Resumen

El patiromero cálcico es un anión polimérico reticulado que actúa como polímero de intercambio de cationes; por sus características físico-químicas no se absorbe tras su administración oral y es capaz de unirse y quelar los iones potasio libres en la luz del tracto gastrointestinal (sobre todo, en el colon, donde K+ es el catión más abundante), con lo que aumenta la excreción en heces de dicho ión y reduce los niveles de potasio en suero. En base a dicho mecanismo, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la hiperpotasemia en adultos.

La eficacia clínica del fármaco ha sido adecuadamente contrastada en la indicación y dosis autorizada mediante un ensayo pivotal de fase 3, simple ciego, y dividido en dos partes. En la Fase 1 (N=243), no aleatorizada, abierta y de un único brazo, patiromero redujo significativamente la potasemia en -1,01 mEq/l respecto al estado basal, tras 4 semanas de tratamiento en pacientes con hiperpotasemia leve-moderada (5,1-6,4 mEq/l; promedio basal: 5,58 mEq/l) y enfermedad renal crónica, en tratamiento concomitante con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (IRAAs) y con una alta incidencia de comorbilidades de riesgo cardiovascular; el 76% de los pacientes alcanzó valores normales de potasemia (3,8-5,1 mEq/l). La Fase 2 del estudio, con diseño controlado por placebo y retirada aleatorizada, de 8 semanas de duración, demostró la eficacia del fármaco para prevenir recurrencias en los pacientes respondedores de la Fase 1 (N=107): la retirada de patiromero cálcico provocó un aumento significativo de la potasemia de +0,72 mEq/l (p<0,001) desde el inicio hasta la primera medida fuera de la normalidad o hasta la semana 4, con mayor proporción de pacientes hipercalémicos en el grupo placebo (60% vs. 15% en continuación de tratamiento); el patiromero cálcico permitió la continuación del tratamiento con IRAAs (proporción de retirada de 5% vs. 52% con placebo). Adicionalmente, un ensayo de soporte de fase 2 (N=304), de un único brazo, abierto y aleatorizado, demostró –como objetivo secundario– que su administración diaria reduce la potasemia en el entorno de 0,9-1 mEq/l durante al menos 1 año en el tratamiento a largo plazo o crónico en pacientes con hiperpotasemia basal leve (5,5-6,0 mEq/l).

Por otra parte, el patiromero cálcico se puede considerar como un fármaco bien tolerado, con un perfil toxicológico relativamente benigno y manejable. Solo un 20% de pacientes mostró eventos adversos leves-moderados relacionados con el fármaco (principalmente gastrointestinales –estreñimiento, diarrea dolor abdominal o flatulencia– e hipomagnesemia), similares a los descritos para otras resinas intercambiadoras de cationes. Ningún caso de evento adverso grave (8,3%) se asoció al fármaco, y hubo una baja tasa de interrupción del tratamiento (9%), incluso entre aquellos pacientes tratados durante 1 año, aunque la evidencia de seguridad a largo plazo es muy limitada. El potencial riesgo de interacciones implica la necesidad de distanciar la administración del fármaco al menos 3 horas de cualquier otro medicamento por vía oral, lo cual podría ser una limitación en tratamientos crónicos en pacientes polimedicados.

Por la ausencia de comparaciones directas del efecto a corto plazo de patiromero cálcico frente a placebo y con las resinas intercambiadoras de cationes (poliestirensulfonato de sodio o de calcio) o ciclosilicato de sodio y zirconio –las principales opciones terapéuticas, que sí han demostrado superioridad clínica frente a placebo–, no se recomienda su empleo en el tratamiento agudo de hiperpotasemia leve o moderada (5,5-6,4 mEq/l). Los datos del tratamiento a largo plazo, aunque limitados (Fase 2 del estudio pivotal), demuestran una eficacia clínicamente relevante del nuevo fármaco en el control y prevención de recaídas de la hiperpotasemia leve-moderada. En definitiva, sin aportar ninguna innovación mecanística, patiromero cálcico se posiciona como alternativa de segunda línea a las resinas de intercambio iónico en el control crónico de la hiperpotasemia, de especial interés en pacientes con enfermedad renal y riesgo cardiovascular que necesiten continuar tratamiento con IRAAs.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

El potasio (K+) es uno de los minerales más abundantes en el organismo. Su distribución es mayoritariamente intracelular (98%), siendo su concentración normal en el interior de la célula de unos 145 mEq/l o mmol/l (5,7 g/l), en tanto que la concentración plasmática (potasemia) normal es de solo 3,5-4,5 mEq/l o mmol/l (137-175 mg/l). Esto supone una fuerte diferencia entre la concentración de potasio en el líquido intra- y extracelular, con un ratio de 35-40:1. Por tanto, para mantener el equilibrio orgánico se requiere la participación de una bomba de membrana celular dependiente de ATP o ATPasa (es decir, que consume energía) que extrae constantemente potasio fuera de la célula, a la vez que introduce sodio (Figura 1). Justamente, esta diferencia de concentración es el principal determinante del potencial de acción de membrana, y resulta fundamental para la función muscular normal (del músculo esquelético y cardiaco), así como para la neurológica.

La regulación principal de la homeostasis del potasio se lleva a cabo a nivel renal y principalmente en la zona distal en las nefronas, viéndose alterada por muchos y diversos factores como las variaciones del pH, insulina, catecolaminas y aldosterona, principalmente. Las situaciones de acidosis desplazan el potasio fuera de la célula (porque este se intercambia con hidrogeniones), mientras que la alcalosis desplaza el potasio hacia el interior. Igualmente, la insulina favorece la entrada de glucosa en las células mediante una bomba de membrana que introduce potasio junto con la glucosa. La aldosterona aumenta la reabsorción de sodio a la vez que incrementa la excreción de potasio a nivel de la nefrona distal. El equilibrio de potasio también está regulado, al menos en parte, por su secreción en el colon a través de una ruta paracelular pasiva y otra de secreción activa; así, en el colon, el potasio está en alta concentración en relación con otros cationes.

El equilibrio de la potasemia puede alterarse al alza o a la baja.

La hipopotasemia (o hipocalemia) se define como la concentración plasmática –en el líquido extracelular– de K¹.

Las manifestaciones clínicas de la hipopotasemia son muchas y variadas, aunque no suelen aparecer hasta que existen cifras inferiores a 3 mEq/l. Dependen, además, no solo de la cifra de potasio, sino también de la velocidad de instauración y de la existencia concomitante de otras alteraciones metabólicas. Las manifestaciones más frecuentes son la fatiga, el malestar y la debilidad muscular, sobre todo de las extremidades inferiores. La hipopotasemia intensa puede causar debilidad progresiva, con hipoventilación (por afectación de la musculatura respiratoria) e íleo paralítico (por afectación de la musculatura lisa del tubo digestivo), e incluso parálisis completa en los casos más graves.

La hipopotasemia produce también cambios electrocardiográficos bastante característicos, aunque no guardan relación directa con los niveles plasmáticos de potasio y se deben al retraso de la repolarización ventricular. Los cambios iniciales consisten en aplanamiento e inversión de la onda T, onda U prominente, depresión del segmento ST y prolongación del intervalo QT. Con hipopotasemias más intensas se produce una prolongación del intervalo PR, disminución del voltaje y ensanchamiento del complejo QRS. Esto puede dar lugar a la aparición de arritmias ventriculares, especialmente en pacientes con cardiopatía previa. Además, la hipopotasemia aumenta el riesgo de toxicidad por cardiotónicos digitálicos.

En el lado contrario, la hiperpotasemia (o hipercalemia) se define como una concentración plasmática de K+ superior a 5,0 mEq/l o, mayoritariamente, a 5,5 mEq/l (nivel límite variable dependiendo del autor consultado). Se puede clasificar, en función de su gravedad, como leve (5,5-5,9 mEq/l), moderada (6,0-6,4 mEq/l) o grave (>6,5 mEq/l). Se produce como consecuencia de la salida de K+ al exterior de la célula (líquido extracelular) o por disminución de las pérdidas renales como causa mayoritaria. El aumento de la ingesta de potasio es excepcional como causa de hiperpotasemia, aunque sí puede serlo en caso de insuficiencia renal o por administración excesiva de potasio por vía i.v. Por su parte, la pseudohiperpotasemia consiste en una concentración artificialmente elevada de K+ por salida de las células en el momento de la venopunción o extracción de muestra sanguínea para estudio; esto se produce por una posible mala técnica en la extracción (principalmente por un excesivo traumatismo).

La elevación de la concentración plasmática de potasio disminuye el ratio de K² (que se emplean precisamente en el tratamiento de la ERC, la hipertensión y la insuficiencia cardiaca congestiva). En la ERC, la excreción urinaria de potasio disminuye y, además, la secreción colónica de potasio aumenta sustancialmente. La diabetes mellitus (concretamente, la cetoacidosis diabética o el estado hiperglucémico hiperosmolar, que provoca la salida no controlada de potasio desde el espacio intracelular) y el uso de betabloqueantes también pueden aumentar el riesgo de hiperpotasemia.

Así pues, la hiperpotasemia es poco frecuente en individuos sanos con función renal normal, pero su prevalencia en pacientes con insuficiencia renal (IR) o enfermedad renal crónica varía del 5% al 50%, aumentando a medida que disminuye la función renal y la excreción urinaria de potasio es menor. Se estima que cada año sufren hiperpotasemia hasta 3,8 millones de pacientes en la Unión Europea y unos 2,4 millones en los Estados Unidos. Se ha descrito que el riesgo de muerte por hipercalemia es mayor en pacientes con ERC.

El tratamiento de la hiperpotasemia tiene como objetivo primordial el de antagonizar los perjudiciales efectos cardiacos de este trastorno y el riesgo de mortalidad cardiovascular asociado, bien mediante la promoción del paso de potasio desde el espacio extracelular al intracelular y/o forzando la eliminación de potasio.

La mayor o menor urgencia del tratamiento vendrá determinada por la presencia de síntomas, la gravedad de la potasemia y su causa. Cuando la hipercalemia se presenta como consecuencia de afecciones clínicas agudas que ocurren en un entorno hospitalario, puede ser necesario un tratamiento inmediato, particularmente cuando el grado de hipercalemia es grave (K+ sérico ≥6,5 mEq/l) y/o se asocia a trastornos de la repolarización cardiaca. El manejo terapéutico difiere en caso de pacientes cuya hipercalemia tienen un carácter persistente y prolongado, derivada de condiciones subyacentes crónicas.

A grandes rasgos, los pacientes se pueden clasificar en tres niveles de tratamiento:

• Los pacientes con hiperpotasemia aguda severa (K+ sérico ≥7 mEq/l, o al menos >6,5 mEq/l) o alteraciones en el electrocardiograma y con presencia de síntomas relacionados con hiperpotasemia (debilidad o parálisis muscular y arritmias o alteraciones de la conducción cardiaca, entre otros), que generalmente están hospitalizados o son enviados al hospital, se consideran una emergencia de tratamiento. En estos casos, el manejo clínico debe buscar la estabilización temporal del miocardio y un cambio relativamente rápido y a corto plazo en el potasio intracelular, para reducir el riesgo de eventos arrítmicos fatales.

  Suelen administrarse: a) tratamientos que antagonicen los efectos del potasio sobre el miocardio con un inicio de acción rápida (<10 min), como es el caso del calcio intravenoso (cloruro o gluconato cálcico) y del suero salino hipertónico, este último solo eficaz en pacientes hiponatrémicos; b) insulina intravenosa, para favorecer la entrada de potasio al espacio intracelular (administrada concomitantemente con glucosa para evitar la hipoglucemia); c) bicarbonato sódico intravenoso si además hay presencia de acidosis metabólica; y d) agonistas β-adrenérgicos como salbutamol (uso off label), capaces de estimular la bomba Na+/K+-ATPasa para promover la entrada de potasio al interior celular y de promover la secreción de insulina por las células β pancreáticas.

  También se administrarán fármacos que favorecen la eliminación de potasio, tales como diuréticos del asa, si la función renal no está muy alterada, o resinas de intercambio catiónico (poliestirensulfonato de sodio o de poliestirensulfonato de calcio, con un inicio de acción a las 1-2 h y duración de hasta 6 h) y el empleo de técnicas de sustitución renal (hemodiálisis), si la afectación renal es relevante.

• Los pacientes en que la hiperpotasemia es leve o moderada (K³.
• El caso intermedio lo constituyen pacientes con hiperpotasemia leve-moderada que están asintomáticos pero que tienen una necesidad de inicio temprano (6-12 h) del tratamiento –no urgente– por insuficiencia renal severa o cirugía próxima. Éstos suelen manejarse con medidas como la hemodiálisis, la administración de bicarbonato intravenoso, la infusión de glucosa nocturna (para estimular la liberación de insulina), o el empleo de resinas de intercambio catiónico, ciclosilicato de sodio y zirconio o diuréticos del asa.

Sin embargo, estos fármacos no son bien tolerados y su uso se ha asociado en ocasiones con eventos adversos potencialmente mortales, incluida la necrosis intestinal. El uso de poliestirensulfonato de sodio se ha asociado, además, a una sobrecarga de sodio que obliga a extremar la precaución de uso en pacientes sensibles a hiponatremia, lo cual dificulta el uso de este fármaco en periodos prolongados. Por los riesgos de seguridad, las dos resinas de intercambio catiónico están contraindicadas en pacientes con niveles de potasio sérico <5,0 mEq/l y requieren frecuentes interrupciones de dosificación, complicando aún más los tratamientos crónicos. Así pues, existe la necesidad de nuevas terapias para la hiperpotasemia cuya eficacia y seguridad estén bien caracterizadas y puedan administrarse a largo plazo (EMA, 2017).

Por su parte, el ciclosilicato de sodio y zirconio (Lokelma®) es un fármaco de más reciente autorización, que no está aún disponible comercialmente en España. Es un polvo inorgánico no polimérico y no absorbible, con una estructura uniforme de microporos que captura de forma selectiva el potasio en el tracto gastrointestinal y lo intercambia por cationes de hidrógeno y sodio, aumentando la excreción fecal de potasio, con lo que disminuye sus niveles séricos. La eficacia de este fármaco ha sido contrastada en dos ensayos clínicos en pacientes con ERC, en tratamiento con fármacos IRAAs y/o diabetes; la mayoría de los pacientes presentaba potasemia basal <5,5 mEq/L. El ciclosilicato de sodio y zirconio demostró ser tras estadísticamente superior a placebo en la reducción del potasio plasmático tanto en la fase aguda (48 horas) como en la de mantenimiento (tras 12-28 días de tratamiento).

ACCIÓN Y MECANISMO

El patiromero cálcico es un polímero de intercambio de cationes que no se absorbe y es capaz de unirse y quelar los iones potasio libres en la luz del tracto gastrointestinal (sobre todo, en el colon, donde K+ es el catión más abundante), de manera que aumenta la excreción en heces de dicho ión y reduce los niveles de potasio en suero. En base a dicho mecanismo, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la hiperpotasemia en adultos.

En ensayos in vitro, bajo condiciones que mimetizaban el pH y el contenido en potasio del colon, la capacidad de patiromero de unión a potasio fue de 1,5 a 2,5 veces mayor que la de los polímeros de intercambio catiónico tradicionales, incluido el poliestirensulfonato de sodio. En un modelo de hiperpotasemia en ratas, el patiromero aumentó significativamente la excreción fecal de potasio, llevando a la normalización de sus niveles séricos.

En personas adultas sanas, patiromero (a dosis de 4,2, 8,4 y 16,8 g tres veces al día) demostró un efecto dosis-dependiente sobre el incremento de la excreción de potasio en heces, con una correspondiente reducción de su excreción en orina. Se ha postulado que, por su acción en el intestino, patiromero también puede afectar potencialmente –en menor medida– a la homeostasis de otros iones; de hecho, en individuos sanos indujo descensos dosis-dependientes de los niveles de sodio, magnesio y fosfato en orina, pero un incremento de calcio urinario también dependiente de la dosis (Blair, 2018). Adicionalmente, los estudios de interacción in vitro han demostrado que patiromero puede afectar a la biodisponibilidad de diversos fármacos (de los 28 principios activos evaluados, aproximadamente la mitad mostraron interacción positiva); así, por el potencial riesgo existente, la ficha técnica del medicamento recomienda que la administración de cualquier otro medicamento por vía oral se haga al menos 3 horas antes o después del empleo de patiromero.

Los ensayos clínicos han demostrado que, a una dosis de 25,2 g/día durante 6 días, el fármaco aumentó la excreción de potasio en heces en 1.283 mg/día, disminuyendo su excreción urinaria una media de 1.438 mg/día; la excreción diaria de calcio en orina aumentó respecto al valor inicial en 53 mg/día. Otro estudio demostró que la administración de 15 g/día de patiromero cálcico durante 7 días resultó en una disminución media de 0,40 (± 0,44) mEq/l en la concentración de K+ en suero respecto al estado basal en pacientes con insuficiencia renal, siendo ligeramente superior en días sin diálisis respecto a los días con diálisis. El tratamiento durante 7 días resultó en un aumento estadísticamente significativo en la excreción de potasio fecal (media de 359 ± 277 mg/día).

En cuanto al inicio de su efecto, la reducción significativa del potasio en suero en pacientes con hiperpotasemia parece detectarse a las 7 horas desde la primera dosis, mientras que los niveles de potasemia permanecen estables durante 24 h tras última dosis en caso de suspensión del tratamiento, volviendo a aumentar posteriormente durante al menos 4 días.

Aspectos moleculares

El patiromero cálcico es un anión polimérico reticulado formado por la unión de patiromero a un complejo de calcio-sorbitol como contraión. El dominio activo de la molécula, patiromero, es un polímero de intercambio catiónico que no es absorbible una vez ingerido por vía oral, pues se fabrica con un diseño de partículas esféricas de flujo libre de aproximadamente 100 micrómetros de diámetro, tamaño que impide su paso a través de las células de la pared intestinal.

El nombre químico del patiromero cálcico es poli[(D-glucitol-calcio)2-fluoroacrilato-co-dietenilbenceno-co-octa-1,7-dieno] y su fórmula, 2C6H14O6)m(C3H2FO2)4m(C10H10)4n(C8H14)4p. La compleja estructura molecular del fármaco no implica un orden regular de los monómeros, que se unen aleatoriamente para formar las cadenas reticuladas del polímero. Está compuesto de tres dominios o unidades de repetición: una unidad de 2-fluoro-2-propenoato cargada negativamente y dos moléculas difuncionales (divinilbenceno y 1,7-octadieno), que se entrelazan mediante enlaces covalentes para formar el polímero, el cual se acompleja posteriormente con calcio-sorbitol.

El fármaco está asociado a moléculas de agua (15%) y se presenta como un polvo no higroscópico, amarillo-marrón, amorfo, de flujo libre, compuesto de partículas esféricas individuales que tienen un peso molecular de 5,6×1017 g/mol. La sustancia activa es insoluble en agua, en metanol y en heptano.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La farmacodinamia clínica del patiromero cálcico ha sido evaluada en su dosis e indicación autorizadas mediante un amplio ensayo pivotal de fase 3 (RLY506-301), confirmatorio de seguridad y eficacia, que presentó un diseño simple ciego (los investigadores no eran ciegos al tratamiento) y que se estructuró en dos partes (Weir et al., 2015).

En una primera parte de 4 semanas de duración (Fase 1), el estudio fue abierto, de un solo brazo, y no aleatorizado. Bajo la hipótesis de la superioridad sobre la ausencia de cambios intra-individuo, evaluó el efecto del patiromero cálcico en un total de 243 pacientes adultos con hiperpotasemia leve-moderada (5,1-6,4 mEq/l) y enfermedad renal crónica (tasa de filtración glomerular de 15 a 60 ml/min/1,73 m2), que estaban siendo tratados con dosis estables de al menos un fármaco IRAA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de la aldosterona o antagonistas de los receptores de la angiotensina II). Se excluyeron pacientes con patologías (diabetes, hipertensión o insuficiencia cardiaca) no controladas.

La edad media de la población de estudio fue de 64 años (29-80 años), con un 54% y un 17% de pacientes con ≥65 y ≥75 años, respectivamente. El 58% de los pacientes fueron varones, el 98% de raza blanca, y casi todos presentaban al menos una comorbilidad cardiovascular: el 97% de los pacientes eran hipertensos, el 57% padecía diabetes de tipo 2, el 42% insuficiencia cardiaca de clase II (de la NYHA) y el 25% tenía antecedente de infarto de miocardio. En cuanto a la disfunción renal, la ERC se encontraba en estadio 2, 3a, 3b y 4 en el 9%, 20%, 26% y 45% de pacientes, respectivamente.

La dosis inicial del fármaco se ajustó al nivel de K+ sérico, de forma que quienes tenían niveles entre 5,1 y 5,5 mEq/l recibieron una dosis de 8,4 g/día (grupo A; N=92) y aquellos pacientes con valores de 5,5 a 6,5 mEq/l recibieron 16,8 g/día (grupo B; N=147), en todos los casos como dosis dividida. A partir del día 3 de tratamiento y hasta el final de la Fase 1, las dosis se fueron ajustando, hasta un máximo de 50,4 g/día a fin de mantener el nivel de potasio en suero en el intervalo prefijado de 3,8-5,1 mEq/l, alcanzándose unas dosis medias de 13 y 21 g/día de patiromero cálcico en los grupos A y B, respectivamente. Se suspendía el tratamiento con IRAAs si la potasemia se mantenía descontrolada (por encima de 6,5 mEq/l, o de 5,1 mEq/l si se usaban dosis máximas del fármaco). Un total de 219 pacientes (92% en el grupo A y 89% en el grupo B) completaron la primera fase.

La media del cambio en el nivel de la potasemia tras 4 semanas de tratamiento (variable principal de eficacia) fue de -0,65 ± 0,05 mEq/l (IC95% -0,74, -0,55) en el grupo A y de -1,23 ± 0,04 mEq/l (IC95% -1,31, -1,16) en el grupo B, respecto a los niveles basales promedio de potasemia (5,31 mEq/l y 5,74 mEq/l, respectivamente). En el global de pacientes, el cambio medio fue de -1,01 ± 0,03 mEq/l (IC95% -1,07, -0,95) respecto a la media de 5,58 mEq/l de potasemia basal, lo cual representó un efecto con robustez estadística (p<0,001). Adicionalmente, el porcentaje de pacientes –respondedores– con potasemia en el rango objetivo entre 3,8 y 5,1 mEq/l a la semana 4 (variable secundaria) fue del 76% (IC95% 70-81) en la población global; esta variable tomó valores similares en ambos grupos de dosis de patiromero cálcico: 74% para el grupo A y 77% para el grupo B.

La segunda fase del estudio pivotal tuvo una duración de 8 semanas (Fase 2), presentó un diseño controlado con placebo, y evaluó el efecto de la retirada aleatorizada de patiromero cálcico en el control de la potasemia con el objetivo de valorar la eficacia del tratamiento crónico con el fármaco en la prevención de recurrencias de hiperpotasemia. A esta fase accedieron los 107 pacientes que presentaban un nivel basal de potasio de 5,5 a 6,5 mEq/l al inicio de la primera fase y habían cumplido las 4 semanas de tratamiento de ésta, situándose su potasemia dentro del intervalo objetivo (3,8-5,1 mEq/l) al final de dicho periodo; además, debían continuar el tratamiento con IRAAs durante toda la Fase 2. De ellos, el 54% de pacientes fueron hombres, el 100% de raza blanca, la media de edad se mantenía en 65 años (32-80), y los porcentajes de pacientes con comorbilidades cardiovasculares y estadios de patología renal eran muy similares a los de la Fase 1.

Los pacientes fueron asignados al azar (1:1) a seguir recibiendo patiromero cálcico, a una dosis media diaria de 21 g/día (N=55), o a cambiar a placebo (N=52), estratificándose según los niveles basales de potasio en la Fase 1 (5,5-5,8 y >5,8 mEq/l) y el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. La dosis de patiromero cálcico podía aumentarse, así como reducirse la de IRAAs en ambos grupos, en caso de potasemias superiores a 5,5 mEq/l o 5,1 mEq/l en las primeras o segundas 4 semanas, respectivamente. Se suspendía el tratamiento con IRAAs si la potasemia se mantenía descontrolada a pesar de tales medidas. Una proporción relevante de pacientes –18% y 42% en los brazos experimental y placebo, respectivamente– no completó el periodo de tratamiento.

En dicha Fase 2, la mediana del cambio del potasio sérico desde el inicio hasta la primera medida fuera del intervalo de 3,8-5,5 mEq/l o hasta la semana 4 en caso de que la potasemia permaneciera en ese intervalo (variable primaria de eficacia) fue de +0,72 mEq/l en el grupo placebo y de 0,00 mEq/l en el grupo de tratamiento con patiromero cálcico; es decir, había una diferencia significativa de 0,72 mEq/l (IC95% 0,46-0,99) entre ambos grupos (p<0,001).

