Resumen

La semaglutida es un fármaco antidiabético que actúa mimetizando las acciones fisiológicas del GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1), hormona de la familia de las incretinas con que presenta alto grado de homología estructural. Tras actuar sobre sus receptores, induce un incremento de la secreción de insulina (dependiente de la glucemia) y suprime la de glucagón, aportando un marcado efecto hipoglucemiante; adicionalmente, el fármaco enlentece el vaciamiento gástrico y, con ello, la velocidad de aumento de la glucemia posprandial. El medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que no han sido controlados adecuadamente, como complemento de la dieta y el ejercicio, bien en monoterapia (en pacientes en los cuales la metformina no se considera apropiada debido a intolerancia o contraindicaciones) o bien añadido a otros medicamentos antihiperglucemiantes.

Su eficacia clínica ha sido adecuadamente contrastada para la indicación aprobada en numerosos ensayos clínicos de fase 3, aleatorizados, multicéntricos, abiertos o doblemente ciegos, y controlados por placebo o por comparador activo, que incluyeron un total de 7.215 pacientes. La eficacia del fármaco (a las dosis de mantenimiento de 0,5 o 1 mg/una vez a la semana) ha sido evaluada en DM2 tanto en monoterapia como en tratamiento adicional a otros antidiabéticos. El nuevo fármaco ha demostrado una eficacia hipoglucemiante clínicamente relevante e independiente de edad, sexo, raza, duración de la diabetes, índice de masa corporal o peso al inicio del ensayo, confirmando su superioridad en términos de reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1C) frente a placebo y frente a todos los comparadores activos empleados: sitagliptina, exenatida, dulaglutida e insulina glargina. El porcentaje de pacientes que redujeron su tasa de hemoglobina glucosilada por debajo del 7,0% fue del 57-79% con semaglutida frente a 11-25% con placebo, 36% con sitagliptina, 40% con exenatida de liberación prolongada, 38% con insulina y 52-67% con dulaglutida; en el análisis frente a dulaglutida, las dosis comparativas de semaglutida fueron superiores en eficacia a las de dulaglutida. Además, el nuevo fármaco ejerce un efecto beneficioso sobre los niveles de glucemia en ayunas y, especialmente, sobre el peso corporal, con reducciones de 3,5 a 6,5 kg tras un año de tratamiento (clínicamente superior a los comparadores activos).

El perfil toxicológico de semaglutida parece adecuadamente definido (casi 5.000 pacientes han sido tratados con al menos una dosis) y equiparable al de otros agentes agonistas del receptor de GLP-1. Su seguridad clínica es aceptable y manejable, pues los efectos adversos, aunque frecuentes –destacan las reacciones adversas gastrointestinales, como náuseas (>17%), diarrea (>12%) y vómitos (>6%)–, suelen ser leves-moderados y transitorios. No comporta riesgo de hipoglucemia grave, pero éste puede incrementarse en combinación con sulfonilureas y/o insulina, por lo cual requiere un seguimiento estrecho. También se debe prestar especial atención al posible riesgo de complicación de la retinopatía diabética por semaglutida.

Si bien no aporta ninguna innovación desde el plano mecanístico ni a nivel de régimen posológico y adherencia terapéutica respecto a otros agonistas de rGLP-1 (como dulaglutida o albiglutida), su eficacia clínica parece ser superior a la del resto de fármacos del grupo, con un beneficio remarcable sobre el peso corporal que puede aportar ventajas adicionales en el tratamiento de la DM2. A falta de conocer las consideraciones del Informe de Posicionamiento Terapéutico de la AEMPS, y sin considerar criterios económicos, es previsible que semaglutida se sitúe como fármaco de primera elección en su grupo terapéutico para el tratamiento en monoterapia de pacientes con DM2 inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio y que no puedan recibir metformina, o como fármaco adicional a otros medicamentos, especialmente si los pacientes tienen problemas de control de peso.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por la persistencia de hiperglucemia (niveles elevados de glucosa en sangre), y aparece como consecuencia de defectos en la secreción y/o en la acción de la insulina. La hiperglucemia crónica se asocia con lesiones a largo plazo en diversos órganos, particularmente en ojos, riñón, nervios, piel, vasos sanguíneos y corazón.

El valor normal de la glucemia o normoglucemia tras un ayuno de 8 h es de 70 a 110 mg/dl, por lo que los valores que se encuentran entre 110 y 125 mg/dl se consideran como estados prediabéticos (alteración de la glucosa en ayunas o glucosa basal alterada), al igual que valores entre 140-200 mg/dl a las 2 horas de la sobrecarga oral de glucosa (es decir, alteración de la tolerancia a la glucosa o intolerancia a la glucosa). En estos estados prediabéticos, las tasas de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) suelen oscilar del 5,5% al 6,4% y, si bien el riesgo microangiopático es igual al del individuo sano normoglucémico, el riesgo cardiovascular es mayor y, con el tiempo, existe la posibilidad de conversión a diabetes mellitus de tipo 2.

En definitiva, los criterios para el diagnóstico de diabetes mellitus son los siguientes: niveles de glucemia en ayunas ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l), o ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/l) a las 2 horas de la realización de un test de tolerancia oral a la glucosa, o síntomas de hiperglucemia (poliuria, polidipsia o pérdida inexplicada de peso) junto con una determinación casual (cualquier momento del día sin tener en cuenta el periodo de tiempo después de la última comida) de glucemia ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l), o porcentajes de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) superiores al 6,5%.

Básicamente, la diabetes se desdobla en los siguientes tipos:

• Diabetes mellitus de tipo 1 (DM1), de etiología autoinmune, traumática o idiopática. En este tipo de diabetes hay una pérdida completa o mayoritaria de las células que producen insulina en el páncreas.
• Diabetes mellitus de tipo 2 (DM2), donde hay una combinación de la resistencia al efecto de la insulina en los tejidos con una sobreproducción inicial de ésta (aunque insuficiente para cubrir las mayores necesidades derivadas de la resistencia); con el paso del tiempo, la producción de insulina puede disminuir ante el fallo del páncreas por mantener la sobreproducción. Es la forma más común de diabetes, hasta el punto de que supone en torno al 90% de todos los casos de diabetes en la Unión Europea.
• Diabetes mellitus gestacional (DMG), inducida por el desarrollo del embarazo. Una hiperglucemia persistente durante el embarazo aumenta las probabilidades de que el bebé nazca prematuro, presente un peso anómalo (por defecto o por exceso), o tenga hipoglucemia u otros problemas de salud al nacer (dismorfogénesis); asimismo, puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo o de muerte fetal. No obstante, las mujeres con diabetes pueden tener bebés completamente sanos, siempre que se controlen su glucemia antes y durante el embarazo. Si lo hacen, el riesgo de defectos de nacimiento es prácticamente el mismo que en los bebés nacidos de mujeres que no tienen diabetes.
• Diabetes de tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young). Debida a defectos genéticos de la función de la célula β, es un tipo de diabetes similar a la DM2, cuyo inicio típico se produce a edades maduras (≥45 años), pero con una edad precoz de presentación (<25 años). No obstante, no debe confundirse con la observada en las últimas décadas, de aparición de DM2 en población infantil debido a la obesidad, debida a la dieta inadecuada y la falta de ejercicio físico. Los pacientes con diabetes tipo MODY, por el contrario, no tienen por qué ser obesos. En cualquier caso, la diabetes tipo MODY es mucho menos frecuente que la DM2 (2-5% de todos los casos de DM).
• Otros tipos específicos, generalmente asociados a defectos genéticos que afectan a la función de las células beta pancreáticas, o la acción de la insulina, asociada a alteraciones del páncreas exocrino, a endocrinopatías, a infecciones, a síndromes genéticos, o inducida por fármacos.

Las proporciones de la diabetes son ya epidémicas en la mayor parte del mundo; de hecho, se calcula que más de 425 millones de personas viven actualmente con diabetes, de las que la mitad aproximadamente no está diagnosticada; se estima que para 2030 se superará la cifra de 500 millones de personas con la enfermedad. En España la Federación de Diabéticos Españoles estima que la diabetes afecta a 5.300.000 personas, es decir, más del 14% de la población, si bien un porcentaje significativo (6%) aún lo desconoce; asistimos, además, a un crecimiento anual del número de afectados cercano al 5%.

El estudio Di@bet.es (Soriguer et al., 2012) analizó la prevalencia de diabetes y de alteraciones del metabolismo glucídico en España, concluyendo que casi el 30% de la población española tenía alguna alteración metabólica relacionada con los glúcidos (hidratos de carbono). En concreto, la prevalencia global de la diabetes mellitus ajustada por edad y sexo fue de 13,8% (IC95% 12,8 a 14,7%), de los cuales aproximadamente la mitad desconocía su diabetes (6,0%; IC95% 5,4 a 6,7%). La tasas de prevalencia ajustados por sexo correspondientes a la alteración de la glucemia en ayunas eran del 3,4% (IC95% 2,9 a 4,0%), las de intolerancia a la glucosa eran del 9,2% (IC95% 8,2 a 10,2%), y la combinación de ambas del 2,2% (IC95% 1,7 a 2,7%). La prevalencia de la diabetes y la regulación de la glucosa aumenta significativamente con la edad (p <0,0001), y es mayor en hombres que en mujeres (p<0,001). En general, en la mayoría de los países europeos, la prevalencia de la diabetes y de intolerancia a la glucosa es moderada o baja (<10% en personas menores de 60 años y 10 a 20% en personas de 60 a 80 años).

De todas las variedades de diabetes, la diabetes de tipo 2 (DM2) es con mucho la más común (>90% de los casos) y, de hecho, se ha convertido en uno de los problemas sanitarios más graves de nuestro tiempo: sus proporciones son ya epidémicas en la mayor parte del mundo, estimándose que actualmente existen 246 millones de personas afectadas en todo el planeta, pudiendo llegar a los 380 millones en el año 2025 si se cumplen las últimas predicciones. Por otro lado, resulta alarmante el aumento de la prevalencia de la DM2 en niños y adolescentes, probablemente por el aumento del sobrepeso, estimándose en que en estas edades la prevalencia de los nuevos casos es del 45%. Además, parece que tan solo un 30-40% de los diabéticos en tratamiento consigue el control metabólico, lo que hace que la morbimortalidad sea 3-4 veces mayor en los pacientes con DM2 que en la población en general.

Los resultados del estudio Di@bet.es sitúan la prevalencia total en España de la DM2 en el 12% (de los que el 3,9% era desconocida para los pacientes). Adicionalmente, se detecta una prevalencia de obesidad del 28,2%, de hipertensión arterial del 41,2%, de síndrome metabólico del 20,8% y de sedentarismo del 50,3%. En este sentido, respecto a la relación entre la diabetes tipo 2 y el resto de factores de riesgo, el estudio confirmó la asociación entre diabetes, obesidad e hipertensión arterial (ambas duplican el riesgo de diabetes), el determinante papel del nivel de estudios –tanto para el riesgo de ser obeso (no tener estudios cuadruplica el riesgo frente a tener estudios universitarios), como diabético o hipertenso (no tener estudios duplica el riesgo en ambos casos)–, y la importancia de la actividad física (las personas que no hacen ejercicio en su tiempo libre tienen un 50% más de posibilidades de ser obesas, y las personas obesas y con diabetes hacen la mitad de ejercicio que las personas con normopeso o sin diabetes). Finalmente, es destacable la existencia de una proporción significativa de personas con diabetes que desconocían serlo (casi el 6% de la población).

Mientras que la diabetes mellitus de tipo 1 (DM1) es causada por la destrucción –debida, mayoritariamente, a un ataque autoinmune o a la extirpación– de las células β-pancreáticas, siendo por tanto la reserva insulínica nula o escasa, la DM2 se debe a diversos grados de resistencia a la acción de la insulina, a una secreción insuficiente de ésta, o a ambas circunstancias al mismo tiempo. También es frecuente en este tipo de diabetes una sobreproducción hepática de glucosa.

Así pues, la resistencia a la insulina es un componente fundamental de la DM2, por la que está alterado el balance entre la secreción de insulina por las células β y la acción periférica de la insulina en tejidos periféricos. Muchos obesos inicialmente tienen insulinorresistencia y no desarrollan DM2; sin embargo, con el tiempo, las alteraciones en la secreción de insulina por las células β determinarán su aparición. En la DM2 parece existir un defecto programado de la secreción de insulina; en este sentido, cabe recordar que fisiológicamente hay una producción constante de insulina a lo largo de 24 horas –insulina basal– que está acompañada por picos bruscos de mayor producción para cubrir las necesidades metabólicas derivadas de la digestión de las comidas.

