Resumen

El tivozanib es un inhibidor potente y selectivo de tirosina cinasas, que se une con elevada afinidad a los tres receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-1, 2 y 3), bloqueando diversas respuestas bioquímicas y biológicas inducidas por VEGF, entre ellas la neoangiogénesis y la vascularización de tejidos cancerígenos – procesos cruciales para el crecimiento y diseminación tumorales. También inhibe, aunque con menor potencia, la cinasa de c-kit. El medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales (CCR) avanzado y para pacientes adultos que nunca hayan recibido inhibidores del VEGFR ni de la vía mTOR, tras la progresión de la enfermedad después de un tratamiento previo con terapia con citocinas para CCR avanzado.

La eficacia y la seguridad clínicas de tivozanib han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante un amplio ensayo clínico de fase 3 (TIVO-1), abierto, aleatorizado y controlado con sorafenib como comparador activo en pacientes con carcinoma renal de células claras avanzado recurrente o metastásico cuya enfermedad había progresado después de una nefrectomía completa o parcial para la escisión del tumor primario. Los resultados de la variable primaria de eficacia mostraron que tivozanib prolonga el tiempo de supervivencia sin progresión tumoral en 2,8 meses más que sorafenib (mediana de 11,9 meses vs 9,1 meses); una prolongación que, aunque modesta, es clínicamente relevante dadas las características de este tipo de pacientes. Este aumento fue incluso superior –3,6 meses– en el subgrupo de pacientes que no habían recibido tratamiento previo (naïve), lo cual evidencia la eficacia del fármaco en primera línea. Además, los pacientes tratados con tivozanib mostraron una tasa de respuesta objetiva significativamente superior a la evidenciada con el tratamiento con sorafenib (33,1% vs 23,3%) y una mayor duración de las respuesta (mediana de 15 meses con tivozanib vs 12,9 con sorafenib). Sin embargo, estos resultados no se tradujeron en un aumento de la supervivencia global, lo cual podría plantear una incertidumbre sobre el beneficio clínico real del fármaco.

En relación a la seguridad, el perfil toxicológico de tivozanib parece aceptable y manejable –aunque se asume que afecta a la calidad de vida de los pacientes–, siendo superponible con el de otros fármacos inhibidores de la tirosina cinasa utilizados en esta misma indicación. Con una frecuencia de efectos adversos emergentes durante el tratamiento similar a sorafenib, los más comunes de grado ≥3 fueron: hipertensión arterial (26% vs 18% con sorafenib), disfonía, diarrea, fatiga y astenia, dolor de espalda y pérdida de peso. También se puede destacar, por su gravedad, el riesgo de eventos isquémicos y tromboembólicos, hemorragias e insuficiencia cardíaca. La mayoría de los eventos adversos respondieron al tratamiento estándar o a una reducción de la dosis, siendo mayor el porcentaje de pacientes tratados con sorafenib que requirieron reducciones de dosis e interrupción de tratamiento en relación a tivozanib.

En definitiva, tivozanib es un nuevo inhibidor de tirosina cinasas que puede llegar a considerarse como un tratamiento de referencia en este tipo de pacientes. A falta de conocerse las consideraciones derivadas del IPT y de definir las situaciones de preferencia de su uso (en que previsiblemente pueden influir criterios económicos), se puede posicionar como una nueva alternativa a otros fármacos de primera línea (como sunitinib, pazopanib o bevacizumab/interferón) en el tratamiento de pacientes con CCR avanzado no tratados previamente o solo tratados con citocinas. Cumpliendo la condición de no-inferioridad para un nuevo fármaco, parece proporcionar un mayor beneficio en términos de eficacia clínica que algunas de esas opciones terapéuticas (sorafenib) con un perfil de seguridad similar, sin aportar adicionalmente otros elementos que supongan una innovación disruptiva.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Los tumores de riñón suponen alrededor del 3% de la incidencia global enfermedades neoplásicas a escala mundial, siendo responsables de un porcentaje similar de las muertes de origen tumoral. El carcinoma de células renales (CCR; también llamado adenocarcinoma renal o simplemente cáncer de riñón) es la forma más común de cáncer renal. Mayoritariamente (75-80%), se trata de adenocarcinomas del parénquima que recubre los túbulos renales, en tanto que el resto afecta a la pelvis renal, fundamentalmente carcinomas de células transicionales. Anualmente se diagnostican más de 65.000 nuevos casos de carcinoma de células renales en la Unión Europea, con una prevalencia quinquenal de unos 230.000 casos, produciéndose cerca de 30.000 muertes relacionadas con él. En España se diagnostican cerca de 7.000 nuevos casos cada año. A nivel mundial, la incidencia anual roza los 300.000 casos. Las tasas de CCR más elevadas se han observado en el este de Asia, América del Norte y Europa y las más bajas en África.

Se suele presentar a partir de los 50 años de edad (70-75% de los casos), con una edad media en el momento del diagnóstico en torno a 64 años, siendo la incidencia doble en hombres que en mujeres; es más frecuente también en afroamericanos que en raza caucásica. El 30% de los nuevos diagnósticos se producen ya en fase metastásica; por otro lado, un 20-40% de los cuadros diagnosticados en fases tumorales localizadas acabarán desarrollando metástasis.

No se han identificado las causas concretas, si bien los factores de riesgo considerados como más importantes para el desarrollo del adenocarcinoma renal son el tabaquismo, la obesidad y la hipertensión arterial, así como la enfermedad quística renal asociada a la diálisis. Asimismo, determinadas profesiones como los trabajadores de la industria metalúrgica, los pintores y los bomberos tienen una mayor asociación con esta forma de cáncer, pues la exposición a ciertos productos químicos (cadmio, asbestos, petróleo) se considera también factor de riesgo. Además, el uso indiscriminado de analgésicos (aspirina y fenacetina) se asocian con un incremento en la incidencia, pero en este caso suponen un mayor riesgo de desarrollo de cáncer de vías urinarias.

El carcinoma renal se clasifica en función del tipo celular y el patrón de crecimiento (acinar, papilar o sarcomatoide). Frecuentemente, el tumor renal tiene más de un tipo celular, aunque es el tipo predominante el que determina la clasificación de la neoplasia. Un 2-5% de los casos tienen un origen hereditario y su forma más conocida es la asociada al síndrome de Von Hippel-Lindau1. Sin embargo, el cáncer de células renales se presenta más frecuentemente de forma esporádica (sin antecedentes familiares).

Entre los cinco tipos principales de carcinoma maligno de células renales, el carcinoma renal de células claras (CRCC) es la forma más común (en torno al 80%), siendo el carcinoma renal papilar o cromofílico el segundo tipo más común (10-15%); estos cánceres forman dedos pequeños o papilas, parecidos a proyecciones, por una parte o distribuidos por todo el tumor. Por su parte, el carcinoma renal de células cromófobas es el tercer tipo más común (5%), consistente en células pálidas, como el de células claras, aunque son mucho más grandes y con ciertas particularidades. El cuarto tipo es el carcinoma renal del túbulo colector, muy raro, cuya característica principal consiste en que las células cancerosas forman conductos irregulares. Finalmente, el restante 5% de los cánceres renales tienen una apariencia que no corresponde a ninguna de las otras categorías mencionadas.

El comportamiento y la evolución del adenocarcinoma renal son poco predecibles e incluso se han descrito remisiones espontáneas; asimismo, en algunas ocasiones el tumor no llega a expresarse clínicamente y pasa desapercibido. No obstante, en muchos casos, el tumor acaba con la vida del paciente en un periodo relativamente corto de tiempo. Entre un 20% y un 30% de los pacientes presentan metástasis en el momento del diagnóstico y otro 10-30% son portadores de micrometástasis que se manifestarán en un intervalo de tiempo variable tras la nefrectomía radical. El tumor crece de forma local, invadiendo las estructuras renales y los tejidos de alrededor. La diseminación a distancia suele producirse por vía sanguínea, generando metástasis fundamentalmente en pulmón, hígado, cápsula suprarrenal, hueso y cerebro.

El pronóstico empeora con la edad, un peor estado de salud general, y conforme aumenta el tamaño tumoral, debido a la infiltración de los órganos vecinos y la formación de metástasis distales. Los tumores confinados al riñón tienen un buen pronóstico, con una supervivencia a los cinco años en torno al 80%, que alcanza el 90% en los pacientes con tumores de un tamaño inferior a 5 cm en el momento del diagnóstico, aunque este porcentaje desciende al 50-60% en aquellos con mayor tamaño. Si hay afectación extrarrenal próxima, hacia la vena cava o los ganglios linfáticos locales, la supervivencia a los cinco años es del 40-50%, pero desciende por debajo del 15% (8-23%) en los pacientes con metástasis distales. Las localizaciones más comunes de las metástasis de origen renal son pulmones, mediastino, huesos, hígado y cerebro; de hecho, entre los tumores sólidos, el carcinoma de células renales es el segundo en frecuencia en cuanto a metástasis cerebrales.

La aparición tardía de recaídas tras la nefrectomía en muchos de los pacientes con tumores localmente localizados, así como de estabilizaciones prolongadas y de remisiones ocasionales de la enfermedad en ausencia de tratamientos sistémicos, sugiere un papel particularmente relevante de los mecanismos inmunitarios en la regulación del crecimiento celular en este tipo tumoral.

Una de las características típicas del carcinoma de células renales es la inactivación de la proteína supresora tumoral von Hippel-Landau (VHL), que se traduce en una desregulación de la vía de señalización del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, vascular endotelial growth factor) (Figura 1). Los diversos tipos de receptores del VEGF (VEGFR) contienen dominios intracelulares consistentes en tirosina cinasas y su activación –especialmente a través del VEGFR-2– promueve el crecimiento de vasos sanguíneos en los tumores sólidos (neoangiogénesis). Además de sus propiedades angiogénicas, VEGF podría también suprimir la respuesta inmunitaria antitumoral in vivo, lo cual podría deberse a una inhibición del reclutamiento y activación de las funciones de células dendríticas; todo ello sugiere que un bloqueo de su vía de señalización puede traducirse en una mejor respuesta frente al tumor. Otras vías de señalización bioquímica que aparecen frecuentemente alteradas en las células de los carcinomas de células claras renales deficientes de VHL son MET y AXL.

El supresor tumoral VHL se inactiva por mutación o silenciamiento epigenético en aproximadamente el 80% de los casos esporádicos de carcinoma renal de células claras (CRCC). La deficiencia de VHL en CRCC impulsa la angiogénesis, la invasión local y la metástasis mediante la activación de la respuesta hipóxica regulada por el factor inducible por hipoxia (hypoxia-inducible factor, HIF). A concentraciones bajas de oxígeno, los factores de transcripción HIF1α/HIF2α inducen la expresión de genes de respuesta hipóxica incluyendo factores angiogénicos tales como VEGF y PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas; Platelet-derived Growth Factor), proteínas pro-invasoras que promueven la transición epitelial-mesenquimal y enzimas que facilitan el metabolismo anaeróbico. En condiciones normales (normoxia), VHL canaliza a HIF1α/HIF2α para su degradación dependiente de ubiquitina por el proteasoma. Sin embargo, la pérdida de la función VHL conduce a la estabilización de los factores de transcripción HIF y la consiguiente expresión de sus genes diana. En células tumorales deficientes en VHL y células endoteliales, el HIF2α es considerado como el principal regulador positivo de la tumorigénesis y la angiogénesis. Precisamente, la activación de la señalización de VEGFR y PDGF como resultado de la deficiencia de VHL subyace a la actividad clínica de agentes antiangiogénicos en CRCC.

MET (c-Met) es la proteína receptora –se trata también de una tirosina cinasa– del factor de crecimiento de hepatocitos (hepatocyte growth factor, HGF), el cual induce la activación del gen GAB1, que codifica la proteína 1 asociada a GRB2, que a su vez es un importante mediador de la tubulogénesis celular y juega un papel central en el crecimiento, transformación y apoptosis celular. MET se expresa normalmente las células de origen epitelial, mientras que la expresión de HGF se limita a las células de origen mesenquimal. Normalmente, solo las células pluripotenciales (células madre) y las células progenitoras expresan MET, lo que permite que estas células crezcan naturalmente de forma invasiva con el fin de generar nuevos tejidos en un embrión o regenerar los tejidos dañados en un adulto. Sin embargo, se piensa que las células madre tumorales secuestran esta capacidad de las células madre normales para expresar el MET, favoreciendo la persistencia tumoral y la propagación a otros sitios en el cuerpo. La activación anormal del MET en el cáncer se correlaciona con un mal pronóstico, ya que la vía MET aberrantemente activa desencadena el crecimiento tumoral, la formación de nuevos vasos sanguíneos tumorales (neoangiogénesis) y la diseminación a otros órganos (metástasis); de hecho, se ha confirmado que la vía MET está desregulada en muchos tipos de neoplasias humanas, incluyendo cánceres de riñón, hígado, estómago, mama y cerebro.

Por su parte, el gen AXL codifica una proteína receptora con actividad tirosina cinasa que traslada señales bioquímicas de la matriz extracelular al interior celular mediante la unión a la proteína GAS6 (Growth arrest-specific 6), implicada en la estimulación de la proliferación, supervivencia, angiogénesis y apoptosis tumoral. La proteína AXL fue identificada en primer lugar en pacientes con leucemia mielógena crónica, aunque su sobreexpresión ha sido observada igualmente en glioblastomas, melanomas, osteosarcomas, leucemias eritroides y megacariocíticas, así como en cánceres de útero, colon, próstata, tiroides, ovario e hígado. Igualmente, la sobreexpresión de la AXL se correlaciona con las metástasis e invasiones de un cierto número de tumores, incluyendo el carcinoma de células renales, los glioblastoma, y los cánceres de mama, pulmón y próstata. Por otro lado, la expresión de la AXL aumenta como respuesta a los fármacos quimioterápicos, confiriendo resistencia a estos en los tumores de estromas gastrointestinales (GIST) y en la leucemia mieloide aguda. Además, la AXL juega también un importante papel en la transición de epitelial a mesenquimatoso en el cáncer de mama, una transición clave para la inducción de metástasis (Alonso, 2017).

El tratamiento del cáncer renal de células claras depende de la extensión de la enfermedad. En los estadios localizados (T1 y T2) o con afectación de vena renal o grasa perirrenal (T3), la cirugía, ya sea radical (extirpación completa del riñón, la grasa perirrenal, la suprarrenal homolateral y los ganglios regionales) o parcial (en tumores menores de 4 cm), continúa siendo el único tratamiento curativo. La posibilidad de realizar la cirugía con técnica laparoscópica aporta una disminución del dolor posoperatorio, un tiempo de hospitalización menor y una recuperación más rápida. La radioterapia no es efectiva en ninguno de los estadios del cáncer renal y solo se puede plantear con finalidad paliativa (control del dolor por el tumor primario o las metástasis óseas o del sangrado).

El objetivo del tratamiento en los pacientes con un carcinoma renal con enfermedad tumoral irresecable o metastásica es conseguir un mejor control de los síntomas relacionados con la diseminación tumoral, una mejor calidad de vida y una prolongación de su supervivencia. Por tanto, la utilidad de la quimioterapia se centra en los pacientes con tumores que presentan metástasis en el momento del diagnóstico y en los pacientes en los que el tumor reaparece incluso años después de haber sido tratados con cirugía. Sin embargo, la quimioterapia convencional es prácticamente ineficaz en el cáncer renal, por lo que este tumor es considerado como quimiorresistente; así, los resultados terapéuticos en casos de CCR avanzado han sido históricamente pobres, con escasas opciones de tratamiento.

Los avances recientes en la biología molecular del CCR en las últimas décadas han conducido al desarrollo terapéutico notable. Pueden seguirse dos estrategias: la inmunoterapia o la terapia dirigida. En el caso de enfermedad avanzada o metastásica, el cáncer de riñón es el único tumor en el que está indicada la realización de cirugía para reducir masa tumoral antes de realizar tratamiento con fármacos, siempre que el estado general del paciente lo permita.

Como es bien sabido, la inmunoterapia es un tipo de terapia biológica que estimula el sistema inmunitario del paciente para que actúe contra las células tumorales. Se emplean sustancias elaboradas por el propio organismo o administradas por vía parenteral, así como el empleo de vacunas dendríticas alogénicas (todavía en fase experimental). La inmunoterapia con interferón alfa y/o interleucina 2 (IL-2), iniciada hace más de 20 años y que era el único tratamiento disponible hasta 2005, despertó muchas esperanzas, alcanzando respuestas objetivas en alrededor del 20% de los casos con cáncer metastásico; sin embargo, su tasa de respuesta objetiva es baja y poco persistente; además, son tratamientos –en especial, la aldesleucina– particularmente tóxicos. El interferón alfa induce la producción de citocinas que estimulan la actividad antitumoral de las células citotóxicas mientras que la interleucina 2 (IL-2; aldesleucina) es un factor de crecimiento y diferenciación para los linfocitos T y las células NK (natural killers) que inducen y mantienen la citotoxicidad no específica contra las células tumorales (inmunidad inespecífica).