Con respecto a las variables secundarias, el porcentaje de pacientes que alcanzaron valores de potasemia superiores a 5,5 mEq/l en cualquier momento fue del 60% (IC95% 47-74) y del 15% (IC95% 6-24) en los grupos placebo y experimental, respectivamente; para valores superiores a 5,1 mEq/l, esos porcentajes se situaron en el 91% (IC95% 83-99) y el 43% (IC95% 30-56), respectivamente. Así pues, las diferencias entre el grupo placebo y el grupo de tratamiento con patiromero cálcico hasta la semana 8 de tratamiento fueron estadísticamente significativas en ambos supuestos, con diferencias estimadas del 45% y el 48%. Un menor número de pacientes tratados con patiromero cálcico (5%) tuvo que interrumpir el tratamiento con IRAAs en comparación con aquellos tratados con placebo (52%).

Por otra parte, se dispone de los datos de eficacia de un estudio de soporte (RLY5016-2015), un ensayo de fase 2, con diseño abierto, aleatorizado y de 52 semanas de duración (las 8 primeras de búsqueda de dosis). Incluyó un total de 304 pacientes de raza blanca con hiperpotasemia, hipertensión y nefropatía diabética, en tratamiento con IRAAs y con o sin espironolactona, cuya media de edad fue de 66 años (37-80; un 60% de pacientes >65 años) y de los cuales la mayoría eran hombres (63%). Éstos fueron divididos en base a su potasemia basal en dos estratos: 1) niveles entre 5,0 y 5,5 mEq/l (N=219), que recibieron aleatoriamente dosis de 8,4-25,2 g/día de patiromero cálcico (dosis media de 14 g/día), y 2) niveles de potasio sérico entre 5,5 y 6,0 mEq/l (N=84), quienes recibieron 16,8-33,6 g/día del fármaco (dosis media de 20 g/día). Las dosis se titularon a fin de alcanzar valores de potasemia entre 4,0 y 5,0 mEq/l las 8 primeras semanas y de 3,8-5,0 mEq/l en adelante.

A grandes rasgos, se observaron reducciones significativas de la potasemia (p<0,001) en comparación con los niveles basales tras 4 semanas de tratamiento (variable primaria) para todas las dosis de patiromero cálcico evaluadas en ambos grupos; dicho efecto era constatable desde el tercer día de tratamiento, con la administración de al menos 4 dosis del fármaco. La disminución media de la potasemia fue mayor en el estrato 2 (entre -0,88 y -0,90 mEq/l) que en estrato 1 (entre -0,35 y -0,53 mEq/l). La proporción de pacientes respondedores cuya potasemia se situó en el rango objetivo de 4,0-5,0 mEq/l fue del 85% y 73% en los estratos 1 y 2, respectivamente. Las modificaciones de la potasemia respecto al estado basal en las semanas 8 y 52 (variables secundarias) se mantuvieron muy similares a las de la semana 4. En definitiva, con una baja incidencia de hipopotasemia (2,3%), la mayoría de los participantes (98%) alcanzó y mantuvo los niveles deseados de potasio sérico durante aproximadamente el 80% del tiempo del periodo de seguimiento de un año (EMA, 2017).

La seguridad clínica de patiromero cálcico ha sido definida de acuerdo a los datos derivados de al menos 666 pacientes incluidos en hasta 4 ensayos y que han recibido al menos una dosis en el rango de 8,4-50,4 g/día; el periodo de tratamiento con el fármaco fue >4 semanas para 584 pacientes y de >6 meses para 219 pacientes. Se notificaron eventos adversos en el 61% de los pacientes, pero solo en el 20% se relacionaron con el fármaco; el número de pacientes que interrumpió el tratamiento por dichos eventos adversos fue bajo (9,0%). Los trastornos gastrointestinales fueron las reacciones adversas más frecuentes: estreñimiento (6,2%), diarrea (3%), dolor abdominal (2,9%), flatulencia (1,8%). También se reportaron casos de hipomagnesemia (5,3%), insuficiencia renal crónica, anemia, hiperglucemia o extrasístoles; los casos de hipopotasemia (4,7%) fueron leves. Todas ellas fueron leves-moderadas, no se identificó una relación de dosis-dependencia y tuvieron carácter autolimitado o se resolvieron con tratamiento.

Los eventos adversos graves se notificaron en un 8,3% de pacientes tratados con patiromero cálcico, aunque ningún caso se consideró relacionado con el fármaco. De éstos, destacan las alteraciones cardiacas (2,4%), que no obstante acontecieron en pacientes con antecedentes cardiovasculares y factores de riesgo, o los casos de fallo renal crónico (1,1%) y agudo (0,5%). Ninguno de los casos de muerte notificados (19) se relacionó con el fármaco o los niveles de potasio.

ASPECTOS INNOVADORES

El patiromero cálcico es un anión polimérico reticulado que actúa como polímero de intercambio de cationes. Por sus características físico-químicas, no se absorbe, y es capaz de unirse y quelar los iones potasio libres en la luz del tracto gastrointestinal (sobre todo, en el colon, donde K+ es el catión más abundante), de manera que aumenta la excreción en heces de dicho ión y reduce los niveles de potasio en suero. En base a dicho mecanismo, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la hiperpotasemia en adultos.

La eficacia clínica del fármaco ha sido adecuadamente contrastada en la indicación y dosis autorizada mediante un ensayo pivotal de fase 3, simple ciego, y que constó de dos partes diferenciadas. En la Fase 1 (N=243), no aleatorizada, abierta y de un único brazo, patiromero fue capaz de reducir significativamente el nivel de potasio sérico en -1,01 (± 0,03) mEq/l –respecto al estado basal promedio (5,58 mEq/l)– tras 4 semanas de tratamiento en pacientes con enfermedad renal crónica (mayoritariamente en estadios 3 y 4), tratamiento concomitante con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y con una alta incidencia de hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca y diabetes mellitus tipo 2. El 76% de los pacientes –respondedores– alcanzó valores de potasemia dentro de la normalidad (3,8-5,1 mEq/l), siendo efecto del fármaco en el descenso de la potasemia más pronunciado –de casi el doble– en pacientes con mayores niveles basales (-1,23 mEq/l en pacientes con 5,5-6,5 mEq/l vs.-0,65 mEq/l en aquellos con <5,5 mEq/l).

La Fase 2 del estudio, con diseño controlado por placebo y de retirada aleatorizada, evaluó la eficacia del fármaco durante un periodo de 8 semanas para prevenir recurrencias de hiperpotasemia en los pacientes respondedores de la primera fase (N=107). Los resultados muestran que la retirada de patiromero cálcico provocó un aumento significativo de la potasemia de +0,72 mEq/l (p<0,001) desde el inicio, bien hasta la primera medida fuera de la normalidad o hasta la semana 4. Hubo una diferencia del 45% en la proporción de pacientes que alcanzaron niveles de hiperpotasemia (>5,5 mEq/l) en el grupo placebo (60%) respecto a quienes mantuvieron el tratamiento experimental (15%). Los resultados de esta fase también sugieren que patiromero cálcico favorece la continuación del tratamiento con IRAAs (proporción de retirada de 5% vs. 52% con placebo).

Adicionalmente, los resultados de un ensayo clínico de soporte de fase 2 –de un único brazo, abierto y aleatorizado– aportan evidencia de que la administración diaria de patiromero cálcico es capaz de mantener reducciones significativas de los niveles de potasio sérico en el entorno de 0,9-1 mEq/l durante al menos 1 año en el tratamiento a largo plazo o crónico (si bien esto se evaluó como variable secundaria del estudio) en pacientes con hiperpotasemia basal leve (5,5-6,0 mEq/l).

Entre las principales incertidumbres de los resultados de eficacia se debe apuntar al reducido número de pacientes (107) que fueron incluidos en la Fase 2 del estudio pivotal, así como la elevada proporción de los mismos que no completó dicha fase (18% en el brazo experimental y 42% en el brazo placebo). Si bien todos los pacientes enrolados en ese estudio presentaban enfermedad renal (principal causa de hiperpotasemia), parece razonable extrapolar los resultados de reducción de la potasemia a otros casos de hipercalemia debidos a causas no-renales, habida cuenta del mecanismo de acción de patiromero cálcico.

Por otra parte, el perfil toxicológico benigno del nuevo fármaco parece adecuadamente definido, y se puede considerar como un fármaco bien tolerado. Solo un 20% de pacientes incluidos en 4 ensayos de su desarrollo clínico mostraron eventos adversos leves-moderados relacionados con el fármaco (principalmente trastornos gastrointestinales –estreñimiento, diarrea dolor abdominal o flatulencia– e hipomagnesemia), que fueron similares a los descritos para el resto de resinas intercambiadoras de cationes, las cuales presentan otros problemas de seguridad adicionales, como hipernatremia o hipercalcemia.

Cabe destacar que ninguno de los casos de eventos adversos graves (8,3%) se asoció al fármaco, describiéndose una baja tasa de interrupción del tratamiento por efectos adversos (9%), incluso entre aquellos pacientes tratados durante 1 año. No obstante, la evidencia del uso a largo plazo del fármaco se limita a un único estudio de soporte, por lo que se requieren más datos que confirmen que la seguridad clínica se mantiene en tratamientos crónicos. Además, para certificar un uso seguro del fármaco, se requiere distanciar la administración del fármaco al menos 3 horas de cualquier otro medicamento por vía oral, lo cual podría representar una limitación en administraciones crónicas en pacientes polimedicados.

Según todo lo anteriormente expuesto, parece que patiromero cálcico será una alternativa a las resinas intercambiadoras de cationes (poliestirensulfonato de sodio o de calcio) y a ciclosilicato de sodio y zirconio (cuando éste se comercialice en España) para el tratamiento de la hiperpotasemia leve (5,5-5,9 mEq/l) o moderada (6,0-6,4 mEq/l), a priori tanto a corto como a largo plazo. Sin embargo, no se ha realizado una comparación directa del nuevo fármaco frente a estas opciones terapéuticas, las cuales han sí demostrado superioridad clínica a corto plazo frente a placebo en la hiperpotasemia leve a moderada. Puesto que tampoco se dispone de datos comparativos de patiromero cálcico frente a placebo en la valoración de la reducción del potasio (la Fase 1 del estudio pivotal fue no comparativa), el IPT de la AEMPS considera que no debe recomendarse el nuevo fármaco en ese escenario clínico (AEMPS, 2019).

Además, el inicio de acción “lento” (7 h) de patiromero cálcico determina que no deba emplearse en situaciones de emergencia hiperpotasémica, en las cuales no reemplazará al uso de otros tratamientos útiles. No obstante, los datos del tratamiento a largo plazo de hiperpotasemia (derivados de la Fase 2 del estudio pivotal) sí demuestran una eficacia clínicamente relevante del nuevo fármaco en la prevención de recaídas de la hiperpotasemia leve-moderada, por lo cual representará una alternativa a las resinas de intercambio catiónico en el control crónico de dicho trastorno, con especial interés en pacientes con enfermedad renal y riesgo cardiovascular que necesiten continuar tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La limitación de los datos disponibles requiere una evaluación poscomercialización cuidadosa del perfil beneficio-riesgo.

En definitiva, patiromero cálcico es un nuevo fármaco que no supone una innovación mecanística y su empleo en el manejo de la hiperpotasemia leve-moderada se considerará como alternativa de segunda línea a las resinas de intercambio iónico en el tratamiento a largo plazo.

BIBLIOGRAFÍA

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Resumen

El inotuzumab ozogamicina es un nuevo fármaco conjugado compuesto por un anticuerpo monoclonal anti-CD22 humano, inotuzumab, que está enlazado covalentemente con la molécula pequeña N-acetil-γ-calicheamicina, un producto natural semisintético citotóxico. Así, se dirige específicamente contra las células que expresan CD22 en su superficie, incluyendo las células cancerosas pro B y pre B, y tras su internalización, libera el derivado de calicheamicina, cuya activación induce roturas del ADN bicatenario de la célula cancerígena, la interrupción del ciclo y la muerte celular por apoptosis. El medicamento, designado como huérfano, ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de linfocitos B positivos para CD22 recidivante o refractaria; aquellos pacientes positivos para el cromosoma Filadelfia deben tener fracaso terapéutico con al menos un inhibidor de la tirosina-cinasa.

La eficacia del fármaco en la indicación y dosis autorizadas ha sido adecuadamente contrastada en un amplio ensayo clínico pivotal de fase 3 (N=326), multicéntrico y multinacional, aleatorizado, controlado y abierto. La administración por vía intravenosa de inotuzumab ozogamicina en monoterapia ha demostrado una significativa superioridad frente a los regímenes de quimioterapia seleccionados por el investigador, en términos de tasa de respuesta completa (81% en el brazo experimental vs. 29% en el brazo control) y, en menor medida, también de supervivencia global (mediana de 7,7 meses vs. 6,5 meses, 23% menos de riesgo de muerte). Las variables secundarias confirmaron el beneficio del nuevo fármaco, destacando el aumento significativo del número de pacientes con negatividad para enfermedad mínima residual (78% vs. 28%) y de pacientes que pudieron ser sometidos a un trasplante de progenitores hematopoyéticos (48% vs. 22%), los cuales mostraron mejores cifras de supervivencia. Los resultados de remisión hematológica fueron consistentes entre los distintos subgrupos analizados (en base a edad, número de tratamientos previos, duración de la remisión inicial, o refractariedad/recaída).

El perfil toxicológico de inotuzumab ozogamicina es importante, pero parece adecuadamente definido y se considera aceptable y clínicamente manejable, con una frecuencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento similar a los de la quimioterapia control (31% vs. 29%). No obstante, un mayor número de pacientes necesitó interrupción (44% vs.12%) o abandono del tratamiento (18% vs. 8%) en el brazo experimental, como consecuencia fundamentalmente de la neutropenia febril y los trastornos hepatobiliares venooclusivos. Estos últimos, junto a la toxicidad hepática grave, representan el mayor riesgo de seguridad asociado al nuevo fármaco.

En conclusión, inotuzumab ozogamicina abre una nueva vía mecanística en el tratamiento de una enfermedad (LLA de células B) y una población diana (adultos en recaída o refractariedad) con un pobre pronóstico de supervivencia y escasas opciones terapéuticas. Sin representar una cura y con una modesta prolongación de la supervivencia global (1,5 meses), incrementa significativamente la respuesta hematológica y las posibilidades de alcanzar el trasplante (única opción potencialmente curativa) en comparación con la quimioterapia convencional. Por tanto, se puede posicionar como alternativa de primera de elección (o segunda en pacientes refractarios a blinatumomab) en segunda o tercera línea de tratamiento. Por el riesgo aparente de mortalidad precoz postrasplante, cuya relación con el fármaco aún no ha sido esclarecida, el IPT advierte de la necesidad de valorar muy cuidadosamente el beneficio-riesgo en cada paciente antes de utilizarlo.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La leucemia linfoide, linfocítica o linfoblástica aguda (LLA) es una enfermedad hematológica heterogénea que se debe a una proliferación incontrolada de un clon celular inmaduro dentro de la linfopoyesis (linfoblastos), el cual infiltra la médula ósea e invade la sangre periférica y diversos órganos, con el resultado de pérdida de la hematopoyesis normal y un fracaso orgánico que conduce a la muerte si no se trata. La actualización de la clasificación de la OMS en 2016 divide las LLA en leucemia/linfoma linfoblástica B y T, y cada uno de éstas en una amplia variedad de tipos celulares.

Globalmente, la incidencia anual de LLA es 1,7 casos por cada 100.000 habitantes (1,3 casos/100.000 en la UE). Se trata de la leucemia más frecuente en niños (supone hasta el 80% de todos los casos de leucemia), siendo el segundo cáncer más común en la infancia, con una incidencia de 4/100.000/año¹; los casos son más comunes entre los 2 y los 5 años. En adultos, la LLA representa el 20% de todos los casos de leucemia, tiene una incidencia de 3 casos/100.000 habitantes/año y predomina en adultos jóvenes (25-30 años) y de sexo masculino; solo un 10% de los casos se diagnostican en adultos >65 años. No obstante, el 60% de los pacientes son menores de 20 años (con una mediana de edad al diagnóstico de 14 años), seguido de un segundo pico a partir de los 60 años.

De manera específica, la LLA de células B se caracteriza por el crecimiento descontrolado de linfoblastos de células B y representa aproximadamente el 75% de todos los casos de LLA en adultos y el 88% de los casos en niños.

Al igual que ocurre con el resto de leucemias agudas, los síntomas de la enfermedad de novo o recurrente se establecen de manera rápida (no más de 3 meses antes del diagnóstico) y la clínica deriva de la infiltración de la sangre periférica y otros órganos por las células leucémicas, manifestándose muchas veces como signos y síntomas no específicos (fatiga, letargia, fiebre, pérdida de peso, disnea, vértigos, infecciones y hemorragias). En esta entidad –LLA en su conjunto– es más frecuente (20%) respecto a las leucemias mieloides agudas la presencia de adenopatías (inflamación de los ganglios linfáticos), hepatomegalia y esplenomegalia.

Existe un sustrato molecular y citogenético que produce la evolución descontrolada del clon maligno celular. En general, aproximadamente el 20-30% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B son cromosoma Filadelfia positivos (definido por la presencia de una mutación de translocación [t9;22]), superando el 50% de los casos en pacientes de 50 años o mayores. El diagnóstico inicial de LLA de células B requiere la demostración de niveles >20% de linfoblastos en la médula ósea.

Los principales factores que determinan el pronóstico de cualquier caso de LLA son: a) la edad, siendo más favorable en niños y adultos jóvenes, y más pobre en pacientes adultos; b) el recuento de leucocitos, con peor pronóstico en caso de hiperleucocitosis; c) el fenotipo, siendo más desfavorable para aquella de fenotipo T y la pro-B; y d) la citogenética, ya que las hiperploidías tienen mejor pronóstico, y las hipoploidías y algunas alteraciones genéticas peor. La rápida respuesta al tratamiento previo confiere mejor pronóstico, así como lograr una disminución rápida y sostenida de la enfermedad mínima residual tras el tratamiento de mantenimiento. Actualmente, la alteración genética que da lugar al cromosoma Filadelfia implica también un mejor pronóstico debido al desarrollo de los inhibidores de tirosina cinasa BCR-ABL.

En la mayoría de los casos no se conoce la causa concreta de la enfermedad, si bien en todos ellos la LLA de células B progresa rápidamente, llevando a la muerte a los pacientes no tratados en pocas semanas o meses. No obstante, un adecuado tratamiento dirigido a conseguir la curación proporciona porcentajes de respuesta completa cercanos al 90%, alcanzándose la curación en el 50% de los lactantes, el 80% de los niños, y el 35% de los adultos. Especialmente en niños, se estima que hasta el 70% de los pacientes tratados están libres de enfermedad (y probablemente curados) a los 5 años. Los adultos tienen peor tasa de supervivencia, habiéndose descrito una supervivencia global a 5 años del 24% en pacientes con edades entre 40 y 59 y menor (18%) para pacientes de 60-70 años.

Es, pues, una enfermedad heterogénea con diferentes subgrupos que muestran una respuesta variable a la quimioterapia, por lo que la estrategia terapéutica se individualiza según los factores pronósticos, principalmente la edad (infantil o de adultos), el subtipo inmunológico y la genética. La leucemia linfoblástica es sensible a varios fármacos, por lo que se usan diversas combinaciones de los mismos. En LLA, a diferencia de la mieloblástica o mieloide, sí se ha demostrado la utilidad del tratamiento de mantenimiento.

Para el tratamiento de inducción en los casos de novo, la combinación básica consiste en vincristina, prednisona y asparaginasa, que se administran a lo largo de 4 semanas. En los grupos de alto riesgo –como los casos cromosoma Filadelfia positivo– se asocia además daunorubicina y otros fármacos, como los inhibidores de la tirosina cinasa (imatinib o dasatinib). Con tal esquema, >90% de los pacientes entran rápidamente en respuesta completa con restablecimiento de la hematopoyesis, siendo la lentitud en la respuesta o la persistencia de la enfermedad mínima residual –detectable por inmunofenotipo o citogenética– uno de los factores pronósticos adversos más relevantes.

La meningitis leucémica es la forma de recaída de hasta el 60% de los niños con LLA si no reciben profilaxis del sistema nervioso central, por lo que el tratamiento profiláctico de rutina de estos santuarios inmunológicos² se presume obligatorio. Este suele consistir en inyecciones intratecales seriadas de metotrexato o, en algunos protocolos más intensivos, con una combinación de metotrexato, citarabina e hidrocortisona (triple terapia intratecal), que comienza ya durante la inducción.

Una vez alcanzada la respuesta completa, se continúa con la terapia de consolidación e intensificación (posremisión) durante los 4-6 meses siguientes, con el objetivo de prevenir la recaída y reducir la carga tumoral residual con un régimen de tratamiento distinto a la inducción. En la LLA existen multitud de protocolos distintos que combinan, en diversas formas y dosis, los fármacos útiles (ciclofosfamida, metotrexato, citarabina, antraciclinas, etopósido y corticoides) para adaptarlos al riesgo diferencial de cada situación. En casos seleccionados, de manera alternativa o complementaria a la terapia de intensificación, puede recurrirse a un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH alogénico). Acabada esta fase más intensiva en pacientes no trasplantados, se pasa a un tratamiento de mantenimiento con metotrexato intramuscular semanal y 6-mercaptopurina oral, que suele durar 2-3 años. También se utilizan en esta fase vincristina, corticosteroides y otros fármacos.

En niños de riesgo estándar se pueden conseguir curaciones del 80% con una inducción y una consolidación no muy intensivas, con unos 2 años de mantenimiento suave. Por el contrario, los protocolos para los casos de mayor riesgo intensifican mucho el tratamiento de los primeros meses, aumentando el número de fármacos y sus dosis, tanto en la inducción como en las fases de consolidación e intensificación, y se siguen de un mantenimiento que periódicamente se intensifica con algún ciclo de altas dosis de quimioterapia combinada. En general, los resultados son siempre peores en adultos que en niños, incluso con factores pronósticos similares; a pesar de las elevadas tasas de remisión, solo el 30-50% de pacientes tendrá una significativa supervivencia libre de progresión de al menos 3 años.

A pesar de un tratamiento adecuado, la leucemia puede recidivar en la médula ósea o en localizaciones extramedulares en hasta un 15-20% de los pacientes (25-30% en grupos de alto riesgo). El riesgo de recaídas es máximo en los primeros dos años tras la primera remisión completa. Cabe destacar que hasta un 80% de los pacientes con recaída medular logran una segunda respuesta completa con el mismo tratamiento de inducción. Pero, sin duda, son estos casos en recaída o refractarios al tratamiento (un 5-10% de pacientes son refractarios a los regímenes actuales de poliquimioterapia) los que presentan un peor pronóstico y comportan un mayor riesgo de muerte: la mediana de supervivencia en adultos con LLA de células B en recaída o refractaria es de 4-6 meses, con una supervivencia a 5 años del 7-10%.

En España, hasta hace poco solo estaba disponible un fármaco autorizado con la indicación de LLA recidivante/refractaria: la clofarabina, que es un antimetabolito nucleósido purínico de eficacia limitada, con una tasa global de respuestas cercana al 30% y una supervivencia global mediana de 13 semanas. También está aprobado desde 2015 –no comercializado aún en España– el blinatumomab, un anticuerpo monoclonal de acción bifásica y biespecífico anti-CD19 (en células del linaje B) y anti-CD3 (en la superficie de células T). Es capaz de activar células T endógenas conectando el CD3 del complejo del receptor de células T con el CD19 de las células B benignas y malignas, y consigue una tasa de respuestas globales y completas del 44% con una supervivencia libre de eventos del 31% a los 6 meses y una supervivencia global mediana de 7,7 meses (54% a los 6 meses, e inferior al 30% a los 2 años) (Kantarjian et al., 2017).

El tratamiento de esos casos suele consistir en quimioterapia de rescate, a ser posible con una combinación diferente de fármacos, y seguida de TPH alogénico. En algunos pacientes se emplean tratamientos dirigidos (por ejemplo, frente a la tirosina cinasa BCR-ABL, CD19 o CD22) o incluso tratamientos paliativos.

No obstante, ninguno de ellos parece tener capacidad curativa. La única opción potencialmente curativa en un paciente con LLA de células B recidivante/refractaria es el TPH alogénico, aunque con resultados de supervivencia global en este subgrupo de pacientes no excesivamente prometedores (del 20-45% a los 5 años); solo un 5-30% de adultos con LLA son candidatos a esta opción. Además, en los casos de recaída tras trasplante (o pacientes no candidatos al mismo por edad, comorbilidades, falta de donante, refractariedad) no existe ningún tratamiento estándar además de la clofarabina –con resultados muy pobres– y el tratamiento paliativo.

La LLA de células B en recaída/refractaria representa, por tanto, una laguna terapéutica donde las estrategias de inmunoterapia con células con receptores antigénicos quiméricos (CAR) han abierto un horizonte realmente prometedor. Tisagenlecleucel (Kymriah³– con la administración continuada de imatinib o dasatinib (inhibidores de la proteína cinasa BCR-ABL), en pacientes con intolerancia o resistencia al tratamiento previo. En 2016 se autorizó en España ponatinib para el tratamiento de casos resistentes o de intolerancia a dasatinib. Sin embargo, no hay un tratamiento estándar óptimo para la LLA cromosoma Filadelfia+ en recaída/refractaria, siendo el pronóstico con quimioterapia deficiente (supervivencias prolongadas no superiores al 20%); así, tanto en adultos como en niños, está indicado el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH) en pacientes en primera remisión (tras la inducción y la consolidación) y con un buen estado de salud general.