La hiperglucemia permanente es la responsable principal de las complicaciones crónicas más comunes de la diabetes a largo plazo (retinopatía, nefropatía y neuropatía), debido fundamentalmente a que las algunas de las proteínas presentes en la sangre y en el interior de las células sufren un proceso de glucosilación; es decir, la progresiva incorporación de moléculas de glucosa sobre la estructura peptídica. Esta glucosilación altera las características físicas y químicas de dichas proteínas y, en definitiva, su actividad biológica.

La consecuencia es el deterioro acumulado de algunas funciones fisiológicas, especialmente relacionadas con el mantenimiento de la homeostasis interna y con los vasos sanguíneos, muy especialmente los de pequeño calibre y, en particular los capilares. Adicionalmente, un estado de hiperglucemia prolongado conduce a la activación y/o sobreutilización de vías metabólicas alternativas para la glucolisis que dan lugar a metabolitos que acaban por acumularse provocando diversas alteraciones; éste es el caso de la neuropatía diabética, asociada a un deterioro de la capa mielínica de las conducciones nerviosas periféricas. De hecho, del control metabólico deficitario deriva un mayor riesgo de complicaciones a largo plazo de la DM y de mortalidad prematura, siendo además una de las principales causas de ceguera, tratamiento sustitutivo renal (diálisis/trasplante) y amputación no traumática en la población activa de los países occidentales.

El nivel de glucosilación de la hemoglobina, es decir, la proporción de hemoglobina glucosilada (HbA1c) se ha considerado hasta la fecha como el mejor marcador biológico de los riesgos crónicos asociados a la diabetes y, de hecho, hay datos robustos que demuestran que la disminución del porcentaje de hemoglobina glucosilada mejora el pronóstico de los pacientes diabéticos y disminuye el riesgo a sufrir enfermedades micro y macrovasculares.

ABORDAJE TERAPÉUTICO

Teniendo en cuenta todo lo anterior, el objetivo general del tratamiento de la diabetes mellitus consiste en la consecución de un buen control metabólico de la glucemia, con el fin de evitar o retrasar la aparición de las complicaciones agudas y crónicas, tanto en pacientes con DM1 como con DM2. Se ha demostrado que el tratamiento precoz y multifactorial de la hiperglucemia y del riesgo cardiovascular retrasa la aparición de complicaciones crónicas y mejora la calidad y esperanza de vida en los pacientes con DM. No obstante, si el control estricto de la glucemia se realiza en pacientes con una diabetes muy evolucionada, con complicaciones avanzadas o con patologías asociadas graves, no solo no se consigue una mayor prevención cardiovascular, sino que la mortalidad puede incluso aumentar.

Por consiguiente, el primer objetivo de la terapia antidiabética es alcanzar y mantener las cifras estables de glucemia tan próximas como sea posible al rango de los no diabéticos. Asimismo, el control de la presión arterial y de la lipemia son factores fundamentales en la reducción del riesgo cardiovascular, hasta el punto de que pequeños logros en estos objetivos tienen una repercusión importante en la morbilidad y mortalidad cardiovascular y las complicaciones a corto y largo plazo.

Como se ha sugerido, el principal marcador biológico que permite establecer una relación con la evolución de la enfermedad es la tasa (%) de hemoglobina glucosilada o hemoglobina A1c (HbA1c). En este sentido, las recomendaciones terapéuticas actuales definen los siguientes objetivos:

• Conseguir un valor de HbA1c inferior al 7%, que ha demostrado reducir las complicaciones microvasculares de la diabetes. Además, es importante conseguir este objetivo pronto tras el diagnóstico, puesto que también se asocia a una reducción a largo plazo de eventos macrovasculares; es decir, un buen control temprano de la glucemia tiene efectos años después (“memoria metabólica”).
• Se puede establecer un objetivo más ambicioso (HbA1c< 6,5%) para determinados pacientes, si se puede conseguir sin provocar hipoglucemias significativas u otros efectos adversos del tratamiento. Los pacientes más apropiados serían aquellos con una duración corta de la enfermedad, edad menor de 70 años, ausencia de complicaciones microvasculares significativas, larga expectativa de vida y sin enfermedad cardiovascular.
• Por otra parte, también hay pacientes en los que se deberían establecer objetivos menos ambiciosos (HbA1c< 7,5%), particularmente aquellos con historia de hipoglucemias graves, expectativa de vida limitada (>70 años), complicaciones micro- o macrovasculares avanzadas, comorbilidad importante, y aquellos con una larga duración de su diabetes (>10 años) en los que es difícil alcanzar el objetivo general a pesar de una adecuada educación diabetológica, un adecuado programa de monitorización glucémica y el uso de dosis eficaces de múltiples antidiabéticos, incluyendo la insulina.

No puede olvidarse que la hiperglucemia es un factor de riesgo cardiovascular más en el paciente con diabetes, y que existen otros factores de riesgo asociados, como dislipemia, hipertensión, obesidad o tabaquismo. Estos van a condicionar, en gran parte, la posible aparición de complicaciones y la supervivencia del paciente. Por ello, en la DM2, se recomienda un abordaje multidisciplinar que incluya estrategias farmacológicas y no farmacológicas a fin de controlar los factores complementarios de riesgo (pues esta aproximación terapéutica ha demostrado ser muy eficaz). En particular, la importancia del control del peso corporal en los pacientes con DM2 o con síndrome metabólico está siendo cada vez más resaltada, por los efectos deletéreos que produce la obesidad y el sobrepeso sobre el propio control metabólico y las complicaciones cardiovasculares.

El Documento de consenso promovido por la Sociedad Española de Diabetes (Gomez-Peralta et al., 2018) refleja que, una vez instaurados los cambios en el estilo de vida, el objetivo del tratamiento farmacológico de la DM2 es conseguir un control metabólico optimizado con la máxima seguridad posible, debiéndose plantear como objetivo más ambicioso el de una HbA1c< 6,5% en las primeras fases de la enfermedad y el más pragmático del <7,5% en fases más avanzadas o con riesgo de hipoglucemias.

Por lo general, el tratamiento de la DM2 se divide en varios escalones terapéuticos, que deben individualizarse teniendo en cuenta los factores intrínsecos del paciente, entre los que destacan la edad, la expectativa de vida, el grado de control metabólico y otras comorbilidades y tratamientos concomitantes. En el primer escalón terapéutico, y si la hiperglucemia no es excesiva (HbA1c: 6,5-8,5%), la metformina es el fármaco de elección como tratamiento de inicio, generalmente asociado a modificaciones del estilo de vida, pérdida ponderal de un 5-10% del peso corporal y la práctica regular de ejercicio físico. Solo en casos de intolerancia o contraindicación (especialmente, insuficiencia renal grave con una tasa de filtración glomerular < 30 ml/min) se recomienda usar otros fármacos alternativos. Si la hiperglucemia es elevada (HbA1c> 8,5%), el tratamiento inicial debe realizarse de entrada con varios fármacos orales en combinación o bien iniciar el uso de insulina.

Normalmente, cuando la metformina y los cambios en el estilo de vida no son suficientes para lograr un control adecuado, el segundo escalón consiste en la adición de un segundo fármaco de acción sinérgica, para lo que se dispone de diversas opciones que deben individualizarse en función de las características de cada paciente. Lo más común en este punto es la adición de una sulfonilurea (glibenclamida, glipizida, glimepirida, etc.). Finalmente, para aquellos pacientes en que no se logra alcanzar el objetivo de control metabólico a pesar del tratamiento combinado (o en aquellos con descompensación metabólica y clínica cardinal de diabetes) con doble o triple terapia farmacológica, el tercer escalón implica la introducción de insulina subcutánea. Por el momento, no se considera en la práctica clínica un cuarto escalón con incorporación de un cuarto agente antidiabético.

A pesar de todo, se estima que más del 40% de los pacientes con DM2 no alcanzan los objetivos terapéuticos previstos, por lo que es necesario disponer del mayor número posible de estrategias farmacológicas capaces de facilitar la consecución de dichos objetivos. A modo de resumen, las opciones farmacológicas actualmente disponibles para tratar la DM2 consisten en (Cuéllar, 2018):

• Aporte exógeno de insulina o de análogos insulínicos.
• Aumento de la sensibilidad a la insulina endógena:
  • Biguanidas: metformina.
  • Activadores del receptor hormonal nuclear PPARγ o receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (tiazolidindionas): pioglitazona, rosiglitazona.
• Aumento de la secreción/liberación de insulina endógena:
  • Sulfonilureas: glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida.
  • Metiglinidas y análogos: nateglinida, repaglinida.
  • Incretinomiméticos:
    • Agonistas del receptor de GLP-1 (Glucagon-like peptide 1; péptido 1 similar al glucagón) o ArGLP-1: albiglutida, dulaglutida, exenatida, liraglutida, lixisenatida.
    • Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (iDPP-4): linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina.
• Reducción de la absorción digestiva de glucosa:
  • Inhibidores de las α–glucosidasas: acarbosa, miglitol.
  • Fibra vegetal y derivados: goma guar, etc.
• Inhibición de la reabsorción tubular renal de glucosa:
  • Inhibidores del SGLT2 o cotransportador de sodio y glucosa: canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina.

ACCIÓN Y MECANISMO

La semaglutida es un agente antidiabético que actúa mimetizando de forma prolongada las acciones fisiológicas del GLP-1 (Glucagon-like peptide 1; péptido similar al glucagón tipo 1), una hormona que forma parte de la familia de las incretinas. El medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 que no han sido controlados adecuadamente, como complemento de la dieta y el ejercicio, bien en monoterapia (cuando la metformina no se considera apropiada debido a intolerancia o contraindicaciones) o bien añadido a otros medicamentos antihiperglucemiantes.

Las incretinas forman parte de un sistema endógeno implicado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa; son liberadas en el intestino de forma continua a lo largo del día (el GLP-1 también se libera en cerebro), incrementando sus niveles fisiológicamente en respuesta a la presencia de comida. Además del GLP-1, otra incretina importante es el péptido insulinotrópico dependiente de la insulina (GIP). Cuando la glucemia es normal o está por encima de los valores fisiológicos, GLP-1 y GIP provocan –principalmente mediante la unión a sus receptores en páncreas y cerebro– un incremento de la síntesis y liberación de insulina por parte de las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas: se las considera responsables del 50-70% de la insulina liberada tras las comidas. Adicionalmente, el GLP-1 reduce la secreción de glucagón –la principal hormona hiperglucemiante– por las células alfa pancreáticas. La combinación del incremento de los niveles de insulina con la reducción de los de glucagón conduce a una disminución de la producción hepática de glucosa, lo cual se traduce en una reducción efectiva de la glucemia.

No obstante, la actividad de estas incretinas está limitada fisiológicamente por el enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), que las hidroliza de forma muy rápida tras su liberación (1,5-5 minutos); por esa corta semivida, la administración intravenosa de GLP-1 no es una opción terapéutica (<1,5 min). En cambio, cuando el estado existente es de hipoglucemia, no se produce ninguna estimulación de la liberación de insulina ni supresión de la de glucagón, por lo que no se bloquea la respuesta de este último para contrarrestar fisiológicamente la hipoglucemia.

Semaglutida se une de forma selectiva al receptor de GLP-1 y lo activa, de forma que actúa, como el resto de análogos de GLP-1 y la propia hormona GLP-1 (si bien parece que con una actividad menor que ésta), mediante la estimulación de la liberación de insulina1 por las células beta del páncreas, la supresión de la secreción de glucagón por las células alfa (reducida en torno al 12% a las 24 h) y la consecuente disminución en la producción de glucosa, y el enlentecimiento del vaciado gástrico en la fase posprandial temprana (con lo que reduce la velocidad con que aumenta la glucemia tras las comidas). Se trata, por tanto, de un mecanismo de reducción de glucosa en sangre que es dependiente de la propia glucosa, esto es, produce los mencionados efectos cuando la glucemia es elevada, bien sea en condiciones de ayunas o en situación posprandial. Durante las fases de hipoglucemia, semaglutida disminuye la secreción de insulina y no afecta a la secreción y respuesta global de glucagón ni otras hormonas.

A la dosis máxima de 1 mg/semana, semaglutida es capaz de reducir, desde la primera dosis, la glucemia hasta en un 22% en ayunas, un 37% a las 2 h tras una comida y en un 22% la glucemia media a las 24 h. Se ha descrito que, tras 12 semanas de administración, semaglutida es capaz de reducir el peso corporal y la masa grasa corporal, a través de la disminución de la ingesta calórica por una reducción general del apetito (del 18-35%) y de la preferencia por alimentos ricos en grasas.

Cabe destacar que los receptores de GLP-1 también se expresan en corazón, sistema vascular, sistema inmunitario y riñones, lo cual se relaciona con los resultados relacionados con reducción del riesgo cardiovascular hallados en la investigación pre-clínica y clínica: semaglutida ejerció un beneficio sobre la lipemia (redujo los triglicéridos y el colesterol VLDL en ayunas en un 12% y un 21%, respectivamente, y >40% en respuesta a comida rica en grasas), la presión arterial y la inflamación en pacientes, mientras que en animales atenuó el desarrollo de ateroesclerosis mediante la prevención de la inflamación y progresión de la placa aórtica.

