olaparib lleva ligado un resto bencílico (que es de fenilamina en los inhibidores de tirosina cinasas) con la presencia de un átomo de flúor, que en niraparib es de piperidina unida a un anillo bencénico (Figura 2).

El comentado paralelismo estructural, al menos en una parte de la molécula, sugiere que el mecanismo de bloqueo inhibitorio de las enzimas diana es similar, aunque las diferencias en el resto de la molécula sea el determinante de la especificidad del sustrato que, en el caso de los “inib” son diversas tirosina cinasas mientras que son las PARP con los “parib”.

Niraparib, en su forma de tosilato monohidrato, se presenta como un polvo de color blanco a marrón pálido, no higroscópico, con baja solubilidad –independiente del pH– en medios acuosos. Niraparib exhibe estereoisomería por la presencia de único centro quiral. Además, se ha observado polimorfismo, con la posibilidad de la formación de una forma anhidrato a temperaturas muy altas; sin embargo, la forma monohidrato es la más común.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y seguridad clínicas del niraparib por vía oral han sido adecuadamente contrastadas en la indicación y dosis autorizadas mediante un ensayo clínico pivotal de fase III (confirmatorio de eficacia y seguridad), aleatorizado, doblemente ciego, multicéntrico y multinacional (108 centros en 15 países de Europa y América del Norte) y controlado con placebo (ensayo ENGOT-OV16 / NOVA).

Se incluyeron en el ensayo pacientes mayores de 18 años con diagnóstico histológico de cáncer de ovario seroso, incluyendo cáncer peritoneal primario y cáncer de trompa de Falopio, que habían completado al menos dos regímenes de quimioterapia con complejos de platino y que debían haber sufrido una recaída sensible a platino (ausencia de progresión tumoral durante ≥6 meses tras la última dosis de platino) en la penúltima línea de tratamiento y haber experimentado una respuesta al menos parcial con el último régimen de platino. Por el contrario, se excluyeron pacientes con tratamiento previo con algún fármaco inhibidor de PARP (incluido el propio niraparib), con presencia de metástasis en el sistema nervioso central o con antecedentes de otro tipo de tumor en los dos años previos al estudio.

En base a esos criterios, un total de 553 pacientes fueron asignadas al azar (2:1) a recibir niraparib (300 mg una vez al día) o placebo de forma continua (en ciclos de 28 días), manteniéndose el tratamiento hasta la detección de progresión tumoral o muerte. La aleatorización se estratificó en cada brazo en base al tiempo hasta progresión tras el penúltimo tratamiento con platino (6-12 vs. >12 meses), el uso o no de bevacizumab en líneas anteriores y la mejor respuesta durante la última pauta de platino. Las pacientes habían sido sometidas a análisis genéticos previos para identificar el estado mutacional de BRCA germinal –que definió la división en dos cohortes principales– y de la deficiencia de recombinación homóloga (RH).

La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP), mediante evaluación independiente, central y enmascarada según criterios de evaluación en tumores sólidos RECIST 1.1, mientras que como variables secundarias se estimaron el tiempo hasta el primer tratamiento posterior (TPTP), el intervalo sin quimioterapia (ISQ), la supervivencia global (SG) y los resultados reportados por los pacientes.

Las características fisiopatológicas y terapéuticas (bien equilibradas entre los dos grupos de tratamiento y las cohortes de BRCA mutado vs. BRCA no mutante), así como los resultados del análisis primario en la población por intención de tratar están recopilados en la siguiente tabla (Tabla 1) (Mirza et al., 2016). En líneas generales, la mediana del número de ciclos de tratamiento en el estudio fue mayor en el grupo de pacientes tratados con niraparib (14 y 8 ciclos en las cohortes de BRCA mutante y BRCA no mutante, respectivamente) respecto a aquellos que recibieron placebo (7 y 5, respectivamente), lo cual está relacionado con la mayor proporción de pacientes en el brazo de niraparib (54,4% y 34,2%, en ambas cohortes) que continuó el tratamiento durante más de 12 meses frente a placebo (16,9% y 21,1%, respectivamente).

A pesar de los interesantes resultados de eficacia obtenidos para la SLP en todos los subgrupos de pacientes evaluados (con la mayor eficacia demostrada para pacientes con mutación de BRCA 2 – HR: 0,12; IC95% 0,016-0,332), los datos de supervivencia global en el punto de corte del análisis primario de SLP no eran maduros en ninguna de las dos cohortes, sin haberse alcanzado la mediana de SG en la población por intención de tratar. En ese momento, se habían notificado 24 muertes en la cohorte de BRCA mutado, 16 de ellas (12% de pacientes) en el brazo de niraparib y 8 (12%) en el grupo placebo (HR: 0,91; IC95% 0,360-2,282); en la cohorte de BRCA no mutado, el número de muertes ascendía a 71, 44 de ellas (19%) en el brazo de niraparib y 27 (23%) en el grupo placebo (HR: 0,74; IC95% 0,452-1,200). De forma similar, la ausencia de diferencias estadísticamente significativas en los datos de percepción de los síntomas del cáncer y la calidad de vida notificados por las pacientes (evaluados a través de los cuestionarios validados FOSI y EQ5D, respectivamente) sugieren que, en las dos cohortes en estudio, las pacientes tratadas con niraparib no experimentaron ninguna diferencia en comparación con placebo en las medidas relacionadas con la calidad de vida.

Por último, hay que mencionar que se realizó un análisis en base a la presencia de la deficiencia de la recombinación homóloga (DRH) en los tumores de las pacientes, pero la prueba experimental (que evaluaba 3 medidas indirectas de inestabilidad genómica del tumor: pérdida de la heterocigosidad, desequilibrio alélico telomérico y transiciones a gran escala) no sirvió para discriminar qué pacientes se beneficiarían o no del tratamiento de mantenimiento con niraparib. En el grupo positivo para la DRH, el cociente de riesgos para la variable principal SLP fue de 0,38 (IC95% 0,243-0,586; p <0,0001), mientras que en el grupo negativo para la DRH, el cociente de riesgos de SLP tomó el valor de 0,58 (IC95%: 0,361; 0,922; p < 0,0226).

