Resumen

La patología esofágica es muy variada, va desde las alteraciones en el funcionamiento del esófago tales como los trastornos motores hasta los trastornos derivados de la afectación estructural del esófago (mucosa, pared muscular, inervación, etc.). Entre los trastornos más frecuentes de la motilidad se encuentran la acalasia y el espasmo esofágico difuso. Se originan por alteraciones en el peristaltismo debido al aumento de la tonicidad en el EEI (acalasia) y a la presencia de ondas peristálticas aberrantes (espasmo difuso). El tratamiento quirúrgico es el más eficaz en caso de la acalasia; sin embargo, en el caso de la existencia de un espasmo esofágico difuso, el tratamiento de elección es médico con el uso de IBP, calcio-antagonistas y nitratos. La ERGE es la patología esofágica más frecuente. Puede presentar desde síntomas banales, sin lesiones anatómicas, hasta estenosis del esófago o la aparición de un cáncer de muy difícil tratamiento, con todos los posibles estadios intermedios. Tiene una elevada prevalencia y cada vez se presentan un mayor número de casos con complicaciones severas. Se recomienda a los médicos de atención primara manejar los “estadios” iniciales con criterios fisiopatológicos que permitan optimizar los métodos de estudio y tratamiento, para prevenir la progresión a formas más graves; teniendo muy presente el control en el tiempo, aun cuando haya mejorado la sintomatología.

INTRODUCCIÓN

El esófago es un tubo muscular que une la hipofaringe con el estómago y cuyas funciones básicas consisten en transportar el bolo alimenticio desde su parte proximal hasta el estómago, y evitar el paso inverso del reflujo gastroesofágico. Para ello, consta de un cuerpo esofágico capaz de producir ondas peristálticas coordinadas que impulsan el alimento caudalmente, y dos esfínteres; el superior que impide el paso del material regurgitado a vías aéreas, y el inferior que impide el reflujo gastroesofágico gracias a su elevada presión. Existen diversas patologías en el esófago que según el tipo de fisiopatología las clasificaremos para su mejor estudio, de la siguiente manera:

• Patologías estructurales del esófago.
• Alteraciones motoras del esófago.
• Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).

PATOLOGÍAS ESTRUCTURALES DEL ESÓFAGO

Hablamos de patología estructural del esófago para referirnos a la presencia de lesiones, o estructuras anormales que aparecen en la pared esofágica y afectan al diámetro de la luz, dificultando el paso del bolo alimenticio, lo cual se manifiesta como una disfagia (dificultad en la deglución). Su etiología es en ocasiones desconocida, aunque parece estar implicada la existencia de reflujo gastroesofágico. Afortunadamente la mayoría de ellas se resuelve con tratamiento conservador. Se clasifican en: anillos esofágicos, membranas esofágicas, divertículos y rotura esofágica (síndrome de Boerhaave si es espontánea).

ANILLOS ESOFÁGICOS

El esófago distal presenta dos zonas anulares que acotan los bordes del vestíbulo esofágico. El anillo esofágico proximal (anillo A) es una banda de 4-5 mm de hipertrofia muscular que limita la porción proximal del vestíbulo esofágico. En su situación anatómica normal, el anillo condiciona los límites proximales del esfínter esofágico inferior. En la mayoría de los casos el anillo es asintomático, y su diámetro varía dependiendo del grado de distensión esofágica. En las situaciones en las que existe un anillo prominente, la manifestación clínica típica es la disfagia. El tratamiento de la disfagia asociada al anillo se basa en el uso de dilatadores esofágicos. El anillo esofágico distal o anillo de Schatzki (anillo B) supone una anomalía frecuente. Se han comunicado incidencias referentes a la existencia de anillo de Schatzki del 10% al 15% en los sujetos que se someten a un estudio endoscópico.

Está formado únicamente por mucosa y submucosa, sin presencia de tejido muscular en su estructura. La parte superior del anillo está formada por epitelio escamoso mientras que la parte inferior presenta un epitelio columnar, por tanto limita la unión escamoso-columnar. La clínica fundamental es la disfagia, que suele aparecer cuando el diámetro es inferior a 13 mm. Típicamente esta disfagia suele presentarse en individuos de edad avanzada, de manera episódica y ante alimentos sólidos. Es típica la aparición del síndrome de “steakhouse”, que define el impacto súbito del bolo alimenticio.

A pesar del probable origen congénito del anillo de Schatzki, la presencia de éste se ha relacionado con la enfermedad por reflujo. El diagnóstico de la existencia del anillo se establece a través del estudio radiológico esofágico, preferentemente con un bolo sólido, donde se objetiva una fina membrana que constriñe la luz esofágica. El estudio endoscópico confirma la lesión y permite objetivar la zona de transición del epitelio escamosocolumnar. Solo se debe tratar a pacientes sintomáticos. El primer paso es modificar los hábitos dietéticos: comer despacio, pequeños bocados y con especial cuidado con la carne y el pan. Esto suele ser suficiente, no obstante, los casos refractarios pueden beneficiarse de dilataciones neumáticas o con bujías. En aquellas situaciones en las que el anillo se asocia a reflujo y en los pacientes con rápida reaparición de la sintomatología debe considerarse el tratamiento de este reflujo.

MEMBRANAS ESOFÁGICAS

Las membranas esofágicas son anomalías de origen congénito, situadas a nivel del esófago cervical, caracterizadas por la invaginación anterior, fina y delgada del epitelio escamoso esofágico. Raramente estas membranas producen una oclusión completa de la luz esofágica. La manifestación clínica fundamental es la disfagia para sólidos. La mayoría de las membranas esofágicas son asintomáticas y se detectan con mayor precisión en las proyecciones laterales del estudio baritado esofágico. El estudio endoscópico confirma la lesión.

El tratamiento de las membranas es la dilatación esofágica. La eficacia del tratamiento es alta y rara vez recurren obligando entonces a su extirpación quirúrgica. Existe una asociación clásica entre la deficiencia de hierro y la presencia de una membrana esofágica a nivel cervical, el síndrome de Plummer-Vinson o síndrome de Paterson-­Kelly. El tratamiento de la deficiencia férrica resuelve la enfermedad en la mayoría de los casos. La identificación de estos pacientes es clave para identificar un subgrupo de pacientes con elevado riesgo de desarrollar un carcinoma esofágico de la faringe o el esófago.

DIVERTÍCULOS ESOFÁGICOS

Son dilataciones circunscritas de la pared esofágica, normalmente únicas, tapizadas por mucosa y tejido conjuntivo. El más frecuente es el de Zenker (85% de todos los divertículos), se localiza en la región del triángulo de Killiam (en la zona faringo-esofágica). Existen otros dos tipos de divertículos como son el epifrénico y medio esofágico, que generalmente suelen ser asintomáticos. Se acepta que los dos primeros se originan por fenómenos de tracción (adenopatías, adherencias…) y el último por mecanismos de pulsión (dismotilidad).

Aparecen en pacientes mayores de 50 años, con mayor frecuencia en varones. La mayoría son asintomáticos. El síntoma cardinal es una disfagia alta, al principio transitoria que luego progresará lentamente. En estadios avanzados aparece: halitosis, regurgitación, cambios en la voz, dolor retroesternal, pérdida de peso o episodios de aspiración. La complicación más frecuente es la neumonía por aspiración. Los otros dos tipos de divertículos pueden dar una sintomatología similar, añadiendo según su localización el riesgo de compresión auricular que, en ocasiones, puede causar arritmias.

La radiología baritada es la técnica diagnóstica de elección. La endoscopia alta está indicada ante la sospecha de tumor, hemorragia o esofagitis, y debe realizarse con mucho cuidado por el riesgo de perforar el divertículo. La radiografía simple y la tomografía axial computarizada son útiles para buscar masas asociadas.

Los divertículos de pequeño tamaño, con escasa expresión clínica se manejan de forma conservadora, con las medidas higiénicas ya explicadas, pero los que son sintomáticos y/o de gran tamaño pueden complicarse; por lo que se recomienda intervenir, mediante diverticulectomía y miotomía o diverticuloplexia con miotomía. Otras técnicas utilizadas son las endoscópicas (electrocoagulación, diatermia, cirugía con láser CO2 o stapling).

HERNIA HIATAL

La hernia hiatal supone la presencia de una proporción variable del estómago a nivel intratorácico, que se ha deslizado a la cavidad torácica a través del hiato diafragmático. Es fácilmente identificable en un estudio baritado esofágico. La hernia de hiato se identifica en un 15% de los pacientes sometidos a un estudio endoscópico esofágico. Es una patología de la edad adulta y la mayoría de las veces asintomática. El diagnóstico endoscópico se establece al localizar la línea Z (unión escamoso-columnar) y la presencia de pliegues gástricos por encima del diafragma. Aunque la mayoría de las hernias son asintomáticas, en algunas ocasiones se acompañan de esofagitis erosiva y anemia ferropénica debida a la propia esofagitis o a ulceraciones del saco herniario. En la mayoría de las ocasiones, el tratamiento médico con inhibidores de la bomba de protones resuelve estos problemas, pero ocasionalmente es necesaria la reparación quirúrgica, especialmente cuando la hernia es de gran tamaño.

ROTURA ESOFÁGICA

Las causas más comunes de rotura esofágica son los procedimientos médicos (instrumentación, endoscopia, cirugía), los traumatismos y los vómitos violentos e incoercibles. La ruptura espontánea o síndrome de Boerhaave es una entidad excepcional y muy grave, más frecuente en alcohólicos, con una mortalidad entre 20-40%.