A diferencia del GLP-1 nativo, la semaglutida es resistente a la degradación por DPP-4 y su semivida se prolonga hasta aproximadamente 1 semana (148 horas), gracias a una elevada unión a albúmina que supone un menor metabolismo y aclaramiento renal; por tanto, se trata de un fármaco idóneo para administración subcutánea semanal (EMA, 2017).

Aspectos moleculares

La semaglutida es una proteína no glicosilada de origen biotecnológico, que ha sido sintetizada mediante la técnica del ADN recombinante en células de levaduras (Saccharomyces cerevisiae) seguida de una modificación química. El fármaco es un análogo estructural del péptido humano GLP-1 (con el que presenta un 94% de homología estructural), presentando, en comparación con el péptido nativo, dos sustituciones aminoacídicas (un cambio en posición 8 de un residuo de alanina por un ácido 2-aminoisobutírico y un cambio en posición 34 de una lisina por una alanina) y una derivatización en el residuo de lisina en posición 26 con una cadena lateral que consiste en dos espaciadores del ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico, un espaciador del ácido γ-glutámico y un (di)ácido graso 1,18-octadecanedioico final (Figura 1). De esta forma, alcanza un peso molecular de 4113,58 g/mol.

Se trata de un nuevo agonista del receptor de GLP-1, estructuralmente similar a liraglutida (del cual deriva) y, por ello, también relacionado molecularmente con dulaglutida, exenatida, lixisenatida2 y albiglutida. Su afinidad por el receptor GLP-1R (0,38 ± 0,06 nM) parece disminuida en 2-3 veces respecto la de liraglutida, si bien su afinidad de unión a la albúmina plasmática es significativamente mayor, lo cual se explica fundamentalmente por la presencia de la cadena derivada de ácido graso unida a la lisina en posición 26 y le aporta a la molécula de semaglutida una semivida plasmática significativamente incrementada (con una menor aclaración renal). Además, la modificación en posición 8 de semaglutida aporta al esqueleto peptídico una mayor estabilidad frente a las enzimas DPP-4, y el cambio en posición 34 limita las opciones de acilación de la secuencia (Lau et al., 2015).

Las leves diferencias estructurales de los fármacos de este grupo con respecto al GLP-1 humano fisiológico se traducen en variaciones en la afinidad y actividad relativas hacia el receptor de GLP-1, y en que la semivida de eliminación en condiciones fisiológicas pasa de apenas 1-5 minutos para el GLP-1 fisiológico, a alrededor de 3 horas en la exenatida y lixisenatida, 13 horas para la liraglutida, en torno a 5 días para la albiglutida y la dulaglutida, y de hasta casi una semana para semaglutida, al ser estas últimas más resistentes que las anteriores a la hidrólisis por las peptidasas fisiológicas.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de semaglutida por vía subcutánea han sido adecuadamente contrastadas en la indicación y dosis autorizadas mediante ocho ensayos clínicos de fase 3a, confirmatorios de seguridad y eficacia con dos dosis del nuevo fármaco (excepto en un ensayo que se empleó una sola dosis), en una amplia población de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no controlada de forma óptima³: se incluyeron un total de 7.215 pacientes, de los cuales 4.107 fueron tratados con semaglutida. Cinco de esos ensayos clínicos (SUSTAIN 1-5) pueden considerarse como estudios pivotales de eficacia.

Se trata de estudios multicéntricos, aleatorizados, de grupos paralelos, con diseño abierto o doblemente ciego, y controlados bien con placebo (tres de ellos) o con comparador activo (cinco estudios). Se dispone de datos de eficacia y seguridad del fármaco tanto en monoterapia –en pacientes con DM2 inadecuadamente controlados solo con dieta y ejercicio– como en terapia de combinación (add-on) con los fármacos antidiabéticos más comunes (fundamentalmente con metformina, sulfonilureas y/o insulina) que venían siendo empleados previamente por los pacientes.

Cinco de los ensayos evaluaron como objetivo primario la eficacia sobre la glucemia, utilizando como variable primaria de eficacia la variación experimentada en las tasas de hemoglobina glucosilada (HbA1c) desde el inicio hasta el final del estudio; se utilizaron habitualmente como variables secundarias la variación de la glucemia en ayunas, el porcentaje de pacientes con HbA1C ≤7,0% y la variación del peso corporal, entre otras. Otro ensayo clínico (SUSTAIN 6) investigó objetivos de resultados cardiovasculares, si bien resulta de interés al tratarse la DM2 de una patología en que la reducción de la morbi-mortalidad cardiovascular es parte fundamental de su tratamiento integral. Además, dos estudios realizados en pacientes japoneses (JP 4091 y JP4092) evaluaron la seguridad y los eventos adversos como variables primarias, siendo en esos casos las medidas de eficacia variables secundarias.

Los estudios tuvieron una duración que osciló entre 30 y 104 semanas, utilizándose dosis de mantenimiento de 0,5 y 1 mg por semana (con el necesario escalado previo), seleccionadas a partir del estudio clínico 1821 de fase 2 (Nauck et al., 2016) en función de su eficacia y seguridad. Cabe destacar que los tratamientos antidiabéticos de base que tenían los pacientes en el momento de ser aleatorizados en los ensayos se mantuvieron con la misma pauta durante la duración de los mismos. Las características basales demográficas y clínicas de los pacientes (bastante bien equilibradas entre los distintos grupos de tratamiento dentro de cada ensayo) y los principales resultados de eficacia de los ensayos clínicos –obtenidos en la población por intención de tratar– aparecen recopilados en la Tabla 1.

Un ensayo clínico adicional y posterior, denominado SUSTAIN 7, evaluó la eficacia de semaglutida frente a dulaglutida, ambos en combinación con metformina. En este ensayo clínico de fase 3b y abierto, 1.201 pacientes fueron aleatorizados (1:1:1:1) a recibir semaglutida (0,5 y 1 mg/semana) y dulaglutida (0,75 y 1,5 mg/semana). El análisis de eficacia por intención de tratar a las 40 semanas reveló que semaglutida 0,5 mg era significativamente superior a dulaglutida 0,75 mg en términos de variación de HbA1C como variable primaria (-1,5% vs. -1,1%), del número de pacientes que lograron una HbA1C <7% (68% vs. 52%), de la variación en los niveles de glucemia en ayunas (-2,2 mmol/l vs. -1,9 mmol/l) y de la variación del peso corporal (-4,6 kg vs. -2,3 kg). Los resultados se corroboraron en la comparación de la eficacia del tratamiento con las dosis elevadas de cada principio activo (1 mg de semaglutida vs. 1,5 mg de dulaglutida), pues también se hallaron diferencias estadísticamente significativas, por ejemplo, en las variaciones de HbA1C (-1,8% vs. -1,4%) o del peso corporal de los pacientes (-6,5 kg vs. -3,0 kg) (Pratley et al., 2018).

De forma interesante, se debe mencionar que todos los ensayos que investigaron la eficacia de semaglutida sobre la presión arterial revelaron que ésta decrecía progresivamente durante las primeras 23-30 semanas de tratamiento, tras lo cual parecía estabilizarse: la presión arterial sistólica decrecía significativamente –en mayor medida que la diastólica (que también se reducía)– con semaglutida frente al resto de comparadores al final del tratamiento. Además, aquellos estudios que evaluaron la satisfacción de los pacientes mediante el cuestionario DTQS (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire) demostraron que ambas dosis de semaglutida mejoraron significativamente al alza el resumen de puntuaciones relacionadas con la satisfacción con el tratamiento y redujeron aquellas puntuaciones relativas a la frecuencia percibida de hiperglucemia en comparación con el placebo y los comparadores activos (sitagliptina, exenatida e insulina glargina); no hubo diferencias en la frecuencia percibida de hipoglucemia con semaglutida frente a los comparadores (EMA, 2017).

El ensayo SUSTAIN 6 demostró, adicionalmente, que el tratamiento con semaglutida lograba una reducción significativa del riesgo cardiovascular –siendo la variable principal el tiempo hasta la primera aparición de un episodio cardiovascular grave– del 26%: se notificaron 108 episodios en el grupo tratado con semaglutida (tasa de 6,6%) frente a los 146 episodios (8,9%) descritos en el grupo placebo. Tal reducción del riesgo se debía mayoritariamente a reducciones en la tasa de ictus no mortal (del 39%) e infarto de miocardio no mortal (26%).

Desde el punto de vista de la seguridad clínica, la semaglutida presenta un perfil equiparable al de otros agentes agonistas del receptor de GLP-1 (ArGLP-1), con frecuentes eventos adversos aunque generalmente leves o moderados en gravedad, de corta duración o transitorios y tratables fácilmente. Su perfil toxicológico ha sido adecuadamente definido a partir de los datos de ocho ensayos clínicos de fase 3a: en su conjunto, un total de 4.972 pacientes han recibido tratamiento con al menos una dosis de semaglutida. La proporción de pacientes que mostraron algún evento adverso durante los ensayos clínicos de fase 3A fue de aproximadamente el 70%, solo ligeramente superior a la correspondiente a los comparadores (73,4 y 72,7%, respectivamente, para semaglutida 0,5 y 1 mg vs. 68,7% de media en los comparadores activos); en relación a los eventos adversos graves, esta cifra se redujo hasta cerca del 6% para semaglutida (vs. 4,4% con los comparadores). La incidencia de interrupciones del tratamiento por toxicidad asociada a semaglutida –principalmente como consecuencia de trastornos gastrointestinales– osciló entre el 6,1 y el 8,7% con semaglutida frente al 1,5% con placebo.

Con respecto a su tipología, los eventos adversos notificados con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos –y, especialmente, durante los primeros meses del tratamiento– fueron trastornos gastrointestinales, como náuseas (17 y 20%, respectivamente, con semaglutida 0,5 y 1 mg), diarrea (12,2 y 13,3%) y vómitos (6,4 y 8,4%). La incidencia de estas reacciones adversas fue, pues, dosis-dependiente, y resultó ser superior a la exenatida y ligeramente superior o similar en la comparación con dulaglutida, si bien provocaron la interrupción del tratamiento en el 3,9 y 5% de pacientes tratados con semaglutida.

Las reacciones en el lugar de inyección (por ejemplo, erupción o eritema) fueron notificadas con muy baja frecuencia (0,5-0,6%), siendo en general leves. No se observaron episodios de hipoglucemia grave con semaglutida en monoterapia, sino únicamente en escasas ocasiones cuando se combinaba con una sulfonilurea o insulina. Sin embargo, a partir de los resultados de los ensayos de fase 3a, parece posible que semaglutida –como otros agonistas del receptor de GLP-1– desencadene cierto aumento de la frecuencia cardíaca, de entre 1 y 6 latidos por minuto (lpm) de media, partiendo de frecuencias basales de 72-76 lpm. En cuanto a su potencial inmunogenicidad, cabe destacar que, al final de los estudios, ningún paciente presentó anticuerpos neutralizantes anti-semaglutida ni con efecto neutralizante del GLP–1 endógeno (EMA, 2017).

Por su parte, el ensayo SUSTAIN 6 evidenció que el perfil de reacciones adversas de semaglutida es similar en la población con alto riesgo cardiovascular. No obstante, se describió una mayor tasa de complicaciones de la retinopatía diabética en los pacientes tratados con semaglutida (3,0%) a largo plazo (2 años) que en los que recibieron placebo (1,8%), especialmente en aquellos con retinopatía previamente establecida y co-tratados con insulina.

ASPECTOS INNOVADORES

La semaglutida es un agente antidiabético que actúa mimetizando de forma prolongada las acciones fisiológicas del GLP-1 (Glucagon-like peptide 1; péptido similar al glucagón tipo 1), una hormona que forma parte de la familia de las incretinas, con la que presenta alto grado de homología de secuencia (94%). Su efecto hipoglucemiante se debe a que, tras actuar sobre tales receptores, incrementa la secreción de insulina –de una forma dependiente de la glucemia– por parte de las células pancreáticas beta, suprimiendo la de glucagón por las células alfa, sin que por ello la semaglutida afecte a la respuesta global del glucagón ni a otras hormonas en situación de hipoglucemia. Adicionalmente, el fármaco tiende a enlentecer el vaciamiento gástrico y, con ello, la velocidad de aumento de la glucemia posprandial.

