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Revista PAM: 424

Número 424, Junio 2019

Medicamentos con nuevos principios activos o biosimilares

COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS DOCE MESES

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VALORACIÓN DE LA INNOVACIÓN TERAPÉUTICA EN PANORAMA ACTUAL DEL MEDICAMENTO

Es importante indicar que se valora el grado de innovación. Todos los medicamentos, sean innovadores o no, tienen utilidad terapéutica, en tanto que su autorización por las autoridades sanitarias implica que han demostrado rigurosamente su eficacia, su seguridad, su calidad y las condiciones de uso (incluyendo la información contenida en la ficha técnica –sumario de características– y en el prospecto del medicamento). Por tanto, la valoración que se hace se refiere a la incorporación, en el grado que se determine, de algún elemento innovador con respecto a otros medicamentos autorizados previamente para iguales o similares indicaciones terapéuticas o, en su caso, cubriendo la ausencia de éstas.

Asimismo, debe considerarse que ésta es una evaluación que se practica coincidiendo con la comercialización inicial del medicamento. Se trata, por consiguiente, de una valoración provisional de la innovación realizada en función de la evidencia clínica disponible hasta ese momento, lo que no prejuzga, en ningún caso, la disponibilidad posterior de nuevas evidencias científicas (de eficacia o de seguridad) en la indicación autorizada o el potencial desarrollo y autorización, en su caso, de nuevas indicaciones terapéuticas o la imposición de restricciones de uso en las anteriores.

Se consideran tres posibles niveles, adjudicados en función de la relevancia de la(s) innovación(es) presentes en el nuevo medicamento, siempre en relación al arsenal terapéutico disponible clínicamente en España en el momento de la comercialización:

– SIN INNOVACIÓN (*). No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.

– INNOVACIÓN MODERADA (**). Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.

– INNOVACIÓN IMPORTANTE (***). Aportación sustancial a la terapéutica estándar.

Se distinguen dos niveles de evidencia científica para los aspectos innovadores de los nuevos medicamentos:

– Evidencia clínica: mediante estudios controlados, específicamente diseñados y desarrollados para demostrar la eficacia y la seguridad del nuevo medicamento, con demostración fehaciente de lo que puede ser un avance o mejora sobre la terapia estándar hasta ese momento, en el caso de que exista.

– Plausibilidad científica (potencialidad): existencia de aspectos en el medicamento que teórica y racionalmente podrían mejorar la terapéutica actual, pero que no han sido adecuadamente demostrados mediante ensayos clínicos, bien por motivos éticos o bien por imposibilidad de realización en el momento de la comercialización del nuevo medicamento: perfil de interacciones, mecanismos nuevos que permiten nuevas vías terapéuticas, nuevos perfiles bioquímicos frente a mecanismos de resistencia microbiana, posibilidad de combinar con otros medicamentos para la misma indicación terapéutica, efectos sobre el cumplimiento terapéutico (por mejoras en la vía, número de administraciones diarias, etc.), mejora de la eficiencia económica, etc.

El rigor de los datos contrastados mediante ensayos clínicos controlados (evidencia clínica) es determinante en la valoración de la innovación, mientras que las potencialidades solo pueden ser valoradas accesoriamente, como aspectos complementarios de esta valoración. En ningún caso, un medicamento es valorado con un nivel de innovación importante en función de sus ventajas potenciales, si no aporta otras ventajas demostradas clínicamente. Se analizan cinco aspectos de la innovación: clínica, molecular, toxicológica, físico-química y económico-tecnológica. Como ya se ha indicado, la fundamental y determinante es la novedad clínica.

Terapéutica de la esquizofrenia y trastornos relacionados

La esquizofrenia es una enfermedad mental grave, persistente y debilitante que puede tener una repercusión funcional drástica, aunque la gravedad de afectación de los pacientes es heterogénea. Existe una gran variedad de presentaciones clínicas, pronósticas y de respuesta al tratamiento farmacológico. Los variables signos y síntomas incluyen distorsiones y alteraciones en la percepción, el afecto, la cognición, el pensamiento y el comportamiento. No hay ningún síntoma o signo patognomónico del trastorno, y la clínica puede ir cambiando a medida que evoluciona.

El uso de sustancias adictivas (las más utilizadas son el tabaco y la cafeína) es la situación clínica que más frecuentemente acompaña la esquizofrenia y se asocia con un peor pronóstico, peor rendimiento cognitivo, mayor involucración en actos violentos y peor funcionalidad global. La comorbilidad médica es, asimismo, mucho más frecuente que en la población general. Por otra parte, existe probablemente una contribución genética a la mayoría o todas las formas de esquizofrenia, y la probabilidad de que una persona sufra esquizofrenia está relacionada con la cercanía de parentesco de familiares afectados.

Epidemiología:

  • El comienzo de los síntomas suele aparecer entre los 14 y los 25 años, y raramente más allá de los 30 años o en edades prepuberales. No es fácil determinar el comienzo del trastorno, ya que inicialmente puede pasar desapercibido o aparecer con síntomas poco específicos o atípicos.
  • El curso suele ser cíclico en el 60% de los casos, progresivo sin periodos claros de remisión en un 30% de los casos e incierto en el 10% restante.
  • El inicio de los síntomas se produce antes en hombres que en mujeres, en las que aparece un segundo repunte de incidencia alrededor de los 50 años.
  • Las tasas de prevalencia parecen ser mayores en entornos urbanos que en áreas rurales.

Etiopatogenia. Neurotransmisores y circuitos: las últimas investigaciones plantean un modelo teórico en el que la esquizofrenia sería el resultado de una alteración del neurodesarrollo, junto con, en mayor o menor medida, una neurodegeneración de las células cerebrales. Así, existen fenotipos identificables mucho antes del comienzo de los síntomas cardinales de la esquizofrenia. Aunque la disfunción dopaminérgica ha sido la hipótesis principal para la explicación de la esquizofrenia, el conocimiento actual nos dice que la fisiopatología de la esquizofrenia probablemente es mucho más compleja y que puede involucrar también la disfunción de otros circuitos y neurotransmisores. De acuerdo con esto, surgen las siguientes hipótesis:

  • Hipótesis dopaminérgica.
  • Hipótesis GABAérgica.
  • Hipótesis serotoninérgica.
  • Hipótesis glutaminérgica.
  • Implicación del sistema inmune.
  • Hipótesis del neurodesarrollo.

Neuroimagen en esquizofrenia: los estudios de neuroimagen cerebral demuestran una activación asincrónica de la corteza prefrontal cerebral que explicaría las alteraciones cognitivas de los pacientes con esquizofrenia. Los síntomas afectivos y negativos de la esquizofrenia involucran otras áreas del córtex prefrontal que, junto con la amígdala y el núcleo accumbens, constituyen el sistema de procesamiento de emociones. También están involucradas en la identificación y valoración de estímulos y la generación de una respuesta emocional apropiada.

Factores pronósticos:

  • Los trastornos del espectro de la esquizofrenia son heterogéneos, y la gravedad de los síntomas puede predecir factores pronósticos, como los déficits cognitivos. El escaso conocimiento general del trastorno suele conllevar un retraso en el diagnóstico.
  • La mayor parte del deterioro suele producirse en los primeros años tras el desarrollo del síndrome, y el resultado funcional final suele relacionarse con la funcionalidad previa a la aparición de los primeros síntomas y con una menor duración de la psicosis sin tratamiento.
  • En general, la respuesta clínica es mejor entre las mujeres que entre los hombres.

Terapéutica: los antipsicóticos (Figura 1) son los fármacos que se utilizan en el tratamiento de la psicosis, síndrome que aparece en multitud de trastornos mentales y psiquiátricos. Clásicamente se dividen en antipsicóticos convencionales (primera generación) y antipsicóticos atípicos (segunda generación). A grandes rasgos, los antipsicóticos convencionales son especialmente eficaces en el control de los síntomas positivos (delirios, alucinaciones, agresividad, etc.), mientras que los antipsicóticos atípicos permiten el tratamiento de síntomas pertenecientes a otras dimensiones de la esquizofrenia, como los síntomas negativos, cognitivos o afectivos. Estas cualidades se explican por la intensa acción antagonista D2 en antipsicóticos convencionales, y la acción multirreceptorial sobre receptores dopaminérgicos, serotoninérgicos, histaminérgicos, adrenérgicos y muscarínicos (en grado muy variable) en los antipsicóticos atípicos.

