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Depresión: La potencial utilidad de la estimulación cerebral profunda

DEPRESIÓN

La potencial utilidad de la estimulación cerebral profunda

Un reciente meta-análisis ha revisado la evidencia disponible respecto a la eficacia y tolerabilidad de las terapias no quirúrgicas de estimulación cerebral profunda, demostrando que varias de las técnicas empleadas, y especialmente la terapia electroconvulsiva bitemporal y la unilateral, se asocian con un mayor efecto antidepresivo. Muestran, además, una adecuada tolerabilidad.

La depresión es un trastorno heterogéneo, con aproximadamente un 30% de los pacientes considerados resistentes a los tratamientos farmacológicos convencionales, que, aunque normalmente son eficaces, distan de tener una eficacia y seguridad óptimas. En tales casos, las intervenciones neuroquirúrgicas, como los procedimientos de lesión, o la estimulación cerebral profunda, ofrecen posibles alternativas terapéuticas.

Una revisión sistemática recientemente publicada ha evaluado comparativamente la eficacia clínica y tolerabilidad de la estimulación cerebral profunda (no quirúrgica) para el tratamiento de episodios de trastorno depresivo mayor en pacientes adultos. Los autores realizaron una búsqueda de todos los trabajos de revisión de ensayos clínicos sobre el tema publicados entre 2009 y 2018, empleando, entre otras fuentes, bases de datos como Embase, Pubmed/MEDLINE y PsycINFO. La selección de trabajos se centró en los ensayos clínicos que llevaron a cabo una asignación aleatoria de los pacientes a recibir terapia electroconvultiva (TE), estimulación magnética transcraneal (EMT) –repetitiva, acelerada, de cebado, profunda y sincronizada–, estimulación de ráfaga theta, terapia de convulsiones magnéticas, estimulación de corriente directa transcraneal (ECDT) o terapia simulada. Las variables principales analizadas fueron la respuesta (eficacia) y la interrupción/discontinuación del tratamiento por cualquier causa (tolerabilidad); también se analizaron las puntuaciones en escalas de gravedad de la depresión continua y en remisión tras el tratamiento.

Finalmente, cumplieron los criterios de inclusión un total de 113 ensayos clínicos (con 262 brazos de tratamiento) que habían asignado al azar a 6.750 pacientes (edad media de 47,9 años; 59% mujeres) con trastorno depresivo mayor o depresión con un componente de trastorno bipolar. En ellos, las comparaciones de tratamientos más comunes incluían la EMT repetitiva izquierda de alta frecuencia y la ECDT frente a la terapia simulada, mientras se observaba que los tratamientos de más reciente introducción en clínica han sido escasamente estudiados hasta la fecha. La calidad de la evidencia fue mayoritariamente considerada de riesgo bajo de sesgo o de riesgo incierto (94 de 113 ensayos, 83%); la precisión de las estimaciones del efecto de los tratamientos varió considerablemente entre los distintos estudios.

En el metaanálisis del conjunto de datos, 10 de las 18 estrategias de tratamiento evaluadas se asociaron con una eficacia significativamente más alta en comparación con la terapia simulada (a modo de “placebo”), tales como: TE bitemporal (OR: 8,91; IC95% 2,57-30,91), TE unilateral derecha (OR: 7,27; IC95% 1,90-27,78), EMT de cebado (OR: 6,02; IC95% 2,21-16,38), terapia de convulsiones magnéticas (OR: 5,55; IC95% 1,06 a 28,99), EMT repetitiva bilateral (OR: 4,92; IC95% 2,93-8,25), estimulación de ráfaga theta bilateral (OR: 4,44; IC95% 1,47-13,41), EMT repetitiva derecha de baja frecuencia (OR: 3,65; IC95% 2,13-6,24), estimulación de ráfaga theta intermitente (OR: 3,20; IC95% 1,45-7,08), EMT izquierda de alta frecuencia (OR: 3,17; IC95% 2,29-4,37) y ECDT (OR: 2,65; IC95% 1,55-4,55). Las estimaciones analíticas de la red de intervenciones comparadas indicaron que la TE bitemporal y la TE unilateral derecha de dosis alta se asociaron con una mayor respuesta. Todas las estrategias de tratamiento fueron al menos tan bien toleradas como la terapia simulada.

En definitiva, estos hallazgos proporcionan la evidencia necesaria para justificar que las técnicas de estimulación cerebral no quirúrgicas puedan ser consideradas bien como una alternativa o bien como una herramienta complementaria a los tratamientos farmacológicos en adultos con episodios de depresión mayor. También remarcan la necesidad de establecer prioridades en la investigación sobre la estimulación cerebral, orientándola al mejor diseño de ensayos clínicos controlados y aleatorizados que comparen las nuevas posibilidades de tratamiento y de ensayos controlados simulados que evalúen la terapia de convulsiones magnéticas.

Demencia: El estado de la evidencia de la memantina: ¿es realmente eficaz?

DEMENCIA

El estado de la evidencia de la memantina: ¿es realmente eficaz?

Una amplia revisión sistemática y meta-análisis de la evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad clínicas de la memantina en demencia y en enfermedad de Alzheimer confirma que este fármaco aporta un beneficio clínico pequeño en pacientes con enferemedad de Alzheimer moderada-severa, pero no tiene ninguna eficacia en enfermedad leve. Además, este efecto es independiente del uso concomitante o no de inhibidores de la colinesterasa.

La memantina es un antagonista no competitivo de afinidad moderada de los receptores NMDA de glutamato, que está autorizado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, si bien es ampliamente prescrito y administrado también en pacientes con enfermedad leve (uso fuera de ficha técnica). Una reciente revisión sistemática de la Cochrane ha evaluado la evidencia disponible sobre la memantina con el objetivo de determinar su eficacia y seguridad en personas con demencia y establecer los posibles beneficios que agrega como adyuvante en personas que ya están en tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa.

Para ello, los autores revisaron los registros de ensayos clínicos (especialmente el registro ALOIS, del grupo de investigación de Demencia y Mejora Cognitiva de la Cochrane), así como informaciones divulgadas por los fabricantes de medicamentos con memantina y las bases de datos de la FDA americana, la EMA europea y el NICE británico. Finalmente, extrajeron los datos disponibles de todos los ensayos clínicos aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo que habían investigado la eficacia y/o seguridad de memantina en personas con demencia (de diferente etiología y severidad) o enfermedad de Alzheimer con agitación. Se restringió el análisis a los datos correspondientes a la dosis autorizada de memantina (20 mg/día, o 28 mg/día para la forma de liberación prolongada) y a periodos de seguimiento de 6 a 7 meses. Finalmente, manejaron datos de casi 10.000 pacientes incluidos en 44 ensayos clínicos, para casi la mitad de los cuales eran datos de fuentes no publicadas.