Con respecto a la seguridad clínica de niraparib, los datos derivan también del estudio pivotal, y concretamente de los 367 pacientes que recibieron al menos 1 dosis del fármaco (mediana de duración del tratamiento: 300 días). Prácticamente todos los pacientes tratados con niraparib experimentaron algún evento adverso relacionado con el tratamiento durante el estudio (98% vs. 71% en el grupo placebo). La incidencia de eventos adversos graves (17% vs. 1%), de interrupciones del tratamiento (67% vs. 15%), de reducciones de la dosis (69% vs 5%) y de abandonos del tratamiento (15% vs. 2%) debidos a eventos adversos fue mayor en el brazo de niraparib respecto al brazo placebo.

Entre las reacciones adversas relacionadas con el fármaco y descritas con mayor frecuencia (>10%) destacan las náuseas (69% en tratamiento con niraparib vs. 25% con placebo), anemia (46% vs. 5%), trombocitopenia (45% vs. 2%) y fatiga (37% vs. 21%). También se reportó una frecuencia notable de casos de vómitos (29%), pérdida de apetito (19%), neutropenia (16%), recuento reducido de plaquetas (15%) y estreñimiento (14%). En relación a los eventos adversos graves (grado 3-4) emergentes durante el tratamiento, sobresale la incidencia de trombocitopenia (28,3% vs. 0,6%), de anemia (24,8% vs. 0), de neutropenia (11,2% vs. 0,6%) y de hipertensión (8,2% vs. 2,2%). La fatiga, la trombocitopenia, las náuseas y la anemia fueron las reacciones adversas que más frecuentemente provocaron la interrupción del tratamiento con niraparib (en el 2,7%, 1,9%, 1,6% y 1,4% de los casos, respectivamente).

ASPECTOS INNOVADORES

El niraparib es un agente antineoplásico que actúa como inhibidor potente y selectivo de las isoenzimas 1 y 2 de la familia de las poli-ADP-ribosa polimerasas (PARP) –PARP1 y PARP2– implicadas en los mecanismos de reparación del ADN, tanto en células normales como neoplásicas: mediante la inhibición de dichas enzimas, la citotoxicidad de niraparib –que ha demostrado ser independiente de la presencia de mutaciones en los genes de BRCA1 o BRCA2– se debe a un aumento de la formación de complejos PARP-ADN, conducente a un daño del ADN y a la activación de la apoptosis y la muerte celular. El medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado en el tratamiento de mantenimiento de las pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial seroso, de las trompas de Falopio o peritoneal primario, de alto grado, recidivado, sensible al platino, que están en respuesta (completa o parcial) a la quimioterapia con platino.

La eficacia clínica del nuevo fármaco ha sido adecuadamente contrastada en un amplio ensayo pivotal de fase 3, todavía en curso, que fue diseñado para demostrar su superioridad frente a placebo en dos cohortes diferentes según el estado mutacional del gen BRCA germinal. Los resultados, consistentes aunque con pequeñas diferencias en diversos análisis de sensibilidad, indican que niraparib es capaz de prolongar significativamente –en comparación con placebo– la supervivencia libre de progresión tumoral una mediana de 15,5 meses en pacientes con BRCA mutante (21,0 vs. 5,5 meses) y de 5,4 meses (9,3 vs. 3,9) en pacientes con BRCA no mutante o normal; esto se traduce en una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad en un 73% y en un 55% frente a placebo en ambas cohortes. Con independencia del estatus de mutación de BRCA también se confirmó la superioridad de niraparib, que prolongó la mediana de SLP en 6,6 meses frente a placebo (11,3 vs. 4,7 meses). La estimación de Kaplan-Meier sugirió que la SLP a los 12 meses era del 27% en el brazo de niraparib en comparación con el 7% en el brazo de placebo.

El análisis por subgrupos reveló que la eficacia de niraparib sobre la SLP es independiente de factores como la edad, el uso de bevacizumab previo, el número de regímenes de platino, el tiempo desde la última recaída, y el estatus de mutación de BRCA. Adicionalmente, otras variables secundarias respaldan los resultados de eficacia para SLP, habiéndose comprobado la superioridad de niraparib frente a placebo en el tiempo hasta el primer tratamiento posterior (aumento de 12,6 y 4,6 meses a favor de niraparib en las cohortes con BRCA mutante y no mutante, respectivamente) y el intervalo libre de quimioterapia (aumento de 13,4 y 4,1 meses, respectivamente). Con los datos actualmente disponibles, no se ha encontrado ningún incremento (ni reducción) de la supervivencia global, esperando que esta cuestión quede definitivamente establecida con la finalización del estudio (a mediados de 2020) y la obtención de datos de seguimiento a más largo plazo.

La seguridad clínica de niraparib también ha sido adecuadamente definida en el ensayo pivotal. Se trata de un fármaco con un perfil toxicológico importante, con alta incidencia eventos adversos relacionados con el tratamiento, la mayor parte de naturaleza gastrointestinal y hematológica (mielosupresión) y reversibles. En comparación con placebo, se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos graves y, en consecuencia, de modificaciones o abandonos del tratamiento. Los eventos adversos de grado ≥3 más comunes son trombocitopenia (28%), anemia (25%), neutropenia (11%) e hipertensión (8%). Aunque de carácter mayoritariamente leve, también destaca la alta incidencia de náuseas (69%), fatiga (37%) y vómitos (29%). Es, pues, un perfil de seguridad clínicamente manejable con reducciones de dosis y similar al de olaparib (el otro inhibidor de PARP disponible), aunque con mayor incidencia de trombocitopenia (y neutropenia) y la hipertensión como nuevo problema de seguridad.

A día de hoy no se dispone de comparaciones directas de niraparib con olaparib, la alternativa terapéutica aprobada como terapia de mantenimiento para un perfil de pacientes similar al de los estudios con niraparib, que habría sido el comparador más adecuado. Teniendo en consideración que ese fármaco no estaba disponible en el momento del inicio del ensayo pivotal, la selección de placebo como comparador puede considerarse aceptable.

