Número 418, Noviembre 2018
Es importante indicar que se valora el grado de innovación. Todos los medicamentos, sean innovadores o no, tienen utilidad terapéutica, en tanto que su autorización por las autoridades sanitarias implica que han demostrado rigurosamente su eficacia, su seguridad, su calidad y las condiciones de uso (incluyendo la información contenida en la ficha técnica – sumario de características – y en el prospecto del medicamento). Por tanto, la valoración que se hace se refiere a la incorporación, en el grado que se determine, de algún elemento innovador con respecto a otros medicamentos autorizados previamente para iguales o similares indicaciones terapéuticas o, en su caso, cubriendo la ausencia de éstas.
Asimismo, debe considerarse que ésta es una evaluación que se practica coincidiendo con la comercialización inicial del medicamento. Se trata, por consiguiente, de una valoración provisional de la innovación realizada en función de la evidencia clínica disponible hasta ese momento, lo que no prejuzga, en ningún caso, la disponibilidad posterior de nuevas evidencias científicas (de eficacia o de seguridad) en la indicación autorizada o el potencial desarrollo y autorización, en su caso, de nuevas indicaciones terapéuticas o la imposición de restricciones de uso en las anteriores.
Se consideran tres posibles niveles, adjudicados en función de la relevancia de la(s) innovación(es) presentes en el nuevo medicamento, siempre en relación al arsenal terapéutico disponible clínicamente en España en el momento de la comercialización:
– SIN INNOVACIÓN (*). No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.
– INNOVACIÓN MODERADA (**).Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
– INNOVACIÓN IMPORTANTE (***). Aportación sustancial a la terapéutica estándar.
Se distinguen dos niveles de evidencia científica para los aspectos innovadores de los nuevos medicamentos:
– Evidencia clínica: mediante estudios controlados, específicamente diseñados y desarrollados para demostrar la eficacia y la seguridad del nuevo medicamento, con demostración fehaciente de lo que puede ser un avance o mejora sobre la terapia estándar hasta ese momento, en el caso de que exista.
– Plausibilidad científica (potencialidad): existencia de aspectos en el medicamento que teórica y racionalmente podrían mejorar la terapéutica actual, pero que no han sido adecuadamente demostrados mediante ensayos clínicos, bien por motivos éticos o bien por imposibilidad de realización en el momento de la comercialización del nuevo medicamento: perfil de interacciones, mecanismos nuevos que permiten nuevas vías terapéuticas, nuevos perfiles bioquímicos frente a mecanismos de resistencia microbiana, posibilidad de combinar con otros medicamentos para la misma indicación terapéutica, efectos sobre el cumplimiento terapéutico (por mejoras en la vía, número de administraciones diarias, etc.), mejora de la eficiencia económica, etc.
El rigor de los datos contrastados mediante ensayos clínicos controlados (evidencia clínica) es determinante en la valoración de la innovación, mientras que las potencialidades solo pueden ser valoradas accesoriamente, como aspectos complementarios de esta valoración. En ningún caso, un medicamento es valorado con un nivel de innovación importante en función de sus ventajas potenciales, si no aporta otras ventajas demostradas clínicamente. Se analizan cinco aspectos de la innovación: clínica, molecular, toxicológica, físico-química y económico-tecnológica. Como ya se ha indicado, la fundamental y determinante es la novedad clínica.
Lesinurad es un inhibidor selectivo de la reabsorción de ácido úrico que actúa bloqueando al transportador de ácido úrico URAT1, responsable de la mayor parte de la reabsorción del ácido úrico filtrado desde la luz del túbulo renal. El medicamento ha sido autorizado oficialmente como tratamiento adyuvante de la hiperuricemia, en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa, en adultos con gota (con o sin tofos) que no han alcanzado las concentraciones séricas de ácido úrico deseadas con una dosis adecuada de un inhibidor de la xantina oxidasa en monoterapia. En combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa, es capaz de reducir significativamente y de manera rápida los niveles séricos de ácido úrico por debajo del nivel objetivo del tratamiento en pacientes con gota tofácea, que no responden adecuadamente al alopurinol o al febuxosta. Su uso se plantearía en pacientes con una afección sintomática relevante y cuya hiperuricemia no ha respondido adecuadamente con alopurinol o febuxostat a dosis máximas toleradas. En definitiva, una nueva opción para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota que no responden satisfactoriamente a los inhibidores de la xantina oxidasa, con un perfil de seguridad mejor que la única opción actualmente disponible, la benzobromarona, cuyo uso está fuertemente restringido por su potencial hepatotoxicidad.
La gota es una enfermedad conocida desde la antigüedad, que se incluye en el denominado grupo de las artropatías microcristalinas. Se caracteriza por episodios bruscos de dolor intenso, inflamación, eritema, gran sensibilidad al tacto y aumento de la temperatura local, en una o más articulaciones, debido al depósito de sales de urato en el interior de las mismas. La gota es relativamente frecuente, ya que su incidencia anual se estima en un 1-2 por 1.000 y su prevalencia a nivel europeo es del 1-2% de la población, con predomino en varones y su frecuencia aumenta con la edad; en este sentido, se estima que la prevalencia alcanza el 6-7% de los varones mayores de 70 años.
La gota se debe a una alteración del metabolismo de las purinas que da lugar al aumento de la concentración de ácido úrico, que cuando sobrepasa los 6,8 mg/mL se deposita en las articulaciones en forma de cristales de urato mono sódico, cuya presencia provoca inflamación y dolor. El aumento de la concentración plasmática de ácido úrico puede deberse bien al incremento de su producción, a que disminuya su excreción o a ambos mecanismos, por distintas causas (Tabla 1).
Los niveles de ácido úrico varían con la edad. Antes de la pubertad, niños y niñas tienen niveles muy bajos de ácido úrico y, salvo patologías congénitas excepcionalmente infrecuentes, nunca padecen gota. Con la pubertad, en los varones, el ácido úrico asciende a los niveles que ya tendrán el resto de su vida y, si estos niveles son anormalmente elevados, el urato puede precipitar en las articulaciones dando lugar a gota. Las mujeres, sin embargo, mantienen generalmente niveles de ácido úrico bajos durante toda su edad reproductiva, acercándose al nivel que tienen los hombres después de la menopausia (Ruiz, 2018).
No obstante, no debe confundirse la hiperuricemia con la gota o artritis gotosa, ya que la primera refleja un trastorno metabólico que predispone a los acontecimientos clínicos, pero por si sola suele ser insuficiente para la expresión de la gota. En dichos casos, se habla de hiperuricemia asintomática, que no requiere tratamiento habitualmente. La hiperuricemia aparece en un 10-15% de los varones adultos, pero sólo 1 de cada 10 llegará a experimentar un episodio clínico de gota, aunque en estos últimos la duración y la magnitud de la hiperuricemia se relaciona directamente con el posterior desarrollo de la artritis gotosa (20 a 30 años después).
La gota afecta habitualmente a la articulación metatarso-falángica del primer dedo del pie, pero también a las del tarso, tobillo, rodilla y del carpo y dedos de la mano. También puede observarse bursitis del codo o enteritis aquilea. La inflamación articular suele tener un curso agudo, de inicio súbito, muy llamativa, asociada a eritema y aumento de la temperatura local. En los pacientes con gota es frecuente la presencia de co-morbilidades como diabetes tipo 2, hipertensión, patología renal crónica, alteraciones cardiovasculares y alcoholismo.
El objetivo terapéutico consiste en corregir la hiperuricemia y, en su caso, resolver los síntomas asociados al ataque agudo de gota. Para ello, se deben implantar cambios en el estilo de vida enfocados hacia la reducción del consumo de sustancias potencialmente generadoras de ácido úrico (como las carnes rojas, entre otros alimentos) y evitar las situaciones que generen deshidratación (incluyendo el consumo inmoderado de alcohol, diarrea persistente, ejercicio físico muy intenso, etc.), junto con un tratamiento farmacológico reductor de los niveles séricos de ácido úrico, con el objetivo terapéutico de alcanzar niveles de ácido úrico < 6 mg/dL (360 μmol/L) para reducir el riesgo de un ataque agudo de gota. Las opciones farmacológicas actualmente disponibles para reducir los niveles de ácido úrico son:
Adicionalmente, está disponible la rasburicasa, una forma recombinante de la enzima urato-oxidasa obtenida a partir de una cepa de Saccharomyces cerevisiae, aunque este fármaco solo está autorizado para el tratamiento y profilaxis de la hiperuricemia aguda asociada con el síndrome de lisis tumoral, no para el tratamiento de la gota.
El manejo del brote agudo de gota consiste en el uso de analgésicos y antiinflamatorios (colchicina, AINE, corticoides). Los AINE suelen reducir rápidamente la inflamación articular si se administran inmediatamente tras el inicio de la crisis, resolviendo el dolor y la inflamación en 2-4 horas en la mayoría de los casos. La mayor seguridad de los AINE ha desplazado a la colchicina (con un margen terapéutico estrecho), que ha sido el tratamiento clásico tanto en el ataque agudo como en la profilaxis de la gota. Otra opción terapéutica son los glucocorticoides por vía oral, parenteral o intraarticular. En cualquier caso, si el paciente está bajo tratamiento hipouricemiante, es fundamental mantenerlo a las mismas dosis durante la duración del episodio agudo, ya que, si se retira, este puede durar más tiempo o ser más intenso.
Lesinurad es un inhibidor selectivo de la reabsorción de ácido úrico que actúa bloqueando al transportador de ácido úrico URAT1, responsable de la mayor parte de la reabsorción del ácido úrico filtrado desde la luz del túbulo renal. El medicamento ha sido autorizado oficialmente como tratamiento adyuvante de la hiperuricemia, en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa, en adultos con gota (con o sin tofos) que no han alcanzado las concentraciones séricas de ácido úrico deseadas con una dosis adecuada de un inhibidor de la xantina oxidasa en monoterapia.
Al inhibir el URAT1, lesinurad aumenta la excreción de ácido úrico y, por lo tanto, disminuye el ácido úrico sérico; también inhibe al OAT4, un transportador de ácido úrico implicado en la hiperuricemia inducida por los diuréticos. URAT1 pertenece a la familia de transportadores de aniones orgánicos (OAT). En el riñón humano, el urato es transportado por medio del URAT1 a través de la membrana apical (borde en cepillo) de las células tubulares proximales renales, en intercambio con aniones que son transportados hacia la luz tubular para mantener un balance eléctrico adecuado (Figura 1).
Figura 1
El URAT1 es un miembro de la superfamilia OAT (transportadores de aniones orgánico), que actúan como transportadores de captación de intercambio aniónico localizado en la, donde se localiza la reabsorción del ácido úrico en el túbulo proximal, por lo que desempeña un papel clave en la homeostasis del ácido úrico. En este sentido, cabe recordar que el ácido úrico circulante en sangre tiene un papel relevante para prevenir la reducción de densidad mineral ósea y el daño oxidativo; mientras que, por otro lado, el exceso de ácido úrico en sangre está asociado a gota, hipertensión y enfermedades cardiovasculares.
Aproximadamente, 2/3 partes del ácido úrico presente en el organismo procede de la síntesis de novo a partir del reciclado bioquímico de purinas procedentes de ácidos nucleicos (ADN, ARN) y del metabolismo citoplasmático (ATP, AMP); el restante 1/3 corresponde a las purinas procedentes de los alimentos (especialmente de carnes rojas, mariscos, algunos vegetales como el tomate, etc.). Del ácido úrico presente en la sangre, 2/3 partes son eliminadas a través de la orina y el restante 1/3 lo es mediante uricasas presentes en los microorganismos de la microbiota intestinal. El ácido úrico filtrado en el glomérulo renal es reabsorbido prácticamente en su totalidad en el túbulo proximal gracias fundamentalmente al sistema URAT1; posteriormente hay un proceso de secreción tubular que elimina un 50% de lo reabsorbido, para volver a reabsorberse el 40% mediante un proceso de difusión pasiva en el túbulo distal, eliminándose definitivamente con la orina un 8-12% del ácido úrico filtrado.
El URAT1 es una proteína que está codificada en los seres humanos por el gen SLC22A1, del que se han encontrado dos variantes de transcripción; además, hay numerosos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, single nucleotide polymorfisms) de este gen que se asocian significativamente con la reabsorción alterada de ácido úrico por los riñones, lo que contribuye, en su caso, a la hiperuricemia o la hipouricemia. En concreto, se han descrito mutaciones en el gen SLC22A12 en pacientes afectados de hipouricemia tubular renal, que se caracterizan por niveles muy bajos de ácido úrico con una excreción fraccional del mismo elevada (alrededor de 40-90%) y una respuesta atenuada de la uricosuria a los agentes uricosúricos que inhiben la acción de URAT1.
Lesinurad guarda una cierta familiaridad estructural con otros agentes uricosúricos activos sobre URAT1, como sulfinpirazona, benzbromarona y probenecid (este último, además es inhibidor de OAT4, como el lesinurad). La presencia de átomos de bromo (Br) es compartida con la benzbromarona (un análogo estructural de la amiodarona), también hay un átomo de azufre (S) como en sulfinpirazona y probenecid. Un anillo heterocíclico polinitrogenado aparece en la sulfinpirazona (pirazol) y el lesinurad (triazol).
La eficacia y la seguridad clínicas del lesinurad han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante tres ensayos clínicos pivotales de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con placebo, en los que los pacientes recibieron lesinurad en dosis de 200 o 400 mg/día por vía oral, en combinación con alopurinol o febuxostat. La variable primaria de eficacia utilizada en estos estudios fue la proporción de pacientes con niveles séricos de urato inferiores a 6 mg/dL (en asociación a alopurinol) o de 5 mg/dL (en asociación a febuxostat, en ambos casos tras seis meses de tratamiento. Todos los estudios tuvieron una duración de un año, con extensión a un segundo año.
El estudio Combining Lesinurad with Allopurinol Standard of Care in Inadequate Responders (CLEAR 1; Saag, 2017) incluyó a 603 pacientes que recibieron ≥ 300 mg de alopurinol (≥ 200 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada) que tenían niveles séricos de ácido úrico ≥ 6,5 mg/dL y ≥ 2 brotes de gota durante el año anterior. Los pacientes incluidos en el estudio eran predominantemente masculinos y tenían una edad media de 51,9 ± 11,3 años, una duración de la gota de 11,8 ± 9,4 años, un nivel basal de ácido úrico en suero de 6,94 ± 1,27 mg/dL, y estaban recibiendo a dosis de alopurinol de 306,6 ± 59,6 mg/día.
Los resultados mostraron que el lesinurad a dosis de 200 mg o 400 mg agregados a la terapia con alopurinol tuvo una tasa de pacientes respondedores (con niveles séricos de urato inferiores a 6 mg/dL) significativamente más alta que los que recibieron alopurinol solo (54,2%, 59,2% y 27,9%, respectivamente; p<0,0001). Sin embargo, lesinurad no fue significativamente superior al alopurinol solo en términos de tasas de brotes de gota y resolución completa de tofos. El perfil de seguridad de la dosis de 200 mg fue comparable al de alopurinol solo, excepto por la mayor incidencia de elevaciones de los niveles de creatinina sérica.
En estudio CLEAR2 (Bardin, 2017) se incluyeron a 610 pacientes que tomaban alopurinol ≥ 300 mg (≥ 200 mg en insuficiencia renal moderada) y presentaban un nivel de ácido úrico en suero de ≥ 6,5 mg / dL y dos o más brotes de gota en el año anterior. Los pacientes fueron predominantemente varones, con una edad media de 51,2 ± 10,9 años, una duración de la gota de 11,5 ± 9,3 años y ácido úrico sérico basal de 6,9 ± 1,2 mg/dL (410 ± 71 μmol/L). Lesinurad en dosis de 200 y 400 mg, agregado al alopurinol, dio lugar a una mayor tasa de pacientes respondedores (con niveles séricos de urato inferiores a 6 mg/dL) versus tratamiento con alopurinol solo al mes 6 (55,4%, 66,5% y 23,3%, respectivamente; p<0,0001). En las variables clínicas secundarias (tasa media de exacerbación de la gota que requirió tratamiento entre los meses 7 a 12, y proporción de pacientes con resolución completa de uno o más tofos al mes 12) no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento favorables al lesinurad.