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Los objetivos del tratamiento se dividen en tres grupos:

  • Disminuir o eliminar los síntomas.
  • Mejorar la calidad de vida y la funcionalidad.
  • Mantener la recuperación y prevenir recaídas.

Cada objetivo tendrá un peso diferente según la fase de la enfermedad en la cual nos encontremos:

  • Fase aguda: el tratamiento farmacológico es fundamental. En este caso, los objetivos más específicos serían disminuir la gravedad de los síntomas psicóticos, controlar las alteraciones de la conducta, evitar la autoagresividad y la heteroagresividad.
  • Fase de recuperación: en esta fase se tratará de minimizar el estrés sufrido por el paciente, evitar recidivas, potenciar la readaptación a la sociedad y favorecer el proceso de recuperación, manteniendo la reducción continuada de los síntomas.
  • Fase de estabilidad: los objetivos del tratamiento, en este caso, serían mantener la remisión y el control sintomático, recuperar funcionalidad, mantener calidad de vida, minimizar efectos adversos y evitar recaídas.

Futuros tratamientos de la esquizofrenia:

  • Inhibidores del transportador de la glicina: algunos estudios han demostrado que una hipofunción del receptor glutamatérgico NMDA, y los antagonistas selectivos de este receptor pueden causar síntomas parecidos a la esquizofrenia. Algunos agentes, como la glicina y la serina, aumentan la respuesta de los receptores NMDA. La disponibilidad cerebral de glicina es regulada por el transportador de glicina T1 (GlyT1), por lo cual se han desarrollado potentes inhibidores de este transportador para aumentar la concentración de glicina cerebral y aumentar la sensibilidad de los NMDA al glutamato.
  • Moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor metabotrópico del glutamato: los receptores metabotrópicos del glutamato (mGluR) también se han relacionado con la esquizofrenia porque modulan la transmisión NMDA, sobre todo el subtipo 5 (mGluR5). Recientemente se han desarrollado PAM del mGluR5 que potencian la respuesta al glutamato. Uno de ellos ha demostrado una actividad antipsicótica y de aumento de la cognición.
  • PAM del receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolpropiónico (AMPA): los receptores AMPA del glutamato se han asociado con el aprendizaje y la memoria. Los PAM, conocidos también como potenciadores, no tienen efectos sin el ligando natural y pueden modular la acción glutamatérgica sin excitotoxicidad. Se han estudiado para mejorar las alteraciones cognitivas en varias enfermedades como la esquizofrenia, la depresión y la enfermedad de Parkinson. Recientemente se han sintetizado varias moléculas con resultados prometedores en estudios preclínicos.
  • Precursores del glutatión: el tratamiento adyuvante con N-acetilcisteína, precursor del glutatión utilizado en otras condiciones clínicas, ha demostrado mejorar los síntomas de la esquizofrenia, sobre todo los negativos y cognitivos.
  • Agonistas selectivos del receptor nicotínico alfa 7 de la acetilcolina (α7 nAChR): la mayoría de los pacientes con esquizofrenia sufren también de un trastorno por uso de tabaco. Esta vulnerabilidad compartida entre esquizofrenia y tabaco se debería a la desregulación del sistema colinérgico/nicotínico. Evidencias preclínicas relacionan este sistema con ciertos déficits neurocognitivos asociados que mejoran después de la administración de nicotina en esquizofrenia.
  • Cannabidiol (CBD): estudios recientes sugieren un rol para una disfunción del sistema de señalización endocannabinoide en la aparición de la psicosis. Estudios controlados han demostrado una eficacia de CBC –significativamente superior a placebo– en pacientes con esquizofrenia cuando se adiciona al tratamiento antipsicótico habitual. Otros trabajos recientes también señalan propiedades antiepilépticas del CBD, efecto opuesto al de los antagonistas dopaminérgicos D2.

Otros tratamientos no farmacológicos:

  • La estimulación magnética transcraneal con corriente directa puede ser una estrategia prometedora, ya que los resultados de un reciente ensayo clínico aleatorizado sugieren su eficacia en el control a corto plazo de las alucinaciones auditivas resistentes a tratamiento, siendo tratamientos bien tolerados. Es necesario verificar sus efectos a largo plazo.
  • Abordaje psicoterapéutico/psicosocial:
    • Programas de rehabilitación: son un complemento necesario a los fármacos para pacientes con esquizofrenia, y tienen como objetivo principal disminuir las discapacidades sociales que se producen como consecuencia de la enfermedad, para facilitar la reintegración y rehabilitación del paciente. Se basan en el planteamiento de la recuperación de estrategias adaptativas previas, o la generación de nuevas, para compensar las dificultades asociadas a la esquizofrenia.
    • Psicoeducación: es necesaria en el tratamiento de los trastornos mentales graves. Implica que los pacientes reciban información sobre las características de su trastorno, las opciones de tratamiento, los posibles efectos secundarios, la evidencia sobre la evolución del trastorno y los factores modificables que pueden mejorar su pronóstico. Las familias deben ser incluidas en cualquier actividad psicoeducativa.
    • Terapias psicológicas: son importantes para mejorar las vivencias adaptativas que surgen ante los síntomas, y pueden ayudar a reducir el estigma asociado. Se han utilizado tanto terapias individuales como psicoterapia de grupo, con diferentes marcos teóricos.

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Productos Sanitarios Frontera

Resumen

Los Productos Sanitarios Frontera resultan difíciles de clasificar por compartir características de producto sanitario y medicamento. Debido a esta situación intermedia y su importancia a nivel de la salud, es necesaria una protocolización en cuanto a su selección, adquisición, almacenamiento, dispensación, utilización y farmacovigilancia.

El presente artículo supone una revisión de los distintos tipos de estos productos actualmente disponibles, sus características principales y usos.

DEFINICIÓN

Los Productos Sanitarios Frontera son aquellos productos sanitarios que, por su composición, propiedades, estructura, aplicación y uso, se comportan con características muy cercanas al medicamento (Gaspar et al., 2017). Al igual que los medicamentos, tienen indicaciones autorizadas, mecanismo de acción, aplicaciones y pautas de uso, eficacia clínica, contraindicaciones y precauciones.

Marco legal

Los Productos Sanitarios Frontera están regulados por la Directiva 2001/83/CE. La legislación aplicable a cada producto dependerá de:

  • Si está cubierto claramente por la normativa de otro tipo de productos, no se aplicará la legislación farmacéutica.
  • Si entra de lleno en el marco de la definición de medicamento, la legislación farmacéutica será aplicable.
  • Considerando todos los criterios relevantes y según las características analizadas (composición, propiedades, utilización, venta potencial, riesgos derivados de su utilización), si persiste la duda, prevalecerá la legislación farmacéutica.

No debe ser clasificado como medicamento un producto que, si bien tiene cierta influencia en el cuerpo humano, no pueda, en condiciones normales de empleo y teniendo en cuenta su composición y dosificación, modificar de forma significativa la función fisiológica (Flox, 2018).

Clasificación

Los Productos Sanitarios Frontera se pueden clasificar en 4 grupos con diferentes características y aplicaciones:

1. HEMOSTÁTICOS / SELLANTES QUIRÚRGICOS

Contribuyen a disminuir el riesgo de sangrado, favoreciendo la coagulación y actúan como sellantes que refuerzan las suturas quirúrgicas, especialmente las vasculares, cuando las técnicas estándar son insuficientes (Lozano et al., 2012). Se dividen en varios subgrupos en función de su composición:

1.1. Colas quirúrgicas

  • BIOGLUE®. Adhesivo quirúrgico compuesto por albúmina sérica bovina y glutaraldehído, que se unen de forma covalente. Se administra con una pistola aplicadora y solidifica en 2-3 minutos, creando una zona de sellado mecánico, independiente del mecanismo de coagulación del paciente. El sellado es 4 veces más fuerte que el conseguido con los derivados de fibrina, lo que permite una hemostasia casi inmediata. Como posible complicación, podría producirse estenosis vascular en el sitio de aplicación y embolización del producto (Lozano et al., 2012).
  • GLUBRAN 2®. Cola sintética con una base cianoacrílica modificada que le confiere propiedades hemostáticas y adhesivas. En ambiente húmedo polimeriza en 90 segundos creando una película elástica con gran resistencia a la tensión, que se adapta a los tejidos y no se altera en contacto con líquidos orgánicos. Se elimina por hidrólisis (González, 2009).

