resumen

La utilización de medicamentos y productos sanitarios del Sistema Nacional de Salud (SNS) en 2018 aumentó un 2,9% respecto a 2017, mientras que el importe de la factura a cargo de la Administración se incrementó un 3,0%. El incremento del importe de la factura farmacéutica se explica por el aumento del número de recetas un 1,7% y el incremento del coste por receta un 1,3%. La aportación de los beneficiarios se ha incrementado un 2,5% respecto a la aportación realizada en 2017 y su participación en la financiación de los medicamentos y productos sanitarios utilizados a cargo del SNS se sitúa en el 9,7% del importe de la facturación a PVPIVA. Los agentes del sector farmacéutico han contribuido con 783,9 millones de euros a la financiación de la factura farmacéutica, de los cuales, 453,0 millones de euros, el 58%, han sido aportados por las farmacias. En 2018 el SNS ha pagado de media por la factura farmacéutica unos 905 millones de euros al mes. Mientras que en octubre se registró la liquidación más alta, 956 millones de euros, el mes de febrero registró la liquidación más baja, 838 millones de euros.

La factura de medicamentos, que en 2018 ha supuesto el 91% de la factura total a cargo del SNS, se ha incrementado un 3,0% respecto a 2017 mientras que la factura de efectos y accesorios que ha representado el 6,5% de la factura total se ha incrementado un 0,5%. En relación con las recetas dispensadas, las de medicamentos, que han representado el 97,0% del total, han aumentado un 1,6% respecto a 2017, las de efectos y accesorios un 4,1% y las de fórmulas un 7,4%.

La factura farmacéutica a cargo del SNS correspondiente a los pensionistas y parados sin derecho a prestación por desempleo se ha incrementado un 2,6% respecto al año anterior y la factura de los trabajadores activos un 4,3%. En cuanto al número de recetas, han aumentado en ambos colectivos, las de pensionistas y parados un 1,1%, y las de los trabajadores activos un 3,3%. Los pensionistas y parados sin derecho a prestación, que representan el 28,8% de la población protegida, generan el 78,0% de la factura a cargo del SNS, mientras que los trabajadores activos, que representan el 71,2% de los beneficiarios, generan el 22,0% de la factura. A nivel individual, el gasto del SNS en recetas médicas por pensionistas y parados en el año 2018 fue de 660,38 euros, muy por encima del gasto medio en recetas de los trabajadores activos –75,41 euros–. El gasto medio por persona protegida en el Sistema Nacional de Salud fue de 244,10 euros, un 2,6% más respecto a 2017.

En todas las Comunidades Autónomas (CC.AA.) se ha incrementado el importe de sus respectivas facturas farmacéuticas respecto a las del año anterior. El mayor crecimiento de la factura se ha registrado en Canarias, un 4,5%, seguida de Cantabria y Madrid, un 4,2%, y Andalucía, un 4,1%. En el extremo opuesto, el País Vasco y Murcia con unos crecimientos del 0,9% y del 1,1% respectivamente.

 

INTRODUCCIÓN

El comportamiento de las principales magnitudes de la prestación farmacéutica en el Sistema Nacional de Salud (SNS) a través de recetas médicas oficiales en 2018 comparado con el comportamiento en 2017, se resume en el Cuadro 1.

El volumen generado por la utilización de medicamentos y productos sanitarios financiados por el Sistema Nacional de Salud valorado a PVPIVA en 2018 ha aumentado un 2,9% respecto al año anterior, mientras que el importe de la factura final a cargo de la Administración –deducida la aportación de los beneficiarios y de los agentes del sector– se ha incrementado un 3,0% respecto a 2017.

La factura de medicamentos y productos sanitarios o factura farmacéutica a cargo del SNS incluye, además del coste industrial del medicamento (a cargo de los laboratorios), el coste de la distribución mayorista (a cargo de los distribuidores) y el coste de la dispensación (a cargo de las farmacias), por lo que, con el importe total de la factura, se remunera a todos los agentes del sector, a cada uno en proporción a su participación en el precio de los medicamentos, incluidos los descuentos a cargo de cada uno de ellos.

Como se puede observar en la siguiente figura (Figura 1), la factura farmacéutica a cargo del SNS, que registró una importante disminución entre 2010 y 2013 como consecuencia de las medidas de control del gasto que se adoptaron en ese periodo, retomó en 2014 tasas de crecimiento positivas que ha llevado a situar la factura de 2018 ligeramente por encima de la factura del año 2006: 10.856 millones de euros en 2018 frente a 10.666 millones de euros en 2006.

En la Figura 2 se visualiza la evolución mensual de la factura desde el mes de enero de 2005 y hasta diciembre de 2018.

Como se puede observar, hay dos periodos claramente diferenciados que marcan el inicio de las medidas que más impacto han tenido sobre la factura:

1. Junio 2010, con la entrada en vigor del RDL 8/2010, de 20 de mayo, por el que se adoptan medidas extraordinarias para la reducción del déficit público, y un mes después con la entrada en vigor del RDL 4/2010, de 26 de marzo, de racionalización del gasto farmacéutico con cargo al Sistema Nacional de Salud, que provoca una caída del gasto medio por receta a cargo del SNS (oferta).
2. Julio de 2012, con la entrada en vigor del RDL 16/2012, de 20 de abril, de medidas urgentes para garantizar la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud y mejorar la calidad y seguridad de sus prestaciones, que provoca una caída de las dispensaciones (demanda).

La gráfica también refleja claramente cómo, tras la brusca caída de la factura por la aplicación del RDL 16/2012, y en concreto por la modificación de las aportaciones de los usuarios del SNS, ésta vuelve a aumentar, desde un nivel muy inferior, pero aumenta, lo cual se explica por las características de la demanda de medicamentos, fuertemente influenciada por factores como el envejecimiento de la población, la cronicidad, las pautas de prescripción, etc.

Como complemento de lo anterior, en la Figura 3 se visualiza la evolución mensual de las recetas dispensadas con cargo al SNS en el mismo periodo. En este caso se distingue claramente la única medida que ha tenido verdadero impacto sobre la demanda de medicamentos, el RDL 16/2012 (julio de 2012) y, también refleja claramente cómo, tras la brusca caída de la demanda, la serie aumenta desde el nuevo nivel de consumo marcado por la aplicación del RDL 16/2012.

DETALLE DE LA FACTURA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS EN 2018

La factura de medicamentos y productos sanitarios a cargo del SNS en 2018 se descompone de la forma descrita en el Cuadro 2.

En el año 2018 se ha incrementado el coste medio de la receta pagado por el SNS respecto al coste medio del año anterior un 1,3% situándose en 11,70€ en 2018 frente a 11,56€ en 2017. En cuanto al número de recetas dispensadas en el año 2018, estas han aumentado un 1,7% respecto a 2017.

Como consecuencia de lo anterior, la factura de medicamentos y productos sanitarios a cargo del SNS en 2018, ha sido un 3,0% superior a la factura de 2017, lo que ha provocado, a su vez, el incremento de las aportaciones de las farmacias derivada de la aplicación de la escala de deducciones establecida en el RD 823/2008, de 16 de mayo, por el que se establecen los márgenes, deducciones y descuentos correspondientes a la distribución y dispensación de medicamentos de uso humano, en concreto, un 7,1% más que en 2017.

En total, las farmacias han aportado en 2018, 338,0 millones de euros por la aplicación de la escala de deducciones que representa el 2,6% sobre el importe de la facturación a PVPIVA.

Frente al aumento de las aportaciones de las farmacias por el RD 823/2008, las deducciones sobre el precio de los medicamentos por la aplicación del RDL 8/2010, que se reparten entre todos los agentes de la cadena farmacéutica –Industria, Distribución y Farmacia–, se han reducido un 1,7 % respecto a las deducciones practicadas en 2017, y ello como consecuencia de la entrada en precios de referencia de medicamentos sobre los que dejan de aplicarse las deducciones del RDL 8/2010 (en 2018 se ha consolidado la aplicación de los precios de referencia incluidos en la Orden SCB/1244/2018, de 23 de noviembre).

En total, las deducciones por la aplicación del RDL 8/2010 han ascendido a 445,9 millones de euros, que supone el 3,5% del importe de la facturación a PVPIVA (utilización a PVPIVA) que ha sido financiada por todos los agentes del sector. Del importe anterior, 307,3 millones de euros corresponden a la Industria, 23,6 millones a la Distribución y 115 millones a las Farmacias.

El resultado de añadir a las aportaciones derivadas de la aplicación de la escala del RD 823/2008 –338,0 millones de euros– 115 millones de euros de las deducciones del RDL 8/2010, es de 453,0 millones de euros, que es el importe total con el que las farmacias han contribuido a la financiación del gasto en medicamentos de las CCAA: el 3,5% del importe de la facturación PVPIVA, de medicamentos y productos sanitarios (Cuadro 3).

En total, las aportaciones que han realizado las farmacias se han incrementado un 4,7% respecto a las realizadas en 2017 y representan el 58% de las realizadas por el sector en su conjunto y que han ascendido a 783,9 millones de euros.

En cuanto a la aportación que realizan los beneficiarios, se ha incrementado un 2,5% respecto a la del año anterior. En total, los beneficiarios han aportado 1.248 millones de euros, el 9,7% del importe de la facturación a PVPIVA, similar a la aportación realizada en 2017, en el que la aportación por este concepto representó también el 9,7% de la facturación de ese año.

De cada uno de los dos grandes colectivos en los que se agrupan los beneficiarios del SNS, los trabajadores activos2 habrían aportado 726 millones de euros, el 21,9% de la facturación a PVPIVA de este grupo (3.314 millones de euros), frente a los 522 millones de euros que habrían aportado los pensionistas, el 5,5% de su facturación a PVPIVA (9.574 millones de euros).

Como se puede observar en la Figura 4 y la Figura 5, en 2012 y 2013 se invirtió la tendencia decreciente que venía registrando la participación de los beneficiarios en la financiación del gasto en medicamentos y productos sanitarios, como también se invirtió la tendencia creciente en las aportaciones realizadas por las farmacias estabilizándose en los últimos años.

VARIACIONES MENSUALES

La utilización de medicamentos y productos sanitarios se caracteriza por la gran variabilidad de las tasas de crecimiento que se registran en los distintos meses del año (Cuadro 4). Si en 2017 el mayor crecimiento se registró en enero, un 6,9% más que en enero de 2016, en 2018 el mayor crecimiento se ha producido en el mes de abril, un 9,6% más respecto al año anterior.

Respecto a la factura a cargo del SNS, en valores absolutos, el Sistema ha pagado de media unos 905 millones de euros al mes, un 3,0% más que el año anterior. Además, mientras que en octubre se registró la liquidación más alta, 956 millones de euros, un 5,7% por encima de la media, el mes de febrero registró la liquidación más baja, 838 millones de euros, un 7,4% por debajo de la media.

En cuanto a las recetas dispensadas y su coste medio, que son las variables que determinan el comportamiento de la factura, cabe destacar que en 2018 se dispensaron en promedio unos 77 millones de recetas mensuales, siendo enero y septiembre los meses con mayor y menor número de dispensaciones, respectivamente, y que el coste medio por receta ha registrado, al finalizar el año, un crecimiento del 1,3% respecto a 2017.

DISTRIBUCIóN DE LA FACTURA A CARGO DEL SNS SEGÚN CLASES DE PRODUCTOS

En 2018, la factura de medicamentos, que ha supuesto el 91% de la factura total a cargo del SNS, se ha incrementado un 3,0% respecto a 2017 mientras que la factura de efectos y accesorios ha representado el 6,5% de la factura total y se ha incrementado un 0,5%. En cuanto a la factura de fórmulas, con un peso del 2,6% de la factura total, se ha incrementado un 9,7% respecto a 2017.

Con respecto al comportamiento del número de recetas dispensadas, las de medicamentos, que han representado el 97,0% de las recetas que se dispensan a través de farmacia, han aumentado un 1,6% respecto a 2017, las de efectos y accesorios un 4,1% y las de fórmulas un 7,4%.

Respecto al coste medio de las recetas, el de los medicamentos se ha incrementado un 1,4% respecto a 2017, mientras que el de los efectos y accesorios se ha reducido en un 3,5% y el de las fórmulas ha crecido un 2,2% respecto al año anterior (Cuadro 5).

DISTRIBUCIóN DEL GASTO DEL SNS POR BENEFICIARIOS

Desde la entrada en vigor del RDL 16/2012, de 20 de abril, los beneficiarios del Sistema Nacional de Salud (CCAA e Ingesa) se agrupan en dos grandes colectivos: el de los trabajadores activos, que representan el 71,2% de la población protegida, y del de los pensionistas y parados sin prestación de desempleo, que representan el 28,8%3. Sin embargo, el nivel de gasto de cada uno de estos colectivos es muy diferente. Mientras que el gasto para el SNS de los trabajadores activos4 supone el 22,0% del gasto total del SNS, el de los pensionistas es el 78,0%, tres veces superior al de los trabajadores activos, a pesar de que éstos son más del doble en número que los pensionistas y parados (Figura 6).

En 2018, la factura farmacéutica correspondiente a los pensionistas y parados se ha incrementado un 2,6% respecto al año anterior, por debajo de lo que se ha incrementado la factura de los trabajadores activos, un 4,3% (Cuadro 6).

• En relación con las recetas dispensadas, las de pensionistas y parados han aumentado un 1,1%, por debajo del incremento que han tenido las recetas de los trabajadores activos que crecido un 4,3% respecto a 2017.
• En cuanto al coste medio por receta, el de los pensionistas ha aumentado un 1,5% mientras que el de los trabajadores activos ha aumentado un 1,0%. En 2018, el coste medio de la receta de los pensionistas (12,77€) ha sido un 41,4% superior al coste medio de la receta de los trabajadores activos (9,03€).

A nivel individual, el gasto del SNS en recetas médicas por pensionistas y parados en el año 2018 fue de 660,38 euros, muy por encima del gasto medio en recetas de los trabajadores activos –75,41 euros–. El gasto medio por persona protegida en el SNS fue de 244,10 euros, un 2,6% más respecto a 2017 (Cuadro 7).

DISTRIBUCIóN DE LA FACTURA A CARGO DEL SNS POR COMUNIDADES AUTONóMAS

En 2018, en todas las Comunidades Autónomas (CC.AA.) se ha incrementado el importe de sus respectivas facturas farmacéuticas respecto a las del año anterior. El mayor crecimiento de la factura se ha registrado en Canarias, un 4,5%, seguida de Cantabria y Madrid, un 4,2%, y Andalucía, un 4,1%. En el extremo opuesto, el País Vasco y Murcia con unos crecimientos del 0,9% y del 1,1% respectivamente. En cuanto a las recetas dispensadas en 2018, en dos CC.AA. se han reducido las dispensaciones, en concreto en Aragón (-0,8%) y en Navarra (-0,9%). En el País Vasco apenas se han producido variaciones (0,0%). En las demás CC.AA., los crecimientos han ido desde el 3,5% registrado en Cantabria hasta 0,4% de Asturias.

Respecto al coste por receta, los de Melilla, Baleares y el País Vasco son los más elevados superando en más de un 16% el coste medio del SNS (11,70 €). Por el contrario, el coste por receta en Andalucía y Cataluña es de los más bajos, en concreto un 10,3% y un 8,4% menos respectivamente y en relación al coste medio del SNS (Cuadro 8).

resumen

Las terapias avanzadas y, dentro de ellas, específicamente, las terapias celulares adoptivas CAR o de receptor de antígeno quimérico, están suponiendo una revolución en el concepto clásico de medicamento y en el tratamiento de muchas enfermedades, sobre todo onco-hematológicas. Calificados por la EMA como medicamentos de terapia génica, los tratamientos con linfocitos T CAR han mostrado resultados esperanzadores en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de tipo B y algunos tipos de linfoma no Hodgkin que sean refractarios a la quimioterapia y no candidatos a trasplante. El mecanismo innovador de estos medicamentos y su limitada experiencia de uso hacen necesario monitorizar cuidadosamente aspectos como su seguridad y efectividad en condiciones de uso fuera de ensayo clínico.

Por ello, en este momento, el reto consiste en trasladar el uso de los medicamentos CAR-T de los ensayos clínicos a la práctica diaria, para lo cual se están realizando esfuerzos por implantar los mecanismos de gestión clínica que permitirán garantizar un acceso adecuado y cohesionado a estas terapias en el Sistema Nacional de Salud. La clave del éxito de los programas CAR-T será la participación activa de profesionales sanitarios de distintos servicios y perfiles. Desde el punto de vista de la profesión farmacéutica, para una ofrecer una atención integral a los pacientes tratados con CAR-T es imprescindible contar con todos los farmacéuticos que pueden estar implicadas en su cuidado, independientemente de su ámbito (farmacia hospitalaria, farmacia comunitaria, etc.).

La presente revisión pretende mostrar una visión general del estado actual de los medicamentos de linfocitos T CAR en España, abordando, entre otras, cuestiones relativas a su farmacología clínica (eficacia y seguridad) y al proceso de fabricación y administración.

 

INTRODUCCIÓN1234

Durante años, las bases del tratamiento del cáncer han sido la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia. Sin embargo, en las dos últimas décadas, los tratamientos dirigidos, como las terapias contra dianas moleculares y la inmunoterapia, han concentrado gran parte del interés y del esfuerzo de los investigadores, de la industria farmacéutica y de los profesionales sanitarios que se dedican, de una forma u otra, al tratamiento del cáncer.

Por un lado, las terapias dirigidas contra dianas moleculares actúan de forma específica en proteínas de las células tumorales, de forma más selectiva que la quimioterapia clásica, y en general, con menor toxicidad. Por otro lado, la inmunoterapia consiste en medicamentos dirigidos a potenciar el sistema inmune del paciente, de forma que éste sea capaz de detectar y eliminar las células tumorales de una forma más eficaz. Los fármacos de inmunoterapia que se han venido utilizando hasta el momento son anticuerpos monoclonales dirigidos contra señales inhibidoras como CTLA4, PD1 o PDL1 (check points), que las células tumorales utilizan para escapar al control del sistema inmune. Estos fármacos –como nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab– se han convertido en el estándar de tratamiento de algunos tumores como el melanoma, el cáncer de pulmón o el cáncer renal.

Un planteamiento de inmunoterapia que está emergiendo con rapidez se basa en la llamada terapia celular adoptiva (ACT). La ACT son terapias avanzadas se consisten en la recolección y el uso de las células inmunitarias propias de los pacientes para tratar su cáncer. Hay varios tipos de terapia celular adoptiva: TIL –Tumor-infiltrating lymphocytes–, TCR –T-cell receptor– y CAR –Chimeric Antigen Receptor–. Dentro de estos, las terapias CAR han sido las primeras terapias avanzadas en aprobarse y comercializarse en nuestro país. Así, en 2018 recibieron la autorización de comercialización por parte de la European Medicines Agency (EMA) los dos primeros medicamentos de terapia avanzada basados en linfocitos T autólogos modificados genéticamente (linfocitos T CAR): tisagenlecleucel (Kymriah®, Novartis) y axicabtagén ciloleucel (Yescarta®, Kite Pharma EU).

Terapias Avanzadas

El concepto de terapias avanzadas comprende estrategias terapéuticas heterogéneas, muchas de las cuales se han desarrollado en la última década, por lo que clasificar estos medicamentos es, en ocasiones, difícil. Por este motivo, la propia EMA proporciona ayuda en la calificación de los medicamentos de terapias avanzadas a través de su Comité de Terapias Avanzadas. El Reglamento Europeo (CE) Nº 1394/2007, y la Directiva 2001/83/CE y sus sucesivas modificaciones, clasifican los medicamentos de terapia avanzada en cuatro categorías:

• Medicamentos de terapia génica: aquellos que contienen ácidos nucleicos recombinantes (es decir, creados artificialmente) con efecto terapéutico, profiláctico o diagnóstico.
• Medicamentos de terapia celular somática: están basados en células o tejidos que han sido manipulados sustancialmente para cambiar sus características biológicas o que se pretenden destinar a una función diferente a la que ejercen de forma original en el organismo. Igualmente, tienen el objetivo de prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad. El mismo Reglamento 1394/2007 especifica qué manipulaciones se consideran sustanciales.
• Medicamentos de ingeniería tisular: contienen células o tejidos que han sido modificados para que puedan regenerar, restaurar o reemplazar tejidos humanos.
• Medicamentos combinados de terapia avanzada: entre un producto sanitario o un producto sanitario implantable asociado a células o tejidos viables o no viables que ejerzan una acción fundamental respecto a la del producto sanitario.

Considerando estos aspectos, tanto tisagenlecleucel como axicabtagén ciloleucel han sido calificados por la EMA como medicamentos de terapia génica dado que su efecto terapéutico está directamente relacionado con la expresión del gen que se ha insertado en las células T modificadas. Igualmente, ambas han sido designadas medicamentos huérfanos por la actual falta de disponibilidad de alternativas en las indicaciones para las que han sido autorizadas y su alto impacto económico, e igualmente incluidas en el programa PRIME (PRIority MEdicines) de la EMA, destinado a acelerar la evaluación de fármacos innovadores dirigidos a necesidades no cubiertas.

En qué consisten los linfocitos T CAR

Las terapias CAR se basan en la utilización de linfocitos T, debido a su capacidad para reconocer antígenos específicos como, por ejemplo, antígenos tumorales. En el caso de los dos medicamentos CAR-T autorizados en España se emplean linfocitos T autólogos, es decir, la terapia se fabrica a partir de los propios linfocitos del paciente. La fabricación de estos medicamentos se realiza mediante un proceso de extracción y aislamiento de linfocitos T que se modifican genéticamente mediante métodos de transfección virales (retrovirus, lentivirus) y que luego se expanden ex vivo. Posteriormente, estas células se acondicionan para producir el medicamento que recibirá, finalmente, el paciente.

Los linfocitos T CAR expresan en su membrana celular un receptor modificado (receptor de antígeno quimérico o chimeric antigen repector –CAR–) que se compone de tres partes (Figura 1) (Neelapu, 2018):

• Un dominio extracelular: es un fragmento variable de cadena simple de un anticuerpo monoclonal (single-chain fragment variable, scFv). Puede ser de origen murino, humanizado o completamente humano. Está formado por la porción variable de la cadena pesada y la cadena ligera de un anticuerpo, unidas por un espaciador. La función de este dominio es la de reconocer un antígeno específico del tumor y dirigir la respuesta frente a estas células evitando la toxicidad sobre los tejidos normales.
• Un dominio transmembrana: se trata de una secuencia proteica que atraviesa la membrana y conecta el dominio extracelular con el intracelular, estabilizando el receptor. En el momento actual, el dominio transmembrana más utilizado es la secuencia de transmembrana de CD8.
• Un dominio intracelular: se encarga de la transducción de la señal, es decir, la transmisión de la señal de activación al interior de la célula. El más usado es el CD3ζ que se encuentra de forma natural en los linfocitos T. Los medicamentos CAR-T actuales incluyen, además de CD3ζ, señales coestimuladoras como CD28/B7 (que promueve la síntesis de interleucina-2 para activar los linfocitos), 4-1BB (CD137) u OX40 (CD134). Estas señales facilitan la expansión y la persistencia de los linfocitos CAR-T en el paciente, evitando las señales proapoptóticas (Tabla 1). No se sabe con certeza cuál es el mejor coestimulador, aunque parece que CD28 facilita la expansión inicial rápida mientras que 4-1BB se relaciona con una permanencia más larga de las células CAR-T (Sadelain, 2013).