Los resultados del meta-análisis muestran, con una evidencia sólida (14 ensayos, 3.700 participantes), que en la enfermedad de Alzheimer moderada a grave, la memantina aporta un beneficio clínico pequeño frente a placebo –independiente del tratamiento concomitante con inhibidores de la colinesterasa– en términos de valoración clínica global, función cognitiva, desarrollo de actividades de la vida diaria, comportamiento y estado de ánimo; además, no se detectaron diferencias reseñables en el riesgo de interrupción del tratamiento (RR: 0,93; IC95% de 0,83 a 1,04). A pesar de que cierta evidencia de calidad moderada muestra que el tratamiento con memantina podría reducir la incidencia de agitación como efecto adverso, los datos derivados de tres estudios apuntan a que el fármaco no es eficaz en el tratamiento de la agitación. En enfermedad de Alzheimer leve, una evidencia de calidad moderada (4 ensayos clínicos, 600 participantes) sugiere que la memantina no parece aportar ningún beneficio clínico frente a placebo sobre la función cognitiva, actividades de la vida diaria y estado de ánimo; sin embargo, podría suponer un mayor riesgo de interrupción del tratamiento por efectos adversos (RR: 2,12; IC95% de 1,03 a 4,39). Los datos disponibles en pacientes con demencia vascular leve-moderada (evidencia de calidad moderada procedente de 2 estudios y 750 participantes) sugieren un probable beneficio clínico reducido en términos de función cognitiva comportamiento y estado de ánimo, sin diferencias en las escalas de valoración clínica global y de realización de actividades de la vida diaria ni en el número de interrupción del tratamiento por toxicidad. Los datos disponibles sobre otros tipos de demencia (demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal, etc.) impiden sacar cualquier tipo de conclusiones. En relación a la seguridad clínica, una evidencia de alta calidad muestra que no hay diferencia en la tasa global de eventos adversos, si bien la memantina parece aumentar, frente a placebo, el riesgo de mareos (6,1% vs. 3,9%) y de cefalea (5,5% vs. 4,3%).

En resumen, la evidencia disponible confirma que la memantina aporta un beneficio clínico pequeño en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada-grave, independientemente del tratamiento concomitante con inhibidores de la colinesterasa, pero no ejerce ningún efecto beneficioso en pacientes con enfermedad leve. Por tanto, se requiere un estudio clínico de larga duración para establecer si el inicio temprano del tratamiento con memantina aporta algún beneficio adicional; por el momento, a pesar de representar una práctica clínica común, la evidencia disponible apunta en sentido contrario. Además, también se debe investigar si el efecto de la memantina en pacientes con enfermedad moderada-severa persiste más allá de los 6 meses.

Cáncer de mama: Tamoxifeno a bajas dosis y más corto plazo en la prevención de recurrencias

Cáncer de MAMA

Tamoxifeno a bajas dosis y más corto plazo en la prevención de recurrencias

Un ensayo clínico de fase 3 aleatorizado ha demostrado una eficacia significativamente superior de tamoxifeno –administrado a una dosis menor (5 mg/día) y durante un menor tiempo (3 años) que el tratamiento estándar– frente a placebo en la prevención de recurrencias del cáncer de mama tras cirugía. Una toxicidad limitada y similar a placebo afianza el perfil beneficio-riesgo de esta nueva estrategia terapéutica.

Tamoxifeno es un fármaco no esteroideo basado en trifeniletileno que muestra un espectro complejo de antagonismo estrogénico y efectos farmacológicos similares a los agonistas de los estrógenos en diferentes tejidos. A nivel tumoral en pacientes con cáncer de mama (su indicación principal), tamoxifeno actúa principalmente como un anti-estrógeno, previniendo la unión del estrógeno al receptor estrogénico. Suele administrarse a dosis de 20 (o 40) mg/día, y, en la actualidad, se recomienda una duración el tratamiento de unos 5 años en el tratamiento y prevención del cáncer de mama; no obstante, su toxicidad ha limitado su uso generalizado y la duración óptima del tratamiento sigue estando por determinar. Además, los estudios con biomarcadores tumorales han demostrado que la dosis de 5 mg/día es no-inferior en términos de eficacia a la dosis de 20 mg/día para evitar la proliferación del cáncer de mama.

Bajo la hipótesis de que una dosis más baja de tamoxifeno administrada durante un período más corto de tiempo que el tratamiento estándar podría ser igual de eficaz para prevenir la recurrencia de la neoplasia intraepitelial de mama pero con la ventaja de una menor toxicidad, se ha llevado a cabo un ensayo clínico de fase 3 (confirmatorio de seguridad y eficacia) aleatorizado (1:1) y multicéntrico para comparar la eficacia de tamoxifeno (5 mg/día) frente a placebo administrado durante 3 años después de cirugía en mujeres con neoplasia intraepitelial mamaria sensible a hormonas o de naturaleza desconocida (incluyendo hiperplasia ductal atípica y el carcinoma lobular o ductal in situ). Se incluyeron un total de 500 mujeres de ≤75 años. La variable primaria de eficacia fue la incidencia de cáncer de mama invasivo o carcinoma ductal in situ.

Los resultados recientemente publicados muestran que, tras una mediana de seguimiento del estudio de 5,1 años, se registraron 14 eventos neoplásicos en el brazo de tratamiento de tamoxifeno y 28 con placebo (11,6 vs. 23,9 eventos/1.000 persona-año; HR: 0,48; IC95% de 0,26 a 0,92; p=0,02). El tamoxifeno también redujo en un 75% los eventos neoplásicos mamarios contralaterales (en la otra mama) reportándose 3 eventos, frente a los 12 registrados en el brazo placebo (HR: 0,25; IC95% de 0,07 a 0,88; p=0,02). En relación a los síntomas reportados por los pacientes, no hubo diferencias significativas entre los dos brazos de tratamiento, con la excepción de un ligero incremento en la frecuencia diaria de sofocos con tamoxifeno (p=0,02). Se describieron un total de 12 eventos adversos graves con tamoxifeno y 16 con placebo, incluido un caso de trombosis venosa profunda y un cáncer de endometrio en estadio I con tamoxifeno y una embolia pulmonar con placebo.

En conclusión, el tamoxifeno, administrado a la dosis de 5 mg/día durante 3 años puede reducir a la mitad el riesgo de recurrencias de la neoplasia intraepitelial de mama (y hasta en un 75% el riesgo de eventos neoplásicos contralaterales) con una toxicidad limitada, lo que proporciona una nueva opción de tratamiento para estos trastornos. No obstante, para comprender su beneficio clínico real, aún se debe comparar en ensayos clínicos la eficacia de esta intervención frente a la dosis y duración estándar del tratamiento con tamoxifeno.

Cáncer de pulmón: Alectinib a largo plazo confirma su superioridad clínica frente a crizotinib

Cáncer de PULMÓN

Alectinib a largo plazo confirma su superioridad clínica frente a crizotinib

Los nuevos resultados publicados de un ensayo de fase 3, aleatorizado y abierto, que evalúa la eficacia y seguridad de alectinib frente a crizotinib, confirman la superioridad clínica sostenida de alectinib como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico positivo para ALK: prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión con independencia de la variante genética EML4-ALK y, además, presenta un perfil toxicológico más favorable con tratamientos largos.