1.2. Sellantes de fibrina

Se trata de hemostáticos tópicos derivados de la sangre (fibrinógeno + trombina), en los cuales se han ido introduciendo modificaciones relativa a la fuente y concentración de fibrinógeno.

  • TISSEEL® solución para adhesivo tisular. Es un sistema de dos componentes: solución de fibrinógeno concentrado y aprotinina, y solución de trombina y calcio. Después de mezclados se forma un coágulo en segundos, simulando el estadío final de la cascada de la coagulación. Es necesario descongelarlo y mezclar los componentes antes de su aplicación. Está contraindicado en hemorragias arteriales o venosas masivas como uso único, en reemplazo de una sutura quirúrgica y no debe aplicarse por vía intravascular por riesgo de eventos tromboembólicos (ficha técnica).
  • VIVOSTAT®. Sellante de fibrina que utiliza fibrina derivada del propio paciente procedente de una única extracción de sangre, por lo que se evita el riesgo de transmisión de infecciones y no requiere la coaplicación de trombina exógena.

1.3. Hemostáticos basados en colágeno

  • AVITENE®: colágeno microfibrilar. Hemostático de “contacto activo” que potencia los mecanismos de coagulación del propio organismo. No aumenta de volumen en contacto con la sangre, siendo efectivo incluso en pacientes con trastornos de la hemostasia y se retira fácilmente. Se recomienda precaución debido a que su uso parece provocar una mayor incidencia de hidrocefalia postquirúrgica (Lew et al., 2014).
  • TACHOSIL®: matriz adhesiva-colágeno con fibrinógeno y trombina. Consiste en una esponja formada por un soporte de colágeno sobre cuya superficie se encuentran dos factores de coagulación procedentes de plasma humano (fibrinógeno y trombina). Se activa en contacto con la sangre u otros fluidos corporales. Se almacena a temperatura ambiente y no requiere preparación previa. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) emitió una alerta de seguridad comunicando que existe una posible asociación de Tachosil® con casos de obstrucción intestinal, según los resultados de una revisión que incluye datos de ensayos clínicos, sospechas de reacciones adversas y literatura científica (Alerta AEMPS; PRAC).

1.4. Celulosa regenerada oxidada

  • SURGICEL ORIGINAL® / SURGICEL FIBRILAR® / SURGICEL NU-KNIT®. No precisa de mecanismo fisiológico de la coagulación, ni se ve reforzado por la acción de la trombina. En contacto con la sangre, se convierte en una masa gelatinosa que actúa como un coágulo producido artificialmente. Debe aplicarse seco, lográndose la hemostasia en 2-8 minutos con el tejido de malla y en 1-5 minutos con el formato de alta densidad. Ambos se reabsorben entre 7-14 días. Precaución en pacientes coagulópatas, su acción hemostática puede verse comprometida.

1.5. Trombina bovina

  • FLOSEAL®. Hemostático integrado por dos componentes: matriz de gelatina y trombina (de origen bovino), que se mezclan, se aplica y se cubre con una compresa húmeda sin presionar, controlando la hemorragia en 2 minutos. Su principal ventaja frente a otros hemostáticos tópicos es su efectividad sobre superficies activamente sangrantes incluso en casos de sangrado arterial profuso. Se ha descrito la formación de anticuerpos contra el factor V humano debido al origen bovino de la trombina.

1.6. Polímeros de polietilenglicol (peg)

Son agentes biodegradables que se emplean como hemostáticos por su acción rápida y su capacidad de absorber gran cantidad de agua. Actúan como sellantes alrededor de una zona de sutura. Como su principal ventaja, destaca que no contienen productos de origen humano ni animal y la ausencia de látex. Entre sus inconvenientes, se encuentra su elevado coste y la necesidad de preparación previa; determinadas presentaciones pueden originar reacciones adversas (infección de la herida, afectación renal, reacción inflamatoria o retraso en la cicatrización) (Blanquer et al., 2016).

  • COSEAL®. Está constituido por dos PEG sintéticos, una solución de cloruro de hidrógeno diluida y una solución de carbonato sódico y fosfato sódico que se mezclan formando un hidrogel. Se indica en reconstrucciones vasculares periféricas. Tiene una capacidad de sellado (sellado anastomótico inmediato) en 60 segundos sin requerir productos de sangre humana o componente bovino. No requiere refrigeración. Se debe considerar el volumen máximo que se alcanza y su posible efecto en las estructuras anatómicas circundantes potencialmente sensibles a la compresión.
  • DURASEAL®. Sistema de barrera de adhesión y sellador dural que permite un sellado hermético, rápido y eficaz durante la cirugía y período de cicatrización crítico. Está compuesto por dos soluciones (éster de PEG y trilisinamina) que, al mezclarse, forman el sellante quirúrgico de hidrogel. Características: gran adherencia al tejido y fuerza de cohesión para resistir presiones críticas, biocompatibilidad, visibilidad, preparación en menos de 2 minutos. Forma un sello hermético en segundos, con una expansión limitada. Es un material sintético pero absorbible en 9-12 semanas, mientras mantiene una barrera de adhesión (Aranda et al., 2007).

1.7. Agentes antifibrinolíticos: análogos sintéticos
de la lisina

  • ÁCIDO AMINOCAPROICO y ÁCIDO TRANEXÁMICO. Inhiben de forma competitiva el anclaje de la plasmina a los residuos de lisina en la fibrina, inhibiendo la actividad antifibrinolítica y antifibrinogenolítica de los activadores del plasminógeno. Permiten reducir la pérdida de sangre y las necesidades de transfusión en trasplante hepático, cirugía cardiaca y algunos procedimientos quirúrgicos ortopédicos.

1.8. Factor vii recombinante activado (rviia)

  • NOVOSEVEN®. Activa el factor X en la superficie de las plaquetas activadas, lo que produce la conversión de protrombina en grandes cantidades de trombina independientemente de la presencia del factor tisular. Produce un aumento de factor Xa, trombina y fibrina. Está indicado en hemorragias de pacientes con hemofilia congénita o adquirida con anticuerpos frente a los factores VIII o IX, pero también representa una opción terapéutica en no hemofílicos con hemorragias con compromiso vital. Entre sus efectos secundarios más frecuentes (< 1%) se han descrito: infarto de miocardio, embolismo pulmonar, infarto cerebral y trombosis venosa (Arnal et al., 2004).

1.9. Gelatina

  • SPONGOSTAN®. Se trata de un hemostático tópico absorbible que actúa por efecto físico: provee absorción, barrera al flujo sanguíneo y matriz para la formación del coágulo. Consiste en una esponja estéril de gelatina utilizada en cirugía para el control del sangrado de venas capilares y en capas (ligaduras u otros métodos convencionales son difíciles/inefectivos).

2. ÁCIDO HIALURÓNICO Y DERIVADOS

Se utilizan en patologías articulares degenerativas debido a su acción regeneradora del cartílago articular y sus propiedades analgésicas. Inmediatamente después de su administración por inyección intraarticular, es recomendable evitar la sobrecarga de la articulación tratada.

