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Revista PAM: 427

Número 427, Octubre 2019

Bot PLUS ayuda a identificar medicamentos que deben usarse con precaución en pacientes con enfermedad celiaca

Resumen

El Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos a través de su base de datos Bot PLUS facilita la labor asistencial del farmacéutico adaptándose a sus necesidades. A través de la codificación de la composición de los medicamentos autorizados por la AEMPS y la inclusión de mensajes de advertencia, el farmacéutico puede identificar aquellos medicamentos que deben usarse con precaución en pacientes celiacos.

La enfermedad celiaca es un trastorno crónico intestinal causado por una intolerancia al gluten, una mezcla compleja de polipéptidos presentes en ciertos cereales* como trigo, cebada, o centeno (y probablemente también en avena). Hay que tener presente que el gluten, además de formar parte de alimentos derivados de cereales, puede aparecer en la composición de algunos medicamentos, al que se añade como excipiente. Según se recoge en la Circular 1/2018 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, tanto el gluten como los almidones que pudieran contenerlo, son excipientes de declaración obligatoria, debiendo indicarse su presencia tanto en el prospecto como en la ficha técnica del medicamento. En la citada Circular se establece igualmente que deberán incluirse en estos documentos oficiales una serie de recomendaciones en base al contenido total de gluten en el medicamento:

  • Si el contenido es inferior a 20 ppm, se indicará que el medicamento es adecuado para pacientes celiacos.
  • Si el contenido es superior a 20 ppm, se advertirá que deberá tenerse en cuenta por pacientes celiacos.

Además de estos excipientes, se ha comercializado un derivado de hierro, el oxihidróxido sucroférrico, que es una mezcla de oxihidróxido férrico, sacarosa y almidones, y que también puede contener gluten. En la siguiente tabla (Tabla 1) se recogen todos los principios activos y excipientes codificados en Bot PLUS, y que deberían ser tenidos en cuenta por estos pacientes.

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Conviene subrayar que Bot PLUS tiene codificada la composición cualitativa y cuantitativa de los medicamentos autorizados por la AEMPS, incluyendo en la misma tanto los principios activos como los excipientes de declaración obligatoria. En caso de disponer de la planta de la que se obtiene el almidón se indica su procedencia, mientras que si no se conoce el origen se indica almidón a secas (Figura 1).

Igualmente, los medicamentos que contienen un excipiente de declaración obligatoria tienen una serie de advertencias especiales que alertan de la presencia de uno de estos excipientes (Figura 2).

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Se ha incluido, además, una advertencia en los apartados de Consejos al paciente y Advertencias para aquellos medicamentos que deberían ser utilizados con precaución por pacientes celiacos debido a la presencia en su composición de uno de los principios activos o excipientes incluidos en la Tabla 1. Estos medicamentos llevan asociado el mensaje de advertencia “PRECAUCIÓN EN PACIENTES CELIACOS. ESTE MEDICAMENTO PUEDE CONTENER GLUTEN O ALMIDONES CON GLUTEN”, apareciendo además un pictograma asociado () (Figura 3).

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En el caso de querer obtener un listado de todos aquellos medicamentos que deban usarse con precaución en pacientes con enfermedad celiaca por presentar gluten o algún derivado con gluten en su composición, podemos realizar una búsqueda libre en Bot PLUS, pinchando para ello el botón de “Búsquedas libres” en la pantalla de inicio de la aplicación. Dentro del buscador, iremos añadiendo las condiciones necesarias para obtener el listado deseado. En este caso específico, dentro del icono Advertencias encontraremos el mensaje relacionado con la enfermedad celiaca que deberemos añadir a la búsqueda.

En el caso de querer obtener un listado de aquellos medicamentos que no contienen gluten o algún derivado de gluten en su composición, en la búsqueda explicada anteriormente, antes de añadir el mensaje relacionado con la enfermedad celiaca, marcaríamos “NO se cumple” (Figura 4).

Buscador Paciente/Indicación

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Adicionalmente, Bot PLUS permite obtener un listado de medicamentos para una indicación concreta en un paciente concreto, mediante la nueva funcionalidad del Buscador Paciente/Indicación, al cual se accede por la siguiente vía, desde la pantalla de inicio: Bot – Medicamentos Uso Humano – Paciente/Indicación

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En este buscador introduciremos tanto la indicación para la cual se está realizando la búsqueda como otras patologías, tratamientos, características del paciente, intolerancias, alergias y excipientes a evitar. En este caso, en el apartado de intolerancias seleccionaremos “enfermedad celiaca” y por lo tanto, todos los medicamentos que se obtengan en la búsqueda para la indicación concreta serán aptos (no de uso precautorio) en estos pacientes (Figura 5).

Como conclusión, mediante la codificación de la composición de los medicamentos autorizados por la AEMPS, tanto de principios activos como de excipientes de declaración obligatoria, y la inclusión de mensajes de advertencia en Bot PLUS, el farmacéutico comunitario puede identificar aquellos medicamentos que deben usarse con precaución en pacientes celiacos, facilitando así su labor asistencial.

Terapéutica del trastorno por déficit de atención e hiperactividad

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) se considera un trastorno del neurodesarrollo y consiste en un patrón persistente de inatención, hiperactividad y/o impulsividad que interfiere con el funcionamiento o el desarrollo de la persona que lo padece. Es uno de los trastornos más frecuentes de los que pueden afectar a la salud mental de los menores.

Más allá de la interferencia de los síntomas nucleares del trastorno (déficit de atención, hiperactividad e impulsividad), el TDAH supone un factor de riesgo para el desarrollo de diferentes comorbilidades y un impacto psicosocial de gran importancia.

Tratamiento del TDAH

A grandes rasgos, el tratamiento de un paciente con TDAH debe ser multimodal, con un trabajo en equipo multidisciplinar que ha de incluir a médicos, terapeutas, profesores y padres. Según la AACAP (American Academy of Child and Adolescent Psychiatry), la elección de un tratamiento frente al TDAH debe tener en cuenta:

  • La presencia de síntomas nucleares (predominio inatento o hiperactivo).
  • Comorbilidades.
  • Factores que puedan dificultar la adherencia terapéutica, por ejemplo, problemas que pueden surgir si hay que tomar medicación a mediodía en el colegio.
  • Riesgo de potencial abuso.
  • Posibles interacciones con otros fármacos.

Para poder controlar todos los síntomas del TDAH, en la gran mayoría de pacientes es esencial el tratamiento farmacológico, aunque antes de iniciar el mismo es importante la psicoeducación con los padres. La decisión de utilizar un fármaco u otro debe ser individualizada, pudiendo emplearse tanto fármacos estimulantes como no estimulantes.

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Atención farmacéutica a pacientes en tratamiento con inhaladores

Resumen

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma son las principales enfermedades respiratorias crónicas, que se asocian con una considerable morbimortalidad y con gran repercusión en el ámbito personal, laboral, económico y social. La terapia inhalada es una pieza clave en el abordaje de estas enfermedades por su comodidad y las ventajas que presenta.

Sin embargo, como inconveniente de la misma destaca el alto grado de incumplimiento debido a deficiencias en la técnica de administración. Una técnica de inhalación mal aprendida puede conllevar una exacerbación de la patología con empeoramiento de la calidad de vida del paciente y numerosos cambios de tratamientos.

Para el correcto uso de los inhaladores, se precisa de instrucción especial. Conocer el correcto manejo de cada uno de ellos y los errores comunes son el punto de partida para su abordaje y solución. El farmacéutico, por su formación y accesibilidad al paciente, es el punto clave para identificar, corregir e instruir al paciente en cuanto a su uso. Cumple, por tanto, un papel fundamental cuyos objetivos son asegurar la adherencia al tratamiento y garantizar el uso correcto de acuerdo a las necesidades clínicas.

