Resumen

La tiroides es una glándula endocrina enmarcada en el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, que es responsable de la secreción a sangre de las llamadas hormonas tiroideas, que ejercen multitud de funciones fisiológicamente fundamentales en el correcto funcionamiento del organismo, no solo en seres humanos, sino también en pequeños mamíferos.

Un trastorno de dicho eje que implique un exceso o una insuficiencia funcional de la glándula tiroides da lugar a síndromes patológicos con muy diversas manifestaciones clínicas, denominados hipertiroidismo e hipotiroidismo, respectivamente. Estas patologías tienen una gran prevalencia en dos de los animales de compañía más comunes, como son el perro y el gato. Así, el hipertiroidismo es una de las endocrinopatías más frecuentes en el gato, mientras que hasta el 90% de los perros mayores a un año presentan hipotiroidismo.

El presente artículo revisa detalladamente aspectos relacionados con la fisiopatología de las enfermedades tiroideas más comunes en estos animales, centrando el foco en sus manifestaciones clínicas, diagnóstico y las distintas opciones de tratamiento, con especial énfasis en cuestiones relativas al tratamiento farmacológico.

 

introducción

Las glándulas endocrinas son estructuras que proveen al organismo de sustancias químicas llamadas hormonas, que son liberadas al torrente circulatorio. Las glándulas más representativas del sistema endocrino son la hipófisis, la glándula tiroides y la suprarrenal. El conjunto de glándulas que se envían señales químicas mutuamente es conocido como eje; así, un ejemplo es el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal. Las hormonas secretadas por las glándulas endocrinas regulan el crecimiento, el desarrollo y las funciones de muchos tejidos, y coordinan los procesos metabólicos del organismo (Figura 1). La endocrinología es la ciencia que estudia las glándulas endocrinas, las hormonas que sintetizan y secretan estas glándulas, sus efectos fisiológicos, así como las enfermedades y trastornos debidos a alteraciones de su función.

La glándula tiroides ejerce diversas e importantes funciones en muchos aspectos de la homeostasis metabólica. Es singular entre las glándulas endocrinas, pues almacena grandes cantidades de prohormonas tiroideas en forma de tiroglobulina, lo cual permite mantener las concentraciones plasmáticas de las hormonas tiroideas constantes pese a las fluctuaciones en la disponibilidad del yodo obtenido en la dieta.

Fisiología de la Glándula Tiroides

La unidad funcional básica es el folículo, una esfera rodeada por una sola capa celular epitelial, que limita un espacio repleto con un contenido homogéneo (coloide) compuesto de tiroglobulina (TG), una glicoproteína que posee alrededor de 140 moléculas de tirosina, precursora de las hormonas tiroideas (HT).

El yodo es un oligoelemento esencial en la estructura de las HT, cuya síntesis es dependiente del aporte de yodo en la dieta. El yodo alimenticio es absorbido en el intestino delgado, se convierte en yoduro, se une a proteínas plasmáticas y se transporta a la glándula tiroides. La concentración de yodo plasmático en perro y gato es de 10 a 20 veces superior a la del hombre, siendo el requerimiento de su aporte con la dieta superior en perro que en el hombre.

La función principal de la glándula tiroides consiste en acumular yodo y fijarlo a la tirosina, originando las HT. Este mecanismo está regulado por la respuesta coordinada del eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo.

Las hormonas producidas por la glándula tiroides son: la 3,5´,3´,5´tetrayodo-L-tironina (tiroxina, T4) principal forma de las HT y la 3,5,3´triyodo-L-tironina (T3). La mayor parte de T3 se produce por desyodación periférica o extratiroidea en la posición 5´de la T4. Desde el punto de vista biológico existe una forma inactiva de HT, la 3,3´,5´triyodo-L-tironina (triyodotironina inversa, rT3), en la que un átomo de yodo se encuentra en la tirosina opuesta en la estructura química respecto a la T3 (Figura 2).

El yodo se concentra en las células foliculares a través de proteínas de membrana, como el cotransportador unidireccional I–/Na+ ubicado en la membrana basolateral de la célula. Este mecanismo de transporte activo permite la creación de una concentración intracelular 40 veces mayor que las que se encuentran en el plasma; de hecho, la glándula tiroides contiene más del 90% del yodo total del organismo. Una vez en el interior de las células foliculares de la glándula tiroides, el yodo se transporta a través de la membrana apical de la célula mediante el intercambiador de Cl–/I– independiente de Na+ (conocido como pendrina) en el espacio coloide.

El yodo se oxida por la peroxidasa tiroidea dando lugar a yodo reactivo que se acopla a residuos específicos de tirosina de la TG. Este proceso de yodación de la TG se denomina organificación, en el que se generan moléculas de TG con residuos de monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT). Posteriormente, la peroxidasa tiroidea cataliza el acoplamiento entre estos residuos. Una molécula de MIT unida a DIT origina T3, mientras que la unión de dos moléculas de DIT genera T4 en la circulación. Estas moléculas de TG se almacenan en la luz del folículo en forma de coloide. La secreción de HT se asocia con un sistema regulador por retroalimentación negativa, similar al de otros ejes hipotálamo-hipofisario-órgano efector (Figura 3).

La hormona estimulante de la tiroides (TSH) es el regulador directo más importante de la función de la glándula tiroides; estimula todos los pasos de la producción de HT e incrementa la vascularización y crecimiento de la glándula. Cuando la TSH activa la tiroides para que sintetice HT, las células foliculares producen la endocitosis del coloide. La TG englobada penetra en los lisosomas, donde la proteasa digiere las TG, de forma que la digestión proteolítica libera T3, T4, MIT y DIT. Las T3 y T4 son transportadas en la membrana basolateral hacia la sangre mientras que el MIT y el DIT sufren desyodación intracelular para originar yodo libre y utilizarse en la nueva síntesis de HT.

La glándula tiroides secreta más T4 que T3 (en una proporción 4:1), aunque la T4 es convertida en T3 en los tejidos periféricos por desyodación (proceso catalizado por le enzima yodotironina 5´-desyodasa). De hecho, la desyodación periférica de T4 representa alrededor de un 40-60% de T3 en el perro. La mayor parte de la conversión de T4 a T3 ocurre en el hígado siendo incrementada por muchos fármacos inductores de la actividad enzimática del citocromo P450. La T4 presenta una vida media plasmática relativamente corta, de 10-16 h, aunque se prolonga hasta 24 h en el caso de la hormona intracelular, mientras que la de la T3 es de 5-6 h en el perro vs. 24-36 h en el hombre. A diferencia del hombre, los perros eutiroideos no muestran marcadas variaciones diurnas en los niveles de TSH y T4.

Las HT se unen a proteínas plasmáticas transportadoras específicas y a la albúmina (99,9%) –siendo la afinidad de la T3 por estas proteínas inferior a la de la T4–, que actúan como reservorios de HT. En perros y gatos, aproximadamente un 0,1 % de T4 y un 1% de T3 circula libre, siendo ésta la fracción responsable de los efectos metabólicos de las HT. Aunque la T4 es la HT predominante en la sangre, la T3 es de 3 a 5 veces más potente que la T4, estando los principales efectos de las HT mediados por la acción intracelular de la T3. Esta hormona determina el estado tiroideo del individuo ya que es la forma de la hormona disponible para su captación por las células del organismo. Al contrario que la fracción de T4 ligada a proteínas, la concentración de T4 libre (free T4, fT4) se mantiene constante (incluso en cachorros), independientemente de las fluctuaciones existentes en las proteínas plasmáticas transportadoras. La cantidad de proteínas puede variar por causas fisiológicas (mayor durante el celo y la gestación) o patológicas (aumenta en la obesidad y disminuye en las hepatopatías, trastornos digestivos y nefropatías).

Efecto de las Hormonas Tiroideas

El mecanismo de acción de las HT es principalmente genómico, mediante la activación de receptores tiroideos intracelulares, aunque también actúan sobre receptores de membrana plasmática (mecanismo no genómico); es por ello que inducen efectos tanto de acción lenta (en mayor grado) como de acción rápida. La T3 posee una mayor afinidad por el receptor tiroideo que la T4.

