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C. Aparato CardiovascularParo cardíaco: La adrenalina incrementa la supervivencia y el retorno de la circulación espontánea

Una extensa revisión bibliográfica confirma la evidencia favorable (de calidad moderada) sobre la eficacia de la adrenalina a dosis estándar, comparada con placebo, en el retorno de la circulación espontánea, la supervivencia al ingreso hospitalario y la supervivencia al alta. El empleo de altas dosis de adrenalina, de vasopresina o de la combinación de adrenalina más vasopresina parece no aportar un beneficio clínico adicional.

Tanto la adrenalina como la vasopresina han sido –y son– ampliamente empleadas para tratar a las personas con parada cardiorrespiratoria, aunque aún existen ciertas incertidumbres acerca de su seguridad, eficacia y de su dosis óptima. Con el objetivo de determinar si la administración de uno u otro fármaco, o incluso de ambos, aporta beneficio clínico expresado en términos de supervivencia de los pacientes, varios autores han llevado a cabo una extensa revisión sistemática en las principales bases de datos de ensayos clínicos (entre otras, Medline o la base de datos Cochrane).

La búsqueda de información se amplió, sin restricción de idiomas, a cualquier ensayo clínico aleatorizado que comparara los efectos de la dosis estándar de adrenalina frente a placebo, de la dosis estándar frente a dosis altas de adrenalina o de adrenalina frente a vasopresina, ante una situación de paro cardíaco por cualquier causa, tanto en adultos como en niños. Los últimos trabajos revisados datan de septiembre de 2018. Dos autores revisaron todos los estudios de forma independiente, y acordaron emplear los ratios de riesgo (RR) con un intervalo de confianza del 95% (IC95%) para comparar los resultados dicotómicos de los eventos clínicos, así como aportar los niveles de evidencia de acuerdo al sistema GRADE1 (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation).

Se analizaron datos de un total de 26 ensayos clínicos (que englobaron a 21.704 participantes). Una evidencia de calidad moderada demuestra que la adrenalina incrementaba la supervivencia al alta hospitalaria en comparación con placebo (de 23 a 32 por cada 1.000 pacientes, IC95% 25 a 42; RR=1,44, IC95% 1,11 a 1,86), mientras que se hallaron incertidumbres respecto a la significación estadística de la supervivencia al alta hospitalaria para dosis altas de adrenalina en comparación con dosis estándar y para dosis estándar de adrenalina versus vasopresina más adrenalina, debido a la muy baja calidad de la evidencia disponible.

De forma similar, una evidencia de calidad moderada permitió a los autores concluir que la adrenalina incrementa la supervivencia al ingreso hospitalario (de 83 a 209 por cada 1.000 pacientes, IC95% 139 a 213; RR=2,51, IC95% 1,67 a 3,76) y aumenta la tasa de retorno de la circulación espontánea (de 115 a 329 por cada 1.000 pacientes, IC95% 254 a 427; RR=2,86, IC95% 2,21 a 3,71) en comparación con placebo. Sin embargo, el bajo nivel de evidencia impidió confirmar estos mismos efectos para la comparación de dosis estándar de adrenalina con dosis altas de adrenalina, con vasopresina (aunque cierta evidencia apuntaba a que la vasopresina sí podría incrementar la supervivencia al ingreso hospitalario) o con adrenalina más vasopresina. Por otro lado, no se encontró ninguna prueba de que la adrenalina o la vasopresina a cualquier dosis mejoren el estado neurológico de los pacientes supervivientes.

En definitiva, este vasto meta-análisis aporta evidencia de calidad moderada para los efectos positivos de la adrenalina a dosis estándar, en comparación con placebo, sobre el retorno de la circulación espontánea y la supervivencia (tanto al ingreso como al alta hospitalaria) de los pacientes que han sufrido un paro cardíaco, si bien no se confirma que la adrenalina mejore los resultados neurológicos. Tampoco se dispone de evidencia convincente para recomendar la utilización en clínica de dosis altas de adrenalina, de vasopresina sola, o de la combinación de adrenalina más vasopresina. Cabe destacar, por último, que muchos de los ensayos clínicos revisados se realizaron hace más de 20 años y que, teniendo en cuenta que el tratamiento ha cambiado en los últimos años, la evidencia aquí comentada puede no reflejar la práctica actual.

A. Tracto Alimentario y MetabolismoDiabetes mellitus tipo 2: Las sulfonilureas incrementan el riesgo cardiovascular respecto a otros antidiabéticos de segunda línea

Los datos aportados por un reciente estudio retrospectivo de cohortes sugieren que el tratamiento de pacientes adultos con diabetes tipo 2 con sulfonilureas o insulina se asocia a un mayor riesgo cardiovascular. En la comparativa con las nuevas clases de antidiabéticos de segunda línea –como los agonistas del receptor GLP-1 o los inhibidores del transportador SGLT-2 o de la dipeptidil peptidasa 4–, estos aparecen como opciones más seguras frente al riesgo cardiovascular.

La diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) es una patología cada vez más prevalente en los países desarrollados que se relaciona con diversos factores de riesgo, entre los que destaca el sobrepeso (u obesidad) o el sedentarismo, los cuales se asocian por sí mismos a un mayor riesgo de patología cardiovascular. Queda patente, por tanto, la relevancia de comprender las consecuencias sobre el sistema cardiovascular de los tratamientos antidiabéticos. Hasta la fecha, no se han realizado estudios comparativos que permitan identificar cuál es la mejor decisión terapéutica en el manejo de la DM-2 cuando falla o no se toleran los fármacos de primera línea.

Con el objetivo de evaluar la asociación de los antidiabéticos de segunda línea con los principales eventos cardiovasculares, se realizó un estudio retrospectivo de cohortes en Estados Unidos con datos obtenidos en el periodo 2011-2015 a partir de 132.737 pacientes adultos con DM-2 (55% de hombres, 58% en el rango de 45-64 años y 63% de raza blanca). Se analizaron datos de diversas cohortes de pacientes que podían estar recibiendo tratamiento con inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4), agonistas del receptor del péptido similar a glucagón (GLP-1), inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2), tiazolidinadionas, insulina basal o con sulfonilureas (incluyendo en este último grupo pacientes tratados con meglitinidas), pudiendo o no haber estado en monoterapia con metformina previamente. Como control en el análisis comparativo, se emplearon los datos del grupo tratado con inhibidores de DPP-4, midiendo como variable primaria el tiempo hasta el primer evento cardiovascular tras comenzar el nuevo tratamiento.

Los resultados muestran que, del conjunto de pacientes estudiados, se diagnosticaron un total de 3.480 eventos cardiovasculares durante un total de 169.384 personas-año de seguimiento. Tras realizar un ajuste de los datos por paciente, médico prescriptor y las características del seguro de salud, se observó un menor riesgo compuesto de eventos cardiovasculares –entendido como hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva, ictus, isquemia, o enfermedad arterial periférica– en aquellos pacientes tratados con agonistas del receptor de GLP-1 (por ejemplo, liraglutida o exenatida) respecto a los tratados con inhibidores de DPP-4 (por ejemplo, linagliptina o sitagliptina), si bien tal diferencia careció de significación estadística (HR=0,78; IC95% 0,63 a 0,96).

El riesgo que evidenció el tratamiento con inhibidores de SGLT-2 (por ejemplo, empagliflozina o canagliflocina) (HR=0,81; IC95% 0,57 a 1,53) y con tiazolidinadionas (por ejemplo, pioglitazona) (HR=0,92; IC95% 0,76 a 1,11) tampoco fue significativamente diferente al que mostró el tratamiento con inhibidores de DPP-4. No obstante, el hallazgo más interesante del estudio apunta a que el riesgo cardiovascular se incrementa significativamente tras el tratamiento con sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida o glipizida) (HR=1,36; IC95% 1,23 a 1,49) o con insulina basal (HR=2,03; IC95% 1,81 a 2,27) frente al empleo de inhibidores de DPP-4.