Las comparaciones indirectas realizadas, que tienen un rigor cualitativo y cuantitativo muy limitado, no han podido detectar diferencias estadísticamente significativas entre niraparib y olaparib en pacientes con mutación de BRCA germinal (HR: 1,50; IC95% 0,73-3,07);5 la amplitud del intervalo de confianza revela una baja potencia estadística de la comparación. Tampoco se han identificado diferencias significativas entre ambos fármacos en la población de pacientes con estatus normal de BRCA (HR: 0,83; IC95% 0,48-1,44) ni con independencia del estado mutacional (HR: 1,09; IC95% 0,72- 1,64) (Alfaro-Lara, 2018). Una segunda comparación indirecta entre los ensayos de fase 3 realizados con olaparib y niraparib tampoco ha evidenciado ninguna diferencia entre la eficacia de ambos fármacos en pacientes con BRCA mutante (HR: 0,90; IC95% 0,52- 1,54) (Gutiérrez et al., 2018), lo que sugiere que ambos fármacos tienen una eficacia de similar potencia en esa cohorte. No se ha podido comparar –indirectamente– la supervivencia global alcanzada con ambos fármacos, pues no se dispone de datos maduros para niraparib.

Tampoco se dispone de comparaciones directas o indirectas con bevacizumab, la otra alternativa de tratamiento de mantenimiento (en combinación con quimioterapia con carboplatino y gemcitabina o paclitaxel) para casos en recaída de cáncer de ovario, de trompas o peritoneal. No obstante, bevacizumab reveló datos de SLP tumoral 4 meses mayores que con placebo sin afectar aparentemente a la supervivencia global, lo cual sugiere una eficacia similar o algo inferior a la obtenida con niraparib (6,6 meses de beneficio en la población global con independencia del estado mutacional de BRCA).

A la vista de los resultados comentados, se mantienen incertidumbres sobre el beneficio en supervivencia global con niraparib, especialmente en pacientes sin mutación de BRCA (por la menor prolongación de SLP), sobre la dosis óptima del fármaco y sobre los posibles riesgos a medio y largo plazo de mielodisplasia o leucemia mieloide aguda. Pero, dada la eficacia del fármaco en términos de supervivencia libre de progresión tumoral, sin empeoramiento de la calidad de vida de las pacientes ni de la supervivencia global, se puede considerar que aporta un beneficio clínico relevante.

En definitiva, niraparib viene a sumarse al olaparib en el grupo de fármacos antineoplásicos inhibidores de poli-ADP-ribosa polimerasas (PARP), sin implicar una innovación a nivel de mecanismo de acción. A falta de conocer las consideraciones del IPT de la AEMPS, niraparib puede posicionarse como una alternativa terapéutica de similar eficacia a olaparib en el tratamiento antineoplásico de mantenimiento entre dos intervalos de quimioterapia de pacientes con buen estado funcional y con genes BCRA mutados o no, quizá con un perfil toxicológico ligeramente más desfavorable. Permitirá que las pacientes se beneficien en mayor medida de un nuevo régimen posterior basado en platino.

BIBLIOGRAFÍA

---

Resumen

La ertugliflozina es un nuevo antidiabético oral del grupo de los inhibidores selectivos del co-transportador de sodio glucosa SGLT-2, capaz de bloquear y reducir la reabsorción tubular de la glucosa y su umbral renal para la glucosa, de forma que potencia su eliminación urinaria (glucosuria). En base a este mecanismo antihiperglucemiante, independiente de la acción de la insulina, el medicamento ha sido autorizado, como complemento de la dieta y el ejercicio, para el tratamiento de adultos (>18 años) con diabetes mellitus tipo 2 que no logren un control glucémico adecuado, bien en monoterapia (cuando la metformina no se considera adecuada debido a intolerancias o contraindicaciones) o bien añadido a otros medicamentos antidiabéticos.

Su eficacia ha sido adecuadamente contrastada para la indicación aprobada en 7 ensayos clínicos de fase 3, aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados por placebo (5 de ellos) o por comparador activo (2), que incluyeron un total de 4.863 pacientes con DM2. La eficacia del nuevo fármaco (a las dosis de 5 o 15 mg/día) ha sido evaluada tanto en monoterapia como en tratamiento adicional a otros antidiabéticos, siempre junto a dieta y ejercicio, demostrando un beneficio clínicamente relevante e independiente de edad, sexo, raza, duración de la diabetes o índice de masa corporal basal. Ha confirmado su superioridad en términos de reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1C) frente a placebo y con resultados muy similares –no inferiores– a los comparadores activos empleados (glimepirida y sitagliptina). Con los distintos regímenes terapéuticos investigados y sin diferencias significativas entre las dos dosis, la reducción de los niveles de HbA1C respecto al estado basal se situó en el rango de 0,6-1,2 puntos porcentuales a las 26-52 semanas; la coadministración con metformina y sitagliptina alcanzó una reducción de -1,5%. Además, el porcentaje de pacientes que alcanzaron tasas de HbA1C <7,0% fue del 26-50% con ertugliflozina (vs. 8-17% con placebo) y las reducciones de la glucemia en ayunas estuvieron en línea con los resultados de HbA1c. De forma interesante, la reducción del peso corporal con ertugliflozina fue superior (en 1,3-4,3 kg) frente a placebo o glimepirida, y también se verificó su efecto modesto sobre la presión arterial (descensos de entre -2,8 y -6,4 mmHg de la presión arterial sistólica).

El perfil toxicológico de ertugliflozina parece relativamente benigno y tolerable, clínicamente manejable y similar al de otros inhibidores de SGLT-2, con la ventaja de que carece del riesgo de amputación de miembros inferiores en pacientes con enfermedad cardiovascular. La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue baja (14,5% vs. 9,3% con placebo), como lo es la tasa de discontinuación por los mismos. Las reacciones adversas (leves-moderadas) descritas con mayor frecuencia fueron: infecciones del tracto respiratorio superior (2,7%-4,3% vs. 5,2%), hipoglicemia (4,5-5% vs. 2,9%), cefalea (2,9-3,5% vs. 2,3%), infección micótica vulvovaginal (2,7% vs. 0,6%) e infecciones del tracto urinario (2,4-2,7% vs. 3,3%). Los pacientes con insuficiencia renal moderada pueden tener un riesgo mayor de eventos adversos renales y relacionados con hipovolemia.