Las hormonas tiroideas ejercen acciones en casi todos los tejidos y sistemas y esa misma diversidad dificulta la descripción de la totalidad de efectos conocidos de estas hormonas. Poseen funciones morfogenéticas e intervienen de forma decisiva en el crecimiento y la diferenciación tisular, regulando numerosos procesos metabólicos tales como el consumo de oxígeno, la termogénesis y la mineralización ósea. Igualmente, regulan procesos tanto anabólicos como catabólicos de carbohidratos, lípidos y proteínas. Durante el desarrollo están implicadas en la maduración del sistema nervioso central, de los huesos y del intestino. En el sujeto adulto contribuyen al mantenimiento de todos los tejidos, especialmente el hígado, el sistema nervioso y el corazón.

Intervienen en:

• Aumento del consumo de O2 y producción de calor.
• Metabolismo de hidratos de carbono: mayor utilización celular de glucosa en músculo y tejido adiposo, gluconeogénesis hepática, glucogenólisis hepática, aumento de la absorción intestinal de glucosa.
• Metabolismo lipídico: aumento de la síntesis y degradación de colesterol, y aumento de la lipólisis, liberando ácidos grasos y glicerol. A nivel del tejido adiposo, aumento de la utilización de glucosa con el consiguiente aumento en la producción de glicerol-P y ácidos grasos libres.
• Metabolismo proteico: en condiciones normales hay un aumento global de la síntesis proteica. Dosis altas de T3 y T4 favorecen una acción catabólica.
• SNC: proliferación de axones y dendritas, formación de glía y mielinización.
• Sistema cardiovascular: mejora de la contractilidad del músculo cardiaco, incremento del número de receptores adrenérgicos y de la concentración de proteínas G. Inducción de efectos crono e inotrópicos positivos. Producción de eritropoyetina y aumento de eritropoyesis. Aumento del contenido de 2,3-difosfoglicerato en los eritrocitos (aumentan la disponibilidad de oxígeno en los tejidos).
• Tracto gastrointestinal: incremento de la motilidad intestinal.
• Recambio óseo.
• Aumento del recambio metabólico de muchas hormonas.

La Fisiopatología de las Enfermedades Tiroideas

La fisiopatología de las enfermedades tiroideas debe comprenderse como un trastorno del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. Así, en condiciones normales, la disminución de las HT activa la síntesis y liberación de TSH, lo que ocasiona el incremento en la liberación de las HT por la glándula tiroides y el restablecimiento de las concentraciones fisiológicas. Las patologías de la glándula tiroides pueden ocasionar insuficiencia de HT, lo que reduce la retroalimentación negativa en la liberación de TSH y, en consecuencia, la concentración de TSH se eleva sin existir incremento en la liberación de TH pues la glándula tiroides no responde adecuadamente. Las enfermedades tiroideas más comunes se clasifican en alteraciones que ocasionan incremento (hipertiroidismo) o disminución (hipotiroidismo) en la secreción de HT (Figura 4).

EL Hipertiroidismo

Es una de las endocrinopatías más frecuentes en el gato (Figura 5). El hipertiroidismo no tiene predisposición ni por sexo ni raza, pero la mayoría de los casos se presentan en animales de avanzada edad, siendo predominante su presentación en gatos de 12-13 años y reduciéndose su incidencia a un 6% en animales menores de 10 años. En un principio se relacionó el hipertiroidismo felino (HTF) con alteraciones autoinmunes similares a las que se presentan en la enfermedad de Graves humana3 y con una segunda teoría que refleja la autonomía intrínseca morfofuncional de la tiroides, que se correlaciona al bocio multinodular tóxico. Ambas enfermedades cursan con hiperfunción tiroidea y son las principales causas de hipertiroidismo. La teoría autoinmune ha sido invalidada y se sugiere que el inicio de la enfermedad es multifactorial.

El HTF es un proceso multisistémico resultante de la excesiva secreción de T3 y T4, producto de un mal funcionamiento de los lóbulos tiroideos. La casuística de esta patología revela que la hiperplasia adenomatosa funcional de la glándula tiroidea (adenoma) es la principal causa de la enfermedad. Se ha propuesto que factores inmunológicos (inmunoglobulinas), nutricionales (yodo y bociógenos), ambientales (áreas geográficas ricas en yodo, toxinas y bociógenos) y genéticos (mutaciones en los receptores tiroideos) pueden interactuar y estar involucrados en los cambios patológicos de la tiroides y eventualmente producir HTF en el gato.

Cabe destacar que más del 95% de los pacientes se ven afectados por una patología benigna o presentan cambios hiperplásicos en la glándula tiroides. Aproximadamente el 70% de los gatos con hipertiroidismo presentan modificaciones en ambos lóbulos, pudiendo contener uno o más focos de tejido hiperplásico en cada uno. Estos nódulos hiperplásicos funcionan de manera autónoma. La hiperplasia se puede identificar por la presencia de una masa palpable en la zona cervical ventral (bocio), con una presentación en torno al 90%. La aparición de carcinomas o adenocarcinomas representa el 1-2% de los casos.

Las principales manifestaciones clínicas que presentan los animales afectados incluyen:

• Pérdida de peso evidente (a pesar de presentar apetito normal o incrementado).
• Polidipsia y poliuria por aumento de la tasa de filtración glomerular, flujo sanguíneo renal y actividad tubular.
• Signos gastrointestinales, como vómito por estímulo de la zona gatillo quimiorreceptora y/o diarrea por síndrome de malabsorción e hipermotilidad.
• Debilidad muscular relacionada con la hipokalemia que se desarrolla en numerosas ocasiones.
• Cambios de conducta (nerviosismo, hipercinesia, agitación) por el estímulo del sistema nervioso central.
• Intolerancia al calor y al estrés. Ligero aumento de la temperatura corporal.
• Jadeo y distrés respiratorio.
• Alteraciones cardiacas: los estados de enfermedad tiroidea ejercen efectos profundos en el sistema cardiovascular producto de un estado hiperdinámico (gasto cardiaco elevado con baja resistencia vascular periférica). Como en los seres humanos, una de las anomalías más documentadas es la taquicardia. Este signo se encuentra en aproximadamente el 50% de los gatos hipertiroideos, aunque parece que su prevalencia ha decrecido, probablemente por un diagnóstico precoz de la enfermedad. Además, la tirotoxicosis aguda puede estar asociada con una disminución del 50% de la resistencia vascular periférica generada por la vasodilatación ejercida por la T3. Este efecto es mayor debido al aumento del metabolismo tisular y la consiguiente liberación de vasodilatadores de acción local. En la circulación mayor, como consecuencia de la disminución de la resistencia vascular periférica, se aumenta la frecuencia cardíaca, la contractilidad ventricular izquierda y la fracción de eyección, aumentado el volumen sanguíneo y contribuyendo al incremento del gasto cardíaco entre un 50-300% respecto a los parámetros normales. Entre el 20% y el 85% de los gatos presentan hipertensión arterial sistémica. La enfermedad cardiaca tirotóxica puede evolucionar a insuficiencia cardiaca congestiva.

Diagnóstico

En el diagnóstico del hipertiroidismo se computan diversos procedimientos como la reseña, anamnesis, signos clínicos, exploración física y resultados de laboratorio, en especial las pruebas específicas de función tiroidea. El diagnóstico no siempre es fácil ya que su presentación clínica, con signos y síntomas inespecíficos, es con frecuencia atribuida a otras enfermedades como diabetes mellitus, enfermedad renal, síndrome de mala absorción (enfermedad inflamatoria intestinal o linfosarcoma intestinal temprano, entre otras) o al proceso normal de envejecimiento. El retraso en su diagnóstico y tratamiento puede tener consecuencias graves y no recuperables en pacientes de edad avanzada y suponer en ocasiones un riesgo vital. Los principales métodos diagnósticos son los siguientes:

• Análisis hematológico: la eritrocitosis y macrocitosis son comunes. La anemia usualmente se asocia al hipertiroidismo grave, resultante de un agotamiento en la médula ósea o por deficiencia de micronutrientes. En el recuento leucocitario se suele encontrar neutrofilia, linfopenia y eosinopenia, resultado de un aumento en las concentraciones de catecolaminas.
• Bioquímica sanguínea y urianálisis: la tasa metabólica aumentada conduce a hipermetabolismo hepático; en consecuencia, las actividades de las enzimas hepáticas –alanino aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y fosfatasa alcalina– se encuentran aumentadas en el 80-90% de los gatos hipertiroideos La hiperfosfatemia (18%), hipocalcemia y el hiperparatiroidismo secundario (77%) también pueden ser detectados, independientemente de la presencia de insuficiencia renal, como resultado de alteraciones en el metabolismo óseo y al aumento en la absorción de fosfatos. La hipokalemia puede estar presente o se puede desarrollar. En el urianálisis los valores son extremadamente variables, y la densidad específica en orina comprende valores desde 1,009 hasta 1,050, con promedios de 1,031. Sin embargo, en la mayoría de los resultados, se presentan densidades urinarias disminuidas, sobre todo si muestran poliuria como signo principal.
• Concentraciones plasmáticas de hormonas tiroideas: las altas concentraciones séricas de T3 y T4 y un descenso en la actividad de TSH son el sello bioquímico distintivo del hipertiroidismo. De hecho, el HTF se diagnostica con la medición de tiroxina total (TT4). Los valores de la T4 están elevados en el 91% de los gatos hipertiroideos, pero hay que tener presente también que existe un porcentaje de gatos con la T4 elevada y ausencia de signos clínicos. Hay que tener en cuenta que los gatos gerontes eutiroideos tienen valores de HT usualmente bajos, por lo que en estos animales un valor por debajo de la mitad del rango podría indicar hipertiroidismo. Los gatos mayores de 10 años con sospecha de hipertiroidismo y con enfermedades concurrentes cursan con una condición conocida como síndrome de enfermedad eutiroidea, que puede deprimir los valores de TT4; en estos casos es mejor determinar la fT4 para confirmar el diagnóstico, ya que se afecta en menor medida por factores extratiroideos y tiene una buena correlación con el estado funcional de la tiroides.

Los gatos con fallo renal crónico severo tienen concentraciones significativamente inferiores en el recuento de TT4, pero la mayoría de los gatos hipertiroideos poseen concentraciones elevadas de TT4 sanguínea. Sin embargo, un pequeño porcentaje de gatos enfermos pueden presentar concentraciones normales de TT4; en estos casos, se vuelven a determinar los valores de TT4 al cabo de 2 a 4 semanas. A pesar de que la medición de TT4 es la mejor prueba utilizada en gatos para diagnosticar HTF, la enfermedad no puede ser excluida cuando el examen resulta normal. Si los niveles de T4 están en la mitad inferior del rango terapéutico, es altamente improbable (no imposible) que el animal presente hipertiroidismo. Se ha documentado que, en el 94% de gatos con un hipertiroidismo leve, aparece aumentada la fT4, mientras que la concentración de TT4 solo está elevada en el 61% de los gatos; no obstante, la fT4 podría estar elevada entre 6-12% de los gatos enfermos eutiroideos. Si un gato tiene la T4 en el rango medio/alto y la fT4 elevada podemos indicar que el animal presenta hipertiroidismo.

TRATAMIENTO

Objetivos de la terapia antitiroidea

La no instauración de terapia conduce a la progresión de la enfermedad, con emaciación, alteraciones metabólicas y cardiacas graves y una eventual muerte. Con un tratamiento adecuado, el pronóstico es bueno ya que la patología causal en el 98% de los casos es una hiperplasia adenomatosa benigna. Dado que la etiología exacta y las medidas preventivas son desconocidas, el tratamiento trata de reducir las concentraciones circulantes de T3 y T4, bien inhibiendo la síntesis de HT o eliminando/destruyendo el funcionamiento anormal de la glándula.

Para conseguir el control de la hipersecreción de esta hormona se pueden valorar tres estrategias: cirugía tiroidea (tiroidectomía), yodo radiactivo o la administración crónica de un fármaco antitiroideo; la utilización de estos fármacos también está indicada antes de la cirugía, si se ha optado por este método de tratamiento.

De las tres alternativas posibles, sólo las dos primeras curan definitivamente la enfermedad ya que destruyen el tejido tiroideo hipersecretor adenomatoso. El uso de los fármacos antitiroideos permite bloquear la síntesis de HT; pero, como estas medicaciones intentan controlar los signos pero no destruyen el tejido tiroideo adenomatoso, la recidiva del cuadro ocurre a las 24-72 horas de suspender el tratamiento.

La elección del tratamiento dependerá de una serie de factores, entre los que destacan los siguientes: salud general y edad del paciente, gravedad de la tirotoxicosis, funcionalidad renal, magnitud de cualquier enfermedad concurrente, existencia de adenoma o carcinoma, afectación de uno o de los dos lóbulos de la glándula, disponibilidad de yodo radiactivo, experiencia quirúrgica, facilidad para la administración oral, compromiso del propietario del cumplimiento terapéutico regular y coste.

Tiroidectomía

El objetivo es eliminar todo tejido tiroideo con un funcionamiento anómalo, eliminando toda fuente posible de producción de HT excesiva. Las alteraciones metabólicas y cardiacas asociadas con el hipertiroidismo incrementan notablemente el riesgo anestésico y por ello los animales deben ser estabilizados antes de la cirugía. En el 70% de los casos de tirotoxicosis suelen estar afectados ambos lóbulos y requieren extirpación; en un 10-15% ambos lóbulos están afectados pero uno aparece normal cuando se realiza la cirugía.

Así pues, se debe hacer un examen minucioso de ambos lóbulos en el momento de la intervención. Aunque por técnicas de imagen con contraste se puede distinguir entre la implicación bi- o unilateral, en la práctica se hace bilateral para evitar el riesgo de recurrencia debido a la hiperfunción del lóbulo aparentemente no afectado. De gran importancia durante la tiroidectomía bilateral es la identificación y preservación de al menos una paratiroides para mantener la eucalcemia.

Una posible complicación, aunque no frecuente, de la tiroidectomía bilateral es el hipotiroidismo. La TT4 a menudo no llega a alcanzar valores fisiológicos, aunque no se presenten signos de hipotiroidismo y el eutiroidismo se alcanza de semanas a meses. La terapia de reemplazo está contraindicada durante este periodo ya que está suprimida la producción de TSH y la reactivación de cualquier tejido tiroideo accesorio o residual puede retrasar la vuelta al eutiroidismo.

Evidentemente, es un tratamiento curativo, pero no es una opción adecuada para aquellos casos en los que el bocio no es palpable por migración intratorácica del lóbulo afectado o hiperfunción de tejido tiroideo ectópico. No es una opción propicia para un gato mayor pero sí es adecuada para un animal joven cuando la terapia farmacológica es rechazada, contraindicada o no disponible.

Iodo radiactivo 131I

La utilización de radioterapia con 131I, el isótopo más comúnmente utilizado, se basa en la capacidad hiperfuncionante de la glándula tiroides de captar de forma selectiva y concentrar yodo (el cotransportador Na+/I– de la glándula tiroides no es capaz de distinguir entre el 131I radioactivo y el 127I, que es el yoduro normal estable). Una vez dentro del tiroides, donde se alcanzan concentraciones muy elevadas y muy superiores a las concentraciones plasmáticas, el 131I emite radiaciones β altamente energéticas y citotóxicas, que se acumulan en la interfase célula-coloide y producen una disminución irreversible del volumen tiroideo funcional, lo cual provoca el descenso de la producción hormonal sin modificar las causas que originaron el hipertiroidismo. Elimina todo el tejido hiperfuncional independientemente de su localización (cervical, torácico o ectópico).

El 131I tiene una semivida de 8 días. Se administra por vía intravenosa, subcutánea u oral –siendo razonablemente seguro para el personal que lo maneja– y puede administrarse bajo sedación ligera, evitando la anestesia. Su administración no se asocia con ninguna reacción adversa sistémica.