En general, el uso de interferón alfa y de aldesleucina ha ido trasladándose sustancialmente hacia la farmacoterapia dirigida, debido a una mejor y más persistente respuesta antitumoral, así como a disponer de perfiles toxicológicos significativamente mejor tolerados por los pacientes. La terapia dirigida se realiza con fármacos antiangiogénicos diseñados para actuar específicamente sobre puntos concretos del ciclo biológico de las células renales tumorales, limitando sus efectos adversos sobre las células normales. Se pueden dividir en 3 grupos:

• Inhibidores de tirosina cinasas:
• El sunitinib fue el primer fármaco de este grupo en recibir la autorización en esta indicación. Inhibe múltiples receptores de tipo tirosina cinasa (RTK) que están implicados en el crecimiento tumoral, la neoangiogénesis y la progresión a metástasis del cáncer. En concreto, se identificó como un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα y PDGFRβ), de los receptores de los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), del receptor de factor de células madre (KIT), de la tirosina cinasa 3 tipo Fms (FLT3), del factor estimulador de colonias (CSF-1R), y del receptor del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (RET).
• El sorafenib es un inhibidor de las raf cinasas, que bloquea las señales de los oncogenes Ras, c-KIT y RET y bloquea asimismo la activación de otros receptores con actividad tirosina cinasa implicados en la neovascularización y la progresión del tumor (entre otros, VEGFR2, VEGFR3 o los del factor de crecimiento derivado de plaquetas –PDGF–).
• El pazopanib es un inhibidor multicinasa de la angiogénesis a través de la inhibición de los receptores VEGFR y PDGFR y c-KIT. También tiene una discreta acción sobre el receptor del FGF (fibroblast growth factor) y otras diversas cinasas.
• El axitinib actúa inhibiendo potente y selectivamente las cinasas que forman parte de los receptores 1, 2 y 3 del factor de crecimiento endotelial vascular VEGF (VEGFR-1, 2 y 3), tanto en sus formas fosforiladas como no fosforiladas (en particular, estas últimas), que están implicados en los procesos de neovascularización y la progresión tumoral. También es un potente inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento derivados de plaquetas (PFGDR).
• El cabozantinib. Se trata de un inhibidor de múltiples receptores de tipo tirosina cinasa, especialmente receptores de MET y VEGF. Asimismo, inhibe otras tirosina cinasas, como el receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, el receptor del factor de células madre (KIT), TRKB, la tirosina cinasa 3 tipo Fms (FLT3) y TIE-2.
• El lenvatinib es, junto al cabozantinib, el último agente en incorporarse. Actúa inhibiendo selectivamente los receptores tirosina-cinasa (RTK) de los receptores del VEGF – VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) y VEGFR3 (FLT4) – además de otros RTK relacionados con las vías oncogénicas y proangiogénicas como los receptores del FGF (FGFR1, 2, 3 y 4) y del PDGF (PDGFRα), KIT y RET. Su combinación con everolimus ha demostrado un aumento de la actividad antiangiogénica y antitumoral, disminuyendo la proliferación de células endoteliales humanas.
• Inhibidores de la mTOR (diana de rapamicina en células de mamífero; mammalian Target of Rapamycin):
• El everolimús y el temserolimús se unen a la proteína intracelular FKBP-12, uniéndose el complejo resultante de forma selectiva a mTOR, una serina/treonina cinasa implicada en la traducción de proteínas reguladoras del ciclo celular, interrumpiendo así la división celular en la fase G1. La familia de proteínas TOR está implicada en el control del inicio de la transcripción del ARNm, la organización del citoesqueleto celular de actina, el tráfico de membrana, la formación de ribosomas y la regulación del crecimiento, proliferación y muerte celular. Se utilizan en cáncer renal metastásico que hayan fracasado al tratamiento inicial con otros fármacos antiangiogénicos (sorafenib, sunitinib, bevacizumab).

• Anticuerpos monoclonales:
• El bevacizumab se une de forma específica al VEGF, impidiendo la unión de éste a sus receptores (VEGFR), inhibiendo así la formación de nuevos vasos sanguíneos (acción antiangiogénica) que son imprescindibles para el crecimiento tumoral.
• El nivolumab se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con sus ligandos naturales (PD-L1 y PD-L2). El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, que está implicado en el control de la respuesta inmunitaria antitumoral. Está indicado en monoterapia para el tratamiento de carcinoma de células renales (CCR) avanzado después de tratamiento previo, en adultos.

Algunos autores proponen un esquema de tratamiento con distintas líneas (Figura 3). En terceras y cuartas líneas de tratamiento, se recomienda administrar aquel fármaco que no se dio previamente, pero no se conocen biomarcadores certeros que puedan guiar en la mejor secuencia terapéutica.

ACCIÓN Y MECANISMO

El tivozanib es un inhibidor potente y selectivo de tirosina cinasas, que se une con elevada afinidad a los tres receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-1, 2 y 3), bloqueando diversas respuestas bioquímicas y biológicas inducidas por VEGF, entre ellas la neoangiogénesis y la vascularización de tejidos tumorales; también inhibe, aunque con menor potencia, la cinasa de c-kit. El medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales (CCR) avanzado y para pacientes adultos que nunca hayan recibido inhibidores del VEGFR ni de la vía mTOR, tras la progresión de la enfermedad después de un tratamiento previo con terapia con citocinas para CCR avanzado.

Como se ha sugerido anteriormente, una de las características típicas del carcinoma de células renales es la inactivación de la proteína supresora tumoral von Hippel-Landau (VHL), que se traduce en una desregulación de la vía de señalización del VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular). VEGF es un potente factor mitógeno que desempeña un papel fundamental en la angiogénesis y la permeabilidad vascular de los tejidos tumorales. Por su mecanismo de acción, tivozanib –a concentraciones picomolares– impide la fosforilación inducida por el ligando VEGF en los tres VEGFR y la proliferación de células endoteliales humanas.

La siguiente cinasa inhibida con más potencia es c-kit, que representa el receptor celular del factor de células madre (codificado por el proto-oncogen c-kit) y suele encontrarse mutado y sobre-expresado en diversos tipos celulares tumorales, especialmente en tumores del estroma gastrointestinal y el melanoma. Si bien esta tirosina cinasa es 8 veces menos sensible a la inhibición por tivozanib en comparación con VEGFR 1, 2 y 3, el bloqueo de c-kit impedirá el crecimiento de ciertos tipos de células sanguíneas.

Se ha demostrado que el tratamiento con tivozanib genera un aumento rápido de los niveles séricos de VEGF y, concomitantemente, los niveles de VEGFR-2 soluble disminuyen de forma aparentemente dosis-dependiente. El receptor VEGFR-2 soluble es un inhibidor de la linfangiogénesis inducida por VEGF, proceso crucial en la progresión tumoral. Teniendo en cuenta que el VEGFR-2 soluble puede funcionar como un “señuelo”, su reducción y el aumento de VEGF parece ser un mecanismo compensatorio a la interferencia de la inhibición de la tirosina cinasa con la señalización angiogénica.

Por otro lado, en el glioblastoma, tivozanib ha demostrado ejercer una detención del ciclo celular en la fase G2/M mediante la inhibición de la vía de la cinasa-1 tipo polo y la regulación a la baja de las cinasas Aurora A y B, ciclina B1 y CDC25C. Además, la administración de tivozanib fue capaz de disminuir las propiedades adhesivas celulares debido a la reducción de la ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular-1) y la VCAM-1 (molécula de adhesión de células vasculares 1). Por tanto, la invasión celular se reduce por el deterioro del sistema catepsina B/activador del plasminógeno tipo uroquinasa/metaloproteinasa matricial-2 (Santoni, 2018).

Aspectos moleculares

El tivozanib está estrechamente relacionado estructural y farmacológicamente con otros miembros de la serie de inhibidores de proteína cinasas y, en particular con el cabozantinib y el vandetanib (Figura 4). Como otros miembros de la serie de inhibidores de proteína cinasas, es el resultado de la optimización funcional mediante modelización molecular a partir de una serie de 2-fenilaminopirimidinas, de donde surgió el imatinib, cabeza de serie del grupo. En cualquier caso, todos ellos guardan –en mayor o menor grado– una familiaridad química con la molécula de ATP (o, en su caso, con la de GTP, como sucede en las cinasas MAPK), con la que compiten para provocar el bloqueo de la cinasa correspondiente. Se han desarrollado modelos moleculares de relación estructura-actividad para este grupo de sustancias. En todos los casos, las interacciones estéricas y electrostáticas han demostrado ser las más determinantes para el efecto inhibitorio sobre la tirosina cinasa.

El nombre químico del clorhidrato de tivozanib monohidrato (forma química en que se presenta en el medicamento) es el 1-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-3-(5-metilisoxazol-3-il) urea hidrocloruro hidrato. La fórmula química de la molécula es C22H19ClN4O5 y su masa molecular es 454,87 g/mol.

Estudios previos han identificado que la unión de los inhibidores de VEGFR se produce a nivel de dos conformaciones del dominio yuxtamembrana de VEGFR. Se ha sugerido también que el rendimiento clínico de un inhibidor de VEGFR está relacionado con la lipofilia del ligando, lo cual puede explicar la capacidad de tivozanib para inhibir de forma potente y selectiva la fosforilación intracelular inducida por VEGF en los VEGFR-1, -2 y -3, con valores de IC50 de 0,21, 0,16, y 0,24 nM, respectivamente.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del tivozanib han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante un único ensayo pivotal de fase 3 (AV-951-09-301; TIVO-1) –confirmatorio de seguridad y eficacia– abierto, de 2 años de duración, aleatorizado, multicéntrico y multinacional, y controlado con sorafenib en pacientes con carcinoma renal de células claras avanzado recurrente o metastásico cuya enfermedad había progresado después de una nefrectomía completa o parcial para la escisión del tumor primario (Motzer, 2013).

Los criterios de elegibilidad incluyeron: edad ≥ 18 años, enfermedad recurrente o metastásica con componente histológico/citológico confirmado de células claras, nefrectomía previa, enfermedad medible según RECIST2, un índice de ECOG3 de 0 o 1, y una esperanza de vida de al menos 3 meses. Los pacientes podían no haber recibido ningún tratamiento sistémico previo (naïve), o solo uno (que podía ser inmunoterapia, quimioterapia, terapia hormonal o un agente experimental). Se excluyeron aquellos pacientes en los que ese tratamiento previo se había realizado con inhibidores de la vía del VEGF (fármacos inhibidores de tirosina cinasa) o con inhibidores de mTOR (everolimús, tacrolimús), así como pacientes que sufrían tumores o metástasis a nivel del sistema nervioso central, anormalidades hematológicas relevantes y otras comorbilidades (patología cardiovascular, alteraciones gastrointestinales, inmunosupresión, etc.) graves.

El estudio fue diseñado para proporcionar el poder estadístico adecuado para la evaluación tanto de la variable clínica primaria de eficacia, supervivencia libre de progresión tumoral (SLP), como las secundarias de supervivencia global (SG) y tasa de respuesta objetiva (TRO), todas ellas según revisión radiológica independiente enmascarada. Un total de 517 pacientes fueron aleatorizados (1:1) a recibir, en ciclos de 4 semanas, bien tivozanib hidrocloruro (una dosis oral de 1,5 mg/día durante 3 semanas seguido de una semana de descanso) o bien sorafenib (400 mg/12 h por vía oral durante 4 semanas sin periodo de descanso) hasta progresión de la enfermedad, muerte o toxicidad inaceptable. En el periodo de seguimiento se permitían interrupciones del tratamiento experimental para la administración de dosis limitadas de radioterapia.

Las características basales de la población incluida en el estudio TIVO-1 estuvieron bastante equilibradas entre los dos grupos de tratamiento de tivozanib y sorafenib en relación a la edad (58,2 frente a 58,4 años de media, respectivamente), sexo (71,2% frente a 73,5% varones, respectivamente), peso y altura (80,7 kg y 171,4 cm frente a 80,1 kg y 171,3 cm de media), raza (95,8% frente a 96,9% blancos), región geográfica (88,1% frente a 88,7% de Europa Central/Oriental) y tratamiento previo para CCR metastásico (69,6% frente a 70,8% sin tratamiento previo, respectivamente). El tratamiento previo más frecuente era la monoterapia con interferón-alfa, que fue empleado para 75 pacientes (28,5%) en el grupo de tivozanib y para 62 pacientes (24,1%) en el grupo de sorafenib. Los pulmones y los ganglios linfáticos fueron los sitios más frecuentes de metástasis. Las características de riesgo alto, intermedio y bajo se presentaron en el 27%, 67% y 7% de los pacientes tratados con tivozanib y en el 34%, 62% y 4% con sorafenib, respectivamente.

El análisis primario de los datos del ensayo (análisis por intención de tratar4) arrojó los resultados que se resumen en la Tabla 1. Tivozanib mostró una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) y en la tasa de respuesta objetiva (TRO). No hubo diferencias relevantes en términos de supervivencia global (SG) a los dos años de seguimiento del estudio.

El subanálisis por grupos de pacientes reveló que tivozanib aportaba un mayor beneficio clínico en pacientes que no habían recibido tratamiento previo para el cáncer metastásico: en el grupo tratado con tivozanib la mediana de la SLP fue de 12,7 meses frente a los 9,1 meses en el grupo tratado con sorafenib (HR: 0,76; p: 0,037). En pacientes con un tratamiento previo, la diferencia en SLP entre tivozanib (11,9 meses) y sorafenib (9,1 meses) no fue estadísticamente significativa (HR: 0,88; p: 0,52). Por otro lado, en base a los datos del ensayo AV-954-09-301 (en que el 25% de los pacientes que recibieron tivozanib tenían ≥65 años de edad), no se observaron diferencias globales en la eficacia de tivozanib entre pacientes ancianos y más jóvenes.

Cabe destacar, de forma interesante, que a aquellos pacientes que habían sido aleatorizados a recibir sorafenib y sufrieron evolución de su enfermedad medible por RECIST (N=161) se les ofreció la posibilidad de cambiar su tratamiento a tivozanib –mismo régimen posológico que en el ensayo pivotal– al entrar en un ensayo de extensión de fase 3 abierto (AV-951-09-902). Los datos de este estudio de soporte confirmaron el beneficio clínico aportado por tivozanib según los resultados previamente comentados. Incluyendo los datos del ensayo pivotal, la mediana de SLP fue de 14,7 meses para el grupo tratado con tivozanib (N=249) frente a 9,7 meses para los tratados únicamente con sorafenib (N=28) (HR: 0,76; p: 0,006).

Para los 161 pacientes que cambiaron de sorafenib a tivozanib, la TRO fue del 18,0%, siendo parciales todas las respuestas; la mediana de duración de la respuesta fue de 15,2 meses. De entre ellos, un total de 108 pacientes (67,1%) sufrieron progresión de la enfermedad o murieron en el estudio, resultando una mediana de la SLP de 11,0 meses. La mediana de la SG desde el inicio de la primera dosis en este estudio fue de 21,6 meses. Para los pacientes que permanecieron con tivozanib (N=88) o sorafenib (N=28) según la aleatorización inicial del ensayo pivotal, la TRO fue de 55,7% y 57,1%, respectivamente (EMA, 2017).

Con relación a la seguridad clínica de tivozanib, se han evaluado los datos de un total de 835 pacientes con CCR que han recibido tivozanib en monoterapia, de entre los cuales 674 pacientes aleatorizados en cinco ensayos clínicos diferentes recibieron tivozanib como primera línea de tratamiento. El análisis de todos los eventos adversos emergentes (EAE) durante el tratamiento demostró se producían reacciones adversas de cualquier grado en el 92% de los pacientes, siendo las reacciones adversas más frecuentes la hipertensión (47,6%), disfonía (26,9%), cansancio (25,8%) y diarrea (25,5%). Además, el 64% de los pacientes que recibieron tivozanib experimentaron un evento adverso grave de grado 3/4 (vs 70% para los que recibieron sorafenib). En cuanto a estos EAE graves, la hipertensión –quizá el más relevante– se produjo en un 26% de los pacientes (vs 18% con sorafenib), la fatiga y astenia en un 5% (vs 4% con sorafenib), el dolor de espalda en un 3% (vs 2% con sorafenib), pérdida de peso en un 3% (vs 4% con sorafenib) y diarrea en un 2% (vs 7% con sorafenib).

En el estudio pivotal en monoterapia en CCR, se suspendió tivozanib en un total de 20 pacientes (3%) debido a reacciones adversas, generalmente por hipertensión (0,4%), hipertensión grave persistente (0,3%) o infarto agudo de miocardio (0,3%). Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a reducción de la dosis/interrupción de tivozanib fueron hipertensión (4,7%), diarrea (3,1%), cansancio (1,8%). Un mayor número de pacientes necesitaron una reducción de la dosis por EAE en el brazo de sorafenib (37,4%) que en el brazo de tivozanib (11,6%), así como una interrupción del tratamiento (37,0% vs 22,4%). Las muertes relacionadas con el tratamiento fueron raras: entre los pacientes que recibieron tivozanib como tratamiento inicial, hubo 3 EAE con resultado de muerte (una fue hipertensión no controlada con sospecha de sobredosis y dos se notificaron simplemente como muertes).

Desde el punto de vista cualitativo (sin tener en cuenta la frecuencia de aparición), además de la hipertensión, el EPAR de la EMA advierte sobre el riesgo de desarrollo de: encefalopatía o delirio (de etiología no infecciosa), eventos trombo-embólicos arteriales o venosos, isquemia cerebrovascular, hemorragia, insuficiencia cardíaca, hipotiroidismo y prolongación del intervalo QT del electrocardiograma.

ASPECTOS INNOVADORES

El tivozanib es un inhibidor potente y selectivo de tirosina cinasas, que se une con elevada afinidad a los tres receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-1, 2 y 3), bloqueando diversas respuestas bioquímicas y biológicas inducidas por VEGF, entre ellas la neoangiogénesis y la vascularización de tejidos cancerígenos, procesos cruciales para el crecimiento y diseminación tumorales. También inhibe, aunque con menor potencia, la cinasa de c-kit. El medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales (CCR) avanzado y para pacientes adultos que nunca hayan recibido inhibidores del VEGFR ni de la vía mTOR, tras la progresión de la enfermedad después de un tratamiento previo con terapia con citocinas para CCR avanzado.

La eficacia y la seguridad clínicas de tivozanib han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante un amplio ensayo clínico de fase 3 (TIVO-1), abierto, aleatorizado y controlado con sorafenib, comparándolos en pacientes con carcinoma renal de células claras avanzado recurrente o metastásico cuya enfermedad había progresado después de una nefrectomía completa o parcial para la escisión del tumor primario. Los resultados de la variable primaria de eficacia mostraron que tivozanib prolonga el tiempo de supervivencia sin progresión tumoral en 2,8 meses más que sorafenib (11,9 vs 9,1); una prolongación que, aunque modesta, es clínicamente relevante dadas las características de este tipo de pacientes. Este aumento fue incluso superior –3,6 meses– en el subgrupo de pacientes que no habían recibido tratamiento previo (naïve), lo cual evidencia la eficacia del fármaco en primera línea.

En relación a las variables secundarias de eficacia, los pacientes tratados con tivozanib mostraron una tasa de respuesta objetiva significativamente superior a la evidenciada con el tratamiento con sorafenib (33,1% vs 23,3%). Esto, junto a datos de duración de la respuesta (mediana de 15 meses con tivozanib vs 12,9 con sorafenib) y otros resultados de ensayos de fase 2 (que, por ejemplo, verificaron su eficacia en pacientes con CCR sin componente de células claras), permiten justificar la utilidad clínica de tivozanib. Además, los resultados del estudio de extensión (AV-951-09-902) sugieren cierta eficacia como fármaco de segunda línea tras refractariedad a un tratamiento con fármacos dirigidos a tirosina cinasas, aunque esta indicación precisaría de un estudio más amplio.