En la siguiente tabla (Tabla 1) se exponen los diferentes productos comercializados:

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  • HYALGAN® (ácido hialurónico de origen animal). Indicado en tratamiento sintomático del dolor y de la función articular en artrosis rodilla. Se inyecta el contenido de una jeringa precargada en la articulación afectada, una vez por semana durante 5 semanas consecutivas. Los ciclos de terapia con Hyalgan® han demostrado mejorar los síntomas de la artrosis durante al menos 6 meses después; en algunos casos, la mejoría se ha evidenciado hasta 12 meses e incluso más. No se debe administrar si existen signos de inflamación aguda, infecciones o alteraciones de la piel próximas al punto de inyección para evitar la posibilidad de desarrollar artritis bacteriana (ficha técnica Hyalgan®).
  • DUROLANE® (ácido hialurónico de origen sintético). Gel transparente que contiene niveles elevados de ácido hialurónico en su forma estabilizada (NASHA: ácido hialurónico estabilizado de origen no animal), y está indicado en el tratamiento sintomático de la osteoartritis leve-moderada de rodilla o cadera y como suplemento o reemplazamiento del líquido sinovial en articulaciones. La dosis recomendada es de 3 ml (una jeringa) por cada articulación de rodilla o cadera. Se deben extremar las precauciones en casos de estasis venosa o linfática de las extremidades inferiores. La mayoría de las reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos sobre el tratamiento de la osteoartritis de rodilla fueron dolor transitorio, hinchazón y/o rigidez en la rodilla y su intensidad de leve a moderada, con una duración media de una semana.
  • SYNVISC-ONE® (hialuronato de sodio de origen animal). Está indicado en el tratamiento del dolor en artrosis de rodilla sin respuesta a la terapia no farmacológica conservadora y/o analgésicos simples. Se administra en una sola inyección intraarticular semestral. No se ha establecido seguridad/efectividad en áreas diferentes a la rodilla y para afecciones diferentes de artrosis y articulaciones de rodilla gravemente inflamadas. Se recomienda al paciente evitar toda actividad física intensa después de la inyección intraarticular y continuar con las actividades habituales pasados algunos días.

3. VISCOELÁSTICOS

Los dispositivos viscoelásticos oftalmológicos son productos muy utilizados como complementos quirúrgicos que mejoran el control durante la cirugía oftalmológica. Están indicados en cirugía extracapsular, cirugía de trasplante corneal, cirugía de filtración de glaucoma y procedimientos quirúrgicos de retina. Actúan como taponadores y sustitutos del humor vítreo, destacando, entre sus propiedades principales, la viscosidad, la elasticidad, la adhesividad, la cohesividad y la pseudoplasticidad. Existen varios tipos de viscoelásticos:

  • Cohesivos: tienden a agregarse, por presentar una alta viscosidad y un bajo peso molecular, y son útiles para crear espacio quirúrgico y estabilizar los tejidos.
  • Dispersivos: tienden a fragmentarse, por su baja viscosidad y alto peso molecular. Tienen tendencia a formar una capa adherente que protege las estructuras del ojo.

En la siguiente tabla (Tabla 2) se exponen los distintos productos viscoelásticos comercializados:

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  • AMVISC® (hialuronato de sodio). Viscoelástico cohesivo versátil con un alto grado de viscosidad que proporciona un mantenimiento óptimo de los espacios anatómicos en la cámara ocular anterior. Está indicado como herramienta quirúrgica para los procedimientos oftálmicos de segmento anterior y posterior (extracción de catarata, implantación de lentes intraoculares, cirugía de trasplante de córnea, cirugía de filtración de glaucoma, procedimientos quirúrgicos de retina), pues ayuda a mantener la cámara anterior dando una excelente visibilidad durante todo el procedimiento y minimiza la interacción entre los tejidos. Actúa como tamponador y sustituto del humor vítreo durante la cirugía de desprendimiento de retina. Se ha de almacenar a 2-8 °C y no se debe congelar.
  • VISCOAT® (hialuronato de sodio y condroitín sulfato). Solución estéril, apirógena, viscoelástica y formulada en jeringas desechables, que actúa como fluido expansor para cirugía ocular. Así, se utiliza en cirugía de cataratas e implante de lentes intraoculares. Mantiene una cámara profunda durante la intervención quirúrgica, mejora la visibilidad durante el proceso operatorio y protege el endotelio de la córnea y otros tejidos del ojo. La alta viscoelasticidad de la solución permite mantener la posición normal de la cara del vítreo, con lo que se previene la formación de una cámara plana postoperatoria.
  • OCU+® (cohesivo). Se trata de un viscoelástico claro y cohesivo que contiene hialuronato sódico ultra purificado de alto peso molecular. Se emplea en cirugía de segmento anterior ocular, pues crea y mantiene un espacio durante procesos como capsulorhexis, facoemulsificacion e implante de lente intraocular, con la ventaja de que puede ser retirado fácilmente al final del procedimiento. Está disponible en presentación al 1,4% y 1,8% en una cánula 27 g, y al 3,0% en una cánula de 25 g.
  • BIVISC® (cohesivo y dispersivo). Viscoelástico con propiedades cohesivas y dispersivas para uso en cirugía ocular del segmento anterior. Compuesto por 2% de hialuronato sódico de alto peso molecular y 3% de condroitín sulfato sódico. Sus idóneas propiedades hacen que sea el viscoelástico de preferencia para varias etapas de la cirugía de catarata u otras cirugías intraoculares del segmento anterior: las propiedades cohesivas permiten crear y mantener espacios, la manipulación de tejidos y una fácil retirada del viscoelástico al final de la cirugía, mientras que sus características dispersivas proveen una excelente protección de tejidos intraoculares (debido a su excelente retención y recubrimiento del condroitín sulfato). Está disponible en una presentación en una cánula de 27 g.
  • OCUVIS® (dispersivo). Compuesto por metilcelulosa al 2%, es una solución viscoelástica de hidroxipropilmetilcelulosa, de bajo peso molecular y viscosidad baja. Confiere gran protección a las células endoteliales, por su gran capacidad de revestimiento, la excelente creación y mantenimiento del espacio, así como por su apariencia clara y transparente; no produce burbujas ni actúa como agente obstructor. Disponible en presentación de una cánula de 23 g.
  • OCUMAX® (dispersivo). Compuesto por metilcelulosa al 2%. Es una solución viscoelástica de hidroxipropilmetilcelulosa, de alto peso molecular y viscosidad media. De forma semejante a Ocuvis®, confiere gran protección a las células endoteliales, con gran capacidad de revestimiento y excelente creación y mantenimiento del espacio; es de aspecto claro y transparente, no obstructor, y no produce burbujas. Disponible en presentación de una cánula de 23 g.

4. CEMENTOS QUIRÚRGICOS: CEMENTOS ÓSEOS CON ANTIBIÓTICOS

Se trata de productos sanitarios utilizados en cirugía ortopédica y traumatológica, en profilaxis y tratamiento de infecciones protésicas y otras infecciones óseas. El cemento óseo es una resina acrílica de polimetilmetacrilato (PMMA) que se utiliza para cementaciones, rellenos óseos, fijación de implantes, etc., habiendo demostrado ser un buen vehículo para la liberación local de antibióticos. Los antibióticos que se adicionan al cemento deben ser sensibles a los microorganismos más frecuentes, además de termoestables, hidrosolubles, inductores de una reacción inflamatoria/alérgica mínima y capaces de alcanzar mínimamente circulación sistémica. Su liberación tiene que ser gradual, permitiendo alcanzar concentraciones locales y séricas superiores a su correspondiente concentración mínima inhibitoria (CMI). La adición del antibiótico en el cemento puede ser de dos formas, industrial o manual, distinguiéndose dos grupos de cementos quirúrgicos:

  • Industrial. Existen diferentes cementos óseos comercializados con antibióticos incorporados (solos o en combinación). Se consideran productos sanitarios de clase III, ya que son implantables e incorporan una sustancia medicamentosa.

En la siguiente tabla (Tabla 3), se recogen los productos comercializados y el antibiótico incorporado.

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  • Manual. En estos cementos quirúrgicos, el antibiótico se adiciona “in situ” al cemento óseo en el quirófano, en forma de polvo estéril a la fracción en polvo (polímero), ya que las formas líquidas dificultan la polimerización. El antibiótico debe representar hasta un 5% del total de la masa del cemento. No obstante, la adición manual de altas dosis debilita el cemento al disminuir su resistencia. En ocasiones, las dosis de antibióticos de cementos óseos comerciales pueden ser insuficientes, por lo que se recurre a la adición “in situ”.

En la Tabla 4 se exponen se exponen las dosis de antibióticos utilizadas en mezclas de cemento.

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Es recomendable la utilización de preparaciones ya comercializadas de cemento óseo con antibiótico, tanto para conseguir un mezclado homogéneo, como para evitar el riesgo asociado a la manipulación de los componentes que lo integran. Si es necesario realizar la adición del antibiótico de manera manual, deberán utilizarse las medidas de protección consensuadas con el Servicio de Prevención de Riesgos Laborales (Caro, 2016).