El problema fundamental radica en la infraestructura necesaria para esta terapia, ya que requiere importantes medidas de seguridad por tratarse de un agente radioactivo. Tras su administración, el gato debe estar en una zona restringida y deben recogerse sus heces y orina para su eliminación como residuos radioactivos. Es de uso hospitalario y se requieren aislamientos de 7 a 10 días, pudiendo alcanzar las 4 semanas (hasta que se elimine la radiactividad recibida y se reduzca hasta los niveles seguros que establece la legislación). El punto crítico del tratamiento con 131I– es administrar la suficiente cantidad (teniendo en cuenta la gravedad del proceso, la elevación de la concentración de HT circulantes y parámetros obtenidos mediante palpación o pruebas de imagen, como gammagrafía tiroidea) que consiga destruir todo el tejido tumoral del paciente pero que asegure la integridad del tejido tiroideo sano que restaurará la función tiroidea después del tratamiento para no provocar hipotiroidismo iatrogénico.

La demora en alcanzar el estado de eutiroidismo de hasta 5 meses limita su uso en animales gravemente afectados. Aquellos pacientes con grave cuadro cardiovascular, renal, gastrointestinal, endocrino (diabetes) o de enfermedad neurológica, no son candidatos adecuados para este tratamiento. El uso del 131I es útil cuando existe una afectación bilateral de la enfermedad (que se encuentra en aproximadamente el 70% de los pacientes), cuando hay presencia de tejido ectópico tiroideo a la palpación y en aquellos pacientes que presenten carcinoma. Los fármacos antitiroideos se deben retirarn una semana antes del tratamiento con el radiofármaco. Existen diferentes pautas para aplicar este tratamiento:

1. Dosis fijas: consiste en la administración de dosis únicas y relativamente altas (4-5mCi) a todos los pacientes, independientemente de la severidad clínica del hipertiroidismo o del tamaño del tumor tiroideo. Puede provocar frecuentemente hipotiroidismo por sobreirradiación o hipertiroidismo persistente (tratamiento no eficaz) por infra irradiación.
2. Dosis estimadas: se realiza el cálculo de la dosis en base a una estimación de los parámetros clínicos del paciente (gravedad de síntomas, tamaño de nódulos palpables y valores hormonales). Se establecen tres grados clínicos de hipertiroidismo a los que se recomienda aplicar tres dosis estimadas fijas: ligero (2-3mCi), medio (3-5mCi) y severo (5-6mCi). Este método presenta un alto riesgo (>40%) de provocar hipotiroidismo.
3. Por último, existen centros veterinarios que ofrecen dosis personalizadas, en que se realiza el cálculo de la dosis necesaria basándose en los parámetros clínicos del paciente (gravedad de síntomas, valores hormonales y presencia de nódulos tiroideos palpables) y a los datos obtenidos en la gammagrafía tiroidea (localización, volumen y funcionalidad del tejido tumoral), lo que permite ajustar las dosis de 131I a las necesidades reales de cada paciente, optimizando el resultado del tratamiento.

Generalmente, en pacientes jóvenes y sin otras patologías, el hipertiroidismo puede tratarse satisfactoriamente con una única administración de 131I. La persistencia del hipertiroidismo no es frecuente pero puede ser adecuadamente controlado con una nueva administración. La recurrencia después de alcanzar el eutiroidismo es excepcionalmente rara.

Fármacos antitiroideos

En general, el tratamiento con fármacos antitiroideos se establece bajo tres criterios posibles:

• Terapia a largo plazo para pacientes en los que no es factible realizar la tiroidectomía o aplicar el tratamiento con 131I.
• Tratamiento a corto plazo previo a la cirugía con la finalidad de reducir el riesgo de complicaciones cardiacas o metabólicas asociadas a la anestesia de animales hipertiroideos. El tratamiento antiroideo se continúa hasta que el paciente es eutiroideo y puede ser intervenido quirúrgicamente con seguridad.
• Terapia a corto plazo para evaluar el efecto de la tirotoxicosis sobre la función renal. La respuesta al tratamiento puede ayudar a la decisión final de optar o no por un tratamiento permanente como 131I– o cirugía si es adecuado.

Existen fármacos que actúan sobre cada etapa de la síntesis de las hormonas tiroideas, desde la captación inicial del yoduro hasta la organificación, acoplamiento y conversión periférica de T4 a T3 (Figura 6).

TIONAMIDAS: Tiamazol (metimazol) y Carbimazol

El tiamazol y el carbamizol son los dos fármacos inhibidores eficaces de la producción de HT del grupo farmacológico de las tionamidas disponibles en España.

Compiten con las TG por el yoduro oxidado en el proceso catalizado por la enzima peroxidasa tiroidea, disminuyendo selectivamente la organificación y el acoplamiento de los precursores de las HT; por tanto, inhiben la producción de las HT. Además, las tionamidas yodadas también pueden unirse a la tiroglobulina, antagonizando aún más las reacciones de acoplamiento.

La capacidad de las células foliculares tiroideas para almacenar grandes cantidades de HT –producidas en forma de coloide– asegura que pueden proporcionar cantidades suficientes de dichas hormonas durante más de una semana, en ausencia de nueva síntesis. Debido a que las tionamidas afectan la síntesis pero no la secreción de HT, el efecto de estos fármacos no se manifiesta hasta que han transcurrido varias semanas desde el inicio del tratamiento.

Es relevante destacar que la inhibición de la producción de HT por las tionamidas provoca la regulación ascendente de la liberación de TSH por la adenohipófisis, en un intento por establecer la homeostasis. El incremento de TSH plasmática no aumenta la secreción de las HT por la acción de las tionamidas. En respuesta a este incremento de la TSH y de la síntesis de HT se hipertrofia la glándula tiroides, debido al incremento de la síntesis de HT, lo que finalmente causa bocio.

Los niveles de la T4 se reducen con el tratamiento con tiamazol (metimazol). Sin embargo, como consecuencia principalmente de la regulación al alza de la actividad de la desyodasa II, los niveles séricos de T3 se suelen mantener dentro del rango de referencia fisiológico, incluso cuando los niveles de la T4 están bastante bajos. Por ello, es muy raro que un gato hipertiroideo tratado con tiamazol desarrolle una sintomatología hipotiroidea. En gatos viejos hipertiroideos, se puede observar un incremento en los niveles de creatinina con la instauración de un fallo renal manifiesto. En aquellas situaciones clínicas donde la función renal esté alterada antes de establecer el tratamiento, este fármaco es una buena alternativa para proporcionar una terapia reversible y más gradual que permita volver al estado eutiroideo.

La dosis inicial recomendada, de 5 mg/día, puede dividirse en dos tomas y administrarse mañana y noche. En general, el tiempo para alcanzar el eutiroidismo está correlacionado con la concentración basal de TT4 sérica: con pocas excepciones, se produce entre 3 y 15 días (media de 5-7). El beneficio clínico de la terapia no es usualmente aparente hasta pasados al menos 7 días. La duración del tratamiento inicialmente es de 15 días; si se administra el fármaco una vez al día, cuando la TT4 esté dentro del rango de referencia se pauta dos veces al día y se continúa así durante toda la vida del animal. Ocasionalmente, en pocos días se alcanza el “eutiroidismo bioquímico” pero la regresión obvia de los signos clínicos –consecuencia de la reducción de T4– es aparente después de 2-3 semanas.

Es recomendable la monitorización del paciente después de 2 semanas de tratamiento. Si los niveles de TT4 circulante son inferiores o están en el límite inferior del rango de referencia, se pasa a la dosis de mantenimiento o se realiza una tiroidectomía (en su caso). Si la concentración de las HT permanece alta, se puede incrementar la duración del tratamiento o corregir la dosis (5 mg) multiplicándola por 2,5, o si se necesita un ajuste de dosis especialmente pequeño se hará por 1,25. Se realizará una revisión al paciente 2-3 semanas después de cada ajuste de dosis y después cada 3-6 meses. El tratamiento crónico es una opción práctica para el hipertiroidismo felino.

Por otra parte, si los niveles de la T4 se encuentran por debajo del límite inferior del intervalo de referencia, y especialmente si presenta síntomas de hipotiroidismo yatrogénico (letargo, inapetencia, aumento de peso, síntomas dermatológicos como alopecia y piel seca, entre otros), debe considerarse una reducción de la dosis diaria y/o frecuencia posológica.

Los gatos con disfunción renal deben ser objeto de una minuciosa evaluación de la relación del beneficio/riesgo. Previo al tratamiento con tionamidas, se debe determinar las concentraciones de urea, creatinina y fosfatos. Si el animal es azotémico antes del tratamiento, estos fármacos se deben usar con precaución, pues la reducción de la velocidad de la filtración glomerular que acompaña a la inducción del eutiroidismo puede precipitar un fallo renal.