Sin embargo, el hecho de que tivozanib no ejerciera un incremento significativo, con respecto a sorafenib, en términos de supervivencia global en el periodo de seguimiento del ensayo pivotal plantea incertidumbres sobre el beneficio clínico real aportado por el fármaco, al no confirmar ni correlacionarse con los resultados de supervivencia libre de progresión. Así lo refleja la posición divergente de los evaluadores noruegos sobre el balance beneficio-riesgo recogida en el EPAR del medicamento (EMA, 2017).

Con muchos de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos expuestos a tivozanib durante un periodo de 2 años (incluso más largo en el ensayo de extensión), su seguridad clínica se cree bien caracterizada. En general, el perfil toxicológico de tivozanib parece aceptable –aunque se asume que afectará a la calidad de vida de los pacientes–, siendo superponible con el de otros fármacos inhibidores de la tirosina cinasa utilizados en esta misma indicación. Así, los eventos adversos emergentes durante el tratamiento tuvieron aproximadamente la misma frecuencia con tivozanib que con sorafenib. En este sentido, los eventos adversos graves (de grado ≥3) acontecieron en el 64% de los pacientes tratados con tivozanib frente al 70% en el brazo de sorafenib. Un mayor porcentaje de pacientes tratados con sorafenib precisaron reducciones de dosis e interrupción del tratamiento en relación a tivozanib, si bien la hipertensión5 grave (el efecto adverso más común con ambos fármacos) fue más frecuente en los pacientes tratados con tivozanib (26% vs 18% con sorafenib). Además, puesto que se excluyeron del ensayo pivotal pacientes con patología cardiovascular grave, el riesgo de eventos adversos graves de este tipo con el uso del fármaco en la población real puede verse incrementado y debe ser vigilado.

Otras reacciones adversas de gravedad a destacar con el empleo tivozanib incluyen, por su elevada frecuencia, la disfonía, la diarrea, la fatiga y la astenia, el dolor de espalda o la pérdida de peso; desde el punto de vista cualitativo por el riesgo para el paciente, se deben mencionar los eventos isquémicos y tromboembólicos, hemorragias e insuficiencia cardíaca; riesgos todos ellos en línea con otros inhibidores de VEGF. La mayoría de los eventos adversos respondieron a tratamiento estándar o a reducción de la dosis.

En la actualidad, la farmacoterapia dirigida es de elección en el tratamiento de la patología que aquí nos ocupa. En la Unión Europea se encuentran autorizados varios fármacos para el tratamiento en primera línea del CCR avanzado, tales como otros inhibidores de VEGF (axitinib, bevacizumab), inhibidores múltiples de tirosina cinasas (sorafenib, sunitinib, y pazopanib) e inhibidores de m-TOR (temsirolimus). A pesar de que no se dispone aún de resultados directamente comparativos con otros agentes antitumorales diferentes a sorafenib –particularmente con los inhibidores de tirosina cinasa sunitinib y pazopanib o con la combinación bevacizumab/interferón-α–, las comparaciones indirectas con resultados de ensayos previos podrían sugerir una eficacia superior o como mínimo parecida para tivozanib (Hepgur, 2013). No parece competir con termsirolimus, debido a que éste fármaco se limita a pacientes con especial riesgo pronóstico. No obstante, se debe recordar que cualquier comparación de estudios en paralelo –y, por tanto, indirecta– no permite sacar conclusiones sólidas al no contar con las mismas condiciones y circunstancias (perfil fisiopatológico de los pacientes, duración del tratamiento, incidencia de eventos adversos, etc.).

En resumen, el empleo de un comparador activo durante el desarrollo clínico de tivozanib permite situar este fármaco como una nueva alternativa en el tratamiento en primera línea de pacientes con CCR avanzado, más eficaz que sorafenib (cumpliendo, con seguridad, la condición de no inferioridad) y con un perfil de seguridad similar (quizás con una menor incidencia de diarrea y síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar6). En este sentido, podría considerarse como un tratamiento de referencia en este tipo de pacientes, aunque cabe indicar que no se ha evaluado en pacientes con metástasis cerebrales, considerando que la segunda causa de éstas son los tumores renales. No aporta beneficios adicionales en términos de adherencia terapéutica –de forma similar a otros inhibidores de tirosina cinasa, es de administración por vía oral un vez al día– ni de perfil de interacciones farmacológicas (metabolizado mayoritariamente por CYP3A4, puede también interaccionar con los fármacos que induzcan, inhiban o se metabolicen por esta vía).

Resumen

Tisagenlecleucel es un novedoso tratamiento de inmunoterapia consistente en células T autólogas modificadas genéticamente ex vivo mediante el empleo de un vector lentiviral para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) anti–CD19. Tras la unión de los linfocitos T reprogramados que expresan CAR a las células que expresan CD19 –células del linaje B desde etapas tempranas de su desarrollo a células plasmáticas, tanto malignas como normales–, la proteína quimérica transmite las señales intracelulares necesarias para activar la citotoxicidad frente a esas células CD19+, así como una señal que favorece la expansión de las células T y la persistencia de tisagenlecleucel. Se trata de la primera terapia celular CAR-T disponible comercialmente en España.

El medicamento ha sido oficialmente autorizado como medicamento huérfano para el tratamiento, en perfusión única, de pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída postrasplante o en segunda o posterior recaída, y de pacientes adultos con linfoma difuso de células grandes B (LBDCG) en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico. Ambas indicaciones refieren a situaciones clínicas con limitadas alternativas terapéuticas (de resultados clínicos pobres) y de pronóstico desfavorable, representando necesidades médicas no cubiertas.

La eficacia y seguridad clínicas de tisagenlecleucel en cada indicación autorizada han sido evaluadas mediante un ensayo pivotal de fase 2, de un solo brazo y abierto (sin comparador directo), con un número reducido de pacientes (N<160). Para la indicación de LLA se dispone, además, de datos de dos ensayos clínicos fase 2 de soporte. A nivel general, tisagenlecleucel ha mostrado respuestas clínicamente relevantes en términos de tasa de respuesta global (del 40 al 60%) como variable primaria de eficacia. Si bien los periodos de seguimiento de los pacientes han sido muy limitados y es difícil establecer la duración de la respuesta, se han obtenido datos de supervivencia global a 12 meses en el rango de 49-76%. Esto, unido a la escasa experiencia poscomercialización, impide aún considerarlo como un tratamiento curativo; no obstante, los futuros resultados con un mayor seguimiento clarificarán si existe beneficio en términos de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo.

En cuanto a la seguridad clínica, el perfil toxicológico de tisagenlecleucel (influido por la quimioterapia previa a la perfusión) en ambas indicaciones es importante, con un alto porcentaje de pacientes que sufren reacciones adversas específicas graves (grado ≥3) o potencialmente mortales en el periodo posperfusión. El síndrome de liberación de citoquinas, las infecciones graves y los efectos adversos neurológicos son quizá los aspectos cruciales del manejo de su toxicidad, que debe ser abordado por profesionales sanitarios especialmente capacitados para el uso de estas terapias.

Por su fundamento, mecanismo de acción y resultados clínicos prometedores, supone una innovación disruptiva en el área clínica de la onco-hematología, que viene a posicionarse como una herramienta terapéutica con gran utilidad potencial en dos indicaciones con escasas posibilidades terapéuticas. La dificultad para realizar comparaciones indirectas con esas alternativas, los restrictivos criterios de inclusión de los ensayos clínicos y su coste económico pueden limitar el acceso al fármaco a determinados pacientes con relativo buen estado funcional. Por tanto, se requieren futuros resultados de eficacia y seguridad a largo plazo para comprender su impacto real y el beneficio de su uso clínico.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Las neoplasias hematológicas engloban a todos aquellos procesos de origen tumoral que afectan al tejido hematopoyético y al sistema linfoide. En general, se considera tejido hematopoyético a la médula ósea y todo su complejo sistema celular. Respecto al sistema linfoide, integra a los ganglios, tejido linfoide de diferentes órganos y bazo fundamentalmente, incluyendo sobre todo los procesos que afectan a elementos celulares, como son los linfocitos B y T, y a las células plasmáticas (Figura 1).

Grosso modo, se pueden clasificar las neoplasias hematológicas siguiendo el esquema de la Tabla 1.

Las neoplasias hematológicas suponen algo más del 10% de los tumores en humanos. Son más frecuentes en general en la edad avanzada, con la excepción de las leucemias linfoides agudas, que son la principal causa de cáncer infantil, y el linfoma de Hodgkin (LH), que ocurre en edades medias de la vida. Esta incidencia se ve incrementada en casi todos los casos en los pacientes de edad avanzada, multiplicándose unas 10 veces a partir de los 80 años, sobre todo en leucemias agudas y gammapatías. Una excepción es la leucemia linfoblástica aguda (LLA), que es más frecuente en la infancia, siendo una de las principales neoplasias infantiles.

Al contrario que en los tumores sólidos, no existen registros exhaustivos de algunos de estos procesos. En algunas ocasiones, porque acontecen en edad muy avanzada y, en otras, porque son procesos neoplásicos poco agresivos que conviven con otras enfermedades de base del paciente y no son comunicados, como es el caso de la leucemia linfática crónica (LLC) en los estadios iniciales. Los cuadros mixtos denominados síndromes mielodisplásicos (SMD) no tienen siempre un carácter maligno y en sus primeras etapas pueden cursar solo con anemia u otras citopenias, por lo que suelen estar infradiagnosticados. Otros procesos pueden considerarse preneoplásicos, como es el caso de la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), que precisa de seguimiento periódico dado que un 1% anual puede derivar en mieloma múltiple (MM).

En general, la causa de los procesos hematológicos es multifactorial y no se conocen con exactitud causas directas. Predominan eventos oncogenéticos primarios o secundarios que originan una proliferación descontrolada de un clon celular neoplásico. Como en todas las neoplasias, se han implicado algunos factoresambientales, como las radiaciones ionizantes y ciertas sustancias químicas, como benceno o pesticidas. Lo que sí está claro es que el tratamiento previo con quimio/radioterapia por otra neoplasia o las situaciones de inmunodeficiencia conllevan un mayor riesgo de padecerlas.

No existe un mecanismo genético molecular común para estas enfermedades. Solo en algunos procesos hematológicos se conoce con exactitud el evento genético mutacional que da lugar a la enfermedad, lo cual es relevante para el abordaje terapéutico. Así, por ejemplo, en el linfoma de Burkitt se puede apreciar una translocación entre alguno de los cromosomas de los pares 8 y 14 –t(8;14)– que se traduce en la activación de un protooncogén (c-MYC); en el linfoma folicular puede detectarse una t(14;18) que sobreexpresa Bcl2, responsable del bloqueo de apoptosis de las células tumorales; finalmente, en el linfoma de células del manto, puede aparecer una t(11;14), con sobreexpresión de Bcl-1 (ciclina D1).

Leucemia linfoblástica aguda de células B

La leucemia linfoide, linfocítica o linfoblástica aguda (LLA) se debe a una proliferación incontrolada de un clon celular inmaduro dentro de la linfopoyesis (linfoblastos), que infiltra la médula ósea e invade la sangre periférica y diversos órganos, con el resultado de pérdida de la hematopoyesis normal y fracaso orgánico que conduce a la muerte si no se trata. De manera específica, la LLA de células B se caracteriza por el crecimiento descontrolado de linfoblastos de células B.

La actualización de la clasificación de la OMS en 2016 divide las LLA en leucemia/linfoma linfoblástica B y T, y cada uno de éstas en una amplia variedad de tipos celulares. Globalmente, la incidencia anual de LLA es 1,7 casos por cada 100.000 habitantes. Se trata de la leucemia más frecuente en niños, siendo el segundo cáncer más común en la infancia, con una incidencia de 4/100.000/año1; son más comunes entre los 2 y los 5 años. Respecto a los adultos, tiene una incidencia de 3/100.000/año y predomina en adultos jóvenes (25-30 años) y de sexo masculino. No obstante, el 60% de los pacientes son menores de 20 años, seguido de un segundo pico a partir de los 60 años.

Al igual que ocurre con el resto de leucemias agudas, los síntomas se establecen de manera rápida (no más de 3 meses antes del diagnóstico) y la clínica deriva de la infiltración de la sangre periférica y otros órganos por las células leucémicas. En esta entidad es más frecuente, respecto a las leucemias agudas mieloides, la presencia de adenopatías (inflamación de los ganglios linfáticos), hepatomegalia y esplenomegalia (aumento de tamaño del hígado y del bazo, respectivamente). Existe un sustrato molecular y citogenético que produce la evolución descontrolada del clon maligno celular.

Los principales factores pronósticos son: a) la edad, siendo más favorable en niños y adultos jóvenes; b) el recuento de leucocitos, con peor pronóstico en caso de hiperleucocitosis; c) el fenotipo, siendo desfavorables aquella de fenotipo T y la pro-B; y d) la citogenética, ya que las hiperploidías tienen mejor pronóstico y las hipoploidías y algunas alteraciones genéticas peor. La rápida respuesta al tratamiento confiere mejor pronóstico, así como lograr una disminución rápida y mantenida de la enfermedad mínima residual.

En la mayoría de los casos no se conoce la causa concreta de la enfermedad, si bien en todos ellos la LLA progresa rápidamente, llevando a la muerte a los pacientes no tratados en pocas semanas o meses. No obstante, un adecuado tratamiento dirigido a conseguir la curación proporciona porcentajes de respuesta completa cercanos al 90%, alcanzándose la curación en el 50% de los lactantes, el 80% de los niños, y el 35% de los adultos. Especialmente en niños, se estima que hasta el 70% de los pacientes tratados están libres de enfermedad (y probablemente curados) a los 5 años.

Sin embargo, es una enfermedad heterogénea con diferentes subgrupos que muestran una respuesta variable a la quimioterapia, por lo que la estrategia terapéutica se individualiza según los factores pronósticos, principalmente la edad (infantil o de adultos), el subtipo inmunológico y la genética. La leucemia linfoblástica es sensible a varios fármacos, por lo que se usan diversas combinaciones de los mismos. Es obligatorio el tratamiento profiláctico de los santuarios, en particular del sistema nervioso central. En la LLA, a diferencia de la mieloblástica o mieloide, se ha demostrado la utilidad del tratamiento de mantenimiento.

Para el tratamiento de inducción la combinación básica consiste en vincristina, prednisona y asparaginasa, que se administran a lo largo de 4 semanas. En los grupos de alto riesgo –como los casos cromosoma Philadelphia positivo– se asocia además daunorubicina y otros fármacos, como inhibidores de la tirosina cinasa (TKI). Con este esquema, >90% de los pacientes entran rápidamente en respuesta completa con restablecimiento de la hematopoyesis, siendo la lentitud en la respuesta o la persistencia de la enfermedad mínima residual detectable por inmunofenotipo o citogenética uno de los factores pronósticos adversos más relevantes.

La meningitis leucémica es la forma de recaída de hasta el 60% de los niños con LLA si no reciben profilaxis del sistema nervioso central. La quimioterapia sistémica atraviesa mal la barrera hematoencefálica, por lo que se constituye un santuario donde los blastos leucémicos permanecen intactos, se reproducen localmente y, eventualmente, generan una recaída generalizada. Por lo tanto, la profilaxis del sistema nervioso central se debe efectuar de forma rutinaria en esta entidad y consiste en inyecciones intratecales seriadas de metotrexato o, en algunos protocolos más intensivos, con una combinación de metotrexato, citarabina e hidrocortisona (triple terapia intratecal), que comienza ya durante la inducción.

Una vez alcanzada la respuesta completa, se continúa con terapia de consolidación e intensificación(posremisión) durante los 4-6 meses siguientes, con el objetivo de prevenir la recaída y reducir la carga tumoral residual con un régimen de tratamiento distinto a la inducción. En la LLA existen multitud de protocolos distintos que combinan, en diversas formas y dosis, los fármacos útiles (ciclofosfamida, metotrexato, citarabina, antraciclinas, etopósido y corticoides) para adaptarlos al riesgo diferencial de cada situación. En casos seleccionados, de manera alternativa o complementaria a la terapia de intensificación, puede recurrirse a un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH alogénico). Acabada esta fase más intensiva en pacientes no trasplantados, se pasa a un tratamiento de mantenimiento con metotrexato intramuscular semanal y 6-mercaptopurina oral, que suele durar 2-3 años. También se utilizan en esta fase vincristina, corticosteroides y otros fármacos.

En niños de riesgo estándar se pueden conseguir curaciones del 80% con una inducción y una consolidación no muy intensivas, con unos 2 años de mantenimiento suave. Por el contrario, los protocolos para los casos de mayor riesgo intensifican mucho el tratamiento de los primeros meses, aumentando el número de fármacos y sus dosis, tanto en la inducción como en las fases de consolidación e intensificación, y se siguen de un mantenimiento que periódicamente se intensifica con algún ciclo de altas dosis de quimioterapia combinada. En general, los resultados son siempre peores en adultos que en niños, incluso con factores pronósticos similares.

Además, los casos de LLA Philadelphia-positivos (Ph+) exigen protocolos específicos, en los que se combina quimioterapia intensiva con la administración continuada de imatinib o dasatinib (inhibidores de la protein cinasa Bcr-Abl) en pacientes con intolerancia o resistencia al tratamiento previo; en 2016 se autorizó en España ponatinib para el tratamiento de casos resistentes o de intolerancia a dasatinib. El pronóstico con quimioterapia es deficiente, con supervivencias prolongadas no superiores al 20%, por lo que en los casos Philadelphia-positivos (Ph+), tanto en adultos como en niños, está indicado el TPH alogénico en primera remisión, tras la inducción y la consolidación.