Medicamentos CAR-T comerciales disponibles en España

La autorización de comercialización de los medicamentos de terapia avanzada se aprueba mediante un procedimiento centralizado en la EMA. En el momento de la redacción de este artículo disponen de la aprobación dos especialidades: tisagenlecleucel (Kymriah®) y axicabtagén ciloleucel (Yescarta®). Ambas son CAR-T dirigidos contra CD19, una proteína presente en la superficie de las células de linaje B a lo largo de la mayor parte del proceso de maduración de estos linfocitos, y muy poco presente en otros tejidos. Desde el desarrollo de los primeros CAR-T, CD19 se posicionó como una diana de especial interés en aquellas leucemias y linfomas de células B que expresen este marcador.

Además de las indicaciones aprobadas por la EMA (Tabla 2), estas dos terapias CAR-T se están estudiando en diferentes ensayos clínicos para el tratamiento del linfoma folicular, linfoma del manto, leucemia linfocítica crónica (LLC) y mieloma múltiple. Otros laboratorios diferentes están promoviendo la realización de ensayos clínicos con nuevos medicamentos CAR de segunda y tercera generación.

Por el momento, únicamente Kymriah® dispone de financiación en el sistema público de salud, según la resolución de la Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos publicada en noviembre de 2018, que fijó su precio en 320.000€. Hasta que se resuelva su financiación en el Sistema Nacional de Salud, Yescarta® se podría utilizar como parte de ensayos clínicos activos o en programas de uso expandido.

Eficacia de los medicamentos CAR-T

Las primeras experiencias positivas con un fármaco CAR-T antiCD19 se llevaron a cabo en pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH). Desde entonces, el interés por estas terapias se ha extendido a otras patologías como la leucemia linfocítica crónica (LLC) o la leucemia linfoblástica aguda (LLA), hasta lograr las indicaciones actuales (Tabla 3).

TRO: tasa de respuesta objetiva (suma de respuestas completas y parciales). RC: respuesta completa. RP: respuesta parcial. SLC: síndrome de liberación de citoquinas. NT: toxicidad neurológica. LBDCG: linfoma B difuso de células grandes. LBPM: linfoma B primario mediastínico. LBDCGT: linfoma B difuso de células grandes transformado. TGR: tasa global de remisión. TRC: tasa de respuestas completas. El linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) es el tipo más común de LNH. Se caracteriza por un crecimiento rápido, aunque en una alta proporción responde de forma favorable a una primera línea de tratamiento con rituximab y quimioterapia. Los pacientes que recaen o son refractarios después de esta primera línea pueden recibir una segunda línea y recibir un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Habitualmente se considera que los pacientes que recaen después del trasplante o que no pueden recibirlo tienen un mal pronóstico, con una supervivencia estimada al año del 23%. Otros linfomas agresivos son el linfoma transformado folicular y el linfoma B primario mediastínico.

Kymriah®, el primer medicamento CAR-T en recibir la autorización para el tratamiento de LBDCG refractario o en recaída, se aprobó en base a los resultados del estudio JULIET, un ensayo clínico multicéntrico, abierto, de un solo brazo, de fase II. Incluyó adultos con LBDCG o linfoma folicular transformado refractarios o en recaída que hubieran recibido tratamiento con, al menos, dos líneas previas (incluyendo rituximab y una antraciclina). Los pacientes no eran candidatos a trasplante o habían recaído tras recibirlo. A diferencia del ensayo pivotal de Yescarta®, se excluyeron los pacientes con LBDCG primario mediastínico. El objetivo principal fue la tasa de respuesta objetiva (TRO, que incluye tanto a aquellos pacientes con respuesta completa como parcial). Entre los 93 pacientes incluidos en el análisis de eficacia, la TRO fue del 52%. No se reportó ninguna muerte atribuida al uso de Kymriah® (Schuster, 2019).

Por su parte, Yescarta® recibió la autorización de comercialización en base a los resultados del estudio SCHOLAR-1 y ZUMA-1. El estudio ZUMA-1 fue un ensayo clínico abierto con un único brazo de fase I/II. Incluyó pacientes adultos con distintos subtipos de linfoma no Hodgkin B refractarios o en recaída. Los pacientes habían recibido tratamiento con un fármaco antiCD20 y al menos una línea con una antraciclina. El objetivo principal fue la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta objetiva (TRO). De los 101 pacientes que recibieron el fármaco, 75 (74%) pacientes alcanzaron una respuesta objetiva. La mediana de seguimiento fue de 27,1 meses. Se reportaron dos fallecimientos atribuidos a Yescarta®. Ambos fármacos excluyeron de sus ensayos aquellos pacientes con linfoma del sistema nervioso central, por lo que no están indicado en el tratamiento de este tipo de linfomas (Locke, 2019).

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la patología oncohematológica más frecuente en la edad pediátrica. La utilización de esquemas de quimioterapia intensiva y el trasplante hematopoyético han permitido alcanzar unas tasas de curación de hasta el 85%. Los pacientes que no responden o en recaída tienen mal pronóstico y, aunque han aparecido nuevos fármacos que se pueden utilizar como rescate, es necesario disponer de alternativas. Para la aprobación de Kymriah® en esta indicación se tuvo en cuenta principalmente el ensayo ELIANA (B2202), así como los ensayos de soporte B2101J y B2205J. El estudio ELIANA es un ensayo clínico multicéntrico fase II de un solo brazo. Incluyó pacientes de entre 3 y 21 años de edad con LLA B refractaria o en recaída. El objetivo principal fue la tasa global de remisiones (mantenidas durante al menos 28 días). Hasta el momento de la publicación de los resultados, un total de 75 pacientes (de 92) recibieron tisagenlecleucel. Se trataba de pacientes muy pretratados (mediana de 3 terapias anteriores, 61% habían recibido un trasplante alogénico) que tenían una mediana de edad de 11 años. La tasa global de remisión (TGR) fue del 81% (IC95% 71%-89%), de forma que hasta 45 pacientes (60%) alcanzaron una respuesta completa.

Los resultados de los ensayos clínicos son muy prometedores. No obstante, es necesario contar con un seguimiento a largo plazo, además de datos de práctica clínica, para poder establecer claramente el beneficio clínico del uso de estos medicamentos.

Toxicidades asociadas al uso de medicamentos CAR-T

Es importante mencionar también que en los ensayos clínicos que se han realizado en el desarrollo de los linfocitos T CAR se han observado toxicidades graves e incluso potencialmente mortales. Estos efectos adversos parece que están íntimamente relacionados con el mecanismo de acción antitumoral de estos fármacos. Las más frecuentes son el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) y la neurotoxicidad. Puesto que difieren de las toxicidades ya conocidas para la mayoría de los fármacos utilizados para el tratamiento de las neoplasias oncohematológicas, su manejo supone un reto en el que todos los profesionales sanitarios tienen que participar.

La expansión de los linfocitos T CAR y la eliminación de linfocitos B provocan la secreción abundante de citoquinas, que producen un conjunto de síntomas llamado SLC. Este síndrome se caracteriza por la aparición de fiebre, taquicardia e hipotensión, cefalea, disnea e hipoxia. En los casos más graves también se ha reportado fracaso renal o fallo hepático que pueden conducir al fallecimiento del paciente.

La activación del sistema inmune produce la liberación de citoquinas como IFNg, IL-1, IL-2, IL-6 e IL-10 que son capaces de producir ese repertorio tan amplio de síntomas. Los datos parecen indicar que este síndrome es más frecuente en los pacientes de LLA y con mayor carga tumoral que en los pacientes con LNH (hasta un 47% de los pacientes con LLA tratados con Kymriah® han reportado un SLC de grado 3-4 frente a un 22% de los pacientes con LBDCG), si bien la mayoría de los pacientes tratados presentaron SLC en algún grado. Los ensayos clínicos realizados con Yescarta® y Kymriah® muestran un inicio temprano de esta toxicidad (mediana de 2-3 días) y una duración de alrededor de una semana (mediana de 7-8 días).

El manejo del SLC es multidisciplinar y puede precisar de medidas de soporte respiratorio o de la utilización de vasopresores que requieren el ingreso en UCI. En el tratamiento del SLC se emplea tocilizumab, un fármaco dirigido contra el receptor de la IL-6, a la dosis de 8 mg/kg/8-12 h (máximo 800 mg) hasta un total de 4 dosis por vía intravenosa en pacientes con un peso ≥30 kg o bien a la dosis de 12 mg/kg/8-12 h hasta un total de 4 dosis en pacientes con un peso <30 kg. Los corticoesteroides a dosis superiores a 5 mg/día de prednisona o dosis equivalente por tiempo prolongado (>14 días) están generalmente contraindicados en los pacientes tratados con CAR-T porque bloquean la expansión de los linfocitos. Aun así pueden utilizarse como complemento a la utilización de tocilizumab en casos de gravedad, previa evaluación del beneficio y el riesgo por parte del equipo de hematología (Bonifant, 2016; Brudno, 2019).

La toxicidad neurológica parece estar igualmente relacionada con la presencia de múltiples citoquinas que serían capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y activar mecanismos inmunitarios en el sistema nervioso central. Se manifiesta con signos y síntomas variados, que incluyen delirio, confusión, temblor, parálisis, déficits sensoriales o motores, somnolencia o convulsiones. El desarrollo de edema cerebral incluso ha provocado la muerte de algunos pacientes en ensayos clínicos, llevando al abandono del desarrollo de una terapia CAR-T en pacientes adultos con LLA. Hasta un 38% de los pacientes presentó toxicidad neurológica de algún grado en el estudio ELIANA y un 65% en el ZUMA-1. En el manejo de la neurotoxicidad, además de las medidas de soporte para evitar las convulsiones (levetiracetam) o la agitación, se puede utilizar tocilizumab o corticoides con las consideraciones anteriores (Gust, 2018).

Por otro lado, las células CAR-T antiCD19 no solo se dirigen contra los linfocitos B tumorales, sino que atacan también con las células normales. Esto provoca una depleción de linfocitos B que lleva al desarrollo de hipogammaglobulinemia, principalmente en los pacientes de LLA (hasta un 47%). Los pacientes tratados con linfocitos T CAR anti CD19 pueden requerir la administración de inmunoglobulinas por vía intravenosa con el objetivo de mantener unos niveles de, al menos, 400 mg/dL de IgG (Doan, 2018).

Finalmente, la utilización de vectores virales para la fabricación tanto de tisagenlecleucel como de axicabtagén ciloleucel plantea la necesidad de establecer la seguridad de estos fármacos en el largo plazo. Las terapias génicas se han asociado al riesgo, al menos teórico, de aparición de segundas neoplasias o genotoxicidad, pero no existen estudios actualmente con un periodo de seguimiento lo suficientemente largo como para poder caracterizar completamente su perfil de toxicidad. Por este motivo, las agencias regulatorias han exigido un periodo de seguimiento a los pacientes tratados con fármacos CAR-T de, al menos, 15 años.

Los medicamentos CAR-T requieren programas multidisciplinares

El proceso de fabricación y utilización de medicamentos basados en CAR-T es complejo y altamente especializado (Figura 2). Por este motivo, los programas de terapias CAR-T tienen lugar mayoritariamente en el ámbito hospitalario, y en ellos intervienen servicios como hematología, farmacia hospitalaria, neurología y medicina intensiva. No obstante, es imprescindible la participación de profesionales sanitarios de todos los ámbitos, como la farmacia comunitaria o la atención primaria, en el seguimiento de resultados en salud y la monitorización de la seguridad de estos medicamentos.

Recientemente, el Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social ha publicado el “Plan de abordaje de las terapias avanzadas en el Sistema de Salud: medicamentos CAR”, que propone un modelo de selección de centros de referencia para la utilización de medicamentos CAR. La implantación de un programa CAR en la práctica clínica requiere de la participación de distintos profesionales con el objetivo de poder garantizar un uso seguro y eficiente de estos medicamentos. Se trata de un proceso dificultoso que consta de múltiples pasos que pueden comprender periodos de hasta 4-5 semanas, por lo que la coordinación entre los diferentes agentes (industria farmacéutica y servicios clínicos) es fundamental (MSSSI, 2018).

1. Valoración de idoneidad de los pacientes candidatos y adquisición

Como se ha comentado anteriormente, las terapias CAR-T tienen un alto impacto económico y presentan toxicidades con elevado riesgo para el paciente. El plan ministerial de abordaje establece como requisito que, en los centros con programas CAR, debe existir un comité multidisciplinar a semejanza de los comités de tumores o de trasplantes hematopoyéticos. En él han de estar representados los especialistas que participen en el proceso, y tendrá como fin la evaluación de las solicitudes de tratamiento procedentes tanto del mismo centro hospitalario como de otros centros que refieran a sus pacientes. La valoración de cada caso se hará de forma individualizada, y está basada en la evidencia disponible y en los protocolos específicos del centro.

La función de este comité también será la de servir de punto de encuentro y comunicación entre los diferentes servicios implicados, estableciendo los procedimientos de trabajo específicos en relación con la recolección de células del paciente, envío, trazabilidad y almacenamiento del medicamento, administración, manejo de las toxicidades y seguimiento de la seguridad y efectividad de los tratamientos. De hecho, el proceso de selección de los centros que ha propuesto el Ministerio establece como uno de los requisitos el contar con la acreditación JACIE, que sirve para garantizar la calidad de los servicios de trasplante hematopoyético y en la que participan hematología y farmacia hospitalaria entre otros servicios.

A nivel nacional, el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud celebrado el 4 de marzo de 2019 aprobó el procedimiento de trabajo que servirá para realizar la valoración de las solicitudes de tratamiento con medicamentos CAR realizadas por los facultativos del Sistema Nacional de Salud. El Grupo de Expertos que contempla el plan del Ministerio evaluará las solicitudes remitidas por las Comunidades Autónomas, asesorando sobre las terapias disponibles y los ensayos clínicos abiertos, con el objetivo último de garantizar el acceso y la cohesión en la utilización de las terapias CAR en nuestro país.

Una vez autorizada la solicitud de tratamiento, la adquisición de los medicamentos CAR-T comerciales la realizan los servicios de farmacia hospitalaria a través de las plataformas que han puesto en marcha los laboratorios y que permiten coordinar los distintos pasos del proceso. Estos sistemas de adquisición requieren la participación del farmacéutico a la hora de gestionar la orden de compra en los sistemas de gestión farmacoeconómica.

2. Recolección de células, envío al laboratorio y fabricación

El siguiente paso es la fabricación del medicamento CAR-T, para lo cual es necesario la recolección de las células del paciente. La leucoaféresis es el proceso por el que se procesa la sangre periférica para seleccionar y extraer las células mononucleares que servirán para la elaboración de las células T CAR. Se trata de un proceso crítico, puesto que es necesario que el material obtenido contenga las poblaciones necesarias para poder fabricar el medicamento. Por ejemplo, Kymriah® recomienda un recuento absoluto de linfocitos de 300-500 células/mL o un recuento de células CD3+ >150 células/mL para asegurar una fabricación exitosa. Por este motivo, a la hora de planificar la aféresis, los hematólogos valoran cuidadosamente los tratamientos previos que haya recibido el paciente (diferentes líneas de quimioterapia, trasplante alogénico) y que pueden tener impacto en las poblaciones de células T, así como el momento ideal para iniciar la colecta. En este momento se deben recoger también las características del paciente (peso y talla), que servirán para calcular las dosis necesarias del medicamento para el tratamiento.

El proceso de fabricación de los medicamentos CAR es complejo, y es imprescindible considerar los requerimientos de cada fabricante a la hora del envío. Para Yescarta®, el envío de la aféresis se realiza en un contenedor refrigerado 2-8  ºC, por lo que la colecta, el envío y la fabricación deben coordinarse con el laboratorio. Sin embargo, con Kymriah® el producto de la aféresis se puede congelar y mantener almacenado hasta que el laboratorio disponga de la capacidad de producción del medicamento o el paciente lo precise. Durante el proceso de aféresis y el envío, el equipo que atiende al paciente (hematólogos, farmacéuticos especialistas y otros profesionales sanitarios) debe hacerse responsable de mantener la trazabilidad del producto de la aféresis. Se establecen mecanismos para identificar las muestras como el código SEC (Single European Code) que se utiliza para asegurar la trazabilidad de tejidos y células en toda la Unión Europea, así como otros identificadores que cada centro considere (número de historia clínica, fecha de nacimiento, etc.). El objetivo es salvaguardar la integridad de la información y su trazabilidad en los sistemas de información de forma consistente en todos los procesos del circuito del medicamento.

3. Recepción, almacenamiento y elaboración para su administración

Los medicamentos CAR-T actuales se reciben criopreservados en contenedores con nitrógeno líquido, de forma que se garantiza su temperatura a lo largo del transporte con monitores electrónicos. Los servicios de farmacia hospitalaria se implican a la hora de la recepción, de forma que se comprueba la identidad del medicamento (fármaco, dosis, SEC de la aféresis, lotes, caducidad y otros identificadores) con los datos que constan en la solicitud. También se comprueban la integridad del producto y las condiciones de conservación durante el envío. Tras la llegada al hospital, Yescarta® debe almacenarse a ≤150  ºC, mientras que Kymriah® precisa ≤120  ºC. De esta forma se consiguen mantener la viabilidad del medicamento por periodos de, al menos, nueve meses.

Kymriah® se presenta como bolsas 10-50 mL de volumen total, de forma que el tratamiento completo puede comprender entre 1-3 bolsas en función de la dosis. Deben administrarse en los 30 minutos siguientes a la descongelación, por lo que es necesario que el personal de preparación y administración estén muy coordinados. De hecho, se recomienda no descongelar una bolsa hasta que se termine la administración de la anterior, y este proceso se puede realizar en la propia planta de hospitalización bajo supervisión estrecha. Yescarta® se presenta como una única bolsa de unos 68 mL y tiene una estabilidad de hasta 3 horas a temperatura ambiente tras la descongelación, si bien el tiempo total de perfusión no debe superar 30 min. La descongelación debe hacerse a temperatura controlada.

La situación de refractariedad de los pacientes hace que, de forma individualizada, sea necesario administrar quimioterapia con el objetivo de servir de “puente” y estabilizar la enfermedad hasta la llegada del medicamento CAR. No existen protocolos sobre la administración de quimioterapia, la aplicación de radioterapia o las terapias de soporte (factores estimulantes de colonias, corticoides, etc.) en este contexto, por lo que se debe hacer una valoración individualizada del paciente, considerando los agentes con los que ha sido tratado previamente y la carga de enfermedad. Es necesario considerar un periodo de lavado de estas terapias con anterioridad a la administración del fármaco CAR-T, en función de los efectos y su permanencia sobre el sistema inmune.

4. Linfodeplección y administración de los linfocitos T CAR

Los días previos a la administración de las células CAR-T es necesario administrar al paciente un régimen de acondicionamiento linfodeplectivo que tiene como objetivo disminuir la carga tumoral y facilitar la expansión y función de las células. Los regímenes utilizados varían según el medicamento y la indicación y, por el momento, no se ha establecido la superioridad de ninguno de ellos, si bien parece que los esquemas más agresivos se asocian a una mejor supervivencia de los linfocitos T CAR con mayor toxicidad (Tabla 4).

Los Servicios de Farmacia Hospitalaria deben trabajar para garantizar la seguridad de la administración centrándose en algunos puntos clave:

• Antes de la infusión es necesario verificar que el paciente y el medicamento son correctos conforme a la prescripción médica, dado que tanto tisagenlecleucel como axicabtagén ciloleucel son terapias autólogas y se consideran medicamentos de alto riesgo por su perfil de seguridad. Esto puede hacerse mediante un módulo informático de administración de medicamentos que permita comprobar la identidad del paciente y el fármaco.
• El estado del paciente se tiene que valorar minuciosamente: ausencia de infecciones activas, compromiso del sistema nervioso central, toxicidades en curso o cambios analíticos, entre otros.
• Debe asegurarse también la disponibilidad en la unidad de hospitalización de sistemas de infusión sin filtros y otros equipos según los protocolos de administración de medicamentos en cada institución. Yescarta® puede administrarse tanto por bomba peristáltica como por gravedad en unos 30 minutos, a diferencia de Kymriah® que solo puede hacerse por gravedad y debe administrarse a una velocidad de 10-20 mL/min. Los centros tienen que contar con personal de enfermería entrenado para la administración de estas terapias y equipos para el manejo de posibles reacciones anafilácticas dada la presencia de componentes murinos en el CAR.
• Durante la infusión debe asegurarse la disponibilidad de medicamentos adecuados para el manejo de estas reacciones y tocilizumab para el SLC.
• Por último, es preciso establecer un registro de la administración integrado en los sistemas de información del hospital, de forma que la información esté disponible para todo el equipo asistencial del paciente.

5. Soporte, seguimiento clínico y farmacovigilancia

Los pacientes que han sido tratados con terapias CAR deben permanecer ingresados un mínimo de 10 días después de la administración del fármaco. Como se ha comentado, son terapias que se han asociado con un riesgo alto de desarrollar toxicidades graves (SLC, síntomas neurológicos entre otras) que pueden comprometer la vida del paciente. Todo el equipo clínico (hematología, medicina intensiva, neurología, farmacia hospitalaria, enfermería y otros profesionales) que atiende al paciente está entrenado para reconocer y manejar estas toxicidades de forma temprana.

El día previsto para la administración de los linfocitos T CAR, se recomienda que los pacientes inicien levetiracetam 750 mg/12 h durante 30 días para la profilaxis de las convulsiones producidas por el SLC. Posteriormente a la administración, y cada al menos 4 horas, se deberán monitorizar los signos vitales del paciente (temperatura, tensión arterial, ritmo respiratorio, orina, etc.) puesto que sus alteraciones pueden indicar la presencia de SLC. La vigilancia de la neurotoxicidad se debe realizar valorando el estado mental del paciente, al menos, cada 8 horas. CARTOX-10 es una escala de valoración de la toxicidad neurológica producida por terapias CAR que puede resultar útil para evaluar su gravedad y que puede ser fácilmente integrada en los sistemas de información clínica.

Del mismo modo que los pacientes que están en las unidades de hematología y trasplante hematopoyético, quienes reciban medicamentos CAR requerirán terapia de soporte. Este soporte debe estar protocolizado tanto a nivel hospitalario como extrahospitalario, puesto que puede prolongarse más allá de la estancia en el centro. Algunos ejemplos son la fluidoterapia intravenosa, la nutrición artificial, las heparinas de bajo peso molecular para la tromboprofilaxis en los pacientes encamados, alopurinol o rasburicasa para la prevención del síndrome de lisis tumoral en los pacientes con alta carga tumoral que reciben quimioterapia, antiinfecciosos para la profilaxis de las infecciones bacterianas o fúngicas, y la utilización de los factores estimulantes de colonias para la neutropenia o el manejo de la anemia.

Al alta, el paciente debe recibir información por parte de su equipo clínico que le permita identificar de forma precoz los síntomas asociados a la toxicidad neurológica y al SLC. De hecho, al paciente se le indica que ha de permanecer, al menos en las cuatro semanas posteriores a la administración de los linfocitos T CAR cerca de un centro hospitalario que pueda manejar estas toxicidades. El paciente tampoco deberá conducir o utilizar maquinaria peligrosa al menos durante las ocho semanas siguientes a la administración.

Como parte del programa de gestión de riesgos, el paciente recibe una tarjeta que le identifica como receptor de un fármaco CAR (Tabla 5). De esta forma, cualquier otro profesional sanitario podrá realizar una mejor identificación de un efecto adverso que aparezca repentinamente y además facilitará el contacto inmediato con sus profesionales de referencia. Como se ha comentado anteriormente, el uso de corticoides está contraindicado en estos pacientes, salvo valoración previa por el equipo de hematología. Se ha propuesto incluir alertas en los sistemas de prescripción y dispensación asociadas a estos pacientes a lo largo de todo el sistema de salud (atención primaria y especializada, farmacia comunitaria), de forma que se haga una doble verificación previa a la utilización de corticoides (Figura 3).