En definitiva, ertugliflozina no aporta innovación desde el plano mecanístico ni a nivel de pauta posológica respecto a otros inhibidores de SGLT2 disponibles, si bien comparaciones indirectas sugieren que podría tener una eficacia superior a dapagliflozina o empagliflozina y similar a canagliflozina. El beneficio clínico que aporta en términos de control glucémico y los efectos beneficiosos sobre el peso corporal y la presión arterial son relevantes para un mejor control metabólico y del riesgo cardiovascular en pacientes con DM2. Es previsible que ertugliflozina se posicione como una alternativa terapéutica razonable en 2ª o 3ª línea de tratamiento de la DM2 en pacientes no controlados adecuadamente, bien en monoterapia o en combinación (por ejemplo, la asociación con sitagliptina y metformina ha demostrado una eficacia notable). Junto a canagliflozina, podría representar la primera opción dentro de su grupo terapéutico, de especial interés en pacientes con sobrepeso u obesidad.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por la persistencia de hiperglucemia (niveles elevados de glucosa en sangre), y aparece como consecuencia de defectos en la secreción y/o en la acción de la insulina. La hiperglucemia crónica se asocia con lesiones a largo plazo en diversos órganos, particularmente en ojos, riñón, nervios, piel, vasos sanguíneos y corazón.

El valor normal de la glucemia o normoglucemia tras un ayuno de 8 h es de 70 a 110 mg/dl, por lo que los valores que se encuentran entre 110 y 125 mg/dl se consideran como estados prediabéticos (alteración de la glucosa en ayunas o glucosa basal alterada), al igual que valores entre 140-200 mg/dl a las 2 horas de la sobrecarga oral de glucosa (es decir, alteración de la tolerancia a la glucosa o intolerancia a la glucosa). En estos estados prediabéticos, las tasas de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) suelen oscilar del 5,5% al 6,4% y, si bien el riesgo microangiopático es igual al del individuo sano normoglucémico, el riesgo cardiovascular es mayor y, con el tiempo, existe la posibilidad de conversión a diabetes mellitus de tipo 2.

En definitiva, los criterios para el diagnóstico de diabetes mellitus son los siguientes: niveles de glucemia en ayunas ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l), o ≥200 mg/dL (11,1 mmol/l) a las 2 horas de la realización de un test de tolerancia oral a la glucosa, o síntomas de hiperglucemia (poliuria, polidipsia o pérdida inexplicada de peso) junto con una determinación casual –cualquier momento del día sin tener en cuenta el periodo de tiempo después de la última comida– de glucemia ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l), o porcentajes de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) superiores al 6,5%.

Básicamente, la diabetes se desdobla en los siguientes tipos:

• Diabetes mellitus de tipo 1 (DM1), de etiología autoinmune, traumática o idiopática. En este tipo de diabetes hay una pérdida completa o mayoritaria de las células beta que producen insulina en el páncreas.
• Diabetes mellitus de tipo 2 (DM2), donde hay una combinación de la resistencia al efecto de la insulina en los tejidos, con una sobreproducción inicial de ésta (aunque insuficiente para cubrir las mayores necesidades derivadas de la resistencia); con el paso del tiempo, la producción de insulina puede disminuir ante el fallo del páncreas por mantener la sobreproducción. Es la forma más común de diabetes, hasta el punto de que supone en torno al 90% de todos los casos de diabetes en la Unión Europea.
• Diabetes mellitus gestacional (DMG), inducida por el desarrollo del embarazo. Una hiperglucemia persistente durante el embarazo aumenta las probabilidades de que el bebé nazca prematuro, presente un peso anómalo (por defecto o por exceso), o tenga hipoglucemia u otros problemas de salud al nacer (dismorfogénesis); asimismo, puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo o de muerte fetal. No obstante, las mujeres con diabetes pueden tener bebés completamente sanos, siempre que se controlen su glucemia antes y durante el embarazo. Si lo hacen, el riesgo de defectos de nacimiento es prácticamente el mismo que en los bebés nacidos de mujeres que no tienen diabetes.
• Diabetes de tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young). Debida a defectos genéticos de la función de la célula β, es un tipo de diabetes similar a la DM2, cuyo inicio típico se produce a edades maduras (≥45 años), pero con una edad precoz de presentación (<25 años). No obstante, no debe confundirse con la observada en las últimas décadas, de aparición de DM2 en población infantil debido a la obesidad, debida a la dieta inadecuada y la falta de ejercicio físico. Los pacientes con diabetes tipo MODY, por el contrario, no tienen por qué ser obesos. En cualquier caso, la diabetes tipo MODY es mucho menos frecuente que la DM2 (2-5% de todos los casos de DM).
• Otros tipos específicos, generalmente asociados a defectos genéticos que afectan a la función de las células beta pancreáticas, o la acción de la insulina, asociada a alteraciones del páncreas exocrino, a endocrinopatías, a infecciones, a síndromes genéticos, o inducida por fármacos.

Las proporciones de la diabetes son ya epidémicas en la mayor parte del mundo; de hecho, más de 425 millones de personas viven actualmente con diabetes, de las que la mitad aproximadamente no está diagnosticada; se estima que para 2030 se superará la cifra de 500 millones de personas con la enfermedad. En España, la Federación de Diabéticos Españoles estima que la diabetes afecta a más 5.300.000 personas, es decir, más del 14% de la población, si bien un porcentaje significativo (6%) aún lo desconoce; asistimos, además, a un crecimiento anual del número de afectados cercano al 5%.