Cursa con dolor torácico retroesternal que empeora al tragar o respirar, dolor abdominal, odinofagia y disnea. Se diagnostica con esofagograma con contraste ­hidrosoluble que se introduce en pequeños bolos para visualizar localización y extensión de la perforación. La mortalidad depende de la demora diagnóstica, de la coexistencia de contaminación pleural y mediastínica y de la localización de la perforación.

El tratamiento es quirúrgico, y debe ser realizado antes de las 48 horas de instaurado el cuadro, asociando antibióticos y nutrición parenteral. Las prótesis autoexpandibles endoscópicas empiezan a utilizarse con éxito en pacientes seleccionados.

ALTERACIONES MOTORAS ESOFÁGICAS

Son un conjunto de anomalías motoras que modifican el funcionamiento normal del esófago, ya sea por alteración en la peristalsis esofágica o por variaciones en las presiones de los esfínteres que conllevan habitualmente problemas en el mecanismo de deglución. Se clasifican en primarias y secundarias. En general se caracterizan por:

• Disfagia: intermitente y no progresiva, para sólidos y líquidos.
• Dolor torácico pseudoanginoso: aparece de forma espontánea, aunque puede ser desencadenado por comidas y bebidas frías. Dura de minutos a horas y puede mejorar con maniobras físicas y con nitroglicerina sublingual.
• Regurgitación y pirosis: apareciendo éstas inmediatamente después de las comidas o pasadas unas horas tras la ingesta. Conviene descartar la existencia de una enfermedad por reflujo esofágico (ERGE) ya que puede estar asociado a esta patología, o ser causa de la misma.
• Síntomas respiratorios: cómo aspiración traqueobronquial, tos o neumonías por aspiración.

DIAGNÓSTICO

• Manometría: es el gold standard. Permite estudiar la función contráctil del esófago ya que detecta las variaciones de presión en el interior de la luz del esófago a varios niveles de forma simultánea. Si complementamos este método diagnóstico con una impedanciometría permite también determinar el avance del bolo alimenticio.
• Endoscopia: suele ser necesaria si hay disfagia, para realizar el diagnóstico diferencial con otras posible enfermedades esofágicas y/o comprobar que no exista otra patología asociada.
• Tránsito esofágico: permite identificar el número de anomalías, la relajación del esfínter esofágico inferior (EEI) o una función mal coordinada. No es útil para el diagnóstico de patología faringo-esofágica.

TRASTORNOS MOTORES ESOFÁGICOS PRIMARIOS

Los trastornos motores esofágicos primarios son aquellos de origen idiopático, que se desarrollan independientemente de otras patologías. Suelen cursar con trastornos de hipermotilidad.

Acalasia

Es la alteración más frecuente. En ella se produce una hipertonía del EEI (esfínter esofágico inferior), hipertrofia muscular y alteración del peristaltismo (aperistalsis). La causa es desconocida aunque se sabe que estos pacientes presentan degeneración de neuronas inhibitorias cuyos neurotransmisores (óxido nítrico y péptido intestinal vasoactivo) son responsables de la relajación del músculo liso y de la peristalsis. Aparece en la 3ª-5ª décadas de la vida, afectando a ambos sexos por igual, con una incidencia de 1-2 casos por 100.000 habitantes/año.

Se manifiesta como disfagia de larga evolución (intermitente, generalmente para sólidos y líquidos), pirosis, dolor torácico (64% casos, en ocasiones intenso), salivación intensa, regurgitación de alimentos y tos de predominio nocturno. Puede haber desnutrición y pérdida ponderal si la disfagia es importante.

Se diagnostica mediante la realización de una manometría esofágica cuyo patrón es la falta de relajación del EEI asociado a ausencia de peristalsis del cuerpo esofágico (acalasia clásica). También sería un elemento diagnóstico observar la aparición de ondas simultáneas de gran amplitud, hablaríamos en este caso de acalasia vigorosa. Suele realizarse una endoscopia digestiva alta para descartar otras patologías (cáncer, linfoma, espasmo esofágico difuso) y valorar si existe una esofagitis acompañante. En el tránsito baritado se puede observar en ocasiones una imagen típica en “cola de ratón”.

Tratamiento:

• Farmacológico: poco eficaz, indicado en pacientes no susceptibles a otro tratamiento. Se incluyen: antagonistas del calcio (nifedipino 10 mg oral o sublingual antes de la ingesta) o, si el paciente refiere dolor torácico, dinitrato de isosorbida (5 mg oral o sublingual antes de las comidas o 20 mg retard cada 12 horas). La administración de toxina botulínica es una técnica muy segura sin complicaciones dignas de mención que se administra por vía endoscópica. El principal inconveniente es que su eficacia va disminuyendo a partir de los 3-4 meses, por lo que se precisan inyecciones de repetición. Tiene mayor éxito terapéutico en mayores de 50 años y en la acalasia vigorosa (éxito del 100%). Las inyecciones de repetición no contraindican ni dificultan la cirugía posteriormente.
• Dilataciones neumáticas: Esta técnica presenta riesgo de microperforaciones y suele conllevar la aparición de reflujo gastroesofágico, aunque éste responde bien a inhibidores de la bomba de protones (IBP). Es el tratamiento endoscópico más efectivo a largo plazo.
• Quirúrgico: miotomía anterior de fibras del EEI que suele asociarse a funduplicatura para evitar el reflujo gastroesofágico (tiene una eficacia a los 10 años del 85% y a los 20 del 65%).

Manejo general:

• Pacientes de alto riesgo quirúrgico: tratamiento farmacológico o toxina botulínica.
• Si bajo riesgo quirúrgico, la opción más coste-efectiva es la de realizar dilataciones neumáticas (al menos 2) y si fracasa, cirugía.
• En la práctica, con los pacientes jóvenes se prefiere comenzar directamente por la cirugía.

Espasmo esofágico difuso

Es el segundo trastorno motor más frecuente. Afecta a mayores de 50 años, en ambos sexos por igual. Se caracteriza por la presencia de ondas peristálticas simultáneas asociadas a ondas de características normales (existen criterios manométricos establecidos para el diagnóstico de esta entidad). Cursa con dolor torácico y a menudo con disfagia que se desencadena por estrés, la ingestión de líquidos calientes o la deglución rápida de alimentos.

Peristalsis esofágica sintomática

Es el llamado esófago en cascanueces. En esta entidad se producen ondas de gran amplitud que ocasionan importantes contracciones del esófago. Cursa con dolor torácico, y menos frecuentemente disfagia. En la manometría aparecen ondas de gran amplitud (difusas o segmentarias) con un registro en el EEI normal, lo que nos orienta al diagnóstico. Hay que descartar la presencia de una ERGE, pues el reflujo puede producir este trastorno motor de forma secundaria.

Hipertonia del esfínter esofágico inferior (eei)

Trastorno motor donde se demuestra la existencia de una presión en reposo del EEI superior a 2 desviaciones estándar de la media (en torno a 35-40 mmHg). Manométricamente se describe como tono del EEI elevado y contracciones normales.

Para el tratamiento de estas 3 entidades hay que comprobar si existe una asociación con ERGE, en cuyo caso se beneficiarían del tratamiento con IBP al doble de la dosificación habitual, aunque no suele ser suficiente. Se han utilizado en estos casos los calcioantagonistas y los nitratos, en las mismas dosis que las utilizadas para el tratamiento de la acalasia. Otra línea de tratamiento son los ansiolíticos y antidepresivos, pues hay estudios que afirman que hasta el 82% de los pacientes tienen asociado algún trastorno psiquiátrico. Cirugía, dilataciones y toxina botulínica obtienen resultados muy pobres.

TRASTORNOS MOTORES ESOFÁGICOS SECUNDARIOS

Los trastornos motores esofágicos, pueden aparecer asociados a otras entidades patológicas, donde, de alguna manera, tan solo constituyen una “morbilidad acompañante”. Entre estas debemos destacar:

Diabetes mellitus

Hasta el 75% de los pacientes diabéticos aquejan síntomas gastrointestinales y el 50% presentan anomalías manométricas. Los principales síntomas son dolor torácico y disfagia, lo que obliga a realizar endoscopia y descartar la existencia de patología cardiaca. La etiología en este caso es multifactorial, jugando un papel importante la presencia de neuropatía autonómica. Se estudian por tanto nuevas líneas de tratamiento, como la neuroestimulación y fármacos moduladores del sistema nervioso central.

Reflujo gastroesofágico

El ascenso de material gástrico o duodenal de forma crónica, desencadena una peristalsis esofágica alterada, apareciendo frecuentemente ondas de gran amplitud que tratan de “barrer” el ácido y facilitar el aclaramiento. Por otro lado la propia inflamación parietal producida por el ácido gástrico puede afectar a la función esofágica.

Esclerodermia

En esta enfermedad autoinmune existe afectación esofágica hasta en un 80-90% de los casos, pues se produce isquemia de la vasa vasorum y atrofia del músculo liso, lo que se traduce en fibrosis de los dos tercios inferiores del esófago y en una disminución del tono del EEI.