Alectinib es un fármaco antitumoral autorizado en 2017 y disponible comercialmente en España desde 2018. Se trata de un inhibidor selectivo y potente de las tirosina cinasas de linfoma anaplásico (ALK) y RET, que se indica en el tratamiento en primera línea del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado y positivo para ALK, o bien en segunda línea tras refractariedad a crizotinib. El CPNM ALK+ es una forma específica de cáncer de pulmón que normalmente afecta a gente joven (con una media de edad de 52 años) poco o nada fumadores; según el informe de la Sociedad Española de Oncología Médica 2018, este subtipo de CPNM afecta en España a alrededor de 500 personas.

El ensayo clínico ALEX es un estudio de fase 3, aleatorizado, multicéntrico y abierto que compara alectinib con crizotinib en pacientes sin tratamiento previo (naïve) con CPNM avanzado y positivo para ALK. En el anterior corte de datos (a fecha de 9 de febrero de 2017), los resultados hacían referencia a una mayor supervivencia libre de progresión (SLP) –según evaluación por el investigador– de alectinib (HR: 0,47; IC95% de 0,34 a 0,65; p<0,001), mostrando que el brazo de alectinib no alcanzó la mediana de SLP (lo que indica, favorablemente, que la mayoría de pacientes tenían ausencia de progresión de enfermedad al final del periodo de seguimiento del estudio) mientras que la mediana en el brazo de tratamiento con crizotinib fue de 11,1 meses. Los análisis retrospectivos sugieren que la variante de la proteína similar a la asociada a los microtúbulos del equinodermo 4-ALK (EML4-ALK) podría influir en el beneficio clínico de los pacientes tratados con inhibidores de la ALK, como alectinib.

Un artículo reciente ha presentado un análisis actualizado de los datos arrojados por el ensayo ALEX, que incluye subanálisis por subgrupos según la variante EML4-ALK, tras un seguimiento adicional de 10 meses (corte de datos realizado a 1 de diciembre de 2017). En ese periodo, los pacientes también fueron asignados al azar a recibir 600 mg de alectinib dos veces al día o 250 mg de crizotinib dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad, muerte o retirada del tratamiento. Las características basales demográficas y de la enfermedad estuvieron bien equilibradas entre ambos brazos de tratamiento. Las muestras de biomarcadores tisulares y de plasma se analizaron utilizando técnicas de secuenciación de próxima generación (de captura híbrida) a fin de determinar la variante genética EML4-ALK.

Los resultados demuestran que la SLP se prolongaba significativamente con alectinib (HR: 0,43; IC95% de 0,32 a 0,58) en una mediana de 34,8 meses frente a los 10,9 meses de SLP aportados por crizotinib, lo que se traduce en una reducción del 57% del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte. La fusión EML4-ALK fue detectada en 129 pacientes en muestras de plasma y en 124 pacientes en muestras de tejido, si bien los resultados determinan que las variantes genéticas 1, 2 y 3/ab no tuvieron influencia sobre la SLP, la tasa de respuesta objetiva o la duración de la respuesta. De hecho, la SLP fue mayor para el alectinib en comparación con el crizotinib independientemente de la presencia de dichas variantes en muestras de plasma o tejido. Además, a pesar de que el tratamiento con alectinib fue más prolongado (27,0 meses vs. 10,8 meses con crizotinib), los datos de seguridad clínica muestran un perfil toxicológico más favorable para alectinib en esa comparación.

En definitiva, la divulgación de estos nuevos resultados parece confirmar la superioridad clínica de alectinib frente a crizotinib en pacientes con CPNM positivo para ALK, con independencia de la presencia de la variante genética EML4-ALK.

Infecciones del tracto urinario: Un candidato a vacuna en mujeres con infecciones recurrentes

INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO

Un candidato a vacuna en mujeres con infecciones recurrentes

Un estudio prospectivo realizado sobre pacientes diagnosticadas con infecciones recurrentes del tracto urinario ha demostrado que el tratamiento durante tres meses con una vacuna de bacterias de Escherichia coli inactivadas con fenol consigue inducir una reducción rápida y significativa del número de episodios de infección activa –hasta casi 0–, siendo capaz de inducir también una mejora significativa en la calidad de vida de las pacientes durante al menos un año.

Las infecciones del tracto urinario (ITU) son una de las enfermedades más prevalentes y suponen un importante problema de salud pública que afecta principalmente a mujeres, entre las que puede alcanzar una prevalencia del 3%, con alto impacto en la calidad de vida. En más del 80% de los casos de infecciones en mujeres jóvenes se aísla la bacteria Escherichia coli. Actualmente, la Asociación Europea de Urología recomienda la inmunización activa como método profiláctico en pacientes con ITU recurrente, junto a cambios en los estilos de vida y hábitos.

Con el objetivo de investigar el efecto profiláctico a largo plazo y el efecto sobre los síntomas en relación con la calidad de vida de una vacuna contra las infecciones de las vías urinarias bajas, un grupo de investigadores españoles (del Hospital Fundación Jiménez Díaz, en Madrid) llevó a cabo un estudio de cohortes, observacional y prospectivo, en 21 mujeres premenopáusicas adultas (18-50 años; media de edad de 36 años) con historial clínico de ITU recurrentes no complicadas, definido por la documentación de 3 episodios en el último año o 2 epidodios en los últimos 6 meses. Las pacientes podían participar en el estudio si presentaban una infección aguda en la visita de inscripción y un recuento microbiológico bacteriano de ≥103 unidades formadoras de colonias/ml de E. coli. Las pacientes recibieron inmunoprofilaxis con una suspensión de bacterias derivadas del cultivo de muestras urológicas de E. coli, que habían sido previamente inactivadas con fenol y diluidas en una solución salina. La dosis administrada fue de dos pulverizaciones diarias (130 microlitros) durante 3 meses por vía sublingual. Las pacientes fueron sometidas a seguimiento durante un año tras el inicio del tratamiento.

En una visita a los 15 días tras terminar el periodo de tratamiento de 3 meses, el número de infecciones había disminuido desde una media de 7,8 episodios de ITU/paciente hasta casi 0 (nivel que se mantuvo en todas las pacientes hasta el final del periodo de seguimiento). De forma interesante, se observaron diferencias estadísticamente significativas en la puntuación de la calidad de vida (p <0,05) según un cuestionario propio no validado del grupo de investigación; la percepción de la calidad de vida por las pacientes se veía notablemente deteriorada durante los episodios de cistitis, mejorando, con variaciones de hasta -2,8 puntos –en una escala de 0 (ausencia de afectación de la calidad de vida percibida por la paciente) a 16 (máxima afectación de la calidad de vida)– a los 240 días del inicio del tratamiento con la vacuna. Cabe destacar también que menos del 15% de pacientes necesitó recurrir a antibióticos de rescate por episodios de ITU durante el estudio (4,8%, 9,5% y 14% de pacientes a los días 120, 240 y 330 desde el inicio, respectivamente). Además, se demostró que el perfil de seguridad de la vacuna era benigno, pues no se describieron eventos adversos sistémicos ni en el sitio de administración relacionados con la vacuna.