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9. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social (MSSSI). Plan de Abordaje de las Terapias Avanzadas en el Sistema Nacional de Salud: Medicamentos CAR. Noviembre de 2018. Disponible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/farmacia/pdf/Plan_Abordaje_Terapias_Avanzadas_SNS_15112018.pdf. Último acceso: 1 de abril de 2019.
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resumen

Los dolores dentales pueden ser consecuencia de la caries, un absceso, una inflamación de las encías alrededor de la raíz de un diente (pericoronitis) o una inflamación de los senos frontales (sinusitis), por lo que será necesario valorar individualizadamente cada caso y actuar en consecuencia.

Por un lado, las patologías pulpares y periapicales son unas de las enfermedades que, debido a su sintomatología, más motivan la visita de los pacientes a una consulta de urgencia estomatológica, por lo que es de gran importancia realizar un correcto diagnóstico en ese momento para brindar la terapeútica adecuada. Por otro lado, las patologías agudas, entre las que destacan la hiperemia y el absceso alveolar agudo, son las más frecuentemente vistas en Atención Primaria.

Además, la hemorragia es habitual después de la cirugía oral; en general, se puede interrumpir manteniendo una presión estable sobre el punto de la extracción durante la primera hora, normalmente haciendo que el paciente muerda una gasa.

El presente artículo revisa, desde un punto de vista clínico, los distintos motivos de urgencias odontológicas más comunes en Atención Primaria, haciendo hincapié en sus manifestaciones, diagnóstico y tratamiento.

 

INTRODUCCIÓN

Las urgencias odontológicas comprenden un conjunto de patologías buco-maxilofaciales, de aparición súbita, que se manifiestan principalmente con dolor agudo y que provocan una demanda espontánea de atención médica. Las causas son múltiples y variadas, abarcando un amplio espectro que oscila desde procesos infecciosos, traumatismos o fracturas hasta incluso complicaciones tras la realización de una simple extracción dentaria. Entre ellas, la caries dental y la enfermedad periodontal son las enfermedades que afectan a la cavidad oral más prevalentes en el mundo.

La epidemiología asociada a la urgencia odontológica destaca que el 22% de la población general ha experimentado en alguna ocasión dolor orofacial y el 12% ha presentado dolor en alguna de sus piezas dentarias. La odontalgia es, de hecho, una condición con alta prevalencia en la población general y es el principal motivo de consulta. Supone un importante problema de salud pública debido al ausentismo laboral que conlleva, así como los elevados costes terapéuticos y de disminución de la calidad de vida de los pacientes.

PATOLOGÍA INFECCIOSA

1. INFECCIONES BACTERIANAS

1.1. Caries

Se trata de un proceso destructivo de los tejidos duros del diente, de curso progresivo y de origen microbiano y multifactorial. Los carbohidratos fermentables se transforman en ácidos por la acción de las bacterias existentes en la orofaringe y los ácidos formados solubilizan el fosfato de calcio del esmalte produciendo la lesión de caries. La enfermedad es patológicamente destructiva, comenzando en zonas superficiales de los tejidos dentarios en contacto con el medio bucal y llegando hasta el órgano pulpar con producción de un proceso inflamatorio y dolor intenso.

El tratamiento inmediato, que consiste en paliar los síntomas, suele implicar el uso de analgésicos y antiinflamatorios orales. En ocasiones, cuando la infección produce afectación de algún nervio de la cavidad orofaríngea, es necesaria la administración de un antibiótico oral durante unos días mientras se pueda realizar el tratamiento definitivo. Éste consiste en la realización de un empaste, para lo cual es necesario derivar al paciente a Odontología. En esta patología, la prevención mediante el uso de productos que contengan flúor cobra especial importancia.

1.2. Pulpitis

Consiste en la inflamación pulpar, cronológicamente evaluable en horas o en pocos días, y que tiene unas características anatomopatológicas específicas, entre las que destacan los fenómenos vasculares y la infiltración por neutrófilos de la pulpa.

Clínicamente, las pulpitis agudas cursan con dolor intenso provocado por bebidas frías y calientes, así como por alimentos dulces y salados. La crisis aguda de dolor cesa también de forma brusca al retirar el estímulo que la desencadena.

Sin embargo, en la pulpitis crónica el dolor es pulsátil y localizado, aumentando con el calor y disminuyendo con el frío; si se hace un drenaje, el dolor disminuye. El dolor suele ser intenso y lancinante, sobre todo si el proceso deriva en la formación de un absceso. A veces, es nocturno y provoca el despertar del paciente.

Por otra parte, en la necrosis pulpar hay una pérdida irreversible de funciones, la coloración del diente es grisácea y se puede observar una ligera movilidad y un aumento del espacio periodontal en la exploración radiográfica.

El tratamiento inmediato suele ser con analgésicos y antiinflamatorios para disminuir los síntomas. El tratamiento definitivo requiere de la derivación a Odontología para valorar la mejor opción en función de la gravedad de la infección. Se suele realizar una pulpectomía de urgencia, mediante la apertura de la cámara pulpar y la realización de tratamiento endodóncico posterior. En los casos muy graves puede ser necesaria la extirpación de la pieza dental afectada.

1.3. Enfermedades periapicales

Las periodontitis son el resultado de la inflamación del sistema de soporte del diente. Se distingue entre periodontitis periapicales agudas o crónicas.

Por un lado, la periodontitis periapical aguda suele ser la exacerbación de una crónica. En la fase intraósea, el proceso se extiende hasta el hueso adyacente, y en la fase subperióstica, el contenido purulento se acumula debajo del periostio. El dolor, en ese caso, puede alcanzar un punto álgido con características pulsátiles; también es común la apareción de edema de partes blandas con abultamiento doloroso a la palpación.

En cambio, en la periodontitis periapical crónica se desarrolla una inflamación proliferativa y granulomatosa, generalmente asintomática y sin fase aguda previa. En ocasiones, el paciente presenta una fístula por la que drena material purulento de forma esporádica.

El tratamiento es el drenaje, que aliviará el dolor de forma inmediata. El periostio se rompe, pudiendo formar el contenido purulento un absceso submucoso y drenar en la cavidad oral espontáneamente o por medios quirúrgicos; además, puede romperse en un punto alejado, acumulándose el pus en los espacios cervicales. En todas las fases se recomienda el tratamiento antibiótico y antiinflamatorio, que ayudará a impedir la extensión del proceso y a conseguir su resolución.

ABSCESOS DEL ÁREA MAXILOFACIAL

Debido a la peculiar estructura anatómica de las partes blandas de cabeza y cuello en relación con los espacios virtuales interconectados entre sí, cualquier infección del área maxilofacial se puede difundir a través de ellos, afectando a los ganglios linfáticos y desencadenando procesos inflamatorios. Las infecciones maxilofaciales presentan una sintomatología común a cualquier otra infección: dolor, tumor, rubor y calor.

Si el absceso es accesible a la palpación, se apreciará la fluctuación del contenido purulento. El paciente presentará fiebre y afectación del estado general. El tratamiento médico en estos casos continúa siendo antibioterapia y analgesia mientras que el tratamiento definitivo consiste en el tratamiento quirúrgico con realización de una incisión y drenaje intraoral (a través de tejidos blandos, canal radicular o subperióstico) previa anestesia infiltrativa o troncular.

1.4. Pericoronaritis

Es la infección del tejido gingival que rodea a un diente parcialmente erupcionado. Se produce con más frecuencia en los terceros molares (cordal o muela del juicio) y especialmente en los inferiores. El proceso cursa con dolor en la zona molar inferior, sobre todo en pacientes jóvenes (20-30 años), irradiado a la región auditiva, cuello y amígdalas; puede observarse trismo. La mucosa aparece congestiva y dolorosa y, ocasionalmente, con secreción espontánea o a la presión; pueden palparse adenopatías submaxilares.

El tratamiento médico consiste en antibióticos, analgésicos y antiinflamatorios, junto a colutorios de suero fisiológico o agua oxigenada muy diluida. La recidiva puede hacer necesaria la extracción de la pieza dentaria.

1.5. Gingivitis

La patología gingival en cualquiera de sus diferentes tipos clínicos se caracteriza por alteraciones de la forma, consistencia, coloración, hemorragia y exudado en las encías. Toda inflamación crónica presenta una coloración rojiza. Respecto al tamaño, la encía crece de manera que puede, incluso, cubrir parte del diente; la presencia de inflamación da lugar a una encía blanda, con pérdida del punteado característico.

La gingivitis ulcerativa necrotizante aguda (GUNA) es una enfermedad inflamatoria y destructiva de las encías. El factor etiopatogénico principal es el acúmulo de placa bacteriana en la superficie dentaria. La clínica es característica, con un enrojecimiento agudo y doloroso de la encía y con una localización en las papilas interceptarias. Las úlceras se cubren con un exudado fibrinoso que deja una superficie sangrante y dolorosa: hay hemorragia, dolor, adenopatías, halitosis y febrícula. El peróxido de hidrógeno al 3% mezclado con una cucharada de agua tibia consigue disminuir el dolor. Se aconseja utilizar penicilinas o tetraciclinas, aunque algunos autores recomiendan el uso de metronidazol oral a dosis de 1 g/día durante una semana. Es fundamental revisar la higiene bucal durante el curso evolutivo y realizar una correcta motivación para evitar recidivas.

1.6. Osteítis. Osteomielitis

La osteítis es una lesión circunscrita, generalmente consecuencia de una infección dentaria (granuloma) o bien como complicación de una extracción. Por su parte, la osteomielitis implica una afección más extensa, con producción de secuestros y manifestaciones generales. La clínica de esta infección maxilar es muy polimorfa y abigarrada por las modificaciones causadas por el tratamiento antibiótico. El primer síntoma es un dolor de gran intensidad, que suele acompañarse de fiebre y trismo acentuado; al progresar la inflamación intraósea se comprime el nervio dentario inferior dando lugar a un signo típico que es la anestesia del hemilabio correspondiente (signo de Vincent); también suele existir movilidad del diente causante. La pérdida ósea se repara progresivamente. Como complicaciones puede aparecer una artritis supurada de la articulación temporomandibular que puede desembocar en anquilosis, celulitis del suelo de la boca o septicemia.

1.7. Celulitis

Se produce cuando la periodontitis atraviesa la barrera ósea y llega al tejido celular perimaxilar produciendo su inflamación. Difiere de los abscesos en que éstos dependen del diente causante. En la celulitis, la extensión puede ser a gran distancia y los trastornos generales son más alarmantes. En todo caso, no hay criterios uniformes y los diferentes autores mezclan los términos abscesos y celulitis.

2. INFECCIONES DERMATOLÓGICAS

2.1. Infecciones bacterianas

IMPÉTIGO

Es frecuente en niños y jóvenes, en los que se afecta la piel de la cara, en especial en las zonas periorificiales. Aparecen vesículas serosas, más tarde se tornan turbias y finalmente purulentas; al romperse, se vacían y forman costras melicéricas que a los pocos días curan sin dejar secuelas. Pueden aparecer adenopatías submaxilares o submentonianas. Los gérmenes causales son estafilococos y/o estreptococos. El tratamiento consiste en la aplicación general y local de penicilina y derivados.

ESCARLATINA

Se trata de una infección faríngea que se extiende a la piel y mucosa oral. A las 24/48 horas la erupción se manifiesta como un punteado fino en tronco, región facial y extremidades; es típica la lengua “aframbuesada”. El germen causante es el estreptococo B hemolítico, que se trata con antibióticos tipo penicilina resistente a las beta-lactamasas.

ERISIPELA

Es una infección bacteriana producida por el estreptococo del grupo A. Tiene especial predilección por la región facial y las extremidades. Cursa con enrojecimiento en placas y la piel está caliente y edematosa. Puede recidivar y originar edema de labios, fiebre elevada y cefalalgia. El tratamiento se realiza con penicilina o eritromicina.

2.2. Infecciones víricas

HERPES SIMPLE

La primoinfección herpética aparece en los lactantes y niños entre los 7 meses y 4 años. Por acción de la saliva y la masticación, la flicténula es efímera y se reduce a una fina película rodeada de un halo eritematoso. Suele presentarse con fiebre, dolor, adenopatías regionales y halitosis.

El herpes recidivante suele producirse en la misma localización y a intervalos regulares. Es típico en mujeres en periodo menstrual, y también puede desencadenarse por la fiebre, luz solar, estrés, traumatismos mecánicos, alergias, trastornos gastrointestinales, etc.

El tratamiento difiere entre:

1. Pacientes inmunocompetentes: para los herpes labiales se defiende la terapéutica tópica. El aciclovir tópico reduce el periodo de propagación viral pero tiene poco efecto sobre los síntomas. No es eficaz la aplicación tópica de desoxiuridina ni de vidarabina. También puede hacerse tratamiento sintomático con colutorios bucales, analgésicos locales (gel de benzocaína 20%), o agentes secantes (loción de calamina o glicerina con peróxido de carbamida). Puede ser preciso el empleo de antibióticos si existen infecciones bacterianas secundarias. Complementariamente, se facilitará la ingestión de alimento y de líquidos; los líquidos o semisólidos fríos suelen ser bien aceptados cuando se rechazan otros alimentos.
2. Pacientes inmunocomprometidos: ante un primer episodio o recurrencia, se recomienda aciclovir oral 400 mg/6 h durante 7-10 días, o aciclovir por vía intravenosa a una dosis de 5 mg/kg/12 h. A fin de suprimir las recurrencias, se emplea aciclovir oral 400 mg/12 h, durante un periodo de hasta 12 meses.

HERPES ZÓSTER

Es la manifestación neurotrópica recidivante del virus de la varicela reactivado. La clínica se resume en: erupción flictenular o vesiculosa, alteraciones sensitivas (en todo el trayecto del nervio), alteraciones motoras (puede darse una parálisis facial) y alteraciones vegetativas tipo enrojecimiento, congestión, etc. Las zonas que pueden verse afectadas son:

1. Zona trigeminal: pueden afectarse las tres ramas del V par o bien una de ellas (oftálmica, maxilar superior o inferior). La primera rama puede afectarse total o parcialmente (zona lacrimal, nasal o frontal) y se acompaña de anestesia corneal y trastornos pupilares. Cuando se afecta la segunda rama (maxilar superior), la erupción vesiculosa puede ser cutánea o mucosa, con afectación del paladar, mejillas, etc. La tercera rama (maxilar inferior) puede afectarse completamente o solo alguna de sus ramas (lingual, auriculotemporal, etc.).
2. Zona del facial: la afectación en esta zona constituye el síndrome de Ramsay-Hunt, en el cual los intensos dolores se irradian hacia la mastoides. La erupción se localiza en el conducto auditivo y en la concha; se producen trastornos del gusto y parálisis facial.
3. Zona del lingual: afecta al cuerpo y a la punta de la lengua, así como al pilar anterior del velo; se alteran la masticación y la fonación.
4. Zona del glosofaríngeo y pneumogástrico: se suelen acompañar de disfagia; las vesículas se extienden por los trayectos nerviosos de epiglotis, aritenoides, etc.

SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

El SIDA es una pandemia que se encuadra entre las enfermedades infectocontagiosas, siendo su agente causal un retrovirus. El virus se encuentra en la mayoría de los fluidos corporales, pero en la transmisión solo están implicados la sangre, el semen, las secreciones vaginales y la leche materna. Está demostrado el tropismo del VIH por las células que tienen en su superficie el receptor CD4, que en su mayor parte son los linfocitos T4. La disminución de los linfocitos T4 marca la aparición de infecciones oportunistas y la disminución del cociente T4/T8 indica el avance de la infección.

La clasificación de la OMS combina datos clínicos y de laboratorio para considerar cuatro estadios, y dentro de cada uno tres subgrupos (A, B y C) según el recuento de células CD4+.

• Estadio 1: paciente asintomático, con adenopatías generalizadas persistentes.
• Estadio 2: pérdida de peso de más del 10% del peso habitual; presenta manifestaciones cutáneas tipo dermatitis seborreica, prurito, onicomicosis, úlceras orales o queilitis angular; refieren un episodio de herpes zoster en los últimos 5 años.
• Estadio 3: pérdida de peso de más del 10% del peso habitual; diarrea crónica y fiebre no explicada de más de un mes de evolución; candidiasis oral, leucoplasia vellosa oral, tuberculosis pulmonar durante el último año, infecciones bacterianas severas; paciente encamado menos del 50% del tiempo en el último mes.
• Estadio 4: neumonía por P. carini, toxoplasmosis cerebral, criptococosis pulmonar, enfermedad por citomegalovirus con afectación de otros órganos además del hígado, bazo y ganglios linfáticos; infecciones por virus herpes simple mucocutáneo de más de un mes de evolución o visceral de cualquier evolución, leucoencefalopatía multifocal progresiva, candidiasis esofágica, traqueal, bronquial o pulmonar, infecciones diseminadas por micobacterias atípicas, sepsis por Salmonella (diferente a S. Typhi), tuberculosis extrapulmonar, sarcoma de Kaposi, linfomas, o encefalopatía por VIH; son pacientes encamados más del 50% del tiempo en el último mes.

Entre las manifestaciones orales pueden diferenciarse:

• Grupo I – Lesiones comúnmente asociadas a infección por VIH:

1. Candidiasis: eritematosa, hiperplásica, pseudomembranosa o queilitis angular.
2. Gingivitis VIH.
3. Gingivitis necrotizante VIH.
4. Periodontitis VIH.
5. Leucoplasia vellosa.
6. Sarcoma de Kaposi.
7. Linfoma no hodgkiniano.

• Grupo II – Lesiones menos comúnmente asociadas a la infección por el VIH:

1. Enfermedades en las glándulas salivares.
2. Infecciones virales (citomegalovirus, herpes simple, virus papiloma humano…).
3. Púrpura trombocitopénica.
4. Ulceraciones atípicas.
5. Infecciones por micobacterias.
6. Hiperpigmentación melanótica.

Además, merecen mención especial, por su potencial gravedad, las siguientes manifestaciones:

• Queilitis angular: se relaciona estrechamente con pacientes infectados por VIH, en los cuales se cronifica; a veces se sobreañade el Staphylococus aureus.
• Histoplasmosis: se caracteriza por fiebre, pérdida de peso, síntomas pulmonares y lesiones en boca y piel, a modo de úlceras o lesiones inflamatorias granulomatosas.
• Cryptococosis: aparecen ulceraciones en lengua y paladar duro, cubiertas por pseudomembranas; son más frecuentes en sujetos homosexuales.

INFECCIONES BACTERIANAS ASOCIADAS AL SIDA

Suelen estar producidas por enfermedades periodontales. Estos cuadros muestran signos y síntomas más severos que los convencionales y responden peor al tratamiento habitual. La progresión de la enfermedad es rápida y la pérdida de inserción y hueso hace que los dientes sean móviles en poco tiempo. Destacan las siguientes:

• Gingivitis en los pacientes con VIH: suele aparecer una línea roja en el margen gingival y una zona eritematosa, en pacientes con poca acumulación de placa bacteriana. La hemorragia gingival puede ser espontánea o provocada por el cepillado. El cuadro no responde a la profilaxis como la gingivitis convencional.
• Periodontitis en los pacientes con VIH: generalmente aparece precedida de una gingivitis. Consiste en una pérdida grave de la inserción periodontal y en una rápida destrucción del hueso soporte.
• Gingivitis ulcerativa necrotizante aguda: se caracteriza por dolor, hemorragia al cepillado, úlceras, etc. La respuesta al tratamiento es mala.
• Estomatitis necrotizante: en casos de gran depleción de los mecanismos de defensa, el cuadro anterior puede evolucionar hacia una estomatitis necrotizante, con exposición ósea y presencia de cándida, bacteroides, anaerobios, etc. El tratamiento consiste en raspado y alisado, irrigación con clorhexidina y povidona yodada. Se puede complementar con metronidazol o clindamicina.

INFECCIONES VÍRICAS ASOCIADAS AL SIDA

Por contraposición a las anteriores, entre las infecciones víricas sobresalen las siguientes:

• Herpes simple: puede presentarse como una gingivoestomatitis herpética primaria con manifestaciones locales y sistémicas (fiebre, edema, adenopatías…). Las lesiones se pueden presentar en cualquier punto de la mucosa oral. Las vesículas se rompen y originan úlceras irregulares. El tratamiento típico es el aciclovir en crema (cinco o seis aplicaciones diarias) o por vía oral (200 mg, cinco veces al día, durante 5-7 días).
• Virus varicela-zóster: la erupción vesicular y dolorosa suele localizarse en el área de extensión del nervio. En el tratamiento también se emplea el aciclovir (en casos graves puede utilizarse la vía endovenosa).
• Virus papiloma humano: en pacientes infectados por el VIH, se observa predisposición a padecer infecciones por este virus.
• Leucoplasia vellosa: aparecen una o más lesiones blancas no removibles en los bordes laterales de la lengua y superficie ventral. Los virus implicados son el del papiloma humano y el de Epstein-Barr. La lesión es muy frecuente y se le considera como factor de elevada probabilidad de SIDA. El diagnóstico diferencial se hará con otros tipos de leucoplasia, liquen plano. El tratamiento se realiza con aciclovir por vía oral.
• Sarcoma de Kaposi: aparecen una o varias tumoraciones violáceas, localizadas en el paladar y encía especialmente, que pueden llegar a destruir los tejidos vecinos y producir secuestros óseos.
• Linfoma no-hodgkiniano: los pacientes infectados con VIH tienen predisposición a padecer este tipo de tumor, existiendo relación con el virus de Epstein-Barr en pacientes inmunodeprimidos.

3. TRAUMATISMOS

Los traumatismos dentales y bucales son un motivo frecuente de consulta urgente en los Centros de Salud. En la mayoría de las ocasiones, se puede realizar una atención adecuada aun sin contar con recursos muy especializados. En muchos casos, es obligada una posterior consulta con el Odontólogo, quien valorará el pronóstico de vitalidad y conservación de las piezas dentarías afectadas.

Su etiología varía dependiendo de la edad del paciente, de tal forma que en la infancia se suelen producir por caídas accidentales, en la adolescencia por la práctica de deportes de contacto y en la edad adulta por accidentes de tráfico y/o laborales. Los dientes más afectados son los incisivos centrales superiores (80%), los incisivos laterales superiores y los incisivos inferiores.

Para realizar un correcto diagnóstico de las lesiones dentales es necesario la realización de una buena anamnesis que nos dará las claves para saber: ¿cómo se produjeron las lesiones?, ¿dónde se produjeron las lesiones? (por posible contaminación de las heridas, implicaciones médico-legales, etc.), y ¿cuándo se produjeron las lesiones? (el factor tiempo es un factor importante sobre todo en el pronóstico de los dientes avulsionados). En segundo lugar, hay que realizar una correcta y completa exploración de la zona afectada examinando los tejidos blandos –que determinan la naturaleza penetrante de las heridas y alertan sobre la posible presencia de cuerpos extraños en las heridas– y tejidos duros –para ver la presencia de fracturas dentarias y fracturas de la cortical ósea. Además, hay que realizar la palpación de la zona, con percusión para valorar sobretodo la sensibilidad (si es positiva indica daño o lesión del ligamento periodontal) y el sonido (un sonido agudo y metálico indica que el diente desplazado fue forzado al exterior del alvéolo); se debe comprobar igualmente la movilidad dental y, en ocasiones, es preciso la realización de un estudio radiológico para valorar el tejido óseo y la posible presencia de cuerpos extraños en las partes blandas.

3.1. Fracturas

La mayor parte de las fracturas dentales ocurren en la región anterior, en la infancia por traumatismos varios (caídas de bicicleta, monopatín, etc.) y en la edad adulta por agresiones o por accidentes de tráfico. Las fracturas dentarias pueden ser: coronarias, radiculares, coronoradiculares y conminutas. Para su valoración, se ha de tener en cuenta que los factores fundamentales en el tratamiento son: la edad del paciente y la extensión de la fractura en relación a la pulpa dentaría.