INTRODUCCIÓn

La aerosolterapia es el tratamiento que permite la liberación del fármaco en líquido o polvo, aerosol o suspensión directamente sobre el tracto respiratorio. Permite la administración de fármacos broncodilatadores, anticolinérgicos, corticoides o una combinación de ellos, y es la base del tratamiento de las principales patologías respiratorias crónicas como EPOC, asma y alergias (Viejo-Casas et al., 2016; King et al., 2018).

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La vía inhalada presenta las siguientes ventajas: favorece la actuación del fármaco de manera directa en el árbol bronquial, se consigue el efecto terapéutico deseado a dosis menores y disminuye la aparición de posibles efectos adversos sistémicos.

Como inconveniente, destaca el alto grado de incumplimiento debido a deficiencias en la técnica de administración. Una técnica de inhalación mal aprendida puede conllevar a una exacerbación de la patología con empeoramiento de la calidad de vida del paciente e, incluso, puede provocar ingresos hospitalarios innecesarios (Torregosa et al., 2004).

Los fármacos se encuentran disponibles en una amplia variedad de dispositivos cuya técnica de administración es diferente según el inhalador utilizado (Figura 1). Conocer el correcto uso de cada uno de ellos y los errores comunes son el punto de partida para su abordaje y solución. Ya en 2013, la OMS advirtió que “mejorar la adherencia puede ser posiblemente la mejor inversión para abordar las enfermedades crónicas de una manera efectiva”.

REVISIÓN

A grandes rasgos, todos los dispositivos se basan en la misma técnica: exhalar, inspirar el medicamento, apnea respiratoria, expirar el aire y enjuagar la boca con agua. Sin embargo, cada uno de ellos presenta unas características específicas que requieren su conocimiento y adiestramiento. Este hecho da lugar a una falta de conocimiento por parte de los profesionales sanitarios y de los pacientes que requieren su utilización, por lo que se hace necesaria la formación en el manejo de la amplia gama de dispositivos disponibles (García-Merino et al., 2015).

Si bien los nuevos inhaladores se desarrollan con el fin de facilitar su utilización, actualmente se observan altas tasas de errores de medicación derivadas de su mal uso y escaso conocimiento acerca del inhalador.

CAUSAS DEL FRACASO DE UN INHALADOR

Existen múltiples causas por las que la terapia inhalada fracasa. Este ellas, se encuentran las siguientes (Burgos, 2002):

  • Mala elección del sistema de inhalación en función de las características del paciente.
  • Falta de conocimiento. La terapia con inhaladores sin educación previa es sinónimo de fracaso del tratamiento. Es decir, una mala técnica de utilización es la causa principal que limita el efecto del tratamiento.
  • Falta de habilidades o deficiente técnica inhalatoria para el dispositivo seleccionado.

ERRORES DETECTADOS EN LA INHALACIÓN

Los errores cometidos por el paciente más frecuentemente detectados y recogidos en la bibliografía son (Plaza et al., 2012; Sanchis et al., 2016):

  • Postura inadecuada (en horizontal).
  • No colocar correctamente el inhalador.
  • No exhalar completamente antes de la inhalación.
  • No retirar la tapa.
  • No cargar adecuadamente el dispositivo.
  • No coordinar la pulsación-inhalación.
  • No realizar una apnea adecuada.
  • Realizar una inspiración muy rápida, que no es lenta y profunda (como debiera ser).
  • No agitar correctamente (en caso de que sea necesario agitar).
  • No exhalar suficiente aire.
  • Pulsar varias veces con una única inhalación.
  • Inhalar por la nariz.
  • No sellar bien la boca en la boquilla del inhalador.
  • Exhalar sobre la boquilla tras la inhalación.
  • Utilizar el inhalador vacío.

Los errores que se detectan con mayor tasa de frecuencia en la utilización de cartuchos presurizados convencionales son la falta de coordinación entre la inhalación y la pulsación, mientras que en los inhaladores de polvo seco se detecta mayoritariamente una inspiración incorrecta o insuficiente para movilizar el fármaco (Palo, 2016; Robert i Sabaté et al., 2017). La identificación y la evaluación de cuáles son los errores que se cometen a la hora de utilizar el inhalador son los puntos de partida para abordar la solución.

FACTORES QUE INFLUYEN EN UN ADECUADO MANEJO DE LOS INHALADORES

Hay numerosos factores que influyen en el manejo correcto del inhalador. Entre ellos destacan:

  • Dependientes del propio paciente:
    • La edad. Los pacientes pediátricos y los ancianos presentan dificultades a la hora de utilizar los inhaladores, sobre todo para aquellos en los que se precisa una coordinación entre la pulsación y la inhalación.
    • Estado del paciente, patología y comorbilidades. La severidad de la patología influye en el flujo inspiratorio, y éste, en el depósito del fármaco a nivel bronquial.
    • Flujo inspiratorio. El flujo ideal se debe situar entre 30 y 60 l/min.
    • Experiencia previa. Los pacientes con experiencia en el uso de inhaladores tendrán menos dificultades a la hora de su manejo, pues estarán familiarizados con el uso de estos dispositivos.
    • Capacidad de comprensión, aprendizaje y grado de colaboración. Todos estos factores favorecerán en gran medida al aumento del conocimiento de las características y manejo del inhalador.
  • Dependientes del sistema y técnica de inhalación. El propio sistema inhalador y la técnica (coordinación y precisión, flujo inspiratorio, etc.) que lo acompaña es un factor imprescindible que influye en su buen manejo.
  • Dependientes del profesional sanitario. Debe presentar un alto grado de conocimientos sobre cada uno de los dispositivos disponibles. No sólo se trata de enseñar, sino de comprobar con el paciente si éste realiza la técnica correctamente y hacer revisiones de manera periódica para detectar errores en su utilización. Un punto clave es impartir sesiones de manera periódica a todo el personal sanitario acerca del uso de inhaladores (Al-Jahdali et al., 2013; Palo, 2016; Robert i Sabaté et al., 2017).

¿EXISTE EL INHALADOR IDEAL?

Hay una amplia variedad de dispositivos, pero es necesario escoger el adecuado para cada paciente en función de su edad, habilidades y preferencias.

La elección debe ajustarse a sus características individuales e, idealmente, se debería permitir que él mismo participe en la elección, pudiendo seleccionar en función de sus preferencias tras haber explicado las ventajas e inconvenientes de cada uno de ellos. Todo ello favorecerá a largo plazo la adherencia al tratamiento y facilitará el éxito terapéutico.

No existe un inhalador ideal común. Sin embargo, existen ciertas características que lo aproximan: facilidad de aprendizaje y uso, percepción del fármaco, imposibilidad de sobredosificación y contador con aviso de las últimas dosis disponibles.

PUNTOS CLAVE QUE DEBEN SABER LOS PACIENTES SOBRE LOS DISPOSITIVOS

  1. Características del dispositivo: montaje y carga de dosis.

    Es esencial transmitir al paciente la importancia de este primer paso previo a la inhalación. Según el tipo de dispositivo seleccionado, se deberá instruir al paciente sobre cómo cargar el dispositivo, ya que cada uno presenta unas peculiaridades diferentes en relación a su montaje y carga de dosis: colocar la cápsula, girar, tirar de la pestaña, etc. Además, la función de la tapa en algunos inhaladores cumple un papel esencial en cuanto a la dosificación.

  2. ¿Es necesario agitar el inhalador?

    En algunos dispositivos es necesaria la agitación previa, siendo imprescindible en los cartuchos presurizados con el fin de homogeneizar el principio activo con el gas propulsor. Es un error frecuente por lo que es imprescindible su conocimiento (Al-Jahdali et al., 2013).