A pesar de un tratamiento adecuado, la leucemia puede recidivar en la médula ósea o en localizaciones extramedulares en hasta un 15-20% de los pacientes (25-30% en grupos de alto riesgo). Cabe destacar que hasta un 80% de los pacientes con recaída medular logran una segunda respuesta completa con el mismo tratamiento de inducción. Pero, sin duda, son estos casos recidivantes o refractarios al tratamiento los que presentan un peor pronóstico y comportan un mayor riesgo de muerte. El tratamiento suele consistir en quimioterapia de rescate, a ser posible con una combinación diferente de fármacos, seguida de TPH alogénico. En algunos pacientes se emplean tratamientos dirigidos (por ejemplo, frente a BCR-ABL, CD19 o CD22) o incluso tratamientos paliativos.

Hay tres fármacos actualmente autorizados con la indicación de LLA recidivante/refractaria:

• Clofarabina: antimetabolito nucleósido purínico de eficacia limitada, con una tasa global de respuestas cercana al 30% y una supervivencia global mediana de 13 semanas.
• Blinatumomab: anticuerpo monoclonal de acción bifásica y biespecífico anti-CD19 (en células del linaje B) y anti-CD3 (en la superficie de células T). Activa células T endógenas conectando el CD3 del complejo del receptor de células T con el CD19 de las células B benignas y malignas. Consigue una tasa de respuestas globales y completas del 44% con una supervivencia libre de eventos del 31% a los 6 meses y una supervivencia global mediana de 7,7 meses (54% a los 6 meses, e inferior al 30% a los 2 años) (Kantarjian, 2017).
• Inotuzumab ozogamicina: anticuerpo humanizado anti-CD22 conjugado covalentemente a N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida. Inotuzumab reconoce y se une específicamente a la superficie de las células que expresan CD22, donde la molécula pequeña –N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida– ejerce citotoxicidad. En su caso, la tasa de respuestas globales y completas es cercana 80% con una supervivencia libre de progresión mediana de 5 meses y una supervivencia global mediana de 7,7 meses (23% a los 2 años) (Kantarjian, 2016).

En España solo está comercializado el primero, si bien ninguno de ellos parece tener capacidad curativa. La única opción potencialmente curativa en un paciente con LLA de células B recidivante es el TPH alogénico, aunque con los resultados de supervivencia global en este subgrupo de pacientes no son excesivamente prometedores (del 20-45% a los 5 años). Además, en los casos de recaída tras trasplante (o pacientes no candidatos al mismo por edad, comorbilidades, falta de donante, refractariedad) no existe ningún tratamiento estándar además de la clofarabina –con resultados muy pobres– y el tratamiento paliativo.

En el caso de la LLA de células T en recidiva hay aún menos opciones. El tratamiento posremisión debe ser intensivo y es recomendable repetir la neuroprofilaxis. La leucemia meníngea es la forma más frecuente de recaída extra-medular en la LLA. En los varones es también habitual la recidiva testicular.

La LLA recidivante/refractaria representa, por tanto, una laguna terapéutica donde las estrategias de inmunoterapia con células con receptores antigénicos quiméricos (CART-cells) pueden jugar un papel fundamental (Terwilliger, 2017).

Linfoma difuso de célulaS B grandeS

Los linfomas2 son neoplasias del sistema linfoide que constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades neoplásicas definidas por aspectos morfológicos, inmunofenotípicos y genéticos, que tienen su origen en los sistemas mononuclear fagocítico y linfático. Los linfomas de Hodgkin consisten en una proliferación, localizada o diseminada, de células tumorales que se originan en el sistema linforreticular y que afecta principalmente los ganglios linfáticos y la médula ósea. Los linfomas no-Hodgkin (LNH), por su parte, incluyen a todos los linfomas que no encajan dentro de la definición de linfoma de Hodgkin; por tanto, son neoplasias linfoides que pueden originarse en los linfocitos B, T y células natural killer (NK; citotóxicas naturales). Además, los linfomas se pueden clasificar por la célula maligna de origen: centro germinal o no centro germinal; también se dividen entre zona del manto y la zona marginal. También es muy importante la manera en que se infiltra el ganglio, por ejemplo: el linfoma difuso de célula grande (LDCG) es un linfoma de linfocitos B de tamaño grande (por su estado de maduración) que infiltra el ganglio de forma difusa y puede infiltrarlo tanto en el centro germinal como fuera del mismo (no centro germinal).

En los LNH, una célula linfoide inmadura, detenida en un determinado estadio madurativo, se reproduce de forma incontrolada, causando con el tiempo el aumento de tamaño del órgano en el que se producen. Dado que el tejido linfático se encuentra en todo el cuerpo, los linfomas pueden aparecer en cualquier parte del organismo y, a partir de allí, diseminarse a otros órganos y tejidos. En la mayoría de los casos empiezan con una infiltración en un ganglio linfático (formas ganglionares), pero otras veces pueden aparecer en otros órganos como el aparato digestivo, la piel, el cerebro, el bazo, el riñón u otros órganos (formas extraganglionares).

Los LNH representan el 4-5% de los nuevos casos de cáncer diagnosticados al año (con una tasa anual próxima a los 20 casos/100.000 habitantes) ocupando el quinto lugar en frecuencia. Entre los casos de LNH, los de células B representan el 80-85% y los T el 15-20%, mientras que los de NK tienen una frecuencia marginal. En conjunto, los LNH son algo más comunes entre los hombres y entre pacientes con enfermedades del sistema inmune (SIDA, inmunodeficiencias, receptores de trasplantes de órganos, enfermedades autoinmunes), infecciones (gastritis por Helicobacter, virus de Epstein Barr), y pacientes tratados con quimioterapia o radioterapia. Aunque de forma mucho menos frecuente que la leucemia linfoblástica aguda, es un tipo de cáncer que también puede afectar a los niños, si bien la mediana de presentación se sitúa en torno a los 50 años.

La etiopatogenia de los LNH varía en los distintos tipos, aunque tienen en común ciertos factores de riesgo, como tener un sistema inmune debilitado (ya sea por una enfermedad hereditaria o tras un trasplante de órganos), edad elevada, antecedentes familiares, exposición a agentes tóxicos (herbicidas) e infecciones por algunos virus (virus linfotrópico de células T del ser humano tipo 1 –HTLV-1–, virus de la inmunodeficiencia humana –VIH–, virus de Epstein-Barr –EBV–) y bacterias (Helicobacter pylori).

Los síntomas de los LNH son muy variables y dependen de cada tipo específico de linfoma y de los órganos que estén afectados. Un gran porcentaje de pacientes son diagnosticados al detectarse una adenopatía. De forma característica los pacientes sintomáticos pueden presentar fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, fatiga e infecciones de repetición. También pueden producirse manifestaciones como consecuencia del crecimiento del tamaño del bazo (molestias abdominales), de la compresión de un órgano por un tumor de gran tamaño (tos, dolor lumbar o abdominal) o del mal funcionamiento de un órgano por su infiltración por las células cancerosas. Cuando se presentan al mismo tiempo fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso, este grupo de síntomas se denomina síntomas B. Desde un punto de vista clínico, los LNH se pueden dividir en dos grandes grupos en función de su velocidad de crecimiento (Cuéllar, 2018):

• Linfomas agresivos, de crecimiento rápido o de alto grado, que tienden a crecer y extenderse rápidamente y suelen provocar síntomas graves.
• Linfomas indolentes, de crecimiento lento o de bajo grado, que tienen un comportamiento menos agresivo, con adenopatías de años de evolución y con estado general conservado, incluso aunque puedan hallarse muy extendidos (estadios III y IV).

El linfomadifuso de células B grandes (LDCGB) es el tipo más común de linfoma de células B, suponiendo el 30-35% de todos los casos, por delante del linfoma folicular (20-25%; éste puede transformarse en LDCGB después de que los pacientes reciben tratamiento para el linfoma folicular), el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (7-10%), el linfoma linfocítico pequeño o leucemia linfocítica crónica (6-8%), el linfoma de células del manto (5-7%), el linfoma de Burkitt (2-3%) y el linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes (2-3%), y otros subtipos minoritarios.

Se trata de un LNH agresivo cuya incidencia media es de 50-60 nuevos casos por millón de habitantes y año (se han descrito tasas concretas de 7 casos/100.000 en EE.UU. y 3,44 casos/100.000 en la Unión Europea) y aumenta con la edad. Aunque se observa en cualquier edad, la edad mediana de los pacientes con linfomas de células grandes es de >60 años. La evolución de este tipo de linfoma es agresiva y su pronóstico depende mucho de la edad del paciente, su estado general, la extensión del tumor y la respuesta al tratamiento. Dentro de los LDCGB, se han descrito dos subtipos: el linfoma difuso de tipo centro germinal y el de célula B activada; este último tiene peor pronóstico. Es importante mencionar que hasta el 80% de los pacientes jóvenes se pueden curar, disminuyendo esta probabilidad con el aumento de edad. Sin tratamiento, la supervivencia media en pacientes es menor a un año.

El tratamiento del LDCGB se basa en la asociación dequimioterapia y radioterapia sobre áreas afectas localizadas o de gran tamaño (masa mediastínica). El esquema quimioterápico más empleado en la actualidad es el CHOP+R (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona, más rituximab) con una frecuencia de administración y un número de ciclos variable según cada caso; en algunos casos, se añade etopósido. La radioterapia puede ser efectiva para tratar áreas afectas localizadas. Con estas terapias, responden algo más de la mitad de los pacientes, con una supervivencia global a 5 años de, aproximadamente, el 60%.

En los casos de LDCGB recidivante/refractario, el pronóstico es desfavorable y las opciones de éxito con el tratamiento son mucho más limitadas. El tratamiento suele consistir en quimioterapia de rescate basada en platino: DHAP (dexametasona, citarabina, cisplatino), GDP (gemcitrabina, dexametasona, cisplatino), ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido) o IVE (ifosfamida, etopósido, epirrubicina); la adición de rituximab ha mejorado las respuestas clínicas. El trasplante de precursores hematopoyéticos, en este caso TPH autólogo, suele ser utilizado posteriormente a tales regímenes en pacientes refractarios al tratamiento de primera línea o en recaída siempre que la enfermedad permanezca quimiosensible (la mitad de pacientes no responde lo suficientemente bien a la quimioterapia de rescate como para proceder al TPH autólogo).

No obstante, la mitad de los pacientes no son candidatos al trasplante autólogo por comorbilidades o por su edad, y de aquellos que sí reciben el trasplante, más de la mitad vuelven a sufrir una nueva recaída. Ante esa situación, quedan muy pocas opciones terapéuticas. El trasplante autólogo sólo es posible en una minoría, y con resultados pobres de eficacia. El único fármaco disponible en España para estos casos de LDCGB con múltiples recaídas o refractarios al tratamiento es la pixantrona (Pixuvri®), que en monoterapia en pacientes adultos proporciona un aumento de la supervivencia libre de progresión y supervivencia global medianas de 2,7 meses y 2,6 meses, respectivamente, en comparación con otras quimioterapias mono-fármaco (Pettengell, 2012).

En casos de recaída o refractariedad de pacientes con LDCGB que han sido sometidos a dos o más líneas de tratamiento, no se dispone de ningún tratamiento estándar y la calidad de vida de los pacientes suele ser pobre. En tales casos, si no se recurre a un tratamiento experimental, solo se puede hacer tratamiento paliativo. De nuevo, esa laguna terapéutica puede ser cubierta por las novedosas terapias de células con receptores antigénicos quiméricos (CAR-T).

ACCIÓN Y MECANISMO

Tisagenlecleucel es un tratamiento de inmunoterapia consistente en células T autólogas modificadas genéticamente ex vivo mediante el empleo de un vector lentiviral para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés) anti-CD19. El medicamento ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de: a) la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída postrasplante o en segunda o posterior recaída en pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad; y b) el linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico en pacientes adultos.

Esta terapia celular3 autóloga antineoplásica implica la reprogramación de las células T del paciente con un transgén que codifica un receptor antigénico quimérico (CAR) que les permite identificar y eliminar las células que expresan CD19. Las células que expresan CD19 –que serán eliminadas– no solo incluyen los linfocitos B malignos sino también los linfocitos B normales; de hecho, CD19 se expresa en las células del linaje B desde etapas tempranas de su desarrollo a células plasmáticas, pero no en células madre plasmáticas pluripotenciales. No obstante, la elección de CD19 como diana de la inmunoterapia se basa en sus características específicas, esto es, su expresión uniformemente distribuida (en células B de leucemias/linfomas y células B normales pero no en otros tejidos), y la aceptable toxicidad que supone la aplasia de células B, que puede manejarse clínicamente con administración parenteral de inmunoglobulinas (Vairy, 2018).

Tisagenlecleucel puede funcionar a través de múltiples mecanismos de acción. La generación de una respuesta inmunitaria antitumoral potente y sostenida requiere la activación de la producción de citocinas, la citotoxicidad y la proliferación/expansión de células T.

Tras la unión de los linfocitos T reprogramados que expresan CAR a las células que expresan CD19, la proteína quimérica transmite las señales intracelulares necesarias para activar la citotoxicidad frente a esas células CD19+, así como una señal que favorece la expansión de las células T y la persistencia de tisagenlecleucel. De hecho, tras su infusión, se observa una rápida expansión celular inicial de tisagenlecleucel, seguida de un descenso lento biexponencial. En pacientes con LLA –de forma más evidente que en los pacientes con LDCGB– se observó una correlación directa entre la expansión máxima y la respuesta al tratamiento: fue dos veces superior en los pacientes que respondieron completamente respecto a los que no respondieron al tratamiento. Sin embargo, en los casos de expansión muy rápida in vivo, se ha descrito el posible desarrollo de síndrome de liberación de citocinas (SLC) como efecto secundario.

Por último, destaca el hecho de que en los ensayos clínicos no se ha observado una asociación significativa entre la dosis (número de células perfundidas) y la respuesta o su duración.

Aspectos CELULARES y moleculares

El receptor de antígeno quimérico (CAR) que expresan los linfocitos T genéticamente modificados, también llamado CTL109, está formado por un fragmento de anticuerpo de origen murino de cadena simple (anti-CD19scFv o FMC63) –que es el que reconocerá al CD19– y que se une, mediante una bisagra CD8-α y una región transmembrana, a un dominio intracelular coestimulador 4-1BB (CD137) y a otro dominio de señalización CD3ζ (zeta) (Figura 2).

El vector encargado de portar el transgén que codifica para el citado CAR e introducirlo en el genoma de las células T extraídas al pacientes es un vector lentiviral autoinactivador recombinante, de tercera generación y defectuoso para la replicación, derivado del genoma lentiviral del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). La expresión del CAR anti-CD19 se controla por promotor del factor de elongación 1α (EF-1α), que también está codificado en el trasgén.

Es importante señalar que el componente CD3ζ es crítico para iniciar la activación de la célula T y la actividad antitumoral (a través de un inmunorreceptor intracelular con un motivo de activación basado en tirosina), mientras que el dominio 4-1BB es responsable de aumentar la expansión y la persistencia de tisagenlecleucel. Los receptores quiméricos CAR que portan los dominios de señalización CD3ζ son suficientes para desencadenar la activación y proliferación de las células T, pero no para impulsar la expansión in vivo y la persistencia de las células T con receptores de antígenos quiméricos (células CAR-T). Por tanto, la adición del dominio de transducción intracelular de 4-1BB (CD137) mejora la activación de las células T en comparación con los linfocitos que expresan receptores equivalentes que carecen de 4-1BB: en modelos preclínicos, la inclusión del dominio de señalización 4-1BB (CD137) incrementó significativamente la actividad antitumoral y la persistencia in vivo de los CAR en comparación con la inclusión del dominio de señalización CD3ζ solo.

Tisagenlecleucel se presenta en dispersión en una suspensión incolora o levemente amarillenta, lista para su infusión intravenosa. Es un medicamento indicado únicamente para uso autólogo, y la concentración de células CAR+ por bolsa puede ser diferente para cada paciente. Además de las células T, también pueden estar presentes células natural killer (NK) (EMA, 2018).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de tisagenlecleucel han sido evaluadas en sus indicaciones autorizadas en ensayos clínicos de fase 2 (exploratorios de seguridad y eficacia): a) en un estudio pivotal multicéntrico (B2202) y dos de soporte (B2205J y B2101J), de un solo brazo y abiertos (160 pacientes en total de hasta 25 años de edad), en la indicación de leucemia linfoblástica aguda (LLA); y b) en un solo estudio pivotal multicéntrico (C2201), de un solo brazo y abierto, en la indicación de linfoma difuso de células grandes (LDCGB).

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA DE CÉLULAS B

El ensayo B2202 (Maude, 2018) enroló inicialmente a un total de 92 pacientes de entre 3 y 25 años, con enfermedad refractaria o en segunda o posterior recaída o en recaída tras haber recibido un TPH alogénico o no haber sido candidatos al mismo. Además de numerosos criterios de exclusión, se definieron entre los criterios de inclusión los siguientes: enfermedad medible por ≥5% linfoblastos en médula ósea, expectativas de vida >12 semanas, estado funcional ≥50 puntos (según Karnofsky4 en mayores de 16 años y Lansky en menores de 16 años) y expresión de CD19 en células tumorales. Se podían incluir pacientes con LLA cromosoma Philadelphia positivo intolerantes o refractarios a inhibidores de tirosina cinasa.

De los 92 pacientes iniciales, 75 recibieron la perfusión de tisagenlecleucel, mientras que los otros 17 no pudieron ser tratados por imposibilidad de fabricación del medicamento, muerte o reacciones adversas mientras esperaban la fabricación. Casi todos los pacientes perfundidos (72) recibieron quimioterapia de linfodepleción previa a la perfusión. Las características basales principales de esta población eran: edad mediana de 11 años (con un 41% de los pacientes de <10 y otro 41% entre 10 y 18 años), un 57% eran varones, un 92% de pacientes había sufrido una recaída de la patología (solo el 8% eran refractarios a tratamientos previos); la mediana de tratamientos previos fue 3 (rango de 1 a 8), incluyendo 1 o 2 TPH alogénicos en el 61% de pacientes.

En un primer análisis de los datos con una mediana de seguimiento de los pacientes de 13,1 meses, la variable primaria de eficacia –tasa de remisión global (TGR) a los 3 meses, mantenida al menos 28 días– fue alcanzada por 61 pacientes (81,3%) de los tratados con el fármaco en estudio (IC95% de 70,7 a 89,4; p<0,0001). En el espectro de variables secundarias, todos ellos alcanzaron una enfermedad mínima residual (EMR) negativa en médula ósea: 45 pacientes (60%) alcanzaron una remisión completa (RC) –definida como <5% de blastos en médula ósea, <1% de blastos en sangre periférica, sin evidencia de enfermedad extramedular y recuperación completa del recuento celular en sangre periférica sin transfusiones– y 16 tuvieron una remisión completa con recuperación hematológica incompleta (RCi). Es importante subrayar que ninguno de los pacientes incluidos en el estudio que no recibieron la perfusión de tisagenlecleucel (un total de 17) alcanzó la TGR ni, por tanto, EMR negativa.