Actualmente se utiliza la clasificación de Ellis:

• Clase I: la fractura afecta solo al esmalte del diente; no precisa intervención urgente, pero puede producir malestar por existir algún fragmento cortante en el diente, lo cual se corrige puliendo con algún material abrasivo.
• Clase II: la fractura afecta al esmalte y a la dentina del diente. El paciente tiene hipersensibilidad con estímulos tales como el frío, el calor o el paso de aire. El tratamiento consiste en analgésicos, antibióticos y cobertura de la dentina expuesta con un material elástico (por ejemplo, chicle) hasta que el paciente acuda al odontólogo. Si presenta una gran hipersensibilidad, se puede anestesiar la zona.
• Clase III: la fractura afecta al esmalte y la dentina, con exposición de la pulpa (nervio). Es una verdadera urgencia dental y necesita la atención de un especialista, pues la demora en el tiempo puede dar lugar a la formación de un absceso. El tratamiento en un Servicio de Urgencias debe consistir en: anestesia, colocación de un trozo de material elástico (por ejemplo, chicle), el recubrimiento del resto con material de aluminio (para disminuir la irritación pulpar) y administración de antibióticos y analgésicos.

3.2. Luxaciones

Cuando por acción de un agente traumático se produce un desplazamiento parcial del diente en su alvéolo, hablamos de luxación. El desplazamiento del diente, respecto a su alvéolo, puede ser: extrusivo, intrusivo o lateral.

En la luxación extrusiva el diente presenta movilidad en dirección vertical y longitudinal, y la percusión revela dolor y un sonido apagado. No suele responder a las pruebas de sensibilidad y en la imagen radiológica aparece un desplazamiento coronal del diente. Para el tratamiento es necesario realizar anestesia infiltrativa. Posteriormente se empuja suavemente el diente hacia el alvéolo y se introduce en él, ejerciendo presión con el dedo índice y pulgar, tras lo cual se debe proceder a ferulizar el diente con el contiguo. Se administrarán analgésicos.

En la luxación lateral no se apreciará movilidad del diente lesionado. La percusión revelará un sonido metálico agudo. No hay respuesta de sensibilidad pulpar y en la prueba radiológica existe desplazamiento del diente afecto. El tratamiento consiste en la administración de anestesia infiltrativa y se procede a reubicar el diente en su alvéolo mediante presión digital entre el índice y el pulgar; a continuación, se realiza una ferulización posterior (la realizará el odontólogo). También se deben administrar analgésicos.

Por último, en la luxación intrusiva se produce un desplazamiento del diente hacia dentro de su alvéolo; comparando su tamaño con el del vecino, se observa que es de aproximadamente la mitad. En este caso no existe movilidad del diente y en la percusión aparece un sonido metálico agudo, indicativo de que el diente se encuentra anclado en el hueso. En este caso, la reducción manual está contraindicada por lo que el tratamiento consistirá en pautar analgesia y remitir a Odontología.

3.3. Avulsión

Es la salida completa del diente fuera de su alvéolo. Aunque es imposible garantizar la duración de la permanencia en boca de un diente reimplantado, un tratamiento adecuado y a tiempo puede aumentar al máximo las posibilidades de éxito. En el manejo clínico se plantean varias opciones, desarrolladas a continuación:

1. Reimplante: si han transcurrido menos de 2 horas se procederá a reimplantar; en caso contrario (>2 h), se debe aclarar con suero fisiológico y posteriormente reimplantar.
2. Superficie de la raíz: se recomienda mantener el diente húmedo en todo momento y no tocar la raíz (se debe coger el diente por la corona); asimismo, no se debe raspar ni cepillar la raíz.
3. Manejo del alvéolo: si hay algún coagulo, se debe limpiar suavemente con suero fisiológico. Hay que tomar el diente por la corona e introducirlo en el alvéolo ejerciendo una suave presión digital hasta colocarlo en su posición original, indicando al paciente que muerda suavemente un pañuelo y que acuda a un odontólogo tan pronto como sea posible.
4. Tratamiento médico: debe realizarse anestesia de la zona, e indicar tratamiento antibiótico, vacunación antitetánica y colutorios con clorhexidina. Es necesario tener en cuenta que los dientes temporales avulsionados no se reimplantan, al igual que los dientes permanentes con grandes fracturas y/o en pacientes con lesiones periodontales importantes. Los dientes permanentes avulsionados y posteriormente reimplantados requieren controles periódicos.

4. COMPLICACIONES DE LA EXTRACCIÓN DENTARIA

4.1. Alveolitis

La alveolitis es un proceso infeccioso localizado en el alvéolo dentario, producido generalmente después de una extracción complicada. Es más frecuente en adultos y en el 95% de los casos se produce en el maxilar inferior, sobre todo en las zonas premolares y molares, principalmente en el último molar o muela de juicio. Como causas favorecedoras de la alveolitis destacan la extracción complicada y traumática, boca séptica y/o algún tipo de inmunodeficiencia en el paciente, el empleo de anestesia con vasoconstrictor, infecciones periapicales previas, estar a tratamiento con anticonceptivos orales, etc.

Los síntomas suelen aparecer entre el 2º y el 4º día posextracción. Se caracterizan fundamentalmente por la aparición de dolor agudo, lancinante e irradiado a oído y difícil de aliviar con analgesia, que aumenta con la succión y masticación.

El tratamiento más adecuado de la alveolitis consiste en hacer una buena profilaxis dirigida a evitar traumatismos durante la extracción y aplicar tratamiento antibiótico a los procesos infecciosos dentarios previa extracción quirúrgica. El tratamiento farmacológico consiste en la administración de analgésicos (paracetamol-codeína, metamizol o tramadol), antiinflamatorios (naproxeno, diclofenaco o ketoprofeno) y antibióticos (amoxicilina, amoxicilina/ácido clavulánico, eritromicina o espiramicina + metronidazol). El tratamiento quirúrgico precisa de infiltración con anestesia, irrigación con suero fisiológico, legrado y secado del alvéolo; también se suele proceder a la colocación dentro del alvéolo de Alvogyl® (apósito alveolar hemostático-anestésico).

4.2. Hemorragias

Entre los cuadros de patología bucodental que se presentan en urgencias, las hemorragias son uno de los más frecuentes e importantes, tanto por lo alarmante de la situación como por la gravedad que pueden llegar a adquirir.

Las hemorragias que se presentan después de una extracción dental pueden tener una causa local o general. Las hemorragias de causa local suelen deberse a heridas traumáticas o quirúrgicas en los tejidos vecinos, infecciones locales, fracturas de los tabiques interdentarios, restos de esquirlas óseas o a la destrucción del coágulo por hacer enjuagues o por succión. La presencia de una pequeña hemorragia después de una extracción es un proceso normal y se suele solucionar con el empleo de hemostáticos en un corto periodo de tiempo. El tratamiento consiste en la eliminación del coágulo, si existe, para localizar la zona o punto de sangrado, procediendo, posteriormente, al taponamiento con gasa o rollo de algodón; generalmente ésto es suficiente para controlar la hemorragia, si bien se debe indicar al paciente la realización de presión –mordiendo– durante unos 15 minutos. Se puede realizar también el relleno del alvéolo vacío con sustancias coagulantes como el Espongostan® o celulosa oxidada. Cuando no se consigue hemostasia con estos métodos, cabe la posibilidad de infiltrar anestésico local con vasoconstrictor y luego buscar la hemostasia local con gasa o mediante el relleno del alvéolo. En caso de no cesar la hemorragia, debemos realizar sutura de la herida, con lo cual se controla el sangrado y se consigue una cicatrización más rápida y regular.

Las hemorragias de causa general se pueden producir por alteraciones de la fase vascular, fase plaquetaria de la coagulación o por alteraciones de la coagulación propiamente dicha. Pueden ser, a su vez, de causa hereditaria o adquirida. En todos los pacientes con alteraciones conocidas de la coagulación (o sospecha), las extracciones deben realizarse en un medio hospitalario. Previamente a la extracción, se deben realizar determinaciones de plaquetas, tiempo de hemorragia, tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina. Antes de la operación, se administrará el factor deficitario específico (crioprecipitado plasmático enriquecido con factor de Von Willebrand, concentrado de factor VIII, plasma fresco congelado, ácido épsilon amino caproico o ácido trexenámico). El tratamiento puede prolongarse en algunos casos hasta una semana.

Los pacientes en tratamiento con dicumarínicos (acenocumarol) pueden ser tratados en dos situaciones: a) enfermos con bajo riesgo embolígeno: se retira el tratamiento anticoagulante 48 horas antes de la intervención y, posteriormente, se continúa con el tratamiento; y b) enfermos con elevado riesgo embolígeno: se retira el anticoagulante oral tres días antes de la intervención y se le administra heparina sódica i.v. (4.000 U/4 h), volviendo a la anticoagulación oral 48 horas después de la intervención pero con mantenimiento de la heparina durante dos días. Ante una hemorragia en este tipo de pacientes se administrará vitamina K o plasma fresco congelado.

Los pacientes con alteraciones hepáticas y hemorragias posextracción dental, se tratarán con las medidas locales antes mencionadas y la administración de vitamina K por vía parenteral, teniendo en cuenta que en ocasiones se deberá recurrir a tratamiento con plasma fresco congelado, el cual aporta todos los factores de la coagulación.

Bibliografía

resumen

El paludismo es una parasitosis producida por protozoos de diversas especies del género Plasmodium cuando son inoculados en el torrente circulatorio del ser humano mediante la picadura de mosquitos hembra del género Anopheles, que generalmente se producen entre el atardecer y el alba. Se trata de una enfermedad conocida desde antiguo y que ha tenido una gran relevancia histórica por sus altas tasas de mortalidad. Aún a día de hoy, a pesar de ser fácilmente prevenible y curable, el paludismo o malaria todavía representa uno de los principales problemas de Salud Pública a nivel mundial, afectando especialmente a los países en vías de desarrollo: se estima que amenaza a más del 40% de la población mundial y causa la muerte de un niño cada dos minutos. En el año 2017 se produjeron 219 millones de casos y se reportaron en torno a 435.000 muertes por paludismo en todo el mundo, con la mayoría de pasos concentrados en el continente africano. Es cierto que en las últimas décadas se ha producido un descenso notable en el número de casos totales, si bien en el periodo 2015-2017 se ha detectado un repunte de casos que pone de manifiesto que los avances en el control y erradicación de la enfermedad se han visto frenados. Se requiere, por tanto, el desarrollo de nuevas medidas a nivel global que permitan alcanzar los objetivos establecidos en la “Estrategia Técnica Mundial contra la Malaria 2016-2030” de la Organización Mundial de la Salud. Entre ellas, el empleo sistemático de una vacuna eficaz en zonas endémicas puede ser una herramienta clave.

En España, el paludismo se declaró oficialmente erradicado en el año 1964. Esto quiere decir que, desde entonces, no se producen casos debidos a la transmisión autóctona del parásito. No obstante, con el auge de los viajes internacionales y los movimientos migratorios, en 2018 se han notificado casi 700 casos, todos ellos de paludismo importado. Por tanto, la prevención de nuevos casos en turistas y migrantes (mediante la profilaxis farmacológica y el uso de repelentes de insectos y ropa protectora) debe ser el principal objetivo para evitar que se “reactive” la transmisión de la parasitosis, habida cuenta de que en nuestro país habitan especies de mosquitos que pueden ser potenciales vectores transmisores.

En el presente artículo se abordan aspectos relativos a la etiopatogenia, la epidemiología y las manifestaciones del paludismo y se revisa en profundidad la farmacoterapia actualmente empleada en la práctica clínica y otros aspectos del abordaje sanitario al paciente o persona en riesgo. El farmacéutico comunitario puede realizar una labor asistencial relevante, que permita, entre otros beneficios, promover la adherencia y optimizar el tratamiento farmacológico, y contribuir a la prevención de la enfermedad.

 

INTRODUCCIÓN y aspectos históricos

El término parásito podría englobar a virus y también a bacterias y a hongos patógenos, si bien la Parasitología es la disciplina que tradicionalmente se ha dedicado al es­tudio de protozoos y metazoos (animales) parásitos del ser humano y de otros seres vivos. Se conocen unas 300 especies de helmintos y unas 70 especies de protozoos capaces de infectar al ser humano y, al menos, 90 de ellas lo hacen de manera habitual, pro­vocando en algunos casos enfermedades que tienen una gran repercusión en términos de mortalidad asociada (por ejemplo, paludismo, leishmaniasis, uncinariasis, etc.). El impacto de estas enfermedades no sólo ha de medirse en términos de mortalidad, ya que en muchos ca­sos provocan desnutrición y retraso del crecimiento en ni­ños, absentismo escolar y laboral o patologías crónicas que pueden desembocar en discapacidades permanentes. Así, algunas enfermedades parasitarias impiden el desarrollo económico de los países donde se presentan.

Las enfermedades parasitarias son, en general, más frecuentes y variadas en países en vías de desarrollo de las zonas tropi­cales o subtropicales del planeta que en los países desarrollados de zonas templadas y frías. Este hecho ha con­dicionado que muchas de ellas, a pesar de su gran impacto sobre la salud humana y de los costes derivados de las mismas, hayan caído en la categoría de neglected disea­ses o enfermedades olvidadas por los países desarrollados y su industria farmacéutica. En los últimos años, sin embargo, se han producido ini­ciativas internacionales coordinadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) cuyo objetivo es controlar o erradicar 17 de estas enfermedades; tales esfuerzos han conseguido reducir la inci­dencia de muchas parasitosis importantes, como la tripa­nosomiasis africana (Trypanosoma brucei) y la americana (Trypanosoma cruzi), así como la esquistosomiasis (Schis­tosoma spp.) o el paludismo (Plasmodium spp.), entre otras.

En países desarrollados, en cambio, está aumentan­do la incidencia de las enfermedades parasitarias. Ello se debe, por un lado, a cambios en el área de distribución de los parásitos o de sus vectores como consecuencia de mi­graciones humanas y animales, del comercio y turismo in­ternacionales, de alteraciones medioambientales produci­das por el ser humano y del efecto del cambio climático. Por otro lado, el aumento de individuos inmunodeprimi­dos en nuestra sociedad, ya sea como consecuencia de la infección por el VIH como por otras circunstancias (neo­plasias, trasplantes, etc.), posibilita la aparición de nuevas parasitosis oportunistas, así como el desarrollo de cuadros más graves de parasitosis ya conoci­das.

Por todo lo anterior, el conocimiento acerca de la fisiopato­logía, el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades parasitarias es indispensable para todo aquel que se dedique al área de la salud en España. Entre ellas, el paludismo (del latín paludis, genitivo del nombre palus, “laguna, pantano”, y de -ismo, “acción o proceso patológico”) ha sido y sigue siendo, por número de casos e impacto socioeconómico, una de las parasitosis más relevantes a nivel mundial.

Se conoce comúnmente con el nombre de malaria, palabra que procede del italiano medieval malaria, de mal (que, a su vez, procede del latín malus –malo, falso, equivocado–) y aira (o aire, que deriva del latín aer –elevar, suspender–). Tal denominación deriva del hecho de que, en la época de la Roma Imperial, el paludismo –también conocido como fiebre romana– era común entre los pobladores de las áreas de los grandes pantanos y aguas estancadas que rodeaban a la ciudad; se llegó a creer que los aires que procedían, durante el verano, de los pantanos cerca de Roma causaban enfermedades. También se hace referencia a la enfermedad como “fiebres palúdicas”, derivado del nombre de las Paludes Pontinas con que se denominaban dichas zonas.

Se trata de una de las enfermedades más antiguas y mortales del mundo. Algunos autores sostienen que existe desde el comienzo de la humanidad y que ha infectado a los humanos durante más de 50.000 años. Otros autores registran su origen en torno al 2.700 a. C., cuando los síntomas del paludismo se describen en antiguos escritos médicos chinos –como el Nei Ching–, editado por el emperador Huang Ti. Se postuló inicialmente, en base a la observación de especies cercanas a los parásitos humanos, que la parasitosis podría haberse contagiado al humano desde los chimpancés, pariente ancestral del ser humano. No obstante, en 2010, un estudio estableció que la forma más letal de la malaria humana surgió de los gorilas, no de los chimpancés, bonobos u otras especies (Joy, 2003; Liu, 2010).

Probablemente se originó en África y acompañó las corrientes migratorias humanas hacia el Mediterráneo, la India y Asia. La enfermedad fue ampliamente reconocida en la Grecia Clásica en el siglo IV a. C. y fue responsable de la merma en las poblaciones de muchas ciudades-estado. De hecho, Hipócrates se refiere ya en sus escritos a las fiebres palúdicas (que aún no se conocían con este nombre) clasificándolas en tres grupos –cotidianas, ternarias y cuaternarias–, y reconociendo la influencia de las estaciones, las lluvias y las aguas estancadas en la proximidad de los pueblos. Platón, en el año 184 a. C. hace ya referencia al bazo abultado de los enfermos. En el Susruta, un tratado médico sánscrito, se describen los síntomas de la fiebre palúdica y se atribuyen a las picaduras de ciertos insectos, mientras que un buen número de escritores romanos atribuyeron las enfermedades palúdicas a los pantanos.

Durante los primeros años del siglo XX el paludismo se propagó en América y se transformó en una de las enfermedades más prevalentes de la época. Ya en 1902, durante la Segunda Conferencia de Estados Americanos realizada en México, se convocó a las autoridades de salud de los países americanos en diciembre de ese año en Washington para tratar el tema.

Los estudios científicos modernos sobre el paludismo tuvieron su punto de partida en noviembre de 1880, cuando el médico militar francés Charles Louis Alphonse Laveran, en un hospital militar de Argelia, descubrió al microscopio el parásito protozoario causante del paludismo dentro de los glóbulos rojos de personas con la enfermedad, hito principal por el cual se le concedió en Nobel en Fisiología y Medicina (en 1907). Posteriormente, en 1885, los científicos italianos Marchiafava y Celli situaron taxonómicamente al agente causal, dando a conocer el género Plasmodium (Hempelmann, 2013).

Camillo Golgi, un reputado neurofisiólogo italiano que también recibió el Nobel (1906), describió en 1886 la existencia de, al menos, dos formas diferentes de la enfermedad, una con periodicidad terciana (caracterizada por fiebre cada dos días) y otra con periodicidad cuartana (fiebre cada tercer día), observando que la fiebre coincidía con la ruptura y liberación en sangre de los merozoitos o nuevos parásitos. Siguiendo a la introducción, en 1890, de los nombres de Plamodium vivax y Plasmodium malarie por Grassi y Fileti, en 1897 Welch descubrió el Plasmodium falciparum, productor de la forma tropical, mientras que en 1922 Stephens encontró el Plasmodium ovale en el África Oriental.

El ciclo evolutivo del parásito pudo ser definido gracias al descubrimiento previo del vector. En agosto de 1897, el oficial británico médico Sir Ronald Ross (Premio Nobel de Medicina en 1902) demostró por primera vez, en su trabajo en la India, que la transmisión de la enfermedad en las aves se producía a través de mosquitos; lo probó al conseguir aislar los parásitos de las glándulas salivales de mosquitos que se alimentaban de aves (gorriones y alondras) infectadas. Dos años más tarde, Giovani Batista Grassi concluyó que los mosquitos anofeles eran los únicos vectores del paludismo humano (Barnett, 2016).

La confirmación de estos hallazgos por un comité médico dirigido por Walter Reed en 1900 condujo a una serie de recomendaciones para el control del paludismo que fueron implementadas por William C. Gorgas en medidas de salud y prevención –principalmente orientadas al control de insectos– durante la construcción del Canal de Panamá1. Éstas (y el resto de medidas dirigidas a controlar la fiebre amarilla) evitaron la muerte de miles de trabajadores y ayudaron a desarrollar los métodos usados en campañas de salud pública contra la enfermedad.

No obstante lo anterior, a lo largo del siglo XX, el paludismo estaba presente por muy amplias zonas de los cinco continentes, siendo una epidemia especialmente cruenta en zonas de África, América Central y del Sur y Asia. Durante la Segunda Guerra Mundial, incluso, el bando nazi planeó utilizarla como arma biológica mediante una bomba que esparciría mosquitos hembra con el protozoo en cuestión; aunque las pruebas dieron resultados positivos, el bando aliado desbarató el avance del proyecto (Reinhardt, 2013).

A mediados de siglo, algunos de los países más desarrollados llevaron a cabo programas de erradicación de la enfermedad. Por ejemplo, el Programa Nacional de Erradicación del Paludismo permitió reducir la prevalencia en Estados Unidos desde los 15.000 casos reportados en 1947 hasta los 2.000 en solo tres años, considerándose como erradicada en su totalidad en 1951. Por otro lado, la OMS presentó en la Asamblea Mundial de la Salud en 1955 una ambiciosa propuesta para la erradicación del paludismo en todo el mundo. Los esfuerzos comenzaron y se centraron en la pulverización con insecticidas de acción residual, el tratamiento antipalúdico y la vigilancia epidemiológica. Los éxitos alcanzados incluyen la erradicación de la parasitosis en los países con clima templado y transmisión estacional de la enfermedad.

Otros países, como algunos del continente asiático (por ejemplo, India y Sri Lanka) tuvieron fuertes reducciones en el número de casos, seguidas de un aumento considerable de los mismos tras el cese de los esfuerzos. La peor cara de la moneda la sufrieron diversos países con avances insignificantes, tales como Indonesia, Afganistán, Haití y Nicaragua. Lamentablemente, hubo países que fueron excluidos por completo de la campaña de erradicación, entre los que destaca la mayor parte de África subsahariana. Además, la resistencia a los medicamentos y a los insecticidas disponibles, las guerras y los movimientos masivos de población, las dificultades para obtener financiación sostenida de los países donantes y la falta de participación de la comunidad hizo que el mantenimiento a largo plazo de estos esfuerzos fuera insostenible, y finalmente abandonado.

Por último, cabe destacar que, a pesar de que el ciclo de vida del parásito en la fase sanguínea y en el vector se estableció en el siglo XIX y comienzos del XX, no fue hasta los años 80 del siglo pasado cuando se descubrió la forma latente hepática del mismo. Tal hallazgo contribuyó a explicar finalmente el motivo por el que algunas personas que aparentemente se curaban de la enfermedad podían recaer años después de que el parásito desapareciera de su sangre (Meis, 1983).

ETIOPATOGENIA

Como se ha venido sugiriendo, el paludismo o la malaria es una enfermedad grave y po­tencialmente mortal ocasionada por especies de protozoos esporozoarios pertenecientes al género Plasmodium, que se transmiten a tra­vés de la picadura de hembras de mosquitos de diversas especies del género Anopheles (familia Culicidae, orden Diptera), aunque también es posible la transmisión congénita o por transfusiones de sangre. Es un parásito heteroxeno –que cumple su ciclo evolutivo en dos huéspedes– en el que los mosquitos actúan de hospedadores invertebrados definiti­vos, albergando las fases sexuales del ciclo vital (esporogonia), mien­tras que el ser humano actúa como hospedador vertebrado interme­diario y en él se realizan los ciclos de reproducción asexual (esquizogonia).

Existen 5 especies de Plasmodium capaces de producir el paludismo en el ser humano: P. falciparum, P. vivax, P. ova­le, P. malariae y P. knowlesi. El hombre es el único reser­vorio de la enfermedad –por lo que, en general, el paludismo se clasifica como una antroponosis– salvo en el caso de P. knowlesi, que parasita principalmente a otros primates pudiendo provocar de manera ocasional la enfermedad en el ser humano (zoonosis).