En definitiva, por este mayor riesgo cardiovascular, parece recomendable el uso de agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de SGLT-2 o inhibidores de DPP-4 (que tienen un riesgo similar) sobre el de sulfonilureas o insulina en pacientes que inicien un tratamiento de DM-2 de segunda línea. Esto será de especial relevancia en pacientes que reúnan varios factores de riesgo o tengan predisposición a padecer cualquier patología cardiovascular.

Lady Mary Wortley Montagu, mucho antes que Jenner

¿Audaz, inconformista, poetisa o pionera médica? Quizá todas estas cosas, pero de cualquier forma una mujer independiente y ajena a la estrechez moral de la sociedad de su época. Nacida a finales del siglo XVII, parece una mujer del XXI. Pionera médica o, con más precisión, una excelente observadora y comunicadora.

En diciembre de 1715, Lady Mary sufre en su propia carne los efectos de la viruela. La enfermedad deja huellas en su cara, demacra su buena apariencia, pierde las pestañas. La viruela ya se había cobrado dos años antes la vida de su hermano. Lady Mary siempre mostrará una sensibilidad especial hacia la enfermedad.

A mediados de 1716, su marido es nombrado embajador en la corte otomana y ella le acompaña. La ciudad les será mostrada desde una perspectiva oficial pero Lady Mary escapa pronto a eso y se sumerge en el pueblo. Así, describe el procedimiento empleado para combatir la viruela y la percepción que tenían sobre esta enfermedad:

“A propósito de enfermedades le voy a contar algo que le produciría, estoy segura, el deseo de estar aquí. La viruela, tan fatal y frecuente entre nosotros, aquí es totalmente inofensiva gracias al descubrimiento de la inoculación, (así es como la llaman).

Existe un grupo de mujeres ancianas especializadas en esta operación. Cada otoño, en el mes de septiembre, que es cuando el calor se apacigua, las personas se consultan unas a otras para saber quién de entre ellos está dispuesto a tener la viruela.

Con este propósito forman grupos y cuando se han reunido (habitualmente unos quince o dieciséis), la anciana acude con una cáscara de nuez llena de la mejor materia variolosa. Pregunta qué vena se ha elegido. Pincha rápidamente con una aguja gruesa en la que se le presenta (esto no produce más dolor que un vulgar rasguño) e introduce en la vena tanto veneno como cabe en la punta de la aguja y, después tapa la pequeña herida con un pedazo de la cáscara vacía; pincha de la misma manera cuatro o cinco venas.

Los niños o jóvenes pacientes juegan juntos durante el resto del día y se encuentran en perfecta salud hasta el octavo día.

Entonces comienza a subirles la fiebre y guardan cama durante dos días, rara vez tres. Excepcionalmente, les salen veinte o treinta pústulas en la cara, que nunca dejan marcas, y en ocho días están tan repuestos como antes de padecer la enfermedad. […] Cada año, miles de personas se someten a esta operación y el embajador francés dice con complacencia que aquí se toma la viruela a modo de divertimento como en otros países se toman las aguas. No se conoce ejemplo de alguien que haya muerto por ello y puede creer que la experiencia me parece tan inofensiva, que tengo la intención de ensayarla en mi querido hijo”.

Lady Mary toma partido por la causa de la inoculación. En marzo de 1718, Lady Mary “varioliza” a su hijo de cinco años. A continuación, a su hija, y esta vez hay notables espectadores: la monarquía presencia la primera inoculación efectuada por sanitarios en Inglaterra, a fecha de abril de 1721.

Posteriormente, se lleva a cabo un ensayo clínico. Seis condenados a muerte de la prisión de Newgate, tres hombres y tres mujeres, aceptan inocularse a cambio del perdón. Se llamó el Real Experimento y corría el 9 de agosto de 1721. El procedimiento es supervisado por médicos de la corte junto a otros 25 colegas, miembros de la Royal Society y del Colegio de Médicos. Los presos sobreviven, incluso uno de ellos que es expuesto al contacto con dos niños enfermos de viruela. Quedan libres.

Finalmente, el 17 de abril de 1722, la Princesa de Gales hace inocular a sus dos hijas, Amelia y Carolina. La práctica adquiere así un cierto nivel de aceptabilidad entre la clase médica.

Hay voces que se alzarán, no obstante, contra la nueva medida preventiva. El reverendo Edmund Massey, que había predicado acerca de los “beneficios” de la peste como manifestación del juicio divino, atacó la variolización por evadir el “Castigo de Dios”.

El debate acompañará siempre a la variolización y a la vacunación en general hasta nuestros días.

BIBLIOGRAFÍA

Pequeños brotes de paperas

Ante las consultas que estamos recibiendo acerca de noticias sobre brotes de paperas en distintos municipios, se puede destacar que la información proporcionada por los organismos oficiales se detalla a continuación.

Efectivamente, hay pequeños brotes desde hace meses de parotiditis (paperas), si bien a fecha de hoy no se ha establecido ninguna medida poblacional general con respecto a esas cohortes. En el Boletín Epidemiológico semanal del Instituto de Salud Carlos III se han declarado 88, 86 y 77 casos a nivel nacional en las semanas 49, 51 y 52 del año 2018, respectivamente. Cuando se produce un determinado aumento de susceptibles (derivado de que la efectividad de vacuna frente a esta enfermedad, aunque buena, no es del 100%) se puede producir un pequeño acúmulo de casos. En estos casos las recomendaciones de salud pública son revisar el estado de vacunación de los contactos directos y completar la inmunización si fuera necesario.

Es cierto que en algunas zonas de España durante los años 90 se vacunó con una vacuna que contenía la cepa Rubini, con menos capacidad inmunógena, lo cual podría explicar que haya más casos en esos grupos poblacionales; sin embargo, no hay orden de vacunar a ninguna de esas cohortes a fecha de hoy.

No está recomendado realizar revisiones o actualizaciones del calendario vacunal de forma generalizada a personas que no hayan sido contacto de un caso, independientemente de la fecha de nacimiento o el tipo de cepa de las vacunas administradas. Tampoco está indicada en estos momentos ninguna otra intervención a nivel poblacional para control de brotes; en caso de que sea necesaria será comunicada oportunamente.

Desde la farmacia comunitaria, se debe tranquilizar a la población, informar, eliminar noticias falsas y derivar al médico en los casos de pacientes que puedan haber estado en contacto.

BIBLIOGRAFÍA

Vacunas en el paciente oncológico

Cada día acuden a las farmacias españolas numerosas personas diagnosticadas de algún tipo de cáncer. Aunque la aparición de tratamientos biológicos e inmunosupresores ha mejorado de forma exponencial la calidad de vida y supervivencia, continúa siendo una enfermedad que angustia y desconcierta tanto a pacientes como a familiares y cuidadores. Proporcionarles un asesoramiento integral desde la farmacia, alineándonos con el resto de profesionales que los cuidan y reforzando los mensajes de los demás sanitarios hará sentir al paciente más tranquilo y motivado en su proceso de salud.

Las vacunas juegan un papel clave en el paciente oncológico, ya que, bien por el propio desarrollo de la enfermedad, o fundamentalmente por el tratamiento de la misma, se producirá una inmunosupresión que hará al individuo más susceptible a las infecciones. Además esa inmunosupresión puede hacer que ciertas vacunas no deban administrarse o no sean efectivas.

El propósito de este artículo es revisar a grandes rasgos los aspectos claves de la vacunación y cómo desde la farmacia se puede asesorar a los pacientes acerca de la relación entre los tratamientos y las vacunas administradas.

NIVELES DE INMUNODEPRESIÓN

La inmunosupresión por tratamiento con quimioterapia o terapias biológicas como adalimumab, certolizumab, infliximab, etanercept, rituximab y golimumab se considera inmunosupresión de alto nivel. Igual ocurre en tratamientos con prednisona (o equivalente) a dosis de 20 mg durante más de 14 días (o más de 2 mg/kg para niños menores de 10 kg).

Se entiende como inmunosupresión de bajo nivel cuando se administran dosis inferiores de las citadas: corticoides sistémicos o metotrexato a menos de 0,4 mg/kg/semana, azatioprina a menos de 3 mg/kg/día o mercaptopurina a menos de 1,5 mg/kg/día.

