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Bot PLUS incluye información sobre verificación de medicamentos

Resumen

Bot PLUS recoge información de apoyo al farmacéutico para comprobar si un medicamento está sujeto a la obligación de verificación, y además puede ayudar a detectar de forma fácil medicamentos afectados por alertas farmacéuticas.

El día 9 de febrero han entrado en vigor las obligaciones para laboratorios, entidades de distribución y oficinas de farmacia recogidas en el Reglamento Delegado (UE) 2016/161 que completa la Directiva 2001/83/CE estableciendo disposiciones detalladas relativas a los dispositivos de seguridad que figuran en el envase de los medicamentos de uso humano.

En dicho reglamento se establecen una serie de medidas destinadas a garantizar que los medicamentos dispensados a los pacientes son auténticos, y consistentes en incorporar dos tipos de dispositivos de seguridad en todos los envases de aquellos medicamentos sujetos a la obligación de ser verificados por las farmacias:

  • Un código bidimensional en formato Datamatrix, que permita la identificación individual del envase, y que debe incluir el código de producto (incorporando el código nacional del medicamento), el número de serie único por envase, el número de lote y la fecha de caducidad.
  • Un dispositivo contra manipulación, para verificar si el embalaje exterior ha sido manipulado.

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Figura 1. Dispositivos de seguridad a incluir en los medicamentos que requieran verificación.

Los medicamentos que obligatoriamente deberán incluir estos dispositivos de seguridad son los siguientes:

  • Medicamentos sujetos a receta médica, salvo determinadas excepciones recogidas en la siguiente Tabla 1.

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  • Determinados medicamentos no sujetos a receta médica, en concreto, aquellas presentaciones que incluyan omeprazol en su composición a dosis de 20 o 40 mg.

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Figura 2. Identificación en Bot PLUS de medicamentos que deben llevar dispositivos de seguridad.

Para ayudar al farmacéutico a identificar de forma rápida y clara aquellos medicamentos que, en base a la información publicada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) en su Nomenclátor de Prescripción, tienen la obligación de ser verificados por el farmacéutico antes de su dispensación al paciente, se ha incluido un nuevo Dato Farmacéutico: “VERIF – DEBE LLEVAR DISPOSITIVOS DE SEGURIDAD”.

La codificación de esta información permite igualmente al farmacéutico listar todos aquellos medicamentos que estén obligados a llevar estos dispositivos, empleando para ello la opción del menú Listados Medicamentos uso Humano Con dato farmacéutico, y eligiendo en el cuadro de búsqueda el tipo DISPENSACIÓN, y como valor DEBE LLEVAR DISPOSITIVOS DE SEGURIDAD.

Por tanto, a través de Bot PLUS, el farmacéutico puede conocer inmediatamente si el medicamento que va a dispensar al paciente está obligado a llevar dispositivo de seguridad, pudiendo proceder a su verificación y a la desactivación del envase del repositorio nacional de verificación.

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Figura 3. Identificación en Bot PLUS de medicamentos que deben llevar dispositivos de seguridad.

Adicionalmente a esta nueva funcionalidad, y tal y como se informaba en el artículo de Bot PLUS al día del PAM nº 416**, en Bot PLUS se codifica la información relativa a los lotes y fechas de caducidad de medicamentos afectados por alertas de calidad emitidas por la AEMPS. Esta codificación de los lotes retirados es una información puesta a disposición de todos los usuarios con el objetivo de ofrecer una nueva información capaz de integrarse con otros sistemas de información y mejorar la gestión e identificación de estos medicamentos, en los que la labor asistencial y de control del farmacéutico es fundamental.

Los medicamentos afectados por alertas de calidad están identificados por el mensaje de advertencia MEDICAMENTO CON ALERTA CALIDAD AEMPS: RETIRADA DE LOTES, y con su correspondiente pictograma. Adicionalmente, incluyen una pestaña específica “Alertas Calidad”, en la que se puede consultar los lotes concretos que han sido retirados, con sus respectivas fechas de caducidad, así como la descripción del defecto de calidad detectado y las medidas a adoptar. En esa misma pestaña, también se podrá acceder directamente al documento (pdf) de esa alerta publicada por la AEMPS (Figura 4).

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Figura 4. Información sobre alertas de calidad de los medicamentos.

La codificación de esta información, en concreto la referida a lote y fecha de caducidad, que ya se está almacenando en Bot PLUS durante los últimos años, va a suponer una potente herramienta de soporte para aprovechar las nuevas informaciones que proporciona el nuevo código Datamatrix de los medicamentos (número de lote y fecha de caducidad). Aprovechando la codificación de todos los lotes retirados por alertas de calidad, los sistemas de información que se nutren de Bot PLUS tendrán la capacidad de detectar, en el momento de la verificación del medicamento, si un envase en concreto pertenece a uno de los lotes afectados por una alerta de calidad, emitiendo las correspondientes advertencias y actuando, en definitiva, en favor de un mayor control del medicamento por parte del farmacéutico.

Fármacos biológicos

La Directiva 2003/63/CE define a los medicamentos biológicos como productos cuyo principio activo se produce o se extrae a partir de una fuente biológica y que necesita, para su caracterización y determinación de su calidad, una combinación de ensayos fisicoquímicos y biológicos junto con el proceso de producción y su control. Es decir, no sólo se considera esencial el origen del producto, sino también el proceso de producción para definir un medicamento biológico.

En el caso de los medicamentos biológicos, se entiende por material de partida toda sustancia de origen biológico, tales como los microorganismos, órganos y tejidos de origen vegetal o animal, las células o fluidos (incluyendo sangre y plasma) de origen humano o animal y los diseños celulares biotecnológicos (sustratos celulares, sean o no recombinantes, incluidas las células primarias). Dentro del grupo de medicamentos biológicos se incluyen, por tanto, los hemoderivados, los medicamentos inmunológicos, los biotecnológicos y los medicamentos de terapia avanzada.

Un medicamento biotecnológico es aquel cuyo principio activo, de origen biológico, ha sido obtenido utilizando tecnología de ADN recombinante.

Actualmente se habla de fármacos biológicos o biofármacos para hacer referencia, en general, a todos los productos de origen biológico, ya que la mayor parte de ellos se obtienen mediante biotecnología, aunque existen algunas excepciones (p. ej.: condroitín sulfato).

Gracias a la aplicación de las técnicas de ADN recombinante, que permiten la manipulación del ADN, ha sido posible la obtención de proteínas recombinantes, es decir, proteínas obtenidas a partir de una especie o una línea celular distinta a la original, combinando material genético de diferente origen.

La primera generación de medicamentos biológicos la componen biofármacos más simples, como la insulina, la hormona de crecimiento, las gonadotropinas, los factores de coagulación o los factores estimuladores de colonias, cuyo “mecanismo de acción” consistía únicamente en suplir a un factor que se encontraba deficitario en el organismo. Las nuevas generaciones de fármacos biotecnológicos son anticuerpos monoclonales de origen recombinante que han revolucionado el tratamiento de multitud de enfermedades. Estos tratamientos están basados en la observación de la correlación que existe entre una de estas patologías y la sobreexpresión de algún mediador celular, algún factor epidérmico, etc.