Los eventos adversos relacionados con el riñón ocurrieron en 5,9% de lesinurad 200 mg + alopurinol, 15,0% de lesinurad 400 mg + alopurinol y 4,9% de los grupos de alopurinol solo, con una elevación de creatinina sérica de ≥ 1,5 × basal en 5,9%, 15,0% y 3,4 %, respectivamente. Se produjeron eventos adversos graves emergentes con el tratamiento en el 4,4% de lesinurad 200 mg + alopurinol, 9,5% de lesinurad 400 mg + alopurinol y en el 3,9% de los grupos de alopurinol solo, respectivamente.
En el siguiente estudio (Dalbeth, 2017) un grupo de 324 pacientes con gota tofácea y urato sérico ≥ 8,0 mg/dL (≥ 6,0 mg / dL con terapia hipolipemiante) y ≥ 1 tofo medible se les administró 80 mg/día de febuxostat durante 3 semanas antes de la aleatorización para recibir lesinurad (200 o 400 mg diariamente) o placebo además del febuxostat. La variable principal en este estudio fue la proporción de pacientes que presentsaban niveles séricos de urato < 5,0 mg/dL al sexto mes.
Los pacientes eran predominantemente hombres, con una edad media de 54,1 años. Con la adición de lesinurad 400 mg a la terapia con febuxostat (76,1%, p<0,0001), se encontró una tasa de respuesta estadísticamente superior a la obtenida con febuxostat solo (46,8%), pero no con la dosis de 200 mg de lesinurad (56,6%; p=0,13). El número de pacientes con resolución completa de tofos no fue significativamente diferentes entre los tres grupos de tratamiento, aunque el tratamiento con lesinurad (200 mg y 400 mg) más febuxostat redujo el área total de tofos en comparación con febuxostat solo (50,1% y 52,9% vs. 28,3%, respectivamente, p<0,05). Altamente estable en el nivel de creatinina sérica, especialmente con lesinurad 400 mg.
Desde el punto de vista de la seguridad, el lesinurad presenta un perfil toxicológico relativamente benigno (lesinurad 200 mg o placebo, ambos más inhibidor de la xantina oxidasa: 19,2 vs. 15,5%), siendo los eventos adversos más frecuentemente descritos los escalofríos y otros síntomas de tipo seudogripal (5,1 vs. 2,7%), reflujo gastroesofágico (2,7 vs. 0,8%), cefalea 5,3 vs. 4,1%), hipertensión (6,1 vs. 4,8%) y aumento de los niveles de creatinina plasmática (4,3 vs. 2,3%). Los porcentajes de pacientes que suspendieron el tratamiento por este motivo fueron del 6,3 vs. 5,4%, respectivamente.
Lesinurad es un inhibidor selectivo de la reabsorción de ácido úrico que actúa bloqueando al transportador de ácido úrico URAT1, responsable de la mayor parte de la reabsorción del ácido úrico filtrado desde la luz del túbulo renal. El medicamento ha sido autorizado oficialmente como tratamiento adyuvante de la hiperuricemia, en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa, en adultos con gota (con o sin tofos) que no han alcanzado las concentraciones séricas de ácido úrico deseadas con una dosis adecuada de un inhibidor de la xantina oxidasa en monoterapia.
Los datos clínicos disponibles indican que el lesinurad, en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa, es capaz de reducir significativamente y de manera rápida los niveles séricos de ácido úrico por debajo del nivel objetivo del tratamiento en pacientes con gota tofácea, que no responden adecuadamente al alopurinol o al febuxostat, con tasas de respondedores del 55 vs. 26% en pacientes tratados con alopurinol (nivel objetivo < 6 mg/dL) y del 44 vs. 24% con febuxostat (nivel objetivo < 5 mg/dL). Por otro lado, la eficacia de lesinurad se ha confirmado en pacientes con una capacidad uricosúrica limitada, insuficiencia renal secundaria a moderada o el uso de diuréticos tiazídicos. Es importante tener en cuenta que el tamaño de los tofos y las tasas de brotes de los pacientes estudiados continuaron disminuyendo con la prolongación del tratamiento; en este sentido, en aquellos sujetos que continuaron el tratamiento durante 24 meses, el porcentaje se redujo casi a cero, sin la ayuda de la profilaxis con colchicina (EMA, 2016).
Para el IPT (AEMPS, 2018), la combinación lesinurad 200 mg con un inhibidor de la xantina-oxidasa ha demostrado reducir los niveles plasmáticos de ácido úrico en la población estudiada, aunque no se han observado beneficios en relación con la reducción de las crisis agudas. Por otro lado, el uso de la combinación se asocia a un riesgo potencial de reacciones adversas renales y en la actualidad existen ciertas incertidumbres sobre sus efectos en el perfil de seguridad cardiovascular; asimismo, los datos clínicos tanto en pacientes con afectación grave como en pacientes mayores de 75 años son muy limitados. Dado que la eficacia se basa fundamentalmente en una variable intermedia, como la uricemia, y debido a la existencia de incertidumbres sobre seguridad renal y cardiovascular, el uso de lesinurad se plantearía en pacientes con una afección sintomática relevante y cuya hiperuricemia no ha respondido adecuadamente con alopurinol o febuxostat a dosis máximas toleradas.
En definitiva, una nueva opción para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota que no responden satisfactoriamente a los inhibidores de la xantina oxidasa, con un perfil de seguridad mejor que la única opción actualmente disponible, la benzobromarona, cuyo uso está fuertemente restringido por su potencial hepatotoxicidad.
BIBLIOGRAFÍA
El pasado día 22 de octubre de 2018 se celebró en Madrid la reunión del Jurado para la concesión de los premios PANORAMA 2018, formado en esta ocasión por las personas siguientes:
Tras la discusión de los méritos de cada uno de los medicamentos estudiados, el Jurado de los Premios Panorama 2018 ha querido resaltar el importante papel promotor que vienen ejerciendo los medicamentos huérfanos en la innovación farmacológica y terapéutica desde hace dos décadas, fruto del cual ha sido desarrollado un amplio conjunto de medicamentos para diagnosticar, prevenir, curar o paliar enfermedades graves que afectan a pequeños colectivos de personas carentes de una respuesta satisfactoria frente a su situación patológica.
Atendiendo a estas consideraciones y a los méritos específicos de cada uno de los medicamentos reseñados, el Jurado acordó conceder ex aequo el Premio Panorama 2018 a:
Por su capacidad para incrementar la producción de la proteína SMN funcional, cuya deficiencia está relacionada con el origen de la atrofia muscular espinal 5q, la indicación para la que oficialmente ha sido autorizado el medicamento. Es un oligonucleótido antisentido que constituye el primer fármaco capaz de actuar sobre el fundamento etiológico de esta enfermedad de origen genético que actualmente carece de tratamiento susceptible de afectar a su evolución, mejorando significativamente la actividad motora, la ventilación y la supervivencia de los pacientes.
El fármaco aumenta la proporción de inclusión del exón 7 en los transcritos del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) del gen de supervivencia de la neurona motora 2 (SMN2) al unirse a un sitio ISS-N1 (silenciador del proceso de corte y empalme intrónico) localizado en el intrón 7 del precursor del ácido ribonucleico mensajero (pre-ARNm) del SMN2. Al unirse, el nusinersén desplaza los factores de corte y empalme, produciendo la retención del exón 7 en el ARNm del SMN2 y, por consiguiente, cuando se produce el ARNm del SMN2, se puede traducir en su proteína SMN funcional de longitud completa, lo que se relaciona con la eficacia terapéutica.
En el estudio pivotal ENDEAR realizado en pacientes de inicio infantil, un porcentaje estadísticamente significativamente mayor de sujetos logró la respuesta motriz motora predefinida en el grupo nusinersén (51%), en comparación con el grupo control (0%; p<0,0001). Además, el tiempo hasta la muerte o la ventilación permanente, la otra variable primaria, se mantuvo estadísticamente significativamente prolongado en los sujetos tratados con nusinersén (HR=0,53) en comparación con los controles. Esto fue aún más prolongado en los sujetos tratados con nusinersén que estaban por debajo de la mediana para la duración de la enfermedad al inicio (HR=0,21), lo que sugiere que el tratamiento temprano con el fármaco puede conferir una beneficio para la supervivencia libre de eventos. Por su parte, en el estudio CHERISH en pacientes con AME de inicio tardío, se observó un cambio estadísticamente significativo en la puntuación HFMSE desde el inicio a los 15 meses, la variable primaria, en el grupo nusinersén en comparación al grupo de control simulado (+4,0 vs. –1,9; p<0,001); también se observó una mejoría en la capacidad funcional de la extremidad superior (EMA, 2017).
Como puntualiza la EMA, es importante considerar que no se han estudiado los efectos del nusinersén en pacientes con síntomas muy graves de inicio prenatal (tipo 0), así como tampoco sobre aquellos con un curso leve de inicio en adultos (tipo 4). Otra limitación de los datos actualmente disponibles reside en la falta de datos a largo plazo. Esto implica el desconocimiento de si la magnitud del efecto podría cambiar a medida que la enfermedad progresa y los pacientes crecen o envejecen. Dado que es previsible que el tratamiento pueda aumentar la supervivencia de una parte relevante de la población con AME, el desarrollo físico de estos pacientes probablemente requiere un ajuste de la dosis en función de uno o varios parámetros antropométricos, lo que actualmente es desconocido.
Se trata de una forma recombinante de la lipasa ácida lisosomal humana (hLAL), que ha sido autorizada para tratamiento de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes de todas las edades con deficiencia de lipasa ácida lisosomal (DLAL). La relevancia fisiológica de la lipasa ácida lisosomal reside en su capacidad para catalizar la hidrólisis de ésteres de colesterol y de triglicéridos. El medicamento incrementa la supervivencia de los pacientes en la forma infantil de DLAL y también mejora los síntomas hepáticos y gastrointestinales, así como el crecimiento, de la forma de inicio tardío (infantil/adultos).
Hasta la autorización de la sebelipasa alfa por la EMA y la FDA, el tratamiento de la DLAL consistía fundamentalmente en el control sintomático y el pronóstico para la forma infantil de era pésimo, con muerte por lo general antes de cumplir 1 año de edad. Los pacientes con DLAL infantil/adulto también tenían disminuida su esperanza de vida debido a la existencia de enfermedad hepática significativa, que a menudo obliga a un trasplante de hígado a una edad temprana. Además, la aterosclerosis acelerada y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular de aparición temprana son evidentes en los individuos afectados debido a los perfiles lipídicos manifiestamente desfavorables. Hasta el momento, no hay datos de resultados a largo plazo para el tratamiento con sebelipasa alfa, pero los ensayos clínicos disponibles han demostrado una reducción significativa de la carga de la enfermedad tanto en los lactantes como en los individuos con enfermedad de inicio en la infancia/adulto, con una mejora significativa de la supervivencia en el grupo de inicio infantil y se espera que también aumente la duración de vida y la calidad de vida en los pacientes adultos.
Sin embargo, es necesario un seguimiento a más largo plazo para establecer hasta qué punto los niños con DLAL de inicio infantil se benefician del tratamiento y si las complicaciones como la cirrosis hepática y los eventos cardiovasculares pueden prevenirse con el tiempo en pacientes con enfermedad infantil/adultos. También se debe tener en cuenta que no se incluyeron personas con enfermedad hepática avanzada en los ensayos clínicos de DLAL infantil/adultos, por lo que queda por evaluar si el tratamiento con sebelipasa alfa puede detener o revertir los síntomas de la enfermedad hepática avanzada.
Esun inhibidor potente y selectivo de la proteína antiapoptótica Bcl-2 (B-cell lymphoma 2), que es sobreexpresada por las células de la leucemia linfocítica crónica (LLC) y por otros tipos celulares tumorales. El medicamento está indicado oficialmente para el tratamiento en monoterapia de la LLC en presencia de deleción 17p o mutación del gen TP53 en pacientes adultos que no son adecuados o han fallado al tratamiento con un inhibidor de la vía del receptor de antígenos del linfocito B; también está indicado en monoterapia para el tratamiento de la LLC en ausencia de deleción 17p o mutación del gen TP53 en pacientes adultos que han fallado al tratamiento con inmuno-quimioterapia y a un inhibidor de la vía del receptor de antígenos del linfocito B.
El venetoclax abre una nueva vía farmacológica en oncología, útil en cuadros resistentes o refractarios de leucemia linfocítica crónica así como en algunas otras formas de leucemia ligadas a linfocitos B, aportando una respuesta clínica relevante en cuadros de LLC con muy escasas opciones terapéuticas e incluso cuando estas últimas no son funcionales.
Venetoclax se une directamente al sitio de unión del dominio BH3 de Bcl-2 y, de este modo, desplaza a las proteínas proapoptóticas con dominios BH3, como Bim, para iniciar la permeabilización de la membrana mitocondrial externa (mitocondrial outer membrane permeabilization, MOMP), la activación de las caspasas y la muerte celular programada (apoptosis).
La familiaBcl-2recibe su nombre del primero de sus miembros identificado, una proteína sobreexpresada en el linfoma de células B (B-cell-lymphoma-2). El gen que codifica esta proteína resultó ser homólogo del represor de la apoptosis ced-9 del nematodo Caenorhabditis elegans y resultado de la translocación recíproca entre los cromosomas 14 y 18. Las proteínas de esta familia se dividen en 3 grupos que comparten al menos un motivo conservado o dominio de homología con Bcl-2:
Acción antiapoptótica de Bcl-2 (MOMP: mitochondrial outer membrane permeabilization).
La expresión aberrante de Bcl-2 es común en las células tumorales de la LLC; de hecho, tienen una dependencia fundamental de esta sobreexpresión para su supervivencia. Además, en la LLC y otros tipos de tumores o subpoblaciones, Bcl-2 está estrechamente asociado o pre-unido a proteínas pro-muerte tales como Bim (interacting mediator of cell death; mediador de muerte celular). En este estado, las células tumorales pueden entrar en apoptosis por el tratamiento con un inhibidor de Bcl-2.
Dentro del citoplasma de las células normales, la apoptosis está regulada por interacciones muy específicas entre las tres subfamilias de la familia de proteínas BCL2. Las proteínas BCL2 de homología BH3-only integran una multitud de señales inducidas por estrés, y la apoptosis se desencadena cuando la actividad neta proapoptótica BH3-only excede la actividad de las proteínas de que favorecen la supervivencia, la más prominente de las cuales es BCL2. En las células sanas, BCL2 y las proteínas relacionadas estructural y funcionalmente, como MCL1 o BCLxL, se unen y reprimen la actividad de la subfamilia de proteínas similares a BCL2, los efectores de la muerte (mediadores) BAX y BAK. Cuando se aplican suficientes señales de estrés, las proteínas de supervivencia se desplazan de BAX/BAK por interacción con proteínas BH3, permitiendo que BAX y BAK se oligomericen en la membrana externa de las mitocondrias, desencadenando su permeabilización, despolarización, liberación de citocromo C, activación de caspasas y muerte celular, morfológicamente reconocible como apoptosis. Las tensiones relacionadas con el daño en el ADN por la quimioterapia y por la señalización oncogénica típicamente inducen la actividad de la proteína BH3-only a través de la vía TP53.
Estructura química del venetoclax.
El venetoclax parece actuar mimetizando la acción de la proteína BH3-only. El fármaco presenta una elevada selectividad sobre Bcl-2 en relación a otras proteínas relacionadas como BclxL o BclW, presentes en otras células, especialmente en plaquetas. Debido a esta especificidad de acción, el venetoclax no ha sido relacionado con los potentes efectos trombocitopénicos de sus antecesores en la investigación, como el navitoclax (Roberts, 2017).
Los datos clínicos proceden de dos ensayos de fase 2 multicéntricos pero no controlados que evaluaron la eficacia y seguridad de la monoterapia con venetoclax 400 mg al día en sujetos con LCC resistentes o recidivante (R/R) con o sin deleción 17p o mutación del gen TP53. En el primero de ellos se reclutó a pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica recurrente o refractaria portadores de delección, registrándose una tasa de respuesta objetiva del 82%. La duración de la respuesta fue prolongada, con una tasa supervivencia libre de progresión a los dos años de 69%.
En el otro estudio se evalúo la administración de venetoclax en sujetos con LLC que había recaído después de un tratamiento con ibrutinib o idelalisib, o que habían sido refractarios a alguno de ellos. Los resultados indicaron que en los pacientes pretratados con ibrutinib, la tasa de respuesta objetiva fue del 70% mientras que en los pretratados con idelalisib fue del 62%. El porcentaje de pacientes con supervivencia libre de progresión del 81% (ibrutinib) y 88% (idelalisib).