Se trata, pues, de un nuevo fármaco de la familia de los agonistas del receptor de GLP-1, estructuralmente similar a liraglutida (del cual deriva) y, por ello, también relacionado molecularmente con dulaglutida, exenatida, lixisenatida y albiglutida. En base a su mecanismo de acción, el medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 que no han sido controlados adecuadamente, como complemento de la dieta y el ejercicio, bien en monoterapia (en pacientes en los cuales la metformina no se considera apropiada debido a intolerancia o contraindicaciones) o bien añadido a otros medicamentos antihiperglucemiantes.

El grueso de la evidencia científica disponible para semaglutida deriva de un total de seis ensayos clínicos de fase 3 que evaluaron la eficacia antiglucémica del fármaco como variable primaria (SUSTAIN 1-5 y SUSTAIN 7) y tres ensayos clínicos de fase 3 que bien investigaron como objetivo primario su seguridad (JP 4092 y JP401) o su eficacia sobre el riesgo cardiovascular (SUSTAIN 6). Se trata de un número suficiente de estudios, con un diseño similar y adecuado, que han incluido un amplio número de pacientes con DM2, evaluando la eficacia de semaglutida tanto en monoterapia como en tratamientos adicionales (add-on) a otros antidiabéticos.

La eficacia antidiabética del fármaco es clínicamente relevante, produciendo reducciones significativas (medidas a las 30-56 semanas) de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1C) en torno a 1,2-2,2 puntos porcentuales, habiendo demostrado su superioridad en esta variable frente a placebo y frente a todos los comparadores activos empleados: sitagliptina, exenatida, dulaglutida e insulina glargina. De forma interesante, en comparación con otros análogos de GLP-1, semaglutida ha demostrado mayor eficacia que exenatida de liberación prolongada (reducciones de 1,54 vs. 0,92 puntos porcentuales) y que dulaglutida (1,5-1,8 vs. 1,1-1,4). Una comparación indirecta con albiglutida, que demostró reducciones de HbA1C de 0,6-0,9 puntos porcentuales, también sugiere que semaglutida tiene mayor eficacia clínica (Cuéllar, 2015). En los estudios confirmatorios de eficacia, el porcentaje de pacientes que cuya tasa de hemoglobina glucosilada se redujo por debajo del 7,0% fue del 57-79% con semaglutida frente a 11-25% con placebo, 36% con sitagliptina, 40% con exenatida, 38% con insulina de liberación prolongada y 52-67% con dulaglutida; en este último caso, las dosis comparativas de semaglutida fueron superiores en eficacia a las de dulaglutida.

En cuanto al descenso medio en los niveles de glucemia en ayunas, se reportaron reducciones de entre 1,6 y 3,3 mmol/l con semaglutida, frente a descensos de 0,5-0,6 mmol/l con placebo y de 1,1 mmol/l con sitagliptina; el efecto de la semaglutida en esta variable secundaria está en línea con las reducciones de de 2,0 mmol/l con exenatida, de 2,1 mmol/l con insulina glargina y de 1,9-2,2 mmol/l con dulaglutida. Además, la semaglutida afecta favorablemente al peso de los pacientes, produciendo reducciones de 3,5 a 6,5 kg en los periodos de tratamiento evaluados: tras un año de tratamiento con semaglutida, se alcanzó una pérdida de peso superior al 10% en un 13-27% de los pacientes, significativamente superior a la alcanzada con los comparadores activos sitagliptina (3%), exenatida (4%) y dulaglutida (3-8%). Ese efecto adelgazante parece mantenerse en el tiempo, al menos durante dos años de tratamiento con semaglutida, lo cual puede cobrar especial relevancia clínica habida cuenta de la creciente importancia concedida al control del peso corporal en pacientes con DM2 o con síndrome metabólico (para evitar complicaciones cardiovasculares).

Cabe destacar que, en los distintos análisis de los datos realizados por subgrupos, la eficacia de semaglutida no se vio afectada por la edad, sexo, raza, índice de masa corporal o peso al inicio del ensayo, ni por la duración de la diabetes. Dicha eficacia parece mantenerse a largo plazo, más allá de las 104 semanas, periodo (evaluado en SUSTAIN 6) en que es capaz, incluso, de reducir significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares frente a placebo. Además, a diferencia de lo que ocurre con metformina, la insuficiencia renal no parece tener ningún efecto significativo sobre la farmacocinética ni la farmacodinamia de la semaglutida.

Con respecto a la seguridad clínica, el perfil toxicológico de semaglutida parece adecuadamente definido en un amplio número de pacientes (casi 5.000 han sido tratados con al menos una dosis), que parece ser equiparable al de otros agentes agonistas del receptor de GLP-1 (ArGLP-1). Aunque los efectos adversos son frecuentes, éstos suelen ser leves-moderados y transitorios, por lo que el perfil global puede considerarse como aceptable y fácilmente manejable. Cuantitativamente destacan las reacciones adversas gastrointestinales, como náuseas (>17%), diarrea (>12%) y vómitos (>6%). Por otro lado, con los datos de seguridad disponibles hasta la fecha, no se puede excluir un posible efecto perjudicial de semaglutida sobre la retina, que pudiera agravar las complicaciones de la retinopatía diabética. El tratamiento con semaglutida parece no comportar riesgo de hipoglucemia grave (o es bajo), si bien éste puede incrementarse en combinación con sulfonilureas y/o insulina, por lo cual requiere un seguimiento más estrecho.

Desde el plano mecanístico, la semaglutida es un derivado de liraglutida que no supone ninguna innovación, y viene a incorporarse al creciente grupo de los ArGLP-1, cuyo empleo está experimentando un cierto auge, atendiendo, especialmente, a su beneficioso efecto sobre el peso corporal y al efecto incrementador de peso que suele asociarse a la insulina en estos pacientes con DM2 (Cuéllar, 2018). Semaglutida tampoco implica ventajas adicionales en términos de adherencia respecto a dulaglutida o albiglutida (ambas de una administración semanal por vía subucutánea), aunque sí que es un régimen más beneficioso que la administración de liraglutida y lixisenatida (una vez al día) y de exenatida (hasta dos dosis diarias) y puede ser conveniente en pacientes que hayan experimentado previamente una inadecuada adherencia a esos fármacos.

A la vista de los resultados aquí comentados, la eficacia clínica de la semaglutida parece ser dosis-dependiente y superior a la del resto de ArGLP-1. La selección adecuada de la dosis de mantenimiento con semaglutida (0,5 mg o 1 mg) deberá basarse en las características y necesidades individuales del paciente, pues a mayores dosis, también parece que el perfil beneficio-riesgo parece empeorar; la dosis más baja puede ser especialmente preferible en los supuestos de adición a otros antidiabéticos o en pacientes que no toleren bien la dosis alta.

En definitiva, semaglutida es un nuevo agonista del receptor del GLP-1, con un efecto farmacológico similar a las funciones fisiológicas de dicha hormona (con la que comparte alto grado de homología) y una eficacia clínicamente relevante y superior al del resto de fármacos del grupo. A falta de conocer las consideraciones del Informe de Posicionamiento Terapéutico de la AEMPS, y sin considerar criterios económicos, es previsible que semaglutida se sitúe como fármaco de primera elección en su grupo terapéutico para el tratamiento de pacientes con DM2, inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio, que no puedan recibir metformina, y como fármaco adicional a otros medicamentos, especialmente si los pacientes tienen problemas de control de peso.

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

Emicizumab es un nuevo anticuerpo monoclonal biespecífico capaz de unir el factor IX activado y el factor X de la coagulación, de manera que restaura la función deficiente del factor VIII activado y promueve la continuación natural de la cascada de coagulación para la formación del coágulo de fibrina. En base a su mecanismo de acción, independiente de la presencia del factor VIII sanguíneo, el medicamento ha sido oficialmente autorizado para la profilaxis de rutina –en todos los grupos de edad– de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) con inhibidores anti-factor VIII y en pacientes con hemofilia A severa (actividad del factor VIII <1%) sin inhibidores.

Su eficacia clínica ha sido adecuadamente contrastada para la indicación aprobada en cuatro ensayos clínicos de fase 3, multicéntricos y abiertos, controlados o de un solo brazo, en pacientes adolescentes y adultos (HAVEN-1, -3 y -4) y en pacientes pediátricos (HAVEN-2) con hemofilia A grave o con hemofilia A con alto título de anticuerpos inhibidores. En todos ellos, quienes previamente habían sido tratados de forma episódica o profiláctica con derivados del factor VIII o agentes bypass, la profilaxis con emicizumab en regímenes de una administración semanal, cada dos semanas o de hasta cada cuatro semanas, ha demostrado mantener la tasa anualizada de hemorragias que requieren tratamiento en valores muy bajos: entre 1,3 y 2,9 frente a valores de 23-38 en pacientes no tratados; en pacientes pediátricos <12 años, esa tasa fue incluso menor, cayendo hasta 0,3 hemorragias/año. De forma interesante, un porcentaje elevado de pacientes que recibieron emicizumab (56-97%) no sufrió ninguna hemorragia durante los ensayos clínicos, y los análisis intrapaciente revelaron que la profilaxis con emicizumab es significativamente superior en términos de eficacia al tratamiento a demanda o profiláctico con derivados del factor VIII o con agentes bypass. Entre los resultados de las variables secundarias destaca una mejora notable en la calidad de vida en relación con la salud física percibida por los pacientes tratados con emicizumab.

Por otro lado, el perfil toxicológico de emicizumab puede considerarse como tolerable y relativamente benigno. Las reacciones adversas más comunes, junto con artralgia y cefalea, fueron las reacciones en el punto de inyección (descritas en el 20% de los pacientes), que remitieron por sí mismas –sin necesidad de medidas especiales– en la práctica totalidad de pacientes. Con un bajo potencial de inmunogenicidad, los eventos adversos más graves fueron la microangiopatía trombótica y otros eventos trombóticos, notificados en menos del 1% de los pacientes y relacionados con la interacción farmacodinámica con el complejo protrombínico activado administrado concomitantemente.

Si bien no supone una cura para la enfermedad, emicizumab aporta una ventaja importante en relación a su vía de administración subcutánea y un régimen posológico con dosificación cada 1-4 semanas, lo cual puede contribuir a evitar los principales inconvenientes derivados del acceso intravenoso frecuente que implica la profilaxis pautada con derivados del factor VIII (con administraciones cada 3-5 días); esto puede relacionarse con la preferencia por parte de los pacientes y una mejora en la adherencia terapéutica. Sin embargo, se plantean ciertas incertidumbres en torno a su eficacia en pacientes pediátricos <1 año y en niños con hemofilia A sin inhibidores (población en que los datos disponibles son muy limitados), así como sobre su potencial utilidad terapéutica en pacientes con enfermedad leve-moderada y en el periodo perioperatorio, que deben ser esclarecidas por estudios controlados poscomercialización.

En definitiva, a falta de conocer las consideraciones del IPT, es previsible que los criterios económicos jueguen un rol importante en el empleo del nuevo fármaco en la prevención de las complicaciones de una enfermedad especialmente costosa para el sistema de salud. Emicizumab abre una nueva vía mecanística y, en base a su perfil de eficacia (independiente de la presencia de inhibidores anti-factor VIII) y seguridad, se puede situar en un futuro como fármaco de primera línea en la profilaxis de la hemofilia A grave, con una posología y vía de administración que pueden favorecer la adherencia terapéutica.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Entre los trastornos hereditarios de la coagulación, la hemofilia (palabra derivada del griego hemo –sangre, philos –amado o amigo, y el sufijo ia –cualidad), y más correctamente, las hemofilias, el más conocido popularmente, si bien no es el más prevalente de entre ellos. De hecho, actualmente recibe la calificación de enfermedad rara. A grandes rasgos, se puede definir la hemofilia como un trastorno hemorrágico congénito vinculado al cromosoma X, provocado por la deficiencia de la actividad del factor VIII de coagulación (en el caso de la hemofilia A) o del factor IX (en el caso de la hemofilia B), como resultado de mutaciones de los respectivos genes de los factores de la coagulación.

Sin duda alguna, fue el caso de la reina Victoria de Gran Bretaña el factor que más contribuyó al crecimiento de la popularidad de la enfermedad. A pesar de que ella no sufrió nunca la enfermedad, ni ésta se había descrito en ninguno de sus antepasados, se cree que en ella se produjo de novo (espontáneamente) la mutación del gen del factor IX de la coagulación –causa de la hemofilia B– en uno de sus cromosomas X. La propagación de su alelo a través sus numerosos descendientes y sus vínculos con la realeza europea tuvo efectos nefastos sobre el destino de algunas monarquías.