Los biofármacos difieren de los medicamentos de síntesis química en muchos aspectos, entre los que destacan, las características estructurales, el proceso de fabricación, los métodos empleados para su caracterización, la vía de administración, las propiedades farmacocinéticas, el mecanismo de acción, el tipo de diana sobre la que actúan, la posible aparición de inmunogenicidad, etc.

En relación a la estructura química y peso molecular, los medicamentos de síntesis química están constituidos generalmente por moléculas pequeñas, sin embargo, los fármacos biológicos son, en general, proteínas o glicoproteínas con un tamaño molecular mucho más grande y con una estructura tridimensional compleja.

El proceso de fabricación de los fármacos de síntesis química es a partir de un proceso químico que se puede predecir, sin embargo, los medicamentos biológicos se obtienen a partir de cultivos de organismos vivos, utilizando técnicas de ingeniería genética, bajo condiciones muy precisas y siguiendo muchos pasos concretos para obtener el producto deseado, que estará sometido a una considerable heterogeneidad. Por lo que el proceso de fabricación de un medicamento biológico definirá su calidad.

En cuanto a su comportamiento farmacocinético, la vía oral es la más común para la administración de fármacos de síntesis química, vía que no puede ser utilizada para la administración de fármacos biológicos debido a su escasa biodisponibilidad oral, por lo que se administran por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular o en ocasiones intravítrea. Estos fármacos encuentran grandes dificultades para atravesar las membranas celulares, estando expuestos continuamente a la degradación por la acción de enzimas proteolíticas presentes en la sangre. Por otro lado, los anticuerpos monoclonales poseen una semivida plasmática larga, lo que permite un efecto duradero y una menor frecuencia de administración.

Los medicamentos biológicos, en general, poseen un mecanismo de acción por el cual reconocen selectivamente moléculas clave en la respuesta inmunitaria, bloqueando su función o a las células que las expresan. Sin embargo, esta selectividad en el mecanismo de acción no se correlaciona con efectos clínicos más selectivos, ni tampoco con un mejor perfil de seguridad, debido a que la diana farmacológica puede expresarse en otras células y, por otra parte, la modulación de una vía de señalización puede afectar otras vías, muchas veces no conocidas.

Entre las reacciones adversas debidas a su estructura química, se incluye la antigenicidad y las reacciones de hipersensibilidad, que pueden ser inmediatas o tardías, localizadas o sistémicas, leves o muy graves, etc. No provocan toxicidad intrínseca por formación de metabolitos dañinos, ya que se degradan a péptidos y aminoácidos.

Por su acción inmunomoduladora, y sobre todo inmunosupresora, los fármacos biológicos pueden incrementar la susceptibilidad a infecciones, desencadenar o reactivar procesos autoinmunes, etc. La toxicidad órgano-selectiva varía dependiendo del fármaco en cuestión y puede manifestarse como cardiotoxicidad, neurotoxicidad, hepatotoxicidad y/o nefrotoxicidad en sus diferentes formas. La modulación de la respuesta inmune es un mecanismo de acción involucrado en la mayoría de los fármacos biológicos y supone una fuente potencial de generación de reacciones adversas.

La inmunogenicidad representa un gran problema en relación con la seguridad de los medicamentos biológicos, ya que no se puede predecir ni su incidencia, ni las características de la respuesta inmunológica, ni cómo puede influir sobre el efecto terapéutico. La inmunogenicidad que puede desencadenar una proteína terapéutica puede tener diferentes consecuencias clínicas, como reacciones de hipersensibilidad, reducción de la eficacia terapéutica e inducción de procesos inmunitarios, incluyendo la formación de anticuerpos frente a la proteína en cuestión, los cuales se denominan anticuerpos anti-fármaco (ADA, anti drug antibody, en inglés).

Debido a las peculiaridades de estos medicamentos y al tipo de tecnología empleada en su obtención, se desarrollaron requisitos específicos para su evaluación y control. El procedimiento centralizado es el establecido para la evaluación y autorización de medicamentos biológicos para todos los Estados miembros de la Unión Europea.

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Trigo sarraceno

Con el término trigo sarraceno se hace referencia a la especie Fagopyrum esculentum, si bien muchas publicaciones lo emplean para designar a otras especies del mismo género. Se trata de una planta originaria de Asia Central, que actualmente está ampliamente distribuida por el hemisferio norte y se cultiva en Europa, Asia y América.

Sus semillas se consumen ampliamente en alimentación como pseudocereales con interesantes propiedades nutricionales, y son recomendadas, por ejemplo, en Medicina Tradicional China para tonificar el bazo o en la Farmacopea Británica (Herbal Pharmacopeia) como antihemorrágico e hipotensor. Sus hojas presentan un alto contenido en compuestos fenólicos y son fuente de rutósido (presente en un 2-3%).

Desde hace unos años se considera que el consumo de trigo sarraceno puede ser beneficioso para la salud, en la prevención del cáncer, de afecciones cardiovasculares y en prevención y mejora de procesos inflamatorios crónicos, diabetes e hipercolesterolemia. Algunas de estas actividades pueden deberse a las propiedades antioxidantes demostradas para este pseudocereal y para sus principales componentes flavonoídicos y polisacarídicos. En el presente artículo se revisa la evidencia disponible sobre las propiedades farmacológicas del trigo sarraceno, haciendo referencia a los principales estudios in vitro, en animales y en seres humanos.

Desde hace unos años, la búsqueda incesante de productos que teniendo la condición de naturales sean eficaces para el mantenimiento del estado de salud, ha dado lugar al reconocimiento de nuevas propiedades saludables en plantas que se han utilizado ampliamente en alimentación desde la antigüedad y/o están incluidas en medicinas tradicionales poco conocidas3.

Tal es el caso del trigo sarraceno, trigo negro o alforfón, cuyas semillas se consumen en alimentación como pseudocereales. Se utilizan principalmente para el enriquecimiento de otras harinas, en porcentajes de hasta en un 60%, destinadas a la elaboración de productos de panadería y otros alimentos. Es originario del continente asiático y fue domesticado para su cultivo con fines alimenticios desde hace muchísimos años (6000 a. C.). En Europa se introdujo en el siglo XV, no obstante, es en los últimos años cuando ha despertado mayor interés.

El trigo sarraceno, “buckwheat” en inglés, corresponde a la especie Fagopyrum esculentum Moench. de la familia Poligonáceas. En diferentes publicaciones, esta denominación se adjudica no solo a las semillas de esta especie sino también a las de otras especies próximas del mismo género e incluso a otras partes de las mismas plantas (hojas, flores y órganos subterráneos).

En la actualidad, el género Fagopyrum, ampliamente distribuido en el hemisferio norte, está representado por 19 especies. De ellas, las más importantes y únicas cultivadas, son la anteriormente mencionada F. esculentum (trigo sarraceno común) y F. tataricum (L.) Gaertn. (trigo sarraceno variedad tartaria o “tartary buckwheat”). La primera corresponde al 90% de la producción mundial, mientras que la segunda se cultiva principalmente en la zona del Himalaya ya que puede crecer a elevadas altitudes (3.500 m).