  3. Coordinación pulsación-inhalación.

    En los cartuchos presurizados convencionales, la falta de coordinación es motivo para no considerar de elección de este tipo de dispositivos, ya que resulta clave que el paciente coordine de manera precisa entre la pulsación e inhalación. En el resto de dispositivos, la coordinación no es un factor fundamental para su elección ya que surgieron como alternativa a los inhaladores convencionales para solucionar los problemas de coordinación entre la activación del dispositivo y la inhalación (García Cases et al., 2017).

  4. ¿Se aprecia el disparo?

    Uno de los problemas que pueden surgir es la duda ante la inhalación correcta.

    • En el caso de los cartuchos presurizados sí se aprecia el disparo de la dosis tras la inhalación, ya que es necesario pulsar para inhalar.
    • En los inhaladores de polvo seco se suele apreciar un sabor dulce debido a la lactosa que contienen como excipiente (actúa de diluyente), lo cual indica que se ha inhalado de forma correcta. Además, en los dispositivos de polvo seco unidosis, la comprobación de que la cápsula está vacía es también un indicador de que se ha realizado correctamente la inhalación.
  5. ¿Cuántas dosis del inhalador quedan en el dispositivo?

    Conocer cuántas dosis quedan es importante para evitar inhalaciones ‘’vacías’’. Los cartuchos presurizados convencionales no presentan un sistema de contaje de dosis, sin embargo, si se sumergen en un vaso de agua se puede saber cómo está el dosificador: a) si se hunde, el cartucho está lleno; b) si se queda en la mitad, el cartucho está a la mitad; y c) si flota completamente, está vacío. En el resto de los dispositivos, la mayoría presentan contador de dosis, lo cual permite conocer con anterioridad en qué momento ha de adquirirse el nuevo inhalador.

  6. Tengo varios inhaladores. ¿Cuál es el orden de uso? ¿Cuánto tiempo espero antes de usarlos?

    Si el paciente tiene prescritas varias inhalaciones del mismo fármaco, se ha de esperar 30 segundos entre inhalación e inhalación (con el mismo dispositivo). Sin embargo, si presenta varios inhaladores, habría que esperar alrededor de 10-15 minutos entre cada fármaco, en el orden siguiente de administración: broncodilatador seguido del anticolinérgico y, en último lugar, el corticoide.

  7. Limpieza y mantenimiento, ¿cuándo y cómo?

Durante el uso del inhalador, éste ha de limpiarse con cierta frecuencia y mantenerlo en las condiciones de conservación que precise. Siempre se recomienda leer el prospecto del medicamento (disponible en la web de la AEMPS: https://cima.aemps.es/cima/publico/home.html) para mantener unas buenas características durante toda la vida útil del dispositivo.

Ante la pregunta de si será suficiente con un paño seco o si se puede utilizar agua, hay que especificar que, la mayoría de los cartuchos presurizados han de limpiarse con un paño limpio y seco, aunque alguno puede limpiarse con agua tibia; por el contrario, la utilización de agua no es recomendable en la limpieza de los dispositivos de polvo seco, y debe evitarse la humedad durante su almacenamiento (Molina et al., 2010).

ATENCIÓN FARMACÉUTICA

El farmacéutico tiene un papel clave en la educación al paciente sobre la terapia inhalada, en la elección del dispositivo, la educación, la evolución y seguimiento durante todo el tratamiento (Figura 2).

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Selección del dispositivo

En la selección del dispositivo más óptimo se valorará la edad, el flujo inspiratorio y las habilidades del paciente. Se debe hacer partícipe al paciente mediante la explicación de las posibles ventajas e inconvenientes de cada uno de ellos, asesorando y debatiendo en común. Ahora bien, hay que estimar por observación y comprobar la maniobra de inhalación.

En el caso de los inhaladores de cartucho presurizado el propio dispositivo propulsa el fármaco por lo que se requiere gran coordinación entre la pulsación e inspiración. Además, en este tipo de dispositivos, el flujo inspiratorio requerido es menor.

Para los inhaladores de polvo seco, el usuario o paciente es quien propulsa el fármaco gracias a la inspiración, es decir, que la inspiración favorece la salida del fármaco del sistema. Gracias a ello, no es necesaria gran coordinación, pero el flujo inspiratorio requerido para la inhalación es mayor (Brau et al., 2014).

La pregunta, por tanto, sería: ¿qué determina la elección, el flujo inspiratorio o la coordinación? La respuesta debería aludir a que la elección ha de ser rigurosa y adecuarse a cada usuario (Figura 3), teniendo en cuenta lo siguiente:

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  • Si el flujo inspiratorio es >30 ml/min, se pueden utilizar los 3 tipos de dispositivos, excepto para los pacientes que no presenten buena coordinación, en cuyo caso el dispositivo de elección es un cartucho presurizado (ICP) convencional con cámara espaciadora.
  • Para flujos inspiratorios <30 ml/min, los inhaladores de polvo seco no son de elección, pues la inspiración es lo que propulsa el fármaco.

Educación sanitaria

Los pasos a seguir para conseguir una correcta maniobra de inhalación son los siguientes:

  • Buena posición corporal, de pie o sentado, pero de manera que se respire con normalidad y sin dificultad, y que la postura permita la máxima capacidad torácica.
  • La cabeza debe estar erguida, sellando los labios –y solo los labios– a la boquilla.
  • No ocluir las rejillas del inhalador con las manos.
  • Recordar agitar el dispositivo –si procede– para su carga.
  • Eliminar todo el aire de los pulmones (espiración fuerte y alejado del inhalador).
  • Inspiración.
  • Apnea durante 10 segundos.
  • Espiración.
  • Verificar que se ha realizado la técnica correctamente, comprobando que la cápsula –en caso de los sistemas de polvo monodosis– o el dosificador –en inhaladores que lo dispongan– estén vacíos.
  • Repetir otra dosis si es necesario.
  • Cerrar el inhalador.
  • Limpiarlo si procede.
  • Higiene bucal: sobre todo en el caso de los corticoides, se debe asegurar la eliminación de restos del fármaco; con ello, se evita el desarrollo de hongos.

El uso de material informativo durante la educación sanitaria, tales como vídeos demostrativos y/o hojas de información junto con talleres prácticos, supone una complementación para lograr el éxito terapéutico (Romero et al., 2015).

Evaluación y seguimiento

Tras la elección del dispositivo e instrucción del paciente, se evaluará el manejo del inhalador mediante la utilización de dispositivos placebo. De esta manera, se localizarán las debilidades y puntos críticos a revisar durante el seguimiento, con el fin de obtener una evolución clínica satisfactoria. En función de los resultados, el farmacéutico debe dar solución a los puntos críticos detectados y revisar de manera periódica la adherencia del paciente (Takemura et al., 2010).

PUNTOS CLAVE EN LA ENTREVISTA FARMACÉUTICA

  1. Revisar y ampliar la información sobre la enfermedad.
  2. Transmitir evidencias de los problemas que conlleva una mala adherencia al tratamiento.
  3. Dotar de conocimiento acerca de la importancia de la terapia inhalada.
  4. Pactar los objetivos del tratamiento.
  5. Revisar el plan terapéutico y su comprensión.
  6. Utilizar el dispositivo placebo para su enseñanza.
  7. Observar la técnica de inhalación del paciente detectando los puntos críticos.
  8. Insistir en los puntos débiles detectados durante la inhalación.
  9. Valorar y reforzar el cumplimiento terapéutico.

CONCLUSIONES

La amplia variedad de dispositivos de inhalación disponibles, que presentan diferentes características y grado de dificultad en cuanto a la técnica de inhalación, hace imprescindible una buena educación del pacientes y su seguimiento durante todo el tratamiento para lograr una buena adherencia y éxito terapéutico.