Desde el punto de vista de la seguridad y considerando los datos agrupados (EMA, 2016) para la dosis de 400 mg/día, el venetoclax presenta un perfil toxicológico importante. La incidencia de eventos adversos de intensidad de grado 3-4 fue del 76%, y de un 49% para los más graves (severos) emergentes durante el tratamiento. Desde el punto de vista de la seguridad, la EMA ha señalado que el principal problema de seguridad con venetoclax en la LLC es el riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT), especialmente al inicio del tratamiento, más pronunciado en sujetos con una carga tumoral alta; no obstante, realizando una dosificación lenta de aumento gradual durante las primeras 5 semanas, el riesgo de TLS clínico parece no superar una incidencia informada de aproximadamente 3%. Destacaron por encima de todo los efectos adversos de naturaleza hematológica (anemia, neutropenia), gastrointestinal (diarrea, náusea, estreñimiento) e infecciosa (tracto respiratorio superior).
Globalmente, el 5-10% de los pacientes con LLC tienen una mutación 17p del y/o TP53; esta tasa aumenta hasta un 40% en cuadros refractarios avanzados y se asocia con baja actividad/resistencia a quimioterapia y quimioinmunoterapia. Por el momento, no dispone de datos comparativos del venetoclax con otros fármacos, pero las respuestas objetivas duraderas y la mejoría en la sintomatología, incluidos los parámetros hematológicos, son relevantes.
Hasta hace muy poco, no se disponía de opciones terapéuticas satisfactorias para la LLC con mutaciones 17p del / TP53, aparte del trasplante alogénico de precursores hematopoyético, solo útil realmente para muy pocos pacientes jóvenes con buena salud general después de lograr una buena respuesta al régimen quimioterápico tóxico, quedando como única opción la quimioterapia convencional, con bajas tasas de respuesta y de corta duración. La incorporación de nuevas líneas farmacológicas, encarnadas en idelalisib e ibrutinib ha permitido mejorar algo la situación, pero también estos fármacos han sido asociados con cuadros resistentes o refractarios.
Las cepas bacterianas multirresistentes se están haciendo cada vez más frecuentes, particularmente en el ámbito hospitalario. Esto obliga a recurrir a antibióticos considerados como de “última línea” o de “reserva”, generalmente más tóxicos; pero ni siquiera esto garantiza ya que una infección bacteriana pueda ser curada. Cada vez son más las cepas bacterianas que también son resistentes a estos antibióticos de reserva, lo cual no solo impide el tratamiento de las infecciones correspondientes, haciéndolas potencialmente mortales, tanto en adultos como en niños; en este sentido, se estima que la tasa de mortalidad en pacientes afectados por este tipo de infecciones oscila entre un 26% y un 44%. Además, la falta de disponibilidad de antibióticos eficaces limita notablemente la realización de otras intervenciones terapéuticas, como el tratamiento del cáncer o los trasplantes de órganos o de médula ósea, que condicionan situaciones de inmunosupresión.
En toda Europa alrededor de 25.000 personas mueren cada año como consecuencia de las infecciones hospitalarias causadas por bacterias resistentes (ECDC, 2009). De acuerdo con los datos del Registro de Actividad de Atención Especializada (RAE-CMBD), en el año 2015 murieron en España 2.837 personas como consecuencia de infecciones hospitalarias causadas por bacterias resistentes.
Hay que considerar, además, que el tratamiento de estas infecciones supone un coste añadido de 1.500 millones de euros anuales en la Unión Europea (UE), lo que extrapolado a cifras nacionales representa un coste de alrededor de 150 millones de euros anuales (O’Neill, 2016). Si no se toman medidas de carácter urgente, se estima que en 35 años, el número de muertes atribuibles a las infecciones multirresistentes alcanzará las 390.000 al año en toda Europa – lo que en España supondrá una cifra de unas 40.000 muertes anuales – y la resistencia desbancará al cáncer como primera causa de muerte.
Se estima que los sobrecostes asociados al tratamiento de pacientes infectados por bacterias multirresistentes suponen entre 10.000 y 40.000 € por paciente, tanto en la Unión Europea como en Estados Unidos. A la cifra, probablemente infraestimada, de 700.000 muertes anuales atribuidas a las infecciones resistentes hay que añadir una estimación verdaderamente aterradora: si no hay un cambio significativo de las tendencias, en 2050 la tasa anual de muertes ligadas a infecciones resistentes será de 10 millones, lo que podría afectar a la economía europea reduciendo su producto interior bruto (PIB) entre un 1% y un 4,5%.
La elección del antimicrobiano se sustenta en el conocimiento de las interrelaciones que existen entre el microorganismo que produce la infección, el paciente que padece el proceso infeccioso y el antimicrobiano utilizado; en este sentido, la respuesta al tratamiento antiinfeccioso tiene mayor probabilidad de ser satisfactoria cuando:
Las bacterias resistentes surgen por un proceso de selección adaptativa bajo la acción del propio antimicrobiano. En cualquier población bacteriana existen de manera natural células bacterianas que no se inhiben por las concentraciones de antibacterianos que habitualmente inhiben la mayoría de los microorganismos pertenecientes a esta población (mutantes resistentes). Cuando se somete una población bacteriana que contiene mutantes resistentes a la acción inhibitoria del antibiótico puede producirse un efecto deletéreo de la subpoblación sensible, mientras que la subpoblación resistente puede continuar su desarrollo, llegando a sustituir a toda la población bacteriana (selección).
Cuando la selección del antimicrobiano, la dosis, la pauta y la duración del tratamiento son los adecuados, la selección de mutantes resistentes tiene una escasa relevancia; pero cuando se emplean inadecuadamente los agentes antimicrobianos de forma reiterada y generalizada, al cabo de algunos años se origina una fuerte presión selectiva en el mundo microbiano, lo que favorece la aparición y el aumento de las poblaciones resistentes, lo que se asocia con el fracaso terapéutico. Básicamente, la resistencia de las células bacterianas a los agentes antimicrobianos se puede producir:
Además, es habitual que en un mismo microorganismo coexistan más de uno de estos mecanismos, con lo que aumenta el número de antimicrobianos a los que es resistente el microorganismo. La diseminación de estos mecanismos entre las bacterias patógenas ha sido extraordinariamente rápida y en la actualidad ningún antimicrobiano escapa a la acción de alguno de estos mecanismos.
Desde un punto de vista genético, la resistencia a los antimicrobianos puede producirse por adquisición de elementos genéticos que confieren resistencia a los antimicrobianos a partir de otras bacterias (en este caso, es imprescindible el intercambio genético entre los microorganismos y la recombinación) o por mutación en genes preexistentes, aunque también debe considerarse la posibilidad de aparición de mutaciones en genes adquiridos previamente. En este sentido, algunos de los genes que se adquieren por las bacterias y que les confieren resistencia a determinados antimicrobianos tienen su origen en los propios microorganismos que producen antibióticos (esencialmente Streptomyces), ya que gracias a estos genes son capaces de resistir a la acción del antibiótico que sintetizan. La resistencia por transferencia genética es típica de bacterias que comparten nichos ecológicos con otros microorganismos. Cuando no es posible el intercambio genético, las bacterias recurren a procesos mutantes que se manifiestan bajo la acción selectora
La aparición de resistencia microbiana en cada país, con especial énfasis en la resistencia bacteriana (pero sin olvidar la viral y la fúngica), está ligada a un amplio y diverso colectivo de factores. Es prácticamente imposible establecer cuantitativamente el grado de responsabilidad correspondiente a cada uno de los múltiples factores implicados en el desarrollo de resistencia microbiana. En cualquier caso, es fundamental entender que es la presión conjunta de todos estos factores lo que determina el desarrollo de resistencia microbiana y, por tanto, cualquier acción que no contemple de forma global el problema está necesariamente abocada al fracaso. Entre los factores más relevantes, podemos citar los siguientes:
La experiencia adquirida en algunos países europeos muestra que la disminución de la prescripción de antibacterianos a los pacientes ambulatorios se ha acompañado de una reducción simultánea de la resistencia. Entre el 80% y el 90% de todas las recetas de antibacterianos se extienden en las consultas de atención primaria, sobre todo, a pacientes con infecciones respiratorias, a pesar de que hay datos que demuestran que en muchas infecciones respiratorias no se necesitan antibióticos y que el sistema inmunitario del paciente tiene capacidad suficiente para combatir infecciones leves. A ello, hay que agregar que alrededor de la mitad de las prescripciones médicas de antibióticos son inadecuadas en términos de selección del agente, indicación o posología.
Por ello, parece razonable esperar que un cambio en los hábitos de prescripción de antibacterianos pudiera afectar de forma clara a la incidencia de resistencias bacterianas. De hecho, la prescripción innecesaria de antibióticos en la atención primaria constituye un fenómeno complejo, relacionada principalmente con factores como una mala interpretación de los síntomas, un diagnóstico incierto y las expectativas del paciente.
El suministro de datos nacionales fiables y comparables sobre el consumo de antibióticos es fundamental para comprender la epidemiología de la resistencia a los antibióticos en Europa, ya que el uso de antibióticos es uno de los principales factores responsables de la resistencia a los antibióticos. Aunque la mayoría de los antibióticos se utilizan en Atención Primaria, el uso de antibióticos en los hospitales es uno de los principales determinantes de la aparición de bacterias multirresistentes responsables de las infecciones asociadas a la propia atención médica (ECDC, 2017).
No obstante, los datos disponibles a nivel nacional por parte del PRAN (AEMPS, 2018) son muchos más completos y actualizados que los maneja el ECDC y, por ello, reflejan en mejor medida la situación del consumo.
Según la página oficial del PRAN (AEMPS, 2018), en 2017 el consumo medio ponderado de antibióticos para uso sistémico (grupo J01) en atención primaria en España fue de 32,1 DHD (dosis diaria definida – DDD – por 1.000 habitantes y día), correspondiendo un 68% (21,69 DHD) a recetas oficiales del Sistema Nacional de Salud y el restante 32% a recetas privadas, tal como se recoge en la Tabla 1.
El consumo de antibióticos muestra una clara estacionalidad, con máximos de consumo en los meses de invierno (diciembre-marzo) y mínimos en los de verano (julio-septiembre). En cuanto a la calidad de la prescripción de los antibióticos en España, según el PRAN, el porcentaje de recetas de antibióticos de espectro reducido en 2017 fue de un 31%; es decir, un 69% de las prescripciones de antibióticos en atención primaria corresponden a antibióticos de amplio espectro. En la Tabla 2 se aprecia la evolución del consumo específico de antibióticos en el ámbito ambulatorio del Sistema Nacional de Salud.
Según el ECDC (ECDC, 2017), en 2016, el consumo medio ponderado de antibióticos para uso sistémico en la comunidad, en la población de la UE y EEE (Espacio Económico Europeo) fue de 21,9 DDD por 1.000 habitantes por día, lo que, aunque fue menor que en años anteriores, no mostró ninguna tendencia estadísticamente significativa durante 2012-2016. Finlandia, Luxemburgo, Noruega y Suecia mostraron una tendencia decreciente durante el período, mientras que Grecia y España mostraron una tendencia creciente. En 2016, el consumo osciló entre 10,4 (Países Bajos) y 36,3 DHD (Grecia); una diferencia de 3,5 veces, similar a años anteriores.
Expresado en envases por 1.000 habitantes por día, el consumo medio ponderado de la población de la UE/EEE fue de 3,1 y globalmente no mostró ningún cambio estadísticamente significativo durante el período 2012-2016. A nivel de país, se observó una disminución estadísticamente significativa en Dinamarca, Estonia, Finlandia y Suecia. En 2016, el consumo osciló entre 1,0 (Suecia) y 4,7 paquetes por 1.000 habitantes por día (Francia).
En cuanto a la estructura de prescripción/dispensación de antibióticos, el perfil español señala claramente a las aminopenicilinas (J01C) como los antibióticos más ampliamente utilizados, muy por encima de la media europea (66 vs. 48%). Esta particular manera de prescribir antibióticos determina que España sea uno de los países de la Unión Europea donde se emplean más antibióticos de amplio espectro (fundamentalmente, aminopenicilinas) en relación a los de espectro reducido, tal como ocurre en Grecia, Italia, Bélgica y Portugal, todos los cuales tienen tasas muy elevadas de resistencia a neumococos y estreptococos; por su parte, la situación contraria sucede en los países nórdicos (Dinamarca, Suecia), Holanda o Alemania, por ejemplo.
De acuerdo con los datos oficiales del PRAN (AEMPS, 2018), en 2017 el consumo estimado de antibióticos (J01) en los hospitales de España fue de 2,10 DHD, con un crecimiento global en los últimos cinco años del 11% tal como se recoge en la Tabla 3. Estos valores están en la misma línea que la media en la UE/EEE (2,10 en 2016). Los grupos más ampliamente utilizados fueron las aminopenicilinas (J01C; 0,79 DHD) que representaron un 38% del total, seguidas por las cefalosporinas (J01D; 0,50 DHD) con un 24% y las fluoroquinolonas (J01M; 0,35 DHD) con un 17%.
Durante 2012-2016, el consumo de antibióticos en el sector hospitalario en la UE/EEE no mostró ningún cambio a nivel global, con de 2,1 DHD, oscilando entre 1,0 (Holanda) y 2,9 (Malta). Sin embargo, sí se observaron aumentos o disminuciones estadísticamente significativos en varios países; por ejemplo, Grecia, Malta y Eslovenia mostraron una tendencia creciente, mientras que Estonia, Finlandia y Luxemburgo mostraron una tendencia decreciente. No se observó una variación significativa en el consumo global de antibióticos en la UE para tratar a pacientes infectados con bacterias multirresistentes, como las carbapenemas, aunque en diez países (Bulgaria, Croacia, Chipre, Estonia, Hungría, Letonia, Lituania, Malta, Rumania y Eslovaquia), hubo una tendencia al alza, y un país (Portugal) mostró una tendencia a la baja durante el mismo período. Asimismo, el consumo medio ponderado de polimixinas (colistina, usada para tratar infecciones con bacterias resistentes a carbapenem) en la UE/EEE tampoco mostró ninguna variación global estadísticamente significativa durante 2012-2016, aunque hubo aumentos en nueve países (Bulgaria, Dinamarca, Grecia, Hungría, Italia, Malta, Rumania, Eslovaquia y Eslovenia) y reducción en dos países (Francia e Irlanda) (ECDC, 2017).
La cantidad de antibióticos destinados a consumo en animales dobla – al menos – a la empleada en seres humanos. Y debe tenerse presente que el uso masivo de antibióticos de amplio espectro en el ámbito veterinario altera o incluso elimina la microbiota normal – en especial, la digestiva – de los animales, facilitando la selección de microorganismos resistentes a tales antibióticos, que son eliminados con las excretas.
Esto enfatiza la importancia de racionalizar el consumo animal de antibióticos. Y los datos en este sentido no son especialmente alentadores, ya que la distribución en la Unión Europea de antibióticos para uso veterinario, en toneladas de ingrediente activo, tanto en formas orales para animales de compañía como las demás formas farmacéuticas utilizadas en animales productores de alimentos (incluidos los caballos), por país, para 2016 (EMA, 2018) arrojaba una cifra realmente impresionante: 7.860 toneladas, si bien se ha conseguido reducirla en un 13% con respecto a 2014 (9.010 toneladas).
En 2016, el país con cifras mayores fue España, con 2.727 toneladas, lo que representa el 35% del total de la Unión Europea. Tres países (Italia, Alemania y España) acumulaban el 60% del total y cinco (incluyendo a Francia y Polonia) representaban el 74% (Tabla 4). En 2014, 61% lo acaparaban tres países: España (2.695,5 toneladas; 30% del total), Alemania (1.313,7 toneladas; 15%) e Italia (1.441,6; 16%). Por grupos de antibacterianos, los más utilizados fueron las tetraciclinas, seguido de penicilinas y sulfamidas; globalmente superan el 70% del total.
La Comisión Europea ha venido haciendo amplias encuestas sistemáticas para estudiar el nivel de uso de los antimicrobianos y del grado de conocimiento de los ciudadanos europeos sobre los riesgos reales que supone la resistencia antimicrobiana. En 2009 realizó y publicó el primer Eurobarómetro Especial sobre Resistencia Antimicrobiana, repitiéndolo en 2013; el más reciente fue publicado en junio de 2016.