Además, se requiere realizar controles hematológicos por riesgo de leucopenia o anemia hemolítica.

Los efectos secundarios clínicos notificados más frecuentemente son: vómitos, inapetencia y anorexia, letargo, prurito grave y excoriaciones en cabeza y cuello, diatésis hemorrágica, ictericia asociada a hepatopatía y anomalías hematológicas (eosinofilia, linfocitosis, neutropenia, linfopenia, leucopenia leve, agranulocitosis, trombocitopenia o anemia hemolítica). Las reacciones adversas de gravedad media, que son transitorias y reversibles, desaparecen después de la suspensión del tratamiento y se establece un tratamiento de apoyo; en caso de ser muy graves, se retira el tratamiento y se instaura una terapia alternativa.

Está contraindicada su utilización en gatos que presentan otras enfermedades sistémicas tales como enfermedad primaria del hígado, diabetes mellitus o signos de enfermedad autoinmune. Así mismo, se descarta el empleo de tionamidas en animales con alteraciones hematológicas y en hembras gestantes (es teratógeno en ratas) o en período de lactación (transferencia a leche materna).

El carbimazol es un derivado del tiamazol; es un profármaco inactivo que se convierte rápidamente en tiamazol in vivo, tras su administración oral. Su disponibilidad es menor que cuando se administra directamente tiamazol, dando lugar a la recomendación de diferentes dosis y a una aparente menor incidencia de reacciones adversas asociadas.

El tratamiento con estos fármacos antitiroideos presenta una buena disponibilidad y no se necesita experiencia, especialización ni hospitalización. Hay una rápida vuelta el estado eutiroideo, lo cual es importante en algunos casos en los que el paciente está gravemente afectado. Sin embargo, no es un tratamiento curativo, únicamente controla la producción de HT de una tiroides anómala. Puede ser una opción inadecuada en un paciente joven ya que requerirá tratamiento durante muchos años, pero apropiada en mayores con una esperanza de vida más corta.

La principal complicación es el cumplimiento terapéutico del propietario y la aceptación regular del paciente. Dos veces al día es la pauta usual para el control a largo plazo, pero si hay problemas se puede pasar a una dosis diaria, ya que el tiempo de residencia intratiroidea es más prolongada que la semivida sérica. Si la reducción de la dosis provoca recurrencia del hipertiroidismo, será necesaria la re-estabilización.

La terapia con estos fármacos antitiroideos no es considerada en principio una opción económica: por sí sola no es cara pero necesita monitorización de los niveles séricos de TT4 y de parámetros hematológicos cada 2 semanas durante las primeras 12 semanas de terapia. No obstante, dado que las reacciones graves son raras y que la monitorización rutinaria no predice la granulocitopenia futura, se puede hacer un seguimiento de los signos clínicos aparentes para descartar una tirotoxicosis.

Entre las interacciones farmacológicas más relevantes destacan las que se producen con el fenobarbital, que reduce la eficacia del tiamazol, y la reducción de la oxidación hepática por antiparasitarios benzimidazólicos, produciendo aumento de las concentraciones plasmáticas si se administran conjuntamente.

Otros fármacos que afectan la homeostasis de las hormonas tiroideas

Bloqueantes β-adrenérgicos

Se administran en combinación con tiamazol en el tratamiento de la crisis tirotóxica, previamente a la cirugía y en el tratamiento crónico del hipertiroidismo (hasta que el primero surta efecto).

Se suelen elegir fármacos de acción rápida y corta semivida como el propranolol, bloqueante β no selectivo, y el atenolol, bloqueante selectivo β1, que presenta una mayor biodisponibilidad oral y semivida en gatos. Se recomiendan usualmente para bloquear las manifestaciones de la hiperactividad simpática (taquicardia, temblores, sudoración,..) inducida por la tirotoxicosis. Son capaces de bloquear el paso de T4 a T3 pero sin la suficiente repercusión desde un punto de vista clínico.

Glucocorticoides

Parece ser que el efecto de los fármacos glucocorticoides (GC) es muy importante en perro, pero menor en gato y caballo. Inhiben la 5´-desyodasa que convierte la T4 en T3. Debido a que la T4 tiene menos actividad fisiológica que la T3, el tratamiento con GC reduce la actividad neta de las HT, probablemente al inhibir la transcripción de TRH en el hipotálamo. Pese al efecto sobre el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, el tratamiento crónico con GC no se asocia a causa clínica de hipotiroidismo.

Una dosis alta inmunosupresora única (por ejemplo 2,2 mg/kg de prednisona o 0,6 mg/kg de dexametasona) disminuye los niveles de la T3 sin afectar los de la T4; en tratamientos crónicos, dosis diarias altas reducen de forma marcada los niveles de la T4 (bajo o indetectable) y de T3. En contraposición, estas modificaciones no se observan a dosis antinflamatorias (0,5 mg/kg de prednisona). Es relevante tener mucha precaución al interpretar los resultados de los niveles de HT cuando el animal ha recibido GC a dosis inmunosupresoras o durante un periodo mayor de 1 mes.

Iodo inorgánico estable en altas concentraciones. Yoduros

Paradójicamente, el yoduro inorgánico estable a concentraciones elevadas inhibe la síntesis y la liberación de las HT (en medicina, se denomina efecto Wolff-Chaikoff) como consecuencia de la disminución del cotransportador Na+/I–, pero el efecto de retroacción negativa de las altas concentraciones de yoduro intratiroideo es reversible y transitorio. A los pocos días vuelve a la normalidad, y por ello no sirve para tratamientos a largo plazo (Figura 5). El efecto reductor sobre el tamaño y la vascularización de la glándula tiroidea es determinante para su administración de forma previa a la cirugía. Se usa con carácter preventivo en accidentes nucleares para bloquear el funcionamiento de la glándula tiroides, evitando así la captación de yodo radioactivo.

EL HIPOTIROIDISMO

Se define como la acción deficiente de las HT sobre sus órganos diana, que es secundario a la secreción insuficiente de T4 y T3 (Figura 7), a defectos de los receptores nucleares (resistencia a las HT) o a defectos moleculares o secretores de la TSH.

El hipotiroidismo es la endocrinopatía canina más frecuente, presentándose con un 90% incidencia en perros mayores de 1 año. Un pequeño número de casos (sobre el 3%) son congénitos, mientras que el resto están relacionados con una enfermedad adquirida durante el crecimiento. Las formas juvenil y del adulto de la enfermedad son diferentes desde el punto de vista clínico y etiológico. Por ello, el hipotiroidismo no se puede categorizar como una simple enfermedad de perros mayores y con una presentación clínica uniforme. Así, según su etiopatogenia se diferencian varios tipos de hipotiroidismo (Tabla 1).

La frecuencia de presentación de hipotiroidismo en perros varía según la etiopatogenia del mismo. El hipotiroidismo primario es el más frecuente y representa el 99% de los casos espontáneos que se presentan; las células tiroideas se pueden afectar por tiroiditis linfocítica (50% de los casos; presentan anticuerpos antiTG, cuya unión a las células foliculares provoca su destrucción) o por atrofia idiopática (40-50%; sufren pérdida de tejido tiroideo que es sustituido por tejido conectivo adiposo, y hay degeneración de células foliculares con exfoliación de éstas dentro del coloide). La atrofia folicular podría ser el resultado final de una tiroiditis, aunque la ausencia de fibrosis e inflamación sugiere que la atrofia es un proceso independiente, siendo muy rara la destrucción neoplásica.

Por otro lado, el hipotiroidismo secundario puede ser bien congénito, debido a malformaciones hipofisarias o a alteraciones en las células secretoras de TSH, o bien adquirido (de rara presentación y relacionado con adenomas hipofisarios). El hipotiroidismo terciario está relacionado con el déficit de TRH hipotalámico, y no está descrito en perros. La ausencia congénita de la glándula tiroides y la deficiencia de yodo son causas extremadamente infrecuentes.

