Resumen

Pinus pinaster, una especie de la familia de las pináceas, es un árbol perenne de hasta 40 metros de altura que se localiza mayoritariamente en zonas de sur de Europa y norte de África, y que se conoce comúnmente con el nombre de pino resinero o pino marítimo. Con fines medicinales se han empleado las yemas, las hojas y las ramas jóvenes, de las que se obtienen una oleorresina con propiedades rubefacientes y un aceite esencial empleado en afecciones respiratorias. No obstante, el mayor interés medicinal reside en su corteza, ampliamente usadas en medicina tradicional, y de las cuales se obtiene un extracto rico en polifenoles, patentado con el nombre de Pycnogenol®. Éste está constituido principalmente por procianidinas oligoméricas, acompañadas de cantidades menores de monómeros de flavan-3-oles (catequina y epicatequina), taxifolina y ácidos fenólicos derivados del ácido benzoico (ácidos protocatéquico, gálico, vainíllico, etc.) o derivados del ácido cinámico (ácidos caféico, ferúlico, p-cumárico, etc.). La mayoría de sus efectos farmacológicos parecen ser consecuencia de sus propiedades antioxidantes y captadoras de radicales libres y su relación con procesos oxidativos e inflamatorios a diferentes niveles (enfermedad cardiovascular, diabetes, hiperlipidemias, daño hepático, enfermedades reumáticas, etc.).

En el presente artículo se revisa la evidencia disponible sobre las propiedades farmacológicas del pino marítimo, y más concretamente de su extracto Pycnogenol®, haciendo referencia a los principales estudios in vitro, en animales y los interesantes resultados obtenidos en ensayos clínicos.

Se conocen más de 100 especies del género Pinus distribuidas principalmente por el hemisferio Norte. Son generalmente árboles (en escasas ocasiones arbustos) perennes, pertenecientes a la familia Pinaceae dentro del grupo de las Coníferas. Se han cultivado mucho por la importancia de su madera, para sujetar suelos, para obtener su resina, con fines ornamentales, etc., por lo que en ocasiones es difícil conocer su origen primario.

Con fines medicinales se utilizan tanto las yemas como las hojas, ramas jóvenes y cortezas de diversas especies del género. De estos órganos se obtiene una oleo-resina, la trementina, con propiedades rubefacientes. El aceite esencial se emplea principalmente en afecciones del aparato respiratorio.

Entre los diferentes pinos se encuentra Pinus pinasterAiton (= P. maritima Mill., P. pinaster subsp. atlantica), árbol perenne que puede alcanzar hasta 40 metros de altura (Figura 1). Se localiza en Portugal, España, sur de Francia, Italia y norte de África. Presenta acículas dispuestas en parejas, largas, y piñas alargadas, grandes. Sus cortezas de color pardo-rojizo son gruesas y con grietas profundas. Se conoce popularmente como pino rodeno, pino resinero, pino marítimo, etc.

Sus cortezas se han empleado en medicina tradicional desde hace más de 2.000 años. Contienen flavan-3-oles monómeros, procianidinas oligoméricas, taxifolina (dihidroflavonol), ácidos fenólicos, trementina y taninos. De dichas cortezas se obtiene un extracto rico en polifenoles patentado con el nombre de “Pycnogenol®” (PYC); se trata de un extracto de corteza de pino marítimo francés que presenta un potente efecto antioxidante, antiinflamatorio y vasodilatador, utilizado para prevenir y tratar diversas enfermedades principalmente en Europa y en Norteamérica y al que vamos a referirnos en esta ocasión. El término picnogenoles fue propuesto por Masquelier y colaboradores en los años 70 para denominar a los derivados de flavan-3-ol (catequina y epicatequina).

PYC está constituido principalmente por procianidinas oligoméricas (65-75%), acompañadas de cantidades menores de monómeros de flavan-3-oles como catequina y epicatequina, taxifolina y ácidos fenólicos derivados del ácido benzoico (ácidos protocatéquico, gálico, vainíllico, etc.) o derivados del ácido cinámico (ácidos caféico, ferúlico, p-cumárico, etc.) y sus glucósidos. Entre las procianidinas, los dímeros más abundantes son procianidina B1 (epicatequina-(4β→8)-catequina y B3 (catequina-(4α→8)-catequina). Se considera que los componentes que presentan una mayor biodisponibilidad son catequina y taxifolina, y los ácidos cafeíco y ferúlico. Asimismo, parece probable que participe en la actividad un metabolito de catequina (δ-(3,4-dihidroxi-fenil)-γ-valerolactona [M1]) originado por la acción de la microbiota intestinal sobre este compuesto.