El Eurobarómetro Especial 445 sobre Resistencia Antimicrobiana se realizó a partir de los datos obtenidos en la encuesta llevada a cabo por TNS Opinion & Social Network, en los 28 Estados miembros de la Unión Europea entre el 9 y el 18 de abril de 2016. Hubo un total de 27.969 entrevistas válidas, realizadas en su lengua materna a personas mayores de 15 años, procedentes de diferentes grupos sociales y demográficos, en nombre de la Dirección General para la Salud y Seguridad Alimentaria de la Comisión Europea. La metodología utilizada es la de las encuestas del Eurobarómetro que lleva a cabo la Dirección General de Comunicación (Unidad de Acciones estratégicas, comunicación corporativa y Eurobarómetro). El número de entrevistados en cada país de la UE osciló entre 500 (Chipre) y 1.563 (Alemania); en el caso concreto de España, se realizaron un total de 1.053 entrevistas válidas, lo que supone un 9,3% del total.
En general, los resultados obtenidos reflejan un pobre conocimiento general sobre la cuestión y, lo que es aún peor, ciertas actitudes que dificultan la lucha contra las resistencias microbianas. Un tercio (34%) de los europeos encuestados afirmaba haber tomado antibióticos en los últimos doce meses. En España este porcentaje alcanza el 47%, lo que junto con Malta (48%) supone el mayor porcentaje de la UE; unas cifras contrastan con las de Suecia (18%) y los Países Bajos (20%).
En la UE la gran mayoría (93%) de los encuestados dicen que obtuvieron los antibióticos por prescripción médica. Los niveles más bajos se encuentran en Grecia (79%), Rumanía (84%), Chipre (86%), Letonia (87%), Bulgaria (87%) y Croacia (88%). En todos los demás países, más de nueve de cada diez de los encuestados dicen que se obtuvieron los antibióticos de esta manera, con la proporción más alta se encuentra en Suecia (98%). En España fue el 94%.
El grado de conocimiento sobre los antibióticos no ha variado significativamente desde 2013: solo un 24% contestaron correctamente a las cuatro preguntas básicas sobre el uso y actividad de los antibióticos (en España lo hizo el 20%, cuatro puntos porcentuales más que en 2013). Apenas un 43% de los europeos (un 48% de los españoles) contestaron correctamente a la pregunta de si los antibióticos son efectivos frente a la gripe o el resfriado.
Solo la tercera parte (33%) de los encuestados de la UE afirma haber recibido información en los últimos doce meses sobre la importancia de no tomar antibióticos innecesariamente; en España esta cifra fue del 23% (3 puntos porcentuales más que en 2013).
Los europeos son conscientes de que es necesario actuar a todos los niveles para luchar contra la resistencia bacteriana, con un 35% (40% en España) a favor de adoptar acciones a nivel mundial y de la UE. Frente a estos, un 28% (24% en España) consideran que son preferibles las medidas a escala nacional o regional y un 19% (18% en España) opta por las acciones a nivel individual o familiar. Solo un 10% de los europeos (6% en España) consideran que es necesario actuar a todos los niveles.
Poco más de un tercio (37%) de los europeos (en España, el 26%) dijeron que eran conscientes de que el uso de antibióticos para estimular el crecimiento en animales de granja (promotores del crecimiento) está prohibido en la UE.
En noviembre del año 2011, a propuesta de la Comisión Europea (EC, 2011) el Parlamento Europeo publicó una resolución no legislativa por la que se estableció un Plan Director de Acción sobre Resistencias Antimicrobianas (2011-2016) que estimuló la puesta en marcha de planes nacionales en 13 países, entre ellos España. Dicho Plan contiene siete ámbitos clave en los que es imprescindible tomar medidas: 1) garantizar que los antimicrobianos se usen adecuadamente en la medicina humana y veterinaria; 2) prevenir las infecciones microbianas y su propagación; 3) diseñar nuevos antimicrobianos eficaces o tratamientos alternativos; 4) cooperar con socios internacionales para reducir los riesgos de resistencia bacteriana; 5) mejorar el seguimiento y la vigilancia en medicina y en veterinaria; 6) fomentar la investigación y la innovación; y 7) apoyar la comunicación, la educación y la formación.
En junio de 2012, el Consejo de la Unión Europea solicitó a los Estados Miembros que elaborasen e implementasen a nivel nacional estrategias o planes de acción para contener el desarrollo de resistencias a los antimicrobianos, resultando la necesidad de una perspectiva conjunta humana y veterinaria para que la lucha contra el desarrollo y diseminación de resistencias antimicrobianas sea realmente eficaz. Previamente a ello, durante una reunión interna convocada el 8 de marzo de 2012 por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (MSSSI) para la preparación de la Conferencia de expertos de la presidencia danesa, se planteó la posibilidad de crear un Grupo de Trabajo constituido por las partes interesadas en este tema, que permitiera sentar las bases para el desarrollo de un mecanismo intersectorial sobre resistencias a los antimicrobianos a nivel estatal. Finalmente, el gobierno de España aprobó en 2014 su Plan Nacional frente a la Resistencia a los Antibióticos (PRAN).
El segundo Plan de Acción sobre Resistencia a los Antibióticos de la UE (EU, 2017), publicado en junio de 2017, estableció el marco global para una acción más amplia destinada a reducir la aparición y propagación de la resistencia a los antimicrobianos y a incrementar, dentro y fuera de la UE, la investigación y la disponibilidad de nuevos antimicrobianos. En ese contexto, el nuevo PRAN 2019-2021 dará continuidad a los trabajos desarrollados en la primera estrategia española sobre resistencia.
Los trabajos del Grupo Coordinador definieron seis líneas estratégicas, cada una de las cuales incluye varias medidas, tanto en el ámbito de la salud humana como animal. A su vez, cada medida implica varias acciones comunes o específicas para salud humana y animal, hasta un total de 70. Las líneas estratégicas, con sus medidas correspondientes, son las siguientes:
El trabajo desarrollado hasta 2018 por el PRAN ha supuesto el cumplimiento de los objetivos establecidos en cada una de las líneas estratégicas del PRAN. Los logros alcanzados más destacados constituyen avances muy significativos que permitirán reforzar y ampliar la estrategia común frente al problema de la resistencia en España.
En el ámbito de la salud humana se ha mejorado el sistema de vigilancia del consumo de antibióticos en salud humana, se ha aprobado el Sistema Nacional de Vigilancia de Infecciones Relacionadas con la Asistencia Sanitaria (IRAS) y se han consensuado los indicadores comunes para la vigilancia del consumo y resistencia para facilitar la agregación de los datos nacionales. Además, se está trabajando con las comunidades autónomas para impulsar la implementación de los Programas de Optimización de Uso de los Antibióticos (PROA) tanto en hospitales como en Atención Primaria. El 72% de los hospitales españoles desarrolla alguna iniciativa para la optimización del uso de los antibióticos y en el 40% de los casos, estas iniciativas están reconocidas como actividades PROA por el hospital.
En el ámbito de la sanidad animal, se ha mejorado el sistema nacional de recogida de datos de ventas de antibióticos de uso veterinario, se está trabajando en la implementación de un sistema nacional de recogida de datos de prescripción veterinaria de antibióticos y se ha puesto en marcha el Programa REDUCE en distintos sectores ganaderos. En este contexto, el Acuerdo para la Reducción del Uso de Colistina en porcino, firmado por empresas que representan el 70 % del sector, ya ha conseguido una reducción del consumo de colistina del 82,37%.
De acuerdo con los datos estimados recogidos en el marco del PRAN, el consumo total de antibióticos en el ámbito de la salud humana se redujo en España un 4,34% entre los años 2016 y 2017. Este dato supone un cambio en la tendencia creciente que se registraba desde 2014, aunque España continúa entre los países que más antibióticos consumen de la UE. En el área veterinaria, el consumo de antibióticos en España ha registrado una reducción estimada en un 14% desde 2014, una disminución muy relevante que constituye un cambio de tendencia significativo.
El nuevo PRAN 2019-2021 pretende continuar avanzando sobre la base construida con el trabajo desarrollado entre 2014 y 2018 con dos objetivos generales: 1) reducir el consumo de antibióticos en medicina humana y veterinaria y 2) reducir la necesidad de utilizar antibióticos en ambos ámbitos. La metodología del PRAN 2019-2021 dará continuidad a las 6 líneas estratégicas de trabajo y los dos Grupos Coordinadores establecidos en 2014.
Considerando todo lo indicado hasta aquí, resulta obvio que cualquier iniciativa que se emprenda para frenar el desarrollo de la resistencia microbiana ha de tener un carácter no solo multifactorial, sino también a escala mundial. En este sentido, el 25 de mayo de 2015, la Asamblea Mundial de la Salud aprobó un plan de acción mundial para hacer frente a la resistencia a los antimicrobianos, en particular la resistencia a los antibióticos, que es la más preocupante. El plan establece cinco objetivos:
La resolución insta a los Estados Miembros a que apliquen el plan con arreglo a sus prioridades nacionales y circunstancias específicas y movilicen recursos adicionales a tal efecto. Con la adopción del plan mundial, todos los gobiernos se comprometen a tener para mayo de 2017 un plan de acción nacional sobre resistencia a los antimicrobianos compatible con el plan de acción mundial, que abarcase el uso de los antimicrobianos en la salud animal y la agricultura, así como en la salud humana.
La OMS recuerda también que la resistencia puede propagarse rápidamente y que la difusión de genes bacterianos de resistencia detectados recientemente puede acabar generalizándose mucho antes de lo esperado. Un ejemplo de ello es el gen NMD-1 (New Delhi metallo-beta-lactamase), que confiere resistencia a numerosos antibióticos betalactámicos, incluyendo carbapenemas. La metalo-betalactamasa codificada por este gen fue identificada por primera vez en diciembre de 2009 en un paciente sueco hospitalizado en Nueva Delhi (India) infectado por Klebsiella pneumoniae, pero tan soloa mediados de 2011 ya se habían identificado pacientes infectados por bacterias conteniendo el gen NDM-1 en todos los continentes, salvo América Central y del Sur.
En mayo de 2016 se publicó en Gran Bretaña un importante documento titulado Review on Antimicrobial Resistance: Tackling drug-resistant infections globally (Revisión de la resistencia antimicrobiana: combatir las infecciones resistentes a los medicamentos en todo el mundo). La dirección de este amplio informe fue encomendada por el entonces primer ministro británico David Cameron a un prestigioso economista, Jim O’Neill, dado que la mayor parte de los componentes que determinan la difusión y las consecuencias de las resistencias a los antibióticos en todo el mundo tienen una evidente carga económica. Este informe propone un conjunto de diez grupos de medidas fundamentales y estima que el desarrollo de las mismas podría suponer una inversión en torno a los 40.000 millones de dólares a lo largo de un periodo de diez años. Las medidas que propone son, de forma muy resumida, las siguientes:
Uno de los objetivos más obvios en la lucha contra la resistencia microbiana a los antibióticos es el desarrollo de nuevos fármacos capaces de actuar sobre las bacterias a través de mecanismos diferentes de los conocidos y, especialmente, que dificulten la emergencia de nuevos mecanismos bacterianos de resistencia y sean insensibles a los actuales.
Lo cierto es que formular este desiderátum es mucho más fácil que alcanzar su objetivo. Los nuevos mecanismos antibacterianos desarrollados en el último medio siglo pueden contarse con los dedos de una mano, y aun así sobrarían varios. En la práctica, de los 38.000 millones de dólares invertidos en investigación y desarrollo farmacéutico entre 2003 y 2013 por la industria farmacéutica a escala mundial, solo se invirtieron 1.800 millones de dólares en investigación antimicrobiana (4,7%), lo que evidencia una relativa falta de interés de la industria farmacéutica por este sector. Por otro lado, la diversidad química tiene un límite y no está nada claro que realizar modificaciones estructurales sin fundamento científico sea una estrategia aceptable.
Por todo lo anterior, es preciso un cambio radical en la estrategia de búsqueda de nuevos antibióticos. Hasta ahora se han ido desarrollando antibióticos con espectro amplio, capaz de actuar sobre bacterias patógenas de muy diverso tipo. Sin embargo, debe tenerse presente que las bacterias llevan evolucionando desde hace 3.000 millones de años y se multiplican con una frecuencia que, en algunos casos, es inferior a 5 minutos. Esto supone que la diversidad filogenética bacteriana extraordinaria, frente a la que se pretende actuar con un pequeño número de mecanismos farmacológicos.
Es necesario, por tanto, restringir la actuación de los antibióticos a los patógenos causantes específicos de cada infección, facilitando las técnicas de diagnóstico microbiológico rápido y eligiendo aquellos antibióticos de espectro reducido acotado a las características particulares del agente causal y del propio paciente. Es preciso ajustar las categorías patológicas de las infecciones y dejar de hablar de neumonía, de infección intraabdominal, etc., como si fueran entidades homogéneas. En realidad, la historia natural de cada una de estas infecciones es específica y está determinada por el o los agentes infecciosos causantes y sus múltiples variantes filogenéticas, así como por las condiciones propias de cada paciente, entre otros factores. Por ello, utilizar un mismo tratamiento para cada una casuística patológica es un auténtico contrasentido científico.
El modelo de referencia puede ser el de la quimioterapia oncológica, antaño tóxica e ineficaz y hoy en crecimiento exponencial. Se pasó de medicamentos inespecíficamente citotóxicos que arrasaban cualquier crecimiento celular, a utilizar de forma muy selectiva moléculas sencillas o complejas – como los anticuerpos monoclonales – o incluso terapia celular somática o terapia génica, para actuar de forma extremadamente selectiva sobre la diversidad tumoral que caracteriza al cáncer: un mismo paciente puede tener diferentes tipos tumorales procedentes de un foco primario.
La terapéutica farmacológica del cáncer ha experimentado en apenas unos años un crecimiento formidable, debido al creciente éxito de su uso y ello ha redoblado el afán investigador, abriendo nuevas vías con inusitadas expectativas. Ello se debe a múltiples factores, pero probablemente resultan especialmente relevantes los siguientes:
Por otro lado, es preciso investigar sobre el proceso total de la infección y no solo sobre potenciales dianas farmacológicas a nivel molecular o mediante experimentación animal. En este sentido, los modelos animales son muy poco predictivos de la toxicidad en seres humanos y eso hace que se desechen prematuramente potenciales antibióticos útiles en los seres humanos o en otras especies animales. O, por el contrario, encarecen la investigación clínica al ensayarse productos que posteriormente serán rechazados por una excesiva toxicidad o inconveniencia farmacocinética en seres humanos.
El concepto de antibiótico o, más apropiadamente, de antibacteriano tiene que ser superado y, en cualquier caso, debe de separarse de la idea de una sustancia química simple que actúa solo sobre bacterias patógenas. La investigación actual está ampliándose a sectores que desbordan la idea de medicamento como molécula simple, y en ello cabe destacar los progresos que se están haciendo en la investigación antibacteriana utilizando virus bacteriófagos (fagos), anticuerpos monoclonales, moduladores del microbioma y péptidos específicos.
Las vacunas son un elemento fundamental en la lucha contra las enfermedades infecciosas. Sin embargo, la inversión en investigación y desarrollo de vacunas es notablemente inferior al de otros tipos de nuevos fármacos; en concreto, la proporción del mercado farmacéutico mundial atribuible a las vacunas es sólo del 3%.
Tanto en medicina humana como veterinaria, las vacunas tienen un campo de actuación extraordinario y el desarrollo de nuevas formas, con ayuda de la biología molecular, debe conducir a herramientas de prevención y tratamiento extremadamente eficaces y seguras. Un simple dato ilustra sobre la utilidad sanitaria y económica de las vacunas: un estudio realizado en Estados Unidos y publicado en 2011 encontró que el uso de la vacuna frente al neumococo dio lugar a una reducción del 64% del número de infecciones por neumococos resistentes a los antibióticos entre los niños y de un 45% entre los adultos mayores de 65 años.
Los farmacéuticos, por sus múltiples posiciones a lo largo de toda la cadena del medicamento – desde la investigación hasta la dispensación y el control del uso – tienen una inequívoca responsabilidad en la lucha contra la resistencia microbiana. Esto resulta determinante a la hora de abordar el grave problema que supone la resistencia bacteriana a los antibióticos. Es un problema de naturaleza multifactorial que implica a todos los profesionales sanitarios, a las administraciones públicas, instituciones sanitarias y académicas, laboratorios farmacéuticos, responsables de centrales ganaderas y ganaderías, y a los ciudadanos en general.
En este sentido, desde hace años los farmacéuticos españoles vienen realizando un esfuerzo continuado para combatir dicha resistencia bacteriana de forma eficaz, tanto desde el ejercicio profesional individual como a través de la Organización Farmacéutica Colegial.