Las semillas de estas especies tienen un gran interés nutricional por su mayor contenido en proteína de alta calidad respecto a cereales como trigo, maíz y arroz, y además, por no contener gluten, lo que les hace ser adecuadas para la alimentación de celiacos. Por otra parte, como valor adicional, posee un adecuado balance en aminoácidos esenciales y minerales. Por ello se ha propuesto como alimento funcional.

En diferentes regiones del mundo se emplean también sus raíces y hojas con fines alimentarios. Las hojas poseen un elevado contenido en compuestos fenólicos, principalmente rutósido o rutina (3-rutinósido de quercetina), que le confieren actividades farmacológicas de posible aplicación en la prevención y tratamiento de enfermedades. De hecho, la especie F. esculentum, aun no siendo la que contiene mayor concentración de rutósido respecto a otras especies del mismo género, es considerada fuente de obtención de dicho principio activo. El rutósido, aislado por primera vez de la ruda (Ruta graveolens, Rutaceae) en 1842, es un compuesto muy habitual en la naturaleza, aunque no se encuentra en cantidades importantes. En una búsqueda sistemática de plantas ricas en rutósido que se llevó a cabo en EE.UU. en los años 50 del siglo pasado, fue cuando se detectó que las hojas de trigo sarraceno contienen entre un 2 y un 3% de este compuesto. También son fuentes de obtención de rutósido Sophora japonica (Fabaceae) y Eucalyptus macrorryncha (Myrtaceae).

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Fagopyrum esculentum es una planta anual, con tallos glabros, erectos, de hasta 80 cm de altura; las hojas son cordado-triangulares o sagitadas, las de la parte inferior del tallo son pecioladas, y las situadas en la parte superior subsésiles; las inflorescencias, de pequeño tamaño y color blanco o rosado, están agrupadas en corimbos; los frutos son aquenios de forma trigonal, de 4 a 6 mm de longitud por 2 a 3 de anchura, de color oscuro, que contienen una sola semilla de cubierta lisa y color pardo más claro, de tamaño solo algo más pequeño que el fruto. Estas semillas poseen un agradable sabor dulce lo que les diferencia de las provenientes de otras especies de este mismo género como ocurre con el caso de F. tataricum, de sabor más amargo, menor tamaño y descascarillado más difícil, aunque algunos estudios indiquen que poseen mayor contenido en principios activos.

Aunque el alforfón es originario de Asia Central, tiene pocas exigencias edáficas por lo que se ha naturalizado en muchas otras partes. Crece en clima templado, en suelos pobres, silíceos, no adecuados para cereales (se encuentra en bordes de caminos, zonas sin cultivar, etc.). Se cultiva en Europa, principalmente en Rusia, en China (se conoce su cultivo desde el año 1000 a. C.), en América del Norte y en Brasil.

Si se van a recolectar las hojas para obtener rutósido debe hacerse al inicio de la floración, sin embargo, los frutos se recolectan cuando están maduros y por tanto el descascarillado para la obtención de la semilla es más fácil.

La Medicina Tradicional China recomienda las semillas de F. esculentum para tonificar el bazo, la Farmacopea Británica (Herbal Pharmacopeia) como antihemorrágico e hipotensor y la medicina tradicional Coreana en procesos inflamatorios y como antipirético y detoxificante.

En algunos lugares también se han empleado tradicionalmente las raíces de F. tataricum para reducir los procesos inflamatorios y aliviar el dolor en procesos crónicos como trastornos reumáticos y procesos cancerosos. Igualmente, para mejorar la debilidad general, “vigorizar el bazo” y “drenar la humedad”, razón por la cual en algunas medicinas tradicionales asiáticas se considera con propiedades similares al Panax notoginseng. Diferentes trabajos científicos parecen evidenciar las propiedades antioxidantes, antitumorales, hipoglucemiantes e hipolipemiantes de las semillas de esta especie.

Los rizomas de otra especie, F. dibotrys (D. Don) Hara. (trigo sarraceno perenne, “perennial buckwheat”), se han utilizado en China como destoxificante, en enfermedades pulmonares, y como antiinflamatorio y analgésico en enfermedades reumáticas, dismenorrea, lumbalgia, mordeduras de serpiente y traumatismos.

La harina de alforfón contiene almidón (65%), prótidos (10-11%), aminoácidos, lípidos, esteroles, sales minerales, vitaminas (B1 y B2) y azúcares reductores. Es relevante la presencia de compuestos fenólicos representados por rutósido (>3% en la parte aérea y hasta un 1,7% en las semillas), otros heterósidos de flavonoles (quercitrina e isoquercitrina), c-heterósidos (vitexina, isovitexina, orientina, isoorientina), catequinas, procianidinas dímeras y trímeras y ácidos hidroxicinámicos como ácido cafeico y clorogénico y sus derivados. Contiene además polisacáridos, saponinas y ácidos grasos.

Su contenido fenólico puede variar sustancialmente tanto cualitativa como cuantitativamente dependiendo de la exposición de los cultivos a la luz UV, lo cual es relevante teniendo en cuenta la posibilidad de cultivar F. tataricum en zonas de elevada altitud con potente incidencia de radiación UV.

Entre los componentes también figuran fagopirinas, naftodiantronas que pueden causar fotosensibilidad e irritación de la piel tras la exposición al sol. Las mayores concentraciones de estos compuestos se han hallado en hojas y flores, incrementándose gradualmente durante el desarrollo de los brotes. También se ha observado un incremento significativo en las concentraciones de rutósido, vitexina e isovitexina, orientina e isoorientina, ácido clorogénico, ácido trans-3 hidroxicinámico y ácido p-hidroxibenzoico durante el proceso de germinación de las semillas.

El aroma característico parece ser debido a la presencia de aldehído salicílico y otros compuestos volátiles cuya presencia disminuye considerablemente durante la molturación para la obtención de harinas.

Desde hace unos años se considera que el consumo de trigo sarraceno puede ser beneficioso para la salud, en la prevención del cáncer y de afecciones cardiovasculares y prevención y mejora de procesos inflamatorios crónicos y diabetes. Probablemente algunas de estas actividades sean consecuencia de las propiedades antioxidantes ampliamente demostradas para este pseudocereal y para sus principales componentes flavonoídicos, principalmente rutósido, aunque también ejercen acción antioxidante los polisacáridos.

Como se ha comentado, el contenido fenólico puede variar dependiendo de la especie botánica, localización de los cultivos y parte de la planta utilizada. Los extractos etanólicos de los brotes de la variedad tartaria han mostrado una mayor actividad captadora de radicales libres y aniones superóxido que los correspondientes a la variedad común. Esta mayor potencia antioxidante está directamente relacionada con la mayor presencia de quercetina y rutósido.