Hasta el momento actual, no son muchos los estudios científicos publicados sobre las actividades de la corteza de pino marítimo como droga, por el contrario se han publicado numerosos ensayos in vitro, in vivo y en humanos, así como varias revisiones que demuestran las actividades farmacológicas y la eficacia y seguridad del empleo de su extracto PYC.

La mayoría de sus efectos parecen ser consecuencia de sus propiedades antioxidantes y captadoras de radicales libres (hidroxilo y aniones superóxido) y su relación con procesos oxidativos e inflamatorios a diferentes niveles (enfermedad cardiovascular, diabetes, hiperlipidemias, daño hepático, enfermedades reumáticas, enfermedades neurodegenerativas, alteraciones cognitivas y de la conducta (TDAH), enfermedades respiratorias con componente inflamatorio (EPOC, asma), cáncer, cicatrización, endometriosis e incluso, la toxicidad inducida por determinados fármacos (cis-platino).

Se han propuesto diferentes mecanismos de acción, debido, probablemente, a la complejidad química del extracto. En los últimos años se han publicado diferentes estudios que relacionan a los componentes de dicho extracto con un efecto modulador sobre receptores Toll-like (TLR). Éstos son receptores transmembrana localizados en células del sistema inmune (macrófagos, neutrófilos o células dendríticas, que median la inmunidad innata), endotelio vascular y epitelio intestinal, entre otras. Se han descrito más de diez clases de estos receptores que se expresan en células humanas. La activación de algunos de ellos inicia la respuesta inmune mediante la liberación de mediadores de la inflamación. Por ejemplo, los TLR4 están implicados en la modulación de la liberación de mediadores de la inflamación en macrófagos (NO, PGs, quimiocinas y citocinas), a través de la activación de la vía de las MAPKs y del factor de transcripción Nf-κB. Otros (TLR1/2 y TLR2/6), al activarse, modulan la inflamación a través de la liberación de IL-10. Se ha comprobado que el metabolito M1 de la catequina se comporta como agonista parcial de estos últimos.

Por otra parte, también se ha observado que PYC es capaz de reducir la expresión de moléculas de adhesión celular (ICAM y VCAM, moléculas de adhesión intercelular y de células vasculares, respectivamente), inhibir la secreción de metaloproteinasas (MMP-9) e inhibir la expresión de COX, LO e iNOS y, por tanto, de reducir los niveles de NO.

El extracto PYC también ha demostrado propiedades hepatoprotectoras frente a la toxicidad inducida por tetracloruro de carbono y diversos fármacos (cis-platino, acetomifeno). En un estudio en ratas, se confirmó que el tratamiento con el extracto, por vía oral durante siete días, suprimía la elevación de la expresión de la proteína CYP2E1 inducida por administración concomitante de acetaminofeno o paracetamol (600 mg/kg). Asimismo, se observó que una dosis de 50 mg/kg de PYC disminuye la actividad xantina-oxidasa incrementada en los animales tratados con acetomifeno y normaliza los niveles de glutatión (GSH) hepático. Además, en homogenados hepáticos, se constató que los parámetros histológicos y el estatus antioxidante se normalizaron tras el tratamiento concomitante del PYC junto a acetomifeno.

También parece ser eficaz para contrarrestar el estrés oxidativo y el daño en el ADN en hiperglucemias por lo que podría prevenir el daño tisular relacionado con la enfermedad diabética. Este mismo año, 2019, se ha publicado un estudio experimental en el que se evaluó el efecto protector antioxidante de la administración de PYC (50 mg/kg/día), durante 28 días, en ratas con diabetes inducida por estreptozotocina (STZ). Los resultados mostraron su capacidad para normalizar todos los parámetros relacionados con el estrés oxidativo (incrementa actividades CAT, SOD, GPx y GST y los niveles de GSH, y disminuye las concentraciones de MDA y 8-OHdG) y previene la genotoxicidad, en sangre, hígado y riñón de los animales. Además de reducir las concentraciones plasmáticas de glucosa, normalizó los cambios en los perfiles lipídicos inducidos por STZ (la STZ incrementa las concentraciones de LDL-colesterol, colesterol total y triglicéridos y disminuye las HDL-colesterol). En otro estudio, también se comprobó la capacidad de PYC para incrementar las defensas antioxidantes en retina por lo que podría ser de utilidad en la prevención de las complicaciones derivadas de la enfermedad diabética. Algunos autores proponen la posibilidad de la administración concomitante con fármacos antidiabéticos. Sin embargo, en ratas, los resultados de la asociación no parecen mostrar un efecto sinérgico claro.