• Se manifiesta como pirosis, regurgitación ácida (con todas las complicaciones que ésto conlleva) y disfagia para sólidos y líquidos. A menudo aparece esofagitis por cándida (por mal vaciamiento y el uso frecuente de terapias inmunosupresoras). Las complicaciones más habituales son la estenosis y el desarrollo de un esófago de Barret. Ante una mujer de 35-65 años, con fenómeno de Raynaud y clínica de reflujo debemos sospechar la presencia de esclerodermia.
• El diagnóstico es manométrico (disminución de amplitud de ondas en los dos tercios inferiores y disminución de presión basal de reposo del EEI). El tránsito baritado es útil para visualizar una posible hernia hiatal, frecuente en estos pacientes por presentar acortamiento y distensión del esófago. La endoscopia es aconsejable para el despistaje de esofagitis péptica y sus complicaciones.
• Tratamiento: medidas higiénico-dietéticas (comidas múltiples de pequeño contenido, evitar grasas, chocolates, especias, tabaco y alcohol…). Los IBP son los fármacos de primera línea. De los procinéticos solo la metroclopramida mejora la presión del EEI y el vaciamiento gástrico, pero su efecto es inconsistente. Si hay sobreinfección por Candida, los antifúngicos pueden mejorar la disfagia. La cirugía tiene poca relevancia, se reserva para los casos refractarios.

Otras enfermedades sistémicas con afectación esofágica

• Enfermedades neurológicas asociadas a trastornos motores como ictus, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, tumores intracraneales, …
• Alcoholismo, similar a la afectación en diabéticos, pero es reversible si se abandona el hábito alcohólico.
• Enfermedades de las neuronas intramurales (simulan acalasia): amiloidosis, enfermedad de Chagas, pseudoobstrucción intestinal crónica.
• Miastenia gravis, afecta a esófago proximal.
• Enfermedades tiroideas: el hipotiroidismo puede cursar con hipomotilidad e hipotonía, reversible con tratamiento sustitutivo.

ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO (ERGE)

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) aparece cuando existe paso del contenido gástrico al esófago (reflujo), produce síntomas molestos y/o complicaciones. Para considerar la definición de ERGE los síntomas deben ser lo suficientemente importantes en frecuencia o intensidad como para afectar la calidad de vida del paciente.

La ERGE es una entidad muy frecuente en nuestro medio y generalmente benigna, aunque puede ocasionar molestias importantes y alterar la calidad de vida. Se puede manifestar con síntomas, con lesiones de la mucosa esofágica o con la presencia simultánea de síntomas y lesiones. En función de los hallazgos endoscópicos podemos dividir esta entidad en ERGE con esofagitis (ERGE erosiva) o ERGE con endoscopia negativa (ERGE no erosiva). La mayoría de los pacientes con síntomas de ERGE no presentan lesiones esofágicas, además la sintomatología no suele guardar una buena correlación con los hallazgos endoscópicos.

Existen factores genéticos asociados, y otros como la obesidad, la ganancia reciente de peso (independientemente de cual sea el IMC), el consumo de tabaco, la presencia de una hernia hiatal por deslizamiento y el hecho de dormir en posición de decúbito lateral derecho son factores de riesgo para la ERGE. El ejercicio físico intenso, así como la toma de diversos fármacos (antagonistas del calcio, anticolinérgicos, teofilina, nitratos, opioides, esteroides) pueden empeorar los síntomas de ERGE. El ejercicio físico moderado, elevar la cabecera de la cama unos centímetros o la presencia de infección por Helicobacter pylori podrían actuar como factores protectores.

Manifestaciones clínicas y complicaciones

Los síntomas típicos de ERGE son la pirosis y la regurgitación. El término de pirosis describe la sensación de ardor o quemazón en el área retroesternal y el de regurgitación, la sensación de retorno del contenido gástrico a la boca y a la hipofaringe. Este binomio es prácticamente diagnóstico de ERGE en su presentación típica. No obstante, la ausencia de pirosis y regurgitación no excluye el diagnóstico. Otros síntomas que acompañan el síndrome de reflujo típico son el dolor epigástrico y las alteraciones del sueño.

La ERGE se considera potencialmente responsable de una gran variedad de otros síntomas y entidades clínicas, algunas de origen esofágico (dolor torácico por reflujo) y otras extraesofágicas (tos crónica, asma, laringitis, erosiones dentales, faringitis, sinusitis, fibrosis pulmonar idiopática y otitis media). El dolor torácico, la tos crónica y el asma son los procesos que presentan datos más concluyentes sobre su asociación con la ERGE. Los síntomas dispépticos (dolor epigástrico, saciedad precoz, pesadez posprandial, náuseas, vómitos), son enormemente frecuentes en pacientes con ERGE, por lo que la asociación de estas dos entidades (ERGE-dispepsia) debe tenerse en cuenta en la práctica clínica.

Se consideran síntomas de alarma la disfagia persistente y/o progresiva, el vómito persistente, la aparición de hemorragia gastrointestinal, anemia ferropénica, pérdida de peso no intencionada y/o una tumoración epigástrica palpable. No obstante, el valor predictivo de estos hallazgos es escaso.

Las complicaciones esofágicas de la ERGE son esofagitis, estenosis, hemorragia, la aparición de un esófago de Barret y el desarrollo de un adenocarcinoma. La esofagitis por reflujo es la complicación más frecuente. La estenosis, el esófago de Barret, el adenocarcinoma y la hemorragia son complicaciones muy poco frecuentes.

Diagnóstico

El diagnóstico de la ERGE se basa en la combinación de una adecuada anamnesis y exploración física, junto con el empleo racional de las pruebas complementarias. La pirosis y la regurgitación son los síntomas característicos de la ERGE y, basándose en ellos, se puede establecer el diagnóstico clínico de ERGE en su forma de reflujo típico, e iniciar el tratamiento sin necesidad de realizar otras pruebas adicionales para confirmar el diagnóstico. La sensibilidad y la especificidad de la pirosis para el diagnóstico del síndrome de reflujo típico se estima que es del 75-83% y el 55-63%, respectivamente. Estos porcentajes aumentan significativamente si se presenta asociado un cuadro de regurgitación.

La respuesta terapéutica a los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se utiliza para validar el diagnóstico de sospecha de ERGE, aunque no lo establece o descarta de forma totalmente concluyente. Se debe realizar una endoscopia ante la presencia de signos y/o síntomas de alarma de complicación de una ERGE (disfagia, vómito persistente, hemorragia gastrointestinal, anemia ferropénica, pérdida de peso no intencionada y/o tumoración epigástrica). Asimismo, está indicada cuando la respuesta al tratamiento no es adecuada. No obstante no suele existir una buena correlación entre las manifestaciones clínicas y los hallazgos endoscópicos.

Los pacientes que no respondan al tratamiento empírico, y en los que la endoscopia no demuestre lesiones de esofagitis, deberían someterse a otras pruebas diagnósticas (pH-metría y/o manometría esofágica) para investigar la presencia de reflujo.

Tratamiento

El tratamiento de la ERGE tiene como objetivo evitar o reducir la exposición ácida del esófago y la sintomatología asociada a la misma. Los tratamientos incluyen consejos sobre estilos de vida, medidas higiénico-dietéticas, fármacos y ocasionalmente cirugía.

Los consejos sobre estilos de vida y medidas higiénico dietéticas deben individualizarse y orientarse hacia la resolución o atenuación de los factores de riesgo que presente cada paciente, valorando la respuesta clínica a los cambios introducidos. Se debe aconsejar el abandono del tabaco en pacientes fumadores, así como la pérdida de peso en pacientes con sobrepeso u obesidad. La elevación de la cabecera de la cama, en los pacientes que refieran clínica durante el reposo nocturno puede ser una recomendación adecuada. Otras modificaciones del estilo de vida, así como evitar alimentos o actividades específicas, deben adaptarse a las circunstancias de cada paciente.

Los fármacos utilizados en el tratamiento de la ERGE son los antiácidos (solos o asociados a alginatos), los antagonistas H2 (anti-H2), los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y los procinéticos.

Los antiácidos han demostrado ser superiores a placebo en el control de los síntomas de ERGE, y la combinación antiácidos-alginatos es más eficaz que los antiácidos solos. El uso exclusivo de antiácidos queda actualmente restringido al tratamiento de algunos episodios leves de pirosis y pueden ser también útiles para tratar síntomas ocasionales de reflujo en pacientes en tratamiento con IBP.

Los anti-H2(Tabla 1) han demostrado ser más eficaces que placebo en el control de los síntomas de la ERGE y en el tratamiento de la esofagitis por reflujo. Se pueden considerar una opción para el tratamiento del síndrome típico de la ERGE y de la esofagitis por reflujo en su fase aguda (dosis estándar) y de la de mantenimiento (dosis estándar y/o mitad de dosis). Los anti-H2 a demanda, o pautados de forma intermitente, se pueden utilizar para el control de los síntomas crónicos de reflujo. No obstante, su eficacia disminuye con el transcurso del tiempo, lo que indica que pueden resultar menos eficaces que los IBP en el tratamiento a largo plazo. Sin embargo, la farmacocinética de los anti-H2 es superior a la de los IBP para lograr un alivio rápido de los síntomas, por lo que pueden ser de elección en pacientes con síntomas molestos intermitentes.