ACCIÓN Y MECANISMO

El inotuzumab ozogamicina es un nuevo fármaco conjugado compuesto por dos subunidades activas: inotuzumab, un anticuerpo humanizado anti-CD22 humano, y la molécula pequeña N-acetil-γ-calicheamicina, un producto natural semisintético citotóxico. Así, el fármaco se dirige específicamente contra aquellas células que expresen CD22, una sialo-glicoproteína de superficie de 135 KDa presente en algunas células cancerosas pro B y pre B, y cuyo nivel de expresión aumenta a medida que las células B maduran y cesa cuando éstas se convierten en células plasmáticas; CD22 no está presente, sin embargo, en las células madre hematopoyéticas normales.

Los datos pre-clínicos sugieren que la actividad anticancerígena del fármaco se debe a su unión a las células tumorales que expresan CD22, con la posterior internalización del complejo antígeno-anticuerpo conjugado, de forma que en el interior celular se liberará por hidrólisis la molécula N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida. Dicha molécula induce roturas de la doble cadena de ADN (mecanismo independiente del ciclo celular), provocando la interrupción del ciclo de la célula y su muerte por apoptosis.

En base a ese mecanismo de acción, el medicamento ha sido oficialmente autorizado en monoterapia para el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de linfocitos B positivos para CD22 recidivante o refractaria; los casos en recaída/refractarios de pacientes adultos con cromosoma Filadelfia positivo deben tener fracaso terapéutico con al menos un inhibidor de la tirosina-cinasa.

Se ha postulado, por los resultados de estudios in vitro, que el efecto del fármaco en células leucémicas no es dependiente del nivel de expresión de CD22, es decir, que niveles de expresión bajos de esta molécula en la membrana celular son suficientes para asegurar niveles suficientes de calicheamicina a nivel intracelular. Además, se demostró que inotuzumab ozogamicina es más potente frente a células B de linfoma CD22+ que la calicheamicina no conjugada (hasta 39 veces más), lo cual indica que la distribución intracelular de la molécula citotóxica es más eficiente cuando está unida al anticuerpo.

Por otro lado, el fármaco ha demostrado una mayor eficacia en la inhibición del crecimiento de células de linfoma de células B que ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina o dexametasona. En los xenoinjertos de células de LLA in vivo, mostró un efecto anticancerígeno dosis-dependiente en monoterapia mayor que los regímenes quimioterápicos estándar CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona) o CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona), con una duración también más prolongada del periodo sin crecimiento tumoral (100 vs. 40 días); además, la actividad antitumoral mejoraba cuando el inotuzumab ozogamicina se administraba de forma concomitante a los regímenes quimioterapéuticos estándar (DiJoseph et al., 2011). En humanos, el fármaco redujo significativamente el contaje (por citometría de flujo) de los linfocitos CD22+ inmediatamente después de la primera dosis y aún más tras la segunda dosis (EMA, 2017).

Aspectos moleculares

Como se ha indicado, inotuzumab ozogamicina es un fármaco conjugado de un anticuerpo y de una molécula pequeña con actividad citotóxica.

Inotuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado obtenido por ingeniería genética en la línea celular CHO (de ovario de hámster chino) que consiste en una inmunoglobulina humana de tipo IgG4 kappa, compuesta por dos cadenas pesadas idénticas entre sí y dos cadenas ligeras también idénticas, unidas covalentemente por 4 puentes disulfuro intercatenarios. Se encuentra ampliamente N-glicosilado por oligosacáridos biantenarios, complejos y fucosilados, que incluyen 0 o 1 residuos de galactosa. Asumiendo la presencia de residuos de glicina en el extremo C terminal de las dos cadenas pesadas y la presencia de enlaces disulfuros conectándolas, el peso molecular estimado del anticuerpo es de 149 KDa.

Dicho anticuerpo está unido covalentemente a un derivado semisintético de γ-calicheamicina, una molécula potentemente citotóxica del grupo de los antibióticos enodiinos derivados de la bacteria Micromonospora echinospora (orden Actinomicetales). La unión de esta molécula al anticuerpo se produce a través de un enlazador, formado por el producto de condensación de un residuo de ácido 4-(4-acetilfenoxi)-butanoico que genera un enlace amida con inotuzumab y forma un puente disulfuro con la calicheamicina (Figura 1). Este enlazador también presenta un enlace hidrazona (con el residuo de dimetilhidrazida) que es lábil en medio ácido, de forma que puede ser hidrolizado por las enzimas intracelulares una vez que el complejo CD22-inotuzumab ozogamicina es internalizado, liberándose a ese nivel el residuo de N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida.

El peso molecular total de la molécula es de 160 KDa, siendo aproximadamente 6 el número de moléculas derivadas de calicheamicina que se conjugan con cada molécula de inotuzumab (distribución de 2 a 8). Se ha descrito que el derivado de calicheamicina activado es un polvo blanquecino, que se comporta como sólido amorfo sin propiedades cristalinas, es higroscópico y no es soluble en agua ni en soluciones acuosas.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y seguridad clínicas de inotuzumab ozogamicina por vía intravenosa han sido evaluadas en su indicación y dosis⁴ autorizadas en un amplio ensayo clínico de fase 3 (B1931022 o estudio INO-VATE ALL), multicéntrico y multinacional, aleatorizado y abierto, que fue diseñado para confirmar la seguridad y eficacia del fármaco en monoterapia –en ciclos de 3 o 4 semanas, hasta un máximo de 6 ciclos, toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad– en comparación con el empleo de regímenes estándar de quimioterapia seleccionados por el investigador, en pacientes ≥18 años con leucemia linfoblástica aguda de precursores de linfocitos B CD22+ (determinado en aspirado medular o muestra de sangre) en recaída o refractariedad.

En dicho estudio los pacientes debían haber recibido una o dos pautas de quimioterapia previamente (en los casos positivos para cromosoma Filadelfia, tratamiento previo con al menos un inhibidor de tirosina cinasas y quimioterapia), un recuento de linfoblastos ≥5% en médula ósea, adecuada funcionalidad hepática y un estado de salud general aceptable (índice ECOG ≤2). Por el contrario, se excluyeron pacientes con excesiva inmunosupresión, afectación del sistema nervioso central o con antecedentes de alteraciones hepatobiliares venooclusivas o arritmias ventriculares.

Tras dos fases de aceptación para el ensayo, se aleatorizaron (1:1) un total de 326 pacientes a recibir inotuzumab ozogamicina en el brazo A o experimental (N=164, todos tratados) o bien uno de los siguientes regímenes estándar de quimioterapia en el brazo B o control: fludarabina/citarabina/factor estimulante de colonias de granulocitos (N=102, 93 tratados), mitoxantrona/citarabina (N=38, 33 tratados) o dosis altas de citarabina (N=22, 17 tratados). Además, a lo largo del estudio se permitió tratamiento de los pacientes con hidroxiurea para el control temporal de la leucocitosis en casos de enfermedad avanzada –antes o durante los primeros 5 días de tratamiento–, así como la profilaxis/tratamiento del sistema nervioso central con metotrexato intratecal; otros fármacos (pegfilgrastim, corticoides, etc.) podían ser administrados bajo criterio clínico.

Las características basales tanto de los 218 primeros pacientes aleatorizados (que era el tamaño muestral previsto inicialmente) como del conjunto de pacientes que conformaban la población con intención de tratar (N=326) estaban bastante balanceadas entre los dos brazos de tratamiento. En global, se puede destacar que la media de edad fue de 49 años (18-79), la mayoría de pacientes eran hombres (59,2%), de raza blanca (71,2%), el 66% de pacientes habían recibido 1 tratamiento previo (el 33% se habían sometido a 2 tratamientos previos), un 63% de pacientes presentaron una primera remisión de menos de 12 meses y el 17% habían sido sometidos a un TPH antes del estudio. En cuanto al perfil citogenético, la mayoría de pacientes (85%) eran negativos para la mutación del cromosoma Filadelfia; de los pacientes Filadelfia positivos, el 92% había recibido tratamiento con al menos un inhibidor de tirosina cinasas, siendo dasatinib el tratamiento más frecuente (en el 86% de pacientes de ese subgrupo). De los 253 pacientes en que se pudo determinar inicialmente el análisis CD22, el 91% tenían ≥70% linfoblastos leucémicos CD22+.

Los principales resultados de eficacia del estudio –tras un seguimiento de 5 años o de 2 años tras la aleatorización del último paciente– se describen a continuación (Kantarjian et al., 2016):

Co-variables principales de eficacia

• Las tasas de remisión completa (RC) o RC con recuperación hematológica incompleta (RCi) fueron evaluadas por un comité independiente en el análisis primario de los primeros 218 pacientes aleatorizados. El tratamiento experimental indujo una mejoría estadísticamente significativa (p<0,0001), alcanzando una tasa de RC/RCi del 80,7% (88/109; IC95% 72,1-87,7) en comparación con el 29,4% (32/109; IC95% 21,0-38,8) obtenido en el brazo control. A este respecto, cabe destacar que la mejoría fue también significativa cuando RC y RCi se analizaron por separado en los grupos experimental y control: 35,8% vs. 17,4% (p: 0,0022) para RC y 45,0% vs. 11,9% (p<0,0001) para RCi. La mejora en la tasa de RC/RCi fue consistente en el análisis de todos los subgrupos de estratificación (según edad, duración de la primera remisión y línea terapéutica de rescate) y en la población de pacientes refractarios (de peor pronóstico que aquellos en recaída). En el brazo de inotuzumab ozogamicina, el 70,8%, el 25,8% y el 3,3% de los pacientes que alcanzaron RC/RCi lo hicieron en los ciclos 1, 2 y 3, respectivamente.
• La supervivencia global (SG) se analizó en la población global (N=326), obteniéndose una ligera mejora en la comparación de los resultados para ambos grupos: mediana de SG de 7,7 meses (IC95% 6,0-9,2) para el brazo experimental vs. 6,2 meses (IC95% 4,7-8,3) con la quimioterapia control (HR: 0,77; IC95% 0,57-0,99; p<0,0105). También hubo consistencia de los datos entre subgrupos de estratificación, asociándose el menor riesgo de muerte a la menor edad de los pacientes (<55 años), un único tratamiento de rescate, duración de la primera remisión ≥12 meses y nivel ≥90% de linfoblastos leucémicos CD22+.

Variables secundarias

• La negatividad para la enfermedad mínima residual en los pacientes que alcanzaron RC o RCi tras el análisis primario (N=218) fue de 78,4% (69/88; IC95% 68,4-86,5) y de 28,1% (9/32; IC95% 13,7-46,7) para los brazos experimental y control (p<0,0001), respectivamente.
• La supervivencia libre de progresión (SLP) en el conjunto de pacientes (N=326) se vio notablemente incrementada en el brazo de inotuzumab ozogamicina: alcanzó una mediana de 5,0 meses (IC95% 3,9-5,8) frente a los 1,7 meses (IC95% 1,4-2,1) del brazo control (HR: 0,45; IC95% 0,35-0,58; p<0,0001). La duración de la remisión en aquellos pacientes que la alcanzaron fue significativamente mayor en el brazo experimental, con una mediana de 5,4 meses (IC95% 4,2-8,0), frente al grupo control, en el cual la mediana fue de 3,5 meses (IC95% 2,9-6,6).
• Un mayor número de pacientes en el grupo experimental (79/164; 48%) pudo ser sometido a TPH en comparación con el brazo de quimioterapia control (36/162; 22%). En aquellos pacientes en que el TPH se realizó directamente sin tratamiento de inducción (70 y 18, respectivamente), con una mediana de tiempo de espera de 4,8 semanas, se observó una mejora en la SG para inotuzumab ozogamicina frente a la quimioterapia elegida por el investigador (mediana de 11,5 meses vs. 6,7 meses; HR: 0,63; IC95% 0,464-0,868; p: 0,0005). La probabilidad de supervivencia a los 2 años fue del 38,0% en el brazo experimental vs. 35,5% en el brazo control en aquellos pacientes con TPH posterior al tratamiento, si bien el beneficio fue mayor con el fármaco experimental en quienes no se sometieron a TPH posterior (probabilidad de supervivencia a los 2 años de 38,0% vs. 8%).
• Los resultados notificados por los pacientes relativos a funcionalidad y síntomas fueron favorables para inotuzumab ozogamicina en comparación con la quimioterapia estándar, si bien la significación estadística únicamente se verificó para los resultados, respecto a la situación basal, del Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (QLQ-C30), relativos al desempeño de actividades de la vida cotidiana (64,7 vs. 53,4 puntos), la función física (75,0 vs 68,1), la función social (68,1 vs. 59,8) y la pérdida del apetito (17,6 vs. 26,3). Aunque parece que el grado de mejora es bajo-medio, no se pueden extraer conclusiones sólidas.

Adicionalmente, se dispone de los resultados de un ensayo clínico de soporte de fase 1/2 (Kantarjian et al., 2012), multicéntrico, abierto y de un solo brazo, que investigó la eficacia y seguridad de inotuzumab ozogamicina en monoterapia en pacientes adultos con LLA de precursores de linfocitos B refractaria o en recaída, con positividad para CD22 en ≥20% de blastos. Un total de 72 pacientes (de los 93 cribados) recibieron el fármaco experimental, los cuales presentaban una mediana de 45 años, el 76% habían recibido ≥2 tratamientos de rescate previos, el 32% se habían sometido a un TPH y el 22% presentaban positividad para el cromosoma Filadelfia (éstos debían de haber fracasado al tratamiento con al menos un inhibidor de tirosina cinasas).

El régimen posológico del fármaco seleccionado en la fase 1 (1,8 mg/m⁵ administrado en pacientes con LLA (citopenias, neutropenia febril, infecciones, SLT o hemorragias, etc.). Inotuzumab ozogamicina dio lugar a una similar frecuencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento que los regímenes de quimioterapia con que se ha comparado (31% vs. 29%), si bien un mayor número de pacientes en el brazo experimental necesitó la interrupción temporal de la dosis (44% vs. 12% en el brazo control) o el abandono definitivo del tratamiento (18% vs. 8% en el brazo control), mayoritariamente como consecuencia de la neutropenia febril y la enfermedad venooclusiva; esta última. De hecho, la hepatoxicidad de grado >3 y el THVO-SOS han sido las reacciones adversas graves (y potencialmente mortales) observadas con mayor frecuencia en comparación con el brazo control, de forma que se contraindica el uso de inotuzumab ozogamicina en pacientes con enfermedad hepática grave o antecedentes de THVO-SOS.

Hay que destacar que la LLA de células B en recaída o refractariedad negativos para el cromosoma Filadelfia no tenía ningún tratamiento estándar aprobado en el momento del inicio del estudio pivotal⁶, por lo cual se puede considerar aceptable la selección de los regímenes farmacológicos empleados en el brazo control, que representan algunas de las opciones terapéuticas empleadas en la práctica clínica real para el “rescate” de esos pacientes con el objetivo de la re-inducción de la remisión completa (prerrequisito para poder proceder al TPH). No obstante, habría sido preferible que el tratamiento del grupo control hubiese estado estandarizado, para eliminar sesgos y permitir una óptima comparación entre grupos.

Según bibliografía, y como se confirma con los resultados del estudio pivotal, la quimioterapia permite alcanzar, en esos casos, tasas de remisión completa del 34-44% en un primer tratamiento y del 18-25% en un segundo tratamiento de rescate (IPT, 2019), de manera que la tasa de remisión completa que aporta inotuzumab ozogamicina (>80% como segunda o tercera línea) resulta relevante.

Una de las principales ventajas que aporta inotuzumab ozogamicina frente a la quimioterapia es su capacidad de aumentar el número de pacientes que pueden proceder al trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) (48% vs. 22% en el ensayo pivotal), que es la única opción potencialmente curativa de estos pacientes. Así, pacientes trasplantados se observó una mejora en la supervivencia global para quienes habían sido tratados con inotuzumab ozogamicina (aumento de la mediana en casi 5 meses), manteniéndose en todo caso por debajo del 40% a los 2 años (38% vs. 35,5% con quimioterapia).

En contraposición, el beneficio con el nuevo fármaco se considera modesto como consecuencia del incremento de la mortalidad precoz relacionada con el trasplante, hecho que –junto con la diferencia en el número de pacientes que llegan al TPH entre ambos brazos de tratamiento– podría explicar la escasa consistencia entre el pobre efecto observado sobre la supervivencia (aumento de 1,5 meses respecto a los regímenes de quimioterapia) y el notable efecto sobre la actividad antitumoral, la ausencia de enfermedad mínima residual o la duración de la remisión.

A pesar de las opciones de tratamiento comentadas anteriormente y de que ha habido algún avance en los últimos años, la LLA de células B refractaria o en recaída sigue siendo una laguna terapéutica, con pobre pronóstico y opciones limitadas de tratamiento, para la cual se necesitan nuevos fármacos efectivos que, con un aceptable perfil de seguridad, generen remisiones duraderas y mejoren la supervivencia a largo plazo de los pacientes. En ese contexto, la tasa de remisión hematológica –con intensa respuesta molecular– y el perfil de seguridad de inotuzumab ozogamicina son aceptables para su aprobación, como herramienta terapéutica eficaz para permitir que los pacientes alcancen el trasplante de células madre hematopoyéticas.

En conclusión, se trata de un nuevo fármaco que abre una nueva vía mecanística en el tratamiento de la enfermedad y que, sin representar una cura y aportando beneficios limitados en términos de supervivencia global, parece que va a posicionarse como una primera elección terapéutica (o segunda, en pacientes refractarios a blinatumomab) en segunda o tercera línea de tratamiento de pacientes refractarios o en recaída con LLA de células B (en casos cromosoma Filadelfia positivos, tras el empleo de al menos un inhibidor de tirosina cinasas). El IPT de la AEMPS advierte del riesgo de mortalidad precoz postrasplante, cuya posible relación con el fármaco aún no ha sido esclarecida, y que hace imperativa una valoración muy cuidadosa del beneficio-riesgo en cada paciente antes de utilizar inoztuzumab ozogamicina.

BIBLIOGRAFÍA

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Resumen

El gemtuzumab ozogamicina es un nuevo fármaco conjugado compuesto por el anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD33, gemtuzumab, enlazado covalentemente con la molécula pequeña N-acetil-γ-calicheamicina, un producto natural semisintético citotóxico. Así, se dirige específicamente contra las células que expresan CD33 en su superficie, como los linfoblastos leucémicos mielodes, y tras su internalización, libera el derivado de calicheamicina, cuya activación induce roturas del ADN bicatenario de la célula cancerígena, la interrupción del ciclo y la muerte celular por apoptosis. El medicamento, designado como huérfano, ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento combinado con daunorubicina y citarabina en el tratamiento de pacientes a partir de los 15 años de edad con leucemia mieloide aguda CD-33 positiva de novo no tratada previamente, excepto la leucemia promielocítica aguda.

La eficacia del fármaco en la indicación y dosis autorizadas ha sido adecuadamente contrastada en un amplio ensayo pivotal de fase 3 (N=271), multicéntrico, aleatorizado, controlado y abierto. La adición de dosis fraccionadas –por vía intravenosa– de gemtuzumab ozogamicina a la quimioterapia estándar (daunorubicina más citarabina) demostró un aumento estadísticamente significativo de 7,8 meses en la mediana de supervivencia libre de eventos respecto al tratamiento con la quimioterapia exclusivamente (HR: 0,56; p: 0,0002), con una reducción del 44% del riesgo de eventos en pacientes naïve de 50-70 años. La supervivencia libre de recaídas aumentó en casi 17 meses, lo cual corrobora la prolongación de la remisión con la combinación. No obstante, el número de pacientes que alcanza la remisión no varía (no hubo cambios significativos en la tasa de respuesta objetiva) y los resultados sobre la supervivencia global, aunque con tendencia favorable para la combinación, no son concluyentes.

Por otra parte, el perfil toxicológico de gemtuzumab ozogamicina parece aceptable, esperable en base al mecanismo de acción del fármaco y clínicamente manejable, si bien la asociación del fármaco a la quimioterapia aumenta la incidencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento (87,0% vs. 75,9% en el brazo control) y de interrupción del tratamiento por los mismos (29,0% vs. 2,9%). Las infecciones y las hemorragias graves destacan como las reacciones adversas más frecuentes, siendo los trastornos hepatobiliares venooclusivos y la trombocitopenia motivos importantes de abandono del tratamiento.

En definitiva, el positivo balance beneficio-riesgo de gemtuzumab ozogamicina sugiere que el fármaco se va a sumar al régimen estándar de tratamiento (daunorubicina con citarabina) para constituir un nuevo “standard of care” en primera línea de los casos de LMA (no promielocítica), independientemente del estado mutacional del gen FLT3. Asumiento que no representa un tratamiento curativo, el beneficio que aporta este fármaco frente a la quimioterapia estándar, aunque modesto, es clínicamente relevante si se considera el pobre pronóstico de supervivencia, el alto riesgo de recaídas y la ausencia de alternativas terapéuticas eficaces en la leucemia mieloide aguda. Los pacientes con un riesgo citogenético favorable o intermedio –suponen el 70-80% de los pacientes con LMA de nuevo diagnóstico– podrán beneficiarse en mayor medida de la prolongación de la remisión. Además, gemtuzumab ozogamicina abre una nueva vía en lo referente al mecanismo de acción de los fármacos disponibles en el tratamiento de la enfermedad.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La médula ósea produce inicialmente células madre sanguíneas indiferenciadas o pluripotenciales que, posteriormente, se transforman en células sanguíneas maduras, tanto de tipo mieloide como linfoide. Mientras que las células linfoides inmaduras acaban produciendo diferentes estirpes de linfocitos, las mieloides se pueden transformar en eritrocitos, ciertos leucocitos y megacariocitos (precursores de las plaquetas). Las neoplasias hematológicas engloban a todos aquellos procesos de origen tumoral que afectan al tejido hematopoyético y al sistema linfoide. Se considera tejido hematopoyético a la médula ósea y todo su complejo sistema celular; el sistema linfoide integra a los ganglios, tejido linfoide de diferentes órganos y bazo fundamentalmente, incluyendo sobre todo los procesos que afectan a elementos celulares, como son los linfocitos B y T, y a las células plasmáticas (Figura 1).

Grosso modo, se pueden clasificar las neoplasias hematológicas siguiendo el esquema de la Tabla 1.

Las neoplasias hematológicas suponen algo más del 10% de los tumores en humanos. Con la excepción de la leucemia linfoide aguda, que es la principal causa de cáncer infantil, y el linfoma de Hodgkin (LH), que ocurre en edades medias de la vida, la incidencia de estas neoplasias se ve incrementada en casi todos los casos en los pacientes de edad avanzada, multiplicándose unas 10 veces a partir de los 80 años, sobre todo en leucemias agudas y gammapatías. Al contrario que en los tumores sólidos, no existen registros exhaustivos de algunos de estos procesos. En algunas ocasiones, porque acontecen en edad muy avanzada y, en otras, porque son procesos neoplásicos poco agresivos que conviven con otras enfermedades de base del paciente y no son comunicados, como es el caso de la leucemia linfática crónica (LLC) en los estadios iniciales. Los cuadros mixtos denominados síndromes mielodisplásicos (SMD) no tienen siempre un carácter maligno y en sus primeras etapas pueden cursar solo con anemia u otras citopenias, por lo que suelen estar infradiagnosticados.

A diferencia de la leucemia de tipo crónico, que progresa lentamente con células leucémicas de apariencia más madura, la leucemia aguda progresa rápidamente, con muchas células inmaduras neoplásicas, y suponen cuadros neoplásicos específicos de células hematopoyéticas de tipo pluripotencial. Se pueden clasificar en dos grandes grupos: las leucemias linfoides agudas (LLA) y las leucemias mieloides agudas (LMA).

El origen de la leucemia mieloide aguda habitualmente se debe a que algún clon de células madre mieloides se transforman/malignizan, consecuencia de la acumulación de una serie de mutaciones de ADN en un tipo de glóbulo blanco inmaduro (mieloblasto o blastocito mieloide) y anómalo que será incapaz de proseguir su diferenciación celular normal en glóbulos blancos sanos, quedando en un estado indiferenciado. En otras formas de LMA, se produce un excesivo número de células madre que se transforman en glóbulos rojos o plaquetas anormales o leucémicas. La acumulación de nuevas mutaciones –que les confiere la capacidad de proliferar rápidamente– provocará una multiplicación incontrolada del clon maligno, que acaba desplazando de la médula ósea y de la sangre a sus congéneres sanos, provocando infecciones, anemia o hemorragias graves (lo cual explica los síntomas de la enfermedad). Además, las células leucémicas se pueden diseminar fuera del torrente sanguíneo y de los órganos hematopoyéticos a otras partes del organismo, particularmente al sistema nervioso central (cerebro y médula espinal), piel y encías.

Así pues, se puede definir la leucemia mieloide aguda como una proliferación neoplásica de células inmaduras de estirpe mieloide que proceden de un progenitor hematopoyético lesionado con capacidad de maduración alterada y que, debido a su expansión, desplaza a las células normales de la médula ósea; este clon de células mieloides hematopoyéticas anormal o pobremente diferenciadas infiltrará también la sangre y otros tejidos. A esta enfermedad se la conoce también como leucemia mielógena aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda o leucemia no linfocítica aguda.