El estudio Di@bet.es (Soriguer et al., 2012) analizó la prevalencia de diabetes y de alteraciones del metabolismo glucídico en España, concluyendo que casi el 30% de la población española tenía alguna alteración metabólica relacionada con los glúcidos (hidratos de carbono). En concreto, la prevalencia global de la diabetes mellitus ajustada por edad y sexo fue de 13,8% (IC95% 12,8 a 14,7%), de los cuales aproximadamente la mitad desconocía su diabetes (6,0%; IC95% 5,4 a 6,7%). La tasas de prevalencia ajustados por sexo correspondientes a la alteración de la glucemia en ayunas eran del 3,4% (IC95% 2,9 a 4,0%), las de intolerancia a la glucosa eran del 9,2% (IC95% 8,2 a 10,2%), y la combinación de ambas del 2,2% (IC95% 1,7 a 2,7%). La prevalencia de la diabetes y la regulación de la glucosa aumenta significativamente con la edad (p <0,0001), y es mayor en hombres que en mujeres (p <0,001). En general, en la mayoría de los países europeos, la prevalencia de la diabetes y de intolerancia a la glucosa es moderada o baja (<10% en personas menores de 60 años y 10 a 20% en personas de 60 a 80 años).

De todas las variedades de diabetes, la diabetes de tipo 2 (DM2) es con mucho la más común (>90% de los casos) y, de hecho, se ha convertido en uno de los problemas sanitarios más graves de nuestro tiempo: sus proporciones son ya epidémicas en la mayor parte del mundo, estimándose que actualmente existen unos 246 millones de personas afectadas en todo el planeta, pudiendo llegar a los 380 millones en el año 2025 si se cumplen las últimas predicciones. Por otro lado, resulta alarmante el aumento de la prevalencia de la DM2 en niños y adolescentes, probablemente por el aumento del sobrepeso, estimándose en que en estas edades la prevalencia de los nuevos casos es del 45%. Además, parece que tan solo un 30-40% de los diabéticos en tratamiento consigue el control metabólico, lo que hace que la morbimortalidad sea de tres a cuatro veces mayor en los pacientes con DM2 que en la población en general.

Los resultados del estudio Di@bet.es sitúan la prevalencia total en España de la DM2 en el 12% (de los que el 3,9% era desconocida para los pacientes). Adicionalmente, se detecta una prevalencia de obesidad del 28,2%, de hipertensión arterial del 41,2%, de síndrome metabólico del 20,8% y de sedentarismo del 50,3%. En este sentido, respecto a la relación entre la diabetes tipo 2 y el resto de factores de riesgo, el estudio confirmó la asociación entre diabetes, obesidad e hipertensión arterial (ambas duplican el riesgo de diabetes), el determinante papel del nivel de estudios –tanto para el riesgo de ser obeso (no tener estudios cuadruplica el riesgo frente a tener estudios universitarios), como diabético o hipertenso (no tener estudios duplica el riesgo en ambos casos)–, y la importancia de la actividad física (las personas que no hacen ejercicio en su tiempo libre tienen un 50% más de posibilidades de ser obesas, y las personas obesas y con diabetes hacen la mitad de ejercicio que las personas delgadas o sin diabetes). Finalmente, es destacable la existencia de una proporción significativa de personas con diabetes que desconocían serlo (casi el 4% de la población).

Mientras que la diabetes mellitus de tipo 1 (DM1) es causada por la destrucción –debida, mayoritariamente, a un ataque autoinmune o a la extirpación– de las células β-pancreáticas, siendo por tanto la reserva insulínica nula o escasa, la DM2 se debe a diversos grados de resistencia a la acción de la insulina, a una secreción insuficiente de ésta, o a ambas circunstancias al mismo tiempo. También es frecuente en este tipo de diabetes una sobreproducción hepática de glucosa.

Así pues, la resistencia a la insulina es un componente fundamental de la DM2, por la que está alterado el balance entre la secreción de insulina por las células β y la acción de la insulina en tejidos periféricos. Muchos obesos inicialmente tienen insulinorresistencia y no desarrollan DM2; sin embargo, con el tiempo, las alteraciones en la secreción de insulina por las células β determinarán su aparición. En la DM2 parece existir un defecto programado de la secreción de insulina; en este sentido, cabe recordar que fisiológicamente hay una producción constante de insulina a lo largo de 24 horas –insulina basal– que está acompañada por picos bruscos de mayor producción para cubrir las necesidades metabólicas derivadas de la digestión de las comidas.

La hiperglucemia permanente es la responsable principal de las complicaciones crónicas más comunes de la diabetes a largo plazo (retinopatía, nefropatía y neuropatía), debido fundamentalmente a que las algunas de las proteínas presentes en la sangre y en el interior de las células sufren un proceso de glucosilación; es decir, la progresiva incorporación de moléculas de glucosa sobre la estructura peptídica. Esta glucosilación altera las características físicas y químicas de dichas proteínas y, en definitiva, su actividad biológica.

La consecuencia es el deterioro acumulado de algunas funciones fisiológicas, especialmente relacionadas con el mantenimiento de la homeostasis interna y con los vasos sanguíneos, muy especialmente los de pequeño calibre y, en particular los capilares. Adicionalmente, un estado de hiperglucemia prolongado conduce a la activación y/o sobreutilización de vías metabólicas alternativas para la glucolisis que dan lugar a metabolitos que acaban por acumularse provocando diversas alteraciones; este es el caso de la neuropatía diabética, asociada a un deterioro de la capa mielínica de las conducciones nerviosas periféricas. De hecho, del control metabólico deficitario deriva un mayor riesgo de complicaciones a largo plazo de la DM y de mortalidad prematura, siendo además una de las principales causas de ceguera, tratamiento sustitutivo renal (diálisis/trasplante) y amputación no traumática en la población activa de los países occidentales.

El nivel de glucosilación de la hemoglobina, es decir, la proporción de hemoglobina glucosilada (HbA1c) se ha considerado hasta la fecha como el mejor marcador biológico de los riesgos crónicos asociados a la diabetes y, de hecho, hay datos robustos que demuestran que la disminución del porcentaje de hemoglobina glucosilada mejora el pronóstico de los pacientes diabéticos y disminuye el riesgo a sufrir enfermedades micro y macrovasculares.

ABORDAJE TERAPÉUTICO

Teniendo en cuenta todo lo anterior, el objetivo general del tratamiento de la diabetes mellitus consiste en la consecución de un buen control metabólico de la glucemia, con el fin de evitar o retrasar la aparición de las complicaciones agudas y crónicas, tanto en pacientes con DM1 como con DM2. Se ha demostrado que el tratamiento precoz y multifactorial de la hiperglucemia y del riesgo cardiovascular retrasa la aparición de complicaciones crónicas y mejora la calidad y esperanza de vida en los pacientes con DM. No obstante, si el control estricto de la glucemia se realiza en pacientes con una diabetes muy evolucionada, con complicaciones avanzadas o con patologías asociadas graves, no solo no se consigue una mayor prevención cardiovascular, sino que la mortalidad puede incluso aumentar.