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

No existe una definición legal para definir un Producto Sanitario Frontera, pero puede entenderse como aquel producto que por diversos motivos, resulta difícil de clasificar jurídica y administrativamente, por compartir características de ambas categorías (medicamento y producto sanitario) simultáneamente.

Los Productos Frontera son una preocupación a nivel global, debido a que una clasificación errónea podría tener distintas repercusiones legales. Debido a esta situación intermedia que ocupan, se hace necesaria su normalización y protocolización en relación a su selección, adquisición, almacenamiento, dispensación, utilización y farmacovigilancia. La bibliografía publicada al respecto de este tipo de productos es generalmente escasa. Por ello, la presente revisión se ha realizado a partir de artículos relacionados con la descripción de cada grupo, pero fundamentalmente, se ha enfocado en la información recogida en las fichas técnicas y la aportada por los laboratorios fabricantes.

BIBLIOGRAFÍA

Enfermedad pulmonar intersticial: una nueva potencial indicación terapéutica para rituximab

Un ensayo retrospectivo de cohortes ha demostrado que el tratamiento con rituximab –principalmente en monoterapia y como fármaco de primera línea– en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedades del tejido conectivo (como artritis reumatoide) tiene una eficacia significativa sobre la funcionalidad pulmonar, al menos durante 3 años de tratamiento. Ese efecto parece ser superior en pacientes con neumonía intersticial no específica, sin mayores riesgos de toxicidad que los ya conocidos para el fármaco.

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino-humano, de tipo IgG1, que se une específicamente al antígeno CD20, una fosfoproteína expresada en la membrana de los linfocitos pre-B y B maduros. Mediante esa unión es capaz de provocar la lisis celular de las células B –tumorales y sanas– que expresan CD20, dirigiendo la respuesta inmune contra ellas; entre los mecanismos citotóxicos posibles pueden incluirse la citotoxicidad dependiente del complemento (como resultado de la unión de C1q) y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, mediada por uno o más receptores Fcγ de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK (natural killer). El fármaco está disponible en España (Mabthera®, Rixathon®, Truxima®) con distintas indicaciones autorizadas, entre ellas: linfomas no-Hodgkin, leucemia linfática crónica, artritis reumatoide y granulomatosis.

Un reciente estudio retrospectivo de cohortes ha pretendido evaluar la eficacia y seguridad de rituximab en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial relacionada con enfermedades del tejido conectivo (EPI-TC). Para ello, este estudio, realizado entre los servicios de reumatología de seis centros hospitalarios de Portugal hasta noviembre de 2018, ha incluido un total de 49 pacientes diagnosticados de EPI en base a resultados de tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) y/o de biopsia de pulmón. Tanto los resultados de TCAR como las pruebas de funcionalidad pulmonar y el test de 6 minutos de marcha fueron comparados utilizando la prueba de Wilcoxon. También se analizó la seguridad, incluidos los eventos adversos durante el tratamiento y los motivos de interrupción del tratamiento con rituximab.

La artritis reumatoide fue la enfermedad del tejido conectivo más frecuente (en 61,2% de los pacientes), siendo la mediana del intervalo entre el inicio de éstas y el diagnóstico de EPI de 4 años (1-9,5); la duración mediana de la EPI a la primera dosis de rituximab era de 1 año (0-4) y la mediana de la duración del tratamiento hasta el final del seguimiento de 3 años (1-6). En una mayoría de pacientes, el tratamiento con rituximab era en monoterapia y como primera línea. A nivel de las manifestaciones clínicas de la EPI, la neumonía intersticial común y la neumonía intersticial no específica fueron los patrones más habituales: acontecieron en 20 y 18 pacientes, respectivamente.

Los resultados muestran que un año después de la primera administración de rituximab (en 2 infusiones de 1.000 mg cada 2 semanas; la mediana de ciclos fue de 2 con posibilidad de otros tratamientos previos), se produjo una estabilización en la capacidad de difusión del monóxido de carbono (+5,4%, p=0,12) y mejoría en la capacidad espiratoria forzada (+4,3%, p=0,03), particularmente en pacientes con neumonía intersticial no específica. Los pacientes con neumonía intersticial común tuvieron resultados menos prometedores, pero al año, las pruebas de función pulmonar se mantenían estables (+2,5% y +4,2%, respectivamente), hecho sugestivo de estabilización de la enfermedad. Las infecciones –sobre todo del tracto respiratorio superior– fueron la causa principal de la interrupción del tratamiento con rituximab, que se relacionó con dos casos de muerte.

Así pues, este estudio aporta una evidencia que viene a sumarse a otros estudios previos con resultados en la misma línea, todo lo cual apunta a que rituximab puede ser un tratamiento prometedor para pacientes con enfermedad respiratoria intersticial asociada a enfermedades del tejido conectivo, como artritis reumatoide (que es ya una indicación autorizada del fármaco). La existencia de neumonía intersticial no específica parece ser un factor predictivo de mejores resultados del tratamiento. No obstante, hacen falta ensayos clínicos confirmatorios más amplios, aleatorizados y controlados, que permitan caracterizar detalladamente el balance beneficio-riesgo de rituximab en esta indicación.

Esclerosis múltiple: Evobrutinib como alternativa eficaz en enfermedad recurrente

Un trabajo recientemente publicado aporta evidencia clínica derivada de un ensayo de fase 2 que demuestra la eficacia significativa de evobrutinib frente a placebo a largo plazo en pacientes con esclerosis múltiple recurrente. Administrado a la dosis de 75 mg/día, evobrutinib reduce rápida y significativamente el número de lesiones captadoras de gadolinio en T1 –evidenciado mediante resonancia magnética– al menos hasta la semana 48 de tratamiento.

Evobrutinib es un fármaco que se encuentra actualmente en fase de desarrollo clínico. Aporta un novedoso mecanismo de acción con potencial aplicación en la terapéutica de la esclerosis múltiple (EM), al tratarse del primer inhibidor –por vía oral– altamente selectivo de la tirosina cinasa de Bruton que ha demostrado resultados positivos en esta patología. La tirosina cinasa de Bruton (TCB) es un enzima que regula las funciones de las células B y las células mieloides que están implicadas en la patogénesis de la esclerosis múltiple. A través de esta inhibición enzimática, evobrutinib ha demostrado bloquear la activación de las células B tanto in vitro como in vivo.

Tras la publicación previa de los prometedores resultados de eficacia de evobrutinib a 24 semanas, los datos clínicos recientemente divulgados hacen referencia a un periodo de seguimiento de 48 semanas en un ensayo clínico de fase 2 y doblemente ciego, en que un total de 267 pacientes con EM recurrente fueron asignados al azar a uno de cinco grupos de tratamiento: placebo, evobrutinib (25 mg/1 vez al día, 75 mg/1 vez al día o 75 mg/2 veces al día), o dimetilfumarato (DMF) en brazo abierto como comparador activo. La variable principal de eficacia fue el número total (acumulativo) de lesiones captadoras de gadolinio que se identificaban, en las semanas 12, 16, 20 y 24, en la imagen de resonancia magnética ponderada en T1. Como variables secundarias se incluyeron la tasa anualizada de recaídas y la variación –desde el estado basal– de la puntuación en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS).

Los resultados evidenciaron que con evobrutinib a las dosis de 75 mg/1 vez al día y 75 mg/2 veces al día se conseguía una rápida y significativa reducción del número de lesiones T1 gadolinio positivas a la semana 12 del tratamiento, y el efecto se mantenía hasta al menos la semana 48. Así, la media (± desviación estándar) del número total de lesiones resaltadas con gadolinio durante las semanas 12 a 24 fue de 3,85 (± 5,44) en el grupo de placebo, 4,06 (± 8,02) en el brazo de evobrutinib 25 mg, 1,69 (± 4,69) en el brazo de evobrutinib 75 mg/24 h, 1,15 (± 3,70) en el brazo de evobrutinib 75 mg/12 h, y de 4,78 (± 22,05) en el grupo control de dimetilfumarato. Las tasas basales ajustadas para el número total de lesiones a lo largo del tiempo fueron, en comparación con placebo, de 1,45 en el brazo de tratamiento de 25 mg de evobrutinib (p=0,32), de 0,30 en el brazo de 75 mg/24 h de evobrutinib (p=0,005), y de 0,44 en el brazo de 75 mg/12 h (p=0,06). Además, la tasa anualizada de recaídas a la semana 24 se situó en 0,57 para el grupo de pacientes tratado con evobrutinib 25 mg/24 h, 0,13 en el brazo de evobrutinib 75 mg/24 h y de 0,08 en el brazo de evobrutinib 75mg/12 h, frente a los 0,37 y 0,20 recaídas/año descritas en el grupo placebo y en el grupo de DMF, respectivamente. No obstante, no se identifió un efecto clínicamente significativo del tratamiento experimental sobre las puntuaciones de la escala EDSS.