Para alcanzar ese objetivo común se ha de comenzar por impartir formación a los profesionales sanitarios para obtener un mayor conocimiento de uso y mantenimiento. La elección del inhalador adecuado, acorde a las características individuales del paciente supone un punto de partida en su futura adherencia, siendo imprescindible revisar periódicamente la técnica para obtener una evolución clínica satisfactoria.

La utilización de estrategias como material multimedia (vídeos demostrativos con inhaladores placebo), hojas de información sobre manejo y mantenimiento, hojas de evaluación y talleres formativos, puede ser complementario a la educación sanitaria para conseguir mejorar la adherencia de todos los pacientes con inhaladores.

BIBLIOGRAFÍA

Los juegos y la publicidadfarmacéutica (III)

Resumen

Como se ha venido apuntando en los dos artículos previos de esta sección, el juego, por su relevancia en nuestras vidas, también ha sido un elemento importante en la publicidad farmacéutica. En ese ámbito destaca sobremanera la actividad desarrollada, principalmente durante la primera mitad del siglo XX, por los laboratorios Bayer. De hecho, desarrolló diversas campañas, algunas realmente ingeniosas, para publicitar ciertas especialidades farmacéuticas –como sus conocidas Aspirina o Cafiaspirina– a través de elementos relacionados con diversos juegos, desde barajas de cartas o rompecabezas hasta juegos más complejos. El presente artículo, el tercero de esta serie, ilustra y comenta algunos de los casos más curiosos.

El juego es muy importante en la vida de los animales, incluso de los racionales; tal vez más en la de los últimos que entre los irracionales. Jugamos cuando nacemos, de pequeños aprendemos jugando y hasta cuando nos morimos seguimos jugando a los médicos, aunque con un matiz trágico. Si tan importante es en la vida, también lo fue en la publicidad, al menos en la farmacéutica y, conforme a esa importancia, debo dedicar más artículos a este curiosísimo tema.

En el de hoy voy a dedicarme casi por completo a los laboratorios Bayer, con excepción del primer elemento no perteneciente a los mismos. Se trata de un cubilete para dados (Figura 1). ¡Sí! No han leído mal: un cubilete de cuero negruzco, en cuyo fondo hay un trocito de tejido de lana teñido de verde, de los normalmente empleados en las mesas de billar y en los tapetes de las de juego. En la parte exterior del vaso aparece la siguiente frase: “Nutrimade. Acorta el tiempo de hospitalización.” No sé nada de este medicamento. Solo conozco un secante con publicidad del mencionado fármaco en donde se lee: “Alimento total para el enfermo. Aminoácidos, vitaminas, minerales, hidratos de carbono”, pero no figura el laboratorio preparador, aunque he descubierto un artículo en la Revista Clínica Española de 1971, en donde se trataba de su uso en la hipoalbuminemia, con lo cual debió prepararse hasta algunos años después.

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En esta época es cuando se debió regalar el cubilete, o bien para que los médicos distrajeran sus numerosos ocios (a juzgar por los regalos de juegos de cartas y dados) con ellos, o para que los enfermos de cirrosis lo hicieran.

Les supongo a todos familiarizados con el objeto. De joven conseguía meter los cinco dados necesarios para jugar al póquer con un brusco giro de muñeca. Lo he intentado ahora y he debido detener la redacción de este artículo para buscar los dados por todo el despacho: ¡qué tiempos aquellos de la juventud!

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De Bayer he escrito ya muchísimo. Políticamente se vio implicada en la primera y en la segunda guerras mundiales. En ninguna de ellas para bien. Fabricó gases de guerra; tuvo obreros esclavos y fue cómplice del genocidio judío. En España, desde el primer momento, se puso del lado de Franco y colaboró, en la medida de sus posibilidades, en el esfuerzo de guerra y propaganda del Régimen franquista. Ninguna de esas actividades, como a casi ninguna empresa alemana, les pasó factura. Por el contrario, al menos entre nosotros, gozan del más alto de los créditos como instituciones seguras y fiables, en un país considerado también de toda confianza. En su caso, ni siquiera se molestaron en cambiar de nombre.

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La Historia no está para ajustar cuentas con ella. Esa es una cobardía representada en nuestro imaginario con la frase tan políticamente incorrecta de alancear a un moro muerto, tampoco admisible, actualmente, en su versión edulcorada: alancear a un toro muerto. En ambos casos es sinónimo de cobardía. De dar lanzadas al enemigo, humano o animal, cuando ya no puede defenderse. Esos son los revisionismos político-históricos: manifestaciones de cobardía. Por eso de Bayer me interesa su longevidad, la capacidad para mantenerse en el campo de la farmacología o la fitoterapia y sus maravillosas campañas publicitarias, aunque como historiador y de manera personal, me asombra su capacidad para mantener el prestigio pese a los muchísimos errores políticos corporativos cometidos a lo largo de un excesivo número de años. Más aún si lo comparo con el desprecio y la soberbia con la que los alemanes tratan a los europeos del Sur en cuanto tienen ocasión.

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Para hacer publicidad de la Cafiaspifina regalaban una tarjeta (16,5 cm x 10,5 cm) con forma de casita con el techo a dos aguas, con una puerta de madera cerrada, a cuyo lado estaba una niña muy parecida a caperucita roja. Si abrías la puerta, aparecían los tres cerditos; el del centro cantaba, los de los lados tocaban uno la flauta y otro el violín. Si desplegabas la tarjeta, aparecía la letra y música de Los tres cerditos, y en la parte de atrás venía impreso el cuento (Figura 2).

Una auténtica maravilla publicitaria, cuya fecha exacta de publicación desconozco pero se encuentra entre 1927 y principios del siglo XXI, cuando dejó de comercializarse. La Cafiaspirina, era una Aspirina con cafeína; es decir, una manera más de hacer mayor el éxito comercial de la Aspirina. El objeto de nuestra atención sería extraordinariamente atractivo para los niños y para sus padres, pues podrían muy bien retener la atención de sus hijos mientras les contaban el cuento. Es una maravilla de la técnica en cartulina, con la casa bien delimitada, chimenea incluida. Los personajes infantiles magníficamente dibujados; la posibilidad de desplegar la tarjeta y la mezcla de dibujo, literatura infantil y música. Para compensar mi opinión anterior sobre el laboratorio, sus publicistas me parecen unos de los mejores del panorama farmacéutico, al menos en España.

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Relacionados también con la publicidad están estas dos cartas: la sota de oros y el tres de copas (10 x 6 cm) (Figura 3) las cuales acabo de adquirir y no pude incluir en la primera entrega de este grupo de artículos. Lo mismo me ha sucedido con el cubilete y con la baraja de Aspirina efervescente con vitamina C, otra forma moderna de prolongar y expandir el triunfo comercial y terapéutico de la Aspirina. La baraja, fabricada en Vitoria por Heraclio Fournier, parece de antes de ayer; sobre todo porque reproduce una caja del específico. Sin embargo, al tocar la cartulina de los naipes, se aprecia su excelencia. Si vemos en el cuatro de oros la fecha, aparece 1962, lo cual no las hace antiquísimas, pero sí da un cierto margen de antigüedad y nos sirven de ejemplo para algo que ahora, creo, no se hace con la misma excelencia.

Lo de aparecerme piezas magníficas cuando ya he escrito, o mientras estoy escribiendo el artículo, suele pasarme a menudo. Esta es una colección en crecimiento hasta que mi esposa y yo mismo tengamos ánimos de visitar el Rastro madrileño2 y las ferias de coleccionistas.