Grosso modo, la hemostasia es un mecanismo de defensa del organismo para prevenir la hemorragia cuando se produce una lesión vascular, con participación de las plaquetas y de la coagulación. El estímulo que desencadena la activación de la hemostasia es la lesión a nivel del endotelio (barrera natural entre la circulación y el tejido a irrigar) provocando el contacto de la sangre con el tejido conectivo subendotelial. Inicialmente se produce la adhesión y agregación de plaquetas al subendotelio lesionado y, posteriormente, se pone en marcha el mecanismo de la coagulación para formar un coágulo de fibrina. La respuesta hemostática incluye tres procesos –la hemostasia primaria, la hemostasia secundaria y la fibrinólisis– de forma que siempre existe una interacción entre la pared vascular y la sangre. El proceso se resume en la Figura 1.

La coagulación o hemostasia secundaria es un proceso complejo que resulta de la interacción de proteínas plasmáticas –factores de coagulación– entre sí, que se activan (normalmente están inactivos pero pueden activarse en cuestión de pocos segundos) en una serie de reacciones en cascada conduciendo a la formación de fibrina. Intervienen en el proceso tanto una serie de proteínas procoagulantes (los 12 factores de la coagulación, de síntesis hepática) como otras proteínas anticoagulantes que regulan y controlan la coagulación, evitando que los factores activados en un punto concreto se dispersen y produzcan una coagulación generalizada; los más importantes agentes anti-hemostáticos son: antitrombina III, proteína C y proteína S.

La cascada de la coagulación considera un proceso de 3 fases: inicio, amplificación y acción de la trombina (Figura 2). Se inicia por la exposición al factor tisular (expresado en la superficie de diversas células, como los fibroblastos de la pared vascular) debido a la lesión de los tejidos, formándose el complejo factor tisular (FT)-factor VII activado¹ (VIIa). Se cree que la activación de los factores IX y X por parte del complejo FT-VIIa desempeña un papel importante en la inducción de la hemostasia. A través de esta interacción, el inhibidor de la vía del factor tisular bloquea el proceso y diversos elementos de la vía intrínseca –en particular, el factor VIII y IX– se convierten en reguladores principales de la formación de trombina (dando lugar previamente al factor Xa que promueve la generación de ésta), enzima activa que convierte el fibrinógeno circulante en fibrina.

La fase de amplificación se centra en la superficie de las plaquetas, activadas por la trombina, que acumulan en su superficie factores y cofactores y permiten su ensamblaje, dando lugar a complejos con actividad enzimática, como tenasa o protrombinasa, que facilitarán la fase de propagación, con la formación de grandes cantidades de trombina que favorecen la generación de fibrina y su polimerización, para dar lugar al coágulo estable, según se indica en la Figura 2. La fibrina es la responsable última de la formación de la malla en que quedan atrapadas las plaquetas para formar un tapón hemostático (trombo plaquetario), construyéndose finalmente el coágulo o trombo final que detendrá la hemorragia.

Aunque la descripción del mecanismo de la coagulación se pueda dividir en diferentes fases, todas están estrechamente relacionadas entre sí: las plaquetas activadas aceleran la coagulación plasmática y los productos de activación de la coagulación, como la trombina, inducen la activación plaquetaria. Posteriormente, la fibrinólisis sería el último proceso en el que se elimina la fibrina no necesaria para la hemostasia con la finalidad de la reparación del vaso y el restablecimiento del flujo vascular. Todo este sistema hemostático se encuentra habitualmente en una situación “de reposo” en el organismo, normalmente inactivo, con un perfecto y delicado equilibrio que favorece la fluidez circulatoria y la oxigenación tisular, y en que los fenómenos de coagulación-descoagulación se producen constantemente, siendo capaz de activarse rápidamente tras la aparición de una agresión.

Los trastornos asociados a una deficiencia congénita en la producción de determinados factores de la coagulación sanguínea (coagulopatías) constituyen uno de los ejemplos típicos de las metabolopatías congénitas de mayor impacto, aunque en general son poco frecuentes. Se estima que cerca de 7 millones de personas viven en el mundo con algún trastorno hereditario de la coagulación, si bien hasta un 75% de los casos permanece sin diagnosticar y no recibe un tratamiento adecuado o incluso no recibe ningún tratamiento. La menos infrecuente de las coagulopatías hereditarias es la enfermedad de von Willebrand, un trastorno congénito transmitido autosómicamente, caracterizado por el déficit cualitativo y/o cuantitativo del factor de von Willebrand (Factor vW); se ha calculado que en determinadas áreas puede llegar a afectar al 1% de la población, aunque los pacientes con problemas hemorrágicos graves no son numerosos.

La hemofilia A (hemofilia clásica o común) representa el tipo más prevalente de hemofilia, caracterizada por el déficit del factor VIII de la coagulación, que está implicado en la fase de amplificación (Figura 2). Afecta a entre 1 y 3 varones de cada 10.000 personas a nivel mundial y, por tanto, se puede considerar como una enfermedad rara2, al igual que el resto de la coagulopatías hereditarias, la mayoría aún menos frecuentes que la hemofilia A. Cabe destacar, además, que la enfermedad de von Willebrand implica también un descenso proporcional de factor VIII asociado al de factor von Willebrand, de ahí que contribuya a la expresión y gravedad del cuadro hemorrágico. Por su parte, la hemofilia B (o enfermedad de Christmas) implica una deficiencia de factor IX y afecta a 1 de cada 30.000 varones. En ambos casos la deficiencia de estos factores determina un retraso en el proceso de coagulación, con mayor riesgo de hemorragias graves.

Según el último informe anual de la Federación Mundial de Hemofilia (FMH)³, en todo el mundo viven con hemofilia confirmada casi 200.000 personas, aunque estos datos proceden únicamente de 116 países, entre los que no se incluye España. Las estimaciones globales de la FMH apuntan a que el total de afectados puede llegar a alcanzar las 400.000 personas en todo el mundo, de las cuales solo 1 de cada cuatro afectados reciben el tratamiento y la atención sanitaria adecuada (Stonebraker et al., 2010). En global, el 80-85% de pacientes tiene hemofilia A y el otro 15-20% tiene hemofilia B; la hemofilia puede darse en todos los grupos raciales y sociales.

El último sondeo mundial de la FMH que incluye datos de España corresponde al año 2014. En ese año había en nuestro país 3.050 pacientes diagnosticados de hemofilia (independientemente del tipo), lo que supone una tasa de prevalencia de 6 pacientes por cada 100.000 habitantes. En España se diagnostican cada año entre 20 y 25 nuevos casos, si bien la tasa de prevalencia se estima estable en torno a 3.000 casos durante los últimos años. El ratio de hemofilia A y hemofilia B es de 6,5:1.

En general, la hemofilia es un trastorno de herencia autosómica recesiva ligada al cromosoma X (y, por ello, al sexo de la persona), en cuyo brazo largo se encuentran los genes que codifican para los factores VIII y IX –concretamente, situados en el par 23–. Ello supone que, como norma habitual, la transmiten las mujeres (portadoras) y la padecen los hombres, debido a la dotación de dos cromosomas X de la mujer (XX) y de un único cromosoma X en el hombre (XY). Así pues, el 100% de las hijas de hombres hemofílicos son portadoras y el 50% de los hijos de mujeres portadoras manifiestan la forma clínica de la hemofilia. Aunque la probabilidad es más remota, las mujeres también pueden padecer la hemofilia hereditaria, normalmente con una clínica más leve. Se estima que alrededor del 70% de pacientes hemofílicos tienen un historial familiar positivo para la enfermedad y por cada varón afectado de hemofilia hay una media de 4 portadoras en la familia.

La causa primaria de las hemofilias A y B hereditarias reside en mutaciones de los genes que codifican para los factores VIII (F8) y IX (F9), respectivamente. Se ha demostrado que el tipo de mutación en los genes influye en la tendencia al sangrado en hemofilia severa: los defectos genéticos menos severos determinarán un fenotipo más leve.

El gen humano del factor VIII (F8) se ubica en la banda más distal (Xq28) del brazo largo del cromosoma X, y es muy largo y complejo: está formado por una secuencia de 186.000 pares de bases (186 kb) –que dan lugar a un RNAm de prácticamente 9 Kb, incluyendo 7.053 nucleótidos codificantes– dividida en 26 exones y 25 intrones. El factor VIII se expresa principalmente en el hígado, en las células endoteliales sinusoidales. La proteína precursora de dicho factor contiene dominios de homología interna y su estructura desde el extremo amino (-NH2) al carboxilo (-COOH) sigue una secuencia A1-A2-B-A3-C1-C2, en la que el dominio B es escindido para formar el factor VIII, que es activado por la trombina.

La hemofilia A puede aparecer como consecuencia de muy diversas mutaciones en el gen F8 (se han descrito más de 2.000 tipos), de las que aproximadamente un tercio son de novo, es decir, en pacientes sin historial familiar. Entre estas mutaciones destacan las inversiones (cambio estructural por el cual un segmento cromosómico cambia de sentido dentro del propio cromosoma), las supresiones grandes –que se asocian con formas clínicas graves de hemofilia y un mayor riesgo de anticuerpos inhibidores–, inserciones, duplicaciones y reordenamientos cromosómicos. Las mutaciones puntuales, deleciones o inserciones pequeñas y mutaciones sin sentido están vinculados a formas clínicas de menor severidad. La inversión en la secuencia de ADN que se encuentra en el intrón 22 del gen F8 es la anomalía molecular más frecuentemente detectada en pacientes con hemofilia A grave, siendo responsable de la enfermedad en el 45-50% de los casos; en el 3-5% de casos se halla una inversión en el intrón 1. El otro 50% de hemofílicos con afección grave y la práctica totalidad de hemofílicos con diátesis hemorrágica moderada o leve presentan mutaciones puntuales, como, por ejemplo, los polimorfismos bialélicos HindIII/BclI.

La expresión clínica más característica de todas las formas de hemofilia es la hemorragia, que se manifiesta con intensidad variable (de mayor gravedad en los casos homocigóticos), en múltiples niveles y localizaciones orgánicas: muscular, sistema nervioso central, partes blandas y, muy especialmente, en las articulaciones. La gravedad de las manifestaciones clínicas suele estar en relación con la cantidad de factor existente:

1. Forma grave. Cuando la actividad funcional del factor de la coagulación es indetectable, es decir, inferior al 1% (< 1 UI/dl). Habitualmente se trata de pacientes con sangrado espontáneo antes de los 6 meses de edad o hemorragia intracraneal en el parto.
2. Forma moderada. Los niveles de factor se encuentran entre el 1 y el 5% de lo normal (1-5 UI/dl). El sangrado aparece generalmente antes de los dos años de edad, tras producirse traumas mínimos o pequeñas maniobras exploratorias invasivas.
3. Forma leve. Los niveles de factor VIII o IX son superiores al 5% e inferiores al 50%. El sangrado es raro y puede aparecer ante traumatismos importantes o tras intervenciones quirúrgicas.

La hemartrosis o hemorragia articular es la forma de sangrado más habitual (65-90%), hasta el punto de que constituye el sello distintivo de las hemofilias. En pacientes con hemofilia A grave, más del 90% de todos los episodios hemorrágicos se producen en las articulaciones, y el 80% de éstos representan hemartrosis de los tobillos, rodillas y codos; es menos habitual en la articulación del hombro. En cualquier caso, la hemartrosis frecuente produce dolor, tumefacción e impotencia funcional (artropatía hemofílica).

Por detrás de la hemartrosis, en orden de frecuencia, los hematomas musculares suponen, en algunos pacientes, hasta el 20% de las complicaciones hemorrágicas. Pueden complicarse con síndromes compartimentales (especialmente las hemorragias localizadas en antebrazos o gemelos) e incluso shock hemorrágico; a la larga producen atrofia muscular. Finalmente, la hemorragia intracraneal es la complicación más grave, pero apenas constituye entre el 2 y 13% de las complicaciones hemorrágicas. Si no hay un tratamiento rápido puede causar la muerte. Los hemofílicos también pueden presentar complicaciones hemorrágicas en otras localizaciones, destacando la hematuria y la hemorragia gastrointestinal y orofaríngea. La incidencia de sangrado en los pacientes con hemofilia durante el periodo neonatal oscila entre un 20% y un 44%, mientras que la hemorragia intracraneal aparece en un 3,5-4% de los neonatos con hemofilia, aunque la cifra podría ser mayor si se incluyen las asintomáticas.

La sospecha clínica de posible hemofilia suele darse en pacientes con antecedentes de familiares con hemofilia, aparición de hematomas durante la infancia, hemorragias espontáneas sin razón aparente (en especial en las articulaciones, músculos y tejidos blandos) o hemorragia excesiva posterior a un traumatismo o una cirugía. El diagnóstico confirmatorio suele implicar un screening bioquímico (pruebas de coagulación sanguíneas: el tiempo de tromboplastina parcial activada está prolongado y se corrige administrando plasma normal) y técnicas de biología molecular (ensayos de una etapa, cromogénicos de dos etapas o tromboelastografía) que permitan cuantificar el nivel sanguíneo del factor de coagulación. Las técnicas de secuenciación genética también son fundamentales para identificar la mutación causante.