En definitiva, se trata del primer estudio prospectivo que demuestra la eficacia, durante al menos un año de duración, de una inmunoterapia mono-específica (contra E. coli) administrada por vía sublingual sobre el impacto de las ITU en la calidad de vida de las pacientes. Los autores relacionan el significativo efecto inmunoprotector con el método de inactivación con fenol con que se ha preparado la vacuna, pues permite mantener los determinantes de virulencia que forman el mosaico antigénico de las bacterias completas. Si bien se requieren futuros estudios con una población de pacientes más amplia que confirmen estos resultados, parece que ésta puede ser una estrategia coste-eficiente en el abordaje sanitario de las ITU recurrentes.

Infecciones del tracto urinario: Una dosis diaria de plazomicina en infecciones complicadas

Infecciones del tracto urinario

Una dosis diaria de plazomicina en infecciones complicadas

Un reciente ensayo clínico de fase 3, aleatorizado (1:1) y doblemente ciego, ha demostrado, en una población de 609 pacientes, que el tratamiento con plazomicina (15 mg/kg/24 h, vía intravenosa) cumple la condición de no-inferioridad en términos de eficacia –medida a través de una variable compuesta de la curación clínica y la erradicación microbiológica– frente al comparador activo meropenem (1 g/8 h) en el tratamiento de infecciones del tracto urinario complicadas, incluyendo pielonefritis aguda. De forma interesante, plazomicina ha demostrado eficacia frente a cepas de enterobacterias resistentes a múltiples fármacos.

El aumento de las resistencias microbianas entre los uropatógenos gramnegativos hace necesaria la investigación de nuevos fármacos para el tratamiento de infecciones graves. Plazomicina es un antibiótico aminoglucósido que presenta actividad bactericida que ha demostrado actividad bactericida contra cepas de Enterobacteriaceae resistentes a múltiples fármacos (incluyendo el beta-lactámico de amplio espectro carbapenem).

Un reciente ensayo clínico de fase 3, aleatorizado (1:1), multicéntrico, multinacional y doblemente ciego ha evaluado la eficacia y seguridad clínica de plazomicina (15 mg/kg/24 h, vía intravenosa) frente a meropenem (1 g/8 h) empleado como comparador activo en el tratamiento de infecciones urinarias complicadas, incluyendo pielonefritis aguda. Los pacientes (N total=609) podían recibir tratamiento oral opcional al menos 4 días después de la terapia intravenosa y por un total de 7-10 días de tratamiento. El objetivo primario del estudio fue la demostración de la hipótesis de no-inferioridad de plazomicina frente a meropenem como control activo, con un margen de al menos 15 puntos porcentuales. La variable principal de eficacia fue una medida compuesta de erradicación de la patología (tanto cura clínica como cura microbiológica) al día 5 y en la visita de verificación de la curación tras 15-19 días del inicio del tratamiento.

El análisis de los datos realizado por intención de tratar en la población de pacientes demostró que plazomicina fue no-inferior respecto a meropenem en términos de la variable primaria de eficacia. En el día 5, se observó una curación compuesta en el 88,0% de los pacientes (168 de 191 pacientes) en el grupo de plazomicina y en el 91,4% (180/197) en el grupo de meropenem (diferencia: -3,4 puntos porcentuales; IC95% de -10,0 a 3,1). En la visita de verificación de la curación, se observó una curación compuesta en el 81,7% (156 de 191 pacientes) y en el 70,1% (138/197 pacientes), respectivamente (diferencia: 11,6 puntos porcentuales; IC95% de 2,7 a 20,3). Por tanto, en esa visita, un porcentaje de pacientes significativamente mayor en el grupo de plazomicina (en comparación con el grupo de meropenem) mostraban erradicación microbiológica, incluida la erradicación de las enterobacterias que no eran susceptibles a los aminoglucósidos (78,8% vs 68,6%) y enterobacterias productoras de β-lactamasas de amplio espectro (82,4% vs. 75,0%).

En la última visita de seguimiento “a largo plazo” (24-32 días tras el inicio del tratamiento), un número significativamente menor de pacientes en el grupo de plazomicina sufrió recidiva microbiológica respecto a los tratados con meropenem (3,7% frente al 8,1%, respectivamente) o recaída clínica (1,6% frente a 7,1%).

Por tanto, los resultados demuestran que plazomicina (en una única administración intravenosa al día) es al menos igual de eficaz que el tratamiento con meropenem en casos de infecciones urinarias complicadas y pielonefritis aguda causada por enterobacterias, incluidas cepas resistentes a múltiples fármacos. En base a estos hallazgos, y habiendo sido recientemente autorizada por la FDA americana, parece previsible que la plazomicina pueda ser aprobada por la agencia reguladora europea y esté disponible en España en un futuro próximo como alternativa eficaz para el tratamiento de infecciones complicadas del tracto urinario.

Fibrilación auricular: La eficacia de apixabán tras un síndrome coronario agudo o intervención coronaria percutánea

Fibrilación auricular

La eficacia de apixabán tras un síndrome coronario agudo o intervención coronaria percutánea

Un interesante ensayo clínico de fase 4 con diseño factorial 2×2 ha demostrado que, en pacientes con fibrilación auricular que han sufrido un reciente síndrome coronario agudo o intervención coronaria percutánea (en tratamiento con inhibidores de la agregación plaquetaria anti-P2Y12), un régimen antitrombótico con incluya apixabán, preferentemente sin ácido acetilsalicílico, parece ser la mejor opción terapéutica para prevenir hemorragias y reducir el número de hospitalizaciones.

Hasta el momento no se ha esclarecido cuáles son los regímenes antitrombóticos más apropiados para pacientes con fibrilación auricular que sufren un síndrome coronario agudo o que se someten a una intervención coronaria percutánea (ICP).

Para arrojar luz sobre el asunto, se ha llevado a cabo un ensayo clínico internacional de fase 4, con un diseño factorial 2×2, en que se incluyeron un total de 4.614 pacientes (de 33 países distintos) con fibrilación auricular y que, en los 14 días previos al inicio del estudio, habían sufrido un síndrome coronario agudo o se habían sometido a una ICP, por lo cual estaban siendo tratados con un inhibidor del receptor plaquetario P2Y12 (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor). Éstos fueron asignados al azar a recibir apixabán (2,5 o 5 mg/12 h, vía oral) o un antagonista de la vitamina K (warfarina a una dosis que asegurase un INR entre 2 y 3), y a recibir aspirina (81 mg de ácido acetilsalicílico/24 h, vía oral) o placebo durante 6 meses. El tratamiento comparativo de apixabán con el antagonista de vitamina K se siguió con un diseño abierto, pero el régimen que comparaba la aspirina con el placebo fue doblemente ciego.