Los IBP son los fármacos más efectivos en el tratamiento de la ERGE y constituyen actualmente la mejor opción terapéutica tanto para un tratamiento tanto continuado como a demanda. Han demostrado su eficacia en el control de los síntomas, en la curación de la esofagitis y en la prevención de las recurrencias; y son más eficaces que los anti-H2 en todos estos supuestos. Se deben de tomar al menos media hora antes del desayuno (desayuno y cena en caso de dosis doble).

Las indicaciones actuales de los IBP en el tratamiento de la ERGE son:

• Tratamiento a corto plazo del síndrome típico de ERGE, así como de la esofagitis por reflujo. En caso de no obtener respuesta clínica con la dosis estándar es eficaz doblar la dosis y dividirla en dos tomas diarias.
• Tratamiento de mantenimiento a largo plazo (dosis estándar o inferior) para prevenir las recidivas de la esofagitis o para el control sintomático de los síntomas de ERGE. En la esofagitis grave el tratamiento con IBP de mantenimiento ha de ser continuado.
• Tratamiento a demanda o pautados de forma intermitente para el control de los síntomas del reflujo típico.
• Tratamiento de la fase aguda y de mantenimiento en el dolor torácico por reflujo.
• Tratamiento a dosis doble y durante un tiempo prolongado de los síndromes extraesofágicos establecidos.

No parecen existir diferencias clínicas significativas entre los distintos IBP a dosis estándar (Tabla 2), siendo el omeprazol el más coste-efectivo. Algunos estudios demuestran una mayor eficacia en la curación de la esofagitis con esomeprazol, a dosis de 40 mg respecto a otros IBP a dosis estándar. No obstante, este resultado es modesto desde el punto de vista clínico, y el beneficio menor cuando la enfermedad no es grave.

Los pacientes con manifestaciones atípicas de ERGE pueden precisar tratamientos más prolongados, así como dosis más altas de IBP, para el control de las mismas. El tratamiento empírico en pacientes con síntomas atípicos es apropiado si la clínica clásica también está presente.

En general, los IBP son fármacos seguros y bien tolerados. Sin embargo, recientemente se han publicado algunos estudios que los relacionan con posibles efectos adversos poco frecuentes aunque potencialmente graves, como las fracturas osteoporóticas, la nefritis intersticial aguda y un posible incremento del riesgo de infecciones entéricas y neumonías. En pacientes con alto de riesgo de infección puede ser preferible el uso de anti-H2 frente a los más potentes IBP. El uso de antisecretores debe ceñirse a las indicaciones establecidas, y la terapia a largo plazo se debe ajustar hasta la dosis mínima eficaz, basada en el control de síntomas.

Los procinéticos tienen un papel muy limitado en el tratamiento de la ERGE, aunque se sugiere que pueden tener algún efecto beneficioso en pacientes en los que el síntoma predominante es la regurgitación.

Tratamiento quirúrgico

Las indicaciones actuales para la cirugía antirreflujo incluyen la intolerancia a los fármacos, la falta de eficacia de los mismos para el control de la enfermedad, así como los síndromes atípicos de ERGE en los que se ha demostrado que el reflujo es la causa de los síntomas. No obstante, la indicación de cirugía debe individualizarse, informando al paciente sobre los posibles efectos secundarios y las dudas sobre su eficacia a largo plazo.

Bibliografía

sumario

Las denominadas terapias avanzadas incluyen la terapia génica, la terapia celular somática y la ingeniería tisular. Su potencial terapéutico es evidente, aunque los resultados actuales no son excesivamente satisfactorios; no obstante, el hecho de que haya más de mil ensayos clínicos en curso a nivel mundial muestra claramente que las perspectivas para el sector son muy importantes, aunque la mayoría de estos ensayos se encuentran en fases iniciales. Con todo, desde 2009 y hasta noviembre de 2018 la EMA ha evaluado 21 solicitudes de autorización relativas a medicamentos de terapia avanzada, de las que 14 han recibido un dictamen favorable. Se ha realizado una revisión centrada fundamentalmente en el estado actual de las terapias avanzadas en oncología.

Introducción

Los denominados medicamentos de terapias avanzadas (advanced therapy medicinal products, ATMP) incluyen la terapia génica, la terapia celular somática y la ingeniería tisular. Considerando su relativa novedad y la incuestionable complejidad científica y ética que implica su producción y uso, la Unión Europea (UE) estableció la regulación legal para los medicamentos de terapia avanzada preparados industrialmente o en cuya fabricación intervenga un proceso industrial. Para ello, el Parlamento Europeo y el Consejo elaboraron en 2007 el Reglamento (CE) 1394/2007 sobre medicamentos de terapia avanzada.

A pesar del supuesto potencial de las terapias avanzadas, los resultados reales de tales terapias aún no han acabado de generalizarse. Con más de mil ensayos clínicos a nivel mundial, las perspectivas para el sector mejoran pero de forma lenta, ya que la mayoría de estos ensayos se encuentran en fases iniciales y están liderados principalmente por grupos de investigación académica. Por otro lado, varios medicamentos de terapia avanzada han recibido la autorización de comercialización de la Unión Europea; de ellos, ­Zalmoxis® y Holoclar® han recibido una aprobación condicional, y ChondroCelect®, Provenge® Glybera® y MACI® han perdido posteriormente la autorización de comercialización debido principalmente al deficiente funcionamiento comercial; a pesar de esto, el movimiento es irreversible, como lo demuestra los cerca de cien ensayos clínicos de fase III que están en curso en la Unión Europea. Desde 2009 y hasta noviembre de 2018 la Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency, EMA) ha evaluado 21 expedientes relativos a medicamentos de terapia avanzada, de los que 14 han recibido un dictamen favorable.

Dadas las peculiaridades de la investigación y la producción de los medicamentos de terapias avanzadas, la fabricación descentralizada o redistribuida se está consolidando como un paradigma de producción, en particular de aquellas con un alto grado de personalización. La producción descentralizada divide la producción en varios lugares o regiones y, al hacerlo, impone cambios organizativos en la estructura de una empresa. Esto le confiere una ventaja significativa al ampliar la oferta, crear empleos sin restricciones geográficas y permitir una respuesta más flexible a las demandas. Y, sobre todo, facilita la ­accesibilidad de las soluciones terapéuticas personalizadas a los pacientes (Harrison, 2018).

Terapia génica

Gracias al mapeo genético, se están localizando genes relacionados con enfermedades tan comunes como la hipertensión arterial, la diabetes o la insuficiencia cardiaca. Muchas de estas enfermedades están influidas por varios genes – o por su deficiencia – y, por ello, reciben el nombre de enfermedades poligénicas. En un sentido amplio, de hecho, podríamos considerar que la mayor parte de las enfermedades que afligen al ser humano son poligénicas, incluyendo aquellas provocadas por infecciones, dado que la constitución genética puede determinar una cierta resistencia o sensibilidad frente a ellas. Asimismo, existe un amplio colectivo de enfermedades monogénicas, cuya existencia depende de un solo gen defectuoso y que constituyen más del 80% de las más de 7.000 enfermedades raras descritas hasta ahora y que, aunque su prevalencia individual es inferior a 1 caso por cada 2.000 habitantes, conjuntamente provocan el 5-8% de todas las hospitalizaciones infantiles y afectan gravemente a más de 35 millones de ciudadanos europeos (Cuéllar, 2017).

La definición de terapia génica ha ido evolucionando con el tiempo. Entre las primeras puede citarse la de introducción de material exógeno (natural o recombinante) en sujetos humanos para corregir deficiencias celulares expresadas en el nivel fenotípico. Sin embargo, actualmente la terapia génica engloba un amplio rango de posibilidades que no pueden ser incluidas en una descripción tan general y el término ha evolucionado incluyendo transferencias génicas de naturaleza preventiva y aquellas que contribuyen al avance de la ­investigación médica. Sobre la base anterior, podríamos aceptar – sin ningún carácter excluyente – que la terapia génica consiste en una transferencia de material genético nuevo a células de un individuo dando lugar a un beneficio terapéutico para el mismo, consistente en corregir defectos genéticos (genes mutados) o bloquear la activación de ciertas alteraciones nocivas (oncogenes) o sus efectos, y facilitar otros tratamientos, como anular la resistencia a ciertos fármacos o incrementar la tolerancia a otros. P ara ello, se emplean 2 sistemas generales:

• In vivo: introducir directamente el gen en las células del tejido diana.
• Ex vivo: obtener células del paciente (linfocitos T, hepatocitos, etc.), tratarlas y volverlas a introducir.

Vectores

Los vectores son indispensables para el proceso de transferencia genética y de ellos depende en gran medida la eficiencia transfectiva. Se han empleado tanto vectores virales como no virales, cuyas características estudiaremos a continuación:

Vectores virales

Los primeros vectores empleados experimentalmente han sido los vectores virales, auténticos virus que, tras sufrir un proceso de transformación previo – al que muchos se refieren como un auténtico capado del virus – reciben una carga genética adicional para que, aprovechando su enorme capacidad de invadir células y utilizar su maquinaria genética, pueda ser incorporada al propio material genético celular. Las ventajas de los vectores virales son muchas: infectan a casi todas las células, suelen dejar sólo una copia en el genoma, tienen una estructura genómica viral bien conocida generalmente, la manipulación celular ex vivo no suele producir lesiones y todas las etapas del proceso son, en principio, controlables. Pero también tienen importantes inconvenientes, que conviene no olvidar: el ADN viral puede insertarse en regiones esenciales del genoma celular (provocando la activación de oncogenes o de otros genes defectuosos), pueden activar virus latentes o transformarse en virus patológicos, al recombinarse con el genoma celular.