Con respecto a la duración de la respuesta (DR), ésta persistía en el 79,5% de los pacientes infundidos a los 6 meses, y en el 50,5% a los 12 meses. En términos de supervivencia global (SG) de los pacientes tratados, la mediana se situó en 19,1 meses, con una SG a los 6 meses del 90,3% y a los 12 meses del 76,4% (frente al 77,4 y el 70,3%, respectivamente, en el global de pacientes incluidos en el estudio). La supervivencia libre de eventos a los 12 meses se verificó en el 50,5% de los pacientes tratados. Además, otra variable secundaria a destacar fue el análisis de calidad de vida que se realizó mediante los cuestionarios específicos PedsQL y EQ-5D: los resultados indican una mejora clínicamente significativa desde los 3 a los 12 meses después de la infusión en los pacientes que respondieron (N=48), sin diferencias en el análisis por subgrupos.

Los dos ensayos clínicos de soporte B2205J y B2102J confirmaron la línea de los resultados de tisagenlecleucel en poblaciones similares de pacientes. En la siguiente Tabla 1 se muestran los principales resultados de eficacia de estos dos estudios, referentes a pacientes tratados con tisagenlecleucel (sin considerar los pacientes incluidos en el estudio pero no tratados), comparándolos con los previamente comentados del estudio pivotal B2202.

El perfil de seguridad clínica de tisagenlecleucel en pacientes con LLA se determinó en base a los datos de todos los pacientes de los estudios B2202 y B2205J (104 pacientes infundidos), en los que se aprecia que el 95% de los pacientes sufrieron algún efecto adverso atribuido al fármaco; algunos de éstos no son debidos directamente a tisagenlecleucel sino a la quimioterapia previa de linfodepleción. Cabe destacar que en torno al 88% de los pacientes presentó efectos adversos graves de grado ≥3 atribuibles al fármaco, la mayoría de los cuales aparecieron en los dos primeros meses posperfusión.

Por orden de frecuencia, las reacciones adversas no hematológicas –las anomalías hematológicas (sobre todo, disminución de glóbulos blancos, de neutrófilos y de linfocitos) acontecieron en la práctica totalidad de pacientes tratados– más notificadas fueron el síndrome de liberación de citoquinas (SLC; 77% de los pacientes), infecciones (65%), hipogammaglobulinemia (47%), pirexia (40%) y disminución del apetito (39%).

Los investigadores del ensayo B2202 consideraron de especial relevancia en la salud del paciente los siguientes efectos adversos: SLC, neurotoxicidad, infecciones, neutropenia febril, citopenias persistentes (>28 días pos-infusión), y síndrome de lisis tumoral. Estos efectos se atribuyeron al fármaco, de forma dosis-independiente, en el 86,7% de los pacientes tratados en ese estudio, siendo el SLC el más frecuente y más grave (grado ≥3 en 44% de los casos); tuvo una duración mediana de 8 días y aconteció a una mediana de 3 días tras la perfusión. Casi la mitad de los pacientes que sufrieron SLC fueron tratados con tocilizumab5.

Del resto de efectos adversos, se pueden destacar los cardíacos (47%, grado ≥3 en 21%), insuficiencia renal con necesidad de diálisis (siempre en el contexto de SLC grave), hemorragias (29%, grado ≥3 en 14%), vómitos (36%), dolor de cabeza (35%), hipotensión (31%) y náuseas (31%). De los 104 pacientes tratados, se notificaron 29 muertes, la gran mayoría de las cuales (22) se debieron a progresión de la propia LLA.

LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES B

El ensayo pivotal C2201 –JULIET– (Shuster, 2019) incluyó un total de 165 pacientes adultos con LDCGB en recaída o refractario que recibieron ≥2 líneas de quimioterapia (incluido rituximab y antraciclinas) o bien que habían recaído después de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) autólogo o no eran candidatos al mismo. También se permitió la administración de quimioterapia en los pacientes que la necesitaran para estabilizar su patología hasta la perfusión de tisagenlecleucel (terapia puente). Como requisito, se incluyeron en el estudio, por las diferencias entre sus pronósticos, al menos 25 pacientes de los subtipos de centro germinal y de fenotipo activado del LDCGB. Sin embargo, se excluyeron pacientes que presentaban algunos subtipos de tumores relacionados, entre otros, el LDCGB rico en histiocitos/células T o positivo para el virus de Epstein-Barr, linfoma cutáneo o de mediastino primario de células B grandes, o el linfoma de Burkitt.

De los 165 pacientes iniciales, el 30% interrumpieron el estudio por diversas causas (sobre todo, fallecimiento, reacciones adversas o decisión del médico) antes de la administración de tisagenlecleucel, de forma que solo 111 recibieron la perfusión con el fármaco; para 12 pacientes no se pudo fabricar el fármaco. Entre las características principales de la población de pacientes tratados destacan: edad mediana de 56 años (con un 78% de pacientes de <65 años), un 61% eran varones, un 49% habían recibido previamente un TPH autólogo y el 76% presentaba una enfermedad en fase III/IV al inicio del estudio. Con respecto a los tratamientos previos, el 51% de los pacientes habían recibido 3 o más líneas de tratamiento (21% de ellos, 4 líneas), el 55% había sido refractario a la última línea de tratamiento y el 45% había recaído tras la misma. Hasta la perfusión, el 90% de los pacientes recibieron terapia puente, siendo las más usadas rituximab (54,5%) y gemcitabina (38,4%).

Las variables primaria y secundarias del ensayo C2201 fueron muy similares a las comentadas para los estudios con pacientes de LLA. Los resultados fundamentales de eficacia se resumen en la siguiente Tabla 2. De los 111 pacientes tratados, 93 tuvieron un seguimiento superior a los 3 meses y constituyen la población del análisis por protocolo.

Por otra parte, el análisis comparativo de eficacia de tisagenlecleucel en LDCGB primario y en linfoma folicular transformado (a LDCGB) demostró que los resultados de las variables primarias y secundarias de eficacia eran significativamente superiores en el caso del linfoma folicular transformado; sin embargo, el bajo número de pacientes con este subtipo -18- impide sacar conclusiones definitivas. Además, los resultados obtenidos de los cuestionarios de calidad de vida sugieren una pequeña mejoría después de los 3 meses de desde la perfusión en aquellos pacientes con respuesta al tratamiento.

En relación a la seguridad clínica de tisagenlecleucel en LDCGB, los datos derivan de los 111 pacientes perfundidos en el ensayo C2201, con una mediana de seguimiento de 14 meses. De forma similar a lo comentado anteriormente, las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes en los primeros dos meses postratamiento fueron: síndrome de liberación de citoquinas (SLC; 58% de los pacientes), infecciones (54%), pirexia (35%), diarrea (32%), náuseas (29%), hipotensión (26%) y fatiga (26%).

Casi un 90% de pacientes sufrió al menos una reacción adversa de grado 3 y 4, siendo las infecciones y el SLC las reacciones graves más frecuentes (en el 32 y 22% de los pacientes, respectivamente); hasta un cuarto de los pacientes con SLC fueron tratados con tocilizumab. También se observó neutropenia febril en el 15% de los pacientes y citopenias prolongadas en el 36%. Al igual que éstas, las anomalías hematológicas de laboratorio (disminución del recuento de linfocitos, neutrófilos, glóbulos blancos, hemoglobina y plaquetas) –muy frecuentes (60-95% de los pacientes)– fueron de grado ≥3. La incidencia de reacciones de neurotoxicidad fue algo menor en estos pacientes (21%, grado ≥3 en 12%). Ninguna de las tres muertes notificadas en los 30 días pos-perfusión fue atribuida al fármaco o a reacciones derivadas de su uso.

Por último, habida cuenta de que el fragmento extracelular de la proteína quimérica de tisagenlecleucel es de origen murino, existe el riesgo de inmunogenicidad, que se ha observado en el 35% de los pacientes con LLA y el 5% de los pacientes con LDCGB. Los anticuerpos antifármaco no se han asociado en los ensayos clínicos con una menor eficacia ni con menor expansión celular.

ASPECTOS INNOVADORES

El tisagenlecleucel es un tratamiento de inmunoterapia consistente en células T autólogas modificadas genéticamente ex vivo mediante el empleo de un vector lentiviral para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés) anti-CD19. Tras la unión de los linfocitos T reprogramados que expresan CAR a las células que expresan CD19 –células del linaje B desde etapas tempranas de su desarrollo a células plasmáticas, tanto malignas como normales–, la proteína quimérica transmite las señales intracelulares necesarias para activar la citotoxicidad frente a esas células CD19+, así como una señal que favorece la expansión de las células T y la persistencia de tisagenlecleucel.

El medicamento ha sido oficialmente autorizado como medicamentohuérfano para el tratamiento, en perfusión única, de pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída postrasplante o en segunda o posterior recaída, y de pacientes adultos con linfoma difuso de células grandes B (LBDCG) en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico.

La eficacia y seguridad clínicas de tisagenlecleucel en LLA han sido evaluadas en un ensayo pivotal de fase 2 (B2202), abierto y de un único brazo (sin comparadores directos), en que el fármaco indujo una tasa de respuesta global del 81% (66% incluyendo pacientes tratados y no tratados), teniendo un 60% de los pacientes RC y el 21% RCi. Si se analizan estos resultados junto a los obtenidos en los ensayos de soporte B2205J y B2102J, con un total de 160 pacientes perfundidos con tisagenlecleucel, se observa la consistencia de los resultados clínicamente relevantes de la respuesta global en todos los subgrupos pronósticos y demográficos. La población tratada en estos ensayos refleja en gran medida la población clínica de pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B recidivante o refractaria. No obstante, las peculiaridades de la patología y del tipo de pacientes estudiados con los demás fármacos aprobados en la misma indicación (se han descrito tasas de respuesta global del 30% para clofarabina, del 44% para blinatumomab y del 81% para inotuzumab onogamicina6) hacen difícil realizar comparaciones indirectas y establecer la superioridad clínica de tisagenlecleucel.

En relación con la duración de la respuesta, la mediana de la duración de la respuesta no fue alcanzada en el momento de la autorización de tisagenlecleucel, pero en torno a la mitad de los pacientes presentaban respuesta a los 12 meses posperfusión. A pesar de los prometedores resultados, las limitaciones del periodo de seguimiento en los ensayos clínicos acota la posibilidad de establecer que tisagenlecleucel mantiene a los pacientes libres de la enfermedad a largo plazo, lo cual se esclarecerá con mayor robustez estadística con los nuevos resultados que vayan surgiendo.

Con respecto a la indicación del fármaco en LDCGB, los datos de eficacia y seguridad proceden de un único ensayo de fase 2 (C2201) –también abierto y sin comparadores directos– en que la perfusión del fármaco se realizó en un total de 111 pacientes; casi la mitad de ellos había recibido previamente un TPH autólogo y, a pesar de ello, estaban en recaída/refractariedad, situación en la cual las opciones terapéuticas son muy limitadas y el pronóstico desfavorable. En general, la población incluida en el estudio se puede asemejar a la población diana, lo que en parte valida sus resultados principales: la tasa de respuesta global alcanzó valores del 52% (34% en el total de pacientes incluidos en el estudio, tratados o no), con una mediana de supervivencia global de 13 meses (8 meses en el total de pacientes incluidos).

De forma interesante, al tratarse de un estudio de un único brazo, en el EPAR (Public Assessment Report) de la EMA –como se recoge también en el IPT de la AEMPS– se realizan comparaciones indirectas de los resultados de eficacia del estudio C2201 con datos cohortes históricas de pacientes con LDCGB que habían recibido diferentes terapias de rescate. La diferencia entre los pacientes tratados con tisagenlecleucel y aquellos del estudio SCHOLAR-1 (Crump, 2018) –que analizó datos retrospectivos de pacientes con linfoma no Hodgkin agresivo refractario a varias líneas de quimioterapia– fue del 31% en la tasa de respuesta completa (IC95% 20-42%, p<0,01), con una razón de riesgos (HR) de 0,68 para la supervivencia global (IC95% 0,48-0,96, p<0,05). Los resultados fueron parecidos al comparar con el ensayo CORAL (Thieblemont, 2011) –que evaluó el régimen quimioterapéutico R-DHAP frente al R-ICE–, demostrando, para los pacientes perfundidos, una diferencia significativa en la tasa de respuesta completa (+12%; IC95% 1-23%, p<0,01) y una mejoría de la supervivencia global (HR 0,41; IC95% 0,31-0,54, p<0,01) a favor de tisagenlecleucel.

Para la misma indicación de LDCGB, también se ha aprobado recientemente otro fármaco de terapia celular CAR-T anti-CD19, denominada axicabtagén ciloleucel7 (Yescarta®), que no ha sido aún comercializado en España. Por las notables diferencias en los criterios de inclusión y exclusión de pacientes en los ensayos clínicos, no se pueden establecer conclusiones de la comparación de eficacia de ambos fármacos, si bien los datos publicados para axicabtagén ciloleucel (Roberts, 2018) sugieren que, con un perfil de seguridad similar, puede aportar una tasa de respuesta global (y completa) y una supervivencia global a 12 meses superiores a tisagenlecleucel y a los controles históricos. No obstante, un ensayo que compare ambas terapias arrojará luz sobre la cuestión de cuál de los dos tratamientos es más eficaz.

Es importante resaltar el hecho de que el retraso en la fabricación de la terapia celular –desde que los pacientes son incluidos en el estudio hasta que son tratados– puede suponer, a pesar de la quimioterapia puente (en general, con efectos limitados en pacientes en recaída/refractarios), un avance del tumor que podría enmascarar los resultados parcialmente. Podría ser esperable que una mejora en el tiempo de producción se tradujera a su vez en una mejora de la tasa de respuestas. Por otro lado, ese retraso fue la causa de que muchos pacientes se retiraran de los ensayos clínicos (en mayor número en el caso del ensayo con pacientes con LDCGB) previamente a la infusión de tisagenlecleucel. Esto pudo implicar, no obstante, que solo fueran tratados con el fármaco aquellos pacientes con un mejor estado clínico, lo cual podría representar un factor de confusión en la tasa de respuesta global y de duración de la misma. Hasta el momento, además, no se ha establecido el impacto del tratamiento puente (ni de la quimioterapia de linfodepleción previa a la perfusión) en los resultados observados con tisagenlecleucel (IPT, 2018).

El perfil toxicológico de tisagenlecleucel es importante, con un alto porcentaje (cercano al 90%) de pacientes que sufren reacciones adversas específicas graves (grado ≥3) o potencialmente mortales en el periodo posperfusión, y principalmente en las primeras 8 semanas. Los eventos adversos, también influidos por la quimioterapia previa, fueron algo menores en los pacientes con LDCGB frente a los de LLA, lo cual se refleja, por ejemplo, en la frecuencia del síndrome de liberación de citoquinas (58% vs 77%). El manejo de este SLC –para el que se requiere la disponibilidad de tocilizumab– es quizá la cuestión clave de la seguridad de esta terapia celular. Por su relevancia clínica, también sobresalen los efectos adversos neurológicos graves (en un 12-13% de los pacientes) e infecciones (20-44%) y neutropenia febril severas (13-36%). Debe tenerse en cuenta que el uso de dosis elevadas de corticoesteroides para el tratamiento de SLC o neurotoxicidad podrían interferir en la eficacia de tisagenlecleucel por su efecto sobre el sistema inmune.

Otros efectos secundarios comunes de tisagenlecleucel son, por ejemplo, fiebre, diarrea, náuseas, cansancio, presión arterial baja, edema y dolores de cabeza. No hay datos, para ninguna de las dos indicaciones, de seguridad (ni de eficacia) en mujeres embarazadas o en fase de lactancia, ni para la producción del fármaco en pacientes positivos para el VIH o los virus de la hepatitis B o C. Además, la persistencia de tisagenlecleucel en el organismo (a día de hoy se ha confirmado su presencia en líquido cefalorraquídeo y en plasma durante 1 y 2 años posperfusión, respectivamente) hace necesario desarrollar estudios clínicos que evalúen el efecto del fármaco sobre la seguridad clínica a largo plazo, identificando el riesgo potencial de desarrollo de neoplasias secundarias, reactivaciones virales, etc.

De acuerdo con lo anterior, a fin de minimizar los riesgos derivados del empleo de estas novedosas terapias CAR-T, el Ministerio ha publicado recientemente un Plan de abordaje de las terapias avanzadas en el Sistema Nacional de Salud (MSSSI, 2018), que define una serie de requisitos y medidas que permitan atenuar y manejar la toxicidad clínica por parte de profesionales sanitarios especialmente entrenados en centros capacitados.

A modo de resumen, el diseño no comparativo de los estudios de fase 2 conducentes a la autorización de tisagenlecleucel en sus dos indicaciones (casos en recaída o refractarios de LLA-B y LDCGB) dificulta el análisis del impacto real de su utilidad clínica. Sin embargo, teniendo en consideración las escasas opciones terapéuticas y sus limitados resultados en ambas patologías, los resultados aquí comentados –sugerentes de un aumento de la tasa de respuesta global y duración de la misma (que pueden suponer un incremento de supervivencia global)– aportan la base científica que refleja un beneficio clínico para determinados pacientes. Los limitados periodos de seguimiento de los pacientes en los ensayos clínicos y la escasa experiencia posautorización hasta la fecha –incertidumbres asumibles para este tipo de medicamentos huérfanos– impiden confirmar todavía su consideración como tratamiento curativo, y se debe esperar a estudios con un seguimiento más largo (de hasta 5 años), a los que se ha comprometido el titular de autorización, para verificar si existe beneficio en términos de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo.