La constatación del incremento en fenoles y el consecuente aumento de las propiedades antioxidantes durante la germinación de las semillas de trigo sarraceno sugieren que sean contempladas como alimento funcional. En células endoteliales de aorta se ha comprobado su eficacia para reducir el daño oxidativo tanto en semillas normales como germinadas.

Extractos obtenidos a partir de las semillas germinadas inhiben la producción de mediadores de la inflamación (IL-6 y TNFα) en macrófagos, lo cual puede contribuir junto a su capacidad antioxidante, a su reputada actividad antiinflamatoria.

Son varios los estudios publicados que sugieren que el consumo de estas semillas podría prevenir el daño oxidativo cerebral en enfermedades como la enfermedad de Alzheimer. La mayoría de los autores coinciden en atribuir estos efectos a la presencia de rutósido.

Sus propiedades hipocolesterolemiantes se atribuyen principalmente a la presencia de proteínas, como ocurre en la soja, no obstante, ­también los flavonoides podrían contribuir a dicho efecto. En ratas y ratones, se ha comprobado que la ingesta de trigo sarraceno incrementa la excreción fecal de esteroles neutros y ácidos biliares. En células Caco-2 se ha comprobado que la fracción insoluble de las proteínas, al combinarse con el colesterol, dificulta su captación micelar por dichas células. La administración por vía oral durante 8 semanas de un extracto etanólico de semillas germinadas de F. esculentum, a ratones sometidos a dieta rica en grasa, consiguió reducir la concentración hepática de triglicéridos y colesterol total, y disminuir la expresión de factores de transcripción adipogénicos (PPARγ y C/EBPα) en hepatocitos, de forma dosis dependiente, evitando el desarrollo de hígado graso en los animales tratados. Durante el proceso de germinación (48 h) se incrementó diez veces la concentración de rutósido. También se han confirmado propiedades hepatoprotectoras en ratones como resultado de la combinación de sus actividades antioxidante y antiinflamatoria.

Tradicionalmente se ha considerado que el consumo de trigo sarraceno puede ser eficaz en el control de la presión arterial. En ratas espontáneamente hipertensas, la administración de brotes de la variedad tartaria indujo un incremento en las concentraciones plasmáticas de vasodilatadores endógenos como NO y bradiquinina, y una disminución del vasoconstrictor endotelina-1, lo que podría conducir a una disminución de la presión arterial anormalmente elevada. La atribución de este efecto a un tipo de componente no está perfectamente clarificada. Si bien el rutósido puede participar, no se descarta la implicación de otros componentes; por ejemplo, un dímero del ácido (+)-osbeckico (2S-hidroxi-2-(5-carboxi-2-furil) acético) de potente actividad vasorrelajante, aislado de un extracto de trigo sarraceno tartaria exento de rutósido.

El trigo sarraceno también es considerado eficaz para la prevención de la diabetes tipo 2 y sus consecuencias cardiovasculares. Diferentes estudios indican que los extractos etanólicos de trigo sarraceno y el propio rutósido, atenúan la glucosilación de proteínas evitando la generación de compuestos de glicación avanzada, mejoran además la captación de glucosa promoviendo la fosforilación de Akt y modulando la degradación de PPARγ. En la fracción proteica de estas semillas, igual que ocurre en otros cereales y legumbres, se ha constatado la presencia de albúminas (α-AIs) capaces de inhibir de forma competitiva aproximadamente un 30% la actividad de α-amilasa pancreática humana y porcina in vitro. En animales (ratas), se ha confirmado que la administración de esa fracción proteica reduce la glucemia postprandial. Aunque estas proteínas se hidrolizan con rapidez en el intestino, la actividad inhibitoria sobre α-amilasa se mantiene en gran medida tras la digestión y calentamiento, por lo que puede considerarse una buena alternativa para la fabricación de alimentos saludables que ayuden a controlar los niveles de glucemia y, por tanto, contribuir a la prevención de la diabetes.

Por otra parte, el rutósido atenúa la glucotoxicidad inducida en células beta pancreáticas de rata al preservar la señalización del sustrato 2 del receptor de insulina, también relevante en la prevención de la diabetes tipo 2.

Recientemente se han demostrado, además, las actividades hipolipemiantes, antitumorales, inmunorreguladoras, antioxidantes y neuroprotectoras de los polisacáridos constitutivos de estas semillas. Se trata de estructuras ramificadas aún no completamente esclarecidas, constituidas por monosacáridos neutros (glucosa, arabinosa, galactosa, ramnosa, xilosa, manosa) y ácidos (ácido glucurónico). Su estructura puede variar dependiendo de diferentes factores, entre otros, el lugar de cultivo.

El mecanismo de acción antioxidante, demostrado in vitro, se atribuye principalmente a su actividad potenciadora de los sistemas antioxidantes endógenos. La actividad antitumoral parece estar relacionada con su capacidad para potenciar el sistema inmune y con sus propiedades antioxidantes, más que con una acción directa sobre el crecimiento de las células cancerígenas. Por ejemplo, se ha comprobado que no actúan directamente sobre el crecimiento de células de cáncer de próstata (PC-3) en cultivo, sino que interfieren en procesos relacionados con la inflamación (IL-6 y IFN-γ) dificultando la amplificación génica.

También los polisacáridos del trigo sarraceno han mostrado eficacia antidiabética a través de una actividad inhibidora de α-glucosidasa, actividad inhibidora de lipasa pancreática, actividad hepatoprotectora frente al daño inducido por tetracloruro de carbono y acetaminofeno en ratón, y actividad sobre el SNC (pues prolongan el sueño inducido por barbitúricos y mejoran los procesos de aprendizaje y memoria).

En cuanto a la investigación en el hombre, se han publicado los resultados de varios ensayos clínicos e intervenciones nutricionales. No todos se han realizado con las condiciones necesarias para alcanzar relevancia clínica.

En un trabajo de revisión sistemática y meta-análisis publicado recientemente, se ha investigado la importancia de la administración de trigo sarraceno en enfermedades cardiovasculares, tanto en estudios efectuados en animales como en humanos, evaluando marcadores de riesgo cardiovascular como son los niveles de glucosa plasmática e insulina, y el perfil lipídico. Los autores examinaron todas las publicaciones aparecidas sobre este particular en las principales bases de datos, entre los años 1960 y 2018. Se identificaron en un principio 675 artículos de los que se eliminaron 239 por duplicidad y 408 por no cumplir todos los criterios exigidos, quedando 28 artículos, 11 de los cuales fueron ensayos en humanos y el resto en animales. Examinando las referencias de los artículos más relevantes de forma manual, se incluyeron otros 8 artículos. Finalmente, por tanto, la revisión incluye 15 estudios en humanos (realizados principalmente en China), 13 de los cuales son ensayos a corto plazo, aleatorizados y controlados, y dos ensayos transversales que estudian los efectos hipolipemiantes del trigo sarraceno. Además, se integran 21 estudios en animales (la mayor parte en Japón y en China).

Los ensayos efectuados en humanos (entre 1984 y 2017), exceptuando los dos transversales, tuvieron una duración de entre una y 24 semanas y se administró una media de entre 40 y 300 g de alforfón. Se incluyeron tanto sujetos sanos como individuos con menor o mayor riesgo cardiovascular.