El hipotiroidismo afecta generalmente a perros de tamaño medio o grande y algunas razas con predisposición a padecerlo como el Golden Retriever y el Doberman. La edad media de los perros que presentan esta patología es de 4 a 10 años. No hay una predisposición sexual definida, si bien los machos y hembras esterilizados pueden tener mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo.

La casuística de hipotiroidismo en gatos no es relevante. Se puede esperar la resolución completa del caso clínico cuando es un hipotiroidismo yatrogénico que se presenta en adulto. Sin embargo la confusión y el enanismo que se presenta en cachorros hipotiroideos usualmente persisten debido al retraso en el diagnóstico.

Como se ha comentado anteriormente, la transformación de T4 en T3 está regulada por una desyodasa. Hay isómeros de esta enzima en el torrente sanguíneo y en el interior de las células, donde las necesidades determinan cuánta T4 se convierte en T3, variando los niveles de T4 y T3 en función del tejido. Estas diferencias sugieren que algunos tejidos pueden ser más sensibles que otros a presentar hipotiroidismo a pesar de mantener unos niveles adecuados de HT en sangre, lo que a su vez puede explicar por qué puede observarse un hipotiroidismo clínicamente manifiesto pese a la presencia de niveles normales de HT en sangre. Se considera que las células tirotróficas hipofisarias son las primeras células en detectar precozmente la disminución de niveles de T4 diarios, provocando un aumento en la secreción de TSH.

Hipotiroidismo en perro adulto

La principal causa es de origen autoinmune (60% de los casos) provocando, con el paso del tiempo, una atrofia de la glándula tiroides, aunque inicialmente la enfermedad se caracteriza por bocio (aumento de ligero a significativo del volumen de la tiroides). Dependiendo del curso, la sintomatología y los resultados bioquímicos endocrinos, la enfermedad se clasifica como hipotiroidismo subclínico y clínico (Tabla 2).

Hipotiroidismo Subclínico

La primera fase de la enfermedad representa alrededor del 25% de los casos. El término subclínico no implica la ausencia de manifestaciones clínicas pero refiere la presencia de signos no característicos de la enfermedad que sugieren su existencia.

Se caracteriza por el aumento de la concentración de TSH con niveles de T4 (libre o total) dentro del rango de referencia. Según se va afectando la glándula, disminuye la secreción diaria de T4; sin embargo, las concentraciones sanguíneas se mantienen dentro del rango normal de referencia, aunque cerca del límite inferior. En este punto, los diferentes tejidos empiezan a experimentar el déficit de T4.

Estas variaciones en los niveles de T4 se detectan en la hipófisis y en hipotálamo, lo que provoca una menor conversión de T4 a T3. El sistema responde con un aumento de la sensibilidad de las células tirotrópicas a la estimulación de TRH. A medida que avanza la enfermedad y se deteriora cada vez más la secreción de T4, la hipófisis responde con un aumento de la TSH para forzar la producción de T4 y mantener así el estado eutiroideo. Los primeros cambios se observan en el metabolismo lipídico (aumento en la fracción de colesterol-LDL), el sistema reproductivo e inmune, y en la piel (con infecciones recurrentes). La manifestación clínica o bioquímica de estas funciones alteradas proporcionará pistas sobre la existencia de un hipotiroidismo subclínico.

Hipotiroidismo clínico

Se caracteriza esta fase por signos clínicos obvios que pueden ser característicos del hipotiroidismo. En este punto, la secreción diaria de T4 se ve gravemente afectada. A menudo se hace demasiado énfasis en la presentación clínica dermatológica del hipotiroidismo, si bien ésta aparece en los estadios más tardíos de la enfermedad. La mayoría de los perros no muestra caída generalizada del pelo (20%); por el contrario, es frecuente observar seborrea grasa y/o la denominada cola de ratón.

Con frecuencia hay exceso de peso corporal (30%) pero muchos perros pueden presentar peso normal o incluso pérdida de peso. Esto se debe a la deficiente digestión y malabsorción de los nutrientes como consecuencia de la alteración de la motilidad del intestino delgado y una menor secreción biliar.

Dada la relevancia de las acciones de las HT en el Sistema Nervioso, se observan alteraciones neurológicas tanto centrales como periféricas. La disminución del consumo de glucosa suele provocar letargia y mayor somnolencia, aunque algunos perros pueden volverse agresivos. La función reproductora se ve gravemente afectada (anestro en hembras y oligo/azoospermia y ausencia de lívido en machos). En raras ocasiones puede haber galactorrea incluso en machos.

Es importante no suponer que el hipotiroidismo siempre se manifiesta con obesidad, letargia y alopecia seborreica bilateral. Es necesario considerar la variedad de signos, algunos menos obvios, o que pueden sugerir la existencia de alguna otra enfermedad.

Hipotiroidismo congénito
y juvenil

El hipotiroidismo en el cachorro puede ser congénito o juvenil (es decir, adquirido durante el periodo de crecimiento). El congénito es atribuible a defectos en el desarrollo de la glándula tiroides (fracaso de la migración o del crecimiento celular) o a la falta de la enzima peroxidasa tiroidea. El defecto en la secreción de TSH (por ejemplo, por insuficiencia adenohipofisaria) es la causa menos frecuente. En contraste con el hipotiroidismo fetal causado por la hipotiroxinemia materna (que afecta a todos los fetos), el congénito se da exclusivamente en los cachorros portadores de la mutación que provoca la enfermedad glandular. Durante la fase de crecimiento, el cachorro puede desarrollar hipotiroidismo de la misma forma que el animal adulto. En el congénito, la deficiencia de HT en el feto y en el recién nacido provoca un deterioro del SNC y del esqueleto. El hipotiroidismo congénito y juvenil debe diferenciarse de otras patologías que causan retraso del crecimiento, como la deficiencia de hormona del crecimiento, raquitismo, malnutrición, cardiopatías congénitas, shunt porta-cava y megaesófago.