En definitiva, tisagenlecleucel representa la primera terapia celular CAR-T comercial disponible en España. Por su fundamento, mecanismo de acción y resultados clínicos, supone una innovación disruptiva en el área clínica de la onco-hematología, que viene a posicionarse como una herramienta terapéutica con gran utilidad potencial en dos indicaciones consideradas necesidades médicas no cubiertas. Es probable que los criterios de inclusión tan restrictivos en los ensayos clínicos y su coste económico releguen el acceso a corto plazo a tisagenlecleucel a pacientes con relativo buen estado funcional que no dispongan de otras alternativas farmacológicas adecuadas. También se puede presumir que la mayor experiencia clínica y los resultados de futuros estudios que evalúen su eficacia cuando se administra a otro tipo de pacientes (por ejemplo, en refractariedad o recaída tras una única línea de tratamiento o incluso sin trasplante de precursores hematopoyéticos previo) permitan ampliar el espectro de pacientes en sus indicaciones.

Resumen

El medicamento Biktarvy® consiste en una novedosa combinación coformulada de tres agentes antirretrovirales, que incluye dos inhibidores de la transcriptasa inversa (ITI) ampliamente utilizados (emtricitabina y tenofovir alafenamida) y un nuevo inhibidor de la integrasa (bictegravir). Ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) sin resistencia viral actual o previa a los inhibidores de la integrasa, a emtricitabina o a tenofovir. Esta combinación de principios activos –que actúan a través de mecanismos de acción distintos– se utiliza con el fin de reducir drásticamente la carga viral y frenar el deterioro del sistema inmunitario de los pacientes y la incidencia de infecciones oportunistas y otras patologías asociadas al SIDA. Las tres moléculas tienen actividad antirretroviral frente a VIH-1 y VIH-2, actuando sinérgicamente frente al VIH-1.

Su eficacia y seguridad clínica han sido adecuadamente contrastadas mediante cuatro amplios ensayos pivotales de fase 3 con comparador activo realizados en las poblaciones diana: dos ensayos doblemente ciegos incluyeron pacientes no tratados previamente (naïve) y otros dos ensayos, uno abierto y otro ciego, evaluaron pacientes virológicamente suprimidos. Los datos clínicos a 48 semanas son consistentes en los distintos subgrupos de pacientes e indican que la combinación bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida es no inferior en términos de eficacia –definida como tasas de supresión viral (<50 copias de ARN viral/mL)– en pacientes naïve frente a la combinación de abacavir/dolutegravir/lamivudina (92,4% de pacientes vs 93,0%) ni frente a dolutegravir más emtricitabina/tenofovir alafenamida (89,4% vs 92,9%). También ha demostrado no inferioridad en pacientes tratados previamente –con independencia del TAR anterior– que cambiaron al nuevo tratamiento, alcanzando tasas elevadas de supresión virológica similares a las conseguidas en pacientes que siguieron en tratamiento con los comparadores activos (93,6% vs 95% de la combinación abacavir/dolutegravir/lamivudina, y 92,1% vs 88,9% de la combinación de atazanavir o darunavir –potenciados con ritonavir o cobicistat– más emtricitabina/tenofovir disoproxilo o más abacavir/lamivudina); las tasas de fracaso virológico para la nueva combinación fueron muy bajas (1,1-1,7%).

Con respecto a la seguridad, su perfil de eventos adversos está bien caracterizado en base a los datos de los 1.288 pacientes incluidos en los ensayos pivotales, y se puede considerar aceptable y similar a la del resto de regímenes de primera línea. Las reacciones adversas descritas con más frecuencia han sido cefalea, diarrea y náuseas, que afectaron a más de 4 pacientes por cada 100 tratados, siendo la frecuencia de efectos adversos graves que supusieron una interrupción del tratamiento muy baja (<1%). El perfil toxicológico se sitúa próximo al de regímenes basados en otro inhibidor de la integrasa (INI) como dolutegravir: cabe prestar especial atención al riesgo de toxicidad hepatobiliar, nefrotoxicidad o desórdenes psiquiátricos (incluyendo ideaciones suicidas). No obstante, el número de pacientes con una duración del tratamiento >72 semanas fue muy limitado, por lo que la evaluación de la seguridad a largo plazo requiere de estudios poscomercialización.

En resumen, según se recoge en las principales guías clínicas nacionales e internacionales, la combinación bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida emerge como opción preferente en el tratamiento antirretroviral (TAR) de inicio o como alternativa tras cambio de TAR (en pacientes virológicamente suprimidos), con una prometedora barrera genética a mutaciones de resistencia. Bictegravir, el nuevo fármaco inhibidor de la integrasa, presenta una alta potencia, similar a dolutegravir, con la ventaja frente a otros fármacos del grupo de que no necesita potenciador farmacocinético. Se trata de un “régimen de pastilla única” que, sin aportar una ventaja adicional en términos de adherencia terapéutica frente a otras combinaciones en primera línea, supone la primera coformulación de un INI no potenciado con los dos ITI emtricitabina y tenofovir. A falta de conocer las consideraciones derivadas del IPT y de futuros estudios de coste-efectividad, Biktarvy® se posiciona en primera línea como una alternativa eficaz más para el tratamiento de la infección por VIH-1 a los regímenes preferentes de antirretrovirales combinados, sin aportar, a priori, otros elementos que supongan una innovación disruptiva.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus o virus de ARN monocatenario retrotranscrito que forma parte de los lentivirus (familia Retroviridae, género Lentivirus), una subfamilia cuyo nombre alude a la forma insidiosa (lenta e inicialmente desapercibida) en que se desarrolla su infección; sin embargo, el VIH tiene una cinética de replicación muy agresiva, y muy diferente a la que suelen presentar los lentivirus. Su genoma se compone de dos copias idénticas de cadenas de ARN que dependen para su replicación en la célula huésped de una enzima denominada transcriptasa inversa o retrotranscriptasa, que da lugar mediante el proceso de retrotranscripción a un ADN provisional que a menudo se inserta en el genoma del hospedador por la acción de una ADN polimerasa dependiente de ARN, la integrasa viral.

Los VIH son virus de geometría esférica, con un diámetro medio aproximado de 100 nm (Figura 1). La capa más externa o cubierta está formada por una membrana lipídica derivada de la célula hospedadora, con un alto contenido en lipoproteínas. En dicha membrana se insertan antígenos de histocompatibilidad (HLA) del hospedador, que le permitirán una primera unión a la célula hospedadora y varios complejos heterodiméricos de glucoproteínas, compuestos por trímeros de la glicoproteína de superficie gp120 y de la glicoproteína transmembrana gp41. Debajo de la membrana lipídica se encuentra la matriz proteica, formada por la proteína p17, que recubre a la cápsula o cápside propiamente dicha, constituida por la proteína p24. En el interior de la cápside se encuentran el material genético –que se presentará como dos hebras idénticas de ARN monocatenario–, la nucleoproteína y algunas enzimas (entre otras, la transcriptasa inversa y la integrasa). El tamaño del genoma del VIH es inferior a 10.000 nucleótidos y contiene varios genes: tres principales (gag, pol y env) que codifican, cada uno, varias proteínas (estructurales, enzimas y glicoproteínas de la cubierta viral, respectivamente) y varios genes que codifican proteínas reguladoras (tat, rev, vif, vpu, nef y vpx). Con la participación de todos esos elementos, el virus se apodera de la maquinaria celular y silencia la replicación de numerosos genes celulares en favor de la replicación de los propios.

A nivel mundial se describen dos tipos de VIH: VIH-1, derivado del virus de la inmunodeficiencia de los simios de los chimpancés, y el VIH-2, que se originó a partir del retrovirus que infecta a los primates denominados mangabeysgrises. La muestra de suero más antigua en la que se comprobó la presencia del VIH-1 data de 1959, aunque el estudio de la evolución de la epidemia desde su introducción en Tailandia (1986) lleva a los investigadores a estimar que la infección en humanos se inició entre 1910 y 1950, probablemente alrededor de 1930. En 1983 se identificó el primer tipo de VIH (VIH-1) y en 1986 un segundo tipo (VIH-2).

En general, los virus VIH se encuentran más localizados en individuos de diversos países de África Occidental, donde se distribuyen principalmente los primates portadores, y áreas con lazos históricos como Portugal y la India. Tanto el VIH-1, el más prevalente y distribuido a nivel mundial, como el VIH-2 son capaces de evolucionar a SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) sin tratamiento. Dentro de cada uno de esos dos grandes grupos de VIH, se han descrito numerosos subtipos, algunos de los cuales han evolucionado mayoritariamente de forma pandémica (Figura 2). La gran variabilidad que presenta el virus VIH es uno de los mayores inconvenientes para conseguir un tratamiento eficaz.

La tipificación del VIH resulta muy relevante en cuanto al pronóstico y al tratamiento de la infección, ya que los diferentes subtipos presentan características biológicas diferentes que pueden condicionar su patogenicidad, su capacidad de transmisión y su resistencia o sensibilidad a los antirretrovirales. Así, las cepas del grupo O del VIH-1 son naturalmente resistentes a inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos; en los distintos subgrupos del grupo M, algunas cepas del subtipo G son menos sensibles in vitro a inhibidores de la proteasa; y algunas mutaciones que condicionan la resistencia a inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos son más frecuentes, por ejemplo, en el subgrupo C que en el B. El VIH-2, por su parte, no es sensible a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos y, para algunos subtipos, la determinación de carga viral puede dar resultados falsamente negativos.

El VIH es un microorganismo extraordinariamente sensible al medio, no puede sobrevivir fuera del torrente sanguíneo o del tejido linfático y es muy sensible a las altas temperaturas y a la desecación (aunque el ARN es detectable en sangre seca durante 4-5 días, no es infeccioso), y a pH alcalinos o ácidos. Por ello, la transmisión del VIH entre personas ha de producirse a través de algún fluido biológico en el que pueda sobrevivir el VIH, fundamentalmente la sangre y algunas secreciones (vaginal, espermática, etc.), que entre en íntimo contacto con estructuras potencialmente receptoras, como los vasos sanguíneos, o pequeñas erosiones en la piel o las mucosas. Las principales vías de transmisión del VIH son la sexual, la parenteral y la vertical (madre-hijo), siendo la vía sexual la que origina más del 80% de los contagios a nivel mundial.

El VIH presenta tropismo por los macrófagos y los linfocitos T CD4+. Las células infectadas por el VIH pueden transferir el virus a las células del sistema inmune local, presentes en el epitelio vaginal o en la mucosa ano-rectal. En relaciones heterosexuales, el primer tejido en ser infectado es la mucosa cervical, donde pueden infectarse las células dendríticas y los linfocitos T CD4+. La proporción de linfocitos T CD4+ infectados en sangre periférica es mínima (1-10%), pero su capacidad de producir viriones es muy alta y, a partir de estos, la infección puede difundirse hacia los nódulos linfáticos regionales y, posteriormente, ser distribuida por todo el organismo a través del torrente circulatorio. Una vez en los nódulos linfáticos, se produce una intensa replicación del VIH que en unos casos provoca la lisis de las células infectadas, pero en otros queda como una infección latente en los macrófagos y los linfocitos T en reposo. Estos últimos actúan como “reservorios naturales” del VIH y dificultan notablemente la respuesta inmunológica del organismo y, en la misma medida, la adopción de medidas terapéuticas eficaces desde el mismo inicio de la infección. Solo una pequeña proporción de los linfocitos infectados (1%) replica activamente el VIH en determinado momento, permaneciendo latente en la inmensa mayoría de ellos. Aún no se conoce bien de qué forma estas células con infección latente pasan a la replicación activa, pero los factores implicados en este proceso podrían constituir nuevas dianas terapéuticas, ya que el virus latente carece de efectos patológicos.

La primoinfección por el VIH-1 es sintomática en más de la mitad de los casos, pero generalmente puede pasar desapercibida ya que sus síntomas son los de una virosis común, como un resfriado o una gripe. Los síntomas y signos más comunes son fiebre, odinofagia, adenopatías de predominio laterocervical, mialgias, exantema, sudoración nocturna y artralgias; algunos pacientes pueden tener un cuadro similar al de la mononucleosis infecciosa. Apenas 10-12 días después del contagio ya se puede detectar el ARN viral en la sangre, lo que implica que el paciente está en condiciones de contagiar a otra persona. Tras la primera replicación viral después de la infección, la carga viral puede llegar a alcanzar valores de hasta 100 millones de copias por mL de sangre. Esta elevada viremia provoca una rápida respuesta del sistema inmunológico.

La respuesta inmunitaria frente al VIH-1 se produce tanto en la vertiente humoral (con una intensa producción de anticuerpos contra las proteínas reguladoras y estructurales, así como producción de complemento e interferones) como en la celular (activación de poblaciones linfocitarias T colaboradoras, citotóxicas y de estirpe NK o natural killer). Inicialmente, se produce una intensa expansión clonal de linfocitos CD8+ con actividad citotóxica, dirigida frente a diversas proteínas del VIH-1, y que originan una cierta supresión de la replicación del VIH y una drástica disminución de la viremia –en varios órdenes de magnitud – pudiendo incluso hacerse indetectable en la sangre (generalmente, <50 copias de ARN/ mL de sangre). Entre 3 y 5 semanas después de la infección, aparecen anticuerpos, lo que determina la seroconversión, ya que a partir de este momento el paciente se transforma en seropositivo. Esta potente respuesta antiviral llega a contener la replicación vírica, pero es incapaz de erradicar el virus del organismo.

A la fase aguda de la infección le sigue una fase asintomática (fase crónica no SIDA) de duración variable pero raramente inferior a 18 meses, durante la que el virus continúa replicándose masivamente en diferentes compartimentos orgánicos, siendo solo parcialmente controlado por la activación constante de la respuesta inmunitaria natural del organismo; esto provoca un estado inflamatorio de carácter crónico que puede mantenerse por largos períodos de tiempo (Figura 3). El pronóstico y la evolución de la infección dependerán del equilibrio entre la virulencia del virus y la respuesta inmunológica del huésped.

En la gran mayoría de pacientes infectados1, a lo largo del periodo asintomático se produce un deterioro progresivo del tejido linfoide, con reducción de los recuentos de linfocitos CD4+, fruto de la replicación viral y del estado inflamatorio crónico. Al ocupar un lugar preeminente en la organización y la activación del sistema inmune, la caída brusca de las células CD4+ origina un deterioro funcional de otras poblaciones celulares y se reduce la eficacia del sistema inmunológico: disminuyen los niveles de anticuerpos frente a diversas estructuras virales y se vuelve a elevar significativamente la carga viral, cuya difusión se generaliza por todo el organismo. En estos estadios finales de la enfermedad, la fase deSIDA propiamente dicha viene definida a partir de un contaje del número de linfocitos CD4+ inferior a 200 células por mililitro de sangre o por la asociación de cualquier manifestación grave independientemente del recuento celular.

En esta fase se magnifica el riesgo de nuevas infecciones o la reactivación de infecciones latentes, siendo frecuentes las infecciones oportunistasy también ciertas patologías malignas, como ciertos tumores, asociados a la inmunodeficiencia provocada por el VIH. Los microorganismos oportunistas más frecuentemente causantes de infecciones son varias especies de Mycobacterium (M. tuberculosis, complejo avium-intracellulare, etc.), Pneumocystis jiroveci, Candida albicans, Herpes simple y zóster, Citomegalovirus, Criptosporidium, Giardia, Isospora, etc. A día de hoy, la tuberculosis continúa siendo la principal causa de muerte entre las personas que viven con el VIH (es responsable de una de cada tres muertes relacionadas con el SIDA), seguida de neumonía y candidiasis. Las neoplasias emergentes más comúnmente relacionadas con el VIH son el sarcoma de Kaposi y ciertos linfomas. No es infrecuente el desarrollo de una encefalopatía progresiva inducida por el VIH, que consigue infectar células de la microglía.

La progresión de la infección a SIDA es más rápida en los pacientes inicialmente sintomáticos y se asocia a diversos factores de la infección, como la mayor gravedad de la sintomatología en la infección aguda, un mayor descenso inicial del número de linfocitos CD4+ (sobre todo si es < a 500 células/µL), nivel de la carga viral plasmática basal (si es > 100.000 copias/mL), la cuantía de ADN proviral inicial, la infección por más de un virus VIH-1 y el perfil genético de los individuos infectados. En ausencia de tratamiento, se estima que la mediana de supervivencia de los pacientes con infección por VIH avanzada (recuento de linfocitos CD4+ < 50 células/µL) es de 12 a 18 meses, y el tiempo medio de evolución natural transcurrido entre la primoinfección y la muerte del paciente se sitúa sobre los 11 años.

EPIDEMIOLOGÍA

Según los datos publicados por la OMS en 2018, referentes a las cifras epidemiológicas del año 2017, en todo el mundo viven infectadas con el virus VIH un total de 36,9 millones de personas de todos los rangos de edades (incluyendo 1,8 millones de niños menores de 15 años). Casi tres cuartas partes de los casos se ubican en el continente africano (25,7 millones), especialmente en África Subsahariana, región en que la tasa media de prevalencia del VIH se aproxima al 4,7% y alcanza el 25% en algunos países, mientras que en Europa viven “solo” 2,3 millones de infectados, lo que evidencia la desigualdad en la prevalencia de la infección por zonas geográficas. El Caribe tiene la segunda tasa de prevalencia de VIH más alta del mundo, donde más del 50% de población infectada se encuentra en Haití. La prevalencia general en Asia es baja (con una tasa cercana al 0,6%), aunque en el Sudeste Asiático se estiman unos 3,5 millones de personas infectadas, de los que más de la mitad de casos se localizan en la India. El total de personas en el mundo que han contraído el virus desde el inicio de la epidemia se sitúa en 77,3 millones.

Sin embargo, la epidemia se ha estabilizado o está mostrando signos de recesión. Así, la incidencia de la infección continúa en descenso, con un significativo descenso desde los 3,4 millones de nuevos casos a nivel global en 1996 hasta las 1,8 millones de nuevas infecciones en 2017. La mayoría de nuevos casos se concentran en las poblaciones de riesgo: mujeres en África, hombres homosexuales, prostitutas o drogadictos. Es importante destacar que el número de muertes anuales debidas a enfermedades relacionadas con el SIDA también se ha reducido en más de la mitad, desde el pico de 1,9 millones en 2004 hasta las 940.000 defunciones en 2017. En el registro histórico, este dato eleva a 35,4 millones las muertes producidas por enfermedades relacionadas con el SIDA desde el comienzo de la epidemia.