Los ensayos animales (entre 1985 y 2017) tuvieron una duración de entre 10 días y ocho semanas y se efectúan principalmente en ratas, ratones y hámster. En la mayor parte se estudia el efecto de extractos de trigo sarraceno o componentes aislados.

Los autores alcanzan unos resultados tras esta revisión que les permite sugerir que el aumento del consumo de trigo sarraceno puede disminuir algunos marcadores del riesgo cardiovascular como son la glucosa, el colesterol total o los triglicéridos, no habiendo consistencia en lo que se refiere a peso corporal y al LDL-c. En el meta-análisis de los ensayos clínicos, no se observaron efectos sobre el HDL-c, también en este sentido, los resultados en animales fueron inconsistentes. Los efectos positivos podrían ser debidos a la presencia de rutina y quercetina, de fibra soluble, proteínas u otros componentes, unido posiblemente a su bajo índice glucémico. Debido a las limitaciones de esta revisión y meta-análisis, indican la conveniencia de realizar investigaciones nuevas en humanos con ensayos a largo plazo, con número mayor de individuos, bien diseñados (duración del estudio, dosis de alforfón, etc.) y controlados.

Respecto a cuál debería ser la ingesta adecuada de productos de harina de alforfón para que tuviera un efecto beneficioso para la salud, uno de los estudios incluido en la revisión mostró que 40 g/día de harina de la variedad tartaria, durante 4 semanas, redujo de manera significativa el colesterol total, el LDL y los triglicéridos, en comparación con los datos basales. Ésta cifra está en consonancia con la indicada en un gran estudio poblacional que muestra que una ingesta de unos 40 g/día disminuye los perfiles lipídicos en comparación con un consumo de menos de 40 g/día. En otro trabajo se observó que el consumo de una mayor cantidad de galletas de trigo sarraceno (76 g/día de trigo sarraceno), durante una semana, no modifica significativamente los perfiles lipídicos en comparación con los basales. En muchos casos no se indica la cantidad de alforfón utilizada realmente, por lo que sería preciso realizar nuevos estudios dosis-respuesta que permitan definir las cantidades que pueden producir los efectos beneficiosos para la salud.

Entre los ensayos clínicos realizados, se puede destacar un estudio aleatorizado, en paralelo, abierto y controlado, diseñado para evaluar el beneficio que puede suponer la sustitución de una porción de un alimento básico por una cantidad determinada de trigo sarraceno tartaria en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (N=165). Tras el periodo de intervención (4 semanas), en el grupo alimentado con trigo sarraceno se observó una disminución significativa de la insulina en ayunas, colesterol total y LDL-colesterol en comparación con el grupo alimentado con una dieta normal. En el subgrupo correspondiente a una ingesta de trigo sarraceno tartaria superior a 110 g/día se apreció además una menor resistencia a insulina. No se apreciaron diferencias en la glucemia o HbA1c entre el grupo tratado y el grupo control.

En cuanto a su seguridad, podría estar avalada por su empleo en alimentación a lo largo del tiempo. No obstante, además de causar reacciones de hipersensibilidad en determinados individuos, en el año 2014 se publicaron varios artículos notificando un cuadro de neuropatía periférica de efecto rápido y transitorio por el consumo de trigo sarraceno variedad tartaria para el tratamiento de la diabetes. Tras analizar detenidamente estos efectos adversos se concluyó que se circunscribían a un mismo lote de preparados por lo que lo más probable, es que fueran debidos a un contaminante más que a algún componente de estas poligonáceas.

Bibliografía

 

Impacto de la no adherencia a iniciar un tratamiento

Es conocido que la falta de adherencia tras el inicio de un tratamiento –debido a cese del tratamiento y/o administración subóptima– se asocia con un incremento de recursos; sin embargo, existe escasas evidencias sobre la no adherencia al inicio de los tratamientos, esto es, no comenzar un nuevo tratamiento prescrito, a pesar de que este hecho se ha cuantificado entre un 7% y un 28%. Por ello, los autores3 estimaron el impacto sobre la utilización de recursos sanitarios de la no adherencia a iniciar nuevos tratamientos en España.

Se siguió durante 3 años a una cohorte de pacientes mayores de 14 años, a los que se les había prescrito uno o más nuevos tratamientos durante 2012, en el ámbito de la atención primaria de Cataluña. En ellos, se registró el uso de consultas a profesionales de atención primaria (médico o enfermero) o atención especializada, test de laboratorio y otras pruebas diagnósticas realizadas. Asimismo, se analizó el uso de fármacos y se registraron los tiempos de baja laboral asociada a las patologías tratadas. Los precios unitarios de los recursos evaluados se tomaron de fuentes oficiales. Finalmente, se consideró la hipótesis de que el grupo terapéutico prescrito podría influir en el resultado de uso de recursos, por lo que los fármacos se dividieron en tres grupos (crónicos, analgésicos y penicilina), distribuyendo a los pacientes en subgrupos, en función del/de los fármaco/s prescrito/s.

Se obtuvieron resultados de 1,68 millones de pacientes, distribuidos en aproximadamente 300 centros, que recibieron una prescripción inicial durante 2012; de estos, 1,11 millones pertenecían al subgrupo de analgésicos. La mayor parte de los pacientes fueron adherentes inicialmente a los tratamientos, siendo entre el 9% y el 19% inicialmente no adherentes. Es de destacar que el 3,5% de los pacientes fueron adherentes al inicio con un fármaco pero no adherentes con otros. Los pacientes adherentes al inicio generaron un coste mayor, tanto médico como farmacéutico, que los no adherentes o parcialmente adherentes; sin embargo, los adherentes inicialmente presentaron un menor coste de falta de productividad (por bajas laborales). En definitiva, el mayor coste directo fue compensado por el menor coste indirecto en todos los casos, excepto en el subgrupo de tratamientos crónicos.

Los autores concluyen que la no adherencia al tratamiento inicial presenta un impacto en el corto plazo sobre las pérdidas de productividad y los costes. Sin embargo, se necesita evaluar las consecuencias clínicas y económicas a largo plazo. En base a estos resultados, las intervenciones que promuevan una adherencia inicial a los nuevos tratamientos podrían conducir a una reducción de costes, así como a mejorar los resultados de salud.

Uso de recursos e incidencia de exacerbaciones en asma con orticosteroides inhalados y agonistas adrenérgicos

El objetivo del tratamiento del asma es el control de su sintomatología así como la minimización/eliminación de las exacerbaciones. En una proporción importante de pacientes, dicho tratamiento está constituido por una combinación de corticosteroides inhalados (CI) más β-adrenérgicos de larga acción (LABA) a dosis fijas. No obstante, si la persistencia al mismo no es suficiente será más difícil alcanzar el objetivo fijado; en dicho caso, además, la calidad de vida se reducirá significativamente y el consumo de recursos sanitarios aumentará. Se han publicado algunos estudios clínicos que mostraron que la combinación de CI con LABA formada por propionato de fluticasona (PF) más formoterol (FOR) se asociaba a un menor riesgo de exacerbaciones en comparación con otras combinaciones CI/LABA. Por ello, los autores2 llevaron a cabo un estudio con el objetivo de analizar la persistencia en el tratamiento, en condiciones de práctica clínica, con PF/FOR respecto de otras combinaciones CI/LABA en dosis fijas; asimismo, analizaron la tasa de exacerbaciones y la utilización de recursos sanitarios en las alternativas terapéuticas estudiadas.