TRATAMIENTO Y PROFILAXIS

Hace ya más de 150 años que se conocen los beneficios de la transfusión de sangre para controlar la hemorragia relacionada con hemofilia y hace casi un siglo (1923) que Feissly demostrara la superioridad del plasma sobre la sangre total para este fin. La introducción, en la década de 1970, de los concentrados con factores derivados del plasma permitió un tratamiento mucho más eficaz y funcional, así como una notable reducción de la morbilidad y mortalidad asociadas a la hemorragia.

La favorable evolución del tratamiento de restauración o de reemplazo con concentrados exógenos de los factores de coagulación implicados en las coagulopatías hereditarias sufrió a principios de la década de los 80 del pasado siglo un grave revés: tres de cada cuatro pacientes con hemofilia grave acabaron infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y prácticamente todos con el de la hepatitis C (VHC), como consecuencia de la transfusión de concentrados de plasma contaminados. En las décadas siguientes, la seguridad de estos productos se convirtió en un elemento clave y derivó en la producción de concentrados no contaminados biológicamente, gracias a la incorporación de dobles sistemas de inactivación viral. A ello, cabe agregar la aparición de análogos recombinantes de los factores naturales, sintetizados por ingeniería genética y carentes por completo de riesgo de contaminación por virus humanos que sí presentan los fármacos de origen extractivo (a partir de plasma humano).

Los objetivos principales de la terapia son prevenir la hemorragia y, en su caso, tratarla (así como sus complicaciones y secuelas), restaurar y mantener la función articular e integrar a los pacientes en la vida social normal. Para ello, los hemofílicos A moderados y leves se pueden tratar, en un buen número de ocasiones, con desmopresina por vía intravenosa o intranasal –análogo sintético de la vasopresina capaz de liberar del endotelio vascular al torrente circulatorio tanto factor de von Willebrand como factor VIII, con aumentos de 3-5 veces su valor basal y una duración de acción de 6-10 horas– y antifibrinolíticos como el ácido tranexámico (que presenta un potente efecto inhibidor sobre la activación de la fibrolisina, y está indicado en el tratamiento y profilaxis de hemorragias mucocutáneas, por ejemplo, en pacientes hemofílicos sometidos a cirugía dental).

Por el contrario, en las formas graves, es preciso administrar por vía intravenosa un tratamiento sustitutivo con factor VIII, el cual puede ser concentrado plasmático purificado o recombinante. El mecanismo de acción de todos ellos es sencillo de comprender, pues vienen a sustituir al factor de la coagulación que se encuentra deficitario, ejerciendo las mismas acciones biológicas que éstos desarrollan en la cascada de la coagulación. Por ello y por su mayor disponibilidad, generalmente con una vida media más prolongada (alcanzado a través de técnicas como la pegilación), los factores de coagulación recombinantes son, quizá, los más empleados y preferidos en la práctica clínica actual (Tabla 1).

Las pautas de tratamiento (y de profilaxis) deben ser totalmente individualizadas. Pero, en general, la cantidad de factor a infundir depende de la gravedad de la hemorragia. Así, para combatir hemorragias graves o de riesgo vital (por ejemplo, del sistema nervioso central, gastrointestinales, etc.) se debe alcanzar un 80-100% de factor circulante. Ante una hemartosis, el tratamiento tiene que ser lo más precoz posible (antes de 4 horas) y ante la duda, siempre se ha de tratar; en esos casos, el objetivo de factor a conseguir es de un 30-50% (habitualmente 20-40 U/kg de factor VIII).

La terapia sustitutiva de los factores de coagulación en hemofilias, la utilización de los medicamentos puede ser a demanda para parar un episodio de sangrado manifiesto y en profilaxis previa a una cirugía, o como profilaxis general con administraciones regulares para prevenir hemorragias. Los datos clínicos demuestran que el tratamiento profiláctico iniciado a temprana edad y adaptada a la evolución clínica del paciente (manteniendo un umbral de actividad de factor VIII >1%) protege contra el daño de las articulaciones y disminuye la frecuencia de las hemartrosis y otras hemorragias, manteniendo la tasa anualizada de hemorragias en torno a 1-4 episodios/año (Morfini et al., 2019). No obstante, los regímenes empleados tienen el inconveniente de suponer administraciones intravenosas frecuentes (3/4 dosis de 25-40 UI/kg a la semana), lo cual afecta negativamente a la calidad de vida de los pacientes y al grado de adherencia al tratamiento.

Por otro lado, por causas que aún se desconocen, algunos pacientes hemofílicos con o sin antecedentes familiares (hemofilia congénita o adquirida) pueden desarrollar autoanticuerpos circulantes que actúan como inhibidores de los factores de la coagulación en el torrente sanguíneo, suponiendo la mayor complicación del tratamiento, pues inhiben a los fármacos basados en el factor VIII –tanto de origen extractivo como los de origen recombinante– y limitan o incluso anulan su efecto farmacológico. El factor VIII se ve afectado por la generación de inhibidores en mayor medida que el factor IX, resultando en una hemofilia A adquirida que puede generar cuadros hemorrágicos graves y, en ocasiones, potencialmente fatales. La incidencia global de aparición de inhibidores en pacientes con hemofilia A grave se encuentra entre un 25% y un 30%, si bien la prevalencia está en torno al 12% dado el carácter transitorio de los anticuerpos en algunos casos.

Se ha descrito que los autoanticuerpos inhibidores4 aparecen tras las primeras exposiciones al factor (por término medio al cabo de 10-12 días de exposición, aunque la primera exposición resulta el factor de riesgo más importante) y que la prevalencia de inhibidores puede variar del 21 al 88% en pacientes de hemofilia A con defectos genéticos severos. En pacientes con hemofilia A en los que la dosificación de factor VIII es <2 UI/dl, existe correlación entre la edad de la primera exposición al factor y el desarrollo de inhibidor (en torno al 41% cuando el tratamiento se inició antes de los 6 meses, 29% entre los 6-12 meses y un 12% si se trataron después del año). Los pacientes tratados durante al menos cinco días consecutivos en el primer episodio de sangrado o por cirugía, presentan un riesgo de aparición de inhibidor >3 veces más alto que los que reciben tratamiento solo uno o dos días consecutivos. El riesgo de desarrollo de inhibidor es tres veces mayor en pacientes con historia familiar (Cuéllar, 2013).

La hemofilia adquirida se produce con igual frecuencia en ambos sexos. La prevalencia global de la hemofilia A adquirida se estima de 1 a 9 casos por millón de habitantes, aumentando su incidencia con la edad. Algunos autores sugieren que su incidencia puede estar infra-estimada debido a la carencia de registros, a su desconocimiento por parte de muchos especialistas, a la complejidad de su diagnóstico en el laboratorio y, en ocasiones, a una presentación clínica tan fulminante –la mortalidad oscila entre el 9 y el 33%– que impide su confirmación. La muerte es más frecuente en las primeras semanas después de la manifestación sintomática, por lo que el reconocimiento y el tratamiento inmediato son de vital importancia. Aproximadamente la mitad de los casos de hemofilia A adquirida son atribuibles a una condición médica subyacente, normalmente otro trastorno autoinmune, cáncer, síndromes linfoproliferativos o una reacción adversa a un fármaco; el resto son de origen idiopático.

La propensión al desarrollo de inhibidores involucra elementos del sistema inmunitario, pero también tiene un componente genético importante, relacionado con mutaciones en los genes de los factores de coagulación: pacientes con hemofilia hereditaria que tengan un defecto molecular grave (grandes deleciones, inversiones y mutaciones sin sentido) –y ausencia completa de la proteína pro-coagulante– previsiblemente tendrán una mayor propensión en comparación con aquellos con defectos moleculares leves (mutaciones de sentido erróneo o de empalme) –en que sí hay cierta cantidad y actividad residual de factor VIII. Se considera por ello necesario que a todo paciente diagnosticado de hemofilia se le realice un estudio genético con el fin de identificar la alteración genética responsable de la enfermedad, y poder así determinar el riesgo de desarrollar inhibidor (Mingot-Castellano et al., 2017).

El objetivo del tratamiento de la hemofilia A con inhibidores es el control de la hemorragia aguda y la erradicación a largo plazo de la producción de anticuerpos frente al factor VIII. Es recomendable realizar una detección precoz mediante determinaciones analíticas cada cinco dosis administradas, hasta la vigésima dosis y, posteriormente, cada 10 dosis hasta los 50 días. Superadas las 150 dosis, el riesgo de que aparezcan baja notablemente, por lo que es suficiente un control anual. También se realiza una determinación antes de una intervención quirúrgica cuando se cambie el tipo de concentrado administrado, y si se observa ineficacia del tratamiento en el control de un episodio hemorrágico.

La elección del tratamiento hemostático en la hemofilia con inhibidores está condicionada por el nivel o título del inhibidor (alto o bajo), y la respuesta después de una nueva estimulación. El tratamiento actual para el control de la hemorragia aguda incluye como primera línea el uso de fármacos que aumenten la generación de trombina sin necesidad de que exista factor VIII, también denominados agentes baipás (bypass). Se basan en la capacidad de los factores de coagulación activados como el factor Xa o el VIIa para poner en marcha el proceso de la coagulación en ausencia de factor VIII, e incluso en presencia de un inhibidor contra éstos.

Se dispone de dos fármacos para el tratamiento o prevención de las hemorragias en pacientes con hemofilia e inhibidores. El primero de ellos es el concentrado de complejo protrombínico activado (CCPa; Feiba®), también conocido como complejo anticoagulante antiinhibidor, un derivado plasmático que contiene múltiples zimógenos del complejo protrombínico junto con sus productos de activación; por lo tanto, su mecanismo de acción es multifactorial. La concentración de protrombina junto con la presencia de factores activados VIIa y Xa contribuye a potenciar la generación de trombina en la superficie de las plaquetas. Su eficacia clínica se sitúa entre un 64% y un 93%; alrededor del 30% de los pacientes con hemofilia A e inhibidor presentan un aumento del título de inhibidor tras la administración del CCPa, aunque sin repercusión sobre la eficacia clínica. Está indicado para el tratamiento episódico y la profilaxis regular en pacientes con alto título de inhibidores y hemartrosis frecuentes.

La otra opción terapéutica, y la más empleada habitualmente, es el eptacog alfa activado (rFVIIa, NovoSeven®). Se trata de una forma recombinante del factor VII activado –obtenido en células BHK– que fue inicialmente desarrollado para tratar pacientes hemofílicos con inhibidores del factor VIII, pero que después ha demostrado también su utilidad en situaciones que cursan con sangrado incoercible que no responden a las medidas quirúrgicas y médicas convencionales. La unión del factor VII activado al factor tisular expuesto en la superficie de fibroblastos o células endoteliales desencadena la cascada de coagulación mediante la activación secuencial de los diferentes factores de coagulación (IXa, Xa y trombina). Está indicado en el tratamiento de episodios hemorrágicos y su prevención en intervenciones quirúrgicas en pacientes con inhibidores del factor VIII (o IX) de título alto (>5 unidades Bethesda), o en pacientes con títulos de anticuerpos menores pero que se espera que tengan una respuesta alta de inhibidores tras la estimulación.

Por otra parte, para reducir la producción de autoanticuerpos y lograr un incremento sostenido en la concentración de factor VIII, a día de hoy se recomienda en primera línea la inmunosupresión con corticoesteroides (prednisolona o prednisona, 1-2 mg/kg) en monoterapia o en combinación con ciclofosfamida oral (50-100 mg/día) durante un máximo de 6 semanas. Se recomienda el inicio de la terapia inmunosupresora tan pronto como se establezca el diagnóstico de hemofilia adquirida. El anticuerpo monoclonal rituximab, otros fármacos citotóxicos (azatioprina, 6-mercaptopurina y vincristina), ciclosporina A o micofenolato pueden ser utilizados en segunda línea, y cuando el tratamiento preferente de esteroides con ciclofosfamida esté contraindicado.

La inducción de tolerancia inmunológica ha sido el objetivo de algunos autores y su empleo está cada vez más extendido. Se aborda mediante la combinación de infusiones diarias de altas dosis de concentrados de factor VIII con distintos regímenes inmunosupresores (que incluyen esteroides, ciclofosfamida y vincristina), inmunoglobulinas intravenosas e inmunoadsorción. Se recomienda para pacientes con títulos altos de anticuerpos y se han descrito altas tasas de reducción de inhibidores (70-80%) pero su alto coste ha limitado su uso a ensayos clínicos o en 2ª línea en casos refractarios (Charlebois et al., 2018).