El informe de Vigilancia Epidemiológica del VIH y SIDA publicado en 2017 (datos del año 2016) indica que, en España, viven entre 140/145.000 personas con VIH, de las cuales alrededor del 18% desconocen que están infectadas por el virus. En 2016, se diagnosticaron 3.353 nuevos casos (tasa de 8,6 por 100.000 habitantes); el 34% de los nuevos diagnósticos se realizó en personas nacidas fuera de España. El 83% de nuevos casos eran hombres y la mediana de edad fue de 35 años, el 46% presentaba diagnóstico tardío (cuando hay presencia de una cifra <350 células CD4+/μL); la vía de transmisión más frecuente fue la sexual en hombres homosexuales. Desde el inicio de la epidemia en España en 1981, se han notificado un total de 86.663 casos de SIDA. Tras alcanzar su cénit a mediados de la década de los 90, el número de casos notificados ha experimentado un progresivo declive hasta 2016 por la generalización de la terapia antirretroviral. Sin embargo, la proporción de casos de SIDA en personas cuyo país de origen no es España ha ido subiendo progresivamente, afectando principalmente a personas originarias de Latinoamérica y África Subsahariana.

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL (TAR)

Mientras no se disponga de fármacos con capacidad para erradicar definitivamente el VIH (como ha ocurrido ya con el virus de la hepatitis C), el objetivo fundamental del TAR es suprimir la replicación del VIH para mantener la carga viral plasmática (CVP) en niveles indetectables –el estándar terapéutico es una CVP <50 copias de ARN/mL– durante el máximo tiempo posible. Así se persigue restaurar la función inmunitaria y limitar el desarrollo de resistencias virales, a fin de reducir la morbi-mortalidad asociada y mejorar la calidad de vida del paciente para que su esperanza de vida se aproxime a la de la población general (lo cual actualmente se consigue), así como en la prevención de la transmisión del VIH.

La última versión del Documento de Consenso GeSIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Pérez, 2019) establece, en base a estudios observacionales y grandes ensayos clínicos, que el TAR debe iniciarse en todos los pacientes con infección por VIH-1 confirmada, con o sin sintomatología, independientemente del número de linfocitos T CD4+ y del valor de la CVP, si bien estos parámetros sí deben determinarse previamente. El inicio precoz del TAR se relaciona con una menor frecuencia de transmisión del VIH y de nuevas infecciones, y de manifestaciones clínicas debidas a infecciones o procesos tumorales. Es fundamental considerar que, una vez iniciado, el TAR debe administrarse por tiempo indefinido, reevaluando periódicamente (dependiendo de comorbilidades, riesgo de interacciones y resistencias, mala adherencia, etc.) la pauta farmacológica administrada a partir de los 6 meses, cuando la infección pasa a ser crónica.

Los fármacos antirretrovirales disponibles actualmente son:

1. Inhibidores de la transcriptasa inversa
2. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos o de nucleótidos (ITIAN):Fue el primer grupo disponible de fármacos activos contra VIH. Se trata de análogos de los nucleótidos/nucleósidos naturales, con capacidad de impedir la síntesis de ADN viral a partir de la cadena de ARN infectante. Actúan como finalizadores de cadena: la transcriptasa inversa los incorpora como eslabones en la cadena de ADN en formación, pero es incapaz de unir a ellos el eslabón siguiente. Obstaculizan así la incorporación del ADN viral a la dotación genética de la célula infectada. La zidovudina fue el primer medicamento antirretroviral, es el más experimentado y se considera la base del tratamiento. Como consideración muy general, hay dos perfiles distintos de efectos adversos dentro del grupo: a) la zidovudina y, con menor intensidad, la lamivudina tienen toxicidad hematológica (anemia y neutropenia) y gastrointestinal (náuseas); la emtricitabina presenta un marcado parecido con la lamivudina, estructural, farmacológico y clínico; b) por su parte, didanosina y estavudina presentan, en grados diferentes, riesgo de neuropatía periférica y pancreatitis. Abacavir produce reacciones hipersensibilidad potencialmente fatales en un 3% de los pacientes, asociados con la presencia del alelo HLA-B*5701. El tenofovir fue el primero de una subclase de los ITIAN, los derivados nucleotídicos (a diferencia de los nucleosídicos), que presenta la peculiaridad de acortar el proceso bioquímico intracelular de fosforilación (un paso imprescindible para la activación farmacológica de estos medicamentos), además de facilitar su paso a través de las membranas celulares. Tenofovir está comercializado en dos formulaciones diferentes: tenofovir disoproxilo y tenofovir alafenamida.
3. Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN): Su estructura química está muy alejada a la de los ITIAN. Los fármacos de este grupo que están actualmente disponibles son nevirapina, efavirenz, etravirina y rilpivirina. No parecen presentar resistencia cruzada con los derivados nucleosídicos (zidovudina, especialmente), aunque la resistencia frente a la nevirapina aparece de forma relativamente rápida, salvo que se utilice asociada con otros antirretrovirales (2 es el número mínimo recomendado). Los ITINN se unen al enzima en una zona relacionada aunque diferente de la utilizada por los ITIAN, por lo que son capaces de evitar la aparición de resistencias asociadas a mutaciones de esa zona de fijación.
4. Inhibidores de la proteasa (IP): Interfieren en una etapa vital en el ensamblaje de nuevos viriones y la diseminación del virus. Al inhibir la aspartil proteasa viral, impiden su acción catalítica sobre las cadenas precursoras de muchas proteínas esenciales para el VIH (incluyendo la transcriptasa inversa, la propia proteasa y varias proteínas estructurales), de manera que el virus no es capaz de producir las proteínas funcionales y se liberarán partículas víricas no infectantes. Los inhibidores de la proteasa imitan la estructura química de los puntos de la cadena peptídica donde el enzima produce los cortes, bloqueando así su acción. Su potencia antiviral es, grosso modo, superior a la de los inhibidores de la transcriptasa inversa, siendo también muy susceptibles a las resistencias debidas a mutaciones, pero con las ventajas de no precisar activación del fármaco en el interior de la célula infectada y de presentar actividad frente a la mayoría de cepas de VIH-1 y también de VIH-2. A día de hoy, están disponibles en España: atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, fosamprenavir, ritonavir, saquinavir y tipranavir. Salvo indinavir (prácticamente en desuso) y ritonavir, todos ellos se emplean en clínica potenciados con ritonavir o cobicistat.
5. Inhibidores de la integrasa (INI): La integrasa es un enzima codificado por el virus que facilita la integración del genoma del VIH en el genoma de la célula huésped, en un proceso que es indispensable para la replicación viral: una vez integrado el ADN viral, la maquinaria celular llevará a cabo la duplicación del ADN. Estos fármacos inhiben el tercero de los cuatro pasos del proceso de integración catalizados por el enzima (transferencia de hebras). Hasta hace poco, los INI comercializados en España eran tres: raltegravir, elvitegravir y dolutegravir. En julio de 2018, tras completar los ensayos confirmatorios, se ha autorizó el bictegravir en formulación conjunta con emtricitabina y tenofovir alafenamida. Todos ellos presentan una estructura pseudo-peptídica que emula químicamente una fracción proteica y así son capaces de actuar de señuelo bioquímico para bloquear la integrasa del VIH.
6. Inhibidores de la fusión (IF). La enfuvirtida es el único agente autorizado de este grupo de fármacos, que actúa inhibiendo el proceso en que la cubierta viral se funde con la membrana de los linfocitos, bloqueando así la penetración del VIH-1 en los linfocitos T CD4+. El mecanismo específico transcurre a través de la asociación con la subunidad glicoprotéica gp41 del VIH-1, de forma que impide el cambio conformacional requerido en ésta para fusionarse con la membrana de los linfocitos CD4+. Como consecuencia de su mecanismo de acción, enfuvirtida no es activa frente al VIH-2. Su relativamente frecuente toxicidad (evidenciada, sobre todo, por pérdida de peso y neuropatía periférica) y su complejidad de administración –al tratarse de un péptido, no es absorbible por vía oral y debe administrarse por vía subcutánea– restringen su empleo al TAR de rescate avanzado a pacientes sin otras posibilidades terapéuticas.
7. Inhibidores del co-receptor CCR5. Maraviroc es el único fármaco comercializado en España que actúa inhibiendo el co-receptor humano de quimiocinas CCR5, impidiendo con ello la penetración del VIH con tropismo CCR5 (virus R5). Maraviroc carece de actividad frente a VIH con tropismo CXCR4 (virus X4) o con tropismo dual CCR5/CXCR4. Estos co-receptores son requeridos, junto con el CD4, para facilitar la unión de la membrana celular con la cápside del VIH y, en consecuencia, la penetración del contenido del virus en el citoplasma de la célula infectada. Las cepas que infectan a monocitos y macrófagos, que son las primeras seleccionadas por el VIH, son R5 o monocitotropas; después el virus evoluciona cambiando su tropismo hacia un tropismo CXC4 (X4), que son las que infectan preferentemente a los linfocitos. Maraviroc se une a la región proteica del CCR5 exterior a la membrana, provoca un cambio estable de su conformación y lo hace inasequible para las quimiocinas del VIH: se trata de una inhibición alostérica no competitiva. Así, el VIH con tropismo CCR5 no es capaz de actuar sobre tal co-receptor, impidiendo la unión del VIH a la célula y, consecuentemente, la infección por el VIH. Su principal ventaja es que no presenta resistencia cruzada con otros antirretrovirales, por lo que se recomienda limitar la administración maraviroc exclusivamente en tratamientos de rescate en pacientes con cepas multirresistentes de VIH-1 que sean R5-trópicas.

A día de hoy, el TAR de inicio de elección se basa en combinaciones de, al menos, tres fármacos (Tabla 1). El uso combinado de fármacos limita la supervivencia de cepas resistente, pero su uso inadecuado puede limitar el uso de algunas alternativas. Aunque se han estudiado combinaciones eficaces con menor número de fármacos, las autoridades sanitarias no las han autorizado aún como TAR de inicio.

Para seleccionar una u otra familia de fármacos se valorarán las ventajas que aportan: el potencial de interacciones farmacológicas (menor en los INI, seguido de ITINN y mayor en los IP), la mayor barrera genética frente a resistencias (en los IP), y el menor coste (de los ITINN). Una pauta con dos ITIAN (preferentemente tenofovir/emtricitabina) y un INI (raltegravir) puede tener la ventaja de una mayor concentración en las secreciones genitales para reducir más rápidamente la CVP durante las primeras 4-8 semanas en comparación con los IP o ITINN, facilitando la reducción de los contagios por vía sexual. Si no se dispone del resultado del estudio de mutaciones de resistencia es preferible comenzar con una pauta basada en un IP potenciado (que presentan actividad frente a la mayoría de cepas VIH-1) hasta tener los resultados. No se recomiendan como tratamientos de inicio pautas libres de ITIAN ni monoterapia con IP potenciados.

Las combinaciones de tres fármacos (2 ITIAN + 1 INI o 1 ITINN o 1 IP potenciado) previamente indicadas constituyen también el tratamiento de inicio de elección de la infección crónica por VIH, referida al período de más de seis meses tras la primoinfección. En este período de la infección, rige igualmente la recomendación principal de iniciar el tratamiento en todos los pacientes diagnosticados de VIH-1, presenten o no sintomatología, e independientemente del recuento de linfocitos T CD4+ y la determinación de CVP.

Debe tenerse presente que la aparición de resistencias es un fenómeno inevitable y su detección por métodos genotípicos es muy útil en casos de fracaso virológico, orientando a la prescripción de terapias de rescate. Diversas circunstancias, incluyendo el fracaso virológico (motivado en muchos casos por la acumulación de resistencias virales), obligan a un cambio proactivo del TAR, si bien no se recomienda suspender el TAR en pacientes con fracaso virológico avanzado y sin opciones terapéuticas de rescate (Fernández-Moriano, 2018).

ACCIÓN Y MECANISMO

Se trata de una combinación de tres agentes antirretrovirales, dos inhibidores de la transcriptasa inversa (emtricitabina y tenofovir alafenamida) y un nuevo inhibidor de la integrasa (bictegravir), coformulados en un mismo medicamento que ha sido autorizado para el tratamiento de adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) sin resistencia viral actual o previa a los inhibidores de la integrasa, a emtricitabina o a tenofovir. Esta combinación se utiliza con el fin de reducir drásticamente la carga viral y frenar el deterioro del sistema inmunitario de los pacientes y la incidencia de infecciones oportunistas y otras patologías asociadas al SIDA. Tanto bictegravir como emtricitabina y tenofovir tienen actividad antirretroviral frente a VIH-1 y VIH-2, actuando sinérgicamente frente al VIH-1.

Tenofovir y emtricitabina son dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos o de nucleótidos (ITIAN), con capacidad de impedir la síntesis de ADN viral a partir de la cadena de ARN infectante. Actúan como finalizadores de cadena: la transcriptasa inversa los incorpora como eslabones en la cadena de ADN en formación, pero es incapaz de unir a ellos el eslabón siguiente; obstaculizan así la incorporación del ADN viral a la dotación genética de la célula infectada. El Documento de Consenso GeSIDA 2019 considera como combinaciones de ITIAN de elección en regímenes de inicio las formadas por emtricitabina/tenofovir alafenamida y por abacavir/lamivudina, que deberían administrase siempre que sea posible en medicamentos coformulados que incluyan varios principios activos.

El tenofovir pertenece a subclase de derivados nucleotídicos (nucleósidos fosforilados) –es un análogo de la adenosina monofosfato (AMP)– y presenta la peculiaridad de acortar el proceso bioquímico intracelular de fosforilación, un paso imprescindible para la activación farmacológica de estos fármacos, además de facilitar su paso a través de las membranas celulares. Tenofovir intracelular se fosforila al metabolito farmacológicamente activo tenofovir difosfato, el cual inhibe la replicación del VIH mediante su incorporación en el ADN viral por la transcriptasa inversa, produciendo la interrupción de la cadena de ADN. Tenofovir muestra actividad frente al VIH-1, VIH-2 y también frente al virus de la hepatitis B (VHB), con un mejor perfil de seguridad que otros ITIAN2.

Más concretamente, el tenofovir alafenamida es la formulación de tenofovir de más moderno desarrollo clínico y requiere dosis menores que tenofovir disoproxilo fumarato porque se concentra selectivamente como fármaco activo (es un profármaco de tenofovir difosfato) en las células diana. Presenta una mayor estabilidad plasmática, permeabilidad celular y activación intracelular rápida mediante hidrólisis por la catepsina A, aportando una mayor carga de tenofovir en las células mononucleares de sangre periférica (incluyendo linfocitos y otras células diana del VIH) y en macrófagos. Ha demostrado eficacia superior a tenofovir disoproxilo en tratamiento combinado tras 3 años de seguimiento, con menor riesgo de nefrotoxicidad y afectación de la densidad mineral ósea, por lo que es preferible en pacientes con alteración renal u osteopenia (Arribas, 2017).

La emtricitabina pertenece a subclase de derivados nucleosídicos de los ITIAN y presenta un marcado parecido estructural, farmacológico y clínico con la lamivudina (aunque solo requiere una única administración diaria, frente a las dos que supone normalmente lamivudina). Emtricitabina se fosforila por enzimas intracelulares para formar emtricitabina trifosfato, que es el compuesto que se incorpora al ADN viral (compitiendo con la desoxicitidina-5’-trifosfato celular) e inhibe la replicación del virus mediante la transcriptasa inversa, ocasionando la finalización de la cadena de ADN. Emtricitabina también muestra actividad frente al VIH-1, VIH-2 y VHB. Es un fármaco de elección entre los fármacos ITIAN, por poseer una toxicidad comparativamente baja, siendo, en cambio, muy susceptible a la resistencia viral. Se han observado resistencias a la emtricitabina y al tenofovir debido al desarrollo de mutaciones que expresan sustituciones de la transcriptasa inversa en las posiciones 184 (M184V/I), o al tenofovir por sustitución en la 65 (K65R).

Por último, bictegravir es un nuevo fármaco inhibidor la integrasa del VIH (INI), que se une al sitio activo del enzima y bloquea la transferencia de hebras3 para la integración del ADN retroviral, que es esencial para el ciclo de replicación del VIH. Bictegravir muestra actividad frente al VIH-1 y al VIH-2. En ensayos bioquímicos bictegravir ha demostrado su capacidad de inhibir la actividad de transferencia de hebras con una concentración inhibitoria para el 50% (IC50) de 7,5 ± 0,3 nM, comparable a dolutegravir (IC50: 7,4 nM) y con mayor potencia que elvitegravir (IC50: 8,8 nM); bictegravir también es capaz de inhibir el paso de procesamiento en 3´, aunque de forma mucho menos potente (IC50: 241 ± 51 nM). En estudios in vitro en modelos celulares, se demostró por técnicas de PCR que los niveles de las formas circulares de ADN viral no integrado eran aproximadamente 5 veces mayores en presencia de bictegravir (en comparación con células no tratadas); correspondientemente, la cantidad del ADN del VIH-1 integrada se vio reducida unas 100 veces.

De manera interesante, cabe destacar que los resultados de ensayos in vivo e in vitro apuntan a que bictegravir tiene un perfil de resistencias mejorado respecto a otros inhibidores de la integrasa. En un screening frente a un conjunto de 8 virus resistentes a INI, que incluyen mutantes simples y dobles de las cuatro vías principales de resistencia a raltegravir y elvitegravir (E92, Y143, Q148 y N155) –mutaciones genéticas que conducen a cambios en la secuencia peptídica de la integrasa principalmente por sustitución de un aminoácido–, demostró que bictegravir era más activo frente a ellos. Por ejemplo, el mutante Q148H/G140S, que se ha documentado en numerosos casos de fallos de regímenes basados en INI (tanto en primera línea como en segunda línea), fue al menos dos veces más susceptible a bictegravir que a dolutegravir (un cambio de 4,8 veces en la EC50). Los ensayos clínicos que se comentarán más adelante no hicieron sino confirmar la ausencia de resistencias a la coformulación de antirretrovirales que incluye el bictegravir, independientemente del subtipo de VIH (Pham, 2019).