Dentro de los vectores virales, los más estudiados hasta el momento son los retrovirus. Puede parecer paradójico que este tipo viral, algunos de cuyos representantes son responsables de patologías de enorme trascendencia patológica (VIH, ciertas variedades de virus de la hepatitis, etc.), pueda ser empleado como herramienta terapéutica. Pero lo cierto es que los retrovirus – con el acondicionamiento apropiado – presentan características muy interesantes: suelen tener lugares preferentes de inserción en el genoma celular, permiten incorporar secuencias específicas para determinados tejidos y marcadores para comprobar si las células han sido transfectadas. Obviamente, tienen limitaciones también importantes, entre las que destaca el hecho de que sólo infectan (transfectan) a células en fase de división y de que no pueden ser utilizados en métodos in vivo, porque son peligrosos e inestables en el torrente sanguíneo.

Los adenovirus se han revelado como una buena alternativa a los retrovirus, ya que son fáciles de producir en grandes cantidades y son capaces de transferir genes de forma eficiente en una amplia cantidad de células y tejidos. Por otro lado, infectan células en fase no proliferativa y pueden usarse in vivo en ciertos casos; además, permiten la inserción de trozos grandes de ADN (7 kb). Pero, como ocurre con los retrovirus, los adenovirus tienen limitaciones no menos importantes, ya que pueden replicar in vivo en ciertas células y activar la síntesis de proteínas tóxicas e inducir respuestas inmunológicas e inflamatorias frente a las células diana. Por otro lado, producen una expresión sólo transitoria de los genes transferidos al genoma: la respuesta del hospedador al virus parece limitar la duración de la expresión y la capacidad de repetir la dosis, al menos con altas dosis de vectores de primera generación.

Obviamente relacionados con los anteriores encontramos los vectores virales que emplean virus adenoasociados (AAV). Se trata de virus muy pequeños con una organización extremadamente simple de su genoma, con un ADN lineal de cadena sencilla y que requieren la coinfección con adenovirus u otros para replicarse; es decir, no son autónomos. Los AAV están extendidos en la población humana, como evidencia la detección de anticuerpos específicos en numerosas personas, pero este hecho no parece estar asociado con ninguna enfermedad conocida. Los AAV tienen la virtud de facilitar una expresión génica a largo plazo en células que no se dividen, posiblemente aunque no necesariamente porque el ADN vírico lo integra. Asimismo, los vectores son estructuralmente simples y pueden provocar menos respuesta de la célula hospedadora que el adenovirus.

El uso de vectores virales adenoasociados para tratamientos de terapia genética de trastornos hereditarios se ha acelerado en la última década con múltiples ensayos clínicos en curso en diferentes tipos de tejidos, iniciándose nuevos ensayos cada año. Estos vectores exhiben baja inmunogenicidad en los ensayos clínicos además de mostrar evidencia de eficacia, dejando en claro que son el vector estándar actual para cualquier posible tratamiento de terapia génica. Sin embargo, los vectores AAV tienen una limitación en su capacidad de empaquetamiento, siendo capaces de contener no más de 5.000 bases (5 kb) de ADN y en un escenario de transgén terapéutico, esta longitud de ADN necesitaría incluir elementos de control genético además de la secuencia de codificación del gen (gene coding sequence, CDS). Dado que numerosas enfermedades son causadas por mutaciones en genes con un CDS que exceden las 3,5 kb, esto hace que el empaquetamiento en una sola cápside de AAV no sea posible para genes más grandes (McClements, 2017).

Por último, dentro de los vectores virales, es preciso citar a los herpesvirus (HV) por su capacidad de llevar grandes secuencias de ADN extraño insertadas y para establecer infecciones latentes de larga duración: el genoma del virus existe como un episoma con efectos no aparentes en la célula. Sin embargo, los herpesvirus son enormemente diversos, tanto en lo que se refiere al tamaño del genoma, a la organización del genoma, a su contenido genético, a las células sobre las que actúa, como a sus mecanismos patogenéticos. Además, la naturaleza de la latencia viral es de particular relevancia. Todo este conjunto de aspectos ha determinado que, hasta el momento, sólo se haya experimentado con virus del Herpes simplex (HSV) in vivo.

Vectores no virales

Como alternativa a los vectores virales se han planteado numerosas y muy diversas iniciativas. Una de las primeras fue el bombardeo de partículas de ADN, que ha demostrado ser efectivo para transferir genes tanto in vitro como in vivo. Para ello, es preciso que el plásmido de ADN sea previamente revestido sobre su superficie de gotas de 1 a 3 micras de diámetro de oro o tungsteno. Las partículas son aceleradas por una descarga eléctrica de un aparato o por un pulso de gas y son “disparadas” hacia el tejido, permitiendo que la fuerza física del impacto supere la barrera de la membrana celular. Los resultados obtenidos han mostrado grandes variaciones en la eficiencia de la expresión de los genes, debido a las diferencias de la rigidez de los tejidos, de la procedencia del ADN extraño y de la propia capacidad de transcripción intrínseca. Sin embargo, han demostrado tener un cierto potencial a corto plazo, habiéndose ensayado en protocolos de vacunación, con resultados positivos en la inyección directa en el músculo del gen que codifica la proteína de matriz del virus de la gripe A.

La inserción directa de ácidos nucleicos consiste en la inyección directa de ADN o ARN puro circular y cerrado covalentemente dentro del tejido deseado. Se trata de una técnica factible sólo para determinados tejidos, como el muscular, pero es simple, económica y no es tóxica, comparada con la transfección mediante virus. Tiene potencial para llevar largas construcciones de ADN, pero produce unos niveles y una persistencia de la expresión de genes demasiado corta (pocos días). Habida cuenta de sus características, podría tener potencial como un procedimiento de vacunación y como expresión de genes a un nivel bajo pero suficiente para provocar una respuesta inmunológica. Sin embargo, es inaceptable para una corrección extendida de daños miopáticos tales como la distrofia muscular de Duchenne, que exigiría múltiples inyecciones en muchos grupos de músculos en repetidas ocasiones.

Los complejos ADN-liposoma se basan en las propiedades de carga eléctrica del ADN (negativa debido a la cadena de fosfatos ionizados negativamente en la superficie en la doble hélice), lípidos catiónicos (carga positiva) y de la superficie celular (una red de cargas negativas debido a los residuos del ácido siálico). Actúan de forma similar a las histonas, proteínas ricas en aminoácidos cargados positivamente que compactan el ADN, mientras que en los liposomas son los lípidos catiónicos los que interaccionan con las cargas negativas del ADN condensándolo. El exceso de cargas positivas permite a los transportadores catiónicos interaccionar, mediante enlaces electrostáticos, con las cargas negativas que presenta la membrana celular. Entre las ventajas atribuidas a los complejos liposómicos de ADN están las de no existir limitación importante para el tamaño del plásmido, no pueden replicarse o recombinarse para dar lugar a un virus infeccioso, ni provocan respuestas inmunes o inflamatorias; atendiendo a estas características, pueden usarse en técnicas in vivo. Sin embargo, hasta el momento no se ha conseguido una eficiencia transfectiva satisfactoria y, además, la expresión de los genes insertados suele ser muy transitoria.

Básicamente, el principal problema de los métodos no virales descritos anteriormente consiste en que el ADN no posee la capacidad de introducirse en su tejido diana. Para intentar soslayar este problema crítico, se han desarrollado técnicas de transferencia de genes mediante receptores. Para ello – lo mismo que con los vectores víricos – se pueden trasplantar ligantes al transportador, unas moléculas que serán reconocidas por los receptores presentes en el tipo celular elegido. Obviamente, la naturaleza de los ligantes es muy variada: azúcares, péptidos, hormonas, etc.

Las células absorben algunos elementos del medio exterior por endocitosis: su membrana se repliega hasta formar una vesícula, el endosoma. Los complejos de transfección aprovecharían este mecanismo para penetrar en sus objetivos celulares. El interior del endosoma se acidifica progresivamente y luego se fusiona con lisosomas que contienen enzimas que degradan su contenido. Por tanto, una vez en el endosoma, los complejos deben necesariamente escapar de él antes de ser vertidos en los lisosomas y sufrir su ataque enzimático. Por esto, a los vectores sintéticos se les asocia unas moléculas llamadas fusiógenas, que desestabilizan las membranas del endosoma y les permite evadirse. A fin de que la actividad fusiógena se manifieste únicamente después de la entrada en el endosoma, se eligen moléculas cuya actividad sólo tiene lugar cuando el medio se acidifica.

Tampoco esta técnica está exenta de problemas. El principal consiste en la penetración del ADN en el núcleo de la célula receptora, que sólo es posible en las células en crecimiento (especialmente células en cultivo) durante la división celular, cuando se rompe la envoltura nuclear, mientras que en las células en reposo (la mayor parte de las células del organismo) esta penetración se produciría por difusión (siempre que se trate de moléculas cuyo tamaño sea inferior a 9 nm) o a través de los poros de la membrana nuclear (moléculas de tamaño entre 9 y 25 nm). Éste último se trata de un transporte activo que necesita el reconocimiento de unas señales especiales llamadas señales de localización nuclear (NLS). Sin embargo, la mayoría de los complejos de transferencia miden más de 25 nm. Actualmente, esta etapa del transporte nuclear es la más difícil de resolver.