A grandes rasgos, P. falciparum produce la forma más letal de la enfermedad y es la especie predominante en África, mientras que P. vivax tiene el área de distribución más amplia –y sería el principal agente etiológico en la algunos países fuera de África– porque puede reproducirse en el mosquito a temperaturas más bajas, produciendo un paludismo más leve que en oca­siones puede complicarse y asemejarse a la producida por P. falciparum. Por su parte, P. ovale, P. malariae y P. knowlesi son mu­cho menos frecuentes y tienen un área de distribución res­tringida; los dos primeros producen formas leves de la enfermedad, mientras que P. knowlesi puede provocar un cuadro clínico grave similar al producido por P. falciparum.

CICLO BIOLÓGICO del PARÁSITO

El ser humano se infecta mediante la picadura de una hembra de mosquito Anopheles infectada, la cual inocu­la junto con la saliva miles de esporozoitos de Plasmodium spp. al torrente cir­culatorio. Si bien algunos de estos esporozoitos son destruidos por los neutrófilos circulantes, otros muchos penetran en el parénquima hepático iniciando la fase exoeritrocí­tica, que consiste en un único ciclo de repro­ducción asexual o esquizogonia exoeritrocítica primaria. Durante esta fase el esporozoito penetra en el hepatocito y se transforma en un esquizonte, cuya ruptura libera mi­les de merozoitos. Estos merozoitos pasan a la sangre e invaden los eritrocitos, iniciándose la fase eritrocítica de la infección.

En el caso de las infecciones producidas por P. vivax y P. ovale algunos esporozoitos hepáticos permanecen latentes en el interior del hepatocito recibiendo el nombre de hipnozoitos. La reactivación de estos hipnozoitos tiempo después de que se haya resuelto la infección se conoce como esquizogo­nia exoeritrocítica secundaria y es la responsable de las recidivas asociadas a la infección por estas especies.

Du­rante la fase eritrocítica, los merozoitos circulantes inva­den los eritrocitos e inician una esquizogonia eritrocítica. P. vivax y P. ovale parasitan solo eritrocitos jóvenes (reticulocitos, que suponen un 2% de los eritrocitos circulantes), mientras que P. malariae pa­rasita a eritrocitos viejos (2%). Por su parte, P. falciparum es capaz de parasitar a todo tipo de eritrocitos, lo que justifica la viru­lencia de esta última especie. Después de su entrada en el eritro­cito, el merozoito se transforma en un trofozoito anillado, que comienza a crecer alimentándose de la hemoglobina2 y adquiere forma ameboide. Después, por un proceso de división múltiple del núcleo, se origina un esquizonte que dará lugar a 8-32 merozoitos (según la especie), que se li­beran al torrente circulatorio e invaden nuevos eritrocitos.

La rotura del esquizonte ocurre con una pe­riodicidad de 48 horas en P. falciparum, P. vivax y P. ova­le, y cada 72 horas en P. malariae, coincidiendo con los paroxismos febriles de la enfermedad. Algunos merozoi­tos inician un proceso conocido como gamogonia, al in­fectar a otros eritrocitos, y dan lugar a microgametocitos (masculinos) o macrogametocitos (femeninos) que, en el caso de P. falciparum, tienen una forma de banana carac­terística. Estos gametocitos son las formas in­fectivas para el mosquito, que las ingerirá cuando pique a un ser humano infectado.

En el intestino del mosquito los macrogametocitos se diferencian en macrogametos y los microgametocitos ori­ginan numerosos microgametos flagelados por división múltiple. Tras la fecundación se produce un cigoto móvil u oocineto que atraviesa el in­testino del vector y se transforma en un ooquiste reple­to de esporozoitos. Los esporozoitos –formas infectantes del ser humano– se li­beran al hemocele del mosquito por rotura del ooquiste y migran hacia las glándulas salivales, desde donde son inoculados a otra persona cuando el mos­quito realiza una nueva ingesta de sangre. Este ciclo dura 1 o 2 semanas en el vector, que permanece infectado el resto de su vida (Figura 1).

La acción patógena del parásito se relaciona con la destrucción que provoca de los eritrocitos del humano infectado, con la eliminación de eritrocitos parasitados por el sistema inmunitario y con la eliminación de eritrocitos sanos como consecuencia de procesos de autoinmunidad. Esta des­trucción masiva de eritrocitos justifica algunos de los sín­tomas de la enfermedad, tales como anemia, anoxia y he­patoesplenomegalia. Además, la invasión del parásito altera las propiedades elásticas y adherentes de los eritro­citos, lo que puede traducirse en la formación de trombos. Por último, la respuesta inmunitaria del hospedador fren­te a la presencia del parásito y de sus metabolitos (hemo­zoína) en la sangre es la responsable de los accesos febri­les característicos de esta enfermedad (Cowman, 2016).

EPIDEMIOLOGÍa: Un problema de salud pública mundial

Por su impacto socio-sanitario, el paludismo puede ser considerado como una de las infecciones parasitarias más importantes –si no la que más– en el mundo, representando el principal problema de Salud Pública en muchos países en vías de desarrollo. Se cree que amenaza a más del 40% de la población mundial y mata a un niño cada dos minutos. Es un factor que limita, junto con el VIH, las posibilidades de estos países de alcan­zar mayores cotas de desarrollo.

A nivel global, la enfermedad está restringida generalmente a áreas tropicales y subtropicales (salvo P. vi­vax, que puede desarrollar su ciclo en climas templados) y a altitudes menores de 1.500 metros, ya que son las áreas en las que se dan las condiciones climáticas y medioambientales adecuadas para la multiplicación del parásito en el vector, que es especialmente prolífica en la temporada de lluvias.

Se han descrito más de 400 especies de Anopheles, pero solo unas 30 de ellas son vectores importantes de transmisión del paludismo (Figura 2). Los mosquitos hembra ponen sus huevos en el agua y buscan alimentarse de sangre para nutrirlos, picando sobre todo entre el anochecer y el amanecer. Cada especie tiene distintas preferencias de hábitats acuáticos; por ejemplo, algunas prefieren pequeñas acumulaciones de agua, como los charcos, que son muy frecuentes en temporada de lluvias de países tropicales, lo cual determina que en ciertas regiones la transmisión sea estacional, con una máxima intensidad en las épocas con mayor humedad ambiental. La vida más larga de los mosquitos (que favorece que se complete el ciclo del parásito en el vector) y la marcada preferencia por la sangre humana, como ocurre para los vectores más abundantes en el continente africano, son los que determinan una transmisión más intensa.

Hasta el año 2000 el paludismo fue una enfermedad prácticamente olvidada, produciéndose una media de 262 millones de casos y unas 839.000 muertes anuales, principalmente entre el colectivo de niños me­nores de 5 años de países del África Subsahariana. En dicho año, la Asamblea General de las Naciones Unidas declaró el periodo 2001-2010 como el decenio para lograr la regresión del paludismo, y la Cumbre Africana para Hacer Retroce­der al Paludismo (RBM Partnership to End Malaria), celebrada en Abuya (Nigeria), se comprometió a disminuir la carga de esta enfermedad. Las iniciativas internacionales para controlar esta epidemia han permitido erradicarla en algunos países y reducirla en mayor o menor medida en otros (Figura 3).

Según los datos del informe anual de la OMS publicado en 2018 –World Malaria Report 2018–, se estima que en el año 2017 se produjeron 219 millones de casos de paludismo en todo el mundo (IC95% de 203 a 262 millones), 2 millones de casos más respecto a los reportados para 2016 (217 millones de casos; IC95% de 200 a 259 millones). La tasa de incidencia se sitúa en 59 casos por cada 1.000 personas en riesgo, manteniéndose estable en los últimos 3 años. Hasta 91 países han reportado casos autóctonos de paludismo.

Se estima que entre los años 2000 y 2017 se ha conseguido reducir mundialmente el número de casos anuales de paludismo en torno a un 19% (frente a los 239 millones de casos reportados en el año 2000) y el número de muertes en un 48% (frente a las 607.000 muertes estimadas en para el año 2000). En este sentido, aunque se calcula que se produjeron 20 millones de casos menos en 2017 que en 2010, los datos para el periodo 2015-2017 ponen de manifiesto que los avances en la reducción de los casos de la enfermedad se han visto frenados, habiendo incluso aumentado ligeramente la incidencia.

La mayoría de los casos en 2017 tuvieron lugar en el continente africano (200 millones o el 92%), seguidos por la región del Sudeste de Asia (5% de los casos) y la región del Mediterráneo Oriental (2%). Algunos datos muy representativos de la situación mundial son, por ejemplo, que el 80% de los casos de paludismo a nivel mundial se concentraron en 15 países del África subsahariana –la tasa de incidencia en la región de África de la OMS se mantuvo en 219 casos/1.000 personas en riesgo– y la India, y que 5 países representan casi la mitad de los casos: Nigeria (25%), República Democrática del Congo (11%), Mozambique (5%), India (4%) y Uganda (4%). Cabe destacar que los 10 países con mayor carga de la enfermedad en África reportaron aumentos en el número de casos en 2017 en comparación con 2016 (especialmente Nigeria, Madagascar y República Democrática del Congo, con aumentos de más de medio millón de casos); por el contrario, la India reportó 3 millones de casos menos en el mismo periodo.

El informe de la OMS también sugiere que Plasmodium falciparum es indudablemente el principal agente etiológico de la enfermedad en el mundo, siendo la especie más prevalente en la región de África de la OMS, donde representó en 2017 el 99,7% de los casos, así como en el Sudeste Asiático (62,8%), en el Mediterráneo Oriental (69%) y en el Pacífico Occidental (71,9%). Sin embargo, en América, Plasmodium vivax es el parásito predominante, siendo el causante del 74,1% de los casos.

Con respecto a la mortalidad del paludismo, en 2017 se produjeron un total de 435.000 muertes en todo el mundo, dato que supone un descenso frente a las 451.000 muertes estimadas en 2016, y que continúa la tendencia positiva de notable reducción desde las 607.000 muertes reportadas en el año 2010. Sin embargo, el dato de mortalidad se hace aún más desolador por el hecho de que el grupo más vulnerable y con mayor mortalidad por paludismo es el de niños menores de 5 años, que en 2017 representaron el 61% del total de muertes (unas 266.000).

De nuevo, es la región de África la que sufre el mayor número de muertes (un 93% del total) que se concentran mayoritariamente en 17 países, junto con la India. Solo 7 países representaron el 53% de las muertes por paludismo en el mundo: Nigeria (19%), República Democrática del Congo (11%), Burkina Faso (6%), Tanzania (5%), Sierra Leona (4%), Níger (4%) e India (4%). Si bien la tasa de reducción de la mortalidad por la enfermedad también se ha visto estancada desde 2015, es importante resaltar que todas las regiones –excepto América– han registrado una importante reducción de la mortalidad por paludismo en el periodo 2010-2017, con descensos de hasta el 54% en el Sudeste Asiático y del 40% en África.

Para que continúe esta tendencia es necesario seguir manteniendo y financiando las medidas de vigilancia y control de la enfermedad, así como invertir en investigación de nuevos fármacos e insecticidas, ya que tanto el parásito como los vectores han desarrollado resistencia a algunos agentes farmacoterapéuticos en algunas zonas geográficas. A la vista de los datos, parece evidente que resulta necesaria una mayor actuación en el África Subsahariana, donde se siguen produciendo la mayoría de casos y defunciones por paludismo.

En esa línea, la OMS ha impulsado la Estrategia Técnica Mundial contra la Malaria 2016-2030 (Global Technical Strategy for Malaria 2016-2030), según la cual se pretende reducir los casos mundiales de malaria un 90% y eliminar la enfermedad de 35 países, previniendo, además, su resurgimiento en lugares donde se ha erradicado. Para ello prevé casi triplicar el gasto invertido hasta la fecha en medidas de control, unos 3,1 billones de dólares en 2017, hasta los 8,7 billones anuales.

Las iniciativas de vigilancia y control lleva­das a cabo en zonas endémicas se fundamentan, desde hace tiempo, princi­palmente en 3 estrategias:

• Control del vector: sobre todo a través de la im­pregnación de hogares y mosquiteras con insecticidas re­siduales.
• Identificación y tratamiento de los pacientes in­fectados: para ello ha sido de gran utilidad el desarrollo de técnicas de detección rápidas para el cribado de la po­blación, junto a la introducción de las artemisinas en regí­menes de tratamiento combinados (fármacos alta­mente eficaces frente a P. falciparum).
• Profilaxis antimalárica: administrada a grupos de pacientes de áreas endémicas con un mayor riesgo de de­sarrollar enfermedad grave, como ni­ños pequeños y mujeres embarazadas.

EL PALUDISMO EN ESPAÑA

Las campañas de control llevadas a cabo en Euro­pa en la década de 1950 consiguieron erradicar la mala­ria en muchos países europeos, entre ellos España; en 1964, nuestro país obtuvo el certificado oficial de erradicación de la enfermedad. Sin embargo, el paludismo tuvo un gran impacto en la Península Ibérica en épocas pasadas, con una incidencia creciente durante el siglo XIX y decreciente durante las primeras décadas del siglo XX, viéndose esta tendencia positiva interrumpida en los periodos de guerra y posguerra.

De manera interesante, la lucha antipalúdica fue la primera intervención sanitaria española que se planificó en base a criterios epidemiológicos de una enfermedad (datos de prevalencia). Los trabajos sobre el anofelismo en las minas de Río Tinto en 1900 por parte del médico escocés Ian Macdonald, junto al estudio del paludismo y la profilaxis en la provincia de Cáceres en 1901, realizado por los doctores Francisco Huertas y Antonio Mendoza, fueron pioneros en este campo y abrieron la puerta a los posteriores trabajos epidemiológicos desarrollados por el galeno italiano Gustavo Pittaluga.

En 1920, Pittaluga clasifica las provincias españolas en tres grandes bloques en base a la intensidad del paludismo, entre las que definió como zonas de mayor incidencia las provincias de Cáceres, Badajoz, Huelva, Sevilla, Córdoba, Ciudad Real, Murcia y la zona de la desembocadura del río Llobregat (Barcelona); también se incluían las colonias españolas (Protectorado de Marruecos y la Guinea). En los años siguientes, la creación de la Comisión Central de Lucha Antipalúdica (1924) a nivel estatal –dirigida por el propio Pittaluga–, la inauguración en 1925 del Instituto Antipalúdico de Navalmoral de la Mata (Cáceres) –que se convertiría en referente internacional de investigación y divulgación–, la creación de diversas organizaciones y comités y la celebración de congresos en torno al paludismo contribuyeron a impulsar la educación y la concienciación en la lucha contra la enfermedad.

En la década de 1930, Hernández Pacheco corrobora, con matices, la distribución en regiones de endemia grave (Extremadura, valle bético y zonas de huerta del sur de Alicante y Murcia), de paludismo intenso (región de los Montes de Toledo y Sierra Morena) y de paludismo leve (litoral mediterráneo y las dos altiplanicies castellanas). En España, el mayor número de casos fueron fiebres tercianas “benignas” debidas a Plasmodium vivax; una menor proporción supuso los casos de fiebre terciana maligna causada por P. falciparum y de fiebre cuartana por P. malariae.

La epidemia se redujo paulatinamente, gracias, sobre todo, al estudio cada vez más exhaustivo del vector y las medidas de saneamiento ambiental, hasta que la irrupción de la Guerra Civil supuso un grave recrudecimiento, principalmente debido a la movilización de tropas procedentes de áreas endémicas y al debilitamiento socio-económico. En 1943, la gravedad sanitaria –se diagnosticaron unos 400.000 casos y se registraron más de 1.300 muertes por paludismo– hizo que se le confiara la lucha contra la enfermedad al profesor Clavero del Campo, quien orientó el esfuerzo económico a un mayor número de Dispensarios Antipalúdicos y la utilización masiva de insecticidas organoclorados, conducentes a un descenso paulatino de la morbi-mortalidad del paludismo. La incorporación de nuestro país en 1959 a las campañas de erradicación desarrolladas por la OMS a mitad de siglo permitió alcanzar la eliminación definitiva de la transmisión autóctona en 1964; El último caso se registró en mayo de 1961 (Bueno, 2008).

Por tanto, actualmente, España se encuentra en una situación de anofelismo sin paludismo, con un estado de vigilancia y medidas preventivas para viajeros. Sin embargo, puesto que en nuestro país exis­ten vectores capaces, en teoría, de transmitir el parási­to Plasmodium (Anopheles atroparvus y A. labranchiae), resulta más que recomendable vigilar la aparición de posibles casos autóctonos para prevenir la reintroducción de esta parasitosis. Todos los casos de paludismo que se diagnostican a día de hoy en España se tratan de enfermedad importada producto de la inmigración o del turismo internacional. Calificado como una enfermedad de declaración obligatoria, los casos declarados se recogen en el Boletín Epidemiológico Semanal del Centro Nacional de Epidemiología –Instituto de Salud Carlos III–. A finales de 2018, se habían declarado un total de 698 casos de paludismo, cifra algo menor que los 746 casos acumulados en el año 2017.

ASPECTOS CLÍNICOS

manifestaciones

El periodo de incubación de la enfermedad es de al menos 7 días, si bien lo más frecuente es que dure de 10 a 15 días, pudiendo ser más largo en determinados pacientes como inmigrantes de zonas endémicas, viajeros con quimiopro­filaxis, seropositivos para la infección por VIH, embarazadas, etc. No obstante, el periodo de incubación puede alcanzar los 70 días en el caso de infección por P. malariae. Por ello, la OMS reco­mienda el diagnóstico diferencial del paludismo si aparecen síntomas hasta 2 meses después de regresar de una zona endémica.

La sintomatología inicial es inespecífica y pue­de cursar con fiebre, malestar general, cefalea, mialgias, escalofríos e incluso diarrea. Después de algunos días, la fiebre va apareciendo con regularidad en un determinado momento del día, y se presenta el acceso o crisis palúdica. El acceso palúdico se caracteriza por la presencia de esca­lofríos, artralgias, fiebre y sudoración. En un primer momento el pa­ciente siente una sensación de frío intenso que típicamente hace sufrir escalofríos, adoptar una posición fetal (fundamentalmente en niños) y castañetear los dientes. Este periodo dura pocas horas y se caracteri­za por una aceleración del pulso y la presencia de cefalea, náuseas y vómitos.

A este periodo le sigue una sensación de calor, donde la temperatura corporal asciende a 40 °C y el enfermo puede delirar, sentir sed y presentar también un pulso acelerado. La duración de este periodo suele aproximarse a 1 hora. Finalmente aparece un sudor generalizado y una sensación de alivio y sed; la orina suele tornarse de color ama­rillo cetrino y el paciente siente debilidad, con recuperación al poco tiempo. Todo el acceso puede durar de 8 a 12 horas. Los accesos palúdicos ocurren cada 48 horas en P. falcipa­rum, P. vivax y P. ovale (paludismo terciano, comúnmente denominado fiebres tercianas) o cada 72 ho­ras en P. malariae (paludismo cuartano o fiebres cuartanas). La reactivación de la enfermedad debida a hipnozoítos de P. vivax y P. ovale suele ocurrir durante los tres primeros años (paludismo recidivante).

En general, en ausencia de tratamiento, el paludismo pue­de provocar complicaciones graves e incluso la muerte con relativa premura. El riesgo de desarrollar complicaciones depende principalmente de la especie infectante puesto que, como ya se ha mencionado previamente, la infección de hepatocitos y eritrocitos por P. falciparum es la forma de paludismo más aguda y grave, pudiendo ocasionar cuadros clínicos con compli­caciones severas (anemia, ictericia, fallo renal, etc.) dada la elevada parasitemia que se origina; puede incluso in­vadir el sistema nervioso central (SNC) ocasionando la forma de paludismo cerebral3.

A este respecto, existen grupos de pacientes con elevado riesgo de desarrollar formas graves de la enfermedad, en los que es especialmente importante diagnosticar de forma rápida el pa­ludismo para instaurar el tratamiento adecuado y precoz. Estos pacientes son aquellos que carecen de la inmunidad parcial (premunición)4 que se alcanza por exposiciones re­petidas al parásito o cuyo estado fisiológico conlleva cier­to grado de inmunodepresión. Entre los grupos especialmente vulnerables a desarrollar un paludismo grave, destacan: niños de áreas endémicas (en mayor medida, lactantes y niños < 5 años), embarazadas (por el riesgo de aborto), pacientes infectados por VIH –especialmente embarazadas, que presentan mayor riesgo de transmisión transplacentaria del virus–, viajeros procedentes de áreas no endémicas e inmigrantes procedentes de áreas endémicas que viajan a sus países de origen tras un periodo prolongado fuera de los mismos (Caballero, 2016). Los programas de lucha contra el paludismo deberían tomar medidas especiales para proteger de la infección a estos grupos poblacionales.

La siguiente figura (Figura 4) resume las principales complicaciones clínicas asociadas a la parasitosis por Plasmodium, siendo la anemia el signo clave derivado del propio ciclo biológico del protozoo. Así, los niños con enfermedad grave suelen manifestar uno o más de los siguientes síntomas: anemia grave, sufrimiento respiratorio relacionado con la acidosis metabólica o paludismo cerebral; en el adulto, también es frecuente la afectación multiorgánica.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del paludismo, como el de otras enfermedades parasitarias, debe iniciarse de forma presuntiva (diagnóstico clínico), en base al conjunto de signos, síntomas y antecedentes epidemiológicos del paciente que acude a la consulta del especialista, aunque se ve complicado por la inespecificidad de las manifestaciones clínicas de esta parasitosis. En caso de fiebre o historial de fiebre, debe hacerse un examen clínico para buscar otros síntomas, como dolor de cabeza o articular. En este sentido, cabe destacar que la fiebre que pueda aparecer en un paciente que haya viajado a países con riesgo de transmisión de paludismo dentro de los tres meses anteriores supone una emergencia médica que debe ser evaluada para excluir la parasitosis. En zonas endémicas, la sospecha de paludismo debe valorarse en pacientes con historial de fiebre ≥37,5 °C sin otra causa obvia.

Sin embargo, por la baja especificidad del diagnóstico basado en manifestaciones clínicas y el consecuente riesgo de sobretratamiento (y desarrollo de resistencias), la OMS recomienda que, siempre que sea posible, el diagnóstico sea confirmado por métodos parasitológicos de laboratorio antes de iniciar el tratamiento.

El diagnóstico del paludismo puede realizarse mediante el análisis de muestras de sangre del paciente al microscopio óptico, que suele ser técnica de elección en dispensarios y hospitales. En microscopía, generalmente se emplean: a) la técnica de la gota gruesa, que implica movimientos envolventes para la ruptura de hematíes y observación del parásito liberado a sangre; o b) la extensión fina de sangre periférica, una técnica más lenta que no provoca rotura de los hematíes –los parásitos no cambian de forma– y permite una fácil visualización del parásito en su interior, sobre todo en su fase de trofozoito o fase de anillo.