Por consiguiente, el primer objetivo de la terapia antidiabética es alcanzar y mantener las cifras estables de glucemia tan próximas como sea posible al rango de los no diabéticos. Asimismo, el control de la presión arterial y de la lipemia son factores fundamentales en la reducción del riesgo cardiovascular, hasta el punto de que pequeños logros en estos objetivos tienen una repercusión importante en la morbilidad y mortalidad cardiovascular y las complicaciones a corto y largo plazo.

Como se ha sugerido, el principal marcador biológico que permite establecer una relación con la evolución de la enfermedad es la tasa (%) de hemoglobina glucosilada o hemoglobina A1c (HbA1c). En este sentido, las recomendaciones terapéuticas actuales definen los siguientes objetivos:

• Conseguir un valor de HbA1c inferior al 7%, que ha demostrado reducir las complicaciones microvasculares de la diabetes. Además, es importante conseguir este objetivo pronto tras el diagnóstico, puesto que también se asocia a una reducción a largo plazo de eventos macrovasculares; es decir, un buen control temprano de la glucemia tiene efectos años después (“memoria metabólica”).
• Se puede establecer un objetivo más ambicioso (HbA1c < 6,5%) para determinados pacientes, si se puede conseguir sin provocar hipoglucemias significativas u otros efectos adversos del tratamiento. Los pacientes más apropiados serían aquellos con una duración corta de la enfermedad, edad menor de 70 años, ausencia de complicaciones microvasculares significativas, larga expectativa de vida y sin enfermedad cardiovascular significativa.
• Por otra parte, también hay pacientes en los que se deberían establecer objetivos menos ambiciosos (HbA1c < 7,5%), particularmente aquellos con historia de hipoglucemias graves, expectativa de vida limitada (>70 años), complicaciones micro- o macrovasculares avanzadas, comorbilidad importante, y aquellos con una larga duración de su diabetes (>10 años) en los que es difícil alcanzar el objetivo general a pesar de una adecuada educación diabetológica, un adecuado programa de monitorización glucémica y el uso de dosis eficaces de múltiples antidiabéticos, incluyendo la insulina.

No puede olvidarse que la hiperglucemia es un factor de riesgo cardiovascular más en el paciente con diabetes, y que existen otros factores de riesgo asociados, como dislipemia, hipertensión, obesidad o tabaquismo. Estos van a condicionar, en gran parte, la posible aparición de complicaciones y la supervivencia del paciente. Por ello, en la DM2, se recomienda un abordaje multidisciplinar que incluya estrategias farmacológicas y no farmacológicas a fin de controlar los factores complementarios de riesgo (pues esta aproximación terapéutica ha demostrado ser muy eficaz). En particular, la importancia del control del peso corporal en los pacientes con DM2 o con síndrome metabólico está siendo cada vez más resaltada, por los efectos deletéreos que produce la obesidad y el sobrepeso sobre el propio control metabólico y las complicaciones cardiovasculares.

El Documento de consenso promovido por la Sociedad Española de Diabetes (Gómez-Peralta et al., 2018) refleja que, una vez instaurados los cambios en el estilo de vida, el objetivo del tratamiento farmacológico de la DM2 es conseguir un control metabólico optimizado con la máxima seguridad posible, debiéndose plantear como objetivo más ambicioso el de una HbA1c <6,5% en las primeras fases de la enfermedad y el más pragmático del <7,5% en fases más avanzadas o con riesgo de hipoglucemias.

Por lo general, el tratamiento se divide en varios escalones terapéuticos, que deben individualizarse teniendo en cuenta los factores intrínsecos del paciente, entre los que destacan la edad, la expectativa de vida, el grado de control metabólico y otras comorbilidades y tratamientos concomitantes.

En el primer escalón terapéutico, y si la hiperglucemia no es excesiva (HbA1c: 6,5-8,5%), la metformina es el fármaco de elección como tratamiento de inicio, generalmente asociado a modificaciones del estilo de vida, pérdida ponderal de un 5-10% del peso corporal y la práctica regular de ejercicio físico. Solo en casos de intolerancia o contraindicación (especialmente, insuficiencia renal grave con una tasa de filtración glomerular <30 ml/min) se recomienda usar otros fármacos alternativos. Si la hiperglucemia es elevada (HbA1c >8,5%), el tratamiento inicial debe realizarse de entrada con varios fármacos orales en combinación o bien iniciar el uso de insulina.

Normalmente, cuando la metformina y los cambios en el estilo de vida no son suficientes para lograr un control adecuado, el segundo escalón consiste en la adición de un segundo fármaco de acción sinérgica, para lo que se dispone de diversas opciones que deben individualizarse en función de las características de cada paciente. Lo más común en este punto es la adición de una sulfonilurea (glibenclamida, glipizida, glimepirida, etc.).

Finalmente, para aquellos pacientes en que no se logra alcanzar el objetivo de control metabólico a pesar del tratamiento combinado (o en aquellos con descompensación metabólica y clínica cardinal de diabetes) con doble o triple terapia farmacológica, el tercer escalón implica la introducción de insulina subcutánea. Por el momento, no se considera en la práctica clínica un cuarto escalón con incorporación de un cuarto agente antidiabético.

A modo de resumen, las opciones farmacológicas actualmente disponibles para tratar la DM2 consisten en (Cuéllar, 2018):

• Aporte exógeno de insulina o de análogos insulínicos.
• Aumento de la sensibilidad a la insulina endógena:
  • Biguanidas: metformina.
  • Activadores del receptor hormonal nuclear PPARγ o receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (tiazolidindionas): pioglitazona, rosiglitazona.
• Aumento de la secreción/liberación de insulina endógena:
  • Sulfonilureas: glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida.
  • Metiglinidas y análogos: nateglinida, repaglinida.
  • Incretinomiméticos:
    • Agonistas del receptor de GLP-1 (Glucagon-like peptide 1; péptido 1 similar al glucagón) o ArGLP-1: albiglutida, dulaglutida, exenatida, liraglutida, lixisenatida.
    • Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (iDPP-4): linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina.
• Reducción de la absorción digestiva de glucosa:
  • Inhibidores de las α–glucosidasas: acarbosa, miglitol.
  • Fibra vegetal y derivados: goma guar, etc.
• Inhibición de la reabsorción tubular renal de glucosa:
  • Inhibidores del SGLT2 o cotransportador de sodio y glucosa: canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina.