Otro problema viene determinado por si el vector ha de permanecer asociado al ADN hasta el interior del núcleo, lo que obliga a asegurarse de que su presencia no interfiera con la transcripción del gen introducido (trasgén): los transportadores lipídicos catiónicos inhiben la transcripción cuando tienen un exceso de cargas positivas. Otros elementos cruciales son el mantenimiento duradero del gen terapéutico en las células y la regulación de su expresión según las necesidades del organismo.

Estrategias terapéuticas de la terapia génica: ¿in vivo o ex vivo?

Como se indicó anteriormente, la estrategia in vivo consiste en introducir directamente el gen en las células del tejido diana, frente a la estrategia ex vivo, mediante la que se extraen células del paciente, para tratarlas y volver a introducirlas en éste posteriormente. Utilizar una u otra estrategia depende de diversos factores:

• Rasgos fisiológicos del tejido diana dañado.
• Naturaleza del tejido con respecto a los genes que deben ser transferidos.
• Facilidad para transferir los genes dentro de las células.
• Habilidad para llegar hasta ese tejido diana.
• Respuesta frente al método de transfección.

Por tanto, no hay un patrón generalizado para cada enfermedad. La estrategia ex vivo requiere la obtención previa de células del paciente procedentes de un tejido u órgano de interés, proceso al que sigue la disgregación y el mantenimiento en condiciones de cultivo de tejidos in vitro. Después, se realiza la transfección por el gen terapéutico utilizando para ello un vector adecuado. Las células transfectadas son seleccionadas en función de su capacidad para expresar el gen exógeno de forma estable y persistente; una vez seleccionadas, son amplificadas y recolectadas con el fin de ser reimplantadas al paciente. No obstante, también se puede utilizar líneas celulares alogénicas en aquellos casos en los que las del órgano o tejido de interés no puede ser extraídas con facilidad.

La estrategia in vivo implica la administración sistémica de la construcción génica. El ADN puede ser administrado con la ayuda de algún vector que facilite el proceso de transferencia del gen y permita la entrada y localización intracelular del mismo, tal como ha sido descrito anteriormente. En cualquier caso, es importante recurrir a vectores con destinos específicos dentro del organismo, sin requerir para ello procedimientos traumáticos o quirúrgicos.

Terapia celular somática

Las células somáticas precursoras, denominadas células madre (CM), son células indiferenciadas que pueden encontrarse en embriones (CME, embrionarias), algunos tejidos fetales, cordón umbilical, placenta (CMF, fetales) y en tejidos adultos (CMA, adultas). Son células pluri- o multipotentes (en algunos casos totipotentes) que pueden dar lugar a distintos tipos celulares, dependiendo de su origen y plasticidad.

Las CME proceden de la masa celular interna de embriones en estadio de blastocisto; se trata de embriones de 5-6 días con aproximadamente 150-200 células. La masa celular interna, origen de las CME en condiciones de cultivo in vitro, es la que daría lugar al feto en condiciones in vivo, si el embrión se implanta definitivamente en la pared uterina y la gestación llega a término.

Ha sido ampliamente demostrada la posibilidad de convertir células somáticas adultas (CMA) en células indiferenciadas y pluripotentes con las mismas características que las CME, mediante la transferencia de determinados genes implicados en la pluripotencia. Estas células reprogramadas llamadas iPS (induced pluripotent stem cells) han supuesto una revolución en el campo de la pluripotencia y podrían ser de gran utilidad en la aplicación clínica si se demuestra que es una técnica eficaz y segura. Asimismo, se han desarrollado líneas de investigación que permiten la obtención de CM pluripotentes a través de otros tipos celulares o metodologías. La fusión de células somáticas y CM es una de ellas, habiéndose demostrado que las CME son capaces de reprogramar células somáticas adultas tras su fusión. Sin embargo, existe un problema técnico para la utilización de estas células con fines terapéuticos, la eliminación de los cromosomas de las CME antes o después de la fusión, ya que el resultado de la fusión de ambos tipos celulares da lugar a células tetraploides.

También se han conseguido CME a partir de ovocitos partenogenéticos, lo que puede suponer una fuente de CME paciente-compatibles en mujeres (no en varones) y sin los problemas éticos que supone la utilización de embriones. Aun así, ésta es una técnica poco eficiente y comporta algunos problemas epigenéticos. Igualmente, se ha observado que CM espermatogónicas, precursoras de los espermatozoides, pueden llegar a comportarse como CM pluripotentes, la cual podría ser una fuente de CM paciente-compatibles en varones, aunque la eficacia de la técnica es baja debido a la dificultad de aislar, cultivar y expandir las espermatogonias a partir de tejido testicular.

En general, la terapia celular con CM consiste en el trasplante de células diferenciadas, obtenidas a partir de CM, destinado a reparar tejidos en los que se ha perdido la funcionalidad celular. El número de enfermedades para las cuales está probada la terapia celular es limitado, aunque se están tratando patologías sanguíneas e inmunológicas desde hace más de medio siglo a través de trasplantes de médula ósea (CMA) o de células de la sangre de cordón umbilical (CMF). Más recientemente, están jugando un papel importante en algunos ­trasplantes de tejidos, como los trasplantes de piel o de córnea, otros tipos de CMA que se encuentran en estos tejidos y que contribuyen a la regeneración de los mismos.

Conceptualmente, la terapia celular consiste en introducir nuevas células en un tejido con el fin de tratar una enfermedad, algo así como un caballo de Troya. Aunque existen numerosas variantes, pueden ser agrupadas en trasplante y clonación de células madre, precursoras, stem o pluripotentes. Hay muchas formas potenciales de terapia celular, incluyendo el uso de progenitores autólogos o heterólogos, de CMA o CME, de factores tróficos o bombas celulares que los produzcan para movilizar las CM residentes o favorecer su proliferación y diferenciación, de manipulaciones genéticas para inducir efectos específicos, etc.

Sin embargo, es importante diferenciar la clonación de CM – obtención de copias idénticas de un organismo, célula o molécula ya desarrollado, de forma asexual – con fines estrictamente terapéuticos, de la llamada clonación reproductiva, totalmente prohibida en seres humanos y sin ningún sentido terapéutico. Existe un tercer tipo de clonación, la llamada clonación de sustitución, una combinación de la reproductiva y de la terapéutica. En este tipo de clonación se produciría la clonación parcial de un tejido o una parte de un humano necesaria para realizar un trasplante, aunque en ningún caso llegando a clonar un ser humano completo. Son múltiples las patologías que se podrían beneficiar de la terapia celular: diabetes, enanismo hipofisario, enfermedades neurodegenerativas – Parkinson, Alzheimer, Huntington –, lesiones cardiocirculatorias – infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, isquemia vascular periférica, etc. –, lesiones músculo-esqueléticas, articulares u óseas, etc.

Entre las células pluripotentes adultas es preciso destacar la importancia de las células progenitoras de la médula ósea en los modelos terapéuticos humanos. Son células de fácil obtención y cuyos métodos de separación y análisis son bien conocidos. Proporcionan una información muy valiosa en cuanto a su migración y diferenciación que puede ser analizada en pacientes que han recibido trasplantes de médula o han sufrido metástasis. Asimismo, son capaces de movilizarse con factores aprobados para uso clínico, como es el caso de los agentes estimulantes de colonias, como el filgrastim o sus derivados y análogos.

Junto con las mencionadas anteriormente, la utilización de terapias celulares en oncología ya era objeto de una investigación intensiva hace más de una década. Los espectaculares avances producidos en la farmacología antineoplásica se han visto frenados por el hecho de que frecuentemente es difícil obtener una alta concentración intratumoral de los fármacos, debido a la falta de selectividad, que deriva en la aparición de efectos adversos inaceptables. Ciertamente, se han producido avances notables en el desarrollo de terapias dirigidas específicamente al tumor, como son el uso de anticuerpos monoclonales o de terapia génica. Sin embargo, todavía no se ha llegado a alcanzar un nivel de señalización específica y presentan problemas como una escasa duración en la circulación sanguínea, una adherencia inespecífica a otros tejidos, incapacidad para salir del torrente circulatorio hacia las células diana o la propia activación del sistema inmune contra el fármaco.

Más allá de las indicaciones antitumorales e inmunomoduladoras de la terapia celular somática, ésta también está siendo desarrollada para otras finalidades terapéuticas. En concreto, es especialmente relevante la importancia que está adquiriendo en el tratamiento de patologías neuropsiquiátricas altamente resistentes a los tratamientos farmacológicos convencionales. Un ejemplo de esto último es la depresión, un trastorno complejo extremadamente prevalente, para el que los tratamientos disponibles todavía están lejos de ser ideales, tanto por su especificidad como por su eficacia. Según apuntan nuevas investigaciones, el pronóstico de los cuadros más resistentes podría mejorar notablemente con la investigación de células madre que permiten el desarrollo de sistemas neuronales humanos in vitro para modelar el cerebro. Estos modelos complementan las observaciones de modelos animales y pacientes con depresión, lo que permite una mejor comprensión de la complejidad de esta enfermedad psiquiátrica y los posibles tratamientos. En este sentido, las células derivadas del neuroepitelio olfatorio, las células fetales multipotentes progenitoras del hipocampo y las células madre pluripotentes inducidas están proporcionando pistas prometedoras (Pfaff, 2016).