En relación a su seguridad clínica, no se observaron eventos de infecciones o linfopenia asociados al tratamiento más allá de las 52 semanas de tratamiento. Los eventos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento fueron nasofaringitis y elevación de la alanina aminotransferasa hepática (ALT), si bien todas las reacciones adversas –que tuvieron una aparición dentro de las 24 primeras semanas de tratamiento– fueron reversibles con las suspensión del tratamiento y no tuvieron consecuencias clínicas dentro del periodo de seguimiento de 52 semanas.

En definitiva, los pacientes tratados con 75 mg/24 h de evobrutinib presentaban un número significativamente menor de lesiones captadoras de gadolinio la semana 12 a la 24 en comparación con aquellos que recibieron placebo. Sin embargo, no hubo diferencias estadísticas para la dosis de 25 mg/24 h o de 75 mg/12 h, ni para ninguna dosis en la tasa anualizada de recaídas o en la progresión de la discapacidad. Por tanto, se requiere la confirmación de estos datos obtenidos para la dosis de 75 mg/24 h en ensayos de fase 3 más amplios y a más largo plazo que permitan esclarecer completamente la eficacia y los riesgos de evobrutinib previamente a su posible autorización en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Enfermedad de alzheimer: el caso de verubecestat supone un nuevo revés en la investigación clínica

Los resultados recientemente divulgados de un ensayo clínico de fase 3 en pacientes con deterioro cognitivo leve descartan la posibilidad de que verubecestat –un inhibidor de la enzima β-secretasa 1 que reduce la formación de β-amiloide– aporte un beneficio clínico en la enfermedad de Alzheimer prodrómica. Al contrario, parece que el tratamiento con altas dosis del fármaco (40 mg/día) empeora las capacidades cognitivas y las habilidades para tareas de la vida diaria en comparación con placebo, incrementando el riesgo de desarrollo de la demencia propia de la enfermedad.

La enfermedad de Alzheimer prodrómica (con sintomatología cognitiva leve al inicio de la misma) ofrece una oportunidad óptima para evaluar el potencial efecto de fármacos que sean capaces de modificar la deposición de β-amiloide en el cerebro antes de la aparición de los signos y síntomas propios de la demencia asociada a la patología. Verubecestat es un inhibidor –por vía oral– de la enzima beta-secretasa 1 (BACE), una proteasa de ácido aspártico que hidroliza la proteína precursora de amiloide en el sitio β, generando fragmentos extracelulares solubles que son necesarios para la formación de β-amiloide, responsable último de la formación de las conocidas “placas amiloides” de dicha enfermedad. A priori, su mecanismo de acción implica una menor producción de β-amiloide.

Este fármaco ha avanzado con relativo éxito por las distintas etapas del desarrollo clínico. De hecho, recientemente se ha llevado a cabo un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo de 104 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de verubecestat en dosis de 12 mg y 40 mg al día en pacientes con deterioro de la memoria y niveles elevados de amiloide en el cerebro pero cuya patología no cumplía –aún– con la definición clínica de demencia (se trataba de pacientes con deterioro cognitivo leve tipo amnésico). La variable primaria de eficacia fue la variación respecto al nivel basal en la puntuación de la Escala de Valoración Clínica de la Demencia-Suma de Cajas (EVCD-SC) a la semana 104; esta escala puntúa del 0 al 18, y los valores más elevados se corresponden con peor capacidad cognitiva y funcionalidad diaria. También se consideraron, como variables secundarias, otras evaluaciones de la capacidad cognitiva y habilidades para las tareas diarias.

El ensayo se suspendió por ausencia de eficacia una vez que se habían enrolado 1.454 pacientes. De ellos, 485 habían sido asignados a recibir verubecestat a la dosis de 12 mg/día (brazo A), 484 para recibir verubecestat a 40 mg/día (brazo B) y otros 485 pacientes recibieron placebo. De todos ellos, un total de 234, 231 y 239 pacientes por grupo, respectivamente, completaron las 104 semanas del régimen de tratamiento experimental. En ese momento final, el cambio promedio estimado en la puntuación EVCD-SC fue de 1,65 puntos en el brazo A, 2,02 puntos en el brazo B y 1,58 puntos en el grupo placebo (p=0,67 para la comparación entre el brazo A y placebo, y p=0,01 para la comparación entre el brazo B y placebo). Ello implica un resultado significativamente más negativo en términos de capacidades cognitivas en el grupo de dosis más alta del fármaco en comparación con el grupo placebo.

Por otro lado, la tasa estimada de progresión a demencia debida a la enfermedad de Alzheimer fue de 24,5, 25,5 y 19,3 eventos por cada 100 pacientes-año en los brazos A, B y placebo, respectivamente; en la comparación de la dosis de 40 mg de verubecestat frente a placebo, se observaba un riesgo un 38% mayor para el brazo de tratamiento (HR: 1,38; IC97,5% 1,07-1,79). Además, se notificó una frecuencia mayor de eventos adversos en los grupos de pacientes tratados con verubecestat que en el grupo de placebo.

Así pues, los autores concluyeron que verubecestat no mejora las puntuaciones en las escalas clínicas de demencia entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer prodrómica, sino más bien al contrario: algunas variables de eficacia sugirieron que la cognición y la funcionalidad en las tareas diarias empeoraban. Tal es así que la compañía farmacéutica que estaba detrás del desarrollo clínico del fármaco ha cesado sus esfuerzos, asumiendo que verubecestat no aporta ningún beneficio clínico en la enfermedad de Alzheimer. Estos resultados suponen un nuevo fracaso en la búsqueda de potenciales tratamientos modificadores o curativos de la enfermedad de Alzheimer.

Artroplastia total de cadera: evidencia sobre la duración óptima de la anticoagulación

Los resultados de un amplio estudio de cohortes, que ha incluido datos relativos a un total de 55.540 pacientes de diversos registros de Dinamarca y Noruega, sugieren que la duración de la profilaxis anticoagulante no afecta al riesgo de tromboembolismo venoso ni de sangrado mayor en los 90 días tras la artroplastia. No obstante, si se inicia en el periodo posoperatorio, parece que la tromboprofilaxis de corta duración sí se relaciona con un riesgo incrementado de mortalidad en esos 90 días.

La frecuencia de realización de los procedimientos quirúrgicos de artroplastia total de cadera (ATC) aumenta anualmente en todo el mundo. Se ha descrito un riesgo de tromboembolismo venoso (TV) en el periodo de 90 días posteriores a la intervención que oscila entre el 1% y el 4% de todos los pacientes que reciben tromboprofilaxis tras dicho proceso, riesgo que se mantiene incrementado hasta 1 año después de la operación. Habida cuenta del riesgo de que se produzca un evento de TV en ausencia de tromboprofilaxis –y del riesgo de mortalidad tras un evento sintomático–, en muchos países se emplea tromboprofilaxis con anticoagulantes como tratamiento de elección. Sin embargo, desde hace tiempo hay una importante controversia sobre la duración óptima recomendada para ese tratamiento anticoagulante.

Para arrojar luz sobre el asunto, un grupo de investigadores noruegos y daneses ha llevado a cabo un estudio de cohortes con datos recopilados prospectivamente de los registros de población sometida a ATC, de las base de datos de prescripciones y de los registros administrativos de pacientes en Dinamarca y Noruega. El objetivo del estudio era examinar la asociación entre un tratamiento anticoagulante de corta duración (1-5 días), de duración estándar/de referencia (6-14 días) o de larga duración (>15 días) con el riesgo de TV, sangrado mayor (hemorragia extensa y grave) y con el riesgo de muerte en el conjunto de pacientes (sin selección previa de los mismos).