La Cafiaspirina también se promocionaba mediante unas tarjetas (14 x 8,5 cm) que llegaban a casa del médico o del farmacéutico en unos sobres en donde ponía: “Un problema difícil… obsequio de la casa Bayer” y aparecía el dibujo expresionista y magnífico de una mujer en color violeta. Se trataba de un juego en donde se debía probar a sacar los dos embalajes de Cafiaspirina, sin deteriorar nada (Figura 4). Otro ejemplo formidable de propaganda elegante, divertida y, seguramente, muy eficaz.

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El equivalente lisboeta al Rastro madrileño es la Feria da ladra, mucho más explícito en su denominación que el madrileño: la feria de los ladrones. Para mí es otro mercado maravilloso que visito siempre que coincido con su celebración cuando estoy en la capital portuguesa. Allí adquirí tres tarjetas (15 x 9,5 cm), muy fatigadas3 (Figura 5) en donde con unos dibujos muy expresivos e infantiles se hace propaganda de la Cafiaspirina y la Panflavina, dándose cuenta de sus indicaciones terapéuticas: anginas, neuralgias, abatimiento, gripe, dolor de cabeza… con imágenes aparentemente repetitivas pero siempre nuevas; la primera titula el texto impreso en su dorso: La defensa de la salud; la segunda: El combate contra el dolor y la tercera: Conclusiones. No he encontrado su similar en español (están escritas en portugués). Seguro que lo habrá, dada la internacionalidad de las campañas de Bayer. No es un juego, pero lo he incluido aquí por el estilo de sus dibujos que despertarían, sobre todo, el interés de los más pequeños.

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De la Cafiaspirina ya he escrito algo. La Panflavina era un remedio para la desinfección de las cavidades bucales y faríngeas. Se registró en plena Guerra Civil, en 1938 y de esa fecha o algo posterior serán estas tarjetas. Para la publicidad de esas dos especialidades emplearon en España el remedo de una atracción de feria.

En los espectáculos feriales antiguos existía un juego consistente en tirar unos anillos sobre salientes puntiagudos. Según su dificultad se ganaban una u otra cantidad de puntos y, a partir de la suma total de los mismos, podía obtenerse algún regalo de los ofertados por el feriante. Con esa misma intención, Bayer ofrecía un juego consistente en dos aros de cartulina (8 cm de diámetro). En el primero, rojo, aparecía la inscripción tabletas de Cafiaspirina; en el segundo, azul, pastillas de Panflavina. Regalaba también un desplegable, una cartulina recortada y coloreada, con un soporte trasero para poder ponerlo vertical (16,5 x 17,5 cm en sus medidas más amplias) (Figura 6). En la misma se ve a una mujer, con aparente dolor de muelas, arropada su cabeza en un gran pañuelo azul con lunares blancos, cuyas puntas enhiestas sirven para tratar de meter en ella los anillos. En el otro extremo hay un hombre, aparentemente resfriado, abrigado con una bufanda de franjas rojas, blancas y azules, cuyo extremo, erguido también, tiene idéntica finalidad. En el centro, un joven, el único sonriente, sin pañuelos ni abrigos, sin chaqueta y con el brazo levantado: el único sano gracias al empleo de los fármacos recomendados. Quien lograra meter un anillo en la mujer ganaba 5 puntos, en el hombre resfriado, 25, y en el sano, 50.

Elementos magníficos para que los médicos, los boticarios o sus pacientes, se montaran su remedo de atracciones feriales en su propia casa, fabricados con esmero y gran imaginación.

La Instantina fue otro medicamento, fabricado por Bayer, para los dolores de cabeza, de dientes, el lumbago, reumatismo, los enfriamientos… se vendió en los años veinte del siglo pasado, como todos los mencionados y perdió el interés del público y, consiguientemente, de los laboratorios, en favor de la incombustible Aspirina.

En La Nación, un periódico chileno de 1935, en la portada se puede ver una escena que parece sacada de la primera guerra mundial. Con letras muy grandes aparece la palabra guerra, debajo de ella un tanque y soldados, aparentemente aliados, con bayoneta calada. Más abajo aún: contra los resfriados y la gripe Instantina Bayer. Lo cual, dados los antecedentes del laboratorio, es verdaderamente descarado.

Este medicamento de los años veinte y treinta, regaló un precioso payaso en chapa metálica que portaba un gran círculo blanco agujereado, con la palabra Instantina escrita en azul (Figura 7). Los agujeros servían para realizar algún tipo de juego que, o bien porque no me ha llegado la totalidad del mismo, o por cualquier otra causa, desconozco. Es otro excelente ejemplo de calidad en la propaganda y, probablemente, en eficacia de la misma, como la casi totalidad de los preparados por Bayer.

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La Aspirina ofreció en esos mismos años, entre veinte y treinta, un rompecabezas con una caja circular de 11 cm de diámetro –como si fuera una gran pastilla de aspirina– (Figura 8) en cuyo interior se guardaban doce piezas y unas someras instrucciones. En las mismas se incluían algunas de las figuras que se podían formar con ellas. Para quienes lograran hacer alguna nueva había premios, consistentes en alguna caja de medicamentos, un juguete o un lápiz. Pese a la racanería de las recompensas, propia de las carencias de la época, el artefacto propagandístico sigue siendo magnífico y, a mi parecer, bastante moderno e imaginativo.

La misma especialidad farmacéutica ofrecía otro curioso rompecabezas en unos sobres titulados “días de lluvia”, durante los cuales uno podría resfriarse, pero también serían muy propicios para los juegos de mesa, como el dibujo a plumilla de un niño, una niña y sus padres, ocupados en jugar con el rompecabezas, quieren indicarnos (Figura 9).

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Hoy en día, cuando los smartphones, las tabletas, los ordenadores, las máquinas de juegos y la televisión tienen permanentemente entretenidos –o alienados– a niños, jóvenes y adultos, todos estos entretenimientos parecen algo demasiado sencillo y excesivamente viejo. Es difícil tomar en consideración la habilidad y la imaginación de los publicistas, capaces de hacer juegos, relativamente entretenidos, manejando siempre elementos relacionados con el artículo publicitado, y hacerlo con elegancia y eficacia. En los años veinte y treinta del siglo pasado no había más que radio, cine, teatro y libros. Incluso quienes nacimos en los cincuenta vivimos buena parte de nuestra infancia sin televisión. Ante esa perspectiva, las personas debían ingeniárselas para ocupar sus ocios. Evidentemente se hacía más vida familiar y con los amigos; se frecuentaban tabernas y cafés, se acudía al teatro, al cine y nadie medianamente culto prescindía –como se hace ahora– de la lectura, ni de las visitas a exposiciones y museos cuando las había. Se salía mucho a la calle y al campo. Las largas tardes invernales se estiraban más, se pasaban mejor, si se empleaban los juegos de mesa. De ahí la gran cantidad de ellos empleados en la propaganda farmacéutica.

A los buenos clientes Bayer les regalaba el juego de carrera con obstáculos, as-ca-pa-co. En realidad se trataba de una especie de juego de la oca, en donde el tapete era ofrecido por la aspirina, cafiaspirina, panflavina y corifina. En la portada, una elegante señora con guantes y sombrero de ala ancha (Figura 10) sostiene cuatro traíllas para galgos, representativos de las cuatro especialidades descritas. En el sobre aparecen los mismos cuatro galgos saltando cuatro vallas: resfriados, dolores, anginas y tos. El entretenimiento repito, es similar al de la oca. No sé si daban también las fichas y el cubilete con el dado, a nosotros no nos ha llegado.

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La Corifina eran unos bombones indicados contra la ronquera y la tos, principalmente entre los fumadores. Se vendían en unas cajitas de lata de colores amarillos, marrón y azul, que tenemos en nuestra colección. Tampoco tuvo, ni de lejos, el éxito de la Aspirina.