Es importante saber que en los siguientes casos no se considera que el tratamiento con corticoides sea inmunosupresor (siempre en adultos):

Cuando dura menos de dos semanas con dosis bajas o moderadas de fármaco (menos de 2 mg/kg/día).
En casos en que el tratamiento es largo pero en días alternos y se administran corticoides de actividad corta.
El tratamiento es a dosis fisiológicas de mantenimiento en inhalador, tópico o intraarticular.

Por el contrario, ante el uso de tacrólimus y pimocrólimus en pacientes atópicos y vacuna de la varicela, algunos autores indican que, aunque la respuesta inmune a vacunas vivas e inactivadas no parece verse afectada por el tratamiento con estos inhibidores de la calcineurina por vía tópica, convendría, por motivos de seguridad, estar sin tratamiento dos semanas antes de recibir la vacuna de varicela (ya que puede provocar, además, exantema cutáneo posvacunal) y reiniciarlo un par de semanas después.

LA INMUNODEPRESIÓN ES LA CLAVE

Hay que tener en cuenta el estado de inmunosupresión del paciente por dos motivos fundamentales: si el paciente está inmunodeprimido, las vacunas vivas pueden representar un riesgo por posible reactivación del microorganismo en el huésped; y, por otra parte, aunque las vacunas inactivadas son seguras, podrían no ser efectivas al administrarse en esas circunstancias. Si es posible, se debería planificar la vacunación con antelación suficiente al tratamiento y revisar tras concluir el mismo.

Para sacar el mejor partido a las vacunas, se debe revisar el calendario vacunal y estado serológico del paciente y de los que conviven con él o lo cuidan. También se tendrá en cuenta la epidemiología del entorno y el tratamiento inmunosupresor que se va a administrar.

Antes de comenzar el tratamiento: Las vacunas vivas se deben administrar como mínimo 4 semanas antes de la inmunosupresión, mientras que las inactivadas se recomiendan al menos 2 semanas antes. Además, debe haber al menos 4 semanas entre unas y otras, por lo que en general, la pauta deberá ser: administrar al menos 6 semanas antes las vacunas de virus vivos; a continuación, a las 4 semanas, las de virus inactivados, y tras otras dos semanas se podría comenzar el tratamiento de inmunosupresión.

Si no ha sido posible vacunar antes, durante la inmunosupresión es seguro administrar vacunas inactivadas, polisacáridas y toxoides, pero se recomienda revisar la serología tras el tratamiento. A veces se recomienda repetir la vacunación a los 3 meses de terminar el tratamiento inmunosupresor.

Después del tratamiento inmunosupresor, la norma general es esperar tres meses para administrar vacunas inactivas y no menos de 6 meses para vacunas vivas. En este último punto, para vacunas vivas, algunos autores consideran que se podría reducir ese periodo de seis meses en función del tratamiento inmunosupresor. Así, recomiendan esperar 1 mes si es inmunosupresión por corticoides, 3 meses en caso de tratamiento con radioterapia y 6 si se trata de fármacos biológicos. Con rituximab se amplía el intervalo a no menos de 12 meses en el caso de las vacunas vivas atenuadas, o en el caso de la leflunomida, ampliamente utilizada, este intervalo se prolonga hasta 2 años.

VACUNAS RECOMENDADAS EN PACIENTES INMUNODEPRIMIDOS

En base a las pautas recomendadas en el apartado anterior, se enumeran a continuación las vacunas recomendadas o indicadas en estos pacientes:

Una vacuna fundamental en estos pacientes es la vacuna antigripal inactivada (inyectable) en cada campaña. En niños menores de 9 años nunca vacunados con anterioridad, se deben administrar 2 dosis separadas por al menos 4 semanas.
Sobre la vacuna Tdpa (tétanos-difteria de baja carga-tosferina acelular), en adultos no vacunados, se iniciará la primovacunación si no la ha recibido en el pasado o se completará, en caso contrario, con dosis de recuerdo. La pauta es 0-1-6 meses o bien 0-1-12 meses, y el recuerdo consiste en dos dosis: la primera a los diez años de la primovacunación y la segunda a los diez años de la anterior dosis de recuerdo.
VPH: la vacuna del papiloma humano está recomendada para mujeres menores de 25 años previamente no vacunadas y para mujeres de cualquier edad si hay antecedentes de colonización por lesiones precancerosas. La pauta sería 0-1-6 meses o 0-2-6 meses según la especialidad administrada.
Con respecto a la inmunización frente a neumococo, en estos pacientes administraríamos los dos tipos de vacunas que existen: primero la neumocócica conjugada 13-valente y a continuación la vacuna polisacárida 23-valente separadas por un intervalo mínimo de 8 semanas; a los cinco años, se administrará una nueva dosis de polisacárida 23-valente como dosis de recuerdo.
La vacuna frente a la hepatitis B está indicada con pauta de 4 dosis a los 0, 1, 2 y 6 meses cuando los títulos de anticuerpos anti-HBs son menores a 10 UI/ml. La dosis de recuerdo se contemplará en función de los títulos de anticuerpos en pacientes previamente vacunados. Por su parte, la vacuna frente a la hepatits A está recomendada si la inmunoglobulina IgVHA es negativa y la pauta sería 0-6 meses.
Vacunas meningocócicas: la vacuna frente al meningococo C está recomendada, además de en inmunosupresión, en neoplasias hematológicas con una pauta de 0-6 meses. Por otra parte, la vacuna contra el meningococo B se recomienda con dos o tres dosis, según valoración por el especialista. Las vacunas meningocócicas tetravalentes, frente a meningococo A, C, W e Y se administran también a pacientes con eculizumab, en pautas de dos dosis separadas 8 semanas más una dosis de recuerdo cada 5 años.
La vacuna de Haemophilus tipo b no se recomienda de forma rutinaria a no ser que exista déficit de complemento, esplenectomía, hipoesplenismo o tratamiento con eculizumab. La pauta es una sola dosis.
Las vacunas frente a la varicela, zóster y triple vírica (sarampión, rubeola y paperas) están contraindicadas en pacientes con inmunosupresión por tratarse de vacunas de microorganismos vivos atenuados.

PERSONAS QUE CONVIVEN CON ESTOS PACIENTES

Los convivientes deben recibir la vacuna de la gripe inactivada en cada campaña.

Se recomienda también para estos familiares las vacunas triple vírica, varicela y herpes zóster. Si los conviventes presentan vesículas tras la vacunación, el paciente inmunodeprimido debe evitar contacto con los mismos hasta que estas lesiones hayan desaparecido.

Los pacientes con inmunosupresión de alto nivel deben evitar cambiar los pañales de los bebés durante las 4 semanas posteriores a la vacunación con rotavirus.

En general, cuando un conviviente padezca una enfermedad infecciosa, debe evitar el contacto con el paciente inmunodeprimido. Además es muy importante implementar hábitos como la correcta higiene de manos y medidas de higiene básica.

BIBLIOGRAFÍA

Colirios III

resumen

Los colirios autólogos se elaboran a partir del suero o plasma sanguíneo de la persona que va a utilizarlos y se enmarcan en la llamada medicina regenerativa, que utiliza los recursos del organismo para reparar daños en los tejidos. Estos colirios poseen características similares a la propia lágrima y gracias a su biocompatibilidad minimizan el riesgo de inflamación, dolor ocular o alergia.

Pese a su uso generalizado, no existe un consenso sobre el método de preparación más adecuado, variando las concentraciones de factores de crecimiento y otras proteínas bioactivas según el sistema empleado. En este artículo se concretan los protocolos de elaboración de los colirios autólogos más habitualmente prescritos en nuestro medio.

introducción

HEMODERIVADOS

El arsenal terapéutico tradicionalmente se ha nutrido de fármacos obtenidos mediante síntesis química; sin embargo, las proteínas plasmáticas de interés terapéutico (debido a su complejidad estructural) no pueden sintetizarse por estos métodos, por lo que se obtienen a partir de la única fuente natural conocida: el plasma de donantes humanos sanos. Los medicamentos obtenidos por este método se denominan hemoderivados(1).