Relacionado con sus propiedades antioxidantes se ha evaluado en un modelo de epilepsia en ratón, su capacidad para reducir las convulsiones inducidas por pentetrazol (PTZ). La administración de PYC incrementó significativamente el periodo de latencia en las convulsiones inducidas por PTZ y disminuyó su duración y frecuencia en comparación con el grupo control. El efecto fue dosis dependiente, obteniendo el mayor efecto a 100 mg/kg. Se observó una disminución en las concentraciones de TBARS y un incremento en los niveles de enzimas antioxidantes (SOD, catalasa y GSH) en el cerebro de los animales tratados. También se observó un efecto protector frente al daño neuronal, pues contrarrestó las alteraciones histopatológicas inducidas por PTZ. No obstante, no existen datos clínicos sobre su posible eficacia como coadyuvante de fármacos antiepilépticos.

En clínica, quizás lo más estudiado es su actividad a nivel cardiovascular. Se han comprobado sus efectos beneficiosos sobre la circulación, la presión arterial y la insuficiencia venosa, debido a que el picnogenol mejora la función endotelial y la insuficiencia venosa. Asimismo, se han verificado sus propiedades hipolipemiantes y, por tanto, su efecto preventivo en enfermedad aterosclerótica.

En el año 2018 se ha publicado una revisión sistemática y meta-análisis con el fin de evaluar el efecto del PYC sobre la presión arterial. Este estudio se efectuó para intentar esclarecer si realmente el PYC es beneficioso en este problema de salud. Se había demostrado que el extracto de corteza de pino era capaz de disminuir la presión arterial de manera dosis-dependiente al ser administrado por vía intravenosa en ratas, pero en los ensayos clínicos los resultados eran algo contradictorios debido posiblemente a las variaciones en el diseño de los mismos. Inicialmente se partió de 148 estudios que finalmente quedaron reducidos a 9, publicados entre 2001 y 2015. Siete de los nueve fueron ensayos clínicos con grupos paralelos y dos con grupos cruzados. En cinco se empleó el método doble ciego, uno fue un ensayo abierto y en tres no se indica con precisión su diseño. El número de participantes varió entre 16 y 130, siendo el total de 276 en los grupos de tratamiento con PYC y 273 en los grupos control. En ocho ensayos los participantes fueron pacientes hipertensos, con síndrome metabólico, con diabetes tipo 2 o con enfermedad coronaria, mientras que solo en uno fueron varones jóvenes sanos. Las concentraciones de PYC administradas fueron 150 mg/día en cinco de los ensayos, 180 mg/día en uno y 300 mg/día en tres, durante 2 semanas en el periodo más corto (un ensayo) y 25 semanas en los de mayor duración (tres ensayos).

Los resultados de este meta-análisis demuestran un efecto favorable del PYC en la reducción de la presión arterial, sobre todo en el caso de pacientes hipertensos. Sin embargo, los autores opinan que deben interpretarse estos resultados con precaución ya que hay mucha variabilidad en los ensayos y los diseños de los mismos son de escasa calidad.

En cuanto a su eficacia sobre trastornos vasculares, en un ensayo con pacientes con importantes alteraciones vasculares, se comprobó que la administración concomitante de este extracto (150 mg/día) mejoró significativamente la microcirculación en reposo, la respuesta venoarteriolar y la hinchazón en los tobillos de los enfermos en comparación al grupo control o al tratado solo con fármacos antidiabéticos.

PYC (200 mg/día) es igualmente eficaz en la prevención del síndrome postrombótico y en recurrencias de trombosis venosa profunda. En un estudio retrospectivo, se verificó una incidencia casi tres veces menor frente a tratamientos convencionales como ácido acetil salicílico. Asimismo, se ha constatado que la administración de PYC de forma preventiva a personas con riesgo de trombosis en vuelos de larga duración, disminuye significativamente el edema y la incidencia de episodios de trombosis. En etapas posparto podría también reducir el desarrollo de venas varicosas.