Los Colegios Oficiales de Farmacéuticos, Consejos Autonómicos de Colegios Oficiales de Farmacéuticos y el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos son plenamente conscientes del grave problema sanitario que supone para la población la resistencia antimicrobiana y, por ello, han asumido como uno de sus objetivos la promoción de estrategias que garanticen un uso adecuado de los medicamentos. Para llevar a cabo este objetivo,, viene colaborando activamente en acciones promovidas por las Administraciones Sanitarias Centrales y Autonómicas – Ministerio de Sanidad SSI, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, Consejerías de Sanidad de las CCAA – tanto de carácter divulgativo entre la población, como de carácter técnico con la participación en comisiones de expertos. Además, se han llevado a cabo con éxito, desde el Consejo General y los Colegios de Farmacéuticos, cerca de cien campañas a la población, así como jornadas técnicas, algunas de ellas específicamente centradas en el uso correcto de los antibióticos (por ejemplo, la campaña “Con los antibióticos no se juega”). Estas acciones incluyen informes técnicos y material divulgativo con indicaciones muy precisas sobre cómo actuar y cómo utilizar los agentes antimicrobianos.
Adicionalmente, el Consejo General participa activamente, a través de dos representantes técnicos, en el desarrollo del Plan Estratégico y de Acción para reducir el riesgo de selección y diseminación de resistencias a los antimicrobianos (PRAN), junto con otros expertos del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad; Ministerio de Agricultura, Alimentación y Medio Ambiente; Ministerio de Economía y Competitividad; Universidad; Comité Español de Antibiograma; Sociedades Científicas y de otras organizaciones profesionales sanitarias.
A nivel europeo, el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos ha liderado el tema del uso racional de antibióticos ante la Agrupación Farmacéutica Europea (PGEU). Además, forma parte del SIGRE, el sistema de recogida selectiva de medicamentos, que agrupa a la práctica totalidad de las oficinas de farmacia españolas donde se recogen los medicamentos no utilizados por los pacientes y, entre ellos, de los antibióticos, impidiendo su vertido incontrolado y la correspondiente polución medioambiental.
Igualmente, el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos creó en su momento un espacio monográfico en www.portalfarma.com, denominado Uso prudente de antibióticos1, en el que se recoge tanto la información elaborada específicamente para ciudadanos sobre el uso racional de los antibióticos y los riesgos de resistencia bacteriana, como información técnica y científica para los farmacéuticos, incluyendo un Diagrama de Flujo de Dispensación de Antibióticos en Farmacia Comunitaria.
Por otro lado, cabe señalar el documento elaborado por la Federación Farmacéutica Internacional (FIP) titulado Fighting antimicrobial Resistance, the contribution of Pharmacists (Luchando contra la resistencia antimicrobiana, la contribución de los farmacéuticos; FIP, 2015), en el que afirma, entre otras cosas, que:
La oficina de farmacia constituye un centro sanitario de especial relevancia en el ámbito de educación sanitaria y muy particularmente en el uso correcto y racional de los antibióticos. De acuerdo con ello, las recomendaciones básicas que deben realizarse en la oficina de farmacia en relación a la dispensación de antibióticos son las siguientes:
Bibliografía
Las vasculitis comprenden un grupo heterogéneo de entidades relativamente frecuentes, de etiología y manifestaciones muy variadas, que se caracterizan por la inflamación de los vasos sanguíneos, arterias, venas o ambos, lo cual causa compromiso funcional en el lecho vascular produciendo isquemia y necrosis de los mismos. Son cuadros que habitualmente responden bien al trata miento con esteroides. En ocasiones puede acompañarse de sintomatología general (fiebre, astenia, afectación del estado general) y/o del desarrollo de manifestaciones locales dependientes del órgano afectado (afectación cutánea, síntomas neurológicos, dolor abdominal, compromiso renal). La piel y el tejido subcutáneo están dañados con frecuencia, debido a diversos factores, incluyendo la existencia de un gran número de vasos dérmicos, la exposición al frío y la presencia de fenómenos de éstasis vascular. Las manifestaciones a nivel cutáneo incluyen, desde cambios en la coloración de la piel, edema, púrpura, equimosis hasta necrosis. La manifestación más frecuente es el desarrollo de una púrpura palpable en extremidades inferiores; Ésta puede ser la manifestación de una vasculitis benigna de corta duración puramente cutánea, o una manifestación cutánea de una vasculitis sistémica que puede acompañarse de afectación orgánica con compromiso vital. La elevada frecuencia de manifestaciones cutáneas de las vasculitis hace que el reconocimiento de estas lesiones, sea importante para llegar a un diagnóstico certero de las mismas.
Según su etiología, las vasculitis se pueden clasificar en primarias o idiopáticas y secundarias a otros procesos. Según su extensión anatómica puede ser un proceso multisistémico o bien un fenómeno localizado en un aparato o sistema.
Todas estas clasificaciones son útiles para comprender los síndromes vasculíticos, pero tienen varias limitaciones de índole clínica e histológica. En la actualidad la nomenclatura utilizada es la que resultó de la conferencia de consenso internacional en Chapel Hill en 1992, que integra datos sobre la etiología, patogénesis, patología, demografía y manifestaciones clínicas, revisada en 2012 y resumida en:
El espectro de manifestaciones clínicas es muy variado, desde sólo afectación del estado general, manifestado como pérdida de peso, anorexia, astenia y fiebre; hasta un compromiso de múltiples órganos y sistemas que puede determinar un fallo multiorgánico y la muerte del paciente
Piel: Las manifestaciones son variadas mostrando exantema, púrpura, nódulos subcutáneos, petequias, vesículas, úlceras, necrosis, lívedo reticularis y lesiones tipo pioderma gangrenoso, eritema multiforme o síndrome de Sweet. Estas lesiones traducen un compromiso inflamatorio de arteriolas y capilares subcutáneos de la dermis, que puede aparecer como necrotizante o granulomatoso en el exámen histológico. La distribución no es constante, pudiendo existir compromiso de extremidades, tronco o ambos.
Neurológico: lo más frecuente es la neuropatía periférica, que se puede manifestar como mononeuritis múltiple o menos frecuentemente como una polineuropatía. Está determinada por el compromiso inflamatorio de los vasos del epineuro, y produce alteraciones de las fibras sensoriales (parestesias, disestesias, hormigueo, sensación de “corriente”) y/o de las fibras motoras (paresia). El compromiso de los vasos meníngeos es menos frecuente, aunque la cefalea puede ser la manifestación más frecuente e intensa de la arteritis de la temporal.
Múscular: compromiso inflamatorio de los vasos musculares, lo que determina una miopatía con dolor en masas musculares y déficit de fuerzas. Se caracteriza por producir elevación de las CPK y LDH.
Articulaciones: se observan artralgias, en general de grandes articulaciones y artritis en un 10-20% de los pacientes
Vísceras: puede haber compromiso de cualquier órgano. Los más frecuentes son el compromiso de vía aérea-pulmón y riñón. En la vía aérea el compromiso vascular puede contribuir a la aparición de sinusitis, otitis, mastoiditis, perforación del tabique nasal y alteración de cuerdas vocales. Las manifestaciones pulmonares pueden ser hallazgos radiológicos aislados, como formación de nódulos, cavitaciones o infiltrados; hasta trastornos clínicos serios como hemoptisis y hemorragia pulmonar con el subsecuente compromiso ventilatorio del paciente. El compromiso renal puede manifestarse como cualquiera de los síndromes nefrológicos clásicos: síndrome urinario, nefrítico o nefrótico, que pueden llevar a la insuficiencia renal terminal. También puede manifestarse como HTA de reciente comienzo o de difícil manejo. Otros órganos que pueden verse afectados son el intestinal, hemorragia digestiva, perforación u obstrucción intestinal; cardíaco, isquemia miocárdica; ocular, episcleritis, uveítis y amaurosis; hepático, con elevación de transaminasas. Las distintas vasculitis pueden manifestar ciertos patrones de compromiso de órganos y sintomatología predominantes que debemos valorar adecuadamente para tratar de “etiquetar” el tipo de vasculitis, ya que ello condicionará el pronóstico a frecuentemente el tratamiento:
Los exámenes que se solicitan van orientados a confirmar el compromiso inflamatorio sistémico de estas vasculitis, el compromiso particular de los distintos órganos y exámenes diagnósticos para diferenciar tipo de vasculitis.
La inflamación de los vasos puede ocurrir por tres mecanismos:
Los mecanismos inmunes involucrados en el desarrollo de las vasculitis se han clasificado en cuatro tipos:
Idealmente se debe procurar biopsia del tejido u órgano comprometido para su estudio histopatológico y llegar a una certificación diagnóstica. Los órganos más frecuentemente biopsiados en estas vasculitis son la piel, el nervio sural, la vía aérea superior (principalmente senos nasales y paranasales) y el riñón. Menos frecuente, por la dificultad técnica que implica, el pulmón. Cuando hay sospecha de arteritis de la temporal, el sitio de biopsia es la arteria temporal. Los hallazgos que se buscan para hacer el diagnóstico son la inflamación arterial, necrosis o granulomatosis. Siempre se complementa con inmunofluorescencia en busca de depósitos de IgA (Schonleich Henoch), IgM e IgG (crioglobulinemias). Las vasculitis asociadas a ANCA son habitualmente pauci-inmunes, o sea su inmunofluorescencia es negativa.
Una vez realizado el diagnosticado de una determinada vasculitis es necesario comenzar un tratamiento precoz para evitar el desarrollo de complicaciones y evitar la mortalidad. El diagnóstico muchas veces requiere la exclusión de otras enfermedades que pueden producir las misma sintomatología, principalmente infecciones y tumores La mayoría de las vasculitis requiere tratamiento esteroideo en dosis altas, que puede ser dado en forma oral (prednisona 0,5-1 mg/kg peso/día) o en pulsos endovenosos, cuando exista riesgo de compromiso de órgano vital (ej. desarrollo de rápida insuficiencia renal, hemorragia pulmonar masiva, compromiso visión etc). La duración del tratamiento es variable, dependiendo del tipo de vasculitis y de la respuesta al tratamiento instaurado. En general se debe intentar la disminución rápida, aunque gradual, de las dosis para evitar las temidas complicaciones de los corticoides (síndrome de Cushing, HTA, elevación de la glicemia, aparición de estrías y acné, glaucoma, necrosis ósea avascular, infecciones etc.) Como tratamiento de mantenimiento, prevención de recaídas y “ahorrador de esteroides”, se combina el uso de corticoides con citotóxicos como el metotrexate, azatioprina y/o ciclofosfamida. La elección de estos fármacos viene definido por el tipo de vasculitis, la extensión del compromiso clínico y la respuesta al tratamiento. Estos medicamentos tienen riesgo de complicaciones, que pueden ser fatales.
Tras revisar y analizar la historia de las vasculitis, intentar llegar a una clasificación única de las mismas es bastante complejo debido a la gran variedad de entidades, que presentan en ocasiones una base histológica común. Por el mero hecho de comprometer un vaso de pequeño calibre, tener que colocar a todas las enfermedades que produzcan vasculitis de pequeños vasos dentro de un mismo grupo carece de mucho sentido, ya que muchas de ellas van a tener etiologías completamente diferentes. Lo mismo sucede con las vasculitis de los grandes vasos, en las cuales encontramos vasculitis secundarias a agentes infecciosos (sífilis) a enfermedades del tejido conjuntivo (arteritis aortica del síndrome de Reiter), la arteritis temporal y la arteritis de Takayasu; las cuales son entidades completamente diferentes, que lo único que tienen en común es afectar vasos de gran calibre.
Al agrupar las vasculitis de este modo, no se pretende plantear una clasificación, sino establecer un intento racional de comprender el aspecto clínico y fisiopatológico de estas enfermedades, empleando la célula como blanco específico de los diferentes antígenos, conociendo de esta forma parte del problema, ya que aún desconocemos la parte desencadenante del mismo. Se postula que existen diferentes antígenos que dependiendo del tipo de célula que sean activadas por ellos van a producir diferentes vasculitis, como la leucocitoclástica, la linfomononuclear, la granulomatosa, y la eosinofílica, desencadenando un trastorno en la inmunorregulación, en un huésped susceptible genéticamente y de acuerdo a un ambiente propicio.
No se ha podido demostrar una base inmunogenética relacionada con éstas patologías, ni siquiera en una sola de las vasculitis. Una entidad puede producir diversas formas de vasculitis, como las relacionadas con las colagenosis. Támpoco podemos aceptar que a través de un anticuerpo como C-ANCA o PANCA clasifiquemos todas las vasculitis.
La presencia de ésta vasculitis aumenta directamente con la edad, observándose preferentemente en adultos mayores de 50 años. Compromete el doble a mujeres que a los hombres, y de preferencia se observa en población blanca. Clínicamente se manifiesta con:
Dentro de la clínica es importante mencionar que hasta en 50% de los pacientes se encuentran síntomas compatibles con una polimialgia reumática (PMR). Se considera la arteritis de la temporal una enfermedad estrechamente relacionada a la PMR, pudiendo ser está última la forma más leve del espectro de la enfermedad. La PMR puede presentarse aislada o acompañando a la arteritis de la temporal. Se manifiesta en su forma clásica con dolor en cintura pélvica y escapular. Habitualmente el paciente refiere no poder desarrollar actividades que involucren levantar los brazos: tender la ropa, peinarse, lavarse el cabello o actividades que movilicen cintura pélvica como levantarse de una silla. El dolor es simétrico, bilateral y es frecuente que se asocie a rigidez, principalmente tras el reposo. El examen neurológico es normal (fuerza, tono y ROT).
No hay marcador específico para el diagnóstico de esta enfermedad, pero la VSG se encuentra elevada en 90% de los pacientes. Para su diagnóstico se precisa una biopsia de arteria temporal donde característicamente se encuentra un infiltrado inflamatorio granulomatoso, que compromete vasos de mediano y gran tamaño. Aunque como el compromiso inflamatorio puede ser focal, puede suceder que la biopsia sea “negativa”.
El tratamiento se lleva a cabo mediante una pauta esteroidea, iniciándose con dosis altas de prednisona (1 mg/kg/día o pulsos de solumedrol en casos de compromiso oftálmico) y luego disminución gradual en un tiempo variable dependiendo de la respuesta clínica, habitualmente de 12-18 meses. En la PMR las dosis de esteroides necesarias para el control de la enfermedad son menores, habitualmente comenzando con 20-30 mg prednisona, y posteriormente, una disminución gradual lenta, también por un período prolongado de tratamiento (18-24 meses).
Criterios diagnósticos de arteritis de la temporal (diagnóstico clínico: criterios 1 al 3 + otros tres del 5 al 10; criterio 4 corresponde a diagnóstico histológico):
Afecta predominantemente a mujeres jóvenes (9:1), siendo más frecuente en la raza oriental. Puede comprometer el arco aórtico y sus ramas (en la forma clásica), o también la aorta torácica, abdominal, arterias renales y arteria pulmonar. Clínicamente se manifiesta por:
Hay VSG elevada en la mayoría de los pacientes y en ocasiones la Rx tórax demuestra un mediastino ensanchado a expensas del arco aórtico. Se debe evaluar el compromiso de los vasos por imágenes, siendo el examen de elección la angiografía, que demuestra lumen arterial arrosariado o irregular por la estenosis y/o obstrucción.
En general no se realiza biopsia por el tipo de vaso comprometido. En los casos realizados se evidencia una panarteritis, con presencia de células gigantes multinucleadas. En los casos más avanzadas se pueden observar focos de fibrosis y aneurismas. En etapas precoces, donde el compromiso inflamatorio es lo más importante, el tratamiento prolongado con prednisona 1 mg/kg/día es fundamental. En etapas tardías muchas veces es necesaria la cirugía, para reparar y excluir las regiones arteriales estenosadas.
Es una vasculitis poco frecuente. Se presenta por igual en hombres y mujeres y de cualquier raza. A pesar que puede presentarse a cualquier edad, el promedio de edad de presentación es 50 años. La afectación es segmentaria y tiene predilección por las zonas de bifurcación vascular. El origen de la PAN es desconocido, se considera dentro de las vasculitis mediadas por inmunocomplejos (reacción tipo III). El hallazgo de inmunocomplejos depositados a nivel de la pared vascular diferencia la PAN de la poliangeítis microscópica.