Células del sistema inmune

Un fármaco antineoplásico ideal debería disponer de un vehículo terapéutico que le permitiese llegar específicamente al tumor, tras salir fácil y rápidamente del torrente sanguíneo, y no presentar problemas de inmunidad. Estas condiciones pueden ser cumplidas satisfactoriamente por algunos tipos celulares del propio paciente. En este sentido, ciertos tipos celulares (linfocitos, progenitores endoteliales, macrófagos, etc.) parecen ser reclutados selectivamente por el tumor durante su desarrollo. Por ejemplo, los tumores sólidos, durante su etapa proliferativa, inducen al tejido circundante a la formación de nuevos vasos sanguíneos al secretar factores de crecimiento como el VEGF o el FGF (factor de crecimiento de fibroblastos). Otros factores secretados por las células tumorales, como el SDF-1, inducen la migración de ciertas células inmunes.

Las células del sistema inmune como los linfocitos, los macrófagos, las células NK y los eosinófilos, o las células relacionadas con neoangiogénesis tumoral, son las opciones más obvias para ser utilizadas como vehículos celulares, pero otros tipos de células también se podrían utilizar, como por ejemplo las propias células tumorales o las CMA. En cuanto a la capacidad de las células del sistema inmune para ser utilizadas como vehículos celulares de agentes antitumorales, se han utilizado leucocitos de sangre periférica, cultivados in vitro en presencia de diversas citocinas, en especial IL-2, para obtener linfocitos activados. Se han realizado ensayos clínicos combinando la administración de IL-2 y de linfocitos activados, observándose que los efectos antitumorales se han correlacionado con la dosis de IL-2 y el número de células administradas.

Por otro lado, los linfocitos que infiltran los tumores poseen una actividad única antitumoral y pueden ser expandidos ex vivo también con IL-2. Estas células se han utilizado ya en terapias inmunomoduladoras, especialmente con melanomas, obteniéndose respuestas parciales clínicas en los pacientes tratados con la infusión de estos linfocitos. También se ha pensado en utilizar células NK, con la ventaja de que pueden ser obtenidas fácilmente de la sangre periférica de los pacientes.

Por el contrario, no se ha encontrado evidencia de beneficios en ensayos clínicos con las células NK, a pesar de haberse demostrado su acumulación dentro de las metástasis de los pacientes. Algo similar ocurre con los macrófagos, los cuales parecen ser eficaces a la hora de localizar las metástasis y acumularse alrededor de éstas pero no parecen afectar a los tumores primarios.

Células tumorales

La utilización de células tumorales como vehículos terapéuticos podría parecer paradójica, y, sin embargo, existen datos que indican que puede ser efectiva. Esta aplicación se basa en la observación en modelos animales de que la administración de determinadas células tumorales hacía que éstas se localizasen preferentemente en las áreas tumorales. Adicionalmente, cuando estas células malignas son dopadas con agentes terapéuticos se han obtenido reducciones significativas del tamaño del tumor.

La idea de utilizar las propias células tumorales como vehículos terapéuticos se basa en el conocimiento de que, en general, las metástasis se presentan en órganos determinados según el tipo de tumor. Esta localización preferencial se debe al hecho de que las células tumorales que viajan en la circulación sanguínea responden a los factores producidos en los diversos órganos, a las señales del endotelio y a su capacidad de anidar en sitios específicos. En modelos preclínicos se ha llegado a demostrar que las células tumorales infundidas se localizan en las lesiones metastásicas preexistentes y que, además, transduciendo estas células con genes suicidas o virus oncolíticos, se es capaz de obtener una remisión significativa de las lesiones tumorales.

Células madre adultas

La creación y el uso clínico de células pluripotenciales embrionarias humanas plantea problemas éticos y de seguridad notables, particularmente por lo que respecta el potencial de diferenciación ilimitada de las células pluripotentes inducidas que pueden usarse en la clonación humana, como un riesgo para la generación de embriones humanos y quimeras humano-animales.

Hasta hace algunos años se consideraba que las células precursoras adultas específicas de un órgano se hallaban restringidas a ese linaje celular. Hoy se sabe que esto no es así, al menos no lo es siempre y para todos los tejidos; en efecto, hay CM que pueden diferenciarse hacia multitud de tejidos y tipos celulares. Aprovechando esta excepcional pluripotencialidad, se ha comprobado experimentalmente que algunas CM podrían localizarse en los tumores, en especial las CM endoteliales, ya que el tumor al crecer necesita vascularización, promoviendo el reclutamiento de células progenitoras endoteliales. La utilidad potencial en oncología es obvia.

Las CM mesenquimales (mesenchymal stem cells – MSC –) o células estromales mesenquimales representan un amplio y diverso conjunto de células. De hecho, las MSC se han aislado a partir de diferentes tipos de tejidos, incluyendo la médula ósea, la sangre del cordón umbilical, el tejido adiposo e incluso también sangre periférica, hígado fetal, pulmón, líquido amniótico o placenta. Todos estos tipos de MSC conservan características similares en lo que se refiere a la capacidad de adherirse fuertemente a las superficies de plástico, se caracterizan por la presencia de marcadores de la superficie (CD14, CD11b, CD19, CD79α, CD34, CD45, HLA-DR, CD73+, CD90+, CD105+) y mantienen el potencial de diferenciarse en condrocitos, osteoblastos y adipocitos bajo condiciones estándar in vitro. A pesar de algunas de las características comunes con respecto al potencial de inmunofenotipo y la diferenciación de las MSC, estas células varían en función de su interacción directa con otras células o a través de una manera paracrina según el microambiente circundante.

Las quimiocinas, o más generalmente las citocinas, se encuentran entre los principales actores responsables de la migración de MSC a los tumores (Figura 1), lo cual no es sorprendente, ya que las quimiocinas se producen en abundancia en los sitios del tumor. De hecho, las células cancerosas secretan una serie de quimiocinas (CCL2, CCL15, CCL20, CCL25, CXCL1, CXCL8) que atraen las MSC a través de los receptores de quimiocinas específicos en su superficie. Las quimiocinas pueden ser liberadas directamente en el medio extracelular o incorporadas en vesículas. Otras citocinas, incluyendo VEGF, HGF, TGF, PDGFF-BB, NT-3, MIF y factores como la LL-37, uPA y ciclofilina B liberadas por las células tumorales afectan el tropismo de las MSC. Por otra parte, en interacción con las células cancerosas, las MSC secretan citocinas tales como CXCL1, CXCL2, CXCL12 o IL-6 y metaloproteinasas (MMP); éstas últimas tienen la capacidad de facilitar la degradación de la matriz extracelular y la migración (Gwendal, 2016).

Además, el tratamiento del tumor también podría promover la migración de las MSC hacia tumores. En este sentido, se ha comprobado que la irradiación de células de tumor de mama potencia la liberación de TGFb1, VEGF y el factor de crecimiento derivado de plaquetas BB (PDGF-BB) por las células tumorales, lo que mejora la migración de las MSC hacia las células tumorales. De igual manera, las CM mesenquimales se pueden alojar selectivamente en los tumores; de hecho, se ha demostrado la presencia de estas células en el interior de los tumores después de que fueran administradas en animales con melanoma. Además, se obtuvo una prolongación de la supervivencia cuando se indujo la secreción de IFN-γ por las CM mesenquimatosas. En la misma línea, se está trabajando con células precursoras nerviosas, capaces de anidar en los tumores primarios del cerebro. Hay también datos que demuestran una reducción de tumores establecidos cuando se usaron estás células transducidas con genes suicidas y virus oncolíticos.

Sin embargo, a pesar del enorme potencial de la CM mesenquimales, no debe perderse de vista que pueden promover el crecimiento y la metástasis tumoral, por lo cada vez se insiste más en que los estudios que utilizan este tipo de terapia celular somática deberían estar sujetos en prolongada monitorización para determinar posibles efectos tumorigénicos y otros (Volarevic, 2018).

Terapia celular adaptativa

Considerando el cada vez más incuestionable papel crítico del sistema inmune, y en particular los linfocitos en el control y la erradicación de las células tumorales, se están desarrollando cada vez más líneas de investigación en medicamentos biológicos; de hecho, el aprovechamiento del sistema inmunitario para mejorar la eficacia y la seguridad de los tratamientos biológicos está siendo el foco de innumerables ensayos. En este sentido, los linfocitos T (células T) y las células asesinas naturales (Natural Killers, NK) están adquiriendo un protagonismo ciertamente excepcional.

Las células NK representan, junto con los linfocitos B y T, un tercer tipo de población linfocitaria pero, a diferencia de los otros dos, las células NK forman parte del sistema inmune innato, ya que no requieren ningún proceso de aprendizaje previo para ejercer sus funciones de una manera inmediata. Histológicamente, provienen de la médula ósea y se localizan fundamentalmente en la sangre y los tejidos linfáticos, especialmente el bazo; mayoritariamente, son linfocitos grandes con presencia de gránulos en el citoplasma.

Básicamente, las células NK tienen dos funciones, una citotóxica y otra secretora. La función citotóxica consiste básicamente en identificar y destruir células anormales (células tumorales o infectadas por virus, por ejemplo), mediante la liberación de sustancias presentes en el interior de sus gránulos, tales como las perforinas, capaces de formar poros en la membrana celular, y las granzimas que inducen la muerte de la célula anómala. Por su parte, la función secretora implica la producción y secreción de citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interferón gamma (IFN-γ) o el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), muy relevantes para la proliferación, diferenciación y activación de otras células y la regulación de la respuesta inmunitaria.