Llegados aquí también a las diez ilustraciones dejo el resto de lo relacionado con los juegos para un nuevo artículo. Al ser estos unos trabajitos relacionados con nuestra colección y con la propaganda farmacéutica, considero tan importante o más la parte gráfica que la escrita, por lo cual me ciño a las exigencias de las imágenes en cada uno de mis artículos.

Eficiencia de dos duraciones de tratamiento adyuvante en cáncer colorrectal

Eficiencia de dos duraciones de tratamiento adyuvante en cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal (CCR) es el tipo de cáncer que presenta la mayor incidencia en nuestro país, además de ocupar la segunda plaza en tasa de mortalidad después del de pulmón. En pacientes con cáncer totalmente resecado en estadio 3 y, en menor medida, en pacientes de alto riesgo y estadio 2, el tratamiento del CCR mediante quimioterapia adyuvante (tratamiento adicional posterior al tratamiento quirúrgico primario para evitar recidivas) se ha mostrado más efectivo que la cirugía sola. Sin embargo, la duración estándar actual de 6 meses con la quimioterapia adyuvante se ha asociado a una gran incidencia de efectos adversos. Por ello, los autores estudiaron la eficiencia de una pauta de duración de 3 meses respecto a 6 meses de quimioterapia adyuvante en los subgrupos de pacientes mencionados.

Los datos se extrajeron del estudio SCOT (Short Course Oncology Trial), ensayo clínico multicéntrico de fase III que estudiaba la no inferioridad de la duración de 3 meses vs. 6 de una quimioterapia adyuvante conteniendo oxiplatino (FOLFOX o CAPOX); el resultado principal del estudio clínico fue la supervivencia libre de progresión a 3 años. El objetivo del estudio económico fue explorar el coste, así como la calidad de vida y la supervivencia con 3 y 6 meses de quimioterapia adyuvante basada en platino. La perspectiva adoptada fue la del sistema de salud británico (National Health Service, NHS) y del Personal Social Services, con un horizonte temporal de 8 años. El resultado del análisis económico de cada estrategia se expresó mediante el Beneficio Neto Monetario (BNM), medida que expresa en unidades monetarias el resultado del beneficio obtenido para una disposición a pagar (30.000 €
por cada año de vida ajustado a calidad o AVAC) menos el coste incurrido. La efectividad se estimó mediante la supervivencia de los pacientes en tratamiento, supervivencia libre de progresión y supervivencia en progresión. Dicho parámetro se ajustó mediante la calidad de vida relacionada con la salud para estimar el número de AVAC. Los costes incluidos
–que fueron descontados al 3,5% anual– fueron los correspondientes a la quimioterapia adyuvante y a las hospitalizaciones debidas a la administración del tratamiento, así como al manejo de las reacciones adversas ocurridas. Se efectuó un remuestreo mediante bootstrapping para analizar la incertidumbre del valor de los resultados de coste y calidad de vida; posteriormente se diseñó la curva de aceptabilidad de coste-efectividad.

Los resultados mostraron que el coste total fue superior en la estrategia de 6 meses de quimioterapia adyuvante respecto de la de 3 meses de tratamiento; el coste de hospitalización fue superior en el brazo de 6 meses, debido principalmente a más hospitalizaciones a los 7-12 primeros meses, probablemente como consecuencia de la mayor incidencia de eventos adversos. Asimismo, la calidad de vida fue ligeramente superior en la estrategia de 3 meses, asociada a una menor incidencia de eventos adversos. En definitiva, la estrategia adyuvante de menor duración resultó menos costosa y con una calidad de vida ligeramente superior –si bien la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Finalmente, la diferencia de los BNM de ambas estrategias fue positivo, indicando que la de 3 meses se asociaba a un valor monetario de su beneficio superior a la de 6 meses, representando una utilización más eficiente de los recursos (value for money) (Tabla 2); ello se evidencia mediante la curva de aceptabilidad, que mostraba que la estrategia más corta presentaba una probabilidad del 99,5% de ser más eficiente que la larga.

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Los autores concluyen que una estrategia de tratamiento de quimioterapia adyuvante basada en platino durante 3 meses, en lugar de 6 meses, presenta un coste significativamente inferior sin que se observe un detrimento en el beneficio clínico para el paciente en términos de la supervivencia y la calidad de vida, motivo por lo cual se puede convertir en una alternativa terapéutica dominante.

  1. 3. Robles-Zurita J, Boyd K, Briggs A, Iveson T, Kerr R, Saunders M et al. SCOT: a comparison of cost-effectiveness from a large randomised phase III trial of two durations of adjuvant oxaliplatin combination chemotherapy for colorectal cancer. Br J Cancer. 2018; 119: 1332-8.

Coste de la falta de adherencia en artritis reumatoide

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune que requiere de un tratamiento a largo plazo; por ello, la adherencia al tratamiento –mediante fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, FAME– es absolutamente esencial para alcanzar un adecuado control de la misma. Los estudios que analizan la adherencia en este campo muestran un resultado francamente mejorable. Otros estudios han mostrado una correlación entre el coste no financiado (CNF) y la falta de adherencia; en Irán, por ejemplo, estos costes alcanzan aproximadamente el 50% del coste total, por lo que las autoridades sanitarias desarrollaron un plan para reducir los mismos. Con el objetivo de evaluar la adherencia a fármacos orales en el tratamiento de la AR, los autores de un estudio examinaron el efecto del CNF sobre la adherencia y, finalmente, estimaron el coste asociado a la no adherencia al tratamiento de la AR.

Se incluyeron los datos de los 308 pacientes con AR que acudieron a consulta entre enero y marzo de 2017 y cumplían con los criterios de inclusión para el estudio. La adherencia se estimó mediante el Compliance Questionnaire Rheumatology (CQR), empleando otro cuestionario para estimar el CNF y el Disease Activity Score de 28 articulaciones (DAS-28) para evaluar la actividad de la enfermedad. Cabe destacar –a fin de evitar hacer comparaciones directas con los países de economías más desarrolladas– que solo el 2,4% de los pacientes tenían ingresos mensuales superiores a 630 US$ y que solo el 3,9% disponía de una cobertura total de seguro de salud.

Los resultados mostraron diferencias en la adherencia media a fármacos orales entre los pacientes adherentes (40,3%) y no adherentes (59,7%); la distribución de edad, duración y CNF fue similar entre ambos grupos. Se observó que una mayor tasa de pacientes no adherentes (78%) que de adherentes (22%) tenían prescripciones de FAME biológicos, pero no hubo ninguna otra diferencia entre ambos grupos respecto de otras covariables. En relación al coste no financiado y asumido por el paciente, los resultados mostraron que la mediana del CNF mensual (15 US$; rango intercuartil: 6-45) fue superior entre los pacientes en tratamiento con FAME biológicos (78 US$; rango intercuartil: 33-180) que entre los usuarios de FAME no biológicos (9,3 US$; rango intercuartil: 4,5-30), pero no se observó ninguna correlación entre el CNF y la adherencia (p>0,05). Por tanto, solo la utilización de FAME biológicos mostró una asociación con la adherencia (p<0,0001)

Los autores concluyen que la falta de adherencia al tratamiento con fármacos orales en pacientes con artritis reumatoide presenta una prevalencia importante y que el coste no financiado y asumido por el paciente en el caso de tratamientos con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad de tipo biológico constituye una barrera a la adherencia al tratamiento.

  1. 2. Heidari P, Cross W, Weller C, Nazarinia M, Crawford K. Medication adherence and cost-related medication nonadherence in patients with rheumatoid arthritis: A cross-sectional study. Int J Rheum Dis. 2019; 22(4): 555-66.