En general, para diferenciar por microscopía el tipo de especie (Figura 5), se deben tener en cuenta algunos conceptos básicos relacionados con el aspecto de los eritrocitos tras la común tinción de Giemsa en extensiones finas (OMS, 2014):

• Plasmodium falciparum: los eritrocitos infectados –poliparasitados– suelen mantener un tamaño normal, sin deformaciones (a veces, aparecen distorsionados con borde rosado, azulado u oscurecido), observándose el parásito “pegado” a su membrana. Los gametocitos de esta especie presentan una característica forma de banana. En sangre periférica, no suelen observarse esquizontes y, si están presentes, son indicativos de formas complicadas de la enfermedad. Pueden aparecer gránulos rojizos llamados puntos de Maurer.
• Plasmodium ovale: los eritrocitos tienen un tamaño ligeramente superior al habitual, y presentan formas a veces distorsionadas, ovales o con extremos fimbriados. Dichas células pueden observarse punteadas (puntos de Shüffner), especialmente a lo largo del margen. El esquizonte maduro presenta unos 12 merozoitos.
• Plasmodium vivax: los eritrocitos también tienen un tamaño significativamente aumentado, con formas redondas o angulares, y presentan puntos de Shüffner muy finos de color rosa. Los esquizontes suelen contener hasta 24 merozoitos y presentan el pigmento hemozoína.
• Plasmodium malariae: los glóbulos rojos se presentan de tamaño normal o ligeramente disminuido, con forma no distorsionada y sin cambio de color. Además, no tienen punteadura (excepto con tinción intensa, que pueden aparecer puntos de Ziemann), presentándose el parásito con la forma característica en banda o en barra en su interior. El esquizonte suele presentar 8 merozoitos dispuestos “en roseta”.

Cuando ese diagnóstico microscópico no está disponible o no es definitorio (en lugares donde la calidad de la microscopía es deficiente y no se puede garantizar una sensibilidad y especificidad), se emplean pruebas de diagnóstico rápido inmunocromatográficas, capaces de detectar antígenos o enzimas específicas del parásito a nivel de género o incluso de especie. Estas pruebas en ocasiones permiten confirmar/descartar el diagnóstico en una simple gota de sangre y en tiempos tan cortos de hasta 15-30 minutos; hay diversos tipos de pruebas para las que se establecen recomendaciones específicas (OMS, 2011).

Un diagnóstico precoz y preciso del paludismo es parte fundamental del manejo de la enfermedad para evitar el la evolución aguda a las formas graves con complicaciones potencialmente letales.

tratamiento y prevención

El tratamiento del paludismo ha sufrido una importante evolución y mejora a lo largo de la historia y hasta la actualidad, en que se dispone de fármacos erradicadores de la parasitosis, que son eficaces y seguros. La primera referencia a un remedio antimalárico es quizá la descripción en el tratado de medicina llamado 52 Remedios, en la China del siglo II a. C., de las propiedades febrífugas de la planta qinghao, que actualmente se conoce como la artemisa anual o ajenjo dulce y ha sido reconocida como una droga antimalárica potente, sobre todo empleada en combinación con otros fármacos.

El gran impulso en la terapéutica del paludismo tuvo lugar en el siglo XVII con el descubrimiento de la corteza de quina. Tras su llegada a América, los españoles, y más concretamente los misioneros jesuitas en América del Sur, se hicieron eco del empleo por parte de los indígenas de un tratamiento para las fiebres. Se trataba de la corteza de un árbol que crecía en las colinas de los Andes con propiedades medicinales, que sirvió para curar la fiebre que padeció la condesa de Chinchón, esposa del virrey de Perú. Por ello, la corteza de ese árbol se conoció con el nombre de quina, y el árbol fue denominado Cinchona, y su empleo con fines medicinales fue introducido en Europa durante varios siglos. En 1820 los químicos franceses Pelletier y Camentou descubrieron que dicha corteza contiene el alcaloide al que denominaron quinina, que ha sido hasta hace poco, junto con la artemisinina, uno de los fármacos antipalúdicos más eficaces.

Más tarde, en 1934, el alemán Hans Andersag descubrió la cloroquina y denominó a su compuesto resochin (mismo nombre que actualmente tiene un medicamento autorizado en España). Tras una serie de investigaciones y la aparición de cierta controversia durante la II Guerra Mundial, la cloroquina fue confirmada por científicos ingleses y estadounidenses como un antipalúdico eficaz y seguro. En la misma época, tuvo lugar el descubrimiento de las propiedades insecticidas del dicloro-difenil-tricloroetano (DDT), por Paul Müller en Suiza (Premio Nobel en 1948). Este compuesto fue inicialmente empleado por militares para el control del tifus transmitido por piojos, si bien la demostración a finales de la guerra de su eficacia contra los mosquitos portadores extendió su empleo para el control del paludismo.

Posteriormente se han desarrollado fármacos derivados de la quinina, de la artemisinina y de biguanidas (los más ampliamente utilizados en la actualidad). Los distintos grupos de fármacos disponibles se describen a continuación.

Fármacos antipalúdicos

Tradicionalmente, los medicamentos antipalúdicos son clasificados según la fase del ciclo bio­lógico del Plasmodium sobre la que actúan. Sin embargo, en no pocos casos un mismo medicamento es capaz de actuar en varias fases o localizaciones. Dada la baja prevalencia del paludismo en España, solo están comercializados algunos de estos fármacos en nuestro país y, en estos casos, más bien con carácter pre­ventivo para viajeros a zonas de riesgo. Desde el punto de vista farmacológico, una descripción basada en una clasificación química es idónea para entender su actividad bioquímica.

Quinolinas

Se caracterizan por la presencia de un grupo quinolínico, pudiendo diferenciarse entre aminoquinolinas –como cloroquina, hidroxicloroquina, piperaquina y amodiaquina (4-aminoquinolinas) y primaquina (8-aminoquinolina)– y metanolquinolinas –como quinina y mefloquina (Figura 6).

La cloroquina (Resochim®) es el referente del grupo, aunque por consideraciones históricas debería considerarse como tal a la quinina, el alcaloide presente en la corteza del árbol de la quina (Cinchona officinalis). En la práctica, ésta se sigue utilizando, aunque de forma ocasional, en algunas formas resistentes de Plasmodium frente a cloroquina. La cloroquina es activa sobre las formas asexuadas eritrocitarias de Plasmodium malariae, P. ovale, P. vivax y algunas cepas de P. falciparum. Es gametocida sobre P. malariae y P. vivax.

Teniendo en consideración que los plasmodios transforman los productos tóxicos procedentes del metabolismo de la hemoglobina en hemozoína no tóxica, la cloroquina (como las demás quinolinas) impide esta transformación mediante la formación de complejos cloroquina-hemo, que conservan su actividad lítica para el parásito. En su efecto también es posible que influya un mecanismo alternativo basado en la inhibición de la hemo-polimerasa. Por otro lado, la cloroquina es una base débil, por lo que tiende a acumularse en los lisosomas del parásito, provocando un aumento del pH de la vacuola e inhibiendo las proteasas que intervienen en la degradación de la hemoglobina.

La resistencia a la cloroquina es consecuencia del desarrollo, por parte del parásito, de mecanismos de expulsión del fármaco fuera de la vacuola; cabe destacar que existen resistencias cruzadas entre las quinoleínas. Este proceso puede ser inhibido por agentes bloqueantes de los canales de calcio, como el verapamilo.

Desde el punto de vista cinético, la cloroquina se ab­sorbe rápida y completamente por vía oral, alcanzando las concentraciones máximas al cabo de 3 horas. Su volumen de distribución es amplio, encontrándose un 50-60% de la fracción plasmática del fármaco ligada a proteínas plasmáticas. En el transcurso del tratamiento, la cloroquina se va acumulando en los órganos: las concentraciones en corazón, pulmón, riñón e hígado son del orden de 10 veces superiores a la concentración plasmática, mientras que en las células parenquimatosas y pigmentadas se alcanzan con­centraciones 100-1.000 veces la plasmática. El metabolismo del fármaco se produce a nivel hepático; su principal metabolito –la monodesetilcloroquina–, con actividad antipalúdica residual, se excreta por la bilis y la orina, aunque un 40-70% de la cloro­quina se elimina inalterada por vía renal. La semivida es­timada es de 30-60 días.

La mayor parte de las reacciones adversas que se ob­servan tras la administración de cloroquina son dependien­tes de la dosis y se producen sobre todo a concentracio­nes plasmáticas superiores a 250 μg/L. Las más frecuentes (1-10%) son: dolor abdominal, anorexia, diarrea, náusea, vómitos, pérdida de peso, visión anormal, deterioro de la percepción de los colores (reversible) y opacificación de la córnea (debido a la formación de depósitos subepiteliales de cloroquina). Además, por su riesgo de prolongación del intervalo QT, son particularmente relevantes des­de un punto de vista clínico las interacciones relaciona­das con alteraciones del electrocardiograma y riesgo de arritmias.

La hidroxicloroquina (Dolquine®) es un evidente aná­logo molecular de la cloroquina, que se emplea como alternativa a ésta en niños y adultos para el tratamiento y la profilaxis de formas no complicadas de paludismo, cuando no estén disponibles o no sean adecuados los tratamientos de primera elección. Además de sus propie­dades antimaláricas, es capaz de ejercer un significativo efecto sobre patologías inflamatorias crónicas, especial­mente de origen reumático; de hecho, se considera un fármaco antirreumático modificador de la enferme­dad o FARME. En este sentido, se emplea en artritis reu­matoide y lupus eritematoso, debido a que posiblemente antagoniza los efectos de la histamina y serotonina e in­hibe la síntesis de prostaglandinas al interferir con el metabo­lismo del ácido araquidónico. También puede inhibir la quimiotaxis de los leucocitos polimorfonucleares, macró­fagos y eosinófilos.

La piperaquina es un derivado isoquinolínico estre­chamente emparentado con la cloroquina, con la pecu­liaridad de ser una molécula simétrica. La presencia de dos núcleos isoquinolínicos (como si la molécula estuvie­ra duplicada) en la piperaquina podría facilitar la inhibi­ción de las bombas membranales que extraen a las qui­nolinas del interior del parásito, uno de los mecanismos característicos de resistencia a la cloroquina y otros anti­maláricos de tipo quinolínico. Ha demostrado eficacia in vitro frente a ce­pas de Plasmodium resistentes a cloroquina. Parece ac­tuar uniéndose al grupo hemo procedente de la degrada­ción de la hemoglobina del eritrocito, e impidiendo su detoxificación, tal como la cloroquina y productos rela­cionados. Ha sido comercializado en España desde 2012 en asociación con la dihidroartemisinina (Eurartesim®), con el fin de reducir el riesgo de la posible aparición de resistencias a cada uno de los fárma­cos por separado.

La piperaquina es un compuesto muy lipofílico que se ab­sorbe lentamente. En humanos, presenta un Tmáx de aproximadamente 5 horas, la Cmáx media alcanzada es de 179 ng/ml y el AUC0-24 h de 1.679 ng×h/ml. Se elimina también lentamente, por lo que se acumula en el plasma tras múlti­ples dosis. La piperaquina se metaboliza por los hepatocitos humanos, principalmente por CYP3A4 y, en menor medi­da, por CYP2C9 y CYP2C19. Los metabolitos principales son inactivos, productos de la descomposición del ácido de carboxilo y un producto mono-N-oxidado. La semivi­da de eliminación es aproximadamente de 22 días para los pacientes adultos y de alrededor de 20 días para los pediá­tricos. El aclaramiento medio en pacientes adultos es de 2,09 L/h/kg, mientras que en los pediátricos aumenta a 2,43 L/h/kg. Los estudios realizados en animales demostraron que la piperaquina se excreta fundamentalmente por la vía biliar, mientras que la excreción urinaria es casi nula (Al-Bari, 2015).

El resto de deri­vados quinolínicos no está disponible comercialmente en Espa­ña. No obstante, merece la pena mencionar breve­mente a los más amplia­mente utilizados en las zonas de paludismo en­démico. Entre ellos se puede destacar la amodia­quina, desarrollada entre 1941 y 1945 para intentar hacer frente a los prime­ros casos de resistencias a la cloroquina, aunque sin demasiado éxito. Por su parte, la quinina es el principal alcaloide obte­nido de la corteza del ár­bol de la quina, que fue durante muchos años fue el único fármaco efectivo para la quimioprofilaxis y el trata­miento de la malaria, pero debido a su toxicidad fue pro­gresivamente remplazada por la cloroquina y otros deriva­dos. No obstante, en la actualidad ha vuelto a tomar cierto protagonismo en los casos de resistencia a otros agentes antipalúdicos. Otro tanto puede decirse de su isómero óp­tico, la quinidina, que también llegó a usarse en paludis­mo, pero cuya indicación terapéutica principal ha sido como antiarrítmico; en cualquier caso, ya no está comercializada en España.

La mefloquina es otra metanolquinolina, como la quinina y la quinidina, que actúa contra las formas eri­trocíticas de las cuatro especies de Plasmodium y también contra los gametos de P. malariae, vivax y ovale. En los últimos años han aparecido cepas resistentes de P. falci­parum a mefloquina en el sudeste asiático y en la cuen­ca del Amazonas. No se conocen con precisión las bases moleculares de la resistencia a la mefloquina, pero aparentemente son distintas de las de la cloroquina, ya que la mefloquina es activa frente a cepas de P. falciparum re­sistentes a cloroquina. Se administra por vía oral y, en ge­neral, se tolera bien, pero a dosis elevadas puede provocar molestias gastrointestinales y nerviosas, e incluso bradi­cardia. Además, es teratógena. No debe administrarse conjuntamente con quinina, quinidina o halofantrina.

Por su parte, la primaquina es una 8-aminoquinolina de acción potente frente los hipnozoítos de P. vivax y P. ova­le, gametocida para las cuatro especies productoras de paludismo. Se considera de elección para prevenir las recaí­das en infecciones por P. vivax y P. ovale, y se administra una vez abandonada el área palúdica y después del trata­miento estándar.

Una mención especial merece también la tafenoquina (Krintafel®), una 8-aminoquinolina que ha sido recientemente autorizada por la FDA en 2018 –tras demostrar seguridad y eficacia clínicas en dos amplios ensayos clínicos de fase 3– para la cura radical y para la prevención de recurrencias de paludismo por P. vivax en pacientes que están en tratamiento con otros fármacos apropiados para la infección aguda por dicho parásito. De forma interesante, se trata del primer fármaco capaz de erradicar, mediante una única dosis por vía oral, las formas hepáticas latentes (hipnozoitos), que suponen el principal hándicap en la terapéutica de este tipo de paludismo; in vitro, es capaz también de provocar la lisis de glóbulos rojos. Emerge, por tanto, como una alternativa eficaz a la primaquina, con una pauta posológica mucho más sencilla (primaquina requiere tratamientos de hasta 14 días). En relación a su perfil de seguridad, se ha descrito un mayor riesgo de toxicidad hemolítica en pacientes con deficiencias de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) (Baird, 2018).

Biguanidas

El único representante de este grupo, en términos moleculares estrictos, es el proguanil, fármaco estructuralmente relacionado con la metformina (Figura 7), aunque ésta es prácticamen­te la única similitud, ya que sus perfiles farmacológicos difieren notablemente. El proguanil (profármaco) ejerce su efecto anti­protozoario previa transformación en cicloguanil, su me­tabolito activo, mediante la isoenzima CYP2C19 del ci­tocromo P450. Se puede apreciar una cierta similitud estructural del cicloguanil –que adopta una configuración diaminotriazínica– y el núcleo pteridínico del ácido fólico, con el que compite como sustrato de la enzima dihidrofolato reductasa, lo cual pa­rece ser determinante para su acción antiprotozoaria. En concreto, ejerce su efecto inhibiendo la activación bioló­gica del ácido fólico en el protozoo (concretamente, su transformación en ácido tetrahi­drofólico), a través del bloqueo del enzima. Esto provoca en el proto­zoo una alteración de la biosíntesis de bases nu­cleicas de tipo pirimidínico, específicamente de la síntesis de desoxitimidilato, requerida para la replicación de áci­dos nucleicos y, en consecuencia, para la reproducción del parásito.

Por su parte, la atovacuona no es estructuralmente una biguanida; se acepta ubicarla en este grupo porque se coformula con proguanil en el tratamiento antipalúdico. Atovacuona presenta un núcleo de tipo naftoquinónico, que la hace estructuralmente próxima a la ubiquinona: el sistema quinónico en 1,4 determina un sis­tema intensamente resonante que puede favorecer el com­portamiento redox de la molécula, pudiendo competir con otros sistemas naturales similares, como es el caso de la ubiquinona.

La atovacuona es un inhibidor potente y selectivo de la cadena de transporte de electrones mitocondriales en euca­riotas y en una serie de protozoos parásitos, en concreto el complejo citocromo bc1 (complejo III). Algunas enzimas con importan­tes implicaciones metabólicas para el microor­ganismo están ligadas a la cadena de transporte electrónico mitocondrial, a través de la ubiquinona. El bloqueo de la cadena de transporte electrónico mitocondrial provocado por la atovacuona pare­ce ser capaz de provocar una inhibición indirecta de estas enzimas, que en última instancia se tradu­ce en la inhibición de la síntesis de ATP y de los ácidos nucleicos del pro­tozoo.

Este agente antiprotozoario tiene ac­tividad demostrada fren­te a varias especies de Plasmodium (P. falcipa­rum, P. vivax, etc.), así como sobre Pneumocys­tis jirovecii, situándose su concentración inhibitoria para el 50% de las cepas (CMI50) –cal­culada en diversos modelos experimentales animales– entre 0,1 y 3 μg/ml.

La formulación monofármaco de atovacuona (Wellvone®) está indicada para el tratamiento agudo de la neumonía, de carácter leve o moderado, producida por P. jirovecii en pacientes intolerantes al tratamiento con co­trimoxazol (sulfametoxazol-trimetoprim). Aunque aún no se ha demostrado la existencia de mecanis­mos fenotípicos de resistencia de P. jirovecii frente a la atovacuona, algunos aislados procedentes de casos huma­nos tratados profilácticamente con este fármaco presenta­ban mutaciones en la cadena de ADN del protozoo sus­ceptibles de manifestarse como alteraciones de la diana farmacológica, sin que por el momento se haya estableci­do la trascendencia clínica de estas observaciones.

La asociación de atovacuona y proguanil (EFG, Malarone® y Malarone Pediátrico®) se fundamen­ta en la complementariedad de sus mecanismos de acción sobre la biosíntesis de bases nucleicas del Plasmodium, actuando tanto sobre formas eritrocíticas como exoeritrocíticas (incluyendo formas hepatocíticas). La potenciación de sus efectos antiprotozoarios ha sido puesta de mani­fiesto en clínica, tanto en pacientes inmunes como no in­munes. Está oficialmente indicado en la profilaxis del pa­ludismo por Plasmodium falciparum (incluyendo cepas resistentes a otros antipalúdicos) y también en el tratamiento del paludismo agudo no complicado por P. falciparum.

Entre las reacciones adversas más habitualmente des­critas, las más comunes (> 10%) son cefalea, náuseas, vómitos y dolor abdominal; fueron también frecuentes (1- 10%) anemia, neutropenia, depresión, sueños anormales, insomnio, mareo, aumento de los valores de las enzimas hepáticas, prurito, erupciones cutáneas y tos. En cuanto a la atovacuona sola, los efectos adversos más comunes (> 10%) son náuseas, erupciones cutáneas y prurito; como reacciones adversas frecuentes (1-10%) se ha descrito anemia, neutropenia, hi­ponatremia, insomnio, cefalea, diarrea, vómitos, aumento de los valores de las enzimas hepáticas, urticaria y fiebre.

Diaminopirimidinas

La pirimetamina (Daraprim®) está estructuralmente em­parentada con el trimetoprim (Figura 8). Como el progua­nil, actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa, implicada en la activación biológica del ácido fólico. Tiene actividad frente a P. falciparum y, en menor medida, frente a P. vi­vax. Inicialmente indicada en el tratamiento de paludismo resistente a la cloroquina, la aparición rápida de resisten­cias ha ido limitando su potencial terapéutico en palu­dismo. A día de hoy está indicada, en asociación con una sulfamida (sulfadiazina o sulfaleno) y otro antimalárico, en el tratamiento del paludismo no complicado por P. falciparum. Además, se indica en el tratamiento de las toxoplasmosis por Toxoplasma gondii.

A la dosis recomendada en paludismo (dosis única de 50-70 mg), los efectos secundarios de pririmetamina son raros. Ocasionalmente, se han observa­do erupciones cutáneas; también se ha registra­do insomnio, aunque ge­neralmente con dosis su­periores a las utilizadas en terapéutica. Raramen­te se han registrado náu­seas, cólicos, vómitos y diarrea.

Las dosis terapéu­ticas de la pirimeta­mina utilizadas en el tratamiento de la toxo­plasmosis (dosis de carga de 100 mg más 25-50 mg/día) se asocian a una depresión de la he­matopoyesis en aproxi­madamente el 25% de los pacientes, aunque el riesgo de leucopenia, anemia o trombocitopenia se reduce mediante la administración concomitante de folinato cálcico (no debe olvidarse que la pirimetamina es un agente antifolato). Durante el inicio de este tratamiento, las náuseas, cólicos y vómitos son normales, aunque raramente obligan a interrumpir el tratamiento. Otros efectos adversos menos comunes son dolor de cabeza, mareos, sequedad de boca o garganta, fiebre, malestar, dermatitis, pigmentación anormal de la piel y depresión.

Derivados de la artemisinina

Como se ha sugerido anteriormente, el extracto de ajenjo dulce (Artemisia annua) viene sien­do utilizado como febrífugo en la medicina tradicional china bajo el nombre de qinghao desde hace más de 2.000 años. Hay referencias de que se emplea­ba ya en el siglo XVI como antimalárico. En torno a 1970 se identificó el principal componente activo de dicho ex­tracto, que fue denominado qinghaosu o artemisinina; en 2015, la investigadora china Tu Youyou recibió el Premio Nobel en Medicina por descubrir la eficacia antimalárica de la molécula. La artemisinina ha sido origen de algunos derivados actual­mente en uso, como la dihidroartemisinina, el artesunato y el artemetero, de los cuales sólo la dihidroartemisini­na (o artenimol) está comercializada en España.

La artemisinina y sus derivados son esquizonticidas hemáticos muy potentes, que consiguen una respuesta tera­péutica más rápida que cualquier otro antimalárico (en el 90% de los casos la parasitemia desaparece a las 48 horas) y no parecen provocar una toxicidad importante. Actúan frente a cepas multirresistentes de P. falciparum, reducen la aparición de gametocitos (con la potencial reducción de parásitos resistentes) y, hasta el momento, no se ha detec­tado la aparición de resistencias significativas.

La dihidroartemisinina es un metabolito del artesu­nato y del artemetero que no solo mantiene las propieda­des sobre Plasmodium, sino que, además, tiende a acu­mularse de forma preferente en los eritrocitos infectados. Desde el punto de vista estructural, la dihidroartemisinina contiene un núcleo complejo formado por condensación de un anillo de cromano (benzopirano) completamente sa­turado con otro de cicloheptano, en el que destaca la pre­sencia de un puente de endoperóxido, indispensable para su efecto farmacológico. Asimismo, su arquitectura mole­cular es extremadamente específica, destacando la presen­cia de 8 centros quirales (Figura 9).

El átomo de hierro ferroso (Fe2+) del grupo hemo re­sulta determinante para activar el puente endoperóxido presente en la dihidroartemisinina, dando lugar a radica­les libres intensamente tóxicos para el parásito debido a la alteración de diversas proteínas esenciales para la su­pervivencia del Plasmodium, entre ellas las que constitu­yen sus transportadores de membrana y, en particular, la ATPasa del retículo endoplásmico, el transporte electróni­co mitocondrial y la propia función de las mitocondrias. En última instancia, los procesos de respiración y trans­porte celular son gravemente deteriorados, lo que determi­na la muerte del protozoo.