Finalmente, en el tratamiento de hemofilia con inhibidores merece una reseña la reciente aprobación en 2016 de susoctocog alfa (Obizur®), que no está aún comercializado en España. Se trata de una proteína purificada del factor VIII de origen porcino, obtenida por la tecnología del ADN recombinante (en células BHK) y que carece del dominio B. Por su origen porcino, es un factor VIII sin reactividad cruzada contra los anticuerpos inhibidores anti-factor VIII humano, con la ventaja de que permite ajustar la posología únicamente en función de los niveles del factor sin necesidad de medir el título de anticuerpos. Los datos clínicos son limitados pero ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de eventos hemorrágicos graves en pacientes con hemofilia A adquirida con títulos de inhibidores anti-susoctocog inferiores a 20 UB. Estudios posautorización deben elucidar el potencial riesgo de inducción de inmunogenicidad (reacciones de hipersensibilidad y desarrollo de inhibidores anti-susoctocog alfa).

ACCIÓN Y MECANISMO

Emicizumab es un anticuerpo monoclonal biespecífico capaz de unir el factor IX activado y el factor X de la coagulación, de manera que restaura la función deficiente del factor VIII activado y promueve la continuación natural de la cascada de coagulación hasta conseguir una hemostasia sanguínea eficaz con la formación del coágulo de fibrina. En base a su mecanismo de acción, el medicamento ha sido oficialmente autorizado para la profilaxis de rutina, en todos los grupos de edad, de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) con inhibidores anti-factor VIII y en pacientes con hemofilia A severa (actividad del factor VIII<1%) sin inhibidores.

En condiciones normales, el factor VIII se une al factor von Willebrand (vW) en la sangre formando un complejo que es escindido al activarse la cascada de coagulación, transformándose el factor VIII en factor VIII activado (VIIIa) –por acción de la trombina generada en pequeñas cantidades en la fase de inicio– y liberando el factor vW. A partir de ahí, el factor VIIIa ejerce como cofactor del factor IXa, que actúa como enzima para la activación del factor X a Xa; de hecho, el factor VIII potencia en unas 200.000 veces la actividad del factor IXa, lo que supone un incremento de la consecuente generación del factor Xa, lo cual impulsa el proceso de coagulación. El factor Xa, a su vez, convierte la protrombina en trombina, y ésta el fibrinógeno en fibrina (responsable último de la constitución del coágulo sanguíneo).

Como se ha sugerido, emicizumab mimetiza la función del factor VIII activado, siendo capaz de unirse tanto al factor IX activado (enzima) como al factor X (sustrato), de manera que actúa como puente entre ambos, para que se pueda activar el factor X a Xa, a pesar –y con independencia– de la ausencia de la actividad de cofactor del factor VIII. Solo es eficaz, por tanto, en los pacientes con hemofilia A, no así en pacientes con hemofilia B (deficiencia del factor IX). Los estudios farmacodinámicos han demostrado que, en comparación con el factor VIIIa, la constante de Michaelis-Menten estimada (Km) para emicizumab es menor, lo cual indica una interacción más fuerte de unión con el factor IXa y con el factor X; no obstante, la eficiencia catalítica para promover la reacción parece menor (en torno al 9% de la eficiencia catalítica del factor VIIIa). A diferencia del factor VIII, emicizumab no requiere activación por la trombina pero las condiciones moleculares requeridas para la promoción de la actividad de cofactor son casi idénticas. Por su mecanismo de acción, emicizumab no se ve afectado por la presencia o ausencia de anticuerpos inhibidores frente al factor VIII (EMA, 2018).

Durante el desarrollo clínico del fármaco, se ha demostrado también que el tratamiento profiláctico con emicizumab es capaz de reducir el tiempo de tromboplastina parcial activada y, utilizando un análisis cromogénico con factores de coagulación humanos, se ha verificado que aumenta la actividad del factor VIII observada. Estos dos marcadores farmacodinámicos dan una estimación relativa del efecto procoagulante de emicizumab, si bien no son reflejo del verdadero efecto hemostático de emicizumab in vivo (el TTPa está claramente reducido y la actividad del factor VIII observada podría estar sobrestimada) (Lenting et al., 2017).

Aspectos moleculares

Emicizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) modificada, que posee una estructura de anticuerpo biespecífico. Así, presenta una estructura polipeptídica que consiste en una cadena pesada anti-factor IXa (denominada cadena Q) y una segunda cadena pesada anti-factor X (denominada cadena J) y dos cadenas ligeras (denominadas cadenas L). Las cadenas pesadas y las ligeras se encuentran unidas a través de puentes disulfuro.

Ha sido obtenido mediante la tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO). Las regiones Fc de las dos cadenas pesadas han sido diseñadas específicamente para heterodimerizarse preferentemente por cambios electrostáticos dirigidos. De forma similar a otras glicoproteínas complejas, emicizumab muestra cierta cantidad de micro-heterogeneidad con diferentes grados de glicosilación y modificaciones de los aminoácidos. Ambas cadenas pesadas también presentan un único sitio de glicosilación conservado.

Una de las principales ventajas de emicizumab reside en que su molécula muestra ausencia de relación estructural u homología de secuencia con el factor VIII, por lo que no produce ni potencia el desarrollo de inhibidores directos dirigidos frente a dicho factor.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de emicizumab por vía subcutánea han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante cuatro ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de seguridad y eficacia), multicéntricos y abiertos. En todos ellos, en los casos de aparición de hemorragias susceptibles de ser tratadas, se emplearon las terapias actualmente disponibles (fundamentalmente los derivados de factor VIII intravenosos).

El estudio pivotal HAVEN-3 (BH30071) fue un ensayo aleatorizado y controlado que incluyó un total de 152 varones adolescentes (>12 años) y adultos con diagnóstico de hemofilia A grave (nivel de factor VIII intrínseco <1%) sin inhibidores del factor VIII y que previamente habían recibido tratamiento a demanda o profiláctico regular con factor de coagulación. Los participantes fueron aleatorizados (2:2:1) a recibir: a) 3 mg/kg una vez a la semana durante las cuatro primeras semanas –como dosis de carga–, seguido de 1,5 mg/kg una vez a la semana (brazos de tratamiento A y D, siendo el brazo D el único que incluía a pacientes que estaban en tratamiento profiláctico previamente y durante el estudio); b) 3 mg/kg cada dos semanas (brazo B); o c) ninguna profilaxis (brazo C). Las características basales demográficas de los pacientes estaban relativamente bien balanceadas entre los cuatro grupos de tratamiento. Se excluyeron aquellos pacientes con otros trastornos pro-hemorrágicos y quienes estaban en tratamiento con inmunomoduladores.

El objetivo primario se centró en la evaluación comparativa de la eficacia –en base al número de hemorragias que requerían el tratamiento con factor VIII– de la profilaxis semanal o cada dos semanas con el nuevo fármaco respecto a la ausencia de profilaxis en pacientes tratados anteriormente de forma episódica con factor VIII. Como objetivos secundarios, también se incluyeron, entre otros, la evaluación de la eficacia de los distintos tratamientos sobre el número total de hemorragias, de hemorragias espontáneas y de hemartrosis. Tras el análisis por intención de tratar a las 24 semanas de tratamiento (media de seguimiento de 33,4 semanas), los principales resultados de eficacia fueron los siguientes (Tabla 2).

* Todas las comparaciones de los brazos A y B frente al grupo C mostraron significación estadística (p<0,0001).

La eficacia de la profilaxis con emicizumab semanal (1,5 mg/kg) también se comparó con el tratamiento profiláctico previo con factor VIII en pacientes que habían participado en el estudio no intervencional BH29768 antes del inicio del ensayo HAVEN-3, y concretamente, en 48 de los 63 pacientes incluidos en brazo de tratamiento D. En la comparación intrapaciente de la tasa anualizada de hemorragias (sangrados que requieren tratamiento) con profilaxis con emicizumab frente a profilaxis anterior con factor VIII, se demostraba que el tratamiento con emicizumab reducía notablemente las hemorragias tratadas en un 68%, de una media de 4,8 episodios con la profilaxis anterior con factor VIII hasta una media de 1,5 episodios. Además, el tratamiento con emicizumab demostró ser eficaz durante, al menos, una mediana de 33,7 semanas, frente a las 30,1 semanas de duración de la eficacia con la profilaxis previa con factor VIII.

De manera interesante, los investigadores emplearon dos cuestionarios específicos para determinar la calidad de vida y la percepción de su salud física en pacientes hemofílicos, tales como el Haemophilia Quality of Life Questionnaire (Haem-A-QoL) y el EuroQol 5-Dimension 5-Level (EQ-5D-5L). En ambas escalas se observaron diferencias clínicamente significativas (con una variación superior a 7 puntos) a favor de una mejor calidad de vida con emicizumab frente a la ausencia de profilaxis.

Un segundo ensayo pivotal fue el estudio HAVEN-4 (BO39182), el cual confirmó la eficacia y seguridad de emicizumab en pacientes adultos y adolescentes (>12 años y >40 kg) con hemofilia A grave sin inhibidores, incluyendo también pacientes con hemofilia A con inhibidores. El estudio enroló a un total de 41 pacientes (edad media de 39 años, 76% raza blanca) que previamente habían recibido tratamiento episódico o profiláctico con factor VIII (mayoritariamente de acción corta) o agentes bypass; todos ellos recibieron en un único brazo de profilaxis con emicizumab: 3 mg/kg una vez a la semana durante las cuatro primeras semanas (como dosis de carga) seguido de un mantenimiento con 6 mg/kg cada cuatro semanas. Esta dosis es equivalente en términos de dosis acumulativa a la dosis de 1,5 mg/kg/semana y a la de 3 mg/kg/2 semanas.

Con una mediana del periodo de seguimiento de eficacia de 25,6 semanas, todos los pacientes habían recibido al menos 24 semanas de tratamiento. Las variables de eficacia fueron similares a las medidas en el ensayo HAVEN-3, si bien se incluyó la determinación de la preferencia de tratamiento por parte del paciente mediante una encuesta.

La tasa anual de hemorragias tratadas se situó en 2,4 (IC95% 1,4-4,3), destacando que un 56% de los pacientes no presentó ninguna hemorragia que requiriera tratamiento. En relación con el conjunto de hemorragias, las hemorragias espontáneas tratadas y las hemartrosis tratadas, la tasa anual de eventos se situó, respectivamente, en 4,5 (IC95% 3,1-6,6), 0,6 (IC95% 0,3-1,5) y 1,7 (IC95% 0,8-3,7); a excepción del número total de hemorragias (mediana de 2,1), la mediana de todas estas variables secundarias fue de 0 (con >70% de pacientes que mostraron 0 eventos hemorrágicos). Además, casi un 70% de los pacientes reportó mejoras significativas en su calidad de vida, y el 100% de los mismos comunicó su preferencia hacia el régimen posológico evaluado de una administración mensual.

Entre los estudios que motivaron la original autorización de emicizumab en hemofilia A con inhibidores, destaca el estudio HAVEN-1 (BH29884), que fue un estudio clínico aleatorizado (2:1) realizado en 113 pacientes adolescentes (≥12 años) y adultos diagnosticados de hemofilia A de cualquier nivel de severidad y con presencia confirmada de alto título de inhibidores anti-factor VIII (>5 UB). Para su inclusión, estos pacientes debían haber recibido tratamiento episódico (a demanda) o profiláctico con agentes bypass (eptacog alfa activado o complejo protrombínico activado) durante >24 semanas.

El estudio evaluó la eficacia y seguridad de un tratamiento de 3 mg/kg de emicizumab una vez por semana durante 4 semanas, seguido de 1,5 mg/kg/semana. Para ello se establecieron cuatro brazos de tratamiento con estratificación según la tasa de eventos hemorrágicos en las 24 semanas previas: los pacientes del brazo A (tratados previamente de forma episódica; N=35) y el brazo C (tratados de forma profiláctica antes del inicio; N=49) recibieron el régimen profiláctico experimental; los pacientes en el brazo control B (anteriormente tratados de forma episódica; N=18) no recibieron ninguna; al brazo D (N=11) se asignaron pacientes que habían participado en el ensayo observacional BH29768 a recibir el tratamiento experimental con emicizumab, sirviendo como comparador histórico de forma similar a lo comentado para el estudio HAVEN-3.

De nuevo, el objetivo primario consistía en evaluar, en este caso en pacientes tratados previamente con agentes bypass, el efecto a lo largo del tiempo del tratamiento profiláctico semanal con emicizumab sobre el número de hemorragias que requieren tratamiento (con factores de coagulación) frente a la ausencia de profilaxis.