A escala industrial, la obtención de estos preparados constituye un proceso de fraccionamiento global del plasma procedente de un gran número de donantes, que se somete a una serie de etapas de separación, purificación y concentración. Los principales hemoderivados industriales con interés terapéutico son: concentrados de factores de la coagulación, inmunoglobulinas, albúmina, fibrinógeno, etc.

HEMODERIVADOS AUTÓLOGOS

Los hemoderivados autólogos no se producen a escala industrial, sino que se obtienen de un único donante (el propio paciente) separando los diferentes componentes y concentrando elementos considerados terapéuticos (como plaquetas, factores de crecimiento y otras proteínas bioactivas) y descartando elementos no útiles (como los hematíes).

El uso de hemoderivados autólogos ha experimentado un notable crecimiento en los últimos años en diversas áreas, tales como cirugía oral y maxilofacial, dermatología, medicina estética, aparato locomotor y oftalmología. Su utilización actual sobrepasa en gran medida la capacidad de la comunidad científica para generar evidencia sobre sus beneficios. Además, existe cierta controversia sobre los métodos de obtención y la consideración legal que deben tener estos productos.

Los procesos de obtención de hemoderivados han sufrido una modernización espectacular y se han convertido en una práctica habitual. Actualmente se pueden preparar de una forma más rápida y sencilla, sin necesidad de utilizar grandes volúmenes de sangre. La bibliografía describe una gran variabilidad en la metodología de obtención y aplicación de estos productos. Existen cada vez más sistemas comerciales de separación de plaquetas y han sido descritas diversas técnicas (con o sin centrifugación, con o sin coagulación, etc.). Al utilizar los distintos métodos, se obtienen diferentes fracciones y concentraciones de plaquetas, leucocitos, eritrocitos y factores de crecimiento. Aunque se han realizado ensayos in vitro para determinar el contenido celular y molecular de los diferentes sistemas comerciales, aún no se conoce la influencia en la práctica clínica.

En 2013, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) y un grupo de expertos externos, elaboró un informe sobre estos preparados, que recoge el marco de su uso en España(2,3), las obligaciones que deben respetar sus fabricantes y la información mínima que deben recibir los pacientes a quienes se les aplique.

En el citado documento se clasifican como medicamentos de uso humano para atender necesidades especiales los productos destinados al uso terapéutico no sustitutivo del plasma autólogo y sus fracciones, componentes o derivados. No se incluyen como medicamentos de fabricación industrial ni de terapia avanzada ni tampoco se consideran fórmulas magistrales, a pesar de que se preparan individualizadamente para un paciente en concreto.

Otros puntos destacados en ese informe reflejan que:

Deben dispensarse bajo prescripción facultativa de profesionales de la medicina, la odontología o la podología.
Se destinan a un paciente individual.
Está prohibida la publicidad destinada al público en general.
El prescriptor es responsable de la elección del tipo de preparado y de garantizar su calidad (aunque lo elabore un tercero).
El paciente debe recibir información antes del uso sobre eficacia, ventajas, riesgos, etc., lo que se traduce en la necesidad de contar con el consentimiento informado del paciente.
Se deben cumplir unas garantías mínimas de calidad en la producción (según GMP).
Se exigen unas garantías mínimas en referencia a la posible transmisión de enfermedades infecciosas, mediante la realización de una serología previa al paciente para descartar la presencia de VIH, VHB, VHC y sífilis.

HEMODERIVADOS AUTÓLOGOS EN OFTALMOLOGÍA

La utilización de derivados hemáticos en oftalmología viene marcada principalmente por la necesidad de encontrar un sustituto ideal de la lágrima que, además de humectar, aporte otros componentes habitualmente presentes en ella. Éstos favorecen los procesos de cicatrización y regeneración necesarios en determinadas patologías.

El colirio de suero autólogo se describió por primera vez como posible sustituto de la lágrima natural en el tratamiento del ojo seco en 1984. Sin embargo, no fue hasta finales de los 90 cuando, gracias a los trabajos de Tsubota y colaboradores(4) resurgió el interés por este tipo de terapia. Actualmente se dispone de una extensa bibliografía acerca de su uso, tanto para el tratamiento del síndrome de ojo seco, como del defecto epitelial persistente. Sin embargo, este preparado no es el único existente hoy en día, ya que es habitual el uso tópico de concentrados plaquetarios y cada vez es mayor el abanico de alternativas disponibles(5).

Estos derivados hemáticos contienen una gran variedad de factores de crecimiento (Growth Factors o GF), vitaminas e inmunoglobulinas(6), algunos de ellos en concentraciones más altas que la lágrima natural (Tablas 1, 2 y 3).

COMPOSICIÓN DE LOS COLIRIOS AUTÓLOGOS

Como ya se ha comentado, el interés de los hemoderivados se basa en la intención de concentrar los factores de crecimiento y proteínas bioactivas presentes en la sangre para reconstruir la forma y restaurar la función del tejido dañado. La necesidad de dirigirse a diferentes vías de señalización para conseguir el efecto deseado exige la administración de una combinación equilibrada de estos mediadores en lugar de la de un factor de crecimiento aislado purificado, que no podría hacer frente a las múltiples necesidades del tejido lesionado.

Según el protocolo de elaboración empleado, se obtendrán como resultado sueros o plasmas con cantidades variables de plaquetas y factores de crecimiento. Aunque se han realizado ensayos in vitro para determinar el contenido celular y molecular de los diferentes sistemas, aún no se conoce la influencia de estas diferencias en la práctica clínica(7).

Pero la composición final del colirio no sólo se ve influenciada por la técnica de elaboración sino también por la situación fisiológica del paciente (edad, enfermedades y tratamientos concomitantes, alimentación, etc.), apreciándose una gran variabilidad inter- e intra-individual en la composición de los colirios (Tabla 2).

Los factores de crecimiento son un conjunto de sustancias, mayoritariamente de naturaleza proteica, que estimulan un receptor celular específico, y afectan a funciones celulares como la migración, proliferación y diferenciación celular jugando un papel importante en la reparación y regeneración tisular, de ahí su relevancia en la medicina regenerativa.

Los factores de crecimiento presentes en la lágrima son esenciales en el mantenimiento y renovación del epitelio corneal y para prevenir reacciones inmunes o angiogénicas indeseables (Tabla 3).

Entre los tipos celulares productores de los factores de crecimiento están los fibroblastos, osteoblastos, células endoteliales, leucocitos, monocitos y macrófagos. Además existen lugares de almacenamiento, como es el hueso (adheridos a la matriz ósea) y las plaquetas (en los gránulos α).

Las plaquetas son pequeños fragmentos citoplasmáticos anucleados limitados por membrana presentes en la sangre (Figura 1), que se obtienen por fragmentación de megacariocitos en la médula ósea. Tras la activación plaquetaria, también llamada degranulación, sus gránulos α liberan proteínas bioactivas y factores de crecimiento con gran versatilidad funcional. De este modo, aunque las plaquetas originalmente se asociaron con los procesos de trombosis y hemostasia, dirigidos a controlar las hemorragias, cada vez se da más importancia a las proteínas de origen plaquetario en inflamación, capacidad antimicrobiana, reparación tisular, angiogénesis y malignización celular.

Figura_1_fmt — **Figura 1.** La plaqueta: estructura, gránulos y contenido de los mismos.

PRESCRIPCIÓN Y USO DE COLIRIOS AUTÓLOGOS

Indicaciones

Las afecciones en las que suelen utilizarse son:

Ojo seco moderado-severo(9, 10).
Alteraciones de la regeneración corneal: úlcera neurotrófica, defecto epitelial persistente (11), erosión corneal recidivante…
Queratopatía penetrante en pacientes con síndrome de Stevens-Johnson o penfigoide ocular cicatricial.

Además, se emplean asociados a cirugías de reconstrucción de la superficie ocular como trasplante de córnea, de limbo o de membrana amniótica.

Cada vez son más las indicaciones para las que se propone el uso de colirios autólogos, pero incluso en las de mayor experiencia de uso (como en el tratamiento del síndrome de ojo seco) aún se precisan ensayos clínicos aleatorizados con cohortes más grandes de varios grupos de sujetos para dilucidar mejor el beneficio a corto y largo plazo(12).