La LMA es el tipo más común de leucemia aguda en adultos (80% de los casos) y representa un 40% de las muertes por leucemias en el mundo occidental. Según los datos del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (SEER), la incidencia anual de nuevos casos es de 4,2 por cada 100.000 habitantes (tasa que es superior en hombres –5,1– respecto a mujeres –3,3–); el porcentaje de nuevos casos en menores de 20 años es de un 5,1% y entre los 65 y 84 años, es del 46,5%. Para el año 2019 se estiman unos 21.500 casos (que representarían el 1,2% del total de casos de cáncer) y unas 11.000 muertes por LMA (supondrían el 1,8% de muertes por cáncer).

En la Unión Europea se estima que la tasa de incidencia se sitúa en 5-8 casos/100.000 habitantes con una tasa de mortalidad de 4-6 muertes/100.000 habitantes. La mediana de edad en el momento del diagnóstico está en torno a los 67-68 años, pero la incidencia aumenta con la edad, con una tasa de incidencia proyectada de 15-25 casos/100.000 habitantes en pacientes con 70 años o más.

La causa de éste y otros procesos hematológicos es generalmente multifactorial y no se conocen con exactitud causas directas que motivan los eventos oncogenéticos. Entre los posibles factores de riesgo de LMA están el sexo masculino (proporción 1,3:1 de varones frente a mujeres), el hábito tabáquico (especialmente después de los 60 años), un tratamiento previo con quimioterapia (representa un 10-20% de todos los casos) o radioterapia, haber padecido leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil en el pasado, situaciones de inmunodeficiencia, estar expuesto a la radiactividad o al benceno y tener antecedentes de trastornos hematológicos proliferativos, como el síndrome mielodisplásico. Por otro lado, el riesgo de desarrollar LMA es tres veces mayor entre personas con parentesco en primer grado de pacientes.

El inicio de la enfermedad es relativamente rápido y raramente se superan los tres meses entre la aparición de los primeros síntomas y el diagnóstico de la LMA. Los síntomas son consecuencia de la anemia producida por el déficit de glóbulos rojos (cansancio, mareos, palidez), de plaquetas (hematomas, sangrado de encías, nariz u otras mucosas) o de granulocitos (fiebre e infecciones). En ocasiones puede observarse el crecimiento de los ganglios linfáticos, así como hepato y/o esplenomegalia. Pueden observarse síntomas neurológicos, que denotan una infiltración del sistema nervioso central (dolor de cabeza, vómitos, somnolencia, etc.), aunque también pueden afectar a piel (nódulos diseminados o zonas de piel engrosada), mucosas (inflamación de las encías), ocular (visión borrosa, ceguera), etc. Sin tratamiento precoz, la LMA puede avanzar rápidamente y provocar la muerte en un periodo de tiempo corto de semanas o meses.

La gran diversidad y heterogeneidad de tipos celulares que pueden observarse en la LMA se debe a que la transformación leucémica puede ocurrir en diferentes estadios a lo largo del proceso de diferenciación, lo que condiciona el tipo de células cancerígenas que se podrán encontrar en un determinado paciente. Esto es determinante para su clasificación y pronóstico. Las anomalías cromosómicas consisten básicamente en translocaciones (t) e inversiones (inv) de trozos de cromosomas que provocan la formación de nuevo material genético susceptible de generar nuevas proteínas de fusión que pueden perder su función original o ejercerla pero de forma incontrolada, escapando a los sistemas de regulación de la expresión génica. En el caso de que estas estas proteínas anómalas actúen como factores de transcripción, se produce una interrupción de la diferenciación y la posterior proliferación incontrolada.

La OMS estableció en 2008 una clasificación muy minuciosa de los subtipos de LMA en base a los tipos de anomalías genéticas detectadas (Cuéllar, 2014), la cual ha sido posteriormente actualizada por la Red Europea de Leucemia, con la introducción de las nuevas técnicas de análisis de la expresión génica en las células tumorales. Esta nueva clasificación dividió los subtipos de LMA en subgrupos de riesgo identificando nuevas mutaciones que han modificado el valor pronóstico de las previamente descritas, y cuya identificación ayuda a dirigir las estrategias de tratamiento (Dohner et al,, 2010).

Entre las mutaciones identificadas en la LMA con cariotipo normal, una de las más relevantes es la mutación en el gen FLT31 (13q12), que está presente en aproximadamente un 30% de los casos de nuevo diagnóstico en adultos y que se asocia con un peor pronóstico, con tasas de recaída de hasta el 85% a los 5 años del diagnóstico y supervivencias más reducidas del 15% a 5 años. Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes con mutaciones en el gen FLT3 tienen una mutación tipo duplicación interna en tándem de aminoácidos dentro del dominio yuxtamembrana del receptor (FLT3-ITD o internal tandem duplication mutation), las cuales se identifican en el 20-30% de los pacientes adultos con LMA y se asocian con un peor pronóstico. En algo menos del 10% de los pacientes se identifica el subtipo FLT3-TKD (Tyrosine Kinase Domain), asociado a mutaciones puntuales en el dominio de la segunda tirosina quinasa y cuyo pronóstico es controvertido pero más favorable (Fathi et al., 2017).

A pesar de los avances en el diagnóstico y la tipificación, el tratamiento de la LMA apenas ha sufrido cambios en las últimas cuatro décadas y, salvo los casos de leucemia promielocítica aguda (un subtipo de LMA que se aborda con un tratamiento específico), en adultos habitualmente tiene dos fases (Figura 2):

• Terapia de inducción de la remisión: tiene como objetivo destruir las células leucémicas en la sangre y en la médula ósea. Desde los años 70, se ha consolidado como tratamiento de inducción estándar, en pacientes de hasta 60 años, el clásico esquema 3×7, en el que se combinan 3 días de daunorubicina (60-90 mg/m2 de 0 a 3. Los pacientes con leucemia promielocítica aguda, con afectación del sistema nervioso central y aquellos con LMA secundaria o que habían sufrido previamente un síndrome mielodisplásico fueron excluidos del estudio.

  En dicho estudio, un total de 271 pacientes fueron asignados al azar (1:1) a recibir, en un primer ciclo de inducción, bien exclusivamente el régimen clásico de 3+7 con daunorubicina (60 mg/m³. Cabe destacar que los pacientes con RC o RCp recibieron dos ciclos de consolidación con daunorubicina y citarabina, con o sin gemtuzumab ozogamicina (según aleatorización inicial), y además fueron candidatos a trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos.

  El análisis de datos de la población por intención de tratar modificada arrojó los siguientes resultados (Castaigne et al., 2012):

  • La mediana de la SLE fue de 9,5 meses (IC95% 8,1-12) en el brazo A y de 17,3 meses (IC95% 13,4-30) en el brazo B de pacientes tratados con gemtuzumab ozogamicina (HR: 0,56; IC95% 0,42-0,76; p: 0,0002). Se produjeron un total de 102 eventos (75%) en el brazo A frente a los 73 eventos (54%) en el brazo B, en base a lo cual se estimó una probabilidad de SLE a los 3 años de 13,6% en el brazo A, alcanzando el 39,8% de probabilidad en el brazo B.
  • La mediana de la SG fue de 21,8 meses (IC95% 15,5-27,4) en el brazo A y de 27,5 meses (IC95% 21,4-45,5) en el brazo B (HR: 0,81; IC95% 0,60-1,09; p: 0,1646). Se produjeron un total de 88 muertes (64,7%) en el brazo A y de 80 muertes (59,3%) en el brazo B.
  • La tasa media de respuesta se situó en el 73,5% (con una RC del 69,9% y una RCp del 3,7%) en el brazo A y en el 81,5% (RC: 70,4% y RCp: 11,1%), lo que implica una diferencia de riesgo –favorable para el fármaco experimental– de 7,95 puntos (OR: 1,58; IC95% 0,86-2,0; p: 0,1457).
  • La mediana de la SLR –evaluada solo en aquellos pacientes con respuesta al tratamiento (100 y 110 en los brazos A y B, respectivamente)– fue de 11,4 meses (IC95% 10,0-14,4) en el brazo A y de 28,0 meses (IC95% 16,3-no alcanzado) en el brazo B (HR: 0,53; IC95% 0,36-0,76; p: 0,0006).

  En los análisis por subgrupos, la incorporación de gemtuzumab ozogamicina a la quimioterapia combinada estándar confirmó la significativa superioridad en términos de SLE respecto al tratamiento exclusivo con quimioterapia en pacientes con citogenética de riesgo intermedio/favorable, con una mediana de 11,6 meses en el brazo A vs. 22,5 meses en el brazo B (HR: 0,46; IC95% 0,31-0,68; p<0,0001). No obstante, se observó que la SLE no mejoraba en el subgrupo de pacientes con citogenética de riesgo adverso o desfavorable, con una mediana de 2,8 meses en el brazo A vs. 4,5 meses en el brazo B (HR: 1,11; IC95% 0,63-1,95; p: 0,7151); la ausencia de significación estadística en este subgrupo de pacientes se corroboró con la aplicación de los criterios de la Red Europea de Leucemia (REL) y del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) estadounidense.

  Junto a ALFA-0701, se dispone de datos de otros 4 estudios controlados de soporte que investigaron la adición de gemtuzumab ozogamicina a la quimioterapia de inducción, con variaciones en sus diseños en lo referente a los regímenes terapéuticos, la pauta posológica del nuevo fármaco y las variables relacionadas con los pacientes (Appelbaum et al., 2017).

  Un meta-análisis evaluó los datos de los 3.331 pacientes enrolados en estos 5 estudios y concluyó que, aunque no incrementa la proporción de pacientes que alcanzan una remisión completa (77,1% sin gemtuzumab ozogamicina vs. 78,6% con gemtuzumab ozogamicina; OR: 0,91; p: 0,3), la adición del nuevo fármaco reduce significativamente el riesgo de recurrencias de la LMA (56,2% vs. 50,45%; OR: 0,81; p: 0,0001) y mejora la supervivencia libre de recaída (OR: 0,87; p: 0,005) y la supervivencia global a los 6 años (30,6% vs. 34,3%; OR: 0,90; p: 0,01). El beneficio sobre la supervivencia a 6 años fue más marcado en pacientes con riesgo citogenético favorable (54,8% vs. 75,5%; OR: 0,47; p: 0,0006) y en aquellos con riesgo intermedio (33,9% vs. 39,6%; OR: 0,84; p: 0,005) pero no en aquellos con riesgo adverso o desfavorable (5,1% vs. 6,6%; OR: 0,99; p: 0,9).

  No obstante, si bien en el estudio pivotal la adición de gemtuzumab ozogamicina parecía tener un mayor efecto positivo en los pacientes con mutaciones FLT3 y con mutación NPM1, el metaanálisis de los ensayos randomizados no objetivó diferente respuesta para estos marcadores. Además, dicho metaanálisis puso de manifiesto que la dosis de 3 mg/m⁴ y la trombocitopenia.

  En líneas generales, el diseño del ensayo pivotal se considera adecuado, incluyendo la selección del standard of care (daunorubicina más citarabina) como comparador; no obstante, emerge la incertidumbre de que los investigadores no sean ciegos al tratamiento. Con respecto al rango de edad de los pacientes, se acepta que la población de 50-70 años representa a la mayoría de pacientes con LMA de novo; la extrapolación de la indicación a adultos más jóvenes (>15 años) parece adecuada, en base a las similitudes de la enfermedad, asumiendo que los posibles diferencias biológicas debidas a la edad no afectarán al beneficio clínico aportado por el fármaco. El hecho de que éste solo se haya evaluado en ancianos podría incluso considerarse a favor de su eficacia, habida cuenta que los pacientes suelen presentar un peor estado funcional y menor resistencia a la toxicidad de la quimioterapia conforme mayor es la edad.

  Por el momento, los casos de novo de leucemia mieloide aguda (a excepción de la leucemia promielocítica aguda) representan una necesidad médica no cubierta, siendo una patología incurable en la cual el tratamiento disponible consigue pobres resultados de expectativa de supervivencia, con alto grado de citotoxicidad. Así pues, cualquier tratamiento que mejore las tasas de remisión puede ser una nueva oportunidad para más pacientes de proceder al trasplante (en caso de ser elegibles), considerando ésta como la única opción potencialmente curativa. También puede aportar beneficio clínico la prolongación del tiempo de remisión sin tratamiento en una patología en que las recaídas suelen ocurrir de forma precoz y la resistencia al tratamiento es la principal causa de no curación de los pacientes con LAM. Así pues, la evaluación de SLE en el ensayo pivotal para gemtuzumab ozogamicina se puede considerar una variable robusta, superando los resultados el límite de prolongación de 6 meses y la reducción del 30% en el riesgo de eventos, a partir del cual se considera un beneficio clínico significativo (EMA, 2018).

  En resumen, tras conocer las consideraciones del IPT y sin tener en cuenta criterios farmacoeconómicos, el positivo balance beneficio-riesgo de gemtuzumab ozogamicina apunta a que –tal y como sugerían algunos autores (Appelbaum et al., 2017)– este fármaco viene a sumarse al régimen estándar de tratamiento (daunorubicina con citarabina) para constituir un nuevo standard of care en primera línea de los casos de LMA (no promielocítica), independiente de la demostración de mutaciones del gen FLT35. Asumiendo que no representa un tratamiento curativo, el beneficio que aporta este fármaco frente al tratamiento estándar, aunque modesto (prolongación de la remisión inicial en 7,8 meses, sin aumentar el número de pacientes que alcanzan dicha remisión), es clínicamente relevante por el pobre pronóstico de la población diana. Los pacientes con un riesgo citogenético favorable o intermedio –suponen el 70-80% de los pacientes con LMA de nuevo diagnóstico– podrán beneficiarse en mayor medida de tal prolongación de la remisión. Además, gemtuzumab ozogamicina abre una nueva vía en lo referente al mecanismo de acción de los fármacos disponibles en el tratamiento de la enfermedad.

  

  BIBLIOGRAFÍA

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Resumen

La cariprazina y la lurasidona son dos nuevos antipsicóticos atípicos activos por vía oral que actúan mediante la modulación de diversas vías de neurotransmisión. Mientras que cariprazina –estructuralmente relacionada con aripiprazol– es principalmente un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D3 y D2 y del receptor serotoninérgico 5-HT1A, la lurasidona –estructuralmente relacionada con ziprasidona– actúa como antagonista selectivo de los receptores D2 y de los receptores 5-HT2A y 5-HT7. Ambos medicamentos han sido autorizados para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes adultos.

La eficacia de estos fármacos, en la indicación y dosis autorizadas, ha sido adecuadamente contrastada en programas similares de desarrollo clínico, que incluyen en ambos casos cinco ensayos pivotales de fase 3, aleatorizados y doblemente ciegos: tres de ellos diseñados para evaluar la superioridad de los fármacos frente a placebo a corto plazo (6 semanas) y otros dos con el objetivo de determinar el mantenimiento de su efecto a largo plazo y en la prevención de recaídas. No obstante, hay ciertas diferencias en cuanto a los comparadores activos empleados y a las características de los pacientes incluidos.

Tanto dosis fijas como variables de cariprazina (1,5-9 mg/día) demostraron una mejoría notable de los síntomas de la esquizofrenia a corto plazo, manifestada en reducciones dosis-dependientes de la puntuación total de la escala PANSS respecto al estado basal, con diferencias significativas (entre -6,0 y -10,5 puntos) en comparación con placebo. A largo plazo, durante al menos 26 semanas, cariprazina redujo en un 55% el riesgo de recaídas frente a placebo pero no mostró grandes diferencias respecto a risperidona en el control de la sintomatología negativa de la enfermedad. Por su parte, lurasidona también ha exhibido una eficacia significativamente superior a placebo a corto plazo, con diferencias en las puntuaciones de PANSS en torno a -10 puntos, que en este caso no tuvieron una correlación con la dosis (efecto variable entre -2,1 y -16,2 puntos a las dosis de 37-148 mg/día). En los estudios a largo plazo con lurasidona, se verificó su no-inferioridad frente a quetiapina para mantener la eficacia durante al menos 52 semanas, con una reducción del 22% del riesgo de recaídas a 12 meses (24% vs. 34% de probabilidad); sin embargo, no se pudo confirmar su no-inferioridad frente a risperidona, con tasas de recaídas a los 12 meses superiores para lurasidona (20% vs. 16%; HR: 1,31). En general, los resultados de las variables secundarias de eficacia, que incluyeron el cambio en la puntuación de la escala CGI-S, respaldaron los resultados de las variables primarias para ambos fármacos.

El perfil toxicológico de cariprazina y lurasidona parece adecuadamente definido y superponible al de otros fármacos antipsicóticos; puede considerarse como aceptable y clínicamente manejable. Entre las principales reacciones adversas de ambos fármacos, en su mayoría de gravedad leve-moderada, destacan la acatisia y otras reacciones adversas extrapiramidales, notificadas con mayor incidencia que con placebo u otros comparadores activos; también se describen casos de somnolencia, cefalea, náuseas y vómitos, e insomnio. Además, presentan un potencial de interacciones –a nivel de CYP3A4– a tener en cuenta para un uso seguro. Como principales ventajas frente a otros antipsicóticos, destaca su escaso riesgo de provocar prolongaciones del intervalo QT o alteraciones graves en el metabolismo (dislipemia, hiperglucemia, etc.).

En resumen, cariprazina y lurasidona han demostrado un beneficio-riesgo positivo a corto y largo plazo en el tratamiento de los síntomas de esquizofrenia, con mecanismos similares a otros antipsicóticos disponibles. Las pequeñas diferencias mecanísticas no se traducen en resultados de eficacia adicional, al menos respecto a los comparadores activos empleados; en el caso de la lurasidona, parece incluso que su eficacia puede ser inferior a la de otros antipsicóticos atípicos. Ambos fármacos se posicionan, pues, como como una alternativa más dentro del arsenal de agentes antipsicóticos –típicos y atípicos– para el tratamiento de la esquizofrenia, sin aportar ninguna innovación sustancial sobre los ya disponibles. La elección de un antipsicótico en concreto se sustentará en el tipo de paciente, su tolerancia a efectos adversos y la medicación concomitante.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La esquizofrenia es una enfermedad mental grave, persistente y debilitante que puede tener una repercusión funcional drástica –aunque la gravedad de afectación de los pacientes es heterogénea– y forma parte de un amplio y muy diverso grupo de patologías mentales conocidas como psicosis, cuya característica básica es la presencia de diferencias cualitativas con la estructura normal del pensamiento (funciones mentales anormales y comportamiento disruptivo). Existe una gran variedad de presentaciones clínicas, pronósticas y de respuesta al tratamiento farmacológico; por el contrario, no existe ningún síntoma o signo patognomónico del trastorno, pudiendo la clínica puede ir cambiando a medida que evoluciona la enfermedad.

El diagnóstico de la esquizofrenia viene definido por una alteración que persiste al menos seis meses e incluye al menos un mes de la fase activa de dos o más de los siguientes síntomas característicos, cada uno de ellos presente durante una parte significativa de un periodo de un mes (o menos si ha sido tratado con éxito):

1. Ideas delirantes.
2. Alucinaciones.
3. Lenguaje desorganizado o incoherente.
4. Comportamiento catatónico o gravemente desorganizado.
5. Síntomas negativos (aplanamiento afectivo, alogia o abulia).

Ni las alucinaciones ni los delirios son imprescindibles para el diagnóstico de la esquizofrenia, ya que los pacientes pueden cumplir los criterios diagnósticos si solo presentan los tres últimos síntomas. Además, debe existir una disfunción social/ocupacional durante una parte significativa del tiempo desde el inicio de la alteración. Otros síntomas clínicos que también pueden estar presentes son el déficit de funcionamiento cognitivo (déficit de atención y memoria) y las alteraciones del estado de ánimo (depresión, desesperanza, ansiedad, agitación, pensamientos suicidas, etc.).

A grandes rasgos, los síntomas de la esquizofrenia se dividen clásicamente en positivos y negativos. Los llamados síntomas positivos implican una distorsión o exageración de las funciones mentales normales e incluirían: distorsiones del pensamiento inferencial (“delirios”) o de la percepción (“alucinaciones”), lenguaje desorganizado (pérdida de asociaciones), comportamiento gravemente desorganizado o catatónico. Por su parte, los síntomas negativos implican una disminución o pérdida de estas funciones que estarían relacionados con mecanismos neurales subyacentes y otros factores, destacando los siguientes: aplanamiento afectivo, restricción de la productividad y fluidez del pensamiento y del lenguaje (alogia), pérdida de la motivación o del inicio de un comportamiento dirigido a un fin (abulia), pérdida de la capacidad para disfrutar (anhedonia), déficit de atención y otras alteraciones cognitivas. Hasta dos tercios de pacientes con esquizofrenia pueden presentar síntomas negativos en el curso de su enfermedad, pero mayoritariamente el diagnóstico y el inicio del tratamiento se relacionan con los síntomas positivos.

La esquizofrenia es una enfermedad mental cuya prevalencia es importante, del orden del 0,45% de la población y con escasas variaciones entre países, sin diferencias entre hombres y mujeres. La incidencia anual de esquizofrenia está alrededor de 15 casos/100.000 habitantes, y el riesgo de desarrollar la enfermedad durante la vida es del 0,7%. En estudios realizados en España en la década pasada, se estimó una prevalencia de 3,0 casos por 1.000 habitantes/año en varones y 2,86 en mujeres (Ayuso-Mateos et al., 2006). Según la Organización Mundial de la Salud existen entre 24 y 25 millones de personas con esquizofrenia en el mundo. Las tasas de prevalencia parecen ser mayores en entornos urbanos que en áreas rurales.

La presentación de la enfermedad puede ocurrir a cualquier edad, aunque el comienzo de los síntomas suele aparecer entre los 15 y los 25 años en varones (en los que se ha descrito un segundo repunte de incidencia alrededor de los 50 años) y entre los 20 y 30 años en mujeres; son raros los casos de aparición más allá de los 30 años o en edades prepuberales. Sin embargo, no es fácil determinar el comienzo del trastorno ya que inicialmente puede pasar desapercibido o aparecer con síntomas poco específicos o atípicos.

El curso suele ser cíclico en el 60% de los casos, con múltiples episodios psicóticos y presencia de periodos de relativa estabilidad durante los que suelen evidenciarse diferentes niveles de deterioro (síntomas negativos, deterioro cognitivo, deterioro funcional). También hay un curso progresivo sin periodos claros de remisión en un 30% de los casos e incierto en el 10% restante. Además, el índice de recaídas anuales puede llegar al 40-50%, por lo que su prevención se sitúa como uno de los objetivos terapéuticos prioritarios. El patrón clínico que sigue la enfermedad en los primeros 5 años generalmente define el curso que ésta seguirá a lo largo de la vida del paciente.

Los pacientes diagnosticados de esquizofrenia suelen presentar un alto grado de incapacidad y en ellos la muerte acontece 12-15 años antes que la media de la población, motivado en parte por suicidios, si bien la razón principal del incremento en la mortalidad se ha atribuido al estilo de vida, al desarrollo prematuro de enfermedades cardiovasculares y a la mayor incidencia de trastornos metabólicos.

La heterogeneidad de los trastornos del espectro de la esquizofrenia y la gravedad de los síntomas puede predecir factores pronósticos, como los déficits cognitivos. El escaso conocimiento general del trastorno suele conllevar un retraso en el diagnóstico, que puede impedir un correcto tratamiento durante los primeros años tras el desarrollo del síndrome, en que suele producirse la mayor parte del deterioro. De igual modo, el resultado funcional final suele relacionarse con la funcionalidad previa a la aparición de los primeros síntomas y con una menor duración de la psicosis sin tratamiento. En general, la respuesta clínica es mejor entre las mujeres que entre los hombres.

El uso de sustancias adictivas (las más utilizadas son el tabaco y la cafeína, pero también son importantes el cannabis o la cocaína) es la situación clínica que más frecuentemente acompaña la esquizofrenia y se asocia con un peor pronóstico, peor rendimiento cognitivo, mayor involucración en actos violentos y peor funcionalidad global. La comorbilidad médica es, asimismo, mucho más frecuente que en la población general. Por otra parte, existe probablemente una contribución genética a la mayoría o todas las formas de esquizofrenia, y la probabilidad de que una persona sufra esquizofrenia está relacionada con la cercanía de parentesco de familiares afectados.

No obstante, no se conoce con precisión la etiopatogenia de la enfermedad. Se han puesto de manifiesto algunas anormalidades anatómicas cerebrales, tales como un agrandamiento de hasta un máximo del 20% de los ventrículos (especialmente en los pacientes con predominio de los síntomas negativos), que sugiere que el volumen del tejido cerebral y de la materia gris cortical está reducido en un 5-10% en la esquizofrenia. Las regiones cerebrales están afectadas de desigual manera, habiéndose observado una reducción del volumen de la corteza del lóbulo temporal (áreas medias en el hipocampo y laterales de la circunvalación temporal superior), donde los exámenes microscópicos han descrito leves descensos en el número y densidad de células neuronal. Los estudios de neuroimagen demuestran una activación asincrónica de la corteza prefrontal cerebral, que explicaría las alteraciones cognitivas de los pacientes con esquizofrenia (pues los síntomas afectivos y negativos de la esquizofrenia involucran otras áreas del córtex prefrontal junto a la amígdala y el núcleo accumbens, que constituyen el sistema de procesamiento de emociones).