Coste-efectividad del tratamiento con estatinas en personas con riesgo cardiovascular borderline

La administración de estatinas permite reducir los niveles de LDL-colesterol (LDL-c). Así, la reciente guía americana de práctica clínica indica su administración en función del riesgo cardiovascular a 10 años (RCV10). En prevención primaria se recomienda en diabéticos y personas con LDL-c ≥190 mg/dl. De igual modo, se sugiere considerar a las estatinas en prevención primaria en individuos no diabéticos y con niveles borderline de RCV10 (5,0-7,4%) si existen otros factores que aumenten el riesgo, como LDL-c ≥160 mg/dl. En base a lo anterior, un estudio evaluó el coste incurrido a lo largo de la vida, así como el beneficio obtenido y la eficiencia del tratamiento en personas con RCV10 borderline y niveles de LDL-c de 130-159 mg/dl en la decisión de prescribir o no estatinas.

Para realizar este estudio, los autores recurrieron a un modelo de microsimulación a nivel de paciente, que estimaba individualmente la supervivencia, la calidad de vida y el coste en función de diversas estrategias de tratamiento en individuos de 40 años que comenzaban tratamiento sin haber presentado ningún evento cardiovascular previo, modificando cada año su RCV10 en función de la edad, sexo, raza, IMC, presión arterial sistólica, LDL-c, HDL-c, tabaquismo y diabetes; además, el modelo consideraba la mortalidad potencial, de origen cardiovascular o no.

Se analizaron 100 cohortes de un millón de personas cada una, incluyéndose los datos incorporados en la National Health and Nutrition Examination Surveys de 1999 a 2004. El RCV10 inicial se actualizaba cada 5 años y el modelo consideraba el inicio de tratamiento con estatinas –según se recomienda en la citada guía clínica– en presencia de diabetes o niveles de LDL-c ≥190 mg/dl, para todos los escenarios. Aquellos pacientes con LDL-c ≥190 mg/dl o diabetes y RCV ≥7,5% recibían tratamiento intensivo con estatinas (dosis elevadas); los pacientes con diabetes y RCV <7,5% recibirían una pauta de estatinas de intensidad moderada. En personas de 75 años o más se continuó con el tratamiento, si bien no se inició ninguno a esa edad.

Se estudiaron 4 estrategias de tratamiento: 1) tratar si RCV10 ≥7,5% o diabetes o LDL-c ≥190 mg/dl (estándar); añadir estatina de intensidad moderada en los casos: 2) con RCV10 5,0-7,4% y LDL-c 160-189 mg/dl (borderline); 3) con RCV10 5,0-7,4% y LDL-c: 130-159 mg/dl; y 4) en todos los individuos con RCV10 ≥5,0% independientemente del nivel de LDL-c.

Los resultados demostraron que la adición de estatinas de intensidad moderada en personas de riesgo borderline (estrategia 2) se asociaba con un ahorro de costes respecto del tratamiento estándar (estrategia 1), tanto en hombres como en mujeres. Comparando frente a la estrategia 1, en la estrategia 3 el tratamiento sería muy eficiente en mujeres y ahorraría costes en hombres, mientras que la estrategia 4 resultaría eficiente en ambos sexos.

Los autores concluyen que los resultados del estudio muestran que la adición del tratamiento con estatinas en personas con riesgo cardiovascular borderline (RCV10 5,0-7,4%) y niveles de LDL-c 160-189 mg/dl se asocia con una reducción de costes respecto del tratamiento estándar, así como el inicio de dicho tratamiento en personas con RCV10 borderline y LDL-c 130-159 mg/dl se asocia con ahorros en hombres y eficiencias en mujeres.

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  1. 1. Kohli-Lynch C, Bellows B, Thanassoulis G, Zhang Y, Pletcher M, Vittinghoff E et al. Cost-effectiveness of low-density lipoprotein cholesterol level–guided statin treatment in patients with borderline cardiovascular risk. JAMA Cardiol. 2019; DOI: 10.1001/jamacardio.2019.2851

Enfermedad de Parkinson: la terazosina, ¿potencial fármaco modificador de la enfermedad?

Los resultados de un reciente estudio in vivo con modelos animales de la enfermedad de Parkinson sugieren que la terazosina –un fármaco capaz de aumentar la actividad de la enzima fosfoglicerato cinasa 1 y, en consecuencia, la generación de ATP en la glucólisis– inhibe la apoptosis neuronal y mejora las capacidades motoras. El análisis de bases de datos clínicas respalda la idea de que los antagonistas alfa-1 adrenérgicos relacionados con terazosina podrían enlentecer la neurodegeneración propia de esta enfermedad, pues los pacientes tratados con ellos muestran menor frecuencia de diagnósticos y una reducción de las complicaciones motoras y no motoras.

En el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) se dispone de fármacos capaces de atenuar sus síntomas (especialmente mediante la reversión de la deficiencia de actividad dopaminérgica a nivel del sistema nervioso central), pero se carece de terapias que sean capaces de prevenir o enlentecer la progresiva neurodegeneración asociada. Por otro lado, cabe destacar que el deterioro del metabolismo energético a nivel neuronal, con reducidos niveles de ATP, es una característica fisiopatológica de la EP. Estudios previos habían demostrado que la terazosina, un antagonista alfa-1 adrenérgico autorizado en España para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata y la hipertensión arterial leve-moderada, es capaz de aumentar aumenta la actividad de la fosfoglicerato cinasa 1 (PGK1), estimulando así la glucólisis y aumentando los niveles de ATP celular.

En base a lo anterior, los autores de un reciente estudio se plantearon si la mejora de la actividad de PGK1 por terazosina podría modificar el curso de la EP. Para ello, evaluaron el efecto del fármaco en modelos animales de EP en ratón, ratas y moscas, inducidos por exposición a toxinas (por ejemplo, rotenona, MPTP o 6-OHDA). Demostraron que terazosina es capaz de retrasar la neurodegeneración in vivo mediante la inhibición de la apoptosis neuronal, potencia la glucolisis, aumenta los niveles de dopamina y mejora o restaura parcialmente las capacidades motoras.

No obstante, el hallazgo más interesante de este estudio y el cual abre la puerta a una nueva vía de investigación clínica es el hecho de que los pacientes tratados con terazosina tienen una tasa de progresión de la discapacidad motora reducida en comparación con quienes no reciben dicho fármaco. Evaluaron los datos de dos bases de datos clínicas diferentes (Parkinson’s Progression Markers Initiative y IBM Watson/Truven) y encontraron diferencias estadísticamente significativas (p<0,05) en comparación con los controles –pacientes sin tratamiento antiparkinsoniano ni con terazosina– en términos del cambio mensual de unidades MDS-UPDRS (Movement Disorder Society–Unified Parkinson’s Disease Rating Scale). Estas diferencias, sin embargo, no se verificaban en aquellos pacientes tratados con tamsulosina, otro antagonista alfa-1 adrenérgico prescrito frente a la hiperplasia prostática pero que carece en su estructura de un dominio tipo quinazolina, que parece ser la parte de la molécula de terazosina responsable de la unión a la enzima PGK1.

Demostraron también que los pacientes tratados otros fármacos similares estructural y farmacológicamente a terazosina (como doxazosina y alfluzosina, que potencian la actividad de PGK1), tienen menos hospitalizaciones por síntomas motores (RR: 0,77; IC95% 0,70-0,84) y no motores (RR: 0,78; IC95% 0,73-0,83), así como complicaciones propias de la EP (RR: 0,76; IC95% 0,71-0,82) en comparación con aquellos tratados con tamsulosina. Presentan, además, en periodos de seguimiento iguales, un menor riesgo de diagnóstico de enfermedad de Parkinson (0,15% vs. 0,25% de pacientes diagnosticados; HR: 0,62; IC95% 0,49-0,78; p<0,0001).