Así, se incluyeron datos de un total de 55.540 pacientes que fueron sometidos a un procedimiento de ATC primaria por osteoartritis de cadera. La incidencia acumulada de TV a los 90 días fue de 1,0% para los pacientes que recibieron el tratamiento estándar o de referencia, 1,1% para los pacientes tratados con un régimen de corta duración (HR: 1,1; IC95% 0,8-1,5) y 1,0% para aquellos con un régimen de duración larga (HR: 0,9; IC95% 0,8-1,2). Los cocientes de riesgo (HR) para la incidencia de sangrado mayor fue de 1,1 (IC95% 0,8-1,6) para el tratamiento corto y de 0,8 (IC95% 0,6-1,1) para el tratamiento largo, ambos en comparación con el tratamiento estándar. Para los eventos de muerte, se obtuvo que los HR eran de 1,2 (IC95% 0,8-1,8) y de 0,8 (IC95% 0,5-1,1) para el tratamiento corto y el largo, respectivamente, frente al régimen de duración estándar.

Además, los resultados muestran que aquellos pacientes que iniciaron el tratamiento de duración corta en el periodo posoperatorio tenían un HR para el evento de muerte de 1,8 (IC95% 1,1-3,1), con una diferencia absoluta de riesgo de 0,2%, mientras que para los pacientes que iniciaron ese mismo régimen corto en el periodo preoperatorio el HR para muerte era de 0,5 (IC95% 0,2-1,2), con una diferencia absoluta de riesgo de 0,3%, en comparación con los pacientes en el régimen de tratamiento anticoagulante estándar iniciado en los periodos pos- y preoperatorio, respectivamente.

Estos resultados, derivados de la práctica clínica real, sugieren que la duración del periodo de tromboprofilaxis no determina una diferencia clínicamente significativa en los riesgos de tromboembolismo venoso ni de sangrado mayor en el periodo de 90 días tras una artroplastia total de cadera. Adicionalmente, la evidencia apunta a que una tromboprofilaxis de corta duración iniciada en el periodo posoperatorio sí se asocia con una mortalidad incrementada en esos 90 días. Los autores plantean que la robustez de estos resultados debe evaluarse en mayor profundidad.

Síndrome hipereosinofílico: Prometedores resultados para benralizumab

Un reciente ensayo de fase 2 revela una eficacia notable para el anti-IL5R benralizumab (indicado actualmente en asma eosinofílica grave) en pacientes con síndrome hipereosinofílico negativo para PDGFRA. El fármaco incrementa significativamente, frente a placebo, el número de pacientes que presentan una reducción de ≥50% en el recuento absoluto de eosinófilos, suprimiendo la eosinofilia tisular y a nivel de médula ósea. Respecto a su seguridad, los principales efectos adversos fueron autolimitados, destacando cefalea y elevaciones de los niveles sanguíneos de LDH.

Benralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, de tipo IgG1 kappa, que se une con gran afinidad y especificidad a la subunidad α del receptor de interleucina-5 (IL-5α), que se expresa de forma mayoritaria en eosinófilos humanos; de tal forma, el fármaco es capaz de causar apoptosis de eosinófilos y basófilos mediante un refuerzo de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos, reduciendo la inflamación eosinofílica. Ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento adicional de adultos con asma eosinofílica grave e incontrolada con el tratamiento estándar (corticosteroides inhalados y agonistas beta 2 de acción prolongada).

Por su parte, el síndrome hipereosinofílico comprende un grupo de enfermedades definidas por la marcada eosinofilia en la sangre y/o tejidos y manifestaciones clínicas relacionadas con los eosinófilos. Cabe destacar que, en nuestro país, el imatinib –inhibidor selectivo de las tirosina cinasas codificadas por el gen abl– es el único fármaco que tiene autorizada la indicación de síndrome hipereosinofílico.

Un reciente ensayo clínico de fase 2, aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo evaluó la eficacia y seguridad en 20 pacientes sintomáticos con síndrome hipereosinofílico de la administración de una serie de tres inyecciones subcutáneas mensuales de benralizumab (en una dosis de 30 mg) o de placebo. Todos los pacientes, cuya enfermedad debía de caracterizarse por un recuento absoluto de eosinófilos de al menos 1.000 células/mm3 y por negatividad de la expresión del receptor A del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFRA), estaban en tratamiento estable (farmacológico o mediante cambios en la dieta). El tratamiento experimental fue seguido mediante una fase abierta, durante la cual el tratamiento de base del paciente podría reducirse según su tolerabilidad, y una fase de extensión. El punto final primario de eficacia fue una reducción de al menos el 50% en el recuento absoluto de eosinófilos en la semana 12.

Los resultados divulgados revelan que el punto final primario se verificó en un mayor número de pacientes en el grupo de benralizumab (9/10; 90%) que en el grupo de placebo (3/10; 30%) (p=0,02). Durante la fase abierta, se observaron respuestas clínicas y hematológicas en 17 de 19 pacientes (89%), que se mantuvieron durante 48 semanas en 14 de ellos (74%); además, en 9 casos de esos 14 pacientes (64%) se pudo reducir o suavizar los tratamientos de base. De forma interesante, el tratamiento con bensalizumab suprimió significativamente la eosinofilia tisular y en la médula ósea. Con respecto a su seguridad, los eventos adversos más frecuentes relacionados con el fármaco fueron el dolor de cabeza y un nivel elevado de lactato deshidrogenasa, que acontecieron en el 32% de los pacientes tras la primera dosis de benralizumab y se resolvieron en 48 horas en todos los pacientes; otras reacciones adversas ocurrieron con frecuencia similar en los dos grupos, sin asociarse específicamente al fármaco. De los muchos predictores potenciales de respuesta al fármaco que se examinaron, solo el subtipo de enfermedad clínica parecía estar asociado con la respuesta inicial o la recaída.

En definitiva, este pequeño ensayo de fase 2 muestra que benralizumab puede aportar un beneficio clínico notable respecto a placebo en los pacientes con síndrome hipereosinofílico PDGFRA negativo, que se reflejaría en términos de respuestas hematológicas y un menor recuento absoluto de eosinófilos, sin que la toxicidad suponga una limitación al tratamiento. No obstante, el número limitado de pacientes y el corto periodo de seguimiento (<1 año) impide establecer conclusiones con robustez estadística y se requieren futuros ensayos pivotales que permitan confirmar/refutar estos hallazgos.

Diabetes mellitus tipo 2: Los beneficios de atrasentán a largo plazo en pacientes con enfermedad renal crónica

Un reciente ensayo pivotal de fase 3, aleatorizado y controlado, ha demostrado que atrasentán –un antagonista selectivo de receptores de endotelina– es capaz de proteger la funcionalidad renal en pacientes adultos con diabetes tipo 2 y nefropatía crónica. En comparación con placebo, este fármaco ha demostrado reducir hasta en un 35% el riesgo de desarrollar algún evento renal, si bien parece que podría incrementar el riesgo de sufrir edema, anemia y fallo cardiaco.

Atrasentán es un fármaco que se ha investigado en clínica, hasta el momento con resultados no satisfactorios de eficacia, para el tratamiento de diversos tipos de cánceres, como el de pulmón no microcítico o el de próstata. Se trata de un antagonista del receptor de endotelina (ARE), selectivo para el subtipo A que, a diferencia de otros ARE –que se emplean por sus propiedades vasoconstrictoras para el tratamiento de la hipertensión pulmonar–, bloquea la proliferación celular inducida por endotelina. Previamente se ha demostrado que un tratamiento a corto plazo y con dosis bajas de atrasentán en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) reduce la albuminuria sin causar una retención significativa de sodio.

Un trabajo recientemente publicado reporta los hallazgos de un extenso ensayo clínico de fase 3, doblemente ciego, aleatorizado y controlado por placebo, multinacional y multicéntrico (689 centros en 41 países), en que se evaluó la eficacia y seguridad a largo plazo de atrasentán sobre la funcionalidad renal. El estudio incluyó un amplio número pacientes adultos (18-85 años) con DM2, con una tasa de filtración glomerular estimada (TFG) de 25-75 ml/min por 1,73 m2 de superficie corporal, y un ratio de albúmina/creatinina en la orina (RAC) de 300-5.000 mg/g que habían recibido la máxima dosis –autorizada o tolerada– de inhibidores del sistema renina-angiotensina durante al menos 4 semanas.