La transferencia o terapia celular adaptativa (adoptive T Cell therapy; ACT) es un tipo de inmunoterapia en pleno desarrollo. Uno de sus métodos consiste en extraer las células T citotóxicas que han invadido el tumor del paciente, conocidas como linfocitos infiltrados en el tumor. Se seleccionan las células con mayor actividad antitumoral, se cultivan grandes poblaciones de estas células en el laboratorio y se activan con citocinas. El siguiente paso es volver a administrar las células al paciente. El evidente objetivo del procedimiento es exponer al tumor a cantidades masivas de linfocitos infiltrantes activados para así contrarrestar la capacidad del tumor de suprimir la actividad de los linfocitos infiltrados en el tumor que son generados de forma natural (Figura 2).

Alternativamente (especialmente para aquellos tipos de cánceres en los que linfocitos T específicos antitumorales son menos espontáneos), los linfocitos T pueden expandirse a partir de células T del paciente modificadas genéticamente que expresen un receptor de células T específico de tumor (T cell receptor; TCR) o un TCR quimérico (híbrido) compuesto de una fracción de inmunoglobulina (Ig) sintética fusionada con los componentes de señalización TCR, llamado receptor CAR (chimeric antigen receptor; CAR). Las proteínas CAR facilitan la unión de las células a unas proteínas específicas en la superficie de las células cancerosas, lo cual activa a las células T para atacarlas. Y este es el fundamento de la terapia con células T CAR.

A pesar del entusiasmo despertado por la inmunoterapia celular adaptativa, han surgido muchos obstáculos que deben ser abordados antes de que la T CAR se una al arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de tumores sólidos. En los tipos de tumores que tienen más de un antígeno asociado al tumor (TAA), existe el problema de determinar cuál es el objetivo óptimo para minimizar la inmuno­evasión tumoral. Cuando se expresa más de un TAA, todavía existen muchas dudas sobre si las fracciones variables de inmunoglobulina contra varios antígenos podrían ser manipulados en una configuración de “activación y/o” (específica o múltiple) para enfrentarse a la heterogeneidad del tumor o para mejorar la seguridad. Por otro lado, el requisito previo para el preacondicionamiento no mieloablativo también debe ser rigurosamente evaluado. Asimismo, deben explorarse modelos preclínicos apropiados y mecanismos de eficacia y resistencia a la terapia con células T CAR, idealmente antes de plantearse un desarrollo clínico completo.

Hay varios candidatos prometedores que están en fase inicial de ensayos clínicos. A pesar de la heterogeneidad tumoral y antigénica, ya se han identificado varios antígenos asociados a tumores (TAA), tales como MUC-16, GD2, EGFRIII, mesotelina y PSMA, como objetivos para la terapia. En concreto, se han notificado respuestas clínicas en un pequeño subgrupo de tumores sólidos, aunque se requieren mayores tasas de respuesta ya que la eficacia está limitada por varios factores intrínsecos y extrínsecos, incluyendo el tráfico deficiente al sitio del tumor y un microambiente de tumor inmunosupresor. Por ello, se están investigando opciones de ingeniería genética para optimizar el diseño de CAR (células T CAR blindadas) o enfoques combinatorios con terapia citotóxica, terapia dirigida e inmunomoduladores, tal como algunas citocinas inhibidoras, moléculas activas sobre puntos de control inmunitario (anti-PD1). Para obtener una mayor eficacia en el tratamiento de la leucemia y los tumores sólidos, necesitamos actualizar continuamente la tecnología de las células T CAR incorporando nuevos elementos funcionales en las células T CAR para superar estas restricciones.

Los resultados que se van obteniendo muestran que la incorporación de elementos funcionales puede mejorar significativamente la eficacia antitumoral in vitro de las células T CAR. Sin embargo, las células T CAR encontrarán un microambiente tumoral mucho más complicado y adverso tras su infusión en los pacientes. Por este motivo, se está ensayando la incorporación simultánea de múltiples elementos funcionales en las células T CAR, como por ejemplo aquellas que co-expresan una quimera PD1: CD28, conjuntamente con IL-12. Otra opción es expandir in vitro las células T CAR con DMOG (dimetiloxalilglicina) para que éstas superen mejor el microambiente tumoral hipóxico, un mecanismo de resistencia muy común entre los tumores sólidos. Al combinar estos enfoques, las células T CAR T podrían resistir varios factores adversos y hacerlas clínicamente más eficaces (Qin, 2017).

Ingeniería tisular

La ingeniería de tejidos es algo así como construir o reconstruir tejidos u órganos vivos mediante la aplicación de los principios de la ingeniería y la combinación de materiales inertes con células vivas (generalmente procedentes del propio paciente al que se destina el producto de ingeniería tisular).

Aunque las técnicas actuales para sustituir órganos (trasplantes y máquinas de diálisis renal, por ejemplo) han salvado muchas vidas, siguen siendo soluciones imperfectas que suponen una pesada carga para el paciente. Por el contrario, los tejidos biológicos obtenidos por ingeniería se crean a la medida del paciente y son inmunocompatibles. Además de lo que pueden suponer de mejora cualitativa de la calidad de vida de los pacientes, ofrecen también otras aplicaciones notables; por ejemplo, pueden facilitar la investigación in vitro, ahorrando un considerable esfuerzo en investigación animal en el desarrollo de medicamentos.

Los tejidos artificiales adoptan múltiples formas, que van desde simples agregados o finas láminas de células hasta gruesas ­construcciones de tejido complejo o incluso órganos enteros, lo que supone el reto supremo de la ingeniería de tejidos. Entre los primeros tejidos en ensayarse en humanos se encuentran la piel y el cartílago, debido a que no necesitan una extensa vasculatura interna. La mayoría de los tejidos, en cambio, sí la necesitan. Esta dificultad para proporcionar suministro sanguíneo siempre ha limitado el desarrollo de tejidos creados por ingeniería y, por ello, han sido objeto de una abundante investigación que está comenzando a dar resultado. Como se indicaba en el epígrafe de terapias celulares, cualquier tejido de más de unos cientos de micras de grosor necesita un sistema vascular, y todas y cada una de las células del tejido precisan hallarse cerca de los capilares para absorber el oxígeno y los nutrientes que se difunden constantemente a partir de estos vasos diminutos. Si se las priva de tal suministro, las células no tardan en resentirse de forma irreparable.

En la mayoría de los casos, lo ideal sería construir un tejido implantable a partir de las propias células de un paciente, ya que son compatibles con el sistema inmunitario del individuo en cuestión. Sin embargo, la capacidad de las células normales para multiplicarse en cultivo es limitada, lo que dificulta la obtención de suficiente tejido para un implante. Las CMA – precursoras – procedentes del paciente o de un donante son más prolíficas; además, sus fuentes son diversas: sangre, hueso, músculo, vasos sanguíneos, piel, folículos pilosos, intestino, cerebro e hígado. No obstante, las CMA son difíciles de identificar porque su aspecto apenas difiere del que presentan las células normales. Deben buscarse, por tanto, proteínas de superficie distintivas, que sirvan de marcadores moleculares para identificar a las CM. Durante estos últimos años, se han realizado avances notables en este sentido, desarrollándose métodos para aislar las células e inducirlas a proliferar y a diferenciarse para dar lugar a diversos tipos de tejido en cultivo.

No sólo las células del tejido son importantes, también lo es suministrar un entorno a la medida del tejido que se pretende fabricar. Cada tejido del organismo desempeña tareas específicas que los recambios fabricados por ingeniería deberían remedar y, por ello, es crucial imitar lo mejor posible la biología subyacente del tejido en cuestión. Por otro lado, en los órganos más complejos, los tipos celulares trabajan coordinados. Por tanto, para reproducir en el tejido artificial la funcionalidad deseada deben conservarse la microarquitectura del tejido natural, así como las posiciones relativas de las células entre sí.

La autorización de comercialización por parte de las agencias reguladoras (EMA en Europa, FDA en los Estados Unidos) requiere unas condiciones muy específicas, para las cuales las propias agencias han desarrollado diversas guías científicas para facilitar dicho cometido. En cualquier caso, es un proceso complejo, ya que las células obtenidas de personas distintas pueden no comportarse de la misma forma y porque los receptores pueden desarrollar diversas respuestas ante un mismo tipo de implante. Por otro lado, existen aspectos éticos y legales que distan mucho de estar resueltos y que generan importantes controversias que enturbian el panorama.

Con todo, son numerosas las compañías que han desarrollado o están desarrollando productos tisulares implantables, en los que las células originarias son suministradas por el mismo receptor del implante. Entre ellos cabe mencionar los soportes libres de células (acelulares) diseñados para fomentar la regeneración de los tejidos del paciente, así como los injertos celulares y los agregados celulares. Entre los tejidos y órganos enteros se incluyen grandes vasos sanguíneos fabricados por ingeniería, otros implantes que sustituyen por completo el tejido o el órgano original del paciente (vasos sanguíneos, cartílago, vejiga urinaria, músculo cardiaco, etc.) y multitud de tipos de piel compleja, que se utilizan para realizar injertos en el paciente y, cada vez con mayor frecuencia, para ensayar productos químicos y cosméticos sin utilizar animales.

Bibliografía