Fisiopatología y ASPECTOS CLínicOs

• Termogénesis, consumo de O2 y tasa metabólica basal: las HT incrementan el consumo de oxígeno y la producción de calor –mediante la estimulación de la ATPasa Na+/K+– en todos los tejidos excepto cerebro, bazo y testículos, determinando la tasa metabólica basal. El animal hipotiroideo desarrollará letargia, confusión mental e intolerancia al ejercicio. La reducción del metabolismo basal origina hipotermia y que el animal busque el calor. Estos signos clínicos se mejoran o resuelven en el 93% de los perros.
• Crecimiento y maduración: las HT son esenciales para el crecimiento y desarrollo del esqueleto y el SNC. Los signos más prominentes en el hipotiroidismo congénito y juvenil son un enanismo desproporcionado y confusión mental (cretinismo). Cuando existe hipotiroidismo primario congénito además se observa bocio. Los cachorros que presentan esta alteración tienen un comportamiento aburrido y a menudo menos activo. El animal está débil, con hipo o hiperreflexia. En estudios radiográficos se ven epífisis sin desarrollar, retraso en el cierre de la epífisis, cuerpos vertebrales acortados, etc.
• Metabolismo de los lípidos e hidratos de carbono: las HT incrementan la glucogenolisis y la gluconeogénesis (antagonizan a la insulina), y promueven un incremento de la síntesis y degradación del colesterol mediado por un incremento en los receptores de lipoproteínas de baja densidad. Puesto que estimulan la lipolisis, algunos animales hipotiroideos son obesos incluso con una ingesta calórica normal.
• Dermatológicos: las HT son necesarias para el recambio adecuado del pelo. En el hipotiroidismo hay un incremento de folículos pilosos telogénicos (inactivos) así como un incremento de la queratina y de la grasa. Los signos típicos son sequedad del pelaje, excesiva muda y retraso en el crecimiento del pelo. En dos tercios de los animales se presenta alopecia general (bilateral y simétrica), más evidente en los puntos de fricción como el tronco ventral y el cuello, la axila y la cola (cola de rata). La alopecia generalmente es no pruriginosa, a menos que se origine seborrea o dermatitis secundarias. En algunos casos se adelgaza la piel o se desarrolla mixedema (acumulación subcutánea de glucosaminoglicanos). El mixedema es más prominente en los rasgos faciales, por lo que le da aspecto trágico al perro.
• Cardiovasculares: los efectos más frecuentes son inotropismo positivo, hipertrofia cardiaca e incremento de la respuesta a la estimulación adrenérgica. Las HT incrementan la actividad ATPasa Na+/K+, el número de los canales de calcio y la captación y liberación de calcio del retículo sarcoplásmico, incrementan el número de receptores β-adrenérgicos (este mecanismo se relaciona con la taquicardia en hipertiroidismo). En el hipotiroidismo, se incrementa la sensibilidad a las catecolaminas en los vasos sanguíneos periféricos por lo que podría causar la hiperemia periférica.
• Neuromusculares: las HT inducen la síntesis de muchas proteínas relacionadas con la actividad nerviosa y muscular normal. Se han asociado las miopatías con el hipotiroidismo: se observa que los animales presentan una debilidad grave muscular y retardo en las respuestas reflejas. Hay otros signos más vagos, como la resistencia al movimiento, rigidez, desgaste muscular, debilidad de párpados y músculos faciales; también se describen varias parálisis faciales, laríngeas, etc., relacionadas con una polineuritis asociada al hipotiroidismo, que es pobremente comprendida pero que se ha relacionado con una alteración del metabolismo neuronal. Estas alteraciones también podrían deberse al mixedema que se produce alrededor de la espina dorsal o los nervios periféricos. Aunque son muy raros, también pueden llegar a producirse alteraciones del SNC como convulsiones, desorientación, etc., procesos descritos en animales con arteriosclerosis cerebrovascular causada por la hiperlipidemia que origina el hipotiroidismo. También se ha descrito obnubilación grave en los síndromes de cretinismo y coma mixedematoso.
• Gastrointestinales: hay disminución de la actividad eléctrica y motora gastrointestinal. Aunque los perros hipotiroideos, generalmente, tienen movimientos intestinales normales, se puede presentar tanto diarrea como estreñimiento.
• Reproductivos: las HT son claves para los ciclos reproductivos de los animales. El hipotiroidismo se ha asociado con multitud de problemas reproductivos en perros: anestro, infertilidad, aborto y alta mortalidad en cachorros. También se da galactorrea (rara) en hembras. En machos se describe falta de líbido, atrofia testicular, hipoespermia, pero no está bien definido.
• Inmunológicos: cualquier perro que tenga una infección recurrente, particularmente en la piel, debe ser evaluado de hipotiroidismo como una pioderma que no responde o sólo temporalmente a antimicrobianos.
• Hematológicos: el incremento de la demanda celular de O2 conduce a un incremento en la producción de eritropoyetina y hematíes; la función plaquetaria y el número de plaquetas puede disminuir en el hipotiroidismo. Se ha asociado el hipotiroidismo con la coagulopatía de la enfermedad de Willebrand.
• Endocrinos: las HT influyen en la secreción y metabolismo de muchas hormonas. Estimulan la secreción de hormona del crecimiento, gonadotropinas y cortisol. El hipotiroidismo puede causar galactorrea por incrementar la secreción de prolactina.
• Hallazgos laboratoriales: son de frecuente presentación la anemia normocítica, normocrómica, no regenerativa e hipercolesterinemia con hipertrigliceremia e hiperlipidemia. En la evaluación perfil de lípidos, el 30-40% de los pacientes presenta elevación de colesterol total.
• Evaluación TSH y HT. La TSH es el marcador más sensible para estimar la funcionalidad el eje de la glándula tiroides. Los valores elevados de TSH per se son diagnósticos de hipotiroidismo independientemente de los valores de T4. La concentración de TT4 es sensible pero no específica, ya que hay animales que tienen rangos bajos y son eutiroideos, como los lebreles y los tiradores de trineo; la alteración de sus niveles también puede ser causada por enfermedades no tiroideas o por fármacos. La fT4 es más fiable y no se afecta tanto por enfermedades no tiroideas en comparación con la TT4. La fT4 es la fracción que mejor refleja el estado tiroideo periférico y es la primera en verse afectada. Una disminución de fT4 indica hipotiroidismo. En los perros diagnosticados de hipotiroidismo clínico, el 30% muestra niveles de T4 ligada a proteínas próximos en el límite inferior del rango normal, pero con fT4 disminuida, TSH aumentada y alteraciones morfológicas de la glándula y signos clínicos.

La concentración de T3 es menos fiable y no ayuda al diagnóstico de hipotiroidismo, ya que la principal concentración de T3 es intracelular y su concentración sérica no refleja la cantidad total que hay en el organismo. Como consecuencia del mecanismo de retroalimentación, la TSH con frecuencia está elevada en animales hipotiroideos; sin embargo, hasta en un 33% no se modifican los niveles.

Si la TSH y la fT4 o TT4 están en el intervalo normal, pero cerca de los valores límite (superior e inferior, respectivamente), y si hay firme sospecha de enfermedad (imagen alterada de la glándula tiroides, presencia como mínimo de un signo compatible con hipotiroidismo), la confirmación diagnóstica de la enfermedad se obtiene mediante la prueba de estimulación de TRH (que no tiene sentido realizarla si la TSH ya está elevada). Consiste en obtener una muestra basal de TSH, administrar TRH intravenosa y obtener una segunda muestra a los 15-20 min. La falta de incremento de los niveles de T4 durante 4-6 h después de la administración de TSH sirve de confirmación diagnóstica de hipotiroidismo. El aumento de TSH junto con la disminución de TT4 o fT4 es específico del hipotiroidismo.

También puede realizarse la titulación de los anticuerpos antiTG y antiperoxidasa tiroidea: si no están elevados, se descarta la posibilidad de una tiroiditis autoinmune. De hecho, su aumento es solo diagnóstico de tiroiditis autoinmune, pudiendo aparecer niveles normales de TSH y de T4 libre incluso tras la prueba de estímulo o de provocación.

Algunos fármacos interfieren en la valoración de hormonas tiroideas, excepto la sulfonamida, si bien raramente producen hipotiroidismo clínico:

• Glucocorticoides: descienden los niveles de TT4, fT4, y a veces de TSH de forma dosis-dependiente.
• Fenobarbital: reduce TT4, fT4 e incrementa ligeramente TSH, pero no provoca signos clínicos.
• Sulfonamidas: inhiben la síntesis de T3 y T4, y su administración a largo plazo puede causar hipotiroidismo clínico con aumento de TSH. Es reversible si se suspende el tratamiento.
• Ácido acetilsalicílico: reduce TT4 y fT4.
• Carprofeno y meloxicam: no afectan significativamente la función tiroidea.

El diagnóstico del hipotiroidismo puede resultar difícil dada la naturaleza de la enfermedad, la posibilidad de una presentación subclínica y la variabilidad en las determinaciones bioquímicas y hormonales.

El coma mixedematoso se presenta en hipotiroidismo grave, no tratado o descompensado. Se denomina mixedematoso por la acumulación de glucosaminoglicanos, los cuales se unen al agua y causan un incremento del grosor de la piel y un edema no pruriginosos, generalmente en la cara, papada y extremidades distales. Los síntomas clave son: obesidad, mixedema, anemia, hipercolesterolemia, una intensa debilidad, bradicardia, hipotensión, hipoventilación e hipotermia sin escalofríos, y alteraciones mentales que van desde embotamiento y depresión hasta estupor o coma. La mortalidad es muy elevada. Por ello, el tratamiento ha de ser drástico y se debe instaurar rápidamente, antes de conocer los resultados (generalmente, los niveles de HT son extremadamente bajos o indetectables).

Tratamiento del Hipotiroidismo: Terapia de Reemplazo

El objetivo de la terapia de reemplazo es sustituir la deficiencia de la HT endógena mediante la administración regular de HT exógena, a fin de normalizar el eje tiroideo y los niveles de T4 circulante y restaurar el estado eutiroideo sin suprimir el eje. Se aconseja la administración de dosis de reposición de levotiroxina con el propósito ideal de normalizar TSH y T4 manteniendo el valor de T4 próximo al límite superior, para evitar periodos de niveles bajos de T4 entre dosis.

El tratamiento consiste, pues, en la administración de levotiroxina, el isómero L de la T4, que es un tratamiento seguro y bien establecido, a largo plazo, en pacientes con hipotiroidismo. Estructuralmente, es similar a la T4 endógena pero producida por síntesis química.