Aspectos moleculares

El tenofovir alafenamida (TAF) fumarato es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nuleótido, que se presenta en forma de su sal de fumarato. TAF es un profármaco tipo éster de tenofovir, siendo un análogo de 2’-desoxiadenosina monofosfato (Figura 4). El nombre químico es {9-[(R)-2-[[(S)[[(S)-1-isoproproxicarbonil-etil]-amino]-fenoxifosfinil]-metoxi]-propil]-adenina}, y tiene una fórmula empírica de C21H29O5N6P · C4H4O4 y un peso molecular de 534,5 g/mol (el peso molecular de tenofovir alafenamida sin la molécula de fumarato es de 476,46 g/mol). Su solubilidad en agua es de 4,7 mg/mL.

La emtricitabina es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo nucleósido de la 2’-desoxicitidina que presenta un átomo de flúor en la posición 5’ (Figura 4). Su nombre químico es 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il] citosina y su fórmula molecular es C8H10FN3O3S con un peso molecular de 247,2 g/mol. Se presenta como un polvo blanquecino con una solubilidad de aproximadamente 112 mg/mL en agua a 25 °C.

Por último, el bictegravir representa la principal novedad de la combinación de principios activos aquí evaluada. Se trata de un inhibidor de la integrasa de segunda generación, estrechamente relacionado con su predecesor farmacológico directo, el dolutegravir (Figura 5). Como este, presenta una estructura pseudo-peptídica que emula químicamente una fracción proteica y así es capaz de actuar de señuelo bioquímico para bloquear la integrasa del VIH, conduciendo a su bloqueo. Su estructura química sí difiere notablemente con respecto a los otros dos inhibidores de la integrasa disponibles (elvitegravir y raltegravir). Con un nombre químico complejo, bictegravir tiene una fórmula empírica de C21H18F3N3O5, con un peso molecular de 449,38 g/mol; es un polvo blanco-amarillo con una solubilidad de 0,1 g/mL en agua a 20 ºC.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y seguridad clínicas de la combinación bictegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada en base a datos de seguimiento de 48 semanas de dos amplios ensayos clínicos pivotales de fase 3 (confirmatorios de seguridad y eficacia) aleatorizados y doblemente ciegos con comparador activo en pacientes infectados por el VIH-1 no tratados previamente (naïve), y mediante dos ensayos aleatorizados con comparador activo, uno abierto y otro doblemente ciego, en pacientes virológicamente suprimidos (tratados previamente). Además, en su desarrollo clínico se desarrollaron varios ensayos de fase 1 y otros de soporte de fase 2 que apoyan la evidencia derivada de los ensayos fase 3 para su autorización.

PACIENTES NAÏVE

Los dos ensayos pivotales realizados en pacientes sin tratamiento previo fueron multicéntricos, multinacionales, aleatorizados (1:1) y doblemente ciegos. Ambos evaluaron la eficacia y seguridad de bictegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida mediante el empleo de comparador activo: la combinación abacavir/dolutegravir/lamivudina coformulada en una única dosis en el ensayo GS-US-380-1489 (n=629) y la combinación de dolutegravir con emtricitabina/tenofovir alafenamida en el ensayo GS-US-380-1490 (n=645).

Ambos estudios enrolaron pacientes naïve4 para el TAR, infectados con VIH-1 con niveles plasmáticos de ARN viral ≥ 500 copias/mL, libres de infección crónica por el virus de la hepatitis B, negativos para el alelo HLA-B*5701, con una tasa de filtración glomerular ≥50 mL/min y sometidos a un estudio de genotipado para evidenciar sensibilidad a emtricitabina, lamivudina, tenofovir y abacavir. La variable primaria de eficacia fue la consecución de una concentración de ARN viral < 50 copias/mL a la semana 48, mientras que como variables secundarias se fijaron la evaluación de la eficacia (mediante el recuento de copias de ARN/mL y el recuento de células CD4+), seguridad y tolerabilidad de los dos tratamientos en las semanas 48, 96 y 144; el ensayo GS-US-380-1489 también investigó como variable secundaria la densidad mineral ósea de la columna vertebral en esos puntos temporales.

Entre las características basales de la población de pacientes incluida en ambos estudios, bastante equilibradas entre los distintos grupos de tratamiento, destaca: una edad media de 35 años, un 89% hombres, 58% de raza blanca (33% negros y 3% asiáticos), una media del ARN basal del VIH-1 en plasma de 4,4 log10 copias/mL (18% de pacientes tenía una carga viral basal superior a 100.000 copias/mL), predominancia del subtipo B del VIH-1 (en el 11% de pacientes fueron subtipos no-B), media de recuentos basales de células CD4+ de 460 células/mm3 (el 11 % tuvo recuentos basales de células CD4+ <200 células/mm3). En ambos estudios los pacientes se estratificaron en función del ARN viral basal (≤100.000 / >100.000 copias/mL; o ≤400.000 / >400.000 copias/mL), por recuento de células CD4+ (<50, 50-199, o ≥200 células/μl), y por región geográfica (EE.UU. o fuera de EEUU).

Los principales resultados del análisis primario por intención de tratar5 de los datos a la semana 48 se muestran en la siguiente tabla (Tabla 2).

Tales resultados fueron confirmados por el análisis por protocolo, con tasas virológicas de éxito para la asociación bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida del 99,3% (vs 98,6% del comparador activo en el ensayo GS-US-380-1489) y del 98,9% (vs 99,7% en el ensayo GS-US-380-1490). Ningún paciente desarrolló, en el periodo de duración del estudio, resistencias a ninguno de los fármacos estudiados. Además, el análisis por subgrupos de pacientes confirmó que los resultados de los distintos brazos de tratamiento eran consistentes e independientes de factores como la edad, el sexo, la raza, la región geográfica, el nivel basal del ARN viral, el recuento basal de células CD4+ y la adherencia terapéutica durante el estudio.

PACIENTES VIROLÓGICAMENTE SUPRIMIDOS

Los dos ensayos pivotales de fase 3 realizados en pacientes con tratamiento previo fueron también multicéntricos, multinacionales y aleatorizados (1:1). Uno de ellos (ensayo GS-US-380-1844; n: 563) evaluó, con un diseño doblemente ciego, la eficacia y seguridad de bictegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida empleando como comparador activo la combinación de abacavir con dolutegravir y lamivudina –coformulados o no–, mientras que el otro ensayo pivotal (ensayo GS-US-380-1878; n=577) fue abierto, e investigó los efectos de la combinación bictegravir, emtricitabina y tenofovir frente a la combinación de atazanavir o darunavir –potenciados con ritonavir o cobicistat– más emtricitabina/tenofovir disoproxilo o más abacavir/lamivudina.

El objetivo primario de estos estudios consistía en evaluar la eficacia a la semana 48 del cambio del tratamiento retroviral previo a una dosis única diaria coformulada de la combinación bictegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida en comparación con la continuación en el tratamiento previo, que posteriormente se emplea como comparador activo en cada uno de los ensayos. Como variable secundaria, ambos estudios investigaron la seguridad y tolerabilidad de los tratamientos a la semana 48; el ensayo GS-US-380-1844 adicionalmente evaluó la densidad mineral ósea de la columna vertebral en ese punto temporal. La principal diferencia entre las poblaciones incluidas en ambos estudios radica en que en el estudio GS-US-380-1844 se excluyeron pacientes con infección crónica con el virus de la hepatitis B, que sí fueron admitidos (igual que aquellos con infección crónica por hepatitis C) en el ensayo GS-US-380-1878.

En la siguiente tabla (Tabla 3) se muestran las características basales más importantes de los dos ensayos clínicos, así como los resultados de eficacia más relevantes surgidos del análisis primario de los datos por intención de tratar.

Estos resultados fueron también confirmados por el análisis por protocolo, en que se demostraron tasas de fracaso virológico mínimas para la combinación bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida: del 0,4% y 1,1% en los dos ensayos. Cabe destacar que ningún paciente desarrolló resistencias emergentes a tal combinación de fármacos. Los resultados de supresión virológica fueron consistentes en todos los subgrupos de pacientes analizados, sin detectarse diferencias por factores como la edad, el sexo, la raza, la región geográfica y la adherencia terapéutica durante el estudio. El estudio GS US-380-1878 concluyó, de forma interesante, que las tasas de respuesta a la nueva combinación de antirretrovirales eran elevadas y similares independientemente de los inhibidores de la transcriptasa inversa incluidos en el tratamiento previo.

Por otro lado, la seguridad clínica de la combinación bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida parece suficientemente definida, en base a un total de 1.511 pacientes que han recibido al menos una dosis de la misma en los estudios de fase 2 y 3, entre los que se incluyen los 1.288 pacientes estudiados en los ensayos pivotales aleatorizados de fase 3, una gran mayoría de los cuales han sido tratados durante al menos 48 semanas. En general, el perfil de eventos adversos relacionados con la administración de la combinación fue muy similar en ambos tipos de pacientes en relación a cualquier evento adverso (tasa de incidencia del 21,9% y del 8,2-18,6% en pacientes naïve y tratados con anterioridad, respectivamente) y eventos adversos graves de grado ≥3 (0,8% y 0,7%, respectivamente).

La incidencia de eventos adversos graves fue muy similar en todos los grupos de tratamiento de los ensayos pivotales, lo que indica que el perfil toxicológico no difiere significativamente del de las otras combinaciones de antirretrovirales incluidas como comparadores activos en los mismos. Es importante reseñar que la nueva combinación de antirretrovirales demostró un perfil de seguridad ósea similar a la combinación abacavir/dolutegravir/lamivudina, típicamente no asociada con toxicidad a nivel óseo; así, tanto en pacientes naïve como virológicamente suprimidos, el cambio desde el estado basal en cuanto a densidad ósea de la cadera o de la columna vertebral fue muy similar entre ambos grupos de tratamiento. El régimen basado en bictegravir demostró, en comparación con lo conocido para regímenes basados en dolutegravir, mayores tasas de elevación de transaminasas e hiperbilirrubinemia, si bien éstas fueron moderadas y transitorias.

En los brazos del tratamiento en desarrollo clínico, las interrupciones prematuras del estudio debidas a eventos adversos fueron en todo caso inferiores al 1%, y solo se describieron 4 muertes en los ensayos pivotales, ninguna de las cuales fue relacionada con el tratamiento por el investigador. Cabe destacar, además, que en los ensayos clínicos de fase 1 en que se evaluó el bictegravir como agente único, así como regímenes formados por bictegravir y emtricitabina/tenofovir alafenamida no se describió ningún caso de muerte emergente por el tratamiento.

Los efectos adversos más comúnmente descritos en pacientes naïve (ensayos clínicos GS-US-380-1489 y GS-US-380-1490; N=634), fueron, en orden descendiente de frecuencia, los siguientes: cefalea (4,6%), diarrea (4,6%), náuseas (4,1%), fatiga (2,5%), mareo (2,1%), insomnio (1,7%), alteraciones del sueño (1,4%), distensión abdominal (1,1%) y estreñimiento (1,1%). Otras reacciones adversas, como flatulencia, vómitos o dispepsia, se reportaron de forma minoritaria (<1%). Un total de 139 pacientes (21,9%) reportó cualquier efecto adverso (EMA, 2018).

ASPECTOS INNOVADORES

Se trata de una combinación de tres agentes antirretrovirales, que incluye dos inhibidores de la transcriptasa inversa (emtricitabina y tenofovir alafenamida) y un nuevo inhibidor de la integrasa (bictegravir), coformulados en un mismo medicamento que ha sido oficialmente autorizado para el tratamiento de adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) sin resistencia viral actual o previa a los inhibidores de la integrasa, a emtricitabina o a tenofovir. Esta combinación se utiliza con el fin de reducir drásticamente la carga viral y frenar el deterioro del sistema inmunitario de los pacientes y la incidencia de infecciones oportunistas y otras patologías asociadas al SIDA. Tanto bictegravir como emtricitabina y tenofovir tienen actividad antirretroviral frente a VIH-1 y VIH-2, actuando sinérgicamente frente al VIH-1.

La eficacia y seguridad clínica de esta asociación de principios activos han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante cuatro amplios ensayos pivotales de fase 3 con comparador activo realizados en las poblaciones diana: dos ensayos doblemente ciegos incluyeron pacientes no tratados previamente (naïve) y otros dos ensayos, uno abierto y otro ciego, evaluaron pacientes virológicamente suprimidos por un tratamiento previo. El diseño de los estudios, así como el análisis estadístico, las variables de medida y los criterios de inclusión/exclusión parecen aceptables para aportar una evidencia sólida. De igual modo, la elección como comparador activo de regímenes de dos inhibidores de la transcriptasa inversa más el inhibidor de la integrasa dolutegravir en tres ensayos pivotales es adecuada, pues dolutegravir es el INI de referencia –frente a raltegravir y elvitegravir– y son asociaciones consideradas de elección por las guías clínicas (Tabla 1). La comparación de la nueva combinación frente a un régimen basado en inhibidores de la proteasa potenciados –que suelen ser pautas alternativas– en el restante ensayo pivotal refuerza la robustez de los resultados obtenidos.

Los datos clínicos a 48 semanas son consistentes en los distintos subgrupos de pacientes e indican, por la ausencia de diferencias estadísticamente significativas, que la combinación bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida administrada a pacientes naïve es no inferior en términos de eficacia –definida como tasas de supresión viral (<50 copias de ARN viral/mL)– frente a la combinación de abacavir/dolutegravir/lamivudina (92,4% de pacientes vs 93,0%) ni frente a dolutegravir más emtricitabina/tenofovir alafenamida (89,4% vs 92,9%).

Igualmente, ha demostrado esa condición de no inferioridad en pacientes tratados previamente –con independencia del TAR anterior– que cambiaron al nuevo tratamiento, alcanzando tasas de supresión virológica elevadas y muy similares tanto a las conseguidas en pacientes que se mantuvieron en tratamiento con los comparadores activos (93,6% vs 95% de la combinación abacavir/dolutegravir/lamivudina, y 92,1% vs 88,9% de la combinación de atazanavir o darunavir –potenciados con ritonavir o cobicistat– más emtricitabina/tenofovir disoproxilo o más abacavir/lamivudina) como a las obtenidas en pacientes naïve. Además, en estos pacientes, las tasas de fracaso virológico para la combinación incluida en Biktarvy® fueron muy bajas (1,1-1,7%).

Desde el punto de vista toxicológico, el perfil de eventos adversos de la combinación bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida ha sido bien caracterizado en base a los datos de los 1.288 pacientes incluidos en los ensayos pivotales. Su seguridad clínica se puede considerar aceptable y similar a la del resto de regímenes de antirretrovirales de primera línea. Las reacciones adversas descritas con más frecuencia han sido cefalea, diarrea y náuseas, que afectaron a más de 4 pacientes por cada 100 tratados. Además, la frecuencia de efectos adversos graves que supusieron una interrupción del tratamiento fue muy baja (<1%). No obstante, estos datos proceden de seguimiento a 48 semanas de tratamiento y, teniendo en cuenta que el número de pacientes con una duración del tratamiento >72 semanas fue muy limitado, la evaluación a largo plazo de la seguridad de esta combinación que contiene el nuevo principio activo bictegravir deberá realizarse es estudios poscomercialización.

En general, se puede considerar que el perfil de seguridad se sitúa muy próximo al de aquellos regímenes que contienen otro inhibidor de la integrasa como dolutegravir, si bien el EPAR de la EMA sugiere que el riesgo de toxicidad hepatobiliar podría ser mayor con bictegravir, sin conclusiones claras al respecto. Por tanto, no habiéndose identificado nuevos riesgos específicos para el régimen con bictegravir, cabe prestar especial atención a los efectos adversos de especial riesgo descritos, en términos cualitativos, para otros inhibidores de la integrasa, como la nefrotoxicidad o los desórdenes psiquiátricos (incluyendo ideaciones suicidas).

Con un perfil farmacocinético y un potencial de interacciones farmacológicas (las más probables a nivel de metabolismo por CYP3A4 y UGT1A1) similar al del resto de regímenes basados en inhibidores de la integrasa e inhibidores de la transcriptasa inversa, entre los aspectos innovadores de mayor interés de la nueva combinación, se puede subrayar el hecho de que ninguno de los pacientes incluidos en alguno de estos estudios desarrolló mutaciones de resistencias a los fármacos utilizados, por lo que se prevé que el perfil favorable de barrera genética de bictegravir sea similar o superior al de dolutegravir. Sin embargo, hay que mencionar que todos los pacientes incluidos en los ensayos debían demostrar ausencia de historial de resistencias a inhibidores de la integrasa, por lo que se plantean incertidumbres sobre la eficacia del fármaco en pacientes que hayan sufrido alguna mutación de resistencia conducente a fracaso virológico con regímenes basados en ese tipo de antirretrovirales; en tal caso, podrían aparecer resistencias cruzadas a bictegravir que hicieran necesario dosis más elevadas del principio activo en la combinación. Se requiere una mayor experiencia clínica que permita aclarar esta cuestión y que podría situarlo también como un régimen preferente en segunda línea como alternativa eficaz en pacientes cuyo virus ha sufrido mutaciones de resistencia a otros inhibidores de la integrasa.

En definitiva, la combinación bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida incluida en el medicamento Biktarvy® presenta un favorable balance beneficio/riesgo y emerge como régimen preferente en el tratamiento antirretroviral de inicio o como alternativa tras cambio de TAR (en pacientes virológicamente suprimidos), como así ha sido recogido en las recomendaciones de las principales guías clínicas nacionales (GeSIDA) e internacionales (IAS, DHHS, etc.). Bictegravir, el nuevo fármaco inhibidor de la integrasa, presenta una alta potencia, similar a dolutegravir, con la ventaja frente a otros fármacos del grupo (como elvitegravir) de que no necesita potenciador farmacocinético. Se trata de un régimen de pastilla única, de una administración diaria por vía oral, que, si bien por este hecho aislado no aporta una ventaja adicional en términos de adherencia terapéutica respecto a otras combinaciones coformuladas de primera línea, sí que supone la primera formulación conjunta de un inhibidor de la integrasa no potenciado con los dos inhibidores de la transcriptasa inversa emtricitabina y tenofovir6.

A falta de conocer las consideraciones derivadas del IPT, así como de futuros estudios de coste-efectividad, la combinación bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida se posiciona en primera línea como una alternativa más para el tratamiento de personas infectadas con el VIH-1 a los regímenes preferentes de antirretrovirales combinados, con una eficacia similar a éstos, y sin aportar, a priori, otros elementos que supongan una innovación disruptiva.

BIBLIOGRAFÍA