La variable primaria de eficacia fue la presencia de hemorragias extensas o hemorragias no extensas pero clínicamente relevantes, mientras que como variables secundarias se incluyeron los eventos de muerte u hospitalización y una medida compuesta de eventos isquémicos. Inicialmente, se verificó que no se producían interacciones significativas entre los dos factores de aleatorización en las variables primaria y secundarias.

Los resultados recientemente divulgados demuestran que se produjeron hemorragias extensas o hemorragias clínicamente relevantes en un 10,5% de los pacientes que recibieron apixabán en comparación con el 14,7% de los que recibieron un antagonista de la vitamina K, lo que suponía un riesgo un 31% menor (HR: 0,69; IC95% de 0,58 a 0,81; p<0,001), y en el 16,1% de los pacientes tratados con ácido acetilsalicílico en comparación con el 9,0% de los que recibieron placebo (HR: 1,89; IC95% de 1,59 a 2,24; p<0,001), que se traducía en un riesgo un 89% mayor.

Además, los pacientes en el grupo de apixabán tuvieron un riesgo de muerte u hospitalización un 17% menor que los del grupo antagonista de la vitamina K, con tasas de incidencia de 23,5% y 27,4%, respectivamente (HR: 0,83; IC95% de 0,74 a 0,93; p=0,002), y una incidencia similar de eventos isquémicos. Por su parte, los pacientes en el grupo de aspirina tuvieron una incidencia de muerte u hospitalización y de eventos isquémicos similares –sin diferencias estadísticamente significativas– a los del grupo placebo.

En conclusión, el citado estudio aporta una evidencia importante de que los pacientes con fibrilación auricular que han padecido recientemente un síndrome coronario agudo o PCI y están en tratamiento con un inhibidor de P2Y12 pueden beneficiarse clínicamente de un régimen antitrombótico que incluya apixabán, preferentemente sin ácido acetilsalicílico. Tal estrategia terapéutica conduce a un menor riesgo de hemorragias y a un menor número de hospitalizaciones frente a regímenes que incluyan antagonistas de la vitamina K, aspirina, o ambos, sin que haya diferencias relevantes en la incidencia de eventos isquémicos.

Caso abierto – Servicio Mapa: medida ambulatoriade la presión arterial

3er finalista, 6ª edición Premios FORO AF-FC de Atención Farmacéutica en Farmacia Comunitaria

SERVICIO PROFESIONAL REALIZADO EN EL CASO

La medida ambulatoria de la presión arterial (MAPA) es un método de medida para la obtención de cifras de presión arterial durante un periodo de 24 o 48 horas. Permite, por tanto, registrar cifras de presión arterial del paciente durante su actividad normal diaria, evitando “efectos de bata blanca” y elaborando su patrón circadiano, ya que mide la variabilidad o incremento matutino de la presión arterial. Este método ha demostrado ser un predictor más sensible del riesgo de eventos cardiovasculares, como las complicaciones coronarias mórbidas o mortales e ictus, que la medida de presión arterial aislada.

El Servicio MAPA está recomendado en las guías de práctica clínica como la medida confirmatoria del diagnóstico de hipertensión arterial (HTA) cuando las cifras de presión arterial aislada en consulta superan los 140/90 mmHg.

MOTIVO DEL SERVICIO

El paciente acudió a la farmacia con un ligero dolor en el pecho y brazo izquierdo, presentando enrojecimiento en cara y pecho, y comentaba que le había pasado en otras ocasiones puesto que estaba sometido a mucho estrés.

Se procedió a la medida aislada de la presión arterial y las cifras que se obtuvieron fueron de 165/105 mmHg y frecuencia cardiaca de 72 ppm. Puesto que el paciente refería que esos eran los valores normales de presión arterial que solía presentar se le ofreció el Servicio MAPA, ya que uno de los criterios de inclusión de prioridad es la HTA clínica aislada.

PERFIL DEL PACIENTE

El Servicio fue realizado a un varón de 65 años, no fumador ni consumidor de más de dos bebidas alcohólicas al día. El paciente no había manifestado enfermedad vascular ni era diabético, aunque tenía antecedentes de HTA por parte paterna. Tampoco presentaba otras patologías ni tomaba tratamiento alguno.

Se obtuvieron y midieron algunos parámetros analíticos con los siguientes resultados:

Índice de masa corporal: 27,4 kg/m2.
Perímetro abdominal: 103 cm.
Glucosa: 104 mg/dl.
Colesterol total: 238 mg/dl.
Colesterol HDL: 65 mg/dl.
Colesterol LDL: 144 mg/dl.
Triglicéridos: 145 mg/dl.

Se calculó, además, el riesgo cardiovascular mediante el uso de la tabla SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), recomendada en pacientes entre 40 y 65 años, para riesgo bajo de enfermedad cardiovascular (ECV), ya que es la recomendada en países mediterráneos. Se obtuvo un resultado de un 7% de probabilidad de morir por ECV, coronaria y no coronaria, en los siguientes 10 años, que se puede considerar como un riesgo alto.

ACTUACIÓN/INTERVENCIÓN REALIZADA

Una vez confirmado el criterio de inclusión del paciente (HTA clínica aislada) y descartados todos los criterios de exclusión para el Servicio MAPA, contemplados en MAPAfarma® (fibrilación auricular, arritmias, taquicardia, no cooperación del paciente, intolerancia al monitor y/o manguito, presión arterial superior a 180/110 mmHg, previsión de horarios irregulares, circunferencia brazo >42 cm y/o sospecha de manipulación no adecuada del medidor), se procedió a la oferta del Servicio previa información al paciente de la prueba, los parámetros a medir, su procedimiento y resultados. El paciente aceptó el Servicio y se le citó al día siguiente.

Ya en la Zona de Atención Personalizada (ZAP) y tras firmar la autorización para la realización de la prueba, se le realizó un cuestionario para obtener sus datos personales y aquellos relacionados con su hábito de sueño. Posteriormente, se procedió a la medida de los parámetros clínicos (tres medidas aisladas de presión arterial separadas 1-2 minutos, peso y altura, perímetro abdominal y colesterol total).

Con los datos obtenidos se realizó el cálculo del riesgo cardiovascular mediante la tabla SCORE anteriormente mencionada y la programación del holter de tensión OMROM M24/7 BP5. El dispositivo se programó para tomar medidas de presión arterial cada 20 minutos durante el periodo diurno (06:45 h-23:30 h) y cada 30 minutos en el periodo nocturno (23:30 h-06:45 h), con un programa día/noche, una presión máxima de 220mmHg y una duración de 24 horas. Terminada la programación se dispuso la colocación del dispositivo como se aprecia en la Figura 1.

Figura_1_fmt — **Figura 1.** Colocación del dispositivo. Extraído de: Manual de instrucciones de Omron Blood Pressure Monitor M24/7.