Los datos se extrajeron de un estudio observacional, longitudinal y multicéntrico, a partir de registros clínicos, incluyendo a los pacientes de 18 años o más, con un diagnóstico de asma de mínimo 12 meses y que habían iniciado un tratamiento con combinaciones CI/LABA en el periodo de enero de 2015 a junio de 2016, con al menos dos prescripciones; aquellos con antecedentes de EPOC, enfisema pulmonar, neoplasia bronquial, etc., fueron excluidos. Los pacientes del estudio se dividieron en dos grupos en función del tratamiento administrado: PF/FOR y otras combinaciones CI/LABA (como PF/salmeterol, budesonida/FOR, beclometasona/FOR, fluticasona furoato/vilanterol).

Las exacerbaciones –definidas como agudizaciones del asma con aumento de la dificultad de respirar, sibilancias, etc., asociados a una obstrucción intensa del flujo aéreo– se clasificaron en graves o leve-moderadas, en función de si requerían un ingreso en hospital o no.

La persistencia se calculó desde la fecha de inicio hasta la de interrupción del tratamiento (por cambio o cese del mismo), registrándose cada 3 meses hasta un seguimiento total de un año. Asimismo, se registraron los costes sanitarios directos (consultas, estancias hospitalarias, visitas a urgencias, procedimientos diagnósticos) e indirectos (falta de productividad laboral) que estuvieran asociados a la enfermedad. El resultado se expresó como coste anual medio por paciente. Los costes unitarios se tomaron de la contabilidad analítica de los centros sanitarios, de los precios de venta al público de los medicamentos y del salario medio interprofesional. Una vez obtenidos los resultados, se realizaron estudios univariantes (frecuencia, media, desviación estándar, intervalo de confianza, mediana y percentiles), bivariantes (mediante ANOVA, chi cuadrado, correlaciones, etc.) y multivariantes (ANCOVA, modelo lineal generalizado y regresión lineal múltiple). La persistencia se evaluó mediante un test log-rank de las medianas de supervivencia de las dos opciones.

Los resultados se estimaron a partir de una población de aproximadamente 210.000 personas ≥18 años, de las cuales, el 77% fueron atendidas en los centros sanitarios. De los 8.725 tenían diagnóstico de asma (5,4%; IC95%: 5,2-5,7), 3.203 fueron incluidos en este estudio (52,2 años, 60,8% mujeres, 44,9% con asma persistente moderado): 225 en el grup∏o PF/FOR y 2.978 en el de otras combinaciones CI/LABA. La casi totalidad recibían también β-adrenérgicos de corta acción como tratamiento de rescate. La persistencia media estimada fue del 61,7% (IC95%: 60,0-63,4), ligeramente superior con PF/FOR que con otras combinaciones CI/LABA (67,6% vs. 61,2%, respectivamente; p=0,043). El 21,5% de todos los pacientes sufrieron alguna exacerbación, siendo ligeramente inferior en el grupo de PF/FOR que en el de otras combinaciones CI/LABA (16,0% vs. 21,9%, respectivamente; p=0,021); la diferencia fue mayor en el caso de exacerbaciones graves (4,0% vs. 7,7%, respectivamente; p=0,043). El análisis multivariante mostró que el número de exacerbaciones se asociaba a la incidencia previa de éstas, al valor del FEV1 y al sexo masculino. El uso de recursos sanitarios fue significativamente menor para la alternativa de FP/FOR, respecto de las pruebas de laboratorio, fármacos y días de hospitalización; el resultado se mantuvo respecto de los costes ajustados por covariables (sexo, edad, comorbilidad, FEV1, duración de la enfermedad, tasa de posesión de medicamentos e incidencia de exacerbaciones) (Tabla 2). El análisis multivariante mostró que el coste total se asoció a la incidencia de exacerbaciones, al asma grave y la falta de adherencia al tratamiento, principalmente.

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Los autores concluyen que los pacientes en tratamiento con propionato de fluticasona más formoterol se asociaron a una mayor adherencia al tratamiento, lo que se asoció con una menor tasa de exacerbaciones y una reducción del coste total (directo más indirecto).

Falta de adherencia a la administración de insulina en diabéticos asociada al coste

La insulina es un fármaco básico en el tratamiento de la diabetes, especialmente la de tipo 1, que se halla incluido en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Por estos motivos debería estar disponible a un precio que no suponga ninguna barrera de acceso a dicho tratamiento. Sin embargo, el precio de las insulinas se ha triplicado en la última década en EE.UU., lo que puede conllevar una reducción de la adherencia en el tratamiento y la aparición de las consecuencias nefastas que de ello se derivan.

Por ello, los autores1 han evaluado la prevalencia de infrautilización de insulina asociada al coste del fármaco en pacientes diabéticos. Se realizó una encuesta a estos pacientes, tanto tipo 1 como tipo 2 (D1 y D2, respectivamente), a los que se había prescrito insulina en los últimos 6 meses y que habían acudido a una consulta médica en el Yale Diabetes Center entre enero y junio de 2017.

La variable principal fue la infrautilización de insulina en los últimos 12 meses por motivo de su coste; asimismo, se analizó la asociación de dicha infrautilización con factores clínicos, económicos y demográficos. Finalmente, se examinó también su asociación con un control glicémico pobre (definido como HbA1c ≥9%) ajustado por sexo, índice de masa corporal, duración de la diabetes e ingresos económicos.

En la encuesta se obtuvo respuesta de 199 pacientes (42% D1 y 58% D2), el 91% de los cuales utilizaba análogos de insulinas (aspart, lispro, glulisina, glargina, detemir) y el resto, insulinas humanas (regular, NPH). Del total de pacientes, 51 de ellos (25,5%) indicaron que habían reducido el uso del fármaco (utilizando una dosis inferior, no continuando con su administración o incluso no iniciando su uso). Los pacientes con menores ingresos fueron los que redujeron más el uso de insulina. Finalmente, los que reportaron una infrautilización de insulina mostraron una probabilidad mayor de presentar un peor control glucémico respecto de quienes no redujeron su uso (43,1% versus 28,1%, respectivamente) (Tabla 1).

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Los autores concluyen que uno de cada cuatro pacientes reportó una reducción de la utilización de insulina como consecuencia de su coste, lo cual se asoció con un peor control de su glucemia.

Si bien el caso analizado no tiene una traslación directa a nuestro país, en donde el coste de las insulinas es lo suficientemente pequeño para que la reducción de su utilización no fuera un hecho importante, bien es cierto que el farmacéutico debe realizar un estrecho seguimiento de ello –tanto en diabetes como en otras patologías–, pues las consecuencias que se derivan son muy importantes.