Clínicamente se manifiesta con:
Se encuentra VSG y PCR elevadas, anemia normocítica normocrómica y trombocitosis. En un alto porcentaje (hasta en 50%) hay antigenemia del virus de hepatitis B (pudiendo ser portadores crónicos o presentar una hepatitis aguda por virus B). Puede haber crioglobulinemia asociada. La angiografía es útil para confirmar el diagnóstico y demuestra la afectación de arterias de mediano calibre, alternando sitios de estenosis con dilataciones aneurismáticas y trombosis.
En etapas agudas se visualiza edema de la íntima y necrosis fibrinoide de las arterias musculares con infiltrado de polimorfonucleares neutrófilos y ocasionalmente eosinófilos. En la etapa crónica hay infiltrado mononuclear, engrosamiento de la íntima por fibrosis, destrucción de la lámina elástica, cicatrices fibrosis de la túnica media, estrechamiento de la luz del vaso, trombosis y disección.
Existe una forma limitada a la piel, poliarteritis nodosa cutánea, de curso benigno, donde la afectación visceral está ausente, siendo las manifestaciones más frecuentes el desarrollo de nódulos cutáneos, lívedo reticularis y ulceración cutánea.
Debe evaluarse la posible presencia de hepatitis B para evaluar el tratamiento con interferónalfa. El tratamiento se realiza con prednisona en dosis de 1 mg/kg/día fraccionado, habitualmente asociado citotóxicos orales o endovenosos (ciclofosfamida).
Criterios para la clasificación de la periarteritis nodosa (ae requiere la presencia de > 3 criterios)
Vasculitis que se presenta preferentemente en niños menores de 2 años. Compromete más al sexo masculino (1,5:1). Con afectación casi selectiva de arterias coronarias. Clínicamente se manifiesta con:
En el examen de laboratorio aparece VSG y PCR elevadas, anemia normocítica normocrómica y trombocitosis. En el ECG se puede demostrar un intervalo PR y QT prolongado, cambios en segmentos ST y arritmias. La Rx de tórax puede demostrar cardiomegalia (secundaria a la miocarditis o pericarditis). El Ecocardiograma puede demostrar cambios en las arterias coronarias como dilatación y aneurismas. En los pacientes que presentan dolor torácico o evidencias de IAM, debe realizarse una coronariografía. Al inicio podemos encontrar edema e infiltración de leucocitos y linfocitos. Posteriormente hay necrosis fibrinoide de arterias de mediano tamaño y aneurismas con trombosis en vasos coronarios.
El uso de gamaglobulina endovenosa en forma precoz ha demostrado disminuir lafrecuencia de dilataciones y aneurismas coronarios, especialmente el desarrollo deaneurismas mayores de 8 mm cuya presencia se asocia a una mayor mortalidad. Tambiéndebe añadirse al tratamiento aspirina (3-5 mg/kg/día) como antiagregante plaquetario
Es una vasculitis sistémica primaria, presente por igual en hombres y mujeres, con edad promedio de aparición entre los 40-55 años. Se caracteriza por la tríada clínica de vasculitis granulomatosa del tracto respiratorio superior e inferior, glomerulonefritis y grados variables de vasculitis de pequeño vaso. Los pacientes con GW generalmente presentan síntomas de vías respiratorias superiores, incluyendo sinusitis, obstrucción y perforación nasal que puede dar lugar a una deformidad de los huesos propios nasales “en silla de montar”. Otros síntomas frecuentes incluyen otitis media, dolor de oído y disminución de la capacidad auditiva. La afectación pulmonar puede manifestarse en forma de tos productiva y hemoptisis, o bien puede ser asintomática. La afectación renal en forma de glomerulonefritis determina el pronóstico de los enfermos. Al menos el 50% de los pacientes tienen afectación mucocutánea que puede ser la forma de presentación hasta en un 12% de casos. Las manifestaciones cutáneas pueden ser de 3 tipos:
La afectación cutánea en la granulomatosis de Wegener se asocia con afectación sistémica activa y progresiva.
Hay presencia de ANCAc hasta en 95% de los pacientes con enfermedad generalizada, con ELISA positivo para el antígeno del ANCAc, la proteinasa 3 (PR3). El ANCA tiene valor diagnóstico en esta enfermedad, y el ELISA antiPR-3 es un elemento útil para el seguimiento de la actividad de la enfermedad. Histopatológicamente la biopsia renal demuestra en la mayoría de los casos una glomerulonefritis focal y segmentaria, que puede progresar a formación de esclerosis glomerular. No hay depósito de complejos inmunes. En las biopsias de tejido pulmonar se puede encontrar vasculitis, con formación de granulomas. El tratamiento se realiza con esteroides en dosis altas (prednisona 1 mg/kg/día), asociado a ciclofosfamida oral 2-3 mg/kg/día. Los pacientes con enfermedad localizada en vía aérea superior pueden beneficiarse con el uso de metotrexate semanal, asociada a dosis menores de esteroides. El uso de trimetoprin/sulfametoxazol (cotrimoxazol) es controvertido, y su utilidad sería la erradicación del Staphylococcus aureus, cuya presencia puede determinar una mayor tasa de recaídas de la enfermedad. En el compromiso renal severo o rápidamente progresivo, al igual que en el caso de hemorragia pulmonar, se ha visto mejoría de la sobrevida con adición de plasmaféresis. En casos refractarios a los inmunosupresores clásicos, se ha utilizado en forma exitosa los anti-TNFα y el rituximab.
Criterios diagnósticos de la granulomatosis de Wegener (2 o más criterios sugieren el diagnóstico):
Esta vasculitis se caracteriza por afectar a vasos de diámetro variable con formación de granulomas intra y extravasculares, y con intensa presencia de eosinófilos en el infiltrado. Así mismo, suele afectar a pacientes con historia de asma, atopia y eosinofilia periférica. El síndrome de Churg-Strauss está considerado como el resultado de una reacción de hipersensibilidad tipo I, en el cual la proliferación de linfocitos CD4+ y TH2 son estimulados por diversos alérgenos (inhalados, vacunas, medicaciones o infecciones) Los linfocitos TH2 producen interleucina 4, 5 y 13 que estimulan la acumulación de mastocitos, basófilos y especialmente eosinófilos desencadenando daño tisular. La frecuencia hombre: mujer es 1,1:3. Clínicamente se caracteriza por diferenciarse 3 fases:
El compromiso cutáneo se manifiesta como púrpura, nódulos subcutáneos, lívedo reticularis o infartos cutáneos. Hasta en el 75% de los pacientes puede haber mononeuritis múltiple, que afecta principalmente a las extremidades inferiores. Puede haber insuficiencia cardíaca o derrame pericárdico. El hemograma demuestra anemia de enfermedad crónica, VHS elevada y hay una eosinofilia importante. En la Rx de tórax se pueden encontrar nódulos o infiltrados hasta en el 70% de los pacientes, y también derrame pleural. Hasta 2/3 pacientes tienen ANCAp (+) o ELISA MPO (+). Histopatológicamente se clasifica como una vasculitis de vaso pequeño, con formación de granulomas necrotizantes extravasculares. En el riñón se evidencia una glomerulonefritis focal y segmentaria; y eosinófilos en diversos tejidos. Para el tratamiento se ha demostrado que se produce una muy buena respuesta a los corticoides, con mejoría del asma y corrección de los parámetros de laboratorio. Habitualmente se utilizan dosis altas de Prednisona, iniciando con 1 mg/kg/día y disminuyendo la dosis en forma gradual. Se puede añadir ciclofosfamida endovenosa cuando hay importante compromiso renal o pulmonar, o fallo en el tratamiento con esteroides.
Es una vasculitis necrotizante, sin formación de granulomas. Afecta por igual ambos sexos. Clínicamente se caracteriza por malestar general, fiebre, artralgias, compromiso cutáneo en forma de: púrpura, petequias, necrosis distal, úlceras, compromiso renal con glomerulonefritis en 90% de los en el 75% de los pacientes, lo que puede determinar insuficiencia renal y compromiso pulmonar con hemorragia alveolar Esta enfermedad es la causa más frecuente de “síndrome riñón-pulmón”. En el examen de laboratorio encontramos marcadores de inflamación elevados. Hasta en el 80% de los pacientes es ANCAp, con ELISA positivo para el antígeno mieloperoxidasa (MPO). A nivel histológico se muestran de manera similar que la poliarteritis nodosa pero con compromiso de vaso pequeño. El tratamiento de estos pacientes es muy parecido al de la vasculitis de Wegener, con la diferencia de que en estos pacientes la ciclofosfamida se utiliza en forma endovenosa, como pulsos mensuales.
Es la vasculitis más común en los niños, produciendo habitualmente un cuadro autolimitada. En los adultos suele presentar un curso más crónico. En el 50% de los casos en niños se reconoce una infección respiratoria previa al inicio del síndrome. La clínica característica consiste en la tríada clásica que incluye: púrpura palpable no trombocitopénica principalmente localizada en el área glútea y extremidades inferiores, dolor abdominal tipo cólico y artritis no erosiva. Las manifestaciones gastrointestinales pueden incluir náuseas, vómitos y hemorragia digestiva. Hay compromiso renal con glomerulonefritis entre el 10% y el 50% de los pacientes; riesgo que aumenta a mayor edad de presentación. El compromiso renal se evalúa con BUN, creatinina y sedimento de orina que puede demostrar desde hematuria aislada hasta un síndrome nefrótico. Si existe hemorragia digestiva la endoscopia usualmente demuestra una duodenitis erosiva, y con menor frecuencia erosiones gástrica, colónicas o rectales. La histología demuestra la existencia de una vasculitis de vaso pequeño, leucocitoclástica, con neutrófilos en las paredes de los vasos, necrosis y depósito de fibrina. La IF demuestra depósito de IgA en las paredes de los vasos y riñón. El tratamiento en niños puede bastar el uso de analgésicos antiinflamatorios para el control del dolor articular, en los casos de persistencia de los síntomas, o compromiso renal se agrega el uso de corticoides y eventualmente citotóxicos.
Al igual que las anteriores se trata de una vasculitis de vaso pequeño limitada a la piel. Es la forma más frecuente de vasculitis, y puede comprometer a niños y a adultos. Ocasionalmente presentan una amplia gama de lesiones cutáneas, desde lesiones tipo urticaria hasta necrosis de extensas zonas de la piel. La lesión más frecuente es la púrpura palpable. Puede asociarse a artralgias y/o mialgias. Histológicamente se caracteriza por necrosis fibrinoide de las paredes de los vasos, con infiltración de polimorfonucleares, algunos de los cuales están destruidos, lo que determina la presencia de detritus nucleares en los tejidos. Debe evaluarse la existencia de alguna etiología como drogas (penicilinas, sulfonamidas, tiazidas, alopurinol, quinolonas, propiltiouracilo, etc.), infecciones sistémicas o paraproteinemias. En más del 60% no se encuentra agente etiológico. En la mayoría de los casos el cuadro es autolimitado, y el paciente puede requerir analgésicos o antiinflamatorios para manejo de las mialgias/artralgias. El reposo es de utilidad, al igual que los corticoides tópicos. En los casos de compromiso cutáneo extenso o persistencia de los síntomas en el tiempo se puede agregar corticoides orales (prednisona 0,5 mg/kg/día).
Las crioglobulinas con complejos inmunes que contienen una IgG como antígeno y una IgM (mono o policlonal) con actividad de factor reumatoideo como anticuerpo, que precipitan en frío. Estas crioglobulinas se depositan en las paredes de los vasos, causando inflamación. Se manifiesta por artralgias, mialgias, fatiga y púrpura. Puede determinar la aparición de neuropatía periférica en el 70% de los caso, compromiso renal (glomerulonefritis membrano proliferativa) en el 30% y compromiso hepático en el 60%. Hay una fuerte asociación entre la crioglobulinemia y el virus de la hepatitis C (presente en más del 90%). En las pruebas de laboratorio se encuentran las crioglobulinas, factor reumatoide, marcadores de virus de hepatitis C e hipocomplementemia (principalmente de C4). El tratamiento puede ser sintomático con AINE. Las artralgias y la púrpura pueden requerir el uso de corticoides en dosis bajas (0,1-0,2 mg/kg/día). El compromiso renal, la neuropatía y la vasculitis sistémica extensa requieren un manejo más agresivo con dosis mayores de corticoides, plasmaféresis, y ocasionalmente ciclofosfamida.
Bibliografía
El término ‘menopausia’ tiene una connotación negativa para muchas mujeres, en parte por los cambios fisiológicos que se producen y sus correspondientes consecuencias solo en el ámbito de la salud, sino también en la propia trayectoria personal de cada mujer e incluso, en el ámbito social. Sin embargo, la menopausia no es una enfermedad sino una etapa más en la vida de la mujer, que cada una afronta de una forma personal, aunque no siempre de la mejor manera. La función reproductora exige a la mujer un esfuerzo energético y adaptativo muy importante, por lo que con el progresivo envejecimiento la capacidad de adaptación también lo hace. En la mayor parte de los seres vivos, la pérdida de la capacidad reproductiva se asocia a un rápido acortamiento de la existencia. Sin embargo, éste no es el caso de la especie humana – y de algunas pocas más – y, de hecho, el incremento de la esperanza de vida por encima de los 80 años de las mujeres en los países desarrollados – 87 en el caso de las niñas españolas nacidas hoy – supone que una mujer va a vivir más de 30 años en un estado fisiológico caracterizado sobre todo por la caída de los niveles de sus principales hormonas sexuales, especialmente de los estrógenos, lo que lleva asociado importantes consecuencias de toda índole. Afortunadamente, una parte importante de ellas pueden ser paliadas e incluso prevenidas completamente en algunos casos, lo que redundará sin duda en una satisfactoria calidad de vida de la mujer posmenopáusica.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la menopausia se define como el cese permanente de la menstruación derivado de la pérdida de la actividad folicular del ovario. El proceso no es brusco sino que es precedido de un periodo de transición denominado perimenopausia, cuya duración puede oscilar entre 2 y 8 años, durante el cual se produce inicialmente un acortamiento de la longitud de los ciclos menstruales por una disminución de la fase folicular, con incremento de la hormona folículo-estimulante (FSH), como compensación de la disminución del número de folículos presentes en el ovario, o una reducción en la secreción de inhibina.
Aunque es frecuente encontrar en medios no especializados una equivalencia entre menopausia y climaterio, en realidad son conceptos claramente diferenciados. La menopausia se refiere al cese definitivo de la menstruación; es decir, la fecha de la última vez en que se produce el flujo menstrual de forma fisiológica. Frecuentemente, se utiliza el criterio de fijar la menopausia cuando han transcurrido un año completo desde la última menstruación. En definitiva, la menstruación se refiere al proceso de cese definitivo de la capacidad reproductiva. Por su parte, el climaterio designa un conjunto de manifestaciones y cambios que se producen durante la perimenopausia y que confluyen con el cese de la función menstrual (menopausia).
La edad media a la cual la mujer alcanza la menopausia varía en los diferentes estudios publicados. La OMS asigna la edad de 50 años para la mujer occidental y el estudio Massachusetts, uno de los más importantes, da una edad media para la menopausia de 51,3 años. Si se produce antes de los 40 años, se considera una menopausia precoz, lo cual afecta al 1-3% de las mujeres, que pueden sufrir un fallo ovárico que les situará en condiciones de hipoestrogenismo de forma prematura. Hay casos de menopausia precoz sin origen determinado aunque podrían estar asociados a un aumento del estrés oxidativo ovárico.
Durante la perimenopausia aparecen baches amenorreicos intercalados con ciclos cortos y también con ciclos normales ovulatorios. En esta fase pueden aparecer ya síntomas en forma de sofocos y menorragias por hiperplasia endometrial, por déficit de progesterona. La última etapa de la perimenopausia se caracteriza por la ausencia de ovulación y por concentraciones de estradiol inferiores a 20 pg/mL (73 pmol/L) (Figura 1).
Figura 1. El agotamiento de los folículos ováricos lleva al cese de los ciclos menstruales y al incremento de las gonadotropinas. FSH: hormona folículo-estimulante; LH: hormona luteinizante.
La menopausia se produce por el agotamiento definitivo de la reserva folicular ovárica, lo que supone la pérdida de la capacidad reproductiva; además, como la producción hormonal de la gónada femenina está ligada a las células del folículo, el agotamiento de éstos conlleva toda una serie de cambios en la secreción de los esteroides ováricos que llega a ser insuficiente para mantener el retrocontrol (feedback) sobre las gonadotropinas hipofisarias, lo cual implica un aumento paralelo de la hormona folículo-estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH).