Al paciente se le proporcionaron todas las instrucciones que debía seguir durante las 24 horas de duración de la prueba:

Continuar con las actividades diarias normales.
No retirar ni tocar el dispositivo (no apagarlo).
Mantener el brazo a la altura del corazón, no hablar ni moverse durante las medidas (cada 20 minutos durante el día y 30 minutos durante la noche).
No realizar ejercicio físico muy intenso ni actividades acuáticas.
Completar el horario de actividades durante el periodo de duración de la prueba (anotar horario de acostarse y levantarse, ejercicio físico, horario de siesta en caso oportuno y otros eventos de interés).
Acudir a la farmacia de nuevo a las 24 horas para la retirada del dispositivo.

Una vez completado el periodo de 24 horas se procedió a la retirada del holter y a la recogida del diario de actividades para la descarga de los datos mediante el programa informático correspondiente. Los resultados obtenidos se detallan en el siguiente apartado.

RESULTADOS

Previamente a la extracción de resultados, se comprobó la validez de la prueba, obteniéndose el 100% de las lecturas correctas (50 medidas/día y 15 medidas/noche).

Los resultados obtenidos fueron (Figura 2).

Figura_2_fmt — **Figura 2.** Gráfico de presión arterial.

Presión arterial media de 24 h: 139/85 mmHg (límite: 130/80 mmHg).
Presión arterial media durante el periodo de actividad: 145/91 mmHg (límite: 135/85 mmHg).
Presión arterial media durante el periodo de descanso: 124/70 mmHg (límite: 120/70 mmHg).
La carga de presión arterial, es decir, el porcentaje de medidas por encima de los valores límite fue del 71% durante el día y 57% durante la noche (límite: 40%).
En cuanto a la clasificación de la variabilidad, el paciente presentaba una disminución del 15% en la presión arterial sistólica durante la noche y del 24% en la presión arterial diastólica, por ello, tenía un perfil dipper extremo.

Debido a que tanto la carga como los valores de presión arterial superaban los límites establecidos, pudimos concluir que el paciente padecía HTA y se decidió derivar al médico con el informe correspondiente. El resultado de la derivación fue el inicio de la prescripción de tratamiento antihipertensivo por parte del facultativo.

El paciente afirma no sentir molestias de pecho y el enrojecimiento ha disminuido. Transcurridos 3 meses se realizará una nueva prueba para comprobar la efectividad del tratamiento.

COMENTARIOS

El Servicio MAPA es un servicio realizado en la Farmacia Comunitaria (FC) para monitorizar la presión arterial de los pacientes, que aporta un valor añadido a la medida aislada. Este sistema de medida permite al farmacéutico la detección de pacientes con presión arterial no controlada y la evaluación de la efectividad de los tratamientos antihipertensivos, contribuyendo a controlar uno de los factores más importantes del riesgo cardiovascular y, con ello, aumentando la seguridad del paciente desde la FC.

bibliografía

Casos ganadores y finalistas 6.ª edición premios Foro af-fc

El objetivo de la edición anual de Premios FORO de Atención Farmacéutica en Farmacia Comunitaria (Foro AF-FC) es reconocer el compromiso asistencial de los farmacéuticos que ofrecen a la población Servicios Profesionales Asistenciales, especialmente a los implicados en la aplicación de los de Atención Farmacéutica (Dispensación, Indicación Farmacéutica, Seguimiento Farmacoterapéutico –SFT–, conciliación de la medicación, adherencia terapéutica, entre otros) así como de los relacionados con la Salud Comunitaria de acuerdo a los procedimientos consensuados2 3 contando con la colaboración de laboratorios Cinfa.

La convocatoria de la 6ª edición se realizó entre los meses de marzo a julio de 2017, periodo tras el cual el jurado, compuesto por ocho representantes de las instituciones que forman Foro AF-FC, evaluó los 57 casos recibidos, diez más que los de la edición anterior, de acuerdo a los modelos editados en las webs de todas las instituciones, para la descarga, cumplimentación y remisión online, por parte de farmacéuticos voluntariamente interesados. Se mantuvo un modelo abierto para aquellos casos que no se correspondieran con los Servicios descritos. Los casos recibidos se clasificaron en: 14 casos del Servicio de Dispensación, 5 del Servicio de Indicación Farmacéutica, 19 del Servicio de SFT y 19 de modelo abierto. El jurado valoró en cada caso once apartados relacionados con la adecuación de la terminología y metodología de Foro AF-FC, la existencia de práctica colaborativa, la utilización de herramientas informáticas, el interés clínico y profesional del caso en su implementación en la Farmacia Comunitaria, entre otros.

Los ganadores, por orden de mayor a menor puntuación, fueron los siguientes:

El CASO GANADOR es el de Mª Jesús Rodríguez, farmacéutica del COF Murcia, correspondiente al Servicio de Seguimiento Farmacoterapéutico, con el título “Servicio de Seguimiento Farmacoterapéutico a mayor crónico polimedicado con dolor incapacitante”, con una puntuación total de 4,3 puntos sobre 5.
EL PRIMER ACCÉSIT para el caso del “Servicio de Dispensación; Tamoxifeno a una mujer en tratamiento antidepresivo”, con una puntuación de 3,9 puntos sobre 5, cuyas autoras son Eva Pol Yanguas y Elsa López, del COF Alicante.
EL SEGUNDO ACCÉSIT al caso “Servicio de Indicación Farmacéutica a paciente por sospecha de síndrome de ojo seco”, con una puntuación total de 3,7 puntos sobre 5, cuyas autoras son Josefa Castro Leis/Paula Briones Amor (A Coruña), del COF de A Coruña.
EL TERCER ACCÉSIT al caso abierto “Interacciones farmacoterapéuticas y RAM”, con una puntuación total de 3,5 puntos sobre 5, cuyos autores son Pilar Pino, Pilar Álamos y Pilar Modamio, del COF de Barcelona.

Y los 4 finalistas cuyos casos serán también publicados corresponden a:

EL PRIMER FINALISTA es el de Javier Reig del COF Alicante, correspondiente al Servicio de Seguimiento Farmacoterapéutico, con el título “Servicio de Seguimiento Farmacoterapéutico a paciente con pulso irregular”, con una puntuación total de 4,0 puntos sobre 5.
EL SEGUNDO FINALISTA es el de Ana Mª Cueto Jiménez del COF Málaga, correspondiente al Servicio de Dispensación, con el título “Dispensación de la doble antiagregación plaquetaria: importancia de la comprobación de la duración del tratamiento”, con una puntuación total de 3,7 puntos sobre 5.
EL TERCER FINALISTA es el de Noelia Amador Fernández del COF Granada, correspondiente a un caso abierto, con el título “Medida ambulatoria de la presión arterial: MAPA”, con una puntuación total de 3,3 puntos sobre 5.
EL CUARTO FINALISTA es el de Paula Briores y Josefa Castro Leis del COF de A Coruña, correspondiente al Servicio de Indicación Farmacéutica, con el título “Servicio de Indicación Farmacéutica a paciente que solicita antibiótico para un dolor dental”, con una puntuación total de 3,1 puntos sobre 5.