Respecto a su eficacia clínica en hiperlipidemias, este mismo año (2019) se ha publicado el resultado de un meta-análisis en el que se han incluido 14 ensayos clínicos con un total de 1.065 participantes. En todos ellos se evaluó el efecto de la administración de diferentes dosis de PYC (60 a 340 mg/día) con una duración variable en el tratamiento (2 a 24 semanas), sobre las concentraciones plasmáticas de triglicéridos, colesterol total, LDL-colesterol y HDL-colesterol. Los participantes (hombres y/o mujeres) eran bien voluntarios sanos o bien presentaban diferentes patologías relacionadas con afecciones cardiovasculares o vasculares (hipertensión, diabetes, síndrome metabólico, obesidad, sintomatología menopáusica, disfunción eréctil, insuficiencia venosa crónica o enfermedad coronaria). Los resultados del estudio muestran la eficacia del extracto a dosis inferiores a 200 mg/día para incrementar las concentraciones de HDL-colesterol en adultos; por el contrario, aunque en algunos de los ensayos se observan reducciones de otros parámetros lipídicos (colesterol total, triglicéridos y LDL-colesterol), no puede considerarse de relevancia clínica. No obstante, tal como se indica en el meta-análisis, es necesario realizar nuevos ensayos en los que el objetivo principal sea precisamente evaluar la eficacia en hiperlipidemias, controlando la ingestión de lípidos en la dieta y homogenizando las dosis y duración de los tratamientos. Los mecanismos de acción implicados no están totalmente elucidados.

También se han publicado ensayos clínicos en enfermos diabéticos. En un ensayo controlado, doble ciego, se observó que una dosis de 100 mg/día por vía oral de PYC junto a su tratamiento habitual, normalizó de forma más eficaz la glucemia reduciendo tras un mes de tratamiento las concentraciones de hemoglobina glicosilada (HbA1c).

En lo que se refiere a su eficacia en el tratamiento de procesos inflamatorios, como la artrosis leve, en una revisión publicada en 2018 se indica que PYC se comporta en realidad como una combinación de sustancias dotadas de actividad antiinflamatoria de acción corta y prolongada, es decir, de liberación sostenida. Los compuestos fenólicos del extracto (captadores de radicales libres), así como los metabolitos de las procianidinas oligómeras, poseen una importante actividad antiinflamatoria. En concreto, el metabolito de catequina M1 ha mostrado in vitro una actividad 100% mayor que la hidrocortisona. Estos resultados deberían confirmarse mediante ensayos ex vivo. Por otra parte, en plasma de voluntarios que consumieron PYC, se observó una inhibición de la actividad de COX-1 y COX-2 y de la activación del factor de transcripción NF-kB. Los ensayos preclínicos han demostrado efectos condroprotectores para el extracto. In vitro, se ha comprobado que el metabolito M1 produce la inhibición de la actividad de metaloproteinasas MMP-1, MMP-2 y MMP-9. Estos efectos se confirmaron ex vivo. También se han detectado algunos constituyentes del extracto y sus metabolitos en líquido sinovial de pacientes tratados con el extracto, lo que significa que existe un efecto condroprotector y antiinflamatorio local.

En esta revisión de 2018 se incluyen tres ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados frente a placebo, en que se enrolaron un total de 291 pacientes con artrosis leve estadíos I y II, que reciben tratamiento con AINEs si es necesario y PYC 3 x 50 mg/día o placebo. El resultado se valoró mediante el cuestionario WOMAC durante tres meses. Los pacientes que recibieron PYC redujeron significativamente el consumo de AINE en los tres ensayos, con una reducción del 58% en el tercero de los mismos, frente a un aumento ligero en el grupo placebo. Esto hizo que se redujeran también las molestias gastrointestinales y los ingresos hospitalarios. Se deduce de los tres ensayos una mejoría significativa de la artrosis, con mejor movilidad física y menos dolor, sin aparición de efectos adversos. En este sentido, hay que comentar que solo en un 1,9% de un total de 7.000 pacientes en ensayos clínicos se observaron náuseas, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, problemas gástricos o irritación de la piel, y siempre de forma leve.

Posteriormente, en un ensayo observacional en el que participaron 67 pacientes con artrosis de rodilla se aplicó PYC en forma de parches (2 parches con 110 mg de PYC/día durante un periodo de tres semanas). Se confirmó la eficacia y la mayor rapidez para reducir el dolor y la inflamación en comparación con el grupo no tratado, no siendo necesaria la utilización de antiinflamatorios no esteroideos y/o analgésicos.

También se ha probado su eficacia en pacientes con artrosis severa de rodilla con artroplastia programada. En un ensayo piloto aleatorizado y controlado (N=33) se comprobó que la administración oral de 100 mg de PYC dos veces al día tres semanas antes de la intervención, disminuía significativamente (p ≤ 0,05) la expresión génica de marcadores de degradación del cartílago en condrocitos de los pacientes tratados, de metaloproteinasas (MMP-3 y MMP-13) y de IL1B. También se observó una reducción en suero de las concentraciones de la proteína ADAMTS-5, biomarcador de inflamación.