Todo parece apuntar a la hipótesis de que la esquizofrenia tiene un origen prenatal (congénito), ligado al desarrollo neurológico fetal. De hecho, se ha confirmado epidemiológicamente una relación entre el desarrollo de esquizofrenia y la exposición durante el embarazo (segundo trimestre, especialmente) a epidemias de gripe y estados graves de desnutrición, aunque probablemente están implicados otros factores.

Las últimas investigaciones plantean un modelo teórico en el que la esquizofrenia sería el resultado de una alteración del neurodesarrollo, junto con, en mayor o menor medida, una neurodegeneración de las células cerebrales. Así, existen fenotipos identificables mucho antes del comienzo de los síntomas cardinales de la esquizofrenia. Si bien la disfunción dopaminérgica ha sido tradicionalmente la hipótesis principal para la explicación de la esquizofrenia, el conocimiento actual apunta a que la fisiopatología de la esquizofrenia es probablemente mucho más compleja y puede involucrar también la disfunción de otros circuitos y neurotransmisores.

De acuerdo con esto surgen las siguientes hipótesis:

• Hipótesis dopaminérgica.
• Hipótesis GABAérgica.
• Hipótesis serotoninérgica.
• Hipótesis glutaminérgica.
• Implicación del sistema inmune.
• Hipótesis del neurodesarrollo.

En cuanto a su tratamiento, la esquizofrenia no tiene curación definitiva por el momento. Por ello, los objetivos terapéuticos se centran en: reducir o eliminar la frecuencia, la intensidad y las consecuencias psicosociales de los síntomas y episodios psicóticos, mejorar la calidad de vida y la funcionalidad para maximizar las capacidades psicosociales de los pacientes entre episodios, y mantener la recuperación y prevenir recaídas. Así pues, en Europa, el abordaje terapéutico se apoya en el tratamiento farmacológico y no farmacológico como psicoterapia estándar, educacional y soporte social.

Cada objetivo tendrá un peso diferente según la fase de la enfermedad:

• Fase aguda: el tratamiento farmacológico es fundamental. En este caso, los objetivos específicos serían disminuir la gravedad de los síntomas psicóticos, controlar las alteraciones de la conducta y evitar la auto- y la heteroagresividad.
• Fase de recuperación: en esta fase se tratará de minimizar el estrés sufrido por el paciente, evitar recidivas, potenciar la readaptación a la sociedad y favorecer el proceso de recuperación, manteniendo la reducción continuada de los síntomas.
• Fase de estabilidad: los objetivos en este caso serían mantener la remisión y el control sintomático, recuperar funcionalidad, mantener calidad de vida, minimizar efectos adversos y evitar recaídas.

La introducción en terapéutica de la clorpromazina en el año 1952 inauguró una nueva era en el manejo del paciente esquizofrénico, pues permitió pasar de un tratamiento hospitalario a poder tratar a estos pacientes a nivel ambulatorio. Tras su descubrimiento, se sintetizaron e introdujeron en terapéutica una gran cantidad de agentes neurolépticos de diferentes familias químicas. Estos son los denominados antipsicóticos clásicos o típicos, de los que son prototipo la propia clorpromazina y el haloperidol, descubierto en 1958. Posteriormente, surgieron los antipsicóticos atípicos o de segunda generación (López-Muñoz et al., 2012).

En su conjunto, los antipsicóticos constituyen constituyen el eje central del tratamiento de la esquizofrenia y son un grupo de medicamentos de naturaleza química muy heterogénea que comparten parcialmente un mecanismo de acción común. Durante años se ha pensado que el bloqueo de receptores dopaminérgicos D2 era el mecanismo común y único que explicaba la acción antipsicótica y también los efectos secundarios de tipo extrapiramidal, pero los nuevos hallazgos han llevado a considerar que esa teoría dopaminérgica es común pero no única, y que hay al menos un segundo componente que influye en el efecto antipsicótico: el bloqueo de los receptores 5-HT2 de la serotonina.

A grandes rasgos, los antipsicóticos convencionales son especialmente eficaces en el control de los síntomas positivos (delirios, alucinaciones, agresividad, etc.), mientras que los antipsicóticos atípicos permiten el tratamiento de síntomas pertenecientes a otras dimensiones de la esquizofrenia, como los síntomas negativos, cognitivos o afectivos (aunque a día de hoy no han demostrado eficacia sobre los síntomas cognitivos). Estas cualidades se explican por la intensa acción antagonista D2 en los antipsicóticos convencionales, y la acción multirreceptorial sobre receptores dopaminérgicos, serotoninérgicos, histaminérgicos, adrenérgicos y muscarínicos (en grado muy variable) en los antipsicóticos atípicos.

A modo de ejemplo, en la siguiente tabla (Tabla 1) se recoge esta cualidad de acción multirreceptorial de algunos de los fármacos antipsicóticos disponibles. La correspondencia de los perfiles farmacológicos (bloqueo de receptores de neurotransmisores) con los efectos terapéuticos y tóxicos se resumen en la Tabla 2, detallándose el perfil de seguridad de diversos fármacos antipsicóticos en la Figura 1. En resumen, el bloqueo de los receptores D2 de la dopamina y los 5-HT2 de la serotonina es una característica común para los antipsicóticos atípicos, y hoy día se propugna como un criterio de atipicidad muy destacable, aunque pueden señalarse algunas excepciones como la amisulprida, que podría ocupar un lugar intermedio entre los antipsicóticos típicos y los atípicos (Benedí et al., 2012).

Desde su aparición, los antipsicóticos atípicos (risperidona, quetiapina, olanzapina, clozapina, ziprasidona, aripiprazol, etc.) han ido desplazando en la práctica clínica a los clásicos o de primera generación (haloperidol, clorpromazina, flufenazina, zuclopentixol, etc.) aunque ambos grupos están recomendados en el tratamiento de esta enfermedad. Se suele considerar que los antipsicóticos atípicos son más eficaces en algunos síntomas y producen menos efectos secundarios extrapiramidales, pero más de tipo metabólico. Sin embargo, en los estudios clínicos no se han encontrado diferencias clínicamente relevantes en las tasas de remisión y/o respuesta con los distintos tipos de antipsicóticos. Cabe destacar que en los casos resistentes al tratamiento, se recomienda clozapina en monoterapia y, si no hay respuesta, la combinación de clozapina con otro antipsicótico.

Cada fármaco tiene unas características propias que deben ser consideradas en la selección individualizada del tratamiento, pero aún hoy hay controversia en relación a cuál sería el antipsicótico preferente para el tratamiento de la esquizofrenia. Para las decisiones terapéuticas se debe tener en cuenta los efectos terapéuticos frente a síntomas positivos (los que generalmente conducen al inicio del tratamiento), el perfil toxicológico e incluso las preferencias del paciente hacia una determinada presentación de cierto fármaco. Se debe valorar también la necesidad de mantener los efectos a largo plazo, de reducir y prevenir las exacerbaciones de síntomas psicóticos, y evitar la baja adherencia al tratamiento característica de estos pacientes. Resulta especialmente importante la monitorización de las reacciones adversas asociadas a la administración de antipsicóticos (reacciones extrapiramidales, aumento de peso y alteraciones metabólicas relacionadas con la modificación de niveles de prolactina, glucosa y lípidos).

A efectos de seguimiento clínico, la evaluación de la eficacia de los fármacos antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia se suele realizar a través de la entrevista al paciente y la información aportada por familia y/o cuidadores, cuantificándola a través de escalas validadas como la PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale o Escala de los Síndromes Positivo y Negativo), que es la más frecuentemente empleada y mide la sintomatología positiva y negativa de la enfermedad a través de 30 ítems o cuestiones (7 para síntomas positivos, 7 para los negativos y 16 para la evaluación de la psicopatología general) que se puntúan del 1 (ausencia de síntomas) al 7 (gravedad extrema); una puntuación total más alta (que puede ir de 30 a 210) indica un peor estado clínico.

A pesar de la ausencia de consenso sobre los criterios, actualmente se acepta que un 20-30% de pacientes son respondedores con diferencias clínicamente significativas en la escala PANSS (Hermes et al., 2012); se ha postulado que otro 20-30% de pacientes siguen experimentando síntomas moderados y que hasta un 40-60% permanecen con una afectación significativa a pesar del tratamiento. También se utilizan como criterios de valoración las modificaciones en las escalas CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement o Escala de la impresión clínica global-mejoría) y CGI-S (Clinical Global Impressions-Severity of Illness o Escala de la impresión clínica global-gravedad), en las que la diferencia de 1 punto se considera relevante, y otras escalas para medir específicamente la sintomatología negativa de la esquizofrenia (PANSS-Factor Score Negative Symptons y SANS o Scale for the Assessment of Negative Symptoms).

La naturaleza de enfermedad crónica de la esquizofrenia hace que hasta el 70-80% de pacientes ambulatorios bajo tratamiento a largo plazo con antipsicóticos abandonen el tratamiento debido bien a falta de eficacia, a eventos adversos o a la falta de adherencia terapéutica, por lo que surge la necesidad de tratamientos adicionales que sean eficaces y bien tolerados. Además, hasta la fecha tampoco se ha establecido de un tratamiento estándar para los síntomas negativos de la enfermedad, ante los cuales clozapina, amisulprida, olanzapina y risperidona han mostrado una eficacia modesta (Meltzer, 2017).

ACCIÓN Y MECANISMO

Aunque su mecanismo de acción no se conoce por completo, la cariprazina es un nuevo antipsicótico atípico activo por vía oral que parece actuar como agonista parcial de los receptores D3 y D2 de la dopamina y 5-HT1A de la serotonina, y también presenta cierta actividad antagonista sobre los receptores 5-HT2B y 5-HT2A de la serotonina y H1 de la histamina. En base a ello, es capaz de normalizar los sistemas de neurotransmisión que se encuentran alterados en la patología, de forma que el medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de esquizofrenia en pacientes adultos.

La afinidad y capacidad de actuación sobre los distintos receptores parece decrecer en el siguiente orden: receptores D3 (Ki: 0,085-0,3 nM) > D2 (Ki: 0,49-0,71 nM) > 5-HT2B (Ki: 0,58-1,1 nM) > 5-HT1A (Ki: 1,4-2,6 nM) > 5-HT2A (Ki: 18,8) > H1 (Ki: 23,3 nM). Su afinidad por los receptores 5-HT2C de la serotonina y α1-adrenérgicos es mucho menor (valores de Ki de 134 nM y 155 nM, respectivamente) y carece de afinidad apreciable por los receptores muscarínicos colinérgicos (IC50 >1.000 nM).

De manera interesante, según los resultados de ensayos in vitro, parece que los dos principales metabolitos activos de cariprazina en humanos –desmetil cariprazina y didesmetil cariprazina (DDCAR)– presentan un perfil de unión al receptor y actividad funcional similar al fármaco original, con lo cual el efecto farmacológico final será la suma de los efectos de las tres moléculas.

Los estudios preclínicos in vivo, junto a los estudios clínicos, demostraron que la cariprazina, cuando se administra a las dosis farmacológicamente eficaces o terapéuticas, ocupa de forma dosis-dependiente los receptores cerebrales D3 en la misma medida que los receptores D2 (80-90%), con una ocupación preferente en las regiones con mayor expresión de D3. Con respecto a otros efectos farmacodinámicos en pacientes con esquizofrenia, se evaluó el efecto de cariprazina sobre el intervalo QT del electrocardiograma, sin detectarse ninguna prolongación significativa del mismo.

Por su parte, la lurasidona es también un nuevo antipsicótico atípico derivado del indol que actúa como bloqueante selectivo de los efectos de la dopamina y las monoaminas serotonina y noradrenalina, por lo cual ha sido autorizado para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos de 18 años de edad y mayores. De los resultados de ensayos in vitro, se deduce que lurasidona se une intensamente y con alta afinidad a los receptores D2 dopaminérgicos y a los receptores 5-HT2A y 5-HT7 de la serotonina (valores de Ki de 0,33, 0,47 y 0,5 nM, respectivamente) y también bloquea, aunque con menor afinidad, los receptores adrenérgicos α2c y α2a (Ki: 10,8 y 40,7 nM, respectivamente). Su afinidad hacia los receptores dopaminérgicos D3 y D4.4 (Ki: 15,7 y 29,7 mM, respectivamente) fue más baja que para los receptores D2. Además, lurasidona ejerce una agonismo parcial en el receptor 5HT-1A (Ki: 6,38 nM) pero no se une a receptores histaminérgicos ni muscarínicos.

De forma similar a lo comentado para cariprazina, lurasidona –que se metaboliza en gran medida a dos compuestos principales inactivos (ID-20129 e ID-20220)– tiene un metabolito minoritario que es activo, ID-14283 (y, en menor medida, también ID-14326), con un mecanismo similar a la lurasidona, junto a la cual contribuye al efecto farmacológico a nivel de receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos.

Las dosis eficaces de lurasidona, entre 9 y 74 mg, provocaron en individuos sanos una reducción dosis-dependiente de la unión de 11C-racloprida, un ligando de los receptores D2/D3, en el núcleo caudado, el putamen y la parte ventral del cuerpo estriado detectada mediante tomografía de emisión de positrones; no obstante, en los principales estudios de eficacia, la lurasidona se administró a dosis entre 37 y 148 mg. Cabe destacar que, por lo que puede deducirse de ensayos clínicos, las tasas de ocupación de los receptores D2 en las tres regiones del cuerpo estriado (caudado, putamen, globo pálido) del cerebro fueron similares para cada dosis evaluada, detectándose una relación directa entre la concentración sérica de lurasidona y la ocupación del receptor D2, mayor a dosis crecientes en el rango 10-80 mg (ocupación máxima en torno al 80%).

Tanto cariprazina como lurasidona son principalmente metabolizados por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450 hepático, por lo que su administración concomitante con inhibidores o inductores potentes del CYP3A4 está contraindicada, vigilando estrechamente la eficacia y seguridad cuando se administren con inductores o inhibidores leves-moderados de dicha isoenzima.

Aspectos moleculares

La cariprazina es una molécula estructuralmente relacionada con otro antipsicótico atípico como el aripiprazol, con el que comparte un núcleo de diclorofenilpiperazina (Figura 2). Así, su nombre químico es el trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-N’, N’-dimetilurea, que se corresponde con una fórmula de C21H32Cl2N4O y un peso molecular de 427,41 g/mol.

Cariprazina es un compuesto lipófilo que se presenta como un polvo cristalino blanco o blanquecino, no higroscópico, fácilmente soluble en metanol, ligeramente soluble en diclorometano y etanol, muy poco soluble en acetona, acetonitrilo y agua, y prácticamente insoluble en isopropanol y N, N-dimetilformamida. Tiene una estructura química no quiral pero que presenta polimorfismos; el polimorfo de Forma I es la forma sólida termodinámica y físicamente más estable en condiciones adecuadas de almacenamiento (EMA, 2017).

Por otro lado, la lurasidona es una nueva molécula de la clase de los antipsicóticos derivados del indol, que incluye un núcleo de piperidinil-benzisoxazol, estando por tanto relacionada estructuralmente con la ziprasidona y, en menor medida, también con el sertindol (ambos antipsicóticos atípicos; Figura 3).

Presenta 6 centros quirales y su nombre químico es (3R,4S,7R,7S)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazin-1-ilmetil]ciclohexilmetil}hexahidro-4,7-metano-2H-isoindol-1,3-diona. La lurasidona se presenta –en forma de clorhidrato– como un polvo blanco-blanquecino, no higroscópico y no polimórfico (EMA, 2014).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

CARIPRAZINA

La eficacia y seguridad clínicas de cariprazina han sido adecuadamente contrastadas mediante 5 ensayos clínicos pivotales de fase 3, tres de los cuales fueron estudios a corto plazo y otros dos evaluaron el efecto del fármaco a largo plazo en la prevención de recaídas y específicamente en pacientes con predomino de síntomas negativos.

Los ensayos a corto plazo (RGH-MD-04, RGH-MD-05 y RGH-MD-16) fueron tres estudios multicéntricos y multinacionales, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo (y dos de ellos también con comparador activo), que se desarrollaron con un seguimientos de 6 semanas y evaluaron dosis fijas y variables de cariprazina. En todos ellos, la variable principal de eficacia fue el cambio desde la situación basal en la puntuación total de la escala PANSS, complementada con la medida del cambio desde la situación basal en la puntuación de la escala CGI-S como variable secundaria (junto a otras variables adicionales).

En conjunto, incluyeron un total de 1.754 pacientes (hombres y mujeres) de entre 18 y 60 años con exacerbación aguda de la esquizofrenia, de menos de un año de evolución de la enfermedad desde el diagnóstico previamente a la aleatorización, y una puntuación de PANSS total de al menos 80 puntos, con ≥4 puntos (moderado) en dos o más de los ítems siguientes: delirios, desorganización conceptual, alucinaciones, contenido del pensamiento inusual y suspicacia. Se excluyeron pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, pero no los resistentes al tratamiento.

Los tratamientos incluidos en cada estudio, así como los principales resultados de eficacia para la variable principal en los análisis por intención de tratar se resumen en la siguiente tabla (Tabla 3). En líneas generales, todos los grupos de tratamiento con cariprazina –bien fueran dosis fijas (en dos ensayos) o flexibles (en uno de ellos)–, así como los controles activos empleados para determinar la sensibilidad del ensayo, demostraron la capacidad de inducir una mejoría estadísticamente significativa en comparación con placebo.

Los resultados de la variable secundaria respaldaron a la variable principal. De hecho, todas las dosis evaluadas de cariprazina en los tres ensayos (a excepción de la más baja de 1,5 mg en el ensayo RGH-MD-04) mostraron una mejoría estadísticamente significativa respecto a placebo en la semana 6 en la escala CGI-S. Los cambios observados frente a placebo en dicha escala fueron: a) de -0,4, -0,5 y -0,4 puntos para cariprazina 3 mg/día, 6 mg/día y aripiprazol, respectivamente, en el estudio RGH-MD-04; b) de -0,3 y -0,5 puntos para cariprazina 3 mg/día y 6 mg/día, respectivamente, en el estudio RGH-MD-05; y c) de -0,4, -0,5, -0,6 y -0,8 puntos para cariprazina 1,5 mg/día, 3 mg/día, 6 mg/día y risperidona, respectivamente, en el estudio RGH-MD-16.

Adicionalmente, el estudio RGH-MD-16 evaluó el cambio en la puntuación PANSS en síntomas positivos y negativos y variación en la puntuación de la escala NSA-16 (Negative Symptom Assesment-16), identificando que los pacientes tratados con risperidona 4 mg/día alcanzaron mejor puntuación que cualquier dosis de cariprazina en las variables de PANSS total, en síntomas positivos, negativos y NSA-16; ambos antipsicóticos se mostraban significativamente superiores a placebo.

Éstos y el resto de hallazgos para las variables adicionales fueron consistentes y coherentes en los diferentes tipos de análisis de datos empleados: LOCF (Last Observation Carried Forward o Última observación llevada hacia adelante) y MRMM (Mixed-Effect Model Repeated Measure o Modelo de efectos mixtos para medidas repetidas). Adicionalmente, un análisis de los datos agrupados de los estudios a corto plazo (Marder et al., 2019) confirmó que los pacientes tratados con cariprazina a dosis de 1,5-6 mg/día presentaban una mejoría estadísticamente significativa en el PANSS en la semana 6 respecto al placebo y que las interrupciones de tratamiento fueron de un 30% y un 40% en los brazos de placebo y cariprazina, respectivamente, y ligeramente más bajos en los brazos de comparadores activos (risperidona y aripiprazol).

Por otra parte, dos ensayos han evaluado el efecto de cariprazina a largo plazo.

• El ensayo RGH-MD-06 (Durgam et al., 2016) investigó la eficacia del fármaco para mantener el efecto antipsicótico y evitar recaídas. Con un diseño de retirada aleatorizada del tratamiento, doblemente ciego, de grupos paralelos y controlado por placebo, y tras una fase abierta de 20 semanas de tratamiento con dosis flexibles de cariprazina en el rango 3-9 mg/día, se asignaron al azar (1:1) un total de 200 pacientes a recibir cariprazina (3, 6 o 9 mg/día) o placebo durante al menos 26 semanas (que completaron un 77% de pacientes) y durante un máximo de 72.

  En general, la variable principal (tiempo hasta la recaída) se vio mejorada significativamente por el tratamiento con cariprazina: el 48,0% de los pacientes tratados con placebo frente al 25% de los pacientes tratados con cariprazina presentaron una recaída de los síntomas esquizofrénicos (HR: 0,45; IC95% 0,28-0,73; p: 0,001). El tiempo hasta la recaída se vio significativamente prolongado en el grupo de cariprazina en comparación con el placebo (224 días frente a 92 días según el percentil 25; p = 0,001); la mediana del tiempo hasta recaída se situó en 296 días para el grupo placebo y no se alcanzó en el brazo experimental. Resultados similares se obtuvieron en un análisis post-hoc en que se valoraron exclusivamente las dosis autorizadas del fármaco (1,5-6 mg).

• El ensayo RGH-188-005 fue un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado por risperidona (dosis objetivo 4 mg/día; intervalo de dosis 3-6 mg/día), que estudió la eficacia de cariprazina (dosis objetivo 4,5 mg/día; intervalo 3-6 mg/día) en el tratamiento de un total de 460 pacientes adultos (86% menores de 55 años, 54% varones) con síntomas típicamente negativos de esquizofrenia¹, durante un periodo de 26 semanas; en las dos primeras semanas se retiró la medicación anterior y se inició el tratamiento asignado a dosis crecientes hasta la dosis objetivo.

Ambos grupos de tratamiento mostraron una mejoría significativa (p<0,001) en el cambio respecto al valor basal de la variable principal –puntuación del factor de síntomas negativos de PANSS a la semana 26–, siendo estadísticamente superior la eficacia de la cariprazina (cambio sobre la puntuación basal de -8,9±0,3) sobre la de risperidona (cambio de -7,4±0,4) (diferencia entre tratamientos: -1,5 puntos; IC95% -2,4, -0,5; p: 0,002). Se detectó un mayor número de pacientes respondedores para síntomas negativos en el brazo de cariprazina en comparación con el de risperidona (69,2% vs. 58,1%; p: 0,002). También se halló una diferencia significativa a favor de cariprazina sobre risperidona en la puntuación total de la Escala de funcionamiento personal y social (PSP) como variable secundaria (cambio de -14,3±0,6 puntos vs. -9,7±0,8 puntos; diferencia: -4,6 puntos; IC95% 2,7-6,6; p< 0,001). Las diferencias significativas en las puntuaciones de las escalas CGI-S (-0,2 puntos) y CGI-I (0,4 puntos) consolidaron los resultados de eficacia.

El perfil de seguridad de cariprazina viene definido por los datos disponibles de un total de 6.120 pacientes (incluidos en un total de 42 ensayos clínicos) que recibieron al menos una dosis del fármaco, y de los cuales el 82% padeció algún evento adverso emergente por el tratamiento. En global, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron acatisia (15%) y otros trastornos extrapiramidales (7,3%), insomnio (14,0%) y cefalea (12,1%); otros eventos adversos notificados fueron inquietud (6,2%), aumento de peso (5,1%), mareos (4,5%) y aumento de creatinín fosfocinasa (2,6%). Casi todas ellas tuvieron intensidad leve o moderada; de hecho, solo el 6,6% tuvieron efectos graves y el 12,1% interrumpieron su tratamiento debido a eventos adversos (vs. 12,4% en pacientes tratados con placebo). El agravamiento de la esquizofrenia y otros desórdenes psicóticos y la acatisia fueron los principales eventos adversos que provocaron dicha interrupción.

Cabe destacar que los datos agrupados de los estudios a corto plazo sugieren una mayor incidencia de acatisia con el tratamiento con cariprazina a >3 mg (13,6%, efecto dosis-dependiente), en comparación con placebo (5,1%), risperidona (9,3%) o aripiprazol (10%). Además, no se puede excluir que exista un riesgo incrementado de cataratas por el tratamiento. Por otro lado, se observaron tanto aumentos como pérdidas de peso en pacientes tratados con cariprazina, siendo mayoritarios los casos de ganancia de peso, presente (aumento clínicamente relevante de >7%) en un 6-28% en estudios a corto y a largo plazo; parece que este efecto podría ser más marcado con el tratamiento de cariprazina a corto plazo (similar a aripiprazol e inferior al provocado por risperidona).

LURASIDONA

De forma similar a lo expuesto para cariprazina, la eficacia y seguridad clínicas de lurasidona se han contrastado adecuadamente de forma previa a su autorización a través de 5 ensayos clínicos pivotales de fase 3, tres de los cuales fueron estudios a corto plazo y otros dos evaluaron su efecto a largo plazo.

Los ensayos a corto plazo (D1050229, D1050231 y D1050233)2 fueron estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo (dos de ellos también con comparador activo) y de 6 semanas de duración, en sujetos que cumplían los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV, de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría) para la esquizofrenia. Estos estudios, que incluyeron periodos previos de lavado, investigaron el efecto de lurasidona a dosis fijas (37-148 mg/día), determinando, como variable principal, el cambio desde la situación basal hasta la semana 6 en la puntuación total de la escala PANSS. Como variables secundarias se midió el cambio en ese periodo en la puntuación de la escala CGI-S y el cambio en la escala PANSS al 4º día de tratamiento.