Puede acceder a la publicación íntegra de todos los casos, ganadores y finalistas, a través del siguiente enlace que permite llegar al espacio de los Premios de FORO AF – FC (Figura 3): http://www.portalfarma.com/inicio/serviciosprofesionales/forofarmaciacomunitaria/premios/Paginas/Premios-Foro-AF-FC-2017.aspx

PAM_422_14_397-400_ATENCION-FARMACEUTICA_f3 — **Figura 3.** Acceso a la publicación y convocatorias de Premios Foro AF-FC en www.portalfarma.com

Foro de Atención Farmacéutica en Farmacia Comunitaria (Foro AF-FC) es un grupo de trabajo y debate constructivo creado en 2009 y formado por farmacéuticos de las siguientes instituciones:

Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos (CGCOF).
Sociedad Española de Farmacia Familiar y Comunitaria (SEFAC).
Fundación Pharmaceutical Care España.
Grupo de Investigación en Atención Farmacéutica de la Universidad de Granada.
Unidad de Farmacia Clínica y Farmacoterapia de la Universidad de Barcelona.

La principal función de Foro AF-FC es contribuir a la implantación de los Servicios de AF en la farmacia comunitaria, para lo cual:

Mantiene el consenso adoptado y la homogeneidad de los procedimientos de Foro AF 2008 en los proyectos, conjunta o individualmente; de esta manera, se consigue un objetivo común transmitiendo el mismo mensaje con una terminología consensuada.
Apoya la máxima difusión de los Servicios de AF para alcanzar su implantación en la Farmacia Comunitaria.
Incrementa la colaboración entre las organizaciones del Grupo.
Constituye un agente de referencia en AF coordinado por el Consejo General.

Principales actividades:

Elaboración de documentos consensuados; definición y procedimientación de Servicios Profesionales Farmacéuticos.
Definición de un nuevo servicio, la conciliación de la medicación en la Farmacia Comunitaria, y la creación de una Comisión de trabajo con SEFH y SEFAP para su desarrollo.
Organización de las Jornadas “La Atención Farmacéutica en la Universidad” con Profesión y Universidades y la creación de una Comisión específica.
Edición anual de Premios a los mejores casos de farmacéuticos implicados en Servicios de Atención Farmacéutica.

Foro AF-FC cuenta con la colaboración de Laboratorios Cinfa.

Más información en:

http://www.portalfarma.com/Inicio/serviciosprofesionales/forofarmaciacomunitaria/Paginas/indice.aspx

Actualización de la información sobre Olaratumab (▼ Lartruvo ®): recomendación de retirada de la autorización de comercialización

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) tras evaluar los resultados del estudio fase 3 denominado ANNOUNCE en el que se estudió la combinación de olaratumab y doxorubicina en comparación con doxorubicina en monoterapia en pacientes con sarcoma de tejidos blandos, recomienda la retirada de la autorización de comercialización de ▼Lartruvo®.

La AEMPS informará de la decisión final europea y, en su caso, de la fecha efectiva de la retirada de la comercialización.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado1 que ya el pasado 25 de enero de 2019 comunicó –mediante la nota informativa Referencia MUH, 01 /2019– sobre la comunicación de los resultados del estudio posautorización requerido como condición de la autorización de ▼Lartruvo® (olaratumab).

La AEMPS recomendaba que los médicos no iniciaran nuevos tratamientos con ▼Lartruvo® en pacientes con sarcoma de tejidos blandos (STS, por sus siglas en inglés) y consideraran el mantenimiento del mismo solo en aquellos casos en los que se hubiera evidenciado beneficio clínico, todo ello mientras el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) realizaba una evaluación completa de los resultados del estudio en fase 3 denominado ANNOUNCE.

▼Lartruvo® fue autorizado en la Unión Europea en noviembre de 2016 para tratar el sarcoma en tejidos blandos (STS) avanzado. En el momento de la aprobación, los datos sobre los efectos del medicamento eran limitados debido al reducido número de pacientes incluidos en el estudio principal que apoyaba la autorización. Por tanto, se concedió la autorización de comercialización con la condición de que la compañía proporcionara datos adicionales del estudio ANNOUNCE para confirmar la eficacia y seguridad del medicamento.

Ahora, una vez analizados por el CHMP los resultados del estudio ANNOUNCE, se ha evidenciado la ausencia de beneficio en supervivencia global tanto en la población general (HR: 1,05; mediana de 20,4 frente a 19,7 meses para ▼Lartruvo® más doxorubicina y solo doxorubicina, respectivamente) como en la subpoblación de leiomiosarcoma (LMS) (HR: 0,95; mediana de 21,6 frente a 21,9 meses para ▼Lartruvo® más doxorubicina y solo doxorubicina, respectivamente). Tampoco se ha observado beneficio clínico en los principales objetivos secundarios de eficacia, como la supervivencia libre de progresión en la población general (HR: 1,231; mediana de 5,42 frente a 6,77 meses para ▼Lartruvo® más doxorubicina y solo doxorubicina, respectivamente). No hubo hallazgos significativos, salvo los ya conocidos, relativos a la seguridad.

En base a los resultados del estudio, el CHMP ha recomendado la revocación de la autorización de comercialización.

Recomendaciones

Tras la evaluación del CHMP de la EMA, y teniendo en cuenta la ausencia de beneficio de olaratumab, se ha recomienda que los médicos no inicien nuevos tratamientos con ▼Lartruvo® en pacientes con sarcoma de tejidos blandos.

En tanto no se produzca la revocación por parte de la Comisión Europea, los médicos pueden considerar continuar el tratamiento con ▼Lartruvo® en pacientes que hayan experimentado un beneficio clínico, ya que no se han identificado nuevos problemas de seguridad.

Si el médico prescriptor considera que la continuación del tratamiento con ▼Lartruvo® es la mejor opción para un paciente concreto, deberá consultar con la AEMPS a través de la aplicación de Gestión de Medicamentos en Situaciones Especiales (MSE; https://sede.aemps.gob.es/usoHum/otros/medicamentos-situaciones-especiales.html )

Referencias

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Actualización de la información sobre olaratumab (▼Lartruvo®): recomendación de retirada de la autorización de comercialización. Nota informativa. Refer. MUH 09/2019, 26 de abril de 2019. Disponible en la página web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/2019/docs/NI-MUH_9-2019-Lartruvo.pdf (consultado 8 mayo 2019)

IMPORTANTE

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) o de un ciudadano, de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente o familiar (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H. A su vez se integra en el Sistema Europeo de Farmacovigilancia que desde 1995 coordina la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y participa desde 1984 en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, junto con más de 130 países.

¿Qué notificar?

Se deben notificar las sospechas de RAM:

Con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

Principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento,

Con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼)* a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con “triángulo negro” en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/seguimiento_adicional.htm#lista_europea

Las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

Las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc.).

¿Cómo notificar?

No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

MÉTODO electrónico: desde el 15 de enero de 2013 se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿Dónde conseguir tarjetas amarillas?

Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf

¿Dónde consultar las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos?