La combinación de dihidroartemisinina y piperaqui­na (Eurartesim®) ha sido autorizada en España para el tratamiento de la malaria por Plasmodium falciparum no complicada en adultos, niños y lactantes de 6 meses en adelante y que pe­sen 5 kg o más. Desde el punto de vista de la seguridad y tolerabili­dad del medicamento, la combinación de los dos fármacos no parece presentar problemas par­ticulares y su perfil toxicológico, tanto cualitativa como cuantitativamente, es superponible con el de otros agen­tes antipalúdicos isoquinolínicos. En concreto, la inci­dencia de eventos adversos de carácter leve, moderado y grave registrados en varios estudios clínicos pivotales es del 56%, 12% y 1,8%, respectivamente. En cuanto a la incidencia de eventos adversos relacionados con el tra­tamiento, los más comunes fueron cefalea (18,0%), bra­dicardia sinusal (4,2%), astenia (5,0%), vómitos (2,5%), náuseas (2,3%) y mareos (1,4%). Aunque se ha descri­to un cierto número de casos de alargamiento del inter­valo QT del electrocardiograma, todos ellos fueron asin­tomáticos (Zani, 2014).

Otros antipalúdicos

La halofantrina es un derivado fenantrénico estructuralmente relacionado con las metanolquinolinas (quinina, mefloquina) (Figura 10). Desarrollada en la década de los ochenta, actúa como un esquizonticida rápido sólo frente a las formas hemáticas del parásito (trofozoíto y esquizonte). No es efectiva frente a esquizontes exoeritrocíticos (hepáticos) ni frente a esporozoítos, merozoítos o gametocitos, pero se le reconoce valor terapéutico para el tratamiento de los casos de infección por P. falciparum multirresistente. También es activa frente a P. vivax y, de forma más limitada, frente a P. malariae y P. ovale. Su uso está muy restringido por el riesgo de cardiotoxicidad (alargamiento de los intervalos PR y QT del electrocardiograma); en niños, este riesgo se reduce, y parecen tolerarla mejor. También se han descrito casos de náuseas, dolor abdominal, diarrea, prurito y erupciones cutáneas después del tratamiento.

Estructuralmente relacionada con halofantrina y me­floquina, la lumefantrina ha adquirido un notable protagonismo en combinación con artemetero, ya que esta combinación resulta eficaz frente a P. falciparum, con un bajo nivel de efectos adversos. No parece presentar la cardiotoxicidad de halofantrina y no se han observado efectos significati­vos sobre el intervalo QT con su asociación con arteme­tero, aunque se recomienda precaución, sobre todo en pacientes con alteraciones cardiacas previas.

Ni la halofantrina ni la lumefantrina están comerciali­zadas actualmente en España.

A modo de resumen, en la siguiente figura (Figura 11) se ilustra la clasificación de los fármacos antipalúdicos según la fase del ciclo bio­lógico del Plasmodium donde actúan. Como se puede apreciar, algunos de ellos son capaces de actuar en varias fases o localizaciones.

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO

Una vez que el laboratorio ha emitido un diagnóstico certero de paludismo, la OMS recomienda que el inicio del tratamiento adecuado sea inmediato. En principio, el tratamiento basado únicamente en la sintomatología debe reservarse para aquellos casos en los que no sea posible hacer un diagnóstico parasitológico. El abordaje terapéutico dependerá de:

• La especie de Plasmodium infectante: P. falciparum y, en menos ocasiones, P. vivax y P. knowlesi pueden producir una enfermedad muy grave (o mortal si no se trata), a diferencia del resto de las especies. Las infecciones por P. vivax y P. ovale requieren un tratamiento específico para destruir los hipnozoitos (formas latentes hepáticas) que pueden provocar recaídas.
• El área geográfica de transmisión: el principal obstáculo para la eficacia de un tratamiento es el desarrollo de resistencias a los fármacos disponibles en el mercado. P. falciparum y P. vivax presentan distintos patrones de resistencia a los fármacos según zonas geográficas.
• El estado clínico: los criterios de gravedad de la enfermedad del paciente –definidos en el documento de Recomendaciones para el Tratamiento de la Malaria (OMS, 2015) –permiten diferenciar entre paludismo no complicado y paludismo grave y determinan el tratamiento.
• Las características del paciente: edad, embarazo, alergias, comorbilidad, etc.

Paludismo no complicado

Se puede tratar con fármacos antipalúdicos administrados por vía oral, siendo el objetivo del tratamiento curar lo antes posible la infección para evitar la evolución a formas graves de la enfermedad.

Grosso modo, el paludismo no complicado debido a P. falciparum (el más frecuente) se tratará con terapia combinada basada en artemisinina (ACT), con una duración de tres días. En los casos de paludismo por P. vivax, P. ovale, P. knowlesi o P. malariae, el tratamiento se debe realizar con cloroquina (lo más común) o ACT, salvo en áreas donde se sospecha o se confirmen resistencias a cloroquina, donde se empleará únicamente ACT. Las mujeres embarazadas no deben recibir ACT en el primer trimestre, por lo que suele emplearse quinina (con clindamicina en caso de P. falciparum).

Tras la administración del tratamiento de elección contra los casos no complicados (resumidos en la Figura 12) es fundamental realizar un seguimiento microbiológico del paciente para evaluar la eficacia del mismo y detectar fracasos terapéuticos que puedan ser debidos a resistencias. La detección temprana de la resistencia a un fármaco permitirá cambiar lo antes posible el tratamiento a otro más eficaz y evitar complicaciones. En el caso de P. falciparum se considera fracaso terapéutico si se detecta fiebre o parasitemia antes de 2 semanas postratamiento. El fallo en el tratamiento puede atribuirse no solo a resistencia a los fármacos empleados, sino también a un mal cumpli­miento terapéutico o falta de exposición a la medicación (por vómito, alteraciones farmacocinéticas individuales o infradosifica­ción). Es importante confirmar si ha existido un tratamien­to previo.

Si antes de 2 semanas se detecta el fracaso del tratamiento, se recurrirá como segunda opción a combina­ciones alternativas de ACT eficaces en la región, artesunato/quinina + tetraciclina/doxiciclina/clindamicina durante 7 días.

En caso de que se observe fiebre o parasitemia después de 2 semanas de tra­tamiento, por razones prácticas se considerará una nueva infección, y será necesario el genotipado por técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del pa­rásito, para identificar si se trata de recaída por P. vivax. En el supuesto de confirmarse, volverá a tratarse con los fármacos de primera línea, con la salvedad de que no debe repetirse la combi­nación artesunato + mefloquina, ya que la reutilización de mefloquina en un plazo inferior a 2 meses aumenta el ries­go de aparición de reacciones neuropsiquiátricas.

Por último, la prevención de recurrencias en los casos de paludismo por P. vivax o P. ovale en niños y adultos (a excepción de quienes presenten una deficiencia de G6PD o se sospeche de ello) se debe abordar mediante el tratamiento durante 14 días con primaquina (0,25-0,5 mg/kg/12 h) en todas las áreas geográficas (Fletcher, 2013; Caballero, 2016).

Paludismo grave

A grandes rasgos, el paludismo grave debe tratarse de manera agresiva e inmediata por vía parenteral (intravenosa) y el principal objetivo del tratamiento es evitar la muerte del paciente y prevenir la aparición de secuelas permanentes o recrudescencias de la infección.

Como ya se ha comentado, los casos de paludis­mo grave se asocian generalmente a P. falciparum, aun­que algunas infecciones por P. vivax y P. knowlesi también pueden evolucionar hacia una enfermedad febril grave y debili­tante. Todos los casos de paludismo grave constituyen una emergencia médica, ya que pueden conducir a la muerte en pocas horas.

La OMS recomienda el tratamiento de niños y adultos (incluyendo mujeres embarazadas y lactantes) con artesunato intravenoso durante al menos 24 horas (independientemente de que el paciente tolere o no la medicación oral) y hasta que tolere la vía oral en caso de que inicialmente no lo hiciera. Deberá continuarse con un ciclo comple­to de tres días de una combinación eficaz de ACT (Figura 13). Si la administración intravenosa no fuera posible (como ocurre fuera del ámbito hospitalario), se adminis­trará al menos una primera dosis vía rectal o intramuscu­lar, y si el artesunato no estuviera disponible, se debería optar por artemetero como opción preferente (sobre la quinina). En niños y mujeres emba­razadas es preferible la clindamicina a la doxiciclina. En los casos graves se debe evitar la mefloquina si el paciente presenta alteración de la conciencia, ya que en casos de paludismo cerebral este medicamento aumenta el riesgo de complicaciones neuropsiquiátricas.

A la vez que se instaura el tratamien­to antimalárico, debe hacerse frente a las posibles complicaciones que presente el paciente. Requiere una vigilancia estrecha por parte del personal sanitario, que valorará su situa­ción para establecer las intervenciones oportunas de soporte con el fin de garantizar el mantenimiento de las vías aéreas, con­trolar la fiebre (medidas físicas como compresas frías, y administración de an­titérmicos –preferiblemente paracetamol–, evitando fárma­cos nefrotóxicos), facilitar o no el aporte de fluidos (los niños se deshidratan fácilmente, pero los adultos son muy sensibles a la sobrecarga, y el aporte de fluidos puede desencadenar un edema pulmonar), controlar las convulsiones, ac­tuar en caso de insuficiencia renal, etc.

El tratamiento adecuado de los pacientes que tienen un riesgo más elevado de desarrollar paludismo grave (embarazadas, inmunodeprimidos, niños pequeños, etc.) pue­de requerir un ajuste de dosis de los fármacos, una mayor duración del tratamiento o contraindicar el uso de algu­no de los medicamentos disponibles. Para mayor informa­ción acerca del tratamiento de estos grupos especiales de pacientes, se puede consultar la sección 7 del documento de Recomendaciones para el Tratamiento de la Malaria (OMS, 2015).

PROFILAXIS

Las medidas preventivas son fundamentales, especialmente en áreas geográficas endémicas, para prevenir las complicaciones derivadas del paludismo. En este sentido, la OMS recomienda una profilaxis farmacológica en determinados grupos de especial riesgo. Así, en base a la evidencia disponible, y aceptando que ningún profiláctico contra el paludismo proporciona una protección completa, se asumen las siguientes recomendaciones:

• Mujeres embarazadas: en zonas endémicas, se debe administrar tratamiento profiláctico intermitente con sulfadoxina-pirimetamina a todas las mujeres en su primer o segundo embarazo, como parte de los cuidados pre-natales. Se debe iniciar en el segundo trimestre y administrarlo hasta un mes después, asegurando la administración de al menos tres dosis.
• Niños menores de 12 meses: en áreas de transmisión moderada-alta de la parasitosis, también se les debe administrar la combinación sulfadoxina-pirimetamina coincidiendo con la segunda y tercera administración de la vacuna contra difteria, tétanos y tos ferina, y contra el sarampión.
• Niños menores de 6 años: en áreas donde haya una intensa transmisión estacional del paludismo, como es la región del África subsahariana, se puede aconsejar puntualmente –como así lo promovió la OMS en el año 2012– la administración de quimioprofilaxis preventiva con administraciones mensuales de amodiaquina más sulfadoxina-pirimetamina en esas épocas de mayor riesgo. En niños, también se ha investigado la utilidad profiláctica de la combinación sulfametoxazol-trimetoprim (cotrimoxazol), con resultados positivos independientemente de su estado de infección por VIH (Mbeye, 2014).

No obstante, la única manera de asegurar una prevención primaria efectiva es evitar las picaduras de los mosquitos portadores. Así, a modo de ejemplo, la lucha antipalúdica en España se llevó a cabo históricamente mediante una serie de medidas, entre las que destacan las siguientes:

• Medidas de saneamiento enfocadas a la eliminación de aguas estancadas (desecaciones, drenajes, diques, limpieza de vegetación…) para impedir la reproducción y cría del mosquito.
• Quimioprofilaxis y tratamiento: durante mucho tiempo se empleó la corteza de quina como el único remedio eficaz; tras la II Guerra Mundial comenzó a extenderse el empleo de moléculas de síntesis como la plasmoquina, atebrina y cloroquina, que fueron la base para el desarrollo de los modernos fármacos antipalúdicos.
• Métodos anti-vectoriales específicos, dirigidos contra larvas y mosquitos adultos. Se han empleado repelentes, redes y rejillas colocadas en las ventanas de las casas, sustancias oleosas para asfixiar a las larvas en el agua, veneno, etc. Y más recientemente se ha extendido el uso de insecticidas de síntesis, siendo el más relevante el DDT.

En esta línea, a día de hoy la OMS centra la mayor parte de sus esfuerzos en la prevención del paludismo mediante la lucha anti-vectorial, sobre todo en zonas con alta carga de la enfermedad. Para ello, se distribuyen anualmente, en el marco de los programas de Salud Pública, un gran número de mosquiteras preferentemente impregnadas con insecticidas de acción prolongada. En la mayoría de las regiones donde la enfermedad es endémica, el nivel económico bajo de las personas en riesgo hace indispensable que la entrega de estas mosquiteras se haga de forma gratuita, representando la medida de prevención más costo-eficaz. Todo ello debe ir unido a estrategias de educación/sensibilización que permitan concienciar a toda la población en riesgo (con especial hincapié en aquellos grupos considerados más susceptibles de desarrollar paludismo grave: embarazadas, niños <5 años, pacientes VIH positivos, etc.) de la importancia de dormir bajo esas mosquiteras, así como de asegurar su adecuada conservación.

Otra estrategia de prevención impulsada por la OMS es la fumigación de interiores con insecticidas de acción residual. Se trata de una intervención que resulta eficaz durante periodos de 3-6 meses cuando se fumiga al menos el 80% de las casas de zonas afectadas, si bien ese periodo de eficacia puede variar según el insecticida empleado y los tipos de superficies, por lo que puede llegar a ser necesario la repetición de la fumigación para dar cobertura durante la temporada de mayor transmisión.

En general, los piretroides son los únicos insecticidas recomendados en la actualidad, y responsables de gran parte del éxito del control del paludismo en muchas zonas. En algunas zonas se han descrito la aparición de mosquitos resistentes a los piretroides (los casos son escasos si se compara con las resistencias a insecticidas organoclorados, organofosforados o carbamatos), lo cual se trata de un hecho preocupante5, aunque, de forma general, la eficacia de las estrategias de mosquiteras impregnadas y de fumigación de interiores se ha mantenido favorable. Para atenuar la aparición de resistencias a piretroides, se ha propuesto la combinación y alternancia de distintas clases de estos compuestos. La elección de un insecticida u otro en una determinada región debería basarse en datos locales recientes sobre la susceptibilidad de los vectores (Churcher, 2016).

A la vista de los datos epidemiológicos actuales, resulta evidente que se necesita una mayor inversión económica en el desarrollo y la aplicación de las medidas de lucha anti-vectorial para alcanzar los objetivos mundiales fijados por la OMS para 20306, que implican la reducción de la incidencia y la mortalidad del paludismo al menos en un 90% y la erradicación de la enfermedad al menos en 35 países. En este sentido, las nuevas acciones pueden ir encaminadas a reforzar la lucha anti-vectorial con el control de los mosquitos que pican al aire libre, el desarrollo de nuevas formulaciones químicas para evitar la resistencia a los insecticidas, así como nuevas estrategias para mejorar el suministro de mosquiteras tratadas con insecticidas y la fumigación de interiores en zonas remotas de países desfavorecidos (Ranson, 2017).

Profilaxis en el viajero

Cada año se notifican más de 10.000 casos de paludismo a nivel mundial de viajeros internacionales, que han contraído el paludismo en uno de los 91 países –especialmente en los continentes de Asia, África y América– en que aún hay transmisión autóctona de la enfermedad y que suelen ser diagnosticados cuando vuelven a sus lugares de origen; sin embargo, debido a la infranotificación, las cifras reales pueden ser significativamente superiores. Las personas que viajan a o desde zonas de riesgo representan una población especialmente vulnerable a complicaciones por paludismo por la falta o ausencia de inmunidad. Así, la aparición de fiebre en un viajero en el plazo de 3 meses después de haber salido de un país o zona de riesgo epidemiológico constituye una emergencia médica y debe ser estudiada urgentemente.

La mayoría de los casos de paludismo por P. falciparum en viajeros son debidos a la ausencia o a un mal cumplimiento de la quimioprofilaxis farmacológica recomendada, o bien al uso de un medicamento inadecuado, en combinación con una mala/ineficaz prevención frente a las picaduras de mosquitos. La excepción es la aparición tardía de paludismo por P. vivax o P. ovale, que no pueden prevenirse con los fármacos incluidos en los regímenes profilácticos comunes (dirigidos contra la forma sanguínea del parásito) (Shanks, 2016).

Además, a los viajeros que contraen la enfermedad durante un viaje les puede resultar difícil acceder a una asistencia médica fiable, especialmente si se encuentran en un lugar remoto. En tales casos, se aconseja al viajero llevar consigo medicamentos antipalúdicos para autoadministración (tratamiento de reserva para emergencias); no obstante, deben ser conscientes de que el auto-tratamiento es una medida de primeros auxilios y que tienen que consultar a un médico tan pronto como sea posible.

En línea con lo anterior, los principios fundamentales de las precauciones profilácticas que un turista debería tener en cuenta cuando viaje a países con riesgo de paludismo, son:

• Ser conocedores del riesgo de contraer la enfermedad, así como de los principales síntomas, periodo de incubación y la posibilidad de inicio retardado de la enfermedad.
• Asegurar una adecuada adherencia a los regímenes quimioprofilácticos recomendados, sobre todo en el caso de viajeros pertenecientes a los grupos de riesgo previamente comentados. En este sentido, embarazadas y padres con niños pequeños y lactantes deberían evitar, en la medida de lo posible, las zonas con riesgo alto de contraer la enfermedad, tanto por P. falciparum como P. vivax.
• Evitar las picaduras de mosquitos, especialmente, entre el anochecer y el alba. En este punto, que constituye la primera línea de defensa contra el paludismo, se pueden barajar varias medidas: evitar las actividades al aire libre en ambientes que son potenciales criaderos de mosquitos (como pantanos o áreas húmedas), el empleo de mosquiteras –principalmente para dormir– impregnadas con insecticidas o no, así como el uso de ropa protectora y repelentes contra los insectos (los cuales se describirán a continuación).

Es importante destacar que el riesgo de paludismo no está uniformemente distribuido incluso en las zonas donde la enfermedad es prevalente. Por tanto, quienes viajen a países con transmisión autóctona deben informarse sobre el riesgo que afecta a las zonas concretas que van a visitar (Tabla 1). Si no se dispusiera de tal información, se deben tomar las medidas de precaución recomendables ante el riesgo más alto descrito en el país en cuestión, pudiendo modificarse cuando se disponga de mayor información a la llegada al destino (MSSSI, 2012).

* La quimioprofilaxis concreta debe ser seleccionada en base a la sensibilidad de los parásitos, así como al riesgo de reacciones adversas y a las posibles contraindicaciones de los fármacos. En zonas donde se han descrito multirresistencias (Camboya, Myanmar y Tailandia), no se recomienda la quimioprofilaxis con mefloquina.

(1) En áreas rurales con bajo riesgo de transmisión, la prevención de las picaduras de mosquitos puede combinarse con tratamiento de reserva para emergencias.

REPELENTES DE INSECTOS

Su objetivo es evitar que los artrópodos capaces de in­festar o picar al ser humano se acerquen o permanezcan un tiempo suficiente en la superficie corporal como para realizar la picadura. Pueden considerarse como una excelente for­ma primaria de protección contra la transmisión del paludismo y otras enfermedades por insectos, complementando las barreras mecánicas o físi­cas (ropas, mosquiteras, ventanas, insectocutores, etc.). Baste indicar que las primeras investigaciones sobre re­pelentes se hicieron por necesidades militares; de hecho, en la guerra de Vietnam el paludismo fue responsa­ble del 70% de los ingresos hospitalarios de las tropas es­tadounidenses.

Para cada tipo de mosquito hay una serie de factores atrayentes y repelentes, que varían incluso dentro de cada especie, aunque en común existe una atracción ante colo­res oscuros (sombras), humedad, calor y ciertos compues­tos del sudor humano (aunque, por el momento, se ignora qué tipo atrae a los hematófagos). Incluso el sonido es otro factor importante (existen estudios que demuestran que, en cierto tipo de mosquitos, las hembras pican a las perso­nas que hablan más alto). Por ello, el desarrollo de repe­lentes es fundamentalmente empírico y, por el mismo mo­tivo, es muy difícil sistematizarlos químicamente.

Idealmente, un repelente de insectos debería ser eficaz frente a una amplia variedad de insectos, tener baja toxi­cidad tópica y sistémica, elevada persistencia, gran resis­tencia a las condiciones ambientales (calor, luminosidad, humedad, etc.), facilidad de aplicación, no manchar la piel ni la ropa, ni ser corrosivo. Lamentablemente, los repelen­tes hoy en día disponibles están muy lejos de este ideal. Las investigaciones se orientan a buscar productos capaces de afectar a las membranas de los receptores olfativos/táctiles del ar­trópodo cuando éste se posa y contacta con el repelente, desestabilizando las membranas y produciendo una sen­sación disfórica en el mismo; alternativamente, se buscan productos que se unan a receptores neuronales del insec­to, de tal manera que bloqueen el estímulo atractivo o que provoquen estímulos desagradables o dolorosos (es el caso de los repelentes más volátiles).

• Dietiltoluamida (DEET). Se trata de un derivado de la benzamida (N, N-dietil-3-me­tilbenzamida) que fue sintetizado hace más de 60 años para sustituir al dimetilftalato (Sarpex®), el único repelente de insectos eficaz disponible hasta entonces. Su efecto repelente se debe a que causa sensaciones desagra­dables en las terminaciones nerviosas de los insectos, por lo cual es más patente si el insecto se posa y contacta con la DEET. Al ser un compuesto muy volátil, crea un “entorno” repelente en la zona de aplicación.

Es considerado el repelente de referencia y to­davía es ampliamente utilizado, y se encuentra en un buen número de productos (Autan®, Cusitrin®, Elinwas®, Goi­bi antimosquitos®, Normopic®, Relec®, Repel Bite®, Ul­trathon®, etc.); posee una elevada eficacia y se emplea ha­bitualmente en una concentración del 20% (en solución alcohólica), si bien existen preparados con un 40-50% des­tinados a ambientes que requieren mayor efecto repelen­te (selvas, arrozales, etc.). Sin embargo, tiene numerosos inconvenientes: mancha la ropa y la piel, es tóxico en in­halación prolongada, se absorbe a través de la piel y es irritante para ésta; además, interacciona con la permetrina, pudien­do incrementar la neurotoxicidad de ésta.

• Icaridina. Es un derivado piperidín-carboxílico cuyo mecanismo de acción no está completamente definido, aunque parece que actúa causando efectos disfóricos en los terminales sensitivos de los artrópodos. Su espectro es similar al de la DEET, aunque presenta una mayor persistencia. No posee efecto disolvente y no presen­ta fototoxicidad. Está presente en Autan Family®, Bloom®, Moskito Guard® y Relec Family®.
• 3-(N-butil-N-acetil)-aminopropionato de etilo (IR 3535®). Estructuralmente relacionado con la β-alanina, su espectro repelente es similar al de la DEET, pero con mayor eficacia frente a algunas especies de mosquitos y con la peculiaridad de un gran efecto sobre las garrapatas. Su efecto repelente parece basarse en la unión a receptores específicos en el in­secto. No presenta efectos de toxicidad apreciable, aunque sí es una sustancia ligeramente irritante y que puede llegar a absorberse por la piel; sin embargo, se hidroliza rápidamen­te y se elimina por la orina en forma de metabolitos muy po­lares, por lo que no se acumula. Por este motivo, con las de­bidas reservas y precauciones, es el más recomendable para niños. Se encuentra presente en numerosos productos repe­lentes de insectos, especialmente para mosquitos.
• Productos de origen natural. Las esencias de algunas especies vegetales presentan un efecto repelente para algunos insectos, y tanto la propia esencia como algunos de sus componentes pueden em­plearse en distintos productos con esta indicación.