En conjunto, incluyeron un total de 1.444 pacientes (hombres y mujeres) de entre 18 y 75 años con exacerbación aguda de la esquizofrenia, de menos de un año de evolución de la enfermedad y con antecedentes de notable deterioro u hospitalización para tratar los síntomas agudos durante ≤2 semanas, y una puntuación de PANSS total de al menos 80 puntos, con ≥4 puntos (moderado) en dos o más de los ítems siguientes: delirios, desorganización conceptual, alucinaciones, contenido del pensamiento inusual y suspicacia. Se excluyeron pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, embarazo y lactancia, y pacientes resistentes al tratamiento y en riesgo de suicidio o lesión (propia o a otros) inminente.

La siguiente tabla (Tabla 4) refleja los principales resultados obtenidos para la variable primaria en los distintos brazos de tratamiento de cada estudio, tras el análisis de los datos por intención de tratar.

A grandes rasgos, a pesar de que la significación estadística para la variable principal en el estudio D1050229 solo se verifica para la dosis de 74 mg/día, estos resultados apuntan a que lurasidona ejerce una eficacia significativamente superior a placebo en la mejora de los síntomas de la esquizofrenia a corto plazo.

Los resultados de las variables secundarias respaldaron los hallazgos de la variable principal. Así, los cambios observados frente a placebo en la escala CGI-S a la semana 6 fueron: a) de -0,1, -0,4 y -0,2 puntos para lurasidona 37 mg/día, 74 mg/día y 111 mg/día, respectivamente, en el estudio D1050229; b) de -0,4, -0,3 y -0,5 puntos para lurasidona 37 mg/día, 74 mg/día y olanzapina 15 mg/día, respectivamente, en el estudio D1050231; y c) de -0,6, -0,6 y -0,8 puntos para lurasidona 74 mg/día, 111 mg/día y quetiapina 600 mg/día, respectivamente, en el estudio D1050233. De manera interesante, salvo en el estudio D1050229, se observó con lurasidona una divergencia importante del placebo ya en el cuarto día. Las tasas de interrupción del tratamiento estuvieron cercanas al rango de 30-40% en todos los brazos de tratamiento (excepto en el de quetiapina, del 19%), que puede considerarse normal en este tipo de patologías; en cambio, los abandonos fueron más frecuentes en los brazos de lurasidona que en los comparadores activos, y mayoritariamente debidos a falta de eficacia a dosis bajas de lurasidona y a problemas de seguridad a las dosis más altas.

Si bien los estudios a corto plazo no fueron diseñados para comparar lurasidona con otros antipsicóticos atípicos, de los resultados de los estudios D1050231 y D1050233 se desprende que olanzapina y, en menor medida, quetiapina, empleados para determinar la sensibilidad del ensayo, confirman su superioridad frente a placebo y son numéricamente superiores a cualquier dosis de lurasidona, con una respuesta más intensa (mayor diferencia de puntuación PASNN y CGI-S) y en mayor número de pacientes (mayor tasa de respuesta). De nuevo, la consistencia de los resultados se verificó para los diferentes tipos de análisis de datos empleados (LOCF y MRMM).

Por otra parte, dos ensayos han evaluado el mantenimiento de la eficacia de lurasidona a largo plazo.

• El ensayo D1050234 fue un ensayo de extensión, aleatorizado y doble ciego, con diseño de no-inferioridad, que comparó el mantenimiento del efecto a las 52 semanas de una dosis flexible de lurasidona (37-148 mg/día) con una dosis flexible de quetiapina de liberación prolongada (200-800 mg/día) en pacientes que habían experimentado respuesta clínica a la semana 6 del estudio D1050233. Tras evaluar la variable principal (tiempo hasta la recaída), los autores (Loebel et al., 2013) concluyen que lurasidona fue no-inferior a quetiapina: la probabilidad de recaída de los síntomas de esquizofrenia a los 12 meses fue del 23,7% frente al 33,6%, respectivamente (HR: 0,728; IC95% 0,410-1,295), situándose el límite superior del intervalo por debajo del umbral predefinido (1,93).

  Un estudio de soporte (D1050238), aleatorizado y doble ciego, evaluó el efecto mantenido de lurasidona frente a placebo en la prevención de recaídas en pacientes previamente estabilizados con el fármaco durante al menos 12 semanas. El análisis principal del tiempo hasta recaída demostró que los pacientes tratados con lurasidona tardaban más tiempo en recaer en comparación con los tratados con placebo, estimándose una probabilidad de recaída a la semana 28 del 42,2% vs. 51,2% (p: 0,039).

• El segundo pivotal a largo plazo (el estudio D1050237) fue un ensayo que evaluó, como objetivo principal, la seguridad de lurasidona (dosis fijas-flexibles de 37-111 mg/día; N=427) en pacientes ambulatorios con esquizofrenia estable, pero también persiguió, como objetivo secundario, la determinación de no-inferioridad en el tiempo de recaída en comparación con risperidona (dosis fijas-flexibles de 2-6 mg/día; N=202). No obstante, esto no pudo demostrarse, ya que la tasa de recaídas en el periodo doble ciego de 12 meses entre los brazos de lurasidona y risperidona fue del 20% y del 16%, respectivamente (HR: 1,31; IC95% 0,87-1,97), con el límite superior del intervalo por encima del límite pre-establecido de no-inferioridad (1,6).

La seguridad clínica de lurasidona ha sido caracterizada en base a los datos procedentes de 22 ensayos clínicos de fase 2/3 y otros 31 estudios de farmacología clínica, en los que recibieron lurasidona –por periodos de 3 semanas a 22 meses y con dosis de 18,5 a 148 mg/día– un total de 3.502 sujetos. Los eventos adversos relacionados con la medicación, descritos en aproximadamente el 63-83% de los pacientes tratados con lurasidona (variabilidad según dosis), fueron similares en estudios a corto y a largo plazo. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron: acatisia, cefalea, náuseas, insomnio, somnolencia, sedación, vómitos, parkinsonismo y mareos. La práctica totalidad de ellas tuvieron una gravedad de leve a moderada, y los eventos adversos graves provocaron el abandono del tratamiento solo en un 9,5% de pacientes tratados con lurasidona (vs. 9,3% con placebo). Se ha notificado una tasa de suicidios de 0,57 pacientes/año entre los tratados con lurasidona, por lo que el riesgo sería muy similar al de otros antipsicóticos.

Cabe destacar que la aparición de acatisia fue dependiente de la dosis de lurasidona (5,6-22%) y más frecuente que con placebo (3%) o quetiapina (1,7%); otras reacciones extrapiramidales aparecieron con incidencia similar a risperidona y ligeramente superior a quetiapina. La somnolencia también fue dependiente de la dosis (4,2-14,4%) y más frecuente que con placebo o risperidona. Las náuseas (7%) y vómitos (5%) fueron más frecuentes con lurasidona que con placebo o los comparadores activos. Por último, la incidencia de alteraciones metabólicas (aumento de peso, dislipemias o alteraciones en la glucemia) fue similar o inferior en pacientes tratados con lurasidona respecto a los tratados con risperidona o quetiapina.

ASPECTOS INNOVADORES

CARIPRAZINA

La cariprazina es un nuevo antipsicótico atípico activo por vía oral, estructuralmente relacionado con aripiprazol, que actúa como agonista parcial de los receptores D3 y D2 de la dopamina y 5-HT1A de la serotonina, y también ejerce cierta actividad antagonista sobre los receptores 5-HT2B y 5-HT2A de la serotonina y H1 de la histamina. En base a su capacidad de normalizar los sistemas de neurotransmisión que se encuentran alterados en la patología, el medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de esquizofrenia en pacientes adultos.

Los datos clínicos disponibles procedentes de tres estudios aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo, han contrastado su eficacia a corto plazo (seguimiento de 6 semanas). En ellos, tanto dosis fijas como variables de cariprazina (1,5-9 mg) demostraron una mejoría significativa de los síntomas de la esquizofrenia, manifestada en reducciones notables de las puntuaciones totales de PANSS (de entre 20,2 y 25,9 puntos), que fueron significativamente superiores a placebo (diferencia de puntuaciones entre -6,0 y -10,5 puntos), y que parecen ser dosis-dependiente. Los resultados de las variables secundarias respaldan dichos hallazgos, habiéndose demostrado mejorías significativas frente a placebo con cariprazina, entre otras, en la escala CGI-S (diferencias de entre -0,3 y -0,6 puntos). Los dos estudios que incluyeron controles activos (aripiprazol y risperidona) sugieren que la eficacia a corto plazo de cariprazina es numéricamente muy similar a la de aripiprazol y ligeramente inferior a la de risperidona.

Otros dos estudios con diseño doble ciego han confirmado la eficacia del fármaco a largo plazo en las dosis autorizadas (excepto 1,5 mg/día). Uno de ellos, de grupos paralelos, controlado por placebo y con aleatorización de retirada, demostró la capacidad de dosis flexibles de cariprazina para prolongar –durante al menos 26 semanas (máximo de 72)– el tiempo hasta la recaída de los síntomas esquizofrénicos en comparación con placebo (no se alcanzó la mediana con lurasidona vs. 296 días con placebo), lo que se traduce en una reducción en un 55% del riesgo de recaídas. Además, de forma interesante, el segundo estudio a largo plazo, controlado por risperidona, evidenció el interesante efecto de cariprazina sobre los síntomas negativos de la enfermedad. El nuevo fármaco exhibió una reducción estadísticamente significativa en la puntuación basal del factor de síntomas negativos de PANSS a la semana 26 en comparación con risperidona (diferencia de -1,5 puntos), con un mayor número de pacientes respondedores para este tipo de síntomas (69% vs. 58%). No obstante, las diferencias observadas en esta escala y otras variables secundarias son solo ligeramente superiores para cariprazina, por debajo del límite de la relevancia clínica; no parece que el nuevo fármaco aporte un cambio sustancial en la sintomatología negativa respecto a las alternativas actualmente disponibles (además de risperidona, clozapina, olanzapina y amisulprida).

El diseño de los estudios, así como el análisis por intención de tratar realizado, es apropiado para el objetivo de demostrar la superioridad de eficacia sobre placebo (excepto en ensayo de sintomatología negativa). A pesar de que no se persiguió una comparación específica frente a los controles activos, la selección de los mismos (aripiprazol y risperidona) y sus dosis, aunque con matices, puede considerarse adecuada. Sin embargo, la elevada respuesta al placebo en los ensayos clínicos aquí comentados sugiere que la esquizofrenia que presentan los pacientes es de baja-moderada intensidad, y plantea incertidumbres sobre la eficacia del fármaco en esquizofrenia de mayor intensidad (EMA, 2017).

Por otra parte, el perfil toxicológico de cariprazina parece adecuadamente definido en base a datos derivados de más de 6.000 pacientes, y puede considerarse tolerable y en línea con el de otros antipsicóticos atípicos, especialmente aripiprazol. La acatisia, el evento adverso más frecuentemente notificado con el tratamiento y que en mayor medida provoca su interrupción (junto a la progresión de la esquizofrenia), se observa mayoritariamente al inicio del tratamiento (5-6 semanas) y podría afectar negativamente a la adherencia terapéutica, pero se puede manejar clínicamente con facilidad. La acumulación del metabolito activo de cariprazina (DDCAR), con una larga vida media, podría prolongar en el tiempo los efectos adversos extrapiramidales. Además, su perfil de interacciones (derivado del metabolismo hepático) puede suponer un riesgo de seguridad cuando se administre concomitantemente con fármacos inductores/inhibidores de CYP3A4. Como ventajas respecto a otros antipsicóticos, cariprazina no provoca hiperprolactinemia (a diferencia de paliperidona), prolongaciones del intervalo QT ni alteraciones graves en el metabolismo, tales como dislipemias, hiperglucemia… (a diferencia de risperidona).

Así pues, se trata de un fármaco que ha demostrado eficacia clínica a corto y largo plazo (en pacientes con brotes y en la prevención de recaídas de esquizofrenia) sobre síntomas positivos y negativos de la esquizofrentia, a través de un mecanismo de acción similar al de otros fármacos existentes en el mercado, aunque con pequeñas diferencias (por ejemplo, mayor afinidad frente a receptores D3 que aripiprazol) que no se traducen en grandes modificaciones de eficacia, al menos respecto a risperidona o aripiprazol. En definitiva, cariprazina será una alternativa más de tratamiento sintomático –no curativo– en primera y segundas líneas de tratamiento dentro de la larga lista de antipsicóticos atípicos, sin ninguna ventaja aparente sobre los ya disponibles. La elección de un antipsicótico típico o de un atípico se sustentará en el tipo de paciente, su tolerancia a efectos adversos y la medicación concomitante.

LURASIDONA

La lurasidona es otro nuevo antipsicótico atípico, estructuralmente relacionado con ziprasidona y, en menor medida, con sertindol, que actúa como antagonista selectivo de los efectos de la dopamina en los receptores D2 y de la serotonina en los receptores 5-HT2A y 5-HT7; también bloquea, aunque con menor afinidad, los receptores adrenérgicos α2c y α2a, los dopaminérgicos D3 y D4, y es agonista parcial de los receptores serotoninérgicos 5-HT1a. Por su capacidad de actuar sobre esas vías de neurotransmisión, ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral de la esquizofrenia en adultos de 18 años de edad y mayores.

Su eficacia clínica en la indicación y dosis autorizadas ha sido adecuadamente contrastada a corto plazo –6 semanas– en tres estudios randomizados, doble ciego y controlados por placebo. En ellos, lurasidona (a las dosis de 37-148 mg/día) demostró una eficacia significativamente superior a placebo en el control de síntomas psicóticos evaluados por la escala PANSS, con diferencias en las puntuaciones en torno a 10 puntos (variable entre 2,1 y 16,2 puntos); la máxima diferencia fue alcanzada por la dosis de 148 mg/día en un único estudio, pero no puede concluirse que esta dosis sea la más eficaz por el limitado número de pacientes tratados. No obstante, a diferencia de lo comentado para cariprazina, no hubo correlación dosis-dependiente de la eficacia, y solo la dosis de 77 mg/día de lurasidona fue superior a placebo en todos los estudios y variables analizadas. Los resultados de las variables secundarias (por ejemplo, los cambios en la puntuación de la escala CGI-S o la proporción de respondedores) fueron consistentes, demostrando una relevante pero modesta superioridad de lurasidona frente a placebo. El empleo de comparadores activos en los estudios sugiere que la eficacia de lurasidona podría ser inferior a olanzapina y quetiapina.

De los dos ensayos pivotales, aleatorizados y doble ciegos, que evaluaron su eficacia a largo plazo, uno de ellos demostró la no-inferioridad de lurasidona con respecto a quetiapina para prolongar en el tiempo (al menos 52 semanas) su eficacia contra los síntomas de esquizofrenia, con una reducción del 22% del riesgo de recaídas a 12 meses (23,7% de probabilidad vs. 33,6%). Sin embargo, el otro estudio –en que el tiempo hasta recaída fue una variable secundaria– no pudo demostrar la no-inferioridad de lurasidona frente a risperidona, con tasas de recaída a los 12 meses superiores para el nuevo fármaco (20% vs. 16%). Un tercer estudio de soporte demostró el mantenimiento de una superior eficacia de lurasidona sobre placebo en la prevención de recaídas durante al menos 28 semanas, cuando la probabilidad de recaída se estimó en un 42% y 51%, respectivamente.

Por otro lado, el perfil toxicológico de lurasidona es similar al de otros fármacos antipsicóticos atípicos, pudiéndose considerar aceptable y clínicamente manejable. Entre las reacciones adversas asociadas con el fármaco, con incidencia mayor que con placebo (y, en algún caso, dosis-dependiente), se puede destacar la acatisia, la somnolencia, las náuseas y los vómitos, la sedación y el insomnio. La dosis de 111 mg/día de lurasidona se asoció con una frecuencia de acatisia y somnolencia mayor que placebo e incluso que los comparadores activos. Aunque no se relacionó con tasas elevadas de eventos adversos graves que supusieran interrupción del tratamiento (<10%), se debe mencionar que la elevada tasa de abandonos observada a lo largo de todos los estudios fue superior a la de los comparadores, siendo además la causa de que dos ensayos no pudieran ser considerados en la evaluación por la EMA.

Además, el potencial de interacciones con inductores/inhibidores de CYP3A4 puede limitar, junto a la necesidad de ajustes posológicos en insuficiencia hepática o renal moderada-grave, el manejo seguro de lurasidona. A favor del fármaco destaca la ausencia de prolongación significativa del intervalo QT y un perfil favorable de efectos metabólicos, que podrían hacer preferible este fármaco sobre otros en determinados pacientes. La experiencia poscomercialización en Estados Unidos es considerable y respalda los datos de seguridad derivados del desarrollo clínico.

En resumen, se trata de un nuevo antipsicótico atípico con un mecanismo de acción similar a otros fármacos del grupo (combinación de antagonismo D2 y 5-HT2A): las pequeñas diferencias que lo diferencian –afinidad hacia receptores 5-HT7 y adrenérgicos α2– no han demostrado un efecto adicional en la actividad antipsicótica. Los resultados de eficacia de lurasidona en el tratamiento de la esquizofrenia, unido a ciertas inconsistencias de los mismos en algunos estudios, hacen pensar que la relevancia clínica del beneficio frente a placebo es modesta, sin haberse demostrado un efecto dosis-dependiente claro. Su eficacia a corto y largo plazo parece ser menor que la de otros antipsicóticos de segunda generación, como se desprende de los estudios pivotales y de un meta-análisis comparativo (Leucht et al., 2013). La lurasidona se posiciona, pues, como una alternativa más dentro del arsenal de agentes antipsicóticos –típicos y atípicos– para el tratamiento de la esquizofrenia, sin aportar ninguna innovación sustancial sobre los ya disponibles.

BIBLIOGRAFÍA

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Resumen

Axicabtagén ciloleucel es un novedoso tratamiento de inmunoterapia consistente en células T autólogas modificadas genéticamente ex vivo –a través de un vector lentiviral– para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) anti-CD19. Tras la unión de los linfocitos T reprogramados a las células que expresan CD19 (células del linaje B desde etapas tempranas de su desarrollo a células plasmáticas, tanto malignas como normales), la proteína quimérica transmite las señales intracelulares necesarias para la activación, proliferación, secreción de citosinas y quimiocinas proinflamatorias de las células T y la adquisición de funciones efectoras como la citotoxicidad. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento, en perfusión intravenosa única, de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes refractario o en recaída y linfoma B primario mediastínico de células grandes, tras dos o más líneas de tratamiento sistémico. Se trata de la segunda terapia génica CAR-T disponible comercialmente en España.

Su eficacia clínica ha sido contrastada en un ensayo de fase 2 (ZUMA-1), abierto y de un único brazo, que sigue en marcha a día de hoy. En el análisis a 24 meses (mediana de seguimiento de 27,1 meses), el fármaco ha inducido una tasa de respuesta objetiva del 74% en pacientes tratados, con un 54% de respuestas completas y un 20% de respuestas parciales (68%, 50% y 18%, respectivamente, en la población ITT). Dichas tasas de respuesta se acompañan de prometedores resultados de supervivencia, puesto que aún no se ha alcanzado la mediana de supervivencia global en pacientes perfundidos y no se puede determinar aún con precisión la duración de la respuesta; se ha estimado una SG del 50,5% de pacientes a los 24 meses. A falta de comparaciones directas y con las limitaciones propias de las comparaciones indirectas, un meta-análisis retrospectivo ha verificado la superioridad de los resultados de eficacia del nuevo fármaco en comparación con las escasas opciones quimioterapéuticas hasta ahora disponibles (tasa de respuesta objetiva: 26%; tasa de respuesta completa: 7%; supervivencia global: mediana de 6,3 meses) en una patología y situación clínica de pobre pronóstico que representa una laguna terapéutica.

Por otra parte, el perfil toxicológico de axicabtagén ciloleucel es muy importante, si bien se considera clínicamente manejable y aceptable dada la gravedad de la patología. Se ha descrito una elevada incidencia de eventos adversos graves (grado ≥3) o potencialmente mortales en el periodo posperfusión (55% de pacientes), siendo los más frecuentes la encefalopatía (31%), las infecciones (28%) y el síndrome de liberación de citocinas (11%). La toxicidad neurológica y, sobre todo, el SLC son las reacciones adversas más probablemente asociadas con el fármaco, que requerirán su manejo específico por profesionales sanitarios especialmente capacitados para el uso de estas terapias.

A pesar de que todavía no puede considerarse un tratamiento curativo (por el limitado periodo de seguimiento y número de pacientes tratados) y es conveniente esperar a nuevos datos, la elevada relevancia clínica de los resultados de eficacia posiciona a axicabtagén ciloleucel como una alternativa terapéutica muy prometedora en su indicación autorizada, en pacientes con buen estado funcional. No se dispone de una comparación fiable con la otra alternativa de terapia CAR-T anti-CD19 (tisagenlecleucel), pero parece que podría dar lugar a tasas de respuesta superiores con un perfil de seguridad al menos similar, redundando en la innovación disruptiva –en términos de mecanismo y resultados clínicos– que han supuesto estos medicamentos en el área de la onco-hematología.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Los linfomas son neoplasias hematológicas del sistema linfoide que constituyen un grupo heterogéneo de enfermeda­des definidas por aspectos morfológicos, inmunofe­notípicos y genéticos, que tienen su origen en los sistemas mononuclear fagocítico y linfático. Se diferencian dos grandes grupos:

• Los linfomas de Hodgkin consisten en una proliferación, localizada o diseminada, de células tumorales que se originan en el sistema linforreticular y que afecta principalmente los ganglios linfáticos y la médula ósea.
• Los linfomas no-Hodgkin (LNH), por su parte, incluyen a todos los linfomas que no encajan dentro de la definición de linfoma de Hodgkin; por tanto, son neoplasias linfoides que pueden originarse en los linfocitos B, T y natural killer (NK; citotóxicas naturales).

Además, los linfomas se pue­den clasificar por la célula maligna de origen: centro germinal o no centro ger­minal, y zona del manto o zona marginal. También es muy importante la manera en que se infiltra el ganglio; por ejemplo: el linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) es un linfoma de linfocitos B de tamaño grande (por su estado de maduración) que infiltra el ganglio de forma difusa y puede infiltrarlo tanto en el centro germinal como fuera del mismo (no cen­tro germinal).

En los LNH, una célula linfoide inmadura, detenida en un determinado estadio madurativo, se reproduce de forma incontrolada, causando con el tiempo el aumento de tamaño del órgano en el que se producen. Dado que el tejido linfático se encuentra en todo el cuerpo, los linfomas pueden aparecer en cualquier parte del organismo y, a partir de allí, diseminarse a otros órganos y tejidos. En la mayoría de los casos empiezan con una infiltración en un ganglio linfático (formas ganglionares), pero otras veces pueden aparecer en otros órganos como el aparato digestivo, la piel, el cerebro, el bazo, el riñón u otros órganos (formas extraganglionares).

En España se registran en torno a 7.500 nuevos casos de linfoma cada año, lo que supone la 6ª (mujeres) o 7ª (varones) causa más común de cáncer. Según datos del Instituto Nacional de Estadística, murieron en 2016 un total de 4.910 personas, un 10,3% más que en 2008 (4.451) por tumores malignos del tejido linfático (excepto leucemias), de las que un 54% eran varones y un 46% mujeres. Según el Instituto Nacional del Cáncer (INH), en 2018 los linfomas de Hodgkin constituyeron el 0,5% de todos los nuevos casos y un 0,2% de los fallecimientos por cáncer en Estados Unidos; en el caso de los linfomas no-Hodgkin, supusieron el 4,3% de los nuevos casos de cáncer y el 3,3% de los fallecimientos por esta causa. Las tasas de supervivencia a cinco años entre 2008 y 2014 son del 86,6% para el linfoma de Hodgkin y del 71,4% para los no-Hodgkin. En las últimas décadas se ha registrado un aumento en las tasas de incidencia y de mortalidad de los linfomas no Hodgkin, principalmente en países industrializados; específicamente, el aumento más acusado de las tasas de incidencia de los linfomas no-Hodgkin ha tenido lugar en España e Italia.

En global, los LNH representan el 4-5% de los nuevos casos de cán­cer diagnosticados al año (con una tasa anual próxima a los 20 casos/100.000 habitantes), ocupando el quinto lugar en frecuencia. Entre los casos de LNH, los de células B representan el 80-85% y los T el 15-20%, mientras que los de NK tienen una frecuencia marginal.

La etiopatogenia de los LNH varía en los distintos tipos, aunque tienen en común ciertos factores de riesgo, siendo más común entre hombres, en edades avanzadas, en pacientes con enfermedades del sistema inmune (sida, inmunodeficiencias, receptores de trasplantes de órganos, enfermedades autoinmunes), infecciones por algunos virus (virus de la inmunodeficiencia humana, virus de Epstein-Barr) y bacterias (Helicobacter pylori), pacientes tratados con quimioterapia o radioterapia o con exposición a agentes tóxicos (pesticidas) o radiación UV. Aunque de forma mucho menos frecuente que la leucemia linfoblástica aguda, es un tipo de cáncer que también puede afectar a los niños, si bien la mediana de presentación se sitúa en torno a los 50 años.