A pesar de la disponibilidad de esta variedad de fármacos, se estima que más del 40% –y casi la mitad– de los pacientes con DM2 no alcanzan los objetivos terapéuticos previstos siguiendo los tratamientos de las guías clínicas (lo cual puede deberse a la progresión de la enfermedad con mayor insuficiencia funcional de células β, aumentos de peso que empeoran la resistencia a insulina o incluso a eventos adversos asociados con la propia medicación anti-hiperglicémica). Así, es necesario disponer del mayor número posible de estrategias farmacológicas capaces de facilitar la consecución de dicho objetivos.

ACCIÓN Y MECANISMO

La ertugliflozina es un nuevo inhibidor potente, selectivo y reversible del co-transportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT-2; Sodium Glucose co-transporter type 2) que ha sido autorizado, en base a ese mecanismo de acción, como complemento de la dieta y el ejercicio para el tratamiento de adultos (>18 años) con diabetes mellitus tipo 2 que no logren un control glucémico adecuado, bien en monoterapia (cuando la metformina no se considera apropiada debido a intolerancias o contraindicaciones) o bien añadido a otros medicamentos antidiabéticos.

El co-transportador SGLT está presente, en una u otra variante (SGLT 1-4), en casi todos los tejidos, si bien la variante más activamente implicada en la absorción intestinal de glucosa en el intestino es el SGLT-1 (también presente en la parte final del túbulo proximal renal) y a nivel renal predomina el SGLT-2 como principal transportador involucrado en la reabsorción de la glucosa desde el filtrado glomerular a la circulación. En este sentido, los estudios in vitro han demostrado que la ertugliflozina es unas 2.000 veces más activo sobre SGLT-2 que sobre SGLT-1¹ (la empagliflozina, dapagliflozina y canagliflozina lo son unas 2.500, 1.200 y 250 veces), lo cual determina que la actividad se manifieste casi exclusivamente a nivel renal (Cinti et al., 2017).

Por tanto, mediante la inhibición de SGLT-2, ertugliflozina bloquea y reduce el proceso de reabsorción activa de la glucosa filtrada a nivel del túbulo proximal renal y disminuye el umbral renal para la glucosa, impidiendo que retorne de nuevo a la sangre y potenciando la eliminación urinaria de glucosa (glucosuria); ejerce así un marcado efecto hipoglucemiante y de reducción de hemoglobina glicosilada HbA1C. De hecho, los estudios in vivo y ensayos clínicos (tanto en voluntarios sanos como en pacientes con DM2) han evidenciado que tras la administración de dosis únicas y múltiples de ertugliflozina se observaron aumentos dosis-dependientes de la cantidad de glucosa excretada en orina, con un descenso asociado de la glucemia. Los modelos de dosis-respuesta indican que ertugliflozina (a dosis de 5 y 15 mg) produce una glucosuria máxima en pacientes con DM2 equivalente al 87% y 96% de la inhibición máxima del transportador.

De forma similar a lo que ocurre con otros inhibidores de SGLT-2, como canagliflozina o empagliflozina, la cantidad de glucosa eliminada por orina en los pacientes tratados con el ertrugliflozina depende del nivel de glucemia y de la tasa de filtración glomerular (TFG) renal específicos de cada paciente, pero es independiente de la secreción de insulina y de la susceptibilidad tisular a ésta; por otro lado, tampoco altera la producción endógena fisiológica de glucosa en respuesta a la hipoglucemia. Todo ello hace que la hipoglucemia por ertugliflozina sea poco probable. Además, se puede esperar que el incremento de la glucosuria mediado por ertugliflozina induzca una diuresis osmótica, pues se produce una secreción de agua para reducir la presión osmótica de la orina que implica un incremento de la orina emitida (que con otros inhibidores de SGLT-2 se situaba en 300-500 ml/día).

En un ensayo clínico de fase 2 se demostró que la excreción media de glucosa en orina es de 62,5 y 69 g/día con dosis diarias de 5 y 15 mg de ertugliflozina, respectivamente. También se puso de manifiesto que el aumento de la glucosuria depende de la funcionalidad renal de los pacientes, la cual decrece conforme aumenta la insuficiencia renal, a pesar de que aumente la exposición al fármaco: respecto a la glucosuria normal, toma valores de 53-69% en pacientes con insuficiencia leve, y se reduce hasta el 42-48% de los valores normales en casos de insuficiencia moderada.

Aspectos moleculares

La estructura de la molécula de ertugliflozina está estrechamente relacionada con la del resto de inhibidores de SGLT-2 comercializados en España (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) (Figura 1). Todas ellas contienen en su estructura un resto la glucosa, pero la ertugliflozina incorpora adicionalmente un exclusivo anillo de tipo dioxa-bicliclo octano. La fracción glucídica de estos fármacos actúa de señuelo químico para el SGLT-2, mientras que el resto aromático de la molécula actúa como un auténtico tapón bloqueante del “bolsillo” captador del SGLT-2 y, además, permite definir la selectividad frente al SGLT-1. Igual que los compuestos relacionados, la molécula de ertugliflozina es estereoselectiva, con cinco centros estereogénicos.

En el medicamento, ertugliflozina se co-formula con ácido L-piroglutámico (ratio 1:1), formando un co-cristal –que se presenta como un polvo blanquecino– cuyo nombre químico es el (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, que se corresponde con una fórmula molecular de C27H32ClNO10 y un peso molecular de 566 g/mol. El nuevo fármaco es muy escasamente soluble en agua u otros medios acuosos por encima del rango de pH fisiológico.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de ertugliflozina por vía oral han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante 7 ensayos clínicos pivotales de fase 3 (confirmatorios de seguridad y eficacia) con dos dosis –5 y 15 mg/día– del nuevo fármaco, en una amplia población de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no controlada de forma óptima²: se incluyeron un total de 4.863 pacientes, de los cuales 3.413 fueron tratados con el nuevo fármaco.