El limoncillo o hierba limón (Cymbopogon citratus) es una planta herbácea perenne aromática. Su aceite esen­cial se denomina citronela y se incluye como tal en algu­nos productos repelentes de insectos. El geraniol (3,7-di­metil-2,6-octadien-1-ol) es el principal integrante de la esencia de citronela y está también presente en numerosos produc­tos de este tipo; otras sustancias contenidas en la citrone­la son el citronelal, el limoneno y otros terpenoides. To­dos ellos se caracterizan por tener una elevada volatilidad a temperatura ambiente y un olor a limón relativamente agradable. Parecen bloquear la percepción de los recepto­res del insecto y generar sensaciones desagradables para el mismo. Su eficacia repelente es baja y, aunque son poco tó­xicos, pueden manchar la ropa. Además, presentan fototoxicidad y un efecto irritativo sobre la piel (eczema de contacto).

Relacionado con los anteriores, el p-mentano-3,8-diol (citrodiol) fue aislado del destilado del Eucaliptus maculata var. citriodora, empleado en la medicina china con el nombre de chu-wen-ling, con un potente efecto re­pelente de insectos; en este destilado aparece junto con isopulegol, citronelol, eucaliptol y limoneno. El citrodiol presenta un amplio espectro repelente, muy baja toxicidad y casi nula absorción cutánea, con un tiempo de protección superior a la DEET (unas 2 horas más). No mancha la ropa ni la piel, y no es corrosivo ni sensibilizan­te, presentando un fuerte olor a derivados del limón. En una larga exposición al sol puede presentar un ligero efec­to fotosensibilizante (Cuéllar, 2016).

El estado actual de las vacunas

El desarrollo de una vacuna eficaz y de efecto inmunógeno duradero frente a los parásitos Plasmodium vivax y P. falciparum ha sido una de las grandes prioridades en la lucha contra el alto impacto social y económico del paludismo. Aunque ha habido bastantes candidatos y estudios fallidos y a día de hoy aún no hay ninguna vacuna autorizada, el desarrollo científico en este campo en la última década ha sido importante y se vislumbra la posibilidad de que se autorice alguna vacuna en un futuro próximo.

Los primeros estudios que sugirieron la posibilidad de la vacunación contra el paludismo datan de 1967, cuando se investigó la inmunización en ratones usando esporozoitos atenuados por radiación. Las pruebas preliminares permitían obtener protección en aproximadamente el 60% de los ratones tras la inyección de esporozoitos normalmente viables (Nussenzweig, 1967). A raíz de hallazgos similares en humanos cuando se inoculaban los esporozoitos atenuados mediante picaduras de mosquitos irradiados, se planteó que los anticuerpos generados eran capaces de evitar la invasión de los hepatocitos y podrían dirigirse frente a una proteína que reviste a los esporozoitos (proteína principal circumsporozoito – PfCSP). Esta proteína ha sido considerada desde entonces como la diana más relevante en el desarrollo de vacunas y ha centrado la mayor parte de las investigaciones. Así, aunque actualmente hay gran variedad de candidatos, las vacunas basadas en subunidades del esporozoito (pre-eritrocíticas o dirigidas frente al parásito antes de que infecte el eritrocito) forman el mayor grupo de la investigación de la vacunación antipalúdica.

El primer candidato investigado en ensayos clínicos fue la vacuna SPf66, desarrollada por el colombiano Patarroyo en 1987, que estaba constituida por una combinación de antígenos de esporozoitos (utilizando la proteína PfCSP) y merozoitos del parásito. Aunque arrojó resultados positivos en ensayos de fase 1 (con tasas de eficacia cercanas al 75% y buena tolerabilidad), los resultados de los ensayos de fase 2 y 3 fueron menos esperanzadores, con tasas de eficacia entre el 39 y el 60%; estudios posteriores realizados en países de África demostraron tasas de eficacia menores, del 31%, e incluso, un controvertido estudio más reciente sugería ausencia de efecto inmunógeno. Otro candidato de vacuna constituida por la proteína circumsporozoito recombinante unida covalentemente a una toxina purificada de Pseudomonas aeruginosa demostró ausencia total de capacidad inmuno-protectora, tanto de producción de anticuerpos como de potenciación de la respuesta de linfocitos T.

Sin duda alguna, la vacuna más estudiada hasta la actualidad como candidato para la prevención del paludismo por Plasmodium falciparum es la vacuna RTS, S/AS01 –conocida como Mosquirix™–, que también dirige la respuesta inmunitaria contra la proteína principal circumsporozoito (PfCSP). Para ello fue diseñada como una partícula similar a virus compuesta de dos componentes principales: 18 copias del dominio central de repetición y el dominio C-terminal de PfCSP fusionados con el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), presente en exceso en una proporción 1:4.

Formulada con un potente sistema adyuvante liposomal (llamado AS01), ha sido la única vacuna que ha demostrado eficacia protectora contra el paludismo en un ensayo clínico de fase III a gran escala, aunque la protección es parcial, disminuye con el tiempo y puede depender de la edad (la protección fue menor en los bebés de 6 a 12 semanas de edad que en niños pequeños de 5 a 17 meses). En este último grupo, que recibió tres dosis de la vacuna en un calendario de 0-1-2 meses, la incidencia de paludismo clínico se redujo un 51% (IC95% de 48% a 55%) durante el primer año de seguimiento tras la tercera dosis; durante los 48 meses de seguimiento, la eficacia fue del 26% (IC95% de 21% a 31%). Entre los niños que recibieron una cuarta dosis al mes 20 (18 meses después de la dosis tres), la eficacia fue del 39% (IC95% de 34% a 43%). Un pequeño estudio fase II, con un seguimiento de 7 años sobre varios cientos de niños que recibieron el régimen de 3 dosis, sugiere que puede haber un cambio o rebote en la incidencia de paludismo tras 5 años posvacunación. Con respecto a su seguridad, la OMS advirtió del riesgo de una mayor incidencia de meningitis y de paludismo cerebral (de causa desconocida), y confirmó el riesgo de convulsiones febriles autolimitadas dentro de los 7 días tras la última dosis en los niños de 5-17 meses.

No se conoce exactamente aún el mecanismo a través del cual esta vacuna promueve la respuesta inmunitaria, si bien los datos disponibles sugieren que una elevada concentración de anticuerpos frente a las secuencias aminoacídicas repetidas NANP (asparagina-alanina-asparagina-prolina) de la proteína PfCSP se relacionan con la protección, y que la reducción del título de esos anticuerpos con el tiempo es responsable de la falta de eficacia; también se ha sugerido cierto papel en la protección inmunitaria para la respuesta de células CD4+.

En julio de 2015, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) emitió una opinión positiva sobre la vacuna RTS, S/AS01 y, en octubre de ese año, dos grupos consultivos de la OMS recomendaron la aplicación experimental de la vacuna en un número limitado de países africanos. La OMS adoptó estas recomendaciones y, durante el año 2018, empezó a utilizar la vacuna en proyectos piloto en áreas seleccionadas de tres países del África subsahariana: Ghana, Kenia y Malawi. Estos proyectos piloto podrían abrir el camino a una utilización más amplia y sistemática de la vacuna, como instrumento de control complementario que podría añadirse (pero no remplazar) al paquete básico de medidas preventivas, diagnósticas y terapéuticas recomendadas por la OMS. Si su seguridad y eficacia se consideran aceptables tras la publicación de los nuevos resultados, es previsible que en los próximos cinco años se convierta en la primera vacuna frente al paludismo que obtiene la autorización de comercialización (pendiente de aprobación por las agencias reguladoras nacionales), con el potencial de salvar millones de vidas, muchas de ellas de niños.

Otras vacunas que también pueden estar aproximándose a la autorización son la vacuna PfSPZ y la vacuna R21, aunque estos candidatos requieren aún datos adicionales.

La vacuna PfSPZ es un tipo de vacuna de esporozoitos completos, que deriva del aislamiento de productos purificados, asépticos y criopreservados de esporozoitos atenuados por radiación. Se ha probado su capacidad inmunógena, teóricamente mediada por células T CD8+ a nivel hepático, mediante la administración intravenosa (más eficaz que la subcutánea) en primates. Un estudio en humanos sanos de Mali (en el África Subsahariana) demostró que la vacuna tiene una buena tolerabilidad con una fácil administración por inoculación venosa directa. La proporción de participantes que habían contraído el paludismo tras 28 días desde la quinta dosis de vacuna hasta el final de la temporada de paludismo (20 semanas) fue un 30% menor en el grupo de personas vacunadas respecto al grupo control. Se ha demostrado que la eficacia de la vacuna entre la población incluida en el estudio en Mali fue menor que en un estudio similar en EE. UU., lo que indica que hay una infra-respuesta a la vacunación en adultos expuestos al paludismo. Otro ensayo más reciente desarrollado en Guinea Ecuatorial reportó menores respuestas de anticuerpos IgG contra PfCSP en comparación con adultos en iguales condiciones en EE. UU. En el desarrollo de esta vacuna aún se requiere optimizar la respuesta mediante un ajuste de la dosis y el régimen posológico, así como evaluar su eficacia en niños.

Por su parte, el diseño de la vacuna R21 se enmarca dentro de las llamadas vacunas de próxima generación (Tuju, 2017). Se trata de otra vacuna basada en subunidades del esporozoito, que tiene una composición similar a la de la vacuna RTS, S pero sin exceso de HBsAg, de forma que la mayor proporción de dominios de PfCSP (y menor de HBsAg) por partícula similar a virus puede desencadenar una respuesta mejorada de IgG anti-NANP en comparación con la vacuna RTS, S. Su evaluación clínica está en marcha mediante el empleo de los adyuvantes Matrix-M o AS01.

Uno de los mayores problemas en este campo ha sido y sigue siendo la duración del periodo de protección, cuya maximización requiere una mejor comprensión de los mecanismos de inmunización. En este sentido, los objetivos que se marcaban para 2015 (eficacia protectora >50% y duración >1 año) han sido ahora redefinidos ambiciosamente: la Hoja de Ruta de la Tecnología de Vacunación contra el paludismo establece que las vacunas de próxima generación deberían de alcanzar, en 2030, una eficacia óptima del 75% durante al menos 2 años contra P. falciparum y/o P. vivax (Moorthy, 2013).

Para una mayor información sobre la variedad de técnicas consideradas y resultados alcanzados en la investigación de vacunas contra el paludismo por P. falciparum y por P. vivax, se recomienda recurrir a la revisión recientemente publicada por Draper y colaboradores (Draper, 2018).

EL PAPEL ASISTENCIAL DEL FARMACÉUTICO

A diferencia de épocas pasadas, es poco probable que a día de hoy los profesionales farmacéuticos en España interactúen con un paciente enfermo de paludismo dada la situación de ausencia de casos de transmisión autóctona en nuestro país. No obstante, el auge de los movimientos migratorios en la sociedad actual podría motivar que el farmacéutico comunitario tenga que atender a un paciente con paludismo importado. Se debe tener en cuenta, además, que la totalidad de los medicamentos autorizados en España con la indicación de tratamiento y prevención del paludismo por Plasmodium spp. son medicamentos sujetos a prescripción médica y de dispensación en oficina de farmacia.

Por ello, es importante que el farmacéutico se actualice en torno a la farmacología de los antipalúdicos y otras cuestiones relevantes de la patología, a fin de poder implementar una adecuada atención farmacéutica. En este sentido, a modo de resumen que conviene tener siempre presente, la siguiente tabla (Tabla 2) recoge las principales características de los fármacos antipalúdicos más ampliamente utilizados a nivel mundial.

Como se ha sugerido, en España lo más común será que el paciente que ha contraído el paludismo –en muchos casos, en el ámbito ambulatorio– acuda a la oficina de farmacia a retirar su medicación, restringiéndose a nivel hospitalario7 el manejo de los casos de paludismo grave con riesgo de complicaciones. En contraste con lo que pueda ocurrir en otros países donde la infección representa una endemia, en nuestro país es al menos igual de relevante la labor que pueda ejercer el farmacéutico comunitario respecto al potencial asistencial de la figura del farmacéutico hospitalario.

En ese sentido, cabe recordar que las farmacias comunitarias son los establecimientos sanitarios más accesibles y cercanos al ciudadano, por número, por distribución geográfica y por horarios de apertura: en España hay más de 22.000 oficinas de farmacia en las que trabajan más 50.000 farmacéuticos. Esto hace que el farmacéutico sea uno de los primeros profesionales sanitarios con los que interactúa un paciente con un problema de salud o una persona que busque un consejo sanitario. Ofrecen, pues, una oportunidad excelente para que desde la farmacia se proporcionen servicios que den respuesta a las necesidades de las personas en relación a los medicamentos y otros aspectos relacionados con la promoción de la salud.

Con la integración efectiva del farmacéutico comunitario en los equipos multidisciplinares de atención primaria (que asegure una comunicación fluida y bidireccional con el médico), se pueden identificar varias vías asistenciales enfocadas al abordaje del paciente con paludismo y, sobre todo, a la prevención del contagio de la enfermedad en personas que viajen a zonas de alto riesgo (turistas o inmigrantes que regresan a sus zonas de origen). Se debe tener siempre presente que el paludismo es una enfermedad prevenible y curable.

I. Contribución a la detección y diagnóstico precoz

Habida cuenta que un diagnóstico certero y temprano es fundamental para instaurar un tratamiento rápido que evite las complicaciones de un paludismo no tratado (en los casos más graves, puede tener una evolución fulminante), el farmacéutico comunitario debe estar alerta para sospechar ante potenciales casos de paludismo importado.

Para ello, como primer profesional sanitario al que consultan muchos pacientes aquejados de síntomas inespecíficos, debe ser capaz de identificar y asociar síntomas como fiebre, cefalea o artromialgias con un posible caso de paludismo, especialmente en pacientes que hayan viajado a países con riesgo de transmisión de la parasitosis (sobre todo, en África, Asia y América). En este sentido, una fiebre que aparece dentro de los tres meses posteriores a un viaje supone una emergencia médica (puede ser sugerente de recidiva por P. vivax y P. ovale) que requiere de la decidida derivación al médico –sin alarmismos– para su evaluación y diagnóstico. La fiebre alta es el síntoma más característico de la enfermedad, que se caracteriza, específicamente, por ser periódica (picos cada dos o tres días, en el mismo momento del día) e ir acompañada de escalofríos y sensación de frío inicial, seguidos de una sensación de calor.

El farmacéutico debe, por tanto, conocer las peculiaridades de la enfermedad para mantener una actitud proactiva que facilite la lucha contra la infranotificación de casos. De hecho, el Grupo de Trabajo de Malaria de la Sociedad Española de Medicina Tropical y Salud Internacional (SEMTSI) advierte de que, a pesar de se trata de una enfermedad de declaración obligatoria (EDO) en nuestro país y se dispone de cifras epidemiológicas oficiales (698 casos en 2018), sigue existiendo una infranotificación no cuantificada de casos de paludismo importado (Muñoz, 2015).

En la contribución al diagnóstico precoz también conviene estar familiarizado con los grupos poblacionales de riesgo que presentarán una mayor propensión a desarrollar formar graves de paludismo, y ante los cuales una rápida derivación al médico es crucial. Entre estos destacan los niños pequeños (lactantes y menores de 5 años), las embarazadas, los pacientes inmunodeprimidos (incluyendo pacientes VIH positivos y trasplantados), o pacientes con comorbilidades graves (como esplenectomía o enfermedades cardiovasculares crónicas).

Además, se debe considerar que un caso de paludismo inicialmente no grave puede pasar a presentar criterios de gravedad, especialmente al comienzo del tratamiento y en las infecciones por P. falciparum. Algunas complicaciones en adultos, como el fallo renal o el distrés respiratorio, pueden acontecer varios días tras el inicio del tratamiento, incluso cuando la parasitemia ha disminuido de forma significativa o incluso ha desaparecido.

II. Educación sanitaria y prevención de la enfermedad

El farmacéutico comunitario, por su cercanía al usuario de la oficina de farmacia, se encuentra en una situación privilegiada para identificar viajeros que prevean realizar viajes internacionales, ya que es posible que acudan a retirar medicamentos para otras patologías, a aprovisionarse de medicamentos sin receta y/o repelentes para el viaje o simplemente a solicitar consejo sanitario.

Ante esa situación, la actuación debe orientarse a una recomendación firme de acudir a los centros especializados en Sanidad Exterior, como los Centros de Vacunación Internacional (https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/sanidadExterior/home.htm), donde el especialista pueda realizar una mejor evaluación del riesgo en función del país y la zona de destino y aportar el asesoramiento específico sobre las medidas preventivas a llevar a cabo, que en ocasiones –y en ausencia aún de vacunación– implica la prescripción de medicamentos antipalúdicos profilácticos (ver Tabla 1). Esto es especialmente aplicable a los “viajeros con mochila o mochileros” que visiten lugares remotos y zonas donde no se dispone de equipos apropiados de diagnóstico ni de asistencia médica, o bien pasen noches en zonas rurales (exposición de riesgo más alto a la picadura del mosquito). En caso de imposibilidad de acudir a dichos centros, se debería remitir al futuro viajero a las recomendaciones de viaje específicas por países que publica el Ministerio de Asuntos Exteriores en su página web (http://www.exteriores.gob.es/portal/es/serviciosalciudadano/siviajasalextranjero/paginas/recomendacionesdeviaje.aspx).

En la prevención primaria de paludismo, el farmacéutico también puede desarrollar una importante labor dirigida a concienciar al viajero del riesgo de contraer la enfermedad, así como informarle de los principales síntomas, periodo de incubación y la posibilidad de inicio retardado de la enfermedad. A pesar de que algunos estudios han sugerido que el conocimiento de la enfermedad, la percepción de los riesgos del paludismo o el consejo pre-viaje no se asocian a un mayor uso de la quimioprofilaxis entre viajeros experimentados (Behrens, 2013), otros autores defienden que una mayor difusión de información científica rigurosa desde la oficina de farmacia puede contribuir a la participación voluntariamente activa de los viajeros en la profilaxis del paludismo.

En este sentido, también se debe reincidir en la importancia de evitar las picaduras de los mosquitos, sobre todo al atardecer y durante la noche. Así, se debe recomendar el empleo de repelentes contra insectos (preferiblemente con concentraciones de ≥40% de DEET en zonas con alto riesgo de trasmisión de paludismo) y ropa protectora, así como aconsejar el empleo de mosquiteras para dormir y la evitación de actividades al aire libre cerca de pantanos o áreas húmedas.

III. Optimización de la terapéutica y la profilaxis farmacológica

Por último, el farmacéutico, en su condición de profesional sanitario experto en el medicamento, debe ser garante de maximizar el beneficio clínico de los fármacos administrados en el tratamiento y en la prevención del paludismo.

Varios estudios han apuntado a las bajas tasas de adherencia a los medicamentos prescritos como causas principales de las altas tasas de prevalencia de paludismo en zonas endémicas y el elevado número de casos importados. Por ejemplo, un reciente estudio realizado en Papúa Nueva Guinea ha puesto de manifiesto que, incluso bajo las condiciones de un ensayo clínico, solo el 39-50% de los niños reciben las tres dosis pautadas de amodiaquina en un tratamiento preventivo intermitente (tres días seguidos cada tres meses), lo cual sugiere que en la práctica clínica real se hallarán aún menores tasas de adherencia (Sottas, 2019). Otro estudio realizado en Ghana y en Uganda ha reportado tasas de adherencia no superiores al 30% (a artesunato parenteral seguido de un curso de ACT) en casos de paludismo grave (Ampadu, 2019).

Por tanto, desde la oficina de farmacia debe impulsarse la promoción de la adherencia al tratamiento prescrito en caso de parasitosis confirmada así como la motivación del futuro viajero para asegurar una completa adherencia al régimen profiláctico pautado por el médico. Las estrategias personalizadas de promoción de la adherencia deben desarrollarse con el paciente o la familia (en caso de niños), subrayando su relevancia y fomentando la confianza de los pacientes en la administración de los fármacos antipalúdicos. Estas estrategias pueden incluir información verbal y escrita, y recursos interactivos. Se ha de recordar que las consecuencias de la falta de adherencia pueden ir desde un empeoramiento de la calidad de vida del paciente, una falta de control de la enfermedad y una mayor probabilidad de complicaciones (ver Figura 4), hasta la aparición de efectos secundarios o incluso de mortalidad. Todo ello, además, puede suponer ingresos hospitalarios y otras intervenciones sanitarias, traduciéndose en ineficiencia del gasto farmacéutico y sanitario.

Conviene tener presente que, en todos los casos de paludismo importado, se debe realizar un seguimiento clínico, microbiológico y analítico. Si se observaran signos de que la respuesta clínico-microbiológica al tratamiento prescrito no es adecuada (sin cumplir criterios de paludismo grave), desde la farmacia se puede plantear al médico la posibilidad de valorar un cambio de tratamiento a otro con mecanismo de acción diferente, realizando un ciclo completo, o bien iniciar un tratamiento de paludismo grave. En definitiva, si se sospecha de fracaso terapéutico, se debe activar la ruta asistencial que conduzca a la evaluación por el especialista y a las decisiones terapéuticas pertinentes.

En línea con la promoción de la adherencia, ante una dispensación de inicio (o, más infrecuente, de continuación) de fármacos antipalúdicos, será importante asegurarse que el paciente conoce la información básica sobre los medicamentos que va a recibir en relación a su objetivo y mecanismo de acción, las peculiaridades de conservación (si las hubiera), la pauta posológica correcta y el momento óptimo de administración, pudiendo aconsejarse la adaptación de la toma coincidiendo con eventos cotidianos o aportar diagramas que ayuden a relacionar la medicación con hábitos de vida. En caso de que se detecten deficiencias en ese conocimiento, el farmacéutico puede y debe aportar información al respecto.

En función de la información recogida en el presente informe, el farmacéutico puede y debe contribuir a través de la prestación de servicios asistenciales a maximizar los beneficios de la farmacoterapia en el paciente con paludismo, tanto de los fármacos específicos antiprotozoarios como de otros que pueda recibir para el tratamiento de otras patologías, pues hay que recordar que, en la mayoría de casos, el farmacéutico comunitario conoce toda la medicación que utiliza un paciente ambulatorio, así como el uso de medicamentos sin receta, complementos alimenticios, etc. A través de un adecuado seguimiento farmacoterapéutico, el farmacéutico está en disposición de identificar y resolver posibles problemas relacionados con los medicamentos, tales como interacciones farmacológicas, contraindicaciones, reacciones adversas, duplicidades, etc.

Algunas ideas a tener en consideración en la atención farmacéutica en torno al tratamiento y quimioprofilaxis con fármacos antipalúdicos:

• Se han descrito un gran número de interacciones far­macológicas con la cloroquina, siendo particularmente relevantes des­de un punto de vista clínico las interacciones relaciona­das con la prolongación del intervalo QT del electrocar­diograma. Dada la gran diversidad y complejidad de interacciones farmacológicas de cloroquina con otros tratamientos (incluyendo otros antipalúdicos), se recomienda utilizar bases de datos especializadas, tales como Bot PLUS (https://botplusweb.portalfarma.com/botplus.aspx), para contrastar su ries­go y significación clínica.
• El tratamiento y la profilaxis con la combinación de proguanil/atovacuona está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).
• El riesgo de anemia hemolítica por el uso de primaquina o tafenoquina requiere un análisis previo de la funcionalidad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). La cloroquina también está contraindicada en pacientes con deficiencia de G6PD.
• La mefloquina parece incrementar significativamente el riesgo de eventos neuropsiquiátricos graves, incluyendo síntomas derivados de alteraciones del sistema nervioso central y periférico (cefalea, mareo, vértigos, convulsiones) y desórdenes psiquiátricos (ansiedad, alteraciones del sueño, desórdenes afectivos).

Bibliografía