P. Antiparasitarios, Insecticidas y RepelentesPaludismo: La tafenoquina en dosis única previene la recurrencia de Plasmodium vivax

El fármaco antiparasitario tafenoquina emerge como una alternativa a la primaquina en la erradicación de las formas hepáticas (hipnozoitos) de Plasmodium vivax, con la ventaja de simplificar la pauta de tratamiento a una única dosis por vía oral. Ha demostrado seguridad y eficacia clínicas en dos amplios ensayos clínicos pivotales de fase 3.

El paludismo o malaria es una de las enfermedades parasitarias tropicales importadas que con más frecuencia se diagnostican en nuestro país; suele presentarse con fiebre, cefalea y artromialgias, con posibilidad de otros síntomas. La mortalidad en viajeros que adquieren la enfermedad oscila alrededor del 2-3%, relacionándose el mal pronóstico con un diagnóstico tardío y el retraso del tratamiento.

Si bien el primer agente causal por número de casos de malaria grave es el parásito Plasmodium falciparum, P. vivax causa casi la mitad de los casos fuera del continente africano. El principal problema de la enfermedad generada por P. vivax radica en la persistencia de formas parasitarias latentes en hígado (hipnozoitos), que dan lugar a períodos repetidos de recurrencias clínicas. El tratamiento erradicador (cura radical) de la infección por este parásito implica la necesidad de eliminar del hígado esos hipnozoitos, lo cual generalmente se consigue a día de hoy mediante una pauta de primaquina (15 mg/día, por vía oral) durante 14 días junto a un esquizonticida (derivado de artemisinina).

La tafenoquina es un fármaco autorizado en el último año por las agencias reguladoras estadounidense (FDA) y australiana (ATGA) para la cura radical de la malaria por Plasmodium vivax en una dosis única de 300 mg (en combinación con un esquizonticida), lo que supone una gran ventaja frente a la pauta con primaquina en términos de adherencia y cumplimiento del tratamiento. A pesar de que no se conoce su diana molecular, esta 8-aminoquinolina tienen una actividad prolongada frente a las formas hepáticas del parásito y genera también la lisis de los glóbulos rojos in vitro.

En su desarrollo clínico, tafenoquina ha demostrado seguridad y eficacia clínica en un amplio número de pacientes que se enrolaron en dos ensayos clínicos aleatorizados de fase 3, multicéntricos y doble ciego, cuyos resultados han sido recientemente publicados. Por un lado, el ensayo DETECTIVE (Lacerda, 2019) evaluó el efecto de tafenoquina en comparación con placebo y con primaquina y, por otro, el ensayo GATHER (Llanos-Cuentas, 2019) comparó su eficacia únicamente frente a primaquina. El porcentaje de pacientes sin recurrencias a los 6 meses (variable primaria de eficacia) fue: a) del 62,4% en el grupo de tratamiento con tafenoquina (IC95% 54,9-69,0), 69,6% con primaquina (IC95% 60,2-77,1) y del 27,7% en el grupo placebo (IC95% 19,6-36,6) en el ensayo DETECTIVE; y b) del 67,0% (IC95% 61,0-72,3) en los pacientes tratados con tafenoquina y del 72,8% (IC95% 65,6-78,8%) en el tratamiento con primaquina en el ensayo GATHER.

En resumen, una única dosis de tafenoquina ha demostrado reducir significativamente el riesgo de recurrencia de P. vivax respecto a placebo, sin conseguir demostrar, no obstante, la no inferioridad en comparación con primaquina, con reducciones de hemoglobina sanguínea similares a ésta en pacientes con fenotipo normal de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Por tanto, la posible autorización de tafenoquina en Europa y en España a corto-medio plazo puede suponer un gran avance en la cura radical del paludismo por Plasmodium vivax, con la ventaja de que se trata de un tratamiento monodosis.

M. Aparato LocomotorOsteoartritis de rodilla: El efecto a largo plazo de los tratamientos analgésicos parece limitado

En una reciente revisión y meta-análisis, que se ha evaluado los datos de un amplio número de ensayos clínicos, se concluye que a día de hoy existe incertidumbre sobre los efectos del tratamiento farmacológico a largo plazo (≥ 12 meses de seguimiento) frente al dolor asociado con la osteoartritis de rodilla.

La osteoartritis es una enfermedad progresiva, que evoluciona inexorablemente en el tiempo. A pesar de este curso crónico, los agentes farmacológicos empleados en el tratamiento del dolor de rodilla se estudian principalmente durante cortos períodos de tiempo, lo que supone que no se disponga de recomendaciones muy claras para el manejo clínico de la enfermedad a largo plazo.

Los autores de una completa revisión sistemática analizaron los datos de 47 ensayos clínicos –con datos publicados hasta junio de 2018– en que se evaluaban los resultados, con al menos 12 meses de tratamiento y seguimiento, sobre los síntomas y estructura articular en pacientes con osteoartritis de rodilla. Se consultaron las principales bases de datos de información clínica (MedLine, Scopus, Web of Science, Cochrane, etc.), y los datos extraídos fueron sometidos a un meta-análisis bayesiano de efectos aleatorios.

Los resultados –relativos a 31 intervenciones para el dolor, 13 para la función física y 16 para la estructura articular (con duraciones medias de 1-4 años)– hacían referencia a un total de 22.037 pacientes (la mayoría entre 55 y 70 años, 70% mujeres) que recibieron tratamientos con terapias muy diversas: analgésicos, antioxidantes, agentes de acción ósea (como bifosfonatos o ranelato de estroncio), AINES, medicamentos intraarticulares inyectables (ácido hialurónico o corticosteroides), glucosamina, sulfato de condroitina, o los supuestos agentes modificadores de la enfermedad, como el cindunistat y el sprifermin.

Los principales hallazgos reflejan una asociación con la reducción en el dolor basal de rodilla (variable primaria) para el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 celecoxib (SMD2: -0,18; IC95% de -0,35 a -0,01) y el fármaco de acción lenta glucosamina sulfato (SMD: -0,29; IC95% de -0,49 a -0,09), si bien se detectó una gran incertidumbre en todas las comparaciones frente a placebo. En un subanálisis que excluía los datos de ensayos con alto riesgo de sesgo, sólo se mantenía el poder estadístico para la relación entre el sulfato de glucosamina y la reducción del dolor. Con respecto a la mejora de la función física y la estructura articular (mejoría en el estrechamiento del espacio articular medida por radiología, como variable secundaria), se demostró una relación con significación estadística para el sulfato de glucosamina (SMD: -0,42; IC95% de -0,65 a -0,19), el condroitín sulfato (SMD: -0,20; IC95% de -0,31 a -0,07), y el ranelato de estroncio (SMD: -0,20; IC95% de -0,36 a -0,05).