En definitiva, a falta de estudios clínicos confirmatorios, la vía farmacológica de potenciación de la actividad de PGK1 y aumento de la glicolisis a nivel neuronal se abre como una posible diana terapéutica que podría enlentecer la neurodegeneración propia de la EP y modificar el curso de la enfermedad.

Leucemia linfocítica crónica: la combinación de ibrutinib-rituximab en pacientes naïve

El análisis intermedio de los datos de un ensayo clínico de fase 3, abierto y con comparador activo – la quimioinmunoterapia estándar FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab)– ha demostrado la superioridad clínica de la combinación de ibrutinib y rituximab en pacientes de ≤70 años con leucemia linfocítica crónica no tratada previamente. Con un perfil toxicológico similar, esta combinación mejora los resultados de supervivencia libre de progresión (89% vs. 73%) y de supervivencia global (99% vs. 92%) a 3 años, reduciendo en más de un 80% el riesgo de progresión o muerte; tal beneficio, sin embargo, no se evidencia en pacientes con mutación de la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina.

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es uno de los tumores linfoides más comunes, y supone más del 10% de las neoplasias hematológicas. La evidencia clínica ha establecido el tratamiento de quimioinmunoterapia con fludarabina (antimetabolito análogo de purinas), ciclofosfamida (agente electrofílico alquilante de bases nucleicas) y rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) como el tratamiento estándar en 1ª línea de pacientes menores de 70 años, siempre que sean candidatos en base al estado funcional general y riesgos de seguridad. No obstante, los datos disponibles sobre la comparación de eficacia entre esa pauta terapéutica y la combinación de rituximab e ibrutinib (un inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton) eran hasta ahora limitados.

Para arrojar luz sobre el asunto, está en marcha un ensayo clínico de fase 3, de grupos paralelos y abierto, que incluye a un total de 529 pacientes de ≤70 años con LLC no tratada previamente. Estos fueron inicialmente aleatorizados (2:1) a recibir la combinación de ibrutinib y rituximab durante 6 ciclos (tras 1 solo ciclo de ibrutinib solo y seguido de ibrutinib hasta progresión de la enfermedad), o 6 ciclos de quimioinmunoterapia con FCR. La supervivencia libre de progresión (SLP) es la variable primaria de eficacia, mientras que la supervivencia global (SG) se evalúa como variable secundaria.

Los resultados recientemente divulgados se corresponden con un análisis intermedio tras una mediana de seguimiento de 33,6 meses y demuestran que hay un beneficio clínico significativo en términos de SLP con ibrutinib-rituximab respecto a la quimioinmunoterapia (89,4% vs. 72,9% a los 3 años; HR: 0,35; IC95% 0,22-0,56; p<0,001), alcanzando el umbral de eficacia clínica definido por el protocolo. Los resultados de SG a los 3 años también favorecen a ibrutinib-rituximab (98,8% vs. 91,5%; HR: 0,17; IC95% 0,05-0,54; p<0,001). De forma interesante, el análisis por subgrupos indica que, en pacientes sin mutación de la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina, la administración de ibrutinib-rituximab también resulta en mejores datos de SLP que la quimioinmunoterapia (90,7% vs. 62,5% a los 3 años; HR: 0,26; IC95% 0,14-0,50; p<0,001). En cambio, entre pacientes con mutación en dicha región, la SLP a 3 años no difirió entre ambos grupos (87,7% vs. 88,0%; HR: 0,44; IC95% 0,14-1,36). En relación con la seguridad, la incidencia de eventos adversos de grado ≥3 fue similar en los dos brazos de tratamiento: acontecieron en el 80,1% de pacientes tratados con ibrutinib-rituximab y en el 79,7% del brazo de quimioinmunoterapia; cabe destacar, no obstante, que las infecciones complicadas graves fueron menos comunes con ibrutinib-rituximab (10,5% vs. 20,3%, p<0,001).

En resumen, parece evidente que el beneficio en términos de supervivencia que aporta el régimen de ibrutinib y rituximab en combinación, unido a su perfil de tolerabilidad no peor que el de la quimioinmunoterapia estándar, puede posicionarlo en un futuro como la pauta de elección en pacientes menores de 70 años con LLC no tratada previamente.

Artritis reumatoide: evidencias sobre el riesgo cardiovascular de tofacitinib

Un análisis post-hoc de datos combinados procedentes de 6 ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoide (N>4.000) ha revelado que, tras 24 semanas de tratamiento con tofacitinib, el perfil lipídico es clave para estimar el riesgo de eventos cardiovasculares mayores. La evaluación de diversas variables ha determinado que un aumento en los niveles de HDL, sin incrementos en los de colesterol total y LDL, implica una reducción de dicho riesgo, lo contrario que suponen, por ejemplo, la hipertensión o una mayor edad basal al inicio del tratamiento.

La enfermedad cardiovascular (CV) es una de las principales comorbilidades en pacientes con artritis reumatoide (AR), con una prevalencia estimada superior al 9% para cualquier evento CV, lo que se traduce en mayores tasas de mortalidad en comparación con la población general. Una proporción importante de ese incremento del riesgo CV en pacientes con AR no se explica en base a los factores de riesgo más comunes (hipertensión, diabetes o tabaquismo), sino que podría deberse a la elevada inflamación sistémica, que suele implicar una disminución en los niveles lipídicos y cambios en el la composición del perfil lipídico. En cambio, el papel que juegan algunos fármacos usados en AR sobre el riesgo CV no ha sido esclarecido; sí hay evidencias de que el metotrexato o algunos inhibidores de TNF-α reducen la probabilidad de eventos CV, pero no se conoce aún el efecto de tofacitinib (Xeljanz®) –un inhibidor de tirosina cinasas JAK– sobre el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (ECVM) en pacientes con AR.

Un estudio reciente analizó los datos combinados de 6 estudios clínicos de fase 3 y otros 2 estudios de extensión (>7 años) que incluyeron pacientes con AR activa moderada-grave que habían sido tratados con al menos una dosis de tofacitinib. Los autores emplearon un modelo de regresión de Cox para analizar la asociación entre las variables basales y el tiempo hasta el primer ECVM, considerando de forma independiente el infarto de miocardio (IM), el accidente cerebrovascular (ACV) y la muerte por causas cardiovasculares (MCV). Se tomó como punto temporal de estudio las 24 semanas de tratamiento, ajustándose el riesgo de ECVM en base a edad, valores basales y las dosis variables de tofacitinib durante el tratamiento.

Los resultados demuestran que, en un total de 4.076 pacientes y 12.873 pacientes-año de exposición al fármaco, se reportaron 52 ECVM, lo que supone una tasa de incidencia de 0,4 eventos/100 pacientes-año. El análisis univariable inicial asoció al riesgo de ECVM los factores de riesgo CV clásicos y el uso de glucocorticoides y estatinas, descartando una relación con la gravedad de la AR y los niveles de inflamación. Los posteriores análisis multivariable determinaron que la edad basal, la hipertensión y el ratio colesterol total/HDL mostraban una asociación significativa con el mayor riesgo de ECVM; aumentos en la velocidad de sedimentación eritrocitaria también implicaba un mayor riesgo futuro. Además, un incremento de HDL y una reducción del colesterol total tras 24 semanas de tratamiento se relacionaron con un menor riesgo de ECVM.

En resumen, tras medio año de tratamiento con tofacitinib, el perfil lipídico es fundamental para estimar el riesgo de eventos cardiovasculares: aumentos en HDL pero sin elevaciones de los niveles de colesterol total o LDL se relacionan con un menor riesgo de eventos cardiovasculares mayores. No obstante, para extraer conclusiones sólidas sobre la seguridad cardiovascular de este fármaco se requieren futuros datos de práctica clínica.