Posología

El prescriptor es responsable de elegir para cada paciente el tipo de colirio a elaborar en base a la indicación y su criterio médico. Pueden utilizarse tanto plasmas (fracción líquida y acelular de la sangre) como sueros (remanente del plasma sanguíneo una vez coagulada la sangre).

En la prescripción se debe incluir la concentración, posología y duración del tratamiento en cada caso particular. Toda esta información deberá ser trasladada al profesional elaborador mediante la correspondiente receta u orden médica para que pueda realizar además una adecuada dispensación informada.

Tradicionalmente para el tratamiento del ojo seco se emplean diluidos al 20%, en suero fisiológico estéril (solución salina para perfusión) o solución salina balanceada (BSS®), reservándose las concentraciones más altas (50 y 100%) para las alteraciones de la regeneración corneal. En la actualidad, sin embargo, existe una tendencia creciente al uso de los colirios al 100% (sin diluir) en todas las indicaciones, variando la pauta posológica en función de la patología.

En cuanto a la pauta posológica, las recomendaciones generales son:

Ojo seco:
Hemoderivado diluido al 20% o 50%: una gota cada 6-8 h.
Preparado sin diluir (al 100%): una gota cada 12 h.
Alteraciones de la regeneración corneal:
Hemoderivado sin diluir (100%): 1 gota cada 6 h.

Conservación y caducidad

La principal desventaja práctica del uso de hemoderivados en oftalmología es su difícil conservación, ya que deben mantenerse congelados hasta su apertura. El tiempo máximo de conservación a –20 °C es de 3 meses(13). Una vez abierto el preparado se debe conservar en nevera y desechar a los 7 días. Es importante advertir al paciente que no se puede volver a congelar.

El inconveniente que supone la congelación se traduce en el incumplimiento terapéutico, e incluso en el abandono del tratamiento por parte de determinados pacientes cuya actividad diaria, viajes, etc., dificulta el correcto mantenimiento de la cadena del frío.

Normas para la correcta administración

Estos colirios son medicamentos estériles, por lo que no se debe tocar el gotero para evitar su contaminación. Además, dado que no contienen conservantes, es fundamental lavarse correctamente las manos antes de cada uso.

Para usar otro colirio, se debe esperar al menos 5 minutos entre una y otra aplicación.

Riesgos y contraindicaciones

En general estos preparados se consideran seguros y son una herramienta fundamental en el manejo de la patología grave de la superficie ocular. Actualmente no existe una contraindicación absoluta para el uso de colirios autólogos y se precisan más estudios para establecer sus contraindicaciones y limitaciones de uso en pacientes con patología y/o medicación sistémica concomitante.

A continuación se recogen los riesgos y contraindicaciones más frecuentemente descritas (14), muchas de las cuales responden más a la lógica que a la evidencia científica.

Riesgos

Son los propios de la extracción sanguínea y los derivados de una incorrecta manipulación del colirio:

Relacionados con la extracción sanguínea: antes de iniciar el tratamiento, se debe valorar detenidamente la situación individual en el caso de niños, mujeres embarazadas y lactantes, pacientes cardiópatas graves, con enfermedades hematológicas (alteraciones plaquetarias, en el metabolismo del hierro, de la coagulación, etc.), en tratamiento con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios, o que deben someterse a extracciones frecuentes por otras patologías.
Referentes a la posibilidad de transmisión de enfermedades sistémicas a terceras personas: es necesario realizar serologías previas para detectar posibles virus (hepatitis B y C, VIH…) u otros microorganismos que puedan transmitirse por contacto con muestras biológicas.
Derivados de la contaminación del producto durante la utilización del mismo: dado que los colirios no contienen conservantes, debe hacerse especial hincapié sobre la forma adecuada de conservación y utilización.

Contraindicaciones

No deben administrarse en casos de:

Procesos infecciosos agudos.
Trastornos sanguíneos relacionados con alteraciones plaquetarias o de la coagulación.
Tumores en el área de aplicación.
Enfermedades autoinmunes.
Trastornos oculares relacionados con una vascularización excesiva.

En el caso de enfermedades autoinmunes, con la finalidad de inactivar el sistema del complemento y reducir la presencia de algunas de las inmunoglobulinas más frecuentes, se ha propuesto aplicar un tratamiento térmico (a 56 °C durante 1 hora) al plasma rico en plaquetas o al sobrenadante de plasma rico en plaquetas(15).

Efectos adversos

En general son leves y poco frecuentes. Se han descrito fotofobia, irritación, enrojecimiento y picor ocular, así como algunos casos de intolerancia tras varias semanas de tratamiento y queratitis infecciosa o conjuntivitis debidos a contaminación del colirio.

ASPECTOS COMUNES EN LA ELABORACIÓN DE COLIRIOS AUTÓLOGOS

Requisitos previos

Antes de proceder a elaborar el colirio, se debe:

Verificar la prescripción.
Comprobar que se dispone del consentimiento informado.
Realizar una serología del paciente para descartar la presencia de VIH, HVB, HVC y sífilis.
Efectuar una extracción sanguínea por venopunción (por parte de personal sanitario cualificado) utilizando los tubos apropiados en cada caso. Actualmente se prefiere la recolección de sangre al vacío usando tubos de extracción tipo Vacutainer™ que reducen la posibilidad de derrame del espécimen y el riesgo de exposición a microorganismos patógenos sanguíneos.

* Número aproximado de tubos requerido para obtener un volumen de hemoderivado sin diluir suficiente para 3 meses de tratamiento (periodo máximo de validez del colirio congelado) teniendo en cuenta las posibles pérdidas durante el procesamiento y suponiendo una pauta posológica de 2-3 aplicaciones/día.

Material y equipamiento

Como con cualquier otro preparado estéril, es necesario el uso de guantes estériles, bata, mascarilla y gorro desechables.

Así mismo, se precisa el siguiente aparataje: centrífuga, campana de flujo laminar, tubos de extracción con o sin aditivos (anticoagulante, agar, etc.), jeringas, agujas, filtro esterilizante y frascos estériles para colirio.

En el caso de utilizar técnicas (abiertas o cerradas) basadas en kits desechables, todo el material fungible necesario viene incluido en los kits comerciales, algunos de los cuales también permiten la elaboración sin necesidad de campana de flujo. Los kits deben tener el marcado CE de producto sanitario [según directiva 93/42/CEE del consejo de 14 de junio de 1993 relativa a los productos sanitarios (DO L 169 de 12.7.1993, p.1)] por un organismo notificado para dicho uso(16).

Considerando las peculiaridades de conservación de los colirios autólogos, es muy importante acompañarlos del material de acondicionamiento secundario adecuado para facilitar su correcta conservación y manejo por parte del paciente. Este acondicionamiento debe incluir: una bolsa o recipiente adecuado para su mantenimiento en el congelador, una bolsa o recipiente adecuado para su mantenimiento en la nevera y una caja o bolsa isotérmica para los traslados del colirio refrigerado.

Control de calidad

Los requisitos mínimos que debe superar el preparado final son:

Limpidez.
Ausencia de partículas en suspensión.
Esterilidad del producto final.

Eliminación de residuos

Figura_2_fmt — **Figura 2.** Esquema comparativo de las fases de extracción y centrifugación del suero autólogo, PRP y PRGF presentados en este artículo (Fuente ICQO).

Deben observarse las directivas generales sobre higiene y normativa legal que regula la eliminación apropiada del material infeccioso.

Los tubos de recogida llenos o los tubos que contengan sangre contaminada deben reunirse en recipientes adecuados para residuos potencialmente infecciosos.

MODUS OPERANDI

Los modus operandi que se exponen a continuación se pueden considerar métodos “clásicos” de elaboración, mediante técnicas abiertas, prescindiendo del uso de kits comerciales(17), por lo que es preciso el uso de campana de flujo laminar. Se exponen junto a su referencia bibliográfica y se han seleccionado por su amplia experiencia clínica, abundante bibliografía y porque ilustran muy bien las diferencias entre los diversos procesos (Figuras 2 y 3).