En definitiva, la evidencia disponible apunta a que los fármacos empleados en la práctica actual para tratamientos a largo plazo de la osteoartritis de rodilla parecen tener un beneficio clínico limitado, con grandes incertidumbres en las comparaciones con placebo respecto al efecto analgésico y sobre la estructura articular. El sulfato de glucosamina parece el fármaco con mayor eficacia mantenida en el tiempo. En un futuro, se requieren ensayos clínicos aleatorizados más amplios y de mayor duración para poder esclarecer esta cuestión.

L. Terapia Antineoplásica y Agentes InmunomoduladoresLinfoma periférico de células T: Forodesina, una nueva opción experimental

Un ensayo clínico de fase 1/2 sugiere que la eficacia terapéutica de forodesina en el tratamiento de los linfomas periféricos de células T puede ser comparable a la de otros fármacos autorizados para esa indicación, pues presenta, además, un perfil toxicológico sugerente de una seguridad clínica manejable. Estos resultados deben de ser ampliados en estudios de fase 3 confirmatorios.

Los llamados linfomas periféricos de células T o linfomas T periféricos constituyen un grupo heterogéneo de linfomas no-Hodgkin de diagnóstico complejo e incidencia relativamente reducida (10-15% de los linfomas no Hodgkin en el mundo occidental) dentro del conjunto de los síndromes linfoproliferativos. En ellos, a diferencia de los más frecuentes que afectan a células B, son los linfocitos T (mediadores de la inmunidad celular) los que sufren la transformación maligna dando lugar a un tipo de linfoma con diversos subtipos (tales como linfoma anaplásico de células grandes o linfoma angio-inmunoblástico de células T) pero de carácter muy agresivo y letal.

El tratamiento actualmente autorizado en diversos países frente a estos linfomas incluye antagonistas de folato (pralatrexato), inhibidores de histona deacetilasas (romidepsina, belinostat o chidamida), anticuerpos anti-receptor 4 de quimiocina CC (mogamulizumab) o anticuerpos anti-CD30 (bretuximab vedotin). Todos ellos consiguen resultados clínicos deficientes (en torno al 25-35% de tasa de respuesta) y no hay un estándar de tratamiento aceptado para pacientes que sufren recidivas.

Un reciente ensayo clínico de fase 1/2 evaluó la eficacia y seguridad de la forodesina, un nuevo inhibidor de la purina nucleósido fosforilasa, en pacientes con linfomas periféricos de células T recidivantes. El estudio incluyó a un número limitado de pacientes (N=4 en fase 1 y N=44 en fase 2; mediana de 69,5 años de edad) con enfermedad confirmada por diagnóstico histológico, con progresión tras ≥ 1 tratamiento previo (mediana de 2 tratamientos anteriores) y respuesta objetivable tras el último tratamiento, que recibieron forodesina oral 300 mg dos veces al día. La variable primaria de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva al tratamiento y, como variables secundarias, se analizó la duración de la respuesta, la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia general (SG) y la seguridad.

En los tres pacientes que completaron el estudio de fase 1, no se observó toxicidad limitante de la dosis durante los primeros 28 días de tratamiento con forodesina. De los 41 pacientes que completaron la fase 2, la tasa de respuesta objetiva al tratamiento para los análisis primario y final fue del 22% (IC90% 12-35%) y del 25% (IC90% 14-38%), respectivamente, incluyendo, de forma interesante, cuatro respuestas completas (10% de pacientes). La mediana de la SLP y la SG fueron 1,9 y 15,6 meses, respectivamente.

Con respecto al perfil toxicológico, los eventos adversos de grado 3/4 más comunes fueron linfopenia (96%), leucopenia (42%) y neutropenia (35%), si bien la reducción de la dosis y la interrupción debido a eventos adversos fue poco frecuente. Entre los eventos más graves, se identificaron cinco pacientes que desarrollaron un linfoma secundario de células B, de los cuales cuatro dieron positivo para el virus de Epstein-Barr.

En conclusión, los resultados de este estudio abren una puerta a la esperanza ante la necesidad de encontrar nuevos tratamientos eficaces y seguros frente al linfoma periférico de células T. Forodesina ha demostrado en una actividad en monoterapia dentro del rango de otras terapias aprobadas en los linfomas de células T periféricas recidivantes, con un perfil de seguridad manejable, y puede representar una opción de tratamiento viable para esta población difícil de tratar.

L. Terapia Antineoplásica y Agentes InmunomoduladoresCáncer de próstata: La proteína NSD2 abre una nueva vía terapéutica

Un reciente estudio preclínico en animales sugiere que el silenciamiento genético o la inhibición de la vía de señalización mediada por la proteína NSD2 puede tener potencial aplicación terapéutica en la inhibición de la generación de metástasis de los cánceres prostáticos de mayor agresividad.

Una de las estrategias principales para identificar nuevos enfoques terapéuticos frente a los distintos tipos de cánceres humanos consiste en conseguir descifrar los mecanismos que acontecen en el interior celular durante la progresión de las metástasis. Hasta ahora, se conocía que en los tumores de próstata metastásicos existe una mayor carga de mutaciones y alteraciones somáticas que en los tumores primarios (incluyendo, por ejemplo, mutaciones de genes oncogénicos y supresores de tumores como TP53, RB1 o TPEN, o alteraciones en vías de señalización de PI3 cinasa o de RAS). Sin embargo, poco se conocía de los factores o vías que promueven la generación de tales metástasis.

Un reciente trabajo experimental se enfocó a dilucidar los promotores celulares intrínsecos que intervienen en la progresión desde el cáncer de próstata primario hasta la formación de metástasis secundarias, ya que éste proceso es, en última instancia, el responsable de la totalidad de muertes por dicha enfermedad. Para ello, los autores desarrollaron una serie de análisis específicos en modelos de ratones genéticamente diseñados, así como estudios comparativos con el cáncer de próstata humano.

El perfil de expresión proteica de células marcadas por inmunofluorescencia en el linaje de tumores primarios y metástasis en ratones permitió a los investigadores definir una firma o huella genética de la progresión metastásica de novo. Un análisis computacional cruzado e inter-específico de esos hallazgos con un patrón humano permitió identificar los promotores de la progresión metastásica altamente conservados y con relevancia clínica y funcional demostrable.

En particular, se identificó la proteína 2 del dominio SET que se une a los receptores nucleares (NSD2Nuclear receptor binding SET Domain Protein 2) como un biomarcador que se expresa consistentemente en los cánceres de próstata letales en humanos, y cuya relevancia ya había sido sugerida en el cáncer de próstata por su actividad de histona metiltransferasa para la histona H3 dimetil K36 (H3K36me2). Se demostró, además, que una inhibición de NSD2, mediante su inhibidor específico MCTP-39 (3-hidrazinilquinoxalina-2-tiol), inhibía la metástasis de los aloinjertos de ratón in vivo.

En definitiva, este estudio abre una potencial nueva vía terapéutica en el tratamiento del cáncer de próstata que podría reducir su mortalidad si se consiguiera inhibir la generación de metástasis. Se pone en evidencia, de igual modo, el alto valor que esconden los análisis genéticos cruzados comparativos entre especies para dilucidar los mecanismos patológicos.