En la comparación de los datos del brazo A respecto al brazo B, realizada en el análisis intermedio de los datos por intención de tratar a las 24 semanas (EMA, 2018), se describió una tasa anualizada de hemorragias que requirieron tratamiento de 2,9 (IC95% 1,7-5,0) y 23,3 (IC95% 12,3-43,9), respectivamente, lo que suponía una reducción del riesgo relativo del 87% (p<0,0001). El número de pacientes con 0 eventos hemorrágicos crecía hasta el 62,9% entre quienes recibieron profilaxis con emicizumab frente al 5,6% de pacientes sin profilaxis. Con respecto al conjunto de hemorragias, las hemorragias espontáneas tratadas y las hemartrosis tratadas, la tasa anual de eventos en los pacientes del brazo A se situó en 5,5 (IC95% 3,6-8,6), 1,3 (IC95% 0,7-2,1) y 0,8 (IC95% 0,3-2,2), respectivamente, frente a cifras de 28,3(IC95% 16,8-47,8), 16,8 (IC95% 9,9-28,3) y 6,7 (IC95% 2,0-22,4) en el brazo control B; la reducción del riesgo relativo en todos los casos fue estadísticamente robusta (p<0,0001) y superior al 80%. Además, de forma similar a lo comentado para el estudio HAVEN-3, la profilaxis con emicizumab reveló, frente a la ausencia de profilaxis, diferencias clínicamente significativas en la semana 25 en la valoración de la calidad de vida reportada por los pacientes con respecto al nivel basal, de más de 7 puntos en los cuestionarios Haem-A-QoL y EQ-5D-5L.

En el análisis intrapaciente con datos de 24 pacientes que habían participado previamente en el estudio observacional, también se observaba un efecto favorable de emicizumab frente a la profilaxis con agentes bypass, de forma que la tasa anualizada de hemorragias que requerían tratamiento se situaba en 3,3 (IC95% 1,3-8,8) frente a 15,7 (IC95% 11,1-22,3), respectivamente, lo que se traducía en una reducción del riesgo relativo del 79% (p=0,0003).

Una actualización de los datos del estudio HAVEN-1 (EMA, 2019), tras una mediana de seguimiento de 60,3 semanas y con un seguimiento de al menos 48 semanas en más del 80% de pacientes, corroboró los positivos resultados de eficacia obtenidos con emicizumab sobre las distintas tasas anuales de eventos hemorrágicos evaluadas.

Por último, el estudio HAVEN-2 (BH29992) es un ensayo de un solo brazo en pacientes pediátricos (de edad <12 años o de edad entre 12 y 17 años con <40 kg de peso) con hemofilia A de cualquier severidad y con título alto de inhibidores del factor VIII, que estaban en tratamiento previo, bien episódico o profiláctico, con agentes bypass. Se trata de un estudio aún en marcha en el que participan un total de 63 pacientes pediátricos (60 pacientes de <12 años y 3 pacientes entre 12 y 17 años), siendo el tratamiento experimental el descrito en otros estudios: una dosis de carga de 3 mg/kg cada semana durante las cuatro primeras semanas, seguido de una dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg/semana.

En el análisis intermedio actualizado (EMA, 2019) se incluyeron los datos de eficacia de 59 pacientes <12 años que habían recibido emicizumab durante al menos 12 semanas, siendo la mediana de seguimiento de 29,6 semanas. La tasa anual de hemorragias que requieren tratamiento se quedó en un valor de 0,3 (IC95% 0,13-0,52), no habiéndose notificado ningún evento hemorrágico en más del 86% de los pacientes (51/59). Las tasas anuales de hemorragias totales, hemorragias espontáneas tratadas y las hemartrosis tratadas fueron, respectivamente, de 3,8, 0,0 y 0,2; hasta la fecha, solo 1 paciente ha sufrido un caso de hemorragia espontánea. Según lo informado por pacientes y cuidadores hasta la semana 25, estos datos se correlacionan con mejorías clínicamente significativas en las escalas de valoración de calidad de vida en relación con la salud física específicas para pacientes pediátricos (Hemo-QoL-SF y InhibQoL, esta última adaptada con aspectos de la carga del cuidador).

Además, se llevó a cabo una comparación histórica intrapaciente con el tratamiento con agentes bypass en los 18 pacientes <12 años que anteriormente habían participado en el estudio no intervencional BH29768. En esa subpoblación, se describieron tasas anualizadas de hemorragias tratadas de 0,4 (IC95% 0,2-0,9) con emicizumab en comparación con 19,8 (IC95% 15,3-25,7) con el tratamiento episódico y la profilaxis previa con agentes bypass; estos datos se traducen en una reducción del riesgo relativo de hemorragias del 98% con emicizumab.

Con respecto a su seguridad clínica, los datos disponibles proceden de los cuatro ensayos clínicos previamente comentados (HAVEN 1-4), en los cuales fueron tratados –con al menos una dosis de emicizumab– 373 varones con hemofilia, en su mayoría adultos (71%) y durante una mediana de exposición al fármaco de 33 semanas. Se observó que los riesgos que comportaba emicizumab eran consistentes entre los distintos regímenes posológicos evaluados e independientes de la presencia de anticuerpos; también fueron similares los riesgos descritos en las diferentes edades evaluadas, lo cual puede deberse a que las concentraciones plasmáticas de emicizumab que se alcanzan en niños y en adultos son parecidas.

Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia en los ensayos clínicos fueron reacciones en el lugar de inyección⁵ (20%), artralgia (15%) y cefalea (14%). Respecto a las reacciones adversas graves, destacan cualitativamente la notificación de casos de microangiopatía trombótica (MAT) en 3 pacientes (menos del 1%), en que los pacientes presentaron trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y daño renal agudo. También se han descrito otros eventos trombóticos –tales como trombosis del seno cavernoso y trombosis venosa superficial simultánea a necrosis cutánea– en 2 pacientes (<1%), asociados todos ellos a la administración concomitante de complejo protrombínico activado para el tratamiento de episodios hemorrágicos. Se produjeron 3 casos de abandono de la profilaxis con emicizumab por reacciones adversas: una por MAT, una por necrosis cutánea con tromboflebitis y otra por cefalea.

En general no se observaron cambios clínicamente significativos de los parámetros hematológicos y bioquímicos en los ensayos clínicos de emicizumab. Tampoco fueron destacables los hallazgos de inmunogenicidad debida a la administración subcutánea del fármaco: menos del 5% de los pacientes dieron positivo en las pruebas de detección de anticuerpos anti-emicizumab y <1 % de los pacientes desarrolló anticuerpos con potencial neutralizante; únicamente se reportó pérdida de eficacia clínica para 1 paciente.

ASPECTOS INNOVADORES

El emicizumab es un nuevo anticuerpo monoclonal biespecífico capaz de unir el factor IX activado y el factor X de la coagulación, de manera que restaura la función deficiente del factor VIII activado y promueve la continuación natural de la cascada de coagulación hasta conseguir una hemostasia sanguínea eficaz con la formación del coágulo de fibrina. En base a su mecanismo de acción, independiente de la presencia del factor VIII sanguíneo, el medicamento ha sido oficialmente autorizado para la profilaxis de rutina –en todos los grupos de edad– de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) con inhibidores anti-factor VIII y en pacientes con hemofilia A severa (actividad del factor VIII <1%) sin inhibidores.

Su eficacia clínica ha sido adecuadamente contrastada para la indicación aprobada en cuatro ensayos clínicos de fase 3, multicéntricos y abiertos, controlados o de un solo brazo, en pacientes adolescentes y adultos (HAVEN-1, -3 y -4) y en pacientes pediátricos (HAVEN-2) con hemofilia A grave o con hemofilia A con alto título de anticuerpos inhibidores anti-factor VIII. En todos ellos, quienes previamente habían sido tratados de forma episódica o profiláctica con derivados de factor VIII o agentes bypass, la profilaxis regular con emicizumab en regímenes de una administración semanal, cada dos semanas o de hasta cada cuatro semanas, ha demostrado mantener la tasa anualizada de hemorragias que requieren tratamiento en valores muy bajos: entre 1,3 y 2,9 frente a valores de 23-38 en pacientes no tratados; en pacientes pediátricos <12 años, esa tasa fue incluso menor, disminuyéndose hasta 0,3 hemorragias/año.

De forma interesante, un porcentaje muy elevado de pacientes en profilaxis con emicizumab (56-97%) no sufrió ninguna hemorragia durante los ensayos clínicos. Dichos datos están respaldados por los resultados de las variables secundarias –tales como las tasas anuales del conjunto de hemorragias, de hemorragias espontáneas o de hemartrosis que requieren tratamiento–, también significativamente disminuidas respecto a la ausencia de profilaxis. La reducción en el número de hemorragias se ha relacionado con mejoras en la calidad de vida en relación con la salud física percibida por los pacientes. Además, los análisis intrapaciente realizados en los ensayos HAVEN-1 a -3 revelaron que la profilaxis con emicizumab es superior en términos de eficacia (tasas anualizadas de hemorragias tratadas entre 0,4 y 3,3) al tratamiento a demanda o profiláctico con derivados del factor VIII (4,8 hemorragias/año) o con agentes bypass (15,7-19,8 hemorragias/año).

Por otro lado, el perfil toxicológico de emicizumab parece adecuadamente definido, pudiendo considerarse como tolerable y relativamente benigno. Las reacciones adversas más comunes, junto con artralgia y cefalea, fueron las reacciones en el punto de inyección (descritas en el 20% de los pacientes), si bien no requirieron medidas especiales para su manejo y remitieron por sí mismas en la práctica totalidad de pacientes. Con una baja inmunogenicidad, los eventos adversos más graves fueron la microangiopatía trombótica y otros eventos trombóticos, notificados en menos del 1% de los pacientes y relacionados con la interacción farmacodinámica con el complejo protrombínico activado administrado concomitantemente. Esta interacción se cree causante de hasta 82 eventos adversos descritos en los ensayos clínicos, por lo que debe ser valorada en la práctica clínica real.

Una de las principales ventajas aportadas por emicizumab es la referida a su administración subcutánea, que evita los inconvenientes principales derivados del acceso intravenoso que implica la profilaxis con derivados del factor VIII. Otra gran ventaja deriva de la vida media de 4-5 semanas de emicizumab, que permite posologías con administraciones cada 1-4 semanas, en comparación con las administraciones frecuentes (cada 4-5 días) necesarias en la profilaxis con derivados de factor VIII. Todo ello puede redundar en una mejor adherencia terapéutica por parte del paciente –que, según datos bibliográficos puede oscilar del 44% al 87% en hemofílicos–, tal y como sugirieron las respuestas a cuestionarios específicos en los ensayos HAVEN-3 y HAVEN-4, donde el 94% y el 100% de los pacientes encuestados reflejó su preferencia por la posología (especialmente de una administración mensual) y vía de administración de emicizumab.

Entre las limitaciones de la evidencia disponible sobresale la escasez de datos en pacientes pediátricos menores de un año (en quienes el sistema de coagulación puede no ser maduro) y, sobre todo, en pacientes pediátricos con hemofilia A sin inhibidores, población en la cual el uso de emicizumab ha sido autorizado y en la que precisamente se identifica cierta necesidad no cubierta de alternativas terapéuticas eficaces y seguras (por la morbilidad asociada a los dispositivos de acceso venoso central o el riesgo de hemorragias intracraneales debido al retraso en el inicio de la profilaxis). No obstante, a pesar de que se requieren futuros estudios controlados que esclarezcan su balance beneficio-riesgo real en esa población, si se tiene en consideración que la acción farmacológica de emicizumab es independiente tanto de la presencia de factor VIII como de anticuerpos inhibidores, puede asumirse la extrapolación de efectos.

Por otro lado, cabe destacar el hecho de que el fármaco no ha sido autorizado en pacientes con hemofilia leve y moderada. Estos pacientes, que en muchos casos son manejados clínicamente con la administración a demanda de desmopresina o de reemplazo de factor, podrían a priori beneficiarse de la pauta profiláctica con emicizumab, pero el riesgo de eventos trombóticos que podría producirse en ellos –por el aumento del potencial coagulante– imposibilita por ahora la extrapolación de los resultados. Además, la evidencia poscomercialización también debe facilitar estudios adecuados que evalúen el uso de emicizumab en el periodo periooperatorio y a largo plazo, habida cuenta de que aún no se dispone de cura para la hemofilia A y que emicizumab supondría un tratamiento profiláctico de por vida.

En definitiva, a falta de conocer las consideraciones del Informe de Posicionamiento Terapéutico de la AEMPS, es previsible que los criterios económicos jueguen un rol importante en el empleo de emicizumab en la prevención de las complicaciones de una enfermedad tan costosa para el sistema de salud6. Abriendo una nueva vía mecanística, y en base a su perfil de eficacia (independiente de la presencia de inhibidores anti-factor VIII) y seguridad, emicizumab se puede situar en un futuro como fármaco de primera línea en la profilaxis de la hemofilia A grave, con una posología y vía de administración que pueden favorecer la adherencia terapéutica.

BIBLIOGRAFÍA