1. COLIRIO SUERO AUTÓLOGO (AS) 100%

GENERALIDADES:

El colirio de AS se obtiene a partir de muestras sanguíneas recogidas en un tubo sin anticoagulante con gel separador(tapón amarillo-ocre), por lo que la coagulación ocurre de forma espontánea. Los factores de crecimiento son liberados por las plaquetas cuando se activan de forma natural durante el proceso de coagulación.

Al igual que el PRP y s-PRGF, requiere de un único proceso de centrifugación. Tras el mismo, todos los elementos formes de la sangre, incluidas las plaquetas, quedan depositados en la parte inferior del tubo y, por tanto, excluidos del producto.

MODUS OPERANDI:(18)

Figura_3_fmt — **Figura 3.** Separación de los componentes de la sangre por centrifugación según el protocolo utilizado (Fuente ICQO).

Dejar los tubos coagulando en posición vertical durante 2 horas a temperatura ambiente. El tiempo de coagulación puede verse incrementado en pacientes tratados con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios.
Pasado este tiempo, centrifugarlos a 1.000 g durante 15 minutos.
Llevar los tubos a la campana de flujo laminar y recoger todo el sobrenadante que queda en la parte superior del agar (Figura 3).

Mezclar todo el suero extraído en una jeringa de volumen suficiente o en un tubo estéril apropiado (por ejemplo, un tubo tipo Falcon™ de 50 ml).
Envasar en frascos de colirio estériles mediante filtración esterilizante.
Cerrar y etiquetar.

2. COLIRIO PLASMA RICO EN PLAQUETAS (PRP) 100%

GENERALIDADES:

Figura_4_fmt — **Figura 4.** Aspecto tras la centrifugación, filtrado y envasado del colirio SA 100% (Fuente ICQO).

Los plasmas ricos en plaquetas se definen como una porción de la fracción plasmática de sangre autóloga que contiene una concentración plaquetaria por encima de la basal y en la cual no se recoge la serie leucocitaria (buffy coat) (Figura 4). En la metodología de elaboración del PRP expuesto en este artículo, las muestras sanguíneas son recogidas en tubos con anticoagulante (solución de citrato al 3,8% y tapón azul claro), por lo que no hay coagulación ni activación plaquetaria. Las plaquetas permanecen intactas y pueden adherirse a la superficie ocular, esperando que se degranulen al contactar con la misma.

MODUS OPERANDI: (19)

Figura_5_fmt — **Figura 5.** Aspecto tras la centrifugación y envasado del colirio PRP 100% (Fuente ICQO)

Centrifugar los tubos a 580 g durante 8 minutos.
Llevarlos a la campana de flujo laminar y aspirar el sobrenadante que queda en la parte superior, con cuidado de no absorber el buffy coat (Figura 5).
Juntar todo el sobrenadante extraído en una jeringa de volumen suficiente o en un tubo estéril apropiado (por ejemplo, un tubo tipo Falcon™ de 50 ml).
Envasar en frascos de colirio estériles.
Cerrar y etiquetar.

3. COLIRIO PLASMA RICO EN FACTORES DE CRECIMIENTO (PRGF) 100%

GENERALIDADES:

El plasma rico en factores de crecimiento o Plasma Rich in Growth Factors (PRGF) posee un carácter versátil, puesto que puede ser aplicado en forma líquida (en nuestro caso, colirio) o de coágulo, según el uso al que se destine(20). Se prepara a partir de un determinado volumen de plasma rico en plaquetas, al que se añade cloruro cálcico que activa la trombina autóloga y esta a su vez al fibrinógeno, que convertido en fibrina comienza a formar una matriz tridimensional de alta estabilidad. Al mismo tiempo se produce la activación de las plaquetas y la liberación del contenido de sus gránulos α. Así, las moléculas bioactivas quedan atrapadas en el coágulo de fibrina, y van siendo liberadas de forma gradual, a medida que se produce la retracción del coágulo. El colirio está formado por el exudado resultante de la contracción total del coágulo de fibrina. Los pasos iniciales del proceso de elaboración son por tanto comunes al PRP, partiendo de tubos de extracción con citrato como anticoagulante.

MODUS OPERANDI: (10, 14)

PAM_420_16_114-120_FORMULACION-f6 — **Figura 6.** Aspecto tras la centrifugación, activación, filtrado y envasado del colirio PRGF 100% (Fuente ICQO).

Centrifugar los tubos a 580 g durante 8 minutos.
Llevarlos a la campana de flujo laminar y aspirar el sobrenadante que queda en la parte superior, con cuidado de no absorber el buffy coat (Figura 6).

Depositar este sobrenadante en tubos sin aditivos.
Añadir, a cada tubo, cloruro cálcico 10% USP (22,8 mM) a razón de 0,05 ml por cada ml de plasma. En protocolos más actuales se emplean 0,02 ml por cada ml de plasma.
Incubar a 36 ˚C durante 2 h aproximadamente para que se forme el coágulo de fibrina. El tiempo necesario para ello puede verse incrementado en caso de tratamiento con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios.
Aspirar el sobrenadante obtenido tras la formación y contracción del coágulo de fibrina.
Mezclar todo el sobrenandante extraído en una jeringa de volumen suficiente o en tubo estéril apropiado (por ejemplo, un tubo tipo Falcon™ de 50 ml).
Envasar en frascos de colirio estériles mediante filtración esterilizante.
Cerrar y etiquetar.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Jódar RJ, Montoro JB. Editorial Técnica: Hemoderivados. Farm Hosp 1995; 19 (5): 299-301.
Informe de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios sobre el uso de Plasma Rico en Plaquetas. Informe/V1/23052013. Mayo 2013. Disponible en: http://www. AEMPS.gob.es/medicamentosUsoHumano/medSituacionesEspeciales/docs/PRP-AEMPS-DEF-mayo13.pdf
AEMPS. Resolución por la que se establece la clasificación del uso terapéutico no sustitutivo del plasma autólogo y sus fracciones, componentes o derivados, como medicamento de uso humano para atender necesidades especiales. Madrid, 23 de mayo de 2013.
Tsubota K, et al. Serum application for the treatment of ocular surface disorders. Int Ophthalmol Clinics. 2000; 40(4): 113-22.
Drew VJ, Tseng C-L, Seghatchian J, Burnouf T. Reflections on Dry Eye Syndrome Treatment: Therapeutic Role of Blood Products. Front. Med. 2018; 5: 33.
Geerling G, Maclennan S, Hartwig D. Autologous serum eye drops for ocular surface disorders. Br J Ophthalmol. 2004; 88(11): 1467–74.
Freire V, et al. In Vitro Effects of Three Blood Derivatives on Human Corneal Epithelial Cells. IOVS. 2012; 53(9): 5571-8.
Freire V. Derivados hemáticos en la regeneración del epitelio corneal: Estudio comparativo in vitro e in vivo [tesis doctoral] Leioa: UPV/EHU, Facultad de Medicina y Odontologia, 2016. Disponible en: https://addi.ehu.es/bitstream/handle/10810/19638/TESIS_FREIRE_VALLEJO_VANESA.pdf?sequence=1
The International Dry Eye WorkShop II Management and Therapy Report 2017. The ocular surface; 15: 578-628. Disponible en: https://www.tfosdewsreport.org/report-informe_de_gestin_y_tratamiento/147_36/es/#A149
López-Plandolit S, et al. Efficacy of plasma rich in growth factors for the treatment of dry eye. Cornea. 2011; 30: 1312–7.
López-Plandolit S, Morales MC, Freire V, Etxebarria J, Durán JA. Plasma Rich in Growth Factors as a Therapeutic Agent for Persistent Corneal Epithelial Defects. Cornea. 2010; 29: 843–8.
Pan Q, Angelina A, Marrone M, Stark WJ, Akpek EK. Autologous serum eye drops for dry eye. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 2: CD009327.
Anitua E, et al. Biological Stability of Plasma Rich in Growth Factors Eye Drops After Storage of 3 Months. Cornea. 2013; 32: 1380-6.
BTI Biotechnology Institute S.L. Endoret Ophthalmology Kit®- Manual de Instrucciones.
Anitua E, Muruzabal F, De la Fuente M, Merayo-Lloves J, Orive G. Effects of heat-treatment on plasma rich in growth factors-derived autologous eye drop. Exp Eye Res. 2014; 119: 27-34.
Directiva 93/42/CEE del consejo de 14 de junio de 1993 relativa a los productos sanitarios. Disponible en: https://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:1993L0042:20071011: ES: PDF
Raquel Moreno, et al. Plasma rico en plaquetas: actualización de los sistemas empleados para su obtención. Farm Hosp. 2016; 40(5): 385-93.
López-García JS, García-Lozano I, Rivas L, et al. Aplicaciones del suero autólogo en oftalmología. Arch Soc Esp Oftalmol. 2007; 82: 9-20.
Alio JL, Colecha JR, Pastor S, Rodriguez A, Artola A. Symptomatic Dry Eye Treatment with Autologous Platelet-Rich Plasma. Ophthalmic Res. 2007; 39: 124–9.
Anitua E. Plasma rich in growth factors: preliminary results of use in the preparation of future sites for implants. Int J Oral Maxillofac Implants. 1999; 14(4): 529–35.