El déficit de estrógenos y progesterona, principales hormonas femeninas y por lo tanto antiandrogénicas, condiciona un aumento de la actividad de la androstenediona y la testosterona sobre sus receptores. Por este motivo, es frecuente encontrar durante la posmenopausia una relativa androgenización.
A diferencia del climaterio femenino, el progresivo declive de la función sexual y gonadal en el hombre es mucho más paulatino, iniciándose a una edad que varía para cada individuo. Se manifiesta con disminución de la frecuencia de las relaciones sexuales, aumento del periodo refractario entre contactos sexuales, dificultad para conseguir una erección completa y reducción del volumen y la fuerza del eyaculado. En conjunto, se observa una tendencia al descenso de la concentración de testosterona total con la edad, significativa a partir de los 55 a 65 años, aunque suele permanecer dentro del intervalo de la normalidad. Este descenso se considera un factor de riesgo también para problemas cardiovasculares.
El advenimiento de la menopausia afecta a la mujer en una edad en la que muchas de ellas se encuentran en pleno desarrollo de su carrera profesional y laboral. En concreto, la mayoría de las mujeres experimentan síntomas menopáusicos – los sofocos son particularmente comunes – que pueden afectar la actividad y el rendimiento laboral. Atendiendo a esta conocida circunstancia, se llevó a cabo un estudio (Hickey, 2017) para examinar la relación entre la etapa reproductiva y los síntomas de la menopausia y el trabajo. En concreto, se realizó una encuesta en 2015-16 sobre 1.092 mujeres de 40 años que estaban trabajando en tres hospitales metropolitanos de Australia. Las preguntas de la encuesta examinaron variables demográficas, de salud y de estilo de vida, informes de síntomas menopáusicos y variables relacionadas con el trabajo. Los resultados mostraron que la etapa reproductiva en la mujer no se asocia significativamente con la participación en el trabajo, el compromiso organizacional, la satisfacción laboral, las limitaciones de trabajo y el apoyo percibido por el supervisor, aunque las mujeres posmenopáusicas tenían menor intención de abandonar sus organizaciones que las mujeres pre- y perimenopáusicas. Mientras que los problemas del sueño eran el síntoma menopáusico más comúnmente reportado por las mujeres perimenopáusicas, para las mujeres posmenopáusicas era la incomodidad articular y muscular. Sólo los sofocos y la sequedad vaginal fueron significativamente más frecuentes en peri y posmenopausia, en comparación con las mujeres premenopáusicas. En general, las mujeres calificaron su rendimiento laboral como alto y no sentían que los síntomas de la menopausia afectaran su capacidad de trabajo. Lo que sí expresó la mayoría de las mujeres es que éstas agradecerían un mayor apoyo organizacional, específicamente el control de temperatura ambiental, la flexibilidad del horario e información sobre la menopausia para los empleados y gerentes. En definitiva, la mayoría de las mujeres no creían que los síntomas menopáusicos tuvieran un impacto negativo en su trabajo, aunque los cambios organizacionales pueden reducir la carga de los síntomas de la menopausia en el lugar de trabajo.
Desde hace tiempo se sabe que el riesgo de apnea obstructiva del sueño (AOS) de las mujeres aumenta sustancialmente durante y después de la transición a la menopausia, de igual manera que también se eleva el riesgo de depresión, apuntando la posibilidad de que el brusco descenso o retirada de los niveles de estrógenos contribuya a la AOS, lo que a su vez podría contribuir a una alteración del estado de ánimo. Con el fin de intentar confirmar esta hipótesis, un grupo de investigadores (Galvan, 2017) ha examinado la posible asociación entre los niveles de estradiol y la AOS en un grupo de 30 mujeres con depresión peri/posmenopáusica y con un IMC medio de 30,8 kg/m2, analizando en paralelo los registros de polisomnografía y los niveles séricos de estradiol. Los datos recogidos permitieron confirmar que los niveles de estradiol son inferiores en las mujeres con apnea durante el sueño, con independencia del nivel de depresión.
Las manifestaciones clínicas fundamentales de la menopausia ocurren por la disminución de las hormonas sexuales femeninas. La biosíntesis del estradiol ocurre por la interacción de las células de la teca interna y las granulosas del folículo. Los niveles del estradiol en el plasma varían a lo largo del ciclo menstrual, con niveles de alrededor de 30 pg/mL (110 pmol/L) en la fase folicular temprana, 300 pg/mL (1.100 pmol/L) en la fase periovulatoria y 200 pg/mL (730 pmol/L) durante la fase lútea.
En el plasma, el 40% circula unido a la proteína transportadora de hormonas sexuales (sex hormone binding globulin, SHBG), que es la misma que utiliza la testosterona, aunque al estradiol se une con mayor afinidad. El 58% se une a la albúmina y el 2-3% circula libre y, por tanto, en forma activa. El otro estrógeno importante es la estrona, que es el predominante durante la menopausia. Procede de la conversión periférica fundamentalmente en la grasa subcutánea del propio estradiol y, de forma más importante, de la androstenediona producida fundamentalmente en las glándulas suprarrenales.
Los estrógenos actúan sobre diversos tejidos del organismo a través de receptores nucleares específicos, de los que se han descrito dos tipos, α y β, con distribución irregular en los distintos tejidos. A partir de la pubertad, estimulan el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios femeninos induciendo el crecimiento mamario, la distribución femenina de la grasa corporal y el desarrollo de los genitales internos y externos. Actúan sobre el endometrio induciendo su proliferación y, además, cornifican la mucosa vaginal. Estimulan también el anabolismo y el crecimiento de los huesos largos, pero cierran los cartílagos de conjunción, por lo que a la larga detienen el crecimiento.
Las hormonas femeninas desarrollan, además de las mencionadas, toda una serie de acciones que se ejercen sobre los vasos sanguíneos y el corazón, donde es perfectamente reconocible su acción antioxidante y facilitadora de la función cardiovascular, sobre los lípidos plasmáticos y sobre el sistema nervioso central (SNC), donde ejercen una acción neuroprotectora.
La deficiencia estrogénica tiene una presentación gradual en el tiempo y sus efectos pueden dividirse en función del tiempo de aparición: a corto, medio o largo plazo (Figura 2).
Figura 2. Efectos del déficit estrogénico.
Las crisis vasomotoras (sofocos) son oleadas de calor y rubor que afectan fundamentalmente a la piel del pecho, cuello y cara, que se acompañan de sudoración profusa y en ocasiones de palpitaciones. Por su parte, la respuesta simpaticomimética implica la posibilidad de aparición de palpitaciones por aceleración del ritmo cardiaco. También hay otras alteraciones neurovegetativas, menos frecuentes, como cefaleas y náuseas o vértigo.
Aparecen además una serie de síntomas psicológicos como la irritabilidad y el nerviosismo (en alrededor de un 40% de las mujeres), estado de ánimo depresivo (30-40%), astenia (30-40%), disminución del rendimiento, insomnio y descenso del deseo sexual.
Hay atrofia de las mucosas vulvar y vaginal, que afecta tanto a su aspecto como a su funcionalismo. Desde las etapas iniciales hay disminución de las secreciones de la mucosa, lo que provoca sequedad vaginal en el 25% de las mujeres perimenopáusicas. Los genitales externos sufren también modificaciones y hay disminución del vello axilar y púbico. En las vías urinarias inferiores, el adelgazamiento de la mucosa y el déficit circulatorio submucoso provocan atrofia con incontinencia urinaria, escozor vaginal y/o vulvar y disuria.
La menopausia favorece la sequedad de la piel y la aparición de arrugas como consecuencia de la atrofia epitelial y el consiguiente adelgazamiento de la piel.
Durante los primeros 20 años tras el cese de las menstruaciones, aparece una pérdida importante de masa ósea (Figura 3), que puede llegar a suponer una reducción del 50% del hueso trabecular y de un 30% del hueso cortical. Esta situación se denomina osteoporosis y consiste en la reducción de la estructura mineral ósea, por lo que el hueso tiene una mayor fragilidad y se incrementa el riesgo de fracturas.
Figura 3. Esquema de un hueso normal y un hueso osteoporótico y evolución de la masa ósea con la edad. Los valores por debajo de la media suponen osteopenia y los valores por debajo del dintel de fractura, osteoporosis franca.
La pérdida ósea posmenopáusica no suele presentar sintomatología hasta que empiezan a producirse las primeras fracturas, que van en aumento, desde un 2,7% antes de los 60 años hasta un 20% entre los 70 y 75 años. Se localizan preferentemente al nivel de la columna dorsolumbar y ocasionan deformidades (sobre todo cifosis) con un acortamiento de la talla y gran incapacidad.
Los criterios densitométricos para el diagnóstico de osteoporosis en mujeres caucásicas establecidos por la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) (Tabla 1) emplean como referencia los valores obtenidos en la densitometría ósea por absorciometría radiográfica de doble energía (dual energy x-ray absorptiometry, DXA), expresados como puntuación T (T-score).
La puntuación T-score compara la densidad mineral ósea (DMO) del paciente con la cifra máxima alcanzada en una persona adulta, joven (20-40 años) y sana. Aunque es la más empleada en el diagnóstico de pacientes con una edad superior a los 50 años, los resultados de la densitometría ósea pueden expresarse tomando otras referencias, como la Z-score, que compara la DMO del paciente con otras cifras pertenecientes a personas de la misma edad, género y raza. Esta última se utiliza preferentemente para valorar densitometrías de mujeres premenopáusicas, niños y hombres menores de 50 años.
Según los valores obtenidos, un paciente presenta osteoporosis cuando la densidad mineral ósea (DMO) obtenida es inferior a –2,5 desviaciones estándar (DE) según la T-score (tomando como referencia la media de DMO encontrada en columna, cadera o muñecas de mujeres adultas, jóvenes y sanas), osteoporosis establecida cuando además de presentar una DMO inferior a –2,5 DE existen fracturas relacionadas y osteopenia cuando presentan una DMO entre –1 y –2,5 DE. Cifras superiores a –1 DE se consideran dentro de la normalidad.
Los estrógenos reducen los niveles plasmáticos de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) e incrementan las lipoproteínas de alta densidad (HDL), con lo cual disminuyen el riesgo cardiovascular en la mujer (antes de la menopausia) en relación a los varones de igual edad.
Según un estudio realizado con 2.834 mujeres posmenopáusicas con una media de edad fue de 65 años (±9), que participan en el estudio clásico MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis; Goff, 2006) con niveles de testosterona, estradiol, deshidroepiandrosterona y globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG; sex hormone binding globulin), entre las mujeres posmenopáusicas, una mayor relación testosterona/estradiol se asoció con un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular (ECV), enfermedad coronaria (EC) y eventos de insuficiencia cardiaca (IC), en tanto que los mayores niveles de testosterona fueron asociados con mayor riesgo de ECV y EC, y los niveles más altos de estradiol se asociaron con un menor riesgo de CC.
Los mayores niveles de hormonas sexuales después de la menopausia se asocian en general con un mayor riesgo de EC. En un estudio realizado durante algo más de 12 años de seguimiento, se registraron 283 eventos de incidentes de ECV, 171 EC y 103 IC. En los modelos ajustados multivariables, el riesgo relativo asociado con un incremento equivalente a una desviación estándar (1 SD) de hormona para los resultados respectivos de ECV, EC y IC fue la siguiente: testosterona total: 14%, 20% y 9%; estradiol: –6% –23% y –22%; correspondiente a la relación testosterona/estradiol: 19%, 45% y 31%. Por el contrario, no se observaron relaciones estadísticamente significativas entre la patología cardiovascular y los niveles de deshidroepiandrosterona y SHBG (Zhao, 2018).
Es preciso mencionar el papel de los estrógenos como agentes antioxidantes, ya que pueden prevenir la oxidación de las LDL, disminuyen la producción de moléculas con una elevada reactividad química como el O2– y los peroxinitritos, y mejoran la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO). Si el endotelio vascular funciona correctamente, la acetilcolina determina vasorrelajación, a través del óxido nítrico (NO), pero si éste se encuentra alterado se produce constricción. La acción vasodilatadora de la acetilcolina es, por lo tanto, un índice de la integridad funcional del endotelio vascular y éste se encuentra alterado tanto en la menopausia como también en la arteriosclerosis.
La administración de estrógenos es capaz de revertir la vasoconstricción inducida por la acetilcolina en situación de menopausia, lo cual supone que tiene un efecto muy beneficioso sobre el funcionalismo vascular. Por otra parte, existe una modificación favorable del patrón lipídico y se inhibe la hiperplasia endotelial.
Considerando el efecto protector cardiovascular de los estrógenos, la enfermedad coronaria es rara entre las mujeres premenopáusicas; sin embargo, en las mujeres posmenopáusicas la incidencia de enfermedad cardiovascular es mucho mayor, llegándose a igualar a la de los varones. Por tanto, la disminución de la secreción de estrógenos durante la menopausia determina un aumento de las enfermedades cardiovasculares, una alteración del perfil lipídico y un aumento de las alteraciones cerebrovasculares, especialmente de ictus.
En la mujer se puede producir una redistribución de la grasa corporal al llegar la menopausia que supone un aumento de los depósitos en el tronco. La grasa central aumentada se relaciona con aumentos del colesterol total, de LDL-colesterol y de los triglicéridos, con una disminución de los niveles de HDL-colesterol y probablemente con cierta resistencia a la insulina.
La tensión arterial aumenta con la edad, siendo el incremento más llamativo en la mujer a partir de la última regla. Parte de la protección cardiovascular puede deberse al efecto de los estrógenos sobre el mantenimiento de la tensión arterial, ejercido a través de receptores para hormonas femeninas que hay en el endotelio y en las fibras musculares lisas de las arterias.
El inicio de la transición a la menopausia se caracteriza por un cambio en la duración del ciclo menstrual, un aumento de la FSH sérica, y estradiol normal o alto. La transición tardía se caracteriza por cambios del ciclo menstrual, más drásticos y mayor variabilidad de la FSH y del estradiol. Tras la menopausia, el ovario ya no segrega estrógenos, pero siguen secretando andrógenos. El sangrado abundante o irregular (sangrado uterino anómalo “no estructural”) es un problema común durante la transición menopáusica. Durante ésta, las mujeres parecen tener una frecuencia más alta de síntomas de cambio del estado de ánimo que las mujeres pre- o posmenopáusicas (Calvo, 2012). Los sofocos son el síntoma más común en las mujeres perimenopáusicas, aunque son más comunes al final de la transición menopáusica y en la posmenopausia temprana. Los sofocos suelen estar asociados con trastornos del sueño.
La coexistencia de patología vulvar y menopausia puede dar lugar a la infravaloración de la primera, al confundirse con los cambios fisiológicos de esta edad, o porque cambios puramente fisiológicos pudieran ser estimados como patológicos (Comino, 2014). Las lesiones traumáticas de la vulva son poco frecuentes y suelen relacionarse con la actividad sexual. Las alteraciones pigmentadas de la vulva son en su mayoría lesiones benignas; no obstante, conviene descartar un melanoma vulvar. Las infecciones vulvares víricas son fundamentalmente de transmisión sexual y a partir de la menopausia no son muy frecuentes; las más importantes son el herpes simple y los condilomas acuminados. Las infecciones vulvares no víricas son, en general, menos frecuentes en la mujer posmenopáusica.
Las lesiones pruriginosas de la vulva de origen no infeccioso son muy comunes en la mujer posmenopáusica. La dermatitis vulvar endógena es un trastorno atópico. La dermatitis vulvar exógena es un tipo de dermatitis de contacto causado por un irritante o alérgeno.
Hay un ligero aumento del riesgo de cáncer escamocelular de la vulva en las pacientes con liquen escleroso. Por esta razón, la piel de las pacientes con liquen escleroso vulvar debe examinarse al menos cada año, con biopsia de lesiones sospechosas. El liquen plano es una condición dermatológica inflamatoria relativamente poco común que puede ser generalizada o aislada a la vulva. El liquen plano erosivo es la forma más grave y puede resultar en una notable destrucción arquitectónica, incluida la pérdida de los labios menores y el estrechamiento del introito; frecuentemente, la vagina también está involucrada.