Diversos estudios han valorado si sería más efectivo el tratamiento de sustitución con T3 en lugar deT4. La T3 es biológicamente más activa, pero, sin embargo la mayor parte de la HT en sangre se encuentra como T4 y, aunque tiene menor actividad, finalmente se convertirá a T3. Es importante contar con una reserva grande de “profármacos” de HT (T4) en plasma, porque funcionan como amortiguadores efectivos para normalizar la tasa metabólica en situaciones que presentan amplias oscilaciones de los niveles plasmáticos. Además, la semivida de la T4 es mayor (10-16 h) que la de la T3 (5-6 h), permitiendo un intervalo de dosificación al día mayor en el paciente que recibe tratamiento de sustitución hormonal. Así, hay pocas indicaciones específicas para el uso de T3, y en la mayoría de los pacientes con hipotiroidismo no presenta ventajas su administración. Existen numerosas evidencias clínicas que muestran que mientras se consiguen normalizar los niveles circulantes de T3 no ocurre así con la T4 que no se encuentra en niveles normales. Por otra parte, algunos órganos (específicamente, la corteza cerebral y la hipófisis) son dependientes de un adecuado aporte de T4 que puede ser deficiente si solamente se reemplazara la T3. Potencialmente, la administración de T3 sería útil en animales con enfermedades de mala absorción en intestino delgado.

La levotiroxina es actúa como profármaco, por lo que para observar su efecto deben pasar varios días. Presenta una acción lenta pero duradera. La dosis recomendada en el hipotiroidismo clínico es de 11-22 μg/kg, empezando por la dosis menor y aumentándola gradualmente hasta alcanzar la concentración deseada. Para el hipotiroidismo subclínico, se recomienda una dosis inferior, entre 3 y 10 μg/kg. Algunos clínicos aconsejan la administración inicial de levotiroxina cada 12 h, progresando a su administración una vez al día; dado que la semivida intracelular de la T4 es de 24 h, y que los tejidos desyonizan la cantidad de T4 que necesitan, el tratamiento puede iniciarse con una única dosis diaria (Tabla 3).

Es necesario valorar la eficacia del tratamiento cada 2 meses, determinando los niveles plasmáticos 3-4 h después de la toma de levotiroxina. Según los resultados obtenidos se ajusta gradualmente la dosis de la hormona (con incrementos del 25% al 50%) hasta alcanzar el nivel deseado de T4. Pueden realizarse nuevas evaluaciones cada 6 a 12 meses.

La mayoría de los pacientes tiroideos son tratados por vía oral como pacientes externos, excepto los animales con coma por mixedema (raro) que son tratados con levotiroxina vía intravenosa (la terapia oral se instaurará cuando el animal esté estabilizado) y terapia de soporte.

Los perros presentan una alta resistencia a la tirotoxicosis, debido a la elevada capacidad de aclaramiento por vía biliar y fecal de estas hormonas. A las dosis recomendadas, es muy rara la presentación de la misma (con la administración exógena de T3 es más factible inducir hipertiroidismo, sobre todo en perros de raza grande cuando la dosis es calculada a partir del peso corporal). La sintomatología del hipertiroidismo yatrogénico se caracteriza por la presentación de poliuria, polidipsia, nerviosismo, pérdida de peso, aumento apetito, jadeo e hipertermia. El diagnóstico se confirma por los niveles de HT y por la reducción de los síntomas tras la suspensión del tratamiento.

La levotiroxina se absorbe en el tracto gastrointestinal por difusión pasiva, principalmente en íleon y colon, incrementándose en medio ácido. La absorción puede modificarse por distintos factores intraluminales como comida, flora intestinal, pH, etc. La absorción neta es baja, del 10-50%, con marcadas variaciones individuales, por lo que se puede modificar fácilmente la absorción. En humanos, la biodisponibilidad de la LT4 es del 50-80%, pero en perros es mucho más reducida (35%) como consecuencia del efecto de primer paso y de la baja absorción. El incremento de las dosis de T4 reduce la vida media de la hormona, por su farmacocinética dosis-dependiente. Si se duplica la dosis de T4 se provoca un incremento del pico circulante del 50-60%, esto es, la farmacocinética de la T4 no es lineal. El éxito de la terapia de reemplazo con T4 depende de la evidencia de la resolución de los signos clínicos y del establecimiento de concentraciones terapéuticas de HT.

Monitorización

La eficacia de la sustitución de la HT se controla con la determinación de la concentración plasmática de TSH y TH. La TSH es un marcador preciso de la actividad de la HT, porque su liberación desde la glándula adenohipofisaria es extremadamente sensible al control por retroalimentación de dicha hormona en sangre.

Antes de alcanzar una condición de estado estacionario son necesarias 4-6 semanas de tratamiento y no se monitorizará hasta entonces. Si se observa que las modificaciones –después de 2 semanas de terapia– de la concentración TSH y T4 no se encuentran dentro de los rangos de referencia, se ajustará la dosis y se monitorizará a las 2 semanas de comenzar el tratamiento. Cuando el paciente recibe la dosis estable de levotiroxina, la determinación de TSH se hará con menor frecuencia, cada 6 meses o 1 vez al año. En pacientes que se dosifican 2 veces al día, se determinan los niveles plasmáticos al pico y, en los que reciben una al día, se determinan tanto al pico como en valle (previa a la administración, indica los niveles que se mantienen entre dosis); si el pico es adecuado pero el valle es bajo sugiere la necesidad de dosificar cada 12 h. Si se mantienen altos los niveles de TSH, se refleja un escaso cumplimiento a largo plazo de la administración de la medicación. Aunque la mejora del metabolismo es aparente a partir de las 2 semanas de terapia, los cambios dérmicos pueden tardar de semanas hasta meses hasta normalizarse. Así, el nivel de colesterolemia es rápidamente corregido mientras que la anemia asociada al hipotiroidismo puede tardar semanas. En animales con reducida capacidad de metabolizar la T4 y, por tanto, con un mayor riesgo de tirotoxicosis (como los que presentan hipoadrenocorticismo, diabetes, cardiopatías o edad avanzada), se introducirá la terapia con T4 de forma gradual: comenzar con el 25% de la dosis normal e ir incrementando un 25% cada 15 días (esta pauta se hace cuando las dosis usuales son altas, en el límite superior del rango y se administra 2 veces al día). Si se usa el protocolo usual de 20 μg/kg/24 h, hay una mínima incidencia de efectos no deseables en animales con hipotiroidismo y enfermedades concurrentes.

Interacciones

Las alteraciones súbitas de las concentraciones de TSH, pese al tratamiento constante con levotiroxina, pueden deberse a interacciones farmacológicas que afectan a su absorción y metabolismo. Se requiere una acidez gástrica adecuada para su absorción, siendo necesario aumentar la dosis en pacientes en tratamiento con inhibidores de la bomba de protones. Los fármacos inductores enzimáticos del citocromo P450, como la rifampicina y el difenilhidantoinato incrementan el metabolismo hepático de la T4. En tales casos, debe aumentarse la dosis de T4, con la finalidad de mantener un estado de eutiroidismo. Los animales hipotiroideos y diabéticos tienden a ser resistentes a la insulina siendo los requerimientos de insulina menores tras iniciar la terapia de reemplazo.

Existen situaciones fisiopatológicas en las que es necesario modificar la pauta de administración, entre las que destacan las siguientes:

El hipotiroidismo de carácter subclínico requiere dosis menores que el clínico.

La edad del perro: administración de dosis menores en los animales más mayores.

Insuficiencia cardiaca o enfermedad renal: administración de dosis menores para no sobrecargar los órganos afectados, ya que la tiroxina incrementa la demanda de oxígeno cardiaco; por ello, la dosis inicial se reduce un 25-50%.

Los requerimientos de yodo aumentan hasta cuatro veces durante las fases de actividad reproductiva (apareamiento/gestación), haciendo recomendable la administración de dosis más elevadas (entre el 25% y el 50%) para asegurar una buena ovulación o espermatogénesis y evitar las muertes o reabsorciones embrionarias y fetales.

En caso de neoplasias o infecciones crónicas en las que esté indicado el reposo metabólico se administran dosis menores.

Bajo ciertas condiciones ambientales como el frío, se debe incrementar la dosis.

 

bibliografía