Agradecimientos

A Juan del Arco Ortiz de Zárate y Sonia Sanz Olmos, miembros del grupo Higea del COFBI, por sus sugerencias y aportaciones.

Información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia que decide el Comité Europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC)

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado cambios en la información autorizada de las fichas técnicas y de los prospectos de los medicamentos europeos por motivos de seguridad. Una vez que se revisan y evalúan los datos de los informes periódicos de seguridad (IPS; en inglés PSUR), de forma colaboradora entre todas las 28 agencias nacionales, se presentan los cambios y se acuerdan en las reuniones mensuales del PRAC. A continuación se muestran los últimos cambios de información de seguridad acordados recientemente en el PRAC.

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado los cambios en las fichas técnicas y los prospectos de los siguientes medicamentos que se describen en la Tabla 1, según informa1 la AEMPS en su Boletín Mensual de octubre de 2018. Las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos pueden consultarse en la web de la AEMPS, dentro de la sección CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos.

Referencias

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Nueva información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia. Boletín Mensual de la AEMPS sobre Medicamentos de uso Humano, octubre 2018, páginas 10 a 14. Disponible en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/informa/boletines-AEMPS/boletinMensual/2018/octubre/docs/boletin-mensual-MUH_octubre-2018.pdf (consultado 30 enero 2019).

IMPORTANTE

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) o de un ciudadano, de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente o familiar (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H. A su vez se integra en el Sistema Europeo de Farmacovigilancia que desde 1995 coordina la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y participa desde 1984 en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, junto con más de 130 países.

¿Qué notificar?

Se deben notificar las sospechas de RAM:

con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento,

con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼)† a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con “triángulo negro” en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/seguimiento_adicional.htm#lista_europea

las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc.).

¿Cómo notificar?

No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

MÉTODO electrónico: desde el 15 de enero de 2013 se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿Dónde conseguir tarjetas amarillas?

Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.

¿Dónde consultar las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos?

En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es >> seleccionando >> ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT Plus.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Riesgo de interacción potencialmente mortal entre el antiviral brivudina (Nervinex®) y antineoplásicos, especialmente del grupo 5-fluoropirimidinas (5-fluorouracilo y relacionados)

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha acordado que el laboratorio titular de Nervinex® (brivudina) remita una carta a los médicos especialistas recordando del riesgo potencialmente mortal por interacción farmacológica entre brivudina y antineoplásicos del grupo de 5-fluoropirimidinas, como 5-fluoruracilo y relacionados.

La AEMPS ha acordado que el laboratorio titular del medicamento Nervinex® (brivudina) remita una carta de seguridad1 a los profesionales sanitarios (DHPC, por sus siglas en inglés) en relación al riesgo de interacción potencialmente mortal al administrarlo conjuntamente con antineoplásicos, especialmente del tipo 5-fluoropirimidinas.

La administración de brivudina está contraindicada en estas situaciones, y debe evitarse ya que puede amenazar la vida del paciente, tal como se informó mediante Nota informativa de la AEMPS en septiembre de 2017. Antes de prescribir brivudina (Nervinex®), se debe asegurar que el paciente no recibe ninguna medicación antineoplásica ni está en situación de inmunodepresión.

Recomendaciones

La AEMPS, con este texto remitido por Carta directa a los profesionales sanitarios, ha recordado las recomendaciones ya establecidas para un uso seguro de brivudina (Nervinex®):

Brivudina no debe administrarse a pacientes que estén recibiendo quimioterapia antineoplásica.
Brivudina interfiere en el metabolismo del 5-fluorouracilo (5-FU) y fármacos relacionados [antineoplásicos como capecitabina (Xelcip®, Xeloda® y EFG), floxuridina (Fudr®, medicamento extranjero), tegafur (Utefos®) o flucitosina (Ancotil®, medicamento extranjero)], produciéndose una sobreexposición y aumento de la toxicidad del 5-FU que puede resultar mortal.
No debe administrarse a pacientes inmunodeficientes.
La administración de brivudina está contraindicada en estas situaciones, y debe evitarse ya que puede amenazar la vida del paciente. Antes de prescribir brivudina (Nervinex®), se debe asegurar que el paciente no recibe ninguna medicación antineoplásica ni está en situación de inmunodepresión.

Referencias

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Riesgo de interacción potencialmente mortal entre el antiviral brivudina (Nervinex®) y antineoplásicos, especialmente del grupo 5-fluoropirimidinas (5-fluorouracilo y relacionados). Carta informativa de seguridad para los profesionales sanitarios. Octubre 2018. Disponible en: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2018/Nervinex_DHPC-1-octubre-2018.pdf (consultado 28 enero 2019).
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Brivudina (Nervinex®): se recuerda que está contraindicada su administración junto con antineoplásicos, especialmente 5-fluoropirimidinas, debido a la interacción potencialmente mortal. Nota informativa Refer. MUH (FV), 9/2017, 07 de septiembre de 2017. Disponible en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2017/NI-MUH_FV_09-2017-brivudina-Nervinex.htm (consultado 28 enero 2019).

Información relacionada con el tratamiento con Olaratumab (▼ Lartruvo®): resultados del estudio posautorización requerido por las autoridades sanitaria

El laboratorio titular del medicamento Lartruvo® ha comunicado los resultados del estudio posautorización requerido como condición de su autorización. Los resultados no confirman el beneficio clínico en la indicación autorizada. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) recomienda a los médicos no iniciar nuevos tratamientos y considerar el mantenimiento del mismo solo en aquellos casos en los que se haya evidenciado beneficio clínico

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado1 de los resultados de un estudio posautorización que se le había exigido al laboratorio titular del medicamento ▼Lartruvo® (olaratumab) como condición para su autorización en cuadros de sarcoma de tejidos blandos.

Lartruvo® (olaratumab) 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión es un medicamento autorizado en la Unión Europea en noviembre de 2016 para el tratamiento, en combinación con doxorubicina, de pacientes con sarcoma de tejidos blandos avanzado o metastásico que no son susceptibles de tratamiento curativo con cirugía o radioterapia y que no han sido tratados previamente con doxorubicina.

En el momento de la autorización de Lartruvo®, los datos disponibles aunque prometedores, eran limitados debido al pequeño número de pacientes que habían sido tratados en el estudio en el que se basó la autorización. Por este motivo, el medicamento obtuvo una autorización de comercialización condicionada a que el laboratorio titular, Eli Lilly and Company, proporcionara datos adicionales de un ensayo clínico en marcha (el estudio de fase 3 ANNOUNCE) que confirmara el beneficio clínico del producto.

Cuando el laboratorio titular ha comunicado ahora los resultados preliminares del mencionado estudio, que no ha confirmado el beneficio clínico de Lartruvo en combinación con doxorubicina en comparación con doxorubicina en monoterapia en estos pacientes, es cuando se ha tomado esta decisión en la EMA.

En particular, el estudio no ha alcanzado los objetivos primarios de aumento de supervivencia global ni en la población general (HR: 1,05; Mediana 20,4 frente a 19,7 meses para Lartruvo® más doxorubicina y solo doxorubicina, respectivamente) ni en la subpoblación de leiomiosarcoma (LMS) (HR: 0,95; Mediana 21,6 frente a 21,9 meses para Lartruvo® más doxorubicina y solo doxorubicina, respectivamente). Tampoco se ha observado beneficio clínico en los principales objetivos secundarios de eficacia (supervivencia libre de progresión en la población general: HR 1,231; mediana 5,42 meses frente a 6,77 meses para Lartruvo® más doxorubicina y solo doxorubicina, respectivamente).