Se trata de estudios multicéntricos, aleatorizados, de grupos paralelos, doblemente ciegos y controlados con placebo (5 estudios) o con un comparador activo de referencia (los otros 2 estudios), que han evaluado como objetivo primario la reducción en los niveles de HbA1C a la semana 26 o 52 de tratamiento (con extensiones adicionales del periodo de seguimiento), tanto con ertugliflozina en monoterapia como en combinación (add-on) con otros fármacos antidiabéticos, sobre todo con metformina y/o sitagliptina (inhibidor de DPP-4), pero también con insulina y sulfonilureas. Como variables secundarias, además, se han evaluado la proporción de pacientes con HbA1C <7%, y los cambios en la glucemia en ayunas, en el peso corporal y en la presión arterial.

Los criterios de inclusión y exclusión, así como las características basales de los pacientes, estaban bien armonizados entre los distintos ensayos clínicos. Se incluyeron pacientes mayores de 18 años, sin historial de diabetes de cualquier tipo ni cetoacidosis, y sin eventos cardiovasculares o insuficiencia hepática en los 3 meses previos; se excluyeron, en cambio, pacientes con insuficiencia renal grave (< 30 ml/min/1,73 m³, las variables secundarias de eficacia respaldan los mencionados resultados. Destaca el hecho de que, en todos los estudios, entre el 26 y el 40% de pacientes alcanzan el objetivo terapéutico (HbA1c <7%) con ertugliflozina, y hasta el 50% cuando se combina con sitagliptina y metformina, y que las reducciones de la glucemia en ayunas respecto al estado basal estaban en línea con los resultados relativos a HbA1c. La reducción del peso corporal fue superior en 1,3-4,3 kg con ertuglifozina vs. placebo o control activo, siendo más significativa en su comparación con glimepirida, la cual provocó aumentos de casi 1 kg. Además, parece que ertugliflozina puede tener un efecto positivo sobre la hipertensión arterial y el riesgo cardiovascular, pues provocó descensos de entre -2,8 y -6,4 mmHg de la presión arterial sistólica, ligeramente superiores para la dosis de 15 mg (salvo en el estudio en monoterapia).

Se debe mencionar que los datos disponibles del uso a largo plazo del fármaco confirman que su eficacia se mantiene estable durante al menos un año, tras alcanzar su máximo efecto a las 12 semanas (a diferencia, por ejemplo, de glimepirida, que alcanza su eficacia máxima en unas 18 semanas y a partir de ahí decrece lentamente). El efecto es estadísticamente significativo en todos los subgrupos, con independencia de factores como la edad, el sexo, la raza, la región geográfica, el índice de masa corporal basal y la duración de la DM2, si bien se observan mayores reducciones de hemoglobina glicosilada en pacientes con mayores niveles basales.

Por otro lado, el perfil toxicológico de ertugliflozina ha sido adecuadamente definido y parece relativamente benigno y similar al de otros inhibidores de SGLT-2, con la ventaja de que carece del riesgo de amputación de miembros inferiores en pacientes con enfermedad cardiovascular (que sí presenta, por ejemplo, canagliflozina). Aunque la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento es superior a placebo (14,5% vs. 9,3%), en su práctica totalidad son leves-moderados, de fácil manejo clínico y no suponen una tasa elevada de discontinuaciones.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron infecciones del tracto respiratorio superior (2,7%-4,3% para ertugliflozina vs. 5,2% para placebo), seguido de hipoglicemia (4,5-5% vs. 2,9%), cefalea (2,9-3,5% vs. 2,3%), infección micótica vulvovaginal (2,7% y 2,7% vs. 0,6%) e infecciones del tracto urinario (2,7% y 2,4% vs. 3,3%). Además, los pacientes con insuficiencia renal moderada –más prevalente en pacientes ancianos– parecen tener un riesgo mayor de eventos adversos renales y relacionados con hipovolemia.

Se trata, pues, de un nuevo fármaco de la familia de los inhibidores del SGLT-2, estructuralmente muy parecido a los otros disponibles en España (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina), y que no implica ninguna novedad a nivel mecanístico ni de pauta posológica. Si bien no se dispone de comparaciones directas con éstos, un reciente artículo ha publicado comparaciones indirectas (de robustez estadística limitada) que apuntan a que la reducción de HbA1c con ertugliflozina (5 mg) es significativamente superior a dapagliflozina (a la dosis “correspondiente” de 5 mg) cuando se adiciona a la monoterapia con metformina, y a altas dosis (15 mg), es también superior a dapagliflozina (10 mg) y empagliflozina (25 mg) en combinación con dieta, ejercicio y metformina. La eficacia de ertugliflozina no difiere, no obstante, de la de canagliflozina en todas las subpoblaciones de pacientes (McNeill et al., 2019).

En definitiva, ertugliflozina ha demostrado aportar un beneficio clínico superior a placebo y, al menos, similar al de otros fármacos antidiabéticos orales (como glimepirida y, posiblemente, otras gliflozinas), en términos de control glucémico y de efectos beneficiosos sobre el peso corporal y la presión arterial (modesta reducción de la misma) que contribuirán a un mejor control metabólico y una reducción del riesgo cardiovascular, factores muy relevantes en el tratamiento de pacientes con DM2; el beneficio clínico esperable es mayor en pacientes con una funcionalidad renal normal. Es previsible que ertugliflozina se posicione como una alternativa terapéutica razonable en segunda o tercera línea de tratamiento de la DM2 en pacientes no controlados adecuadamente, bien en monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos (por ejemplo, la asociación con sitagliptina y metformina ha demostrado una eficacia notable) y como complemento a dieta y ejercicio. Junto a canagliflozina, podría representar la primera opción dentro de su grupo terapéutico, de especial interés en pacientes con sobrepeso u obesidad.

BIBLIOGRAFÍA

---