Los signos y síntomas de los LNH son muy variables y dependen de cada tipo específico de linfoma y de los órganos que estén afectados. Un gran porcentaje de pacientes son diagnosticados al detectarse una adenopatía. De forma característica, los pacientes sintomáticos pueden presentar fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, fatiga e infecciones de repetición. También pueden producirse manifestaciones como consecuencia del crecimiento del tamaño del bazo (molestias abdominales), de la compresión de un órgano por un tumor de gran tamaño (tos o problemas respiratorios, dolor lumbar o abdominal) o del mal funcionamiento de un órgano por su infiltración por las células cancerosas. Cuando se presentan al mismo tiempo fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso, este grupo de síntomas se denomina síntomas B.

Desde un punto de vista clínico, los LNH se pueden dividir en dos grandes grupos en función de su velocidad de crecimiento (Cuéllar, 2018):

• Linfomas agresivos, de crecimiento rápido o de alto grado, que tienden a crecer y extenderse rápidamente y suelen provocar síntomas graves.
• Linfomas indolentes, de crecimiento lento o de bajo grado, que tienen un comportamiento menos agresivo, con adenopatías de años de evolución y con estado general conservado, incluso aunque puedan hallarse muy extendidos (estadios III y IV).

El linfoma difuso de células B grandes (LDCGB) es el tipo más común de linfoma de células B, suponiendo el 30-40% de todos los casos de linfomas no Hodgkin, por delante del linfoma folicular (20-25%) –el cual puede transformarse en LDCGB después de que los pacientes reciben tratamiento para el linfoma folicular–, del linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (7-10%), el linfoma linfocítico pequeño o leucemia linfocítica crónica (6-8%), el linfoma de células del manto (5-7%), el linfoma de Burkitt (2-3%), el linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes (2-4%) y otros subtipos minoritarios.

El LDCGB surge de células B maduras en diferentes etapas de su diferenciación¹, en las cuales varias mutaciones genéticas promueven cambios en la expresión génica y promueven una transformación neoplásica. Ésta puede estar relacionada con alteraciones en vías moleculares de proliferación y diferenciación de células B, por ejemplo, con la activación de oncogenes como BCL2, BCL6 y MYC o la inactivación de genes supresores de tumores como p53 e INK4, así como otros factores de transcripción importantes como como OCT-1 y OCT-2.

Se trata de un LNH agresivo cuya incidencia media es de 50-60 nuevos casos por millón de habitantes y año (se han descrito tasas concretas de 7 casos/100.000 en EE.UU. y 3,44 casos/100.000 en la Unión Europea) y aumenta con la edad. Aun­que se observa a cualquier edad, la edad mediana de los pacientes con linfomas de células grandes es de >60 años (70). La evolución de este tipo de linfoma es agresi­va y su pronóstico depende mucho de la edad del pa­ciente, su estado general, la extensión del tumor y la respuesta al tratamiento. Dentro de los LDCGB, se han descrito dos subtipos: el linfoma difuso de tipo centro germinal y el de célula B activada; este último tiene peor pronóstico.

Es importante mencionar que hasta el 80% de los pacientes jóvenes se pueden curar, disminuyendo esta probabilidad con el aumento de edad. Sin tratamiento, la supervivencia media en pacientes con LDCGB sin tratar es menor a un año.

Por su parte, el linfoma primario mediastínico de células B grandes (LPMB) en ocasiones se considera un subtipo de linfoma difuso de células grandes B (LDCGB). Constituye aproximadamente del 2% al 4% de todos los LNH, y supone alrededor del 6% de los LDCGB. La principal diferencia es que esta enfermedad afecta principalmente a adultos jóvenes (mediana de edad de 35 años), predominantemente mujeres (proporción mujer/hombre 1,7-2/1), aunque también hay casos de LPMB en niños y adolescentes. No se han identificado factores de riesgo para este tipo de linfoma.

El tratamiento estándar del LDCGB y del LPMB2 se basa en la asociación de quimioterapia y ra­dioterapia sobre áreas afectas localizadas o de gran tamaño (masa mediastínica). El esquema quimioterápico más empleado en la actualidad es el CHOP+R (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona, más rituximab) con una frecuencia de administración y un número de ciclos individualizado y variable; en algunos casos, se añade etopósido. La ra­dioterapia puede ser efectiva para tratar áreas afec­tas localizadas. Con estas terapias, algo menos del 40% de los pacientes presentarán remisión completa de larga duración de la patología, alcanzándose cifras de supervivencia global a 5 años de, aproximadamente, el 60%.

En los casos de LDCGB o LPMB recidivante/refractario tras una primera línea de tratamiento, que pueden representar hasta el 60% de los casos de LNH de células B agresivo, el pronóstico es aún más desfavorable y las opciones de éxito con el tratamiento son mucho más limitadas, con menores tasas de respuesta (0-23%) y acortamiento de la supervivencia (<10 meses). El tratamiento suele consistir en quimioterapia de rescate basada en platino: DHAP (dexametasona, citarabina, cisplatino), GDP (gemcitrabina, dexametasona, cisplatino), ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido) o IVE (ifosfamida, etopósido, epirrubicina); la adición de rituximab ha mejorado las respuestas clínicas. El trasplante de precursores hematopoyéticos, en este caso TPH autólogo, suele ser utilizado, posteriormente a tales regímenes, como elección en pacien­tes refractarios al tratamiento de primera línea o en recaída siempre que la enfermedad permanezca quimiosensible (algunos pacientes no responde lo suficientemente bien a la quimioterapia de rescate como para proceder al TPH autólogo). Se ha estimado que solo el 10% de pacientes refractarios/en recaída sobrevivirán a largo plazo (Friedberg, 2011).

No obstante, la mitad de los pacientes no son candidatos al trasplante autólogo por su edad (>65 años), comorbilidades importantes o rápida recaída a la quimioterapia de rescate, presentando un pobre pronóstico; las principales guías clínicas (ESMO y NCCN) sugieren que los pacientes que recaen tras un tratamiento de segunda línea no son candidatos a TPH autólogo por la escasa probabilidad de respuesta. De entre aquellos que sí reciben el trasplante, más de la mitad vuelven a sufrir una nueva recaída (si se produce antes de los 12 meses postrasplante, es un factor pronóstico especialmente negativo para la supervivencia del paciente). Ante esa situación, quedan muy pocas opciones terapéuticas, habiéndose descrito tasas de supervivencia libre de eventos a los 4 años de 46%-56% (Gisselbrecht et al., 2012). Un nuevo trasplante autólogo solo es posible en una minoría, y con resultados muy pobres de eficacia.

El único fármaco disponible en España para casos de LDCGB con múltiples recaídas o refractarios al tratamiento es la pixantrona (Pixuvri®), que en monoterapia en pacientes adultos proporciona un aumento de la supervivencia libre de progresión y supervivencia global medianas de 2,7 meses y 2,6 meses, respectivamente, en comparación con otras quimioterapias monofármaco (Pettengell et al., 2012).

En resumen, los datos de la literatura indican que bajo el paradigma de tratamiento actual, donde prácticamente todos los pacientes recibirán rituximab y una antraciclina como tratamiento de primera línea, aquellos que son refractarios a cualquier línea de tratamiento, no son candidatos al trasplante posrecaída o bien recaen en un breve periodo de tiempo postrasplante tienen tasas de supervivencia uniformemente bajas y no tienen opciones curativas (EMA, 2018).

Así pues, los casos de recaída o refractariedad de pacientes con LDCGB o LPMB que han sido sometidos a dos o más líneas de tratamiento (y no son candidatos a TPH autólogo) representan una necesidad médica no cubierta: no se dispone de ningún tratamiento estándar y la calidad de vida de los pacientes suele ser pobre. En tales casos, hasta este mismo año, si no se recurría a un tratamiento experimental, solo se podía hacer tratamiento paliativo. Parece que esa laguna terapéutica podría ser cubierta por las novedosas terapias de células con receptores antigénicos quiméricos (CAR-T). Hace unos meses se ha comercializado en España la primera de ellas, el tisagenlecleucel (Kymriah³ autóloga antineoplásica implica la reprogramación de las células T del paciente con un transgén que codifica un receptor antigénico quimérico que les permite identificar y eliminar las células que expresan CD19. Se ha descrito que, una vez que los linfocitos T reprogramados se unen a sus dianas, la proteína quimérica transmite (a través de sus dominios coestimuladores) las señales intracelulares necesarias para desencadenar cascadas de señalización, que dan lugar a la activación, proliferación, secreción de citocinas y quimiocinas inflamatorias de las células T y adquisición de funciones efectoras como la citotoxicidad. Esta secuencia de acontecimientos provoca la apoptosis y necrosis de las células diana CD19+.

El antígeno CD19 humano es una glucoproteína de 95 kD que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Se trata de una proteína transmembrana tipo I que está presente en la membrana de linfocitos B, tanto normales como neoplásicos, desde etapas tempranas de su desarrollo a células plasmáticas; también se expresa en células dendríticas foliculares pero no en células madre plasmáticas pluripotenciales. CD19 tiene un rol crítico en la modulación de la señalización intrínseca de células B como el componente dominante de un complejo multimolecular que forma en la superficie de las células B maduras junto CD21 (receptor del complemento), CD81 (proteína de membrana tetraspanina) y CD225.

La elección de CD19 como diana de la inmunoterapia se basa en sus características específicas y, específicamente, en su expresión uniformemente distribuida (en células B de leucemias/linfomas y células B normales pero no en otros tejidos), y la aceptable toxicidad que supone la aplasia de células B, que puede manejarse clínicamente con administración parenteral de inmunoglobulinas (Vairy et al., 2018). Se estima que la recuperación de los pacientes a la aplasia de células B generada con el tratamiento se inicia al mes 9 tras la perfusión, manteniéndose esa tendencia de recuperación con el tiempo y, al menos, hasta el mes 24.

En el desarrollo clínico del medicamento, se ha demostrado que la elevación de los niveles sanguíneos de citocinas y quimiocinas –tales como interleucina (IL)-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ e IL2Rα– es máxima en los primeros 14 días posteriores a la perfusión, volviendo al valor basal a los 28 días. Los análisis enfocados a hallar una relación entre la concentración de citocinas y la incidencia de eventos de seguridad demostraron que niveles elevados de IL-15 y de IL-6 se asocian con reacciones adversas neurológicas y síndrome de liberación de citocinas graves (AEMPS, 2018).

Si bien hay grandes limitaciones en la extrapolación de conclusiones a humanos, en estudios en modelos animales de linfoma (ratón singénico) se ha demostrado una limitada supervivencia las células T CAR específicas anti-CD19 murino, que podían ser halladas a partir del día 8 en el bazo, pero no más allá del día 63 posinfusión; sin embargo, el efecto anti-linfoma y la aplasia de células B se prolongaban hasta al menos 209 días en estos animales, por lo que los autores sugirieron que las células T CAR podían persistir en tejidos como la médula ósea a pesar de ser indetectables (Kochenderfer et al., 2010).

La investigación clínica en seres humanos ha demostrado que los niveles de células T CAR anti-CD19 declinaron tras el día 28 posinfusión, cayendo hasta niveles indetectables tras 3 meses. Además, el número de células T CAR en sangre se ha asociado en parte con la respuesta objetiva al tratamiento, detectándose que los pacientes que presentaron respuesta tenían mayores niveles que los no-respondedores (la mediana de AUC fue 5 veces superior respecto a no-respondedores y la mediana de la Cmáx fue aproximadamente 4 veces mayor); no se ha establecido ninguna relación con la persistencia de axicabtagén ciloleucel y la duración de la respuesta a largo plazo. Mayores niveles de Cmáx de las células T CAR anti-CD19 se asociaron con la aparición de eventos neurológicos.

Aspectos CELULARES y moleculares

El receptor de antígeno quimérico (CAR) que expresan los linfocitos T genéticamente modificados en axicabtagén ciloleucel está formado por un fragmento variable de cadena simple derivado de anticuerpo (anti-CD19scFv o FMC63) –dominio extracelular que reconocerá al CD19 y es responsable de dirigir la respuesta hacia las células que lo expresen–, que se une, mediante una región bisagra y un dominio transmembrana, al dominio proteico CD28, situado ya a nivel intracelular citoplasmático y que estabiliza el receptor. Éste está unido a su vez al segundo y último dominio citoplasmático CD3ζ (zeta), que suele estar presente de forma natural en los linfocitos T (Figura 1).

El vector encargado de portar el transgén que codifica para el citado CAR e introducirlo en el genoma de las células T extraídas al paciente es un vector retroviral no autoinactivador basado en un virus de células madre murinas pseudotipado con la cubierta del virus de la leucemia Gibbon ape. Un dominio de repetición terminal larga (5´LTR) es la región que actúa como promotor de la expresión del trasgén, controlando o dirigiendo la expresión del CAR anti-CD19, la cual contiene también un péptido receptor de la señal del factor humano estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. Así pues, la transferencia genética en las células T se produce mediante transducción retroviral.

Es importante señalar que, según se ha descrito para el anterior fármaco CAR-T anti-CD19 –tisagenlecleucel– (Fernández-Moriano, 2019), el componente CD3ζ es crítico para la transducción de la señal e iniciar la activación de la célula T y la actividad antitumoral (a través de un inmunorreceptor intracelular con un motivo de activación basado en tirosina). Los receptores quiméricos CAR que portan los dominios de señalización CD3ζ son suficientes para desencadenar la activación y proliferación de las células T, pero no para impulsar la expansión in vivo y la persistencia de las células T modificadas. Por tanto, la adición del dominio coestimulador citoplasmático CD28 mejora la activación, expansión y persistencia de las células T en comparación con los linfocitos que expresan receptores equivalentes que carecen de él.

Abxicabtagen ciloleucel se presenta en dispersión en una suspensión translúcida u opaca y de color blanquecino a rojo, lista para su infusión intravenosa. Es un producto indicado únicamente para uso autólogo, y la concentración de células CAR+ por cada bolsa de 68 ml se adapta a una dosis objetivo de aproximadamente 2×106 células viables por cada kg de peso corporal del paciente (intervalo: 1×106-2×106 células/kg; máximo 2×108 células/kg). Los análisis inmunofenotípicos sugieren que el medicamento final presenta tanto células T CD4+ como CD8+. Además de las células T, también pueden estar presentes en el medicamento pequeños porcentajes de células natural killer (NK) o con fenotipo característico de células T NK (EMA, 2018).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y seguridad de axicabtagén ciloleucel han sido evaluadas en sus indicaciones y dosis autorizadas en el ensayo clínico principal de fase 2 ZUMA-1, multicéntrico (desarrollado en 23 centros de EE.UU. y 1 de Israel), abierto y de un solo brazo que está aún en marcha y que, hasta el punto de corte de agosto de 2018, había enrolado a un total de 111 pacientes con linfoma no Hodgkin agresivo de células B (población por intención de tratar o ITT). La eficacia se investigó en los 101 pacientes de la fase 2 del estudio que recibieron finalmente la infusión intravenosa del fármaco⁴ (población por intención de tratar modificada o ITTm), los cuales se clasificaron, según confirmación histológica y en base a la clasificación de la OMS, en 77 pacientes con LDCGB (bien LDCGB sin otra especificación, otros subtipos de LDCGB o bien linfoma B de célula de alto grado) que conformaban la cohorte 1, y 8 pacientes con LBPM y 16 pacientes con LDCGB derivado de linfoma folicular que formaban la cohorte 2.

Entre los criterios de inclusión del estudio, se pueden destacar los siguientes: edad >18 años, índice ECOG de 0-1, funcionalidad hepática, renal, pulmonar y cardiaca adecuadas, enfermedad refractaria tras una primera línea de tratamiento o sin respuesta a una segunda –o sucesiva– línea de tratamiento o progresión de la enfermedad antes de 12 meses tras un TPH5 autólogo, un tratamiento previo con anticuerpos anti-CD20 (rituximab) y un tratamiento con antraciclinas. Sin embargo, se excluyeron pacientes que habían sido tratados previamente con cualquier tipo de células T modificadas, historial de TPH alogénico en cualquier momento o TPH autólogo en las 6 semanas previas a la infusión, pacientes con afectación por el linfoma u otros trastornos bien del sistema nervioso central (crisis convulsivas, demencia, isquemia cerebrovascular) o bien del sistema cardiovascular (historial de enfermedad isquémica), o inmunodeficiencia primaria.

En base a ello, las principales características demográficas y de la patología de los pacientes incluidos (casi idénticas en ITT y mITT) fueron: una mediana de edad de 58 años (23-76), con un 24% de pacientes >65 años, una mayoría de hombres (69%) y de raza blanca (86%), índice ECOG de 1 (58%), enfermedad en estadio III/IV (85%), una mediana de tratamientos previos de 3 (1-10), un 76% de pacientes con refractariedad a 2 o más líneas de tratamiento y un 21% de pacientes en recaída en el año posterior al TPH autólogo.

El tratamiento experimental se administró en forma de perfusión única con una dosis objetivo de 2×10⁶ que impiden conclusiones sólidas (AEMPS, 2019). Parece que el perfil de seguridad de ambos fármacos es similar, aunque ligeramente más benigno para axicabtagén ciloleucel, como se refleja en el número de pacientes con eventos adversos graves (55% vs. 64,9%).

En definitiva, los resultados de eficacia de axicabtagén ciloleucel parecen clínicamente muy relevantes –tasas de respuesta superiores a los controles históricos (aunque las comparaciones indirectas tienen muchas limitaciones)– en una indicación que representa una necesidad médica no cubierta, con pronóstico grave y pobres resultados para las terapias existentes (no curativas), especialmente en pacientes no candidatos a TPH autólogo o quienes recaen tras el mismo. En este momento no puede considerarse un tratamiento curativo, a expensas de datos más maduros para comprobar si se confirma el beneficio en términos de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo. Al tratarse de un estudio en curso, del que se conocen datos para un número de pacientes y periodo de seguimiento limitados, resulta necesario esperar a conocer nuevos resultados para analizar su impacto real en la práctica clínica.

A falta de conocer las consideraciones del IPT de la AEMPS, axicabtagén ciloleucel representa la segunda terapia génica CAR-T disponible comercialmente en España, y redunda en la innovación disruptiva en términos mecanísticos, de concepto y de resultados clínicos que éstas han abierto en la onco-hematología. Sin tener en cuenta criterios económicos, puede posicionarse como una prometedora alternativa terapéutica –de elección sobre regímenes quimioterapéuticos– en su indicación aprobada en pacientes con buen estado funcional que no dispongan de otras alternativas farmacológicas adecuadas; no se dispone de una comparación fiable de la eficacia con la otra nueva alternativa de terapia génica autorizada (tisagenlecleucel), aunque previsiblemente axicabtagén ciloleucel podría dar lugar a tasas de respuesta superiores.

BIBLIOGRAFÍA

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Resumen

El ácido obeticólico es un agonista potente y selectivo del receptor X farnesoide (FXR) capaz de reducir las concentraciones de los ácidos biliares a nivel intrahepatocitario, al suprimir su síntesis de novo desde el colesterol y aumentar su transporte al exterior celular; así, estimula la coleresis y reduce la exposición del hígado a los ácidos biliares al limitar su cantidad total circulante. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con el ácido ursodesoxicólico (AUDC), de la colangitis biliar primaria (CBP, o cirrosis biliar primaria) en adultos que no responden adecuadamente al AUDC o como monoterapia en adultos que no toleran el AUDC.

Los datos clínicos conducentes a la autorización del ácido obeticólico derivan de un único ensayo pivotal de fase 3 (POISE), aleatorizado, doblemente ciego, de grupos paralelos, multicéntrico y multinacional, y controlado con placebo, en que la mayoría de pacientes estaban en tratamiento concomitante con AUDC. Tras 12 meses de seguimiento, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con el fármaco –tanto a la dosis fija de 10 mg/día como a una dosis escalonada iniciada a 5 mg/día– alcanzó el criterio de valoración principal (niveles de fosfatasa alcalina o FA <1,67×LSN, bilirrubina dentro de los límites normales y reducción de FA ≥15%) en comparación con placebo: 46-47% vs. 10% (p<0,0001). Los resultados de las variables secundarias respaldaron la superior eficacia de ácido obeticólico en combinación con AUDC en comparación con la monoterapia con AUDC, demostrando que los cambios se debían mayoritariamente al efecto del fármaco sobre los niveles elevados de FA. Adicionalmente, un análisis de datos agrupados evidenció que la monoterapia con ácido obeticólico es también superior a placebo (38% de pacientes respondedores vs. 4%; p<0,0001) y sugirió una eficacia similar al tratamiento en combinación con AUDC.

Con un perfil toxicológico benigno, el ácido obeticólico se relaciona con una incidencia dosis-dependiente de eventos adversos superior que placebo (60-74% vs. 54%), pero, en general, es un fármaco bien tolerado que da lugar a bajas tasas de interrupción del tratamiento (1-11%). Aparece prurito en más de la mitad de los pacientes (de carácter moderado grave en 40-49% de pacientes vs. 17% con placebo) y principalmente en el primer mes de iniciar el tratamiento; suele hacer necesario el manejo clínico (medidas sintomáticas, ajustes posológicos, etc.) para mejorar su tolerabilidad. Otras reacciones adversas asociadas al empleo de ácido obeticólico son: astenia (22%), alteraciones hepáticas, alteraciones cardiovasculares y de lípidos plasmáticos.

En resumen, a pesar de ciertas limitaciones en los resultados disponibles, el ácido obeticólico aporta un mecanismo de acción novedoso y produce mejoras significativas en los niveles de marcadores bioquímicos en casi la mitad de los pacientes con CBP, sugerentes de un beneficio clínico potencialmente relevante. La CBP es una enfermedad rara frente a la cual no ha habido ninguna innovación terapéutica en las últimas 4 décadas; hasta la fecha, el AUDC continúa siendo el único fármaco autorizado. Aunque se trata de un tratamiento sintomático que no supone una cura, el ácido obeticólico aporta un valor añadido, pues en combinación con AUDC viene a cubrir la laguna terapéutica que representan aquellos pacientes que no responden adecuadamente a AUDC, y en monoterapia, supone la primera opción de tratamiento autorizada para quienes no toleran el AUDC.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La colangitis biliar primaria (CBP), antiguamente denominada cirrosis biliar primaria, es una enfermedad autoinmune crónica, rara y grave, caracterizada por la presencia de colestasis hepática que implica deterioro progresivo –disminución o ausencia– del flujo de bilis desde el hígado hasta el duodeno y que resulta en un aumento de las concentraciones hepatocelulares de ácidos biliares, los cuales, a concentraciones elevadas, pueden ser tóxicos para el propio hígado. Esta situación provoca una lesión progresiva de los hepatocitos que produce una respuesta inflamatoria local, la cual puede detectarse desde su inicio por la secreción de fosfatasa alcalina (FA). Suele haber evidencia histológica de inflamación crónica, no supurativa, de los conductos biliares interlobulares y septales, con destrucción progresiva de los mismos.

En pacientes con una respuesta inadecuada a la terapia, la enfermedad con frecuencia progresa a fibrosis hepática y eventual cirrosis, con descompensación hepática terminal y muerte, a menos que el paciente reciba un trasplante de hígado. Por tanto, la enfermedad se asocia con una alta tasa de trasplante y numerosas complicaciones clínicas. En ocasiones, coexiste con otra enfermedad autoinmune.

Habida cuenta de la rareza de la enfermedad y de que mayoría de los estudios se realizan en el mundo occidental, los datos epidemiológicos sobre la población afectada por CBP son escasos. Se estima que la tasa de prevalencia de CBP a nivel mundial varía de 1,91 a 40,2 casos por 100.000 habitantes, con una incidencia de nuevos casos entre 0,33 y 5,8/100.000 habitantes. En Europa la tasa de incidencia se sitúa concretamente en 1-2 nuevos casos por 100.000 habitantes-año.

La epidemiología de CBP se ve claramente afectada por el sexo, pues afecta en mayor medida a las mujeres respecto a los hombres (ratio 10:1), y por la edad, ya que generalmente se diagnostica en pacientes de entre 40 y 60 años de edad. Se estima que 1 de cada 1.000 mujeres mayores de 40 años se ven afectadas por la patología. Datos recientes sugieren que aquellos pacientes que son diagnosticados antes de los 50 años de edad y los de sexo masculino tienen un pronóstico peor.

En relación con la etiología, la causa de la enfermedad no está clara, si bien se ha descrito la influencia de ciertas predisposiciones genéticas y también se cree que la CBP puede ser desencadenada por una respuesta a una serie de factores, como infecciones o químicos, seguidos de una respuesta autoinmune.

Una serie de marcadores bioquímicos pueden guiar al diagnóstico de CBP. Así, la presencia de anticuerpos anti-mitocondriales (y/o anti-nucleares) es un marcador inmunológico específico de la patología, que permite un diagnóstico temprano. Sin embargo, el nivel de fosfatasa alcalina es el marcador predominantemente empleado en el diagnóstico y en el seguimiento del tratamiento de las afecciones colestáticas; suele correlacionarse con la progresión de la patología y durante el primer año –se haya instaurado o no el tratamiento– es altamente predictivo de los resultados a largo plazo (por ejemplo, indicativo del tiempo hasta el trasplante).