El término neoplasia intraepitelial vulvar (VIN, Vulval intraepithelial neoplasia) se reserva para la descripción de lesiones de alto grado1. La prevalencia del VIN es mayor en las mujeres premenopáusicas que las mujeres posmenopáusicas, aunque éstas son más propensas a tener VIN no asociadas a VPH (virus del papiloma humano) y lesiones unifocales. A pesar del tratamiento, el VIN recidiva en un tercio de las mujeres y el 4-8% desarrollan cáncer localmente invasivo. Por ello, es imprescindible la vigilancia a largo plazo de todo el tracto genital inferior (cada seis meses durante cinco años después del último tratamiento y después anualmente). A pesar de que el cáncer de vulva es un tumor poco frecuente, la incidencia ha aumentado recientemente en mujeres jóvenes.
La vulvodinia localizada o vestibulitis vulvar se caracteriza por dolor intenso provocado por el tacto o la presión de la vulva. El vestíbulo vulvar es el sitio más común de dolor. Los factores más frecuentemente asociados incluyen vulvovaginitis candidiásica, uso de anticonceptivos orales y cistitis intersticial/síndrome de vejiga dolorosa.
Con todo, la sintomatología vaginal y vulvar suelen responder a la causa más frecuente de sintomatología vulvovaginal en la posmenopausia: la vulvovaginitis atrófica o atrofia vulvovaginal posmenopáusica. Se trata de una patología que se asocia típicamente con la disminución de los niveles generales de estrógenos; por consiguiente, se trata de una condición que suele manifestarse entre los tres a cinco años de sobrevenir la menopausia. En términos clínicamente relevantes, afecta al 30-50% de las mujeres posmenopáusicas, porcentaje que prácticamente se duplican en el caso de las posmenopáusicas supervivientes de un cáncer de mama (Monterosa, 2013).
El déficit estrogénico típico de la menopausia es responsable de la atrofia vulvovaginal debido a una menor maduración de las células epiteliales de la vagina, un descenso progresivo en la vascularización de los tejidos vaginales y una reducción de la lubricación; asimismo, el contenido de glucógeno de las células epiteliales vaginales se reduce, dando lugar a una menor colonización de los lactobacilos y a un aumento del pH de la vagina. Es importante tener en cuenta que los estrógenos juegan un papel importante en la fisiología vaginal, ya que la pared vaginal contiene un buen número de receptores estrogénicos, no solo en las capas basales del epitelio sino también en las células estromales y en las fibras musculares lisas. Los estrógenos afectan al epitelio, al tejido conectivo y a la elasticidad de la pared vaginal y, de hecho, las concentraciones estrogénicas se relacionan con el grosor y la madurez de la pared vaginal, con un incremento del flujo sanguíneo, de la lubricación y de la sensibilidad mecánica vaginal. Asimismo, la estimulación estrogénica produce glucógeno en las células epiteliales vaginales, el cual es metabolizado por los lactobacilos (Lactobacillus spp.), formando ácido láctico como producto final. Este ácido láctico mantiene el interior de la vagina en un entorno químico ácido (pH 3,5-4,5), lo que constituye una barrera fisiológica frente a la contaminación bacteriana y las infecciones del tracto urogenital.
En definitiva, el déficit estrogénico asociado a la menopausia conduce a la aparición de diversos síntomas y signos clínicos que incluyen sequedad vaginal, enrojecimiento, petequias, leucorrea, prurito vulvar, palidez y friabilidad de la mucosa. El cuadro se corresponde con una inflamación de la vagina debido a un adelgazamiento del tejido de sus paredes y una disminución de la secreción de fluidos lubricantes. Se manifiesta típicamente como sensación de quemazón al orinar, dolor durante las relaciones sexuales (dispareunia), generalmente acompañado de un sangrado leve y flujo vaginal ligero.
El estudio CLOSER (Clarifying Vaginal Atrophy’s Impact on Sex and Relationships; Nappi, 2013) evaluó 1.000 mujeres y sus parejas, con edades entre 55-65 años, para establecer el impacto emocional y psicológico de la vulvovaginitis atrófica posmenopáusica. Las molestias vaginales provocaron una limitación para la intimidad sexual en el 58%, pérdida de la libido en el 64% y dolor coital en el 64%. El 30% de las parejas consideraron que estas molestias vaginales fueron la principal razón que les llevó a la abstinencia sexual.
Las molestias originadas durante el coito son determinantes para que muchas de las mujeres que padecen vulvovaginitis atrófica eviten las relaciones sexuales o, al menos, pierdan su interés por las mismas. Asimismo, la vulvovaginitis atrófica se asocia con síntomas urológicos, entre los que cabe mencionar a un incremento de la frecuencia de las micciones, hematuria, infecciones del tracto urinaria, disuria e incontinencia de estrés.
Además de la caída brusca de los niveles estrogénicos, existen otros factores adicionales que pueden incrementar la prevalencia de este problema. Uno de ellos es el tabaquismo, que podría incrementar la tasa metabólica de los estrógenos; sin embargo, los datos epidemiológicos distan mucho de ser homogéneos. Otro factor es el sobrepeso y la obesidad, considerándose que un índice de masa corporal (IMC) superior a 27 kg/m2 incrementa significativamente este riesgo; aunque, como en el caso del tabaquismo, tampoco en esto hay unanimidad epidemiológica. La evidencia es más robusta para la asociación entre la vulvovaginitis atrófica posmenopáusica con la inactividad física, hasta el punto de que las mujeres que realizan habitualmente ejercicio físico vigoroso tienen un 50% menos de riesgo de padecer este problema al llegar la menopausia. También puede ser un factor preventivo el mantenimiento de una actividad sexual regular y frecuente, habiéndose sugerido que el motivo de ello pudiera ser que tal comportamiento tiende a incrementar la vascularización hacia los órganos pélvicos debido al estímulo mecánico, lo cual mejora la elasticidad tisular y la flexibilidad vaginal.
Actualmente, el término insuficiencia ovárica primaria (IOP) se suele preferir a los de menopausia precoz, insuficiencia ovárica prematura o fallo ovárico precoz, utilizado para describir la pérdida de la función hormonal ovárica en una mujer menor de 40 años). La IOP espontánea es relativamente frecuente, estimándose su incidencia es de 1:250 mujeres de 35 años y 1:100 mujeres de 40 años.
Su sintomatología es la propia de la menopausia natural y sus riesgos a largo plazo son mayores cuanto más joven es la paciente que la sufre y más brusca su presentación, como ocurre con la menopausia de origen quirúrgico. Salvo estas últimas, la mayoría de las IOP son de causa desconocida, aunque pueden haber causas genéticas, metabólicas, autoinmunes, ambientales, infecciosas o iatrogénicas.
El síndrome de Turner (45 X0; es decir, ausencia del segundo cromosoma X en el par 23), es una de las causas genéticas más comunes de IOP; también aquellas afectadas por el síndrome del cromosoma X frágil (síndrome X frágil), de origen genético potencialmente poligénico. El origen autoinmune está presente en torno al 4% de todos los casos de IOP no genéticos; presentan una ooforitis autoinmune linfocítica y tienen anticuerpos antiadrenales o antitiroideos positivos. Sin embargo, la mayor parte de los casos de IOP son secundarios a cirugía, radioterapia o quimioterapia (Juliá, 2014).
El objetivo del tratamiento de la osteoporosis es reducir el riesgo de fracturas por fragilidad ósea, considerando las particularidades del paciente. Los fármacos de que disponemos actualmente como primera elección en el tratamiento de la osteoporosis son aquellos que ejercen su acción predominantemente sobre el proceso de resorción del hueso, ya que son más efectivos que los destinados a promover la remineralizacion. Se trata por tanto de un tratamiento preventivo, destinado a actuar antes de que comience el proceso de destrucción del hueso y la eliminación de su contenido mineral, paso previo a la transferencia de iones calcio desde la matriz ósea a la sangre. Es por ello que resulta de gran importancia actuar sobre los posibles factores de riesgo modificables de cada paciente antes de comenzar con el tratamiento farmacológico (Cuéllar, 2018).
Todas las guías clínicas persiguen determinar la población que se beneficiaría de la aplicación de un tratamiento; en este caso, identificar a aquellas personas potencialmente susceptibles de padecer fracturas por fragilidad ósea. Así pues, lo primero es conocer los factores de riesgo que presenta cada paciente; el principal, si ha habido alguna fractura ósea previa y, en su caso, si ésta ha tenido un posible origen osteoporótico. Si es así o presenta al menos otros 2 factores de riesgo mayores (tengan o no otros factores de riesgo menores), está indicado realizar una densitometría para valorar la densidad mineral ósea (DMO).
Si el T-score de la DMO no es menor de 1,5 desviaciones estándar (≤ –1,5 DE), no se requiere más que la adopción de las medidas generales, repitiéndose la densitometría a los 2 años. Si está entre –1,5 y –2,5 DE se deberá valorar la instauración de tratamiento farmacológico, siempre junto con la adopción de las medidas generales. Por último, el tratamiento farmacológico siempre está indicado cuando el T-score de la DMO es ≤ –2,5 DE o se halla en valores próximos y se acompaña de otros factores de riesgo, como el tratamiento con corticosteroides, o cuando ha habido previamente una fractura previa de origen osteoporótico; en estos casos, es aconsejable una monitorización inicial de la DMO y 1-2 años después de iniciado el tratamiento, para hacer un seguimiento de la eficacia del mismo.
Todos los fármacos prescritos para tratar la osteoporosis se recomienda que se acompañen de suplementos de calcio y vitamina D, para compensar probables deficiencias y reproducir además las condiciones de estudio de eficacia con estos fármacos en que se emplearon en asociación.
Atendiendo a los resultados de estudios clínicos observacionales, la Guía de la Sociedad Española de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral (SEIOMM) sugiere que, para conseguir una eficacia óptima, los niveles de 25-hidroxicalciferol deben situarse por encima de los 20-30 ng/ml y por debajo de los 50 ng/ml, para evitar efectos adversos. Dependiendo de las circunstancias de cada paciente, para alcanzar estos niveles deben aportarse entre 800 y 1.000 UI/día, aunque algunas sociedades sugieren dosis más altas, especialmente en pacientes obesos. El aporte recomendado es de 1.000-1.200 mg/día de calcio, que deben alcanzarse con suplementos si no se consiguen con la dieta.
Actualmente los fármacos de primera elección en la osteoporosis posmenopáusica, por experiencia y coste, son los bisfosfonatos. Todos ellos manifiestan únicamente eficacia significativa (mayor en los aminofosfonatos) en prevención secundaria, es decir, en pacientes con fracturas previas por fragilidad.
Los de primera elección son alendronato y risedronato, que permiten la administración oral y han mostrado su eficacia tanto en fracturas vertebrales como de cadera. Alendronato se administra diaria (Fosamax®) – 10 mg/día – o semanalmente (EFG, Binosto®, Fosamax semanal®, Soludronate semanal®) – 70 mg/semana y también asociado a vitamina D – y risedronato diaria (Acrel®, Actonel®) – 5 mg/día –, semanal (EFG, Actonel semanal®) – 35 mg/semana – o mensualmente (EFG, Acrel®, Actonel®) – 75 mg 2 días consecutivos al mes –. Su eficacia ha sido contrastada tanto en términos de mejora de la DMO como de reducción del riesgo de fracturas; pero, aunque su uso por vía oral es claramente preferible a otras vías de administración, no está exento de problemas para los pacientes, lo cual limita la adherencia al tratamiento.
El ibandronato está autorizado también en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con elevado riesgo de fractura (EFG, Bonviva®). Administrado mensualmente (150 mg/mes) solo ha demostrado eficacia en la reducción de fracturas vertebrales, por lo que no se considera de primera elección. El etidronato (Osteum®) fue el primero en comercializarse y, según los resultados de los metaanálisis en que se ha valorado su eficacia, tiene un efecto positivo sobre la densidad mineral ósea (DMO) y reduce las fracturas vertebrales en mujeres posmenopáusicas. Se administra en ciclos quincenales cada 3 meses. Se aconseja administrarlo 2 horas después del desayuno y 2 horas antes de la comida. Aunque persiste cierto efecto residual sobre la DMO, al suspender el tratamiento se reanuda la pérdida ósea. Es considerado como alternativa en caso de intolerancia a otros bisfosfonatos.
Denosumab (Prolia®) se administra por vía subcutánea (60 mg/6 meses) y resulta eficaz tanto en fracturas vertebrales como no vertebrales. Este indicado en la osteoporosis posmenopáusica y en la del varón con pérdida de masa ósea secundaria al tratamiento de supresión hormonal del cáncer de próstata. Tiene el inconveniente frente a los bisfosfonatos de un mayor coste, pero junto a zoledronato supone una alternativa en caso de intolerancia oral y, frente a este último, que no precisa para su administración de hospital de día, su administración semestral lo convierte en una buena opción en pacientes polimedicados y no está contraindicado en caso de insuficiencia renal.
La eficacia clínica de la administración semestral de 60 mg de denosumab por vía subcutánea ha quedado claramente demostrada en osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas, al reducir en un 68% el riesgo de nuevas fracturas vertebrales y en un 40% el de fracturas no vertebrales a lo largo de 3 años, en relación con el placebo; en dicho periodo incremento la DMO en 9,4 vs. 0,6% con placebo en columna lumbar, y en 5,0 vs. –1,4% en la cadera. Este claro efecto diferencial también fue observado en grupos de mujeres con alto riesgo de fracturas. Varios estudios clínicos de fase 3 controlados con un comparador activo (alendronato), de un año de duración, han mostrado la superioridad del denosumab sobre alendronato oral, en términos de mejora de la DMO, con diferencias significativas del 0,6-1,2%, según la localización.
Teriparatida (Forsteo®) (20 μg/día) está autorizada en osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, en las que ha demostrado reducir fracturas vertebrales y no vertebrales pero no las de cadera, en varones con aumento del riesgo de fractura y en la osteoporosis asociada a tratamiento mantenido con corticosteroides. Constituye una segunda opción en casos de osteoporosis intensa. Sin embargo, debido al riesgo de hipercalcemia asociado a su uso deben realizarse controles periódicos y no se recomienda superar los 24 meses de tratamiento, a partir de los cuales debe sustituirse por un antirresortivo.
En las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que cambian de teriparatida a denosumab, la densidad mineral ósea parece seguir aumentando, mientras que el cambio de denosumab a teriparatida se traduce en una pérdida ósea. De ahí la importancia de elegir el tratamiento inicial y posterior de las pacientes osteoporóticas posmenopáusicas. A diferencia de la mayoría de las enfermedades crónicas, las opciones terapéuticas de la osteoporosis se limitan generalmente a un solo fármaco con dosis y frecuencia fija. Sin embargo, ningún tratamiento aprobado es capaz de restaurar la integridad del esqueleto en la mayoría de las pacientes osteoporóticas y, por otra parte, el uso a largo plazo de medicamentos para la osteoporosis es controvertido. Por ello, muchos pacientes son tratados secuencialmente con dos o más terapias. Hay datos que demuestran que denosumab y teriparatada son capaces de incrementar significativamente la densidad mineral ósea, e incluso la combinación de ambos lo hace más de cualquiera de ellos por separado. Sin embargo, la interrupción del tratamiento resulta en una rápida disminución de la densidad mineral ósea.
Con los moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM) se persigue obtener los efectos beneficiosos de los estrógenos evitando sus efectos adversos. Tanto raloxifeno (EFG, Evista®, Optruma®) como bazedoxifeno (Conbriza®) están indicados en el tratamiento y la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. Ambos tienen un efecto positivo sobre la masa ósea, disminuyen los marcadores de remodelado óseo y disminuyen las fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis, pero no las de cadera. Tanto raloxifeno como bazedoxifeno se consideran de elección en mujeres premenopáusicas con un riesgo moderado de fracturas vertebrales y bajo de fracturas de cadera; sin embargo, su eficacia es menor que la de los bisfosfonatos, denosumab o teriparatida, por lo que se consideran fármacos de segunda elección en otras situaciones.
Pese al demostrado efecto antiosteoporótico de la terapia estrogénica, no se recomienda su utilización con esta indicación debido a la incidencia de efectos adversos graves (tromboembolismo pulmonar, accidente cerebrovascular, enfermedad coronaria, cáncer de mama), salvo en mujeres con alto riesgo de facturas en las que no esté indicado otro tratamiento.
El tratamiento hormonal sustitutivo (THS) tiene que ir encaminado a resolver la sintomatología clínica, en primer lugar (sofocos, depresión, algias articulares, calidad de vida, incontinencia urinaria, sequedad vaginal), y, en segundo lugar, tiene que ser capaz de limitar la aparición de problemas óseos (osteoporosis) y cardiovasculares (infarto de miocardio u otros) (Figura 4