En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es >> seleccionando >> ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT Plus.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Alemtuzumab (▼ Lemtrada®): restricciones de uso debido a problemas graves de seguridad

Debido a la aparición de casos graves de reacciones adversas cardiovasculares y de mecanismo inmunológico relacionadas con el uso de alemtuzumab (Lemtrada®), se ha iniciado una revisión del balance beneficio-riesgo en sus indicaciones autorizadas.

Como medida temporal mientras se realiza esta revisión, se ha restringido la indicación de alemtuzumab y se recomienda a los profesionales sanitarios la monitorización antes y durante la perfusión del medicamento, así como durante todo el tratamiento.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado1 de las restricciones de uso de alemtuzumab (Lemtrada®), debido a la aparición de graves reacciones adversas (RAM) cardiovasculares e inmunológicas aparecidas durante el uso del medicamento en la fase posterior a su comercialización. Simultáneamente, y en coordinación con la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y el resto de agencias nacionales europeas, se ha distribuido por el laboratorio titular una carta2 con esta información, acordada por las agencias nacionales europeas y la EMA y dirigida a los profesionales sanitarios.

La EMA inició el pasado 11 de abril de 2019 una revisión del balance beneficio-riesgo de Lemtrada® en su indicación autorizada. Esto se debió a la detección de nuevos problemas de seguridad graves. Entre dichos problemas de seguridad se incluían: desenlaces mortales, acontecimientos adversos cardiovasculares que aparecían en un periodo de tiempo muy cercano a la perfusión de Lemtrada® y RAM de tipo inmunológico. En base a ello, surgieron dudas sobre si las medidas actuales de minimización del riesgo resultaban suficientes para gestionar adecuadamente tales riesgos.

Se han adoptado medidas provisionales mientras esta revisión se lleva a cabo, restringiendo el uso autorizado de los tratamientos que se inicien a partir de ahora a pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) muy activa a pesar de haber recibido un ciclo de tratamiento completo y adecuado con al menos otros dos fármacos modificadores de la enfermedad (FAME), o a pacientes adultos con EMRR muy activa en cuyos casos los demás FAME estén contraindicados o no sean adecuados.

Los pacientes que estén siendo tratados con Lemtrada® y que se estén beneficiando del medicamento podrán continuar con el tratamiento tras consultarlo con el médico prescriptor. A la luz de estos datos, se sospecha que alemtuzumab está relacionado con el desarrollo de daño hepático y hepatitis autoinmune.

Hepatitis autoinmune y daño hepático

Se han notificado casos de daño hepático, incluyendo elevación de los niveles de transaminasas séricas y hepatitis autoinmune (incluidos desenlaces mortales) en pacientes tratados con alemtuzumab. La función hepática deberá evaluarse antes de iniciar el tratamiento y durante el mismo. Deberá informarse a los pacientes sobre el riesgo de daño hepático y los síntomas relacionados. En caso de presentar estos síntomas, el tratamiento solo se volverá a administrar tras realizar una cuidadosa valoración del paciente.

Otras reacciones adversas graves con estrecha relación temporal con la perfusión de alemtuzumab

Durante la fase posautorización se han notificado casos de hemorragia alveolar pulmonar, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (incluidos accidente cerebrovascular hemorrágico y accidente cerebrovascular isquémico) y disección arterial cervicocefálica (por ejemplo, vertebral o carótida). Las reacciones pueden producirse después de haber recibido cualquiera de las dosis del ciclo de tratamiento. En la mayoría de los casos, el intervalo transcurrido hasta la aparición de los síntomas fue de entre 1 y 3 días después de administrar la perfusión de Lemtrada®.

Deberá informarse a los pacientes acerca de los signos y síntomas sugestivos de los cuadros clínicos citados, y se les aconsejará que soliciten atención médica urgente si presentan cualquiera de ellos. Las constantes vitales del paciente, incluida la medición de la presión arterial, deberán supervisarse antes de iniciar la perfusión de Lemtrada® y de forma periódica durante la misma. En el caso de que se observen cambios clínicamente significativos en dichas constantes, se considerará suspender la perfusión y llevar a cabo una monitorización adicional, incluido un electrocardiograma.

Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH)

Durante la fase posautorización, se han notificado casos de LHH en pacientes tratados con Lemtrada®. La LHH es un síndrome potencialmente mortal de activación inmunitaria patológica que se caracteriza por la aparición de síntomas y signos clínicos de inflamación sistémica extrema. Está asociada con tasas de mortalidad elevadas si no se detecta y trata de forma temprana. Se ha observado que los síntomas pueden llegar a presentarse desde los primeros meses hasta cuatro años después del inicio del tratamiento. Los pacientes que presenten manifestaciones tempranas de activación inmunitaria patológica deben ser evaluados inmediatamente y se debe considerar el diagnóstico de LHH.

Recomendaciones

La AEMPS, mientras esta revisión se lleva a cabo, recomienda lo acordado sobre la adopción de las siguientes medidas:

Se restringe el uso actualmente autorizado, de tal modo que el tratamiento de nuevos pacientes solo debe iniciarse en:
Pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) muy activa a pesar de haber recibido un ciclo de tratamiento completo y adecuado con al menos otros dos tratamientos modificadores de la enfermedad (FAME), o bien
Pacientes adultos con EMRR muy activa en los que los demás FAME estén contraindicados o no sean adecuados.
Para los pacientes actualmente en tratamiento con alemtuzumab, se recomienda realizar monitorización de las constantes vitales, incluida la medición de la presión arterial, antes de iniciar la perfusión de alemtuzumab y de forma periódica durante la misma. Si se observan cambios clínicamente significativos en dichas constantes, se considerará suspender la perfusión y llevar a cabo monitorización adicional, incluida la realización de un ECG.
La función hepática deberá evaluarse antes de empezar el tratamiento y durante el mismo.
En caso de que aparezcan síntomas de daño hepático u otras RAM graves de tipo inmunológico, el tratamiento con alemtuzumab solo se volverá a administrar tras realizar una cuidadosa valoración del paciente.
Se deberá informar a los pacientes acerca de los signos y síntomas sugestivos de daño hepático, enfermedad cardiovascular y reacciones adversas de tipo inmunológico aconsejándoles que soliciten atención médica urgente en caso de que llegaran a presentarse.

Referencias

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Alemtuzumab (Lemtrada®): restricciones de uso provisionales por motivos de seguridad. Nota informativa de seguridad. Ref. MUH (FV), 06/2019, 12 de abril de 2019. Disponible en la página web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2019/docs/NI_MUH_FV-6-2019-alemtuzumab.pdf (consultado 8 de mayo de 2019).
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Alemtuzumab (Lemtrada®): restricciones de uso debido a problemas graves de seguridad. Carta informativa de seguridad para los profesionales sanitarios (DHPC, por sus siglas en inglés). 23 de abril de 2019. Disponible en la página web de la AEMPS: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2019/22042019-DHPC-Lemtrada.pdf (consultado 8 de mayo de 2019).