De igual modo, suelen encontrarse alteradas las concentraciones plasmáticas de la enzima gamma-glutamil transferasa (GGT), que no se emplean comúnmente con fines diagnósticos por carecer de especificidad (está presente en muchas condiciones clínicas), aunque su elevación en presencia de niveles altos de FA confirma una etiología hepática y, en particular, una condición colestática como la CBP. En fases avanzadas de la enfermedad, debido al daño hepatocelular progresivo que genera la colestasis, también se pueden detectar niveles altos de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), aunque en las primeras etapas las aminotransferasas suelen situarse dentro de los límites normales o solo elevadas mínimamente.

Los niveles de bilirrubina circulante también se ven significativamente modificados al alza cuando el deterioro de la función excretora del hígado es importante, siendo un indicador directo del daño hepático: los niveles de bilirrubina total suelen permanecer dentro de los límites normales hasta el inicio de la insuficiencia hepática extensa y la pérdida de tejido hepático funcional. La ictericia escleral (en los ojos) puede aparecer con niveles de bilirrubina de 50 μmol/l.

Las manifestaciones clínicas de la CBP pueden variar ampliamente entre pacientes, siendo dependientes de la velocidad de progresión de la patología; algunos pacientes progresan a descompensación hepática durante un periodo de años y otros permanecen asintomáticos durante más de una década. Es común que en las primeras etapas no se manifiesten ni signos ni síntomas de la enfermedad, a pesar de que la función hepática haya comenzado a deteriorarse.

Un signo característico de la CBP son las anormalidades lipídicas, presentes en todas las etapas de la enfermedad, y que suelen incluir alteraciones en triglicéridos y en los niveles de colesterol, tanto de lipoproteínas de baja densidad (LDLc) como de alta densidad (HDLc). Es frecuente encontrar niveles elevados de HDL al inicio de la enfermedad, que se reducen a medida que la enfermedad progresa, mientras que aumentan las concentraciones de lipoproteína X (Tsuneyama et al., 2017).

Los síntomas más comúnmente reportados por los pacientes con CBP son prurito y fatiga. No se han dilucidado los mecanismos subyacentes al prurito colestásico, pero parece que la vía de la autotaxina podría estar implicada y que la sustancia desencadenante se sintetiza por el hígado, ya que el prurito puede disminuir espontáneamente cuando los pacientes desarrollan insuficiencia hepática. En cuanto a la fatiga, que puede ser grave, acontece en casi 8 de cada 10 pacientes y no es específica de CBP sino que se relaciona con disfunción a nivel del tronco encefálico, con posible disminución de las funciones mentales y físicas.

Además, en pacientes con CBP destaca una alta incidencia de osteoporosis (próxima al 30%). También es frecuente la hipertensión portal, que suele acontecer en etapas avanzadas coexistiendo con la presencia de cirrosis (aunque podría desarrollarse antes). Esta cirrosis es un indicador de las etapas finales de CBP, caracterizadas por una marcada descompensación por insuficiencia hepática progresiva, y pueden asociarse a hemorragias por varices esofágicas o gástricas.

El objetivo a largo plazo del tratamiento de la colangitis biliar primaria (cuyo abordaje se centra en los ácidos biliares) consiste en prevenir/retrasar la progresión de la enfermedad hepática y la instauración de sus complicaciones (cirrosis hepática, adenocarcinoma hepático, necesidad de trasplante, etc.), junto con el alivio de los principales síntomas asociados –prurito y fatiga– que impactan notablemente en la calidad de vida de los pacientes (Floreani et al., 2018).

Las opciones terapéuticas son muy limitadas. El trasplante de hígado puede mejorar significativamente la supervivencia y el prurito en los pacientes, pero al tratarse de una operación compleja y con muy diversas complicaciones médicas¹ se restringe a pacientes con enfermedad hepática avanzada. A día de hoy, el único medicamento autorizado en España para el tratamiento de la CBP (disponible desde 1983), y recomendado por las principales guías clínicas (EASL y AASLD) como terapia de primera línea, es el ácido ursodesoxicólico (AUDC; Ursobilane®, Ursochol®), un análogo de los ácidos biliares que mejora las alteraciones bioquímicas y retrasa la progresión histológica de la enfermedad. Los ensayos clínicos y análisis epidemiológicos han demostrado que este fármaco, cuya administración se mantiene durante toda la vida del paciente, es capaz de incrementar significativamente la supervivencia libre de progresión, con un beneficio clínico superior en aquellos pacientes con mayor respuesta en términos de marcadores bioquímicos.

No obstante, aunque AUDC² muestra una elevada eficacia e interesantes resultados clínicos en CBP, hay que mencionar que hasta el 50% de los pacientes tratados no responden o tienen una respuesta subóptima. Los criterios de bioquímica hepática que actualmente definen la respuesta clínica a AUDC son: disminución >40% en FA desde el valor inicial o una disminución a un nivel normal, niveles de FA <3xLSN (tres veces por debajo del límite superior de normalidad), niveles de AST <2xLSN, de bilirrubina <LSN, y normalización de las concentraciones alteradas de bilirrubina, albúmina o ambas. Parece que el riesgo de no respuesta a AUDC y, en consecuencia, de un curso más acelerado de la CBP hasta enfermedad terminal o trasplante hepático, es mayor en los pacientes más “jóvenes” (<50 años) al inicio de la enfermedad y en hombres.

Además, hay una pequeña proporción de pacientes que no toleran –sobre todo, por síntomas gastrointestinales– el AUDC a las dosis recomendadas (13-15 mg/kg/día), los cuales también tienen un mayor riesgo de eventos adversos si no pueden mantener el tratamiento, pues no hay alternativas autorizadas (EMA, 2016). La CBP en este subconjunto de pacientes representa, por tanto, una necesidad médica no cubierta.

En la literatura se han publicado algunos estudios sobre el uso de otros fármacos en monoterapia o en combinación con AUDC en CBP (incluyendo azatioprina, metotrexato, colchicina, ciclosporina A, etc.), con resultados contradictorios y sin que se haya podido demostrar su eficacia sobre el pronóstico de la enfermedad. Actualmente están en marcha, incluso, ensayos clínicos evaluando la combinación de budesonida con AUDC y de bezafibrato en monoterapia, pero sus resultados no están aún disponibles. De momento, no se ha aprobado ningún medicamento como terapia de segunda línea, en una enfermedad grave y potencialmente mortal.

ACCIÓN Y MECANISMO

El ácido obeticólico es un agonista potente y selectivo del receptor X farnesoide (FXR), un receptor nuclear altamente expresado en hígado e intestino cuya activación reduce las concentraciones de los ácidos biliares a nivel intrahepatocitario, al suprimir su síntesis de novo desde el colesterol y aumentar su transporte al exterior celular. De esta forma, el fármaco estimula la secreción de bilis (coleresis) y reduce la exposición del hígado a los ácidos grasos al limitar su cantidad total circulante. En base a dicho mecanismo de acción, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con el ácido ursodesoxicólico, de la colangitis biliar primaria (también conocida como cirrosis biliar primaria) en adultos que no responden adecuadamente al AUDC o como monoterapia en adultos que no toleran el AUDC.

El receptor X farnesoide (también conocido como NR1H4, nuclear receptor subfamily 1 group H member 4, en inglés) es un receptor nuclear de hormonas con actividad similar a la de otros receptores como los PPAR, LXR o RXR, y cuyos ligandos naturales son el ácido quenodesoxicólico (AQDC) y otros ácidos biliares endógenos. Al activarse, el receptor FXR se transloca al interior del núcleo celular, forma un heterodímero con RXR (receptor X retinoide) y se une a un elemento de respuesta a hormonas en el ADN, regulando al alza o a la baja la expresión de determinados genes. Se cree que juega un papel regulador clave de la homeostasis de los ácidos biliares (mecanismo que explica la utilización de los agonistas de FXR en la terapéutica de la CBP) y también participa en vías inflamatorias, fibróticas y metabólicas.

Se han identificado varios efectos como consecuencia de la activación de dicho receptor por el ácido obeticólico: a) aumento dosis-dependiente de la síntesis del factor de crecimiento de fibroblastos-19 (FGF-19); b) inducción de la proteína del heterodímero del factor de transcripción (SHP); y, c) represión de la expresión de colesterol 7-alfa-hidroxilasa (CYP7A1), enzima limitante de la síntesis de ácidos biliares desde colesterol. Este último efecto no se produce mediante la unión directa del FXR activado al promotor del gen de CYP7A1, sino a través de la expresión de la proteína SHP, que inhibe la transcripción del mismo. Así pues, se establece una autorregulación mediante la cual la síntesis de ácidos biliares es inhibida cuando los niveles intracelulares son elevados.

Adicionalmente, el ácido obeticólico ha demostrado su capacidad de aumentar la expresión de los transportadores de ácidos biliares, tales como la bomba excretora de sales biliares (BSEP), que promueve la coleresis y el transporte de ácidos biliares conjugados desde el hígado hacia la bilis, y el transportador de solutos orgánicos de proteína heterodímero α/β (OST α/β), que transportará por vía basolateral los ácidos biliares conjugados desde el hígado al espacio sinusoidal y hasta la circulación sistémica.

Los ensayos in vitro e in vivo realizados durante el desarrollo del nuevo fármaco han confirmado los efectos anticolestáticos, antifibróticos, anti-inflamatorios y hepatoprotectores, por ejemplo, en cultivos de células hepáticas humanas, de hepatocitos murinos o células inmunitarias humanas, o en modelos de colestasis aguda o fibrosis hepática en ratas.

El ácido obeticólico es aproximadamente 100 veces más potente que el ácido quenodesoxicólico en su agonismo sobre FXR (EC50=44-100 µM). No se une, sin embargo, a ninguno de los demás receptores con que se ha ensayado (en particular, sobre otros receptores nucleares implicados en rutas metabólicas), ni a canales u otros transportadores, a excepción del receptor TGR5 acoplado a proteína G y activado por ácidos biliares (EC50=20 µM). Los derivados de ácido obeticólico conjugados con glucosa y taurina también son capaces de activar FXR, con una potencial y perfil de actividad similares al compuesto original.

Aspectos moleculares

El ácido obeticólico es una molécula análoga a ácidos biliares (y, por tanto, con un núcleo esteroidal), prácticamente idéntica al ácido ursodesoxicólico, del que únicamente se diferencia por la presencia de un grupo etilo en posición 6 de la molécula (Figura 1). El nombre químico del ácido obeticólico es ácido 3α,7α-dihidroxi-6α-etil-5β-colan-24-oico, que se corresponde con la fórmula molecular C26H44O4 y presenta un peso molecular relativo de 420,63 g/mol.

El principio activo se presenta como un polvo de blanco a blanquecino, moderadamente higroscópico y soluble en agua a pH ≥7. Se trata de un sólido amorfo estable en que la molécula exhibe estereoisomería debido a la presencia de 11 centros quirales.

Cabe destacar que el ácido ursodesoxicólico (AUDC) es, a su vez, un esteroisómero del ácido quenodesoxicólico (AQDC) pero no ejerce efectos agonistas significativos sobre FXR, sino que actúa más bien a través de mecanismos postraduccionales (como la reducción de los niveles de ácidos biliares hidrofóbicos o la estimulación de la secreción hepatobiliar), por lo que requiere altas dosis diarias. El ácido obeticólico, al inducir efectos a nivel de transcripción de genes, potencia los efectos de UDCA en administración concomitante.

Como se ha indicado anteriormente, el ácido obeticólico es unas 100 veces más potente que el ácido quenodesoxicólico en su agonismo sobre FXR. Tal diferencia tiene que deberse indudablemente a la adición del grupo α-etilo en la posición de carbono-6.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del ácido obeticólico por vía oral han sido adecuadamente contrastadas en la indicación y dosis autorizadas mediante un ensayo clínico pivotal de fase III (confirmatorio de eficacia y seguridad), aleatorizado, doblemente ciego, de grupos paralelos, multicéntrico y multinacional (59 centros en 13 países de Europa, América del Norte y Australia) y controlado con placebo (ensayo POISE).

Se incluyeron en el ensayo un total de 216 pacientes mayores de 18 años con diagnóstico –definitivo o probable– de colangitis biliar primaria que llevaban en tratamiento con AUDC al menos 12 meses (dosis estable al menos 3 meses) o eran intolerantes al tratamiento con AUDC o no habían sido tratadas con AUDC los tres meses previos a la aleatorización. Debían de presentar niveles de fosfatasa alcalina superiores a 1,67 veces el límite superior de normalidad (>1,67×LSN) o niveles de bilirrubina total superiores al LSN pero inferiores a 2×LSN. Se excluyeron, sin embargo, pacientes con otras afecciones hepáticas concomitantes o antecedentes de complicaciones de la CBP (hepatitis virales, esteatosis alcohólica, hipertensión portal complicada, antecedentes de trasplante, etc.).

Los pacientes fueron asignados al azar (1:1:1) a recibir 10 mg/día de ácido obeticólico, 5 mg/día (con opción de aumento de dosis a 10 mg/día tras 6 meses según respuesta/tolerabilidad) o placebo durante 12 meses; además, la mayoría de los pacientes recibió tratamiento concomitante con AUDC (93%). Como variable principal se evaluó una variable compuesta de la proporción de pacientes que alcanzó niveles de FA <1,67×LSN, de bilirrubina dentro de los límites normales y reducción de FA ≥15%. Estos componentes individuales fueron evaluados como variables secundarias, junto al porcentaje de pacientes con reducciones en los niveles de FA hasta valores normales o ≥10%, ≥15%, ≥20% o ≥40%, y los cambios absolutos y en porcentaje –respecto al estado basal– de los niveles de FA, GGT, ALT, AST, bilirrubina (total y conjugada), albúmina, tiempo de protrombina e INR.

Las características demográficas y fisiopatológicas de los pacientes de los distintos brazos de tratamiento estaban bien balanceadas. Junto a ellas, los principales resultados de eficacia del análisis primario en la población por intención de tratar del ensayo pivotal se reflejan en la siguiente tabla (Tabla 1) (Nevens et al., 2016).

Los dos grupos de dosis de ácido obeticólico mostraron resultados dosis-dependientes significativamente superiores a placebo en el criterio de valoración principal, ya desde las dos primeras semanas del estudio y en todos los puntos temporales de evaluación, tanto a los 6 como hasta los 12 meses. La única comparación entre los dos brazos de diferentes dosis de ácido obeticólico se realizó a los 6 meses (antes de que en el grupo de dosis escalonada se llevaran a cabo ajustes posológicos), cumpliendo los criterios de la variable compuesta principal un porcentaje de pacientes significativamente superior en aquellos tratados con la mayor dosis de 10 mg/día: 51% vs. 34% (p<0,0001).

Los resultados de eficacia del resto de variables secundarias fueron consistentes con los anteriores: el tratamiento con ácido obeticólico (independientemente del grupo de dosis) demostró una superioridad estadística en la proporción de pacientes que alcanzó reducciones en los niveles normales de FA o reducciones de ≥10%, ≥15%, ≥20% y ≥40%, así como en los cambios en los niveles de FA, GGT, ALT, AST, bilirrubina total y bilirrubina conjugada. Sin embargo, parece que el ácido obeticólico no supuso ningún alivio de los síntomas (evaluados por el cuestionario validado PBC-40), según percepción por los pacientes.

Para respaldar la indicación en monoterapia de ácido obeticólico en pacientes intolerantes a AUDC, se realizó un análisis de los datos agrupados de los pacientes que no habían sido tratados concomitantemente con AUDC en el ensayo pivotal (18 pacientes) y en el ensayo 747-201, de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, de 3 meses de duración (43 pacientes). En el total de 51 pacientes tratados en monoterapia que constituyeron la población por intención de tratar (24 de ellos con ácido obeticólico 10 mg/día y 27 con placebo), se demostró que, al tercer mes, 9 pacientes de los tratados con el fármaco experimental cumplieron la variable compuesta principal frente a 1 único paciente de los tratados con placebo (38% vs. 4%; p<0,0001); la reducción media de los niveles de FA en pacientes tratados con el fármaco fue de 246 U/l, significativamente superior que el aumento de 17 U/l en los pacientes tratados con placebo. Si bien parece que la media del cambio en los niveles de FA a los 3 meses era mayor con ácido obeticólico en comparación con aquellos que recibieron éste asociado a AUDC, el porcentaje de pacientes que cumplen el objetivo primario fue similar –en torno al 40%– tanto en pacientes tratados con monoterapia como en combinación, y en ambos casos muy superior a placebo.

Con respecto a la seguridad clínica en la indicación autorizada, el ácido obeticólico se ha caracterizado en base a datos de 201 pacientes tratados con ≤10 mg/día. Los eventos adversos notificados con más frecuencia a nivel global han sido prurito (63%) y astenia (22%), con la mayoría de casos notificados en el primer mes de tratamiento (más precozmente a mayores dosis de ácido obeticólico) y remisión sin necesidad de interrupción, pero que requirió manejo clínico. En el ensayo pivotal, la frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue mayor con la dosis de 10 mg/día de ácido obeticólico que en el grupo de dosis escalonadas, y en ambos grupos superior a placebo (74%, 60% y 54%, respectivamente), siendo, de nuevo, el prurito la más incidente (66%, 50% y 37%, respectivamente). También se identificaron otras reacciones adversas a tener en consideración: alteraciones hepáticas, alteraciones cardiovasculares y de lípidos plasmáticos.

En términos de gravedad, la mayoría de eventos fueron leves-moderados, salvo para los casos de prurito (moderados/severos en el 40-49% de pacientes tratados con ácido obeticólico vs. 17% con placebo). En general, la frecuencia de interrupciones del tratamiento fue baja (del 11% en los pacientes tratados con ácido obeticólico 10 mg/día y del 1% en el grupo de dosis escalonada), y mayoritariamente atribuidas al prurito (10% en el grupo de ácido obeticólico 10 mg/día).

La evidencia poscomercialización –especialmente derivada de su uso en Estados Unidos– ha demostrado una mayor incidencia de lesiones hepáticas graves y muertes (tanto al inicio como tras varios meses de tratamiento) con dosis más frecuentes de ácido obeticólico que las recomendadas en pacientes con insuficiencia hepática moderada-grave, sin que se haya podido excluir una relación de causalidad. Así pues, se han reforzado las recomendaciones de dosificación diferencial en ese subgrupo de pacientes, por el mayor riesgo de complicaciones en casos de CBP con cirrosis o elevaciones de la bilirrubina (EMA, 2017).

ASPECTOS INNOVADORES

El ácido obeticólico es un agonista potente y selectivo del receptor X farnesoide (FXR), un receptor nuclear altamente expresado en hígado e intestino cuya activación reduce las concentraciones de los ácidos biliares a nivel intrahepatocitario, al suprimir su síntesis de novo desde el colesterol y aumentar su transporte al exterior celular. De esta forma, el fármaco estimula la secreción de bilis (coleresis) y reduce la exposición del hígado a los ácidos biliares al limitar su cantidad total circulante. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano por la EMA, ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con el ácido ursodesoxicólico (AUDC), de la colangitis biliar primaria (CBP, también conocida como cirrosis biliar primaria) en adultos que no responden adecuadamente al AUDC o como monoterapia en adultos que no toleran el AUDC.

La datos clínicos conducentes a la autorización del ácido obeticólico en esa indicación derivan de un único ensayo pivotal de fase 3 –en que la mayoría de pacientes estaban en tratamiento concomitante con AUDC–, si bien en su desarrollo clínico se incluyeron, además, dos estudios de soporte, doble ciegos y de fase II de búsqueda de dosis (747-201 y 747-202), con sus respectivos estudios de extensión.

El estudio pivotal demostró que, tras 12 meses de tratamiento, un porcentaje significativamente superior de pacientes con CBP tratados con ácido obeticólico –similar tanto a la dosis fija de 10 mg/día como a una dosis escalonada iniciada a 5 mg/día– alcanzó el criterio de valoración principal (niveles de FA <1,67×LSN, bilirrubina dentro de los límites normales y reducción de FA ≥15%) en comparación con placebo: 46-47% vs. 10% (p<0,0001). Este efecto era ya detectable tras 6 meses de tratamiento, identificándose una proporción mayor de pacientes respondedores (34-51%) frente a placebo (7%), en este caso significativamente superior a la dosis fija de 10 mg/día de ácido obeticólico (51% vs. 34% con dosis escalonada).

Los resultados de las variables secundarias de eficacia, que incluyeron la evaluación por separado de los criterios que conformaban la variable compuesta principal, respaldaron la superioridad de ácido obeticólico en combinación con AUDC en comparación con la monoterapia con AUDC. Los cambios en la variable primaria eran principalmente debidos a cambios en los niveles de FA, pues la mayor parte de los pacientes mantuvo niveles cercanos o dentro de la normalidad durante todo el estudio; aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con el fármaco alcanzó reducciones >40% en FA a los 12 meses (vs. 1% con placebo). Adicionalmente, un análisis de datos agrupados de dos ensayos clínicos evidenció que la monoterapia con ácido obeticólico es también más eficaz que placebo, pues un mayor porcentaje de pacientes cumplió la variable compuesta principal al tercer mes (38% vs. 4%; p<0,0001). Estos datos no sugieren, por tanto, una menor eficacia del tratamiento con ácido obeticólico en monoterapia respecto a su uso en combinación con AUDC.

Es importante subrayar que el beneficio demostrado para el ácido obeticólico se basó exclusivamente en la mejoría de marcadores bioquímicos, que representan variables subrogadas con limitada validez y menor poder estadístico si se compara con variables clínicas robustas (hepatocarcinoma, trasplante hepático, muerte, etc.). No obstante, se acepta como una aproximación adecuada en el contexto de una enfermedad lenta y crónica –lo cual dificulta el estudio de variables clínicas en ensayos con periodos de seguimiento limitados– y, sobre todo, teniendo en cuenta la vasta experiencia que existe con AUDC, que ha establecido una correlación sólida entre los niveles de estos marcadores bioquímicos (principalmente FA y bilirrubina) y el pronóstico de la enfermedad. En cualquier caso, con el objetivo de confirmar el beneficio en resultados clínicos de ácido obeticólico, en estos momentos está en marcha un estudio de fase 4 (747-302, COBALT); se prevé disponer de sus resultados para finales del año 2025.

En relación a la seguridad, el perfil toxicológico del ácido obeticólico se puede considerar relativamente benigno. Se relaciona con una incidencia dosis-dependiente de eventos adversos superior que placebo (60-74% vs. 54%), pero en general se trata de un fármaco bien tolerado, con baja tasa de interrupciones del tratamiento (1-11%). Destaca la aparición de prurito (un evento adverso propio de la CBP y también derivado del uso del fármaco) en más de la mitad de los pacientes (50-66% vs. 37% con placebo) y principalmente en el primer mes de tratamiento; el carácter moderado-grave del mismo (40-49% vs. 17%) hace necesario el manejo clínico (medidas sintomáticas, ajustes posológicos, etc.) para mejorar su tolerabilidad. Otras reacciones adversas asociadas al empleo de ácido obeticólico son: astenia (22%), alteraciones hepáticas, alteraciones cardiovasculares y de lípidos plasmáticos.

El ensayo pivotal incluyó mayoritariamente pacientes con estadios tempranos de enfermedad hepática (92% de participantes con cifras basales de bilirrubina entre los márgenes normales durante todo el estudio). Debido al mencionado riesgo de afectación hepática, se requiere conocer más datos que eliminen la incertidumbre de su seguridad (y eficacia) en pacientes con insuficiencia hepática basal más avanzada. A este respecto, un ensayo clínico de fase 4 (747-401) que está evaluando la tolerabilidad del fármaco en esa subpoblación de pacientes finalizará a mediados de 2020.

En el contexto de una enfermedad lentamente progresiva, parece que el seguimiento a 12 meses del estudio pivotal es reducido, y que son necesarios datos de eficacia y seguridad a más largo plazo. En este sentido, se han publicado muy recientemente los resultados intermedios –con seguimiento a 3 años– del estudio abierto de extensión del pivotal, al que accedieron 193 pacientes que recibieron dosis variables y ajustadas de ácido obeticólico. Ponen de manifiesto que la eficacia del fármaco (en término de reducciones de niveles plasmáticos de FA y de bilirrubina total) se mantiene estable desde los 12 a los 48 meses, y su seguridad clínica continúa en línea con lo comentado (Trauner et al., 2019).

En definitiva, con un mecanismo de acción completamente novedoso (agonismo sobre receptores FXR) por el cual disminuye la síntesis de ácidos biliares y aumenta su trasporte hacia el espacio extrahepatocitario, el ácido obeticólico produce mejoras significativas en los niveles de fosfatasa alcalina y bilirrubina en casi la mitad de los pacientes con CBP, sugerentes de un beneficio clínico potencialmente relevante.

La CBP es una enfermedad rara frente a la cual no ha habido ninguna innovación terapéutica en las últimas 4 décadas; hasta la fecha, el AUDC continúa siendo el único fármaco autorizado. Aunque se trata de un tratamiento sintomático que no supone una cura, el ácido obeticólico aporta un valor añadido, pues en combinación con AUDC viene a cubrir la laguna terapéutica que representan aquellos pacientes que no responden adecuadamente a AUDC, y en monoterapia, supone la primera opción de tratamiento autorizada para quienes no toleran el AUDC.

BIBLIOGRAFÍA

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