Los participantes recibieron una dosis de 0,75 mg/24 h de atrasentán por vía oral durante un periodo de enriquecimiento antes de la aleatorización. Aquellos que, durante ese periodo, experimentaron una disminución del RAC de al menos un 30% sin retención sustancial de líquidos (respondedores) se incluyeron en el periodo de tratamiento doblemente ciego, asignándose al azar a recibir atrasentán 0,75/24 h o placebo por vía oral. Se examinaron inicialmente hasta 11.087 pacientes, de los cuales 5.117 pasaron al periodo de enriquecimiento. De éstos, 4.711 completaron dicho periodo, pero solo 2.648 pacientes fueron calificados como respondedores y asignados al azar (1:1) dentro del ensayo clínico al grupo de atrasentán (N=1.325) o al grupo de placebo (N=1.323).

El objetivo primario de eficacia fue una medida compuesta de la duplicación de creatinina sérica (mantenida durante ≥30 días) o de insuficiencia renal en fase terminal (TFG<15 ml/min por 1,73 m2 durante ≥90 días), diálisis crónica durante ≥90 días, trasplante de riñón o muerte por insuficiencia renal en la población por intención de tratar entre los pacientes respondedores. La seguridad clínica del fármaco se evaluó en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del mismo según el tratamiento asignado. La mediana de seguimiento fue de 2,2 años.

Los resultados publicados indican que 79 (6,0%) de 1.325 pacientes del grupo de atrasentán y 105 (7,9%) de 1.323 en el brazo control de placebo tuvieron un evento de los considerados en la variable primaria compuesta, lo cual suponía una reducción del riesgo en un 35% con el nuevo fármaco (HR: 0,65; IC95% 0,49-0,88; p=0,0047). En relación al perfil toxicológico, en el grupo de atrasentán se describieron –con mayor frecuencia que en el grupo placebo– casos de retención de fluidos y de anemia, en línea con lo descrito previamente para otros antagonistas de los receptores de endotelina. También se describió una mayor tasa de ingresos hospitalarios por fallo cardíaco en el brazo de atrasentán (47/1.325; 3,5%) respecto al brazo placebo (34/1.323; 2,6%) (HR: 1,33; IC95% 0,85-2,07; p=0,208). Por último, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el número de muertes entre ambos grupos de tratamiento (58 vs. 52 muertes; p=0,65).

En resumen, estos resultados demuestran que atrasentán a largo plazo reduce el riesgo de eventos renales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, y apoyan el potencial papel en terapéutica de los antagonistas selectivos del receptor de endotelina en la protección de la funcionalidad renal en pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad renal en fase terminal.

El nuevo buscador Paciente/Indicación potencia el soporte asistencial de Bot PLUS

Resumen

El Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos a través de su base de datos Bot PLUS facilita la labor asistencial del farmacéutico. A partir del nuevo buscador paciente/indicación, el farmacéutico podrá realizar búsquedas individualizadas de manera rápida y sencilla de medicamentos para una determinada indicación en función de las características y tratamientos propios del paciente.

En los últimos años, Bot PLUS ha avanzado de manera notable en la información de los medicamentos y productos sanitarios, dietoterápicos y parafarmacia, con nuevos contenidos que responden a nuevas necesidades de información para un ejercicio asistencial completo. Entre las novedades que incorpora Bot PLUS este año 2019 merece ser destacado por su potencial utilidad el buscador paciente/indicación. Mediante la introducción de parámetros prefijados, este buscador permite localizar de forma rápida los medicamentos que pueden ser empleados para una determinada indicación en función de las características del paciente.

Con el presente artículo se pretende revisar las nuevas funcionalidades que integran este buscador, visibles dentro de la pestaña de BOT que encontraremos en la parte superior izquierda de la pantalla inicial de Bot PLUS.

En primer lugar, para acceder al buscador deberá pinchar, dentro del menú “BOT”, bien en la pestaña de «Consulta General» o bien en «Medicamentos Uso Humano» y posteriormente seleccionar «Paciente/Indicación» (Figura 1).

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Una vez dentro del buscador, se abrirá el siguiente cuadro (Figura 2):

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Se presentan una serie campos que emplearemos para dirigir y acotar la búsqueda en función de las características del paciente. Así, entre los campos más representativos cabe resaltar:

  • Indicación: en este caso seleccionaremos la patología más correlacionada a la información de la que disponemos o aquella que en su caso nos haya trasmitido el paciente (por ejemplo, mal aliento por halitosis, cefalea, etc.). Se puede buscar indistintamente por el nombre literal de la enfermedad y por sus sinónimos (por ejemplo, hipernefroma o cáncer de riñón, alergia o reacción de hipersensibilidad, etc.).
  • Otras patologías: en este apartado elegiremos las enfermedades concomitantes que puede estar sufriendo el paciente. Aparecen por defecto las más comunes en oficina de farmacia, tales como hipertensión o diabetes, aunque se permite igualmente seleccionar otras patologías de interés.
  • Otros tratamientos: esta opción permite incluir otros medicamentos o principios activos con los cuáles un paciente está siendo tratado, a fin de verificar la existencia de interacciones (el buscador devolverá como resultado un listado de posibles medicamentos excluyendo aquellos que puedan ocasionar una interacción clínicamente relevante o con riesgo elevado para la salud del paciente).
  • Características paciente: permite acotar la búsqueda según las características del paciente (embarazo, lactancia, pacientes pediátricos, deportistas de competición, usuarios de lentes de contacto o pacientes con dificultades de deglución). En este punto, se debe recordar que, una vez elegido los parámetros, en el listado de resultados aparecerán relacionados los pictogramas y su posible uso o no en cada tipo de paciente.
  • Intolerancias: permite escoger una serie de medicamentos de acuerdo a si el paciente presenta algún tipo de intolerancia, véase enfermedad celíaca, intolerancia a la lactosa o alergias a la soja o al cacahuete.
  • Otras alergias: posibilita seleccionar alergias a componentes más específicos que pueden formar parte de determinados medicamentos como por ejemplo alergia a un principio activo concreto (por ejemplo, alergia a metamizol) o a un grupo general de fármacos (por ejemplo, alergia a corticoides)
  • Excipientes a evitar: permite seleccionar cualquier excipiente adicional, al margen de los excipientes indicados anteriormente, que pueda estar integrado en un medicamento cuya administración es preferible evitar según las condiciones del paciente.

Ahora bien, veamos algún caso práctico de situaciones en que el buscador aporta gran valor a la práctica asistencial.

Ejemplo 1: Se pretende buscar medicamentos que estén indicados en dermatitis atópica y puedan ser empleados durante el periodo de lactancia.

Ante esta búsqueda, se procedería como se indica en las siguientes figuras (Figuras 3 y 4).

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Ejemplo 2: Búsqueda de medicamentos que pueden administrarse para el color de cabeza en pacientes intolerantes a la lactosa (Figura 5).

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Ejemplo 3: Paciente de 35 años de edad, hipertenso y en tratamiento con Beloken (metoprolol) viene a la farmacia con intenso prurito nasal, estornudos frecuentes y rinorrea. El paciente nos informa que es celiaco. ¿Qué medicamento podríamos aconsejarle? (Figuras 6 y 7)

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En este último ejemplo, como resultado obtendríamos un listado de medicamentos indicados en rinitis alérgica. No aparecerían en el listado: los medicamentos contraindicados en hipertensión (sí los que deban usarse con precaución, marcados con el icono de advertencia triangular), que presenten gluten en su composición y cuyas interacciones se consideren graves con Beloken. En primer lugar se listarían los medicamentos sin receta, y a continuación los medicamentos que requieran de receta (identificados con el pictograma del círculo blanco).

Con esta nueva funcionalidad, el farmacéutico tendrá una herramienta muy útil que le permitirá encontrar una serie de medicamentos de manera rápida y sencilla y orientar así a su paciente o médico en base a la información que éste le proporcione.