Recomendaciones

La agencia europea EMA, de común acuerdo con el resto de agencias nacionales, como la AEMPS, también ha preparado un texto informativo2 como carta de seguridad para profesionales sanitarios (DHPC, por sus siglas en inglés) para los médicos especialistas, y para que el laboratorio titular lo remita directamente con las siguientes recomendaciones

Se recomienda que los médicos no inicien nuevos tratamientos con Lartruvo® en pacientes con sarcoma de tejidos blandos, mientras el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos realiza una evaluación completa de los resultados del estudio ANNOUNCE.
Sin embargo, mientras se realiza una evaluación adicional de los resultados del estudio, los especialistas pueden considerar continuar el tratamiento con Lartruvo® en pacientes que hayan experimentado un beneficio clínico.
No se han identificado nuevos problemas de seguridad y el perfil de seguridad fue comparable entre los dos brazos de tratamiento.

Referencias

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Información relacionada con el tratamiento con olaratumab (▼Lartruvo®): resultados del estudio post-autorización requerido por las autoridades sanitarias. Nota informativa refer. MUH 01/2019, 25 enero 2019. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/2019/NI-MUH_1-2019-Lartruvo.htm (consultado 28 enero 2019).
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Lartruvo (olaratumab): el resultado del estudio post-autorización requerido por las Autoridades Sanitarias, no ha confirmado el beneficio clínico de olaratumab en la indicación autorizada. Carta informativa de seguridad para los profesionales sanitarios. 28 de enero de 2019. Disponible en web: https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/cartas_segProfSani.htm (consultado 30 enero 2019).

Medicamentos con lisozima: riesgo de reacciones alérgicas en pacientes con alergia al huevo

La agencia de medicamentos de Singapur ha informado que los medicamentos con lisozima pueden causar reacciones alérgicas en pacientes alérgicos al huevo.

La agencia de medicamentos de Singapur, Health Sciences Authority (HSA), ha informado1 que los medicamentos con lisozima tienen el potencial de causar reacciones alérgicas en pacientes con alergias al huevo.*

La lisozima se descubrió en 1922 por parte de Fleming. Se encuentra en la clara de huevo y se puede sintetizar por biofermentación, para la industria alimentaria. También se encuentra en la saliva, en las lágrimas, y está presente en el bazo, los pulmones, los leucocitos, el plasma, la leche y el cartílago. La lisozima se aprobó por primera vez en Singapur en 1989 como un expectorante y mucolítico para la sinusitis crónica y el tratamiento para el sangrado. Posteriormente, se realizó una revaluación siguiendo los datos científicos más recientes de los estudios clínicos posteriores a la comercialización que no constataron diferencias estadísticamente significativas en la eficacia de la lisozima en comparación con el placebo. Los productos que contienen lisozima, Neuzym®, Leftose®, Neuflo® y Lyzyme®, se eliminarán como medicamentos en Singapur antes del 31 de diciembre de 2018.

La HSA desea informar a los profesionales sanitarios que la lisozima que está presente en los medicamentos que contienen lisozima se deriva de la clara de huevo, y por lo tanto, estos productos tienen el potencial de causar reacciones alérgicas en pacientes con alergia al huevo.

La HSA ha recibido recientemente una notificación de sospecha de reacción adversa a medicamentos (RAM) de tos grave, urticaria y brote de eccema en un niño con alergia conocida al huevo que recibió lisozima. Hasta la fecha, otras RAM reportadas con productos que contienen lisozima fueron principalmente hinchazón de los ojos y erupciones cutáneas. La HSA trabajará con los laboratorios que comercializan estos productos que contienen lisozima para actualizar las respectivas etiquetas de información del producto sobre esta información de seguridad.

Recomendaciones

Se aconseja a los profesionales de la salud que comprueben si los pacientes tienen antecedentes de alergia al huevo antes de prescribir o dispensar productos que contienen lisozima a sus pacientes.

En España existen desde 1969 los siguientes medicamentos con lisozima: Lisozima® Chiesi 250 mg comprimidos (ya no existen comprimidos de 100 mg), Lizipaina® comprimidos (con papaína y bacitracina) y Trofalgon® cápsulas (con cianocobalamina). En ninguno se informa del origen de la lisozima, si de la clara de huevo o por biofermentación, y ninguno advierte del riesgo de su uso en pacientes alérgicos al huevo, aunque sí se expresa que su obtención es de la clara de huevo. En la página web CIMA de la AEMPS solo existe disponible la ficha técnica y prospecto de uno de estos 3 medicamentos, Trofalgon® (cianocobalamina + lisozima) en el que no se especifica el origen de la lisozima que contiene, si bien se expresa en el epígrafe `5.1. Propiedades farmacodinámicas´, que la lisozima de uso industrial se obtiene de la clara de huevo. A título informativo, las indicaciones de Lisozima® Chiesi que se describen en su ficha técnica y prospecto son las siguientes, si bien cita los comprimidos de 100 mg que ya no están disponible en España: maternización de la lactancia artificial (1/2 comprimido de 100 mg disuelto en 50 o 100 ml de leche), como profiláctico o factor inespecífico de la defensa para incrementar la resistencia del organismo en período de depauperación o durante epidemias (1 comprimido de 100 mg, 2 veces al día), como curativo de infecciones para estimular la reacción del organismo y como coadyuvante de la acción de antibióticos o quimioterápicos (1 comprimido de 100 mg o de 250 mg 2 o 3 veces al día), colitis ulcerosa (1 comprimido de 100 mg o de 250 mg cada 6 horas), enterocolitis crónica del adulto (1 comprimido de 100 mg o de 250 mg al día, ciclos de 15 días con intervalos de 15 días), queratitis por virus herpético (superficial, vesicular, dendrítica) (1 comprimido de 100 mg cada 6 horas), como antivírico en herpes zoster, herpes simple, hepatitis vírica, estomatitis aftosa, parotiditis epidémica, varicela, sarampión, gripe, etc. (niños: 1 comprimido de 100 mg o de 250 mg cada 12 horas; adultos: 1 comprimido de 250 mg cada 6 horas), como antihemorrágico, defecto de coagulación pre y postoperatorio, e hiperdosificación de heparina (1-2 comprimidos de 100 mg o de 250 mg cada 12 horas).

Tal como recomendó la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC) en su informe3 de 2010, “debería solicitarse a los correspondientes laboratorios que tanto en el prospecto como en la ficha técnica indicaran si la lisozima procede del huevo y en caso afirmativo deberían incluir una contraindicación específica para que no sean utilizados estos medicamentos en los pacientes alérgicos a las proteínas de huevo”.

En farmacovigilancia y seguridad de medicamentos, si queremos ser pro-activos debemos anticiparnos a los problemas, antes de esperar que sucedan para entonces intentar solucionarlo.

REFERENCIAS

Health Sciences Authority (HSA). Caution on the use of lysozyme-containing products in patients with known egg allergy. Product Safety Alerts, 11 May 2018. Disponible en la web de la HSA: https://www.hsa.gov.sg/content/hsa/en/Health_Products_Regulation/Safety_Information_and_Product_Recalls/Product_Safety_Alerts/2018/caution-on-the-useoflysozymecontainingproductsinpatientswithknow.html (consultado 29 enero 2019).
AEMPS. Sección CIMA, Centro Información de Medicamentos Autorizados en la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/publico/lista.html
Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC). Medicamentos con potenciales problemas de hipersensibilidad con relación a aditivos de origen alimentario, páginas 7 a 9. 10 de noviembre de 2010. Disponible en la web de la SEAIC: https://www.seaic.org/wp-content/plugins/download-monitor/download.php?id=DOCUMENTO_SEAIC_ADITIVOS_ALIMENTARIOS_EN_MEDICAMENTOS_XI_201012.pdf (consultado 30 enero 2019).