En relación a su eficacia antiinflamatoria parece quedar probada su capacidad para reducir la concentración plasmática de proteína C reactiva (PCR), tal como se indica en el meta-análisis publicado por Nikpayam y colaboradores en el año 2018, en el que se incluyeron los resultados de 5 ensayos clínicos.

Son varios los ensayos clínicos realizados para evaluar el beneficio de la administración de PYC en la sintomatología inicial de la hiperplasia benigna de próstata. En uno de ellos se probó la eficacia para mejorar síntomas como la dificultad en el vaciado, frecuencia, intermitencia, urgencia, flujo débil, distensión y nicturia. En el grupo que recibió –además de otros tratamientos– PYC (150 mg/día) se observó una mejoría significativa en dicha sintomatología.

En resumen, teniendo en cuenta los resultados obtenidos en los ensayos experimentales in vitro e in vivo y la eficacia hallada en clínica, el extracto de pino marítimo podría ser de especial recomendación en la prevención de los síntomas derivados del envejecimiento. Su capacidad para reducir el estrés oxidativo y mejorar la función endotelial, junto con su actividad antiagregante plaquetaria y antihipertensiva, podrían contribuir al enlentecimiento en la progresión de aterosclerosis y el desarrollo de trombosis venosa. También mejoraría la diabetes tipo 2, de gran incidencia en personas mayores, y sus consecuencias como es la retinopatía diabética. Por otra parte, podría contribuir a restaurar la movilidad de personas con artrosis al disminuir el dolor y la inflamación y, por tanto, la necesidad de utilizar analgésicos y antiinflamatorios. Contribuiría también a mejorar las funciones cognitivas alteradas con la edad, especialmente la memoria espacial, algunos síntomas del climaterio en mujeres de edad avanzada y la sintomatología de la hiperplasia prostática benigna en varones. Administrado de forma concomitante con L-arginina, contribuiría además a mejorar la disfunción eréctil asociada a la edad.

Además de su especial relevancia en enfermedades relacionadas con la edad, se puede concluir que los complementos con picnogenol pueden ser eficaces frente a enfermedades crónicas de gran prevalencia en toda la población como síndrome metabólico, obesidad, dislipemia, diabetes, hipertensión e insuficiencia venosa crónica.

Se han realizado diversos estudios para evaluar la farmacocinética de los componentes de PYC. Tras la administración oral de este extracto en humanos se ha confirmado la presencia en plasma del metabolito de catequina M1 (δ-(3,4-dihidroxi-fenil)-γ-valerolactona) originado por acción de la microbiota intestinal. En estudios in vitro se ha comprobado que este compuesto se acumula en forma de conjugados de glutatión en el endotelio y en células sanguíneas ejerciendo una actividad antiinflamatoria. Como ya se ha comentado, en pacientes con artrosis tratados con PYC se ha confirmado la presencia de M1, taxifolina y ácidos ferúlico y cafeico en muestras de líquido sinovial.

Las posologías recomendadas varían dependiendo del objetivo del tratamiento ya sea con fines preventivos o curativos. En la siguiente tabla, a modo orientativo, quedan reflejadas algunas de ellas, no todas, propuestas en la monografía del American Botanical Council.

PYC ha demostrado en los ensayos clínicos ser un producto seguro si se administra a las dosis aconsejadas. Según las referencias de MedlinePlus, el extracto estandarizado es probablemente seguro cuando se ingiere en dosis de 50-450 mg/día durante un máximo de un año, o cuando se aplica como una crema sobre la piel durante un máximo de siete días o como polvo durante un máximo de seis semanas.

La duración del tratamiento en los ensayos clínicos suele estar entre dos y tres meses y, aunque no hay estudios de seguridad a largo plazo, nada permite sospechar que no pueda ser empleado durante más tiempo.

Ocasionalmente puede producir mareos, náuseas, vértigo o dolor de cabeza. Debido a la falta de datos específicos, no se recomienda su empleo durante el embarazo y lactancia. Debe utilizarse con precaución en pacientes diabéticos, en pacientes con enfermedades del sistema inmunitario (ya que potencia la respuesta inmune), así como en aquellos que toman anticoagulantes/antiagregantes y antihipertensivos. Se recomienda su administración junto a las comidas ya que puede originar molestias gástricas por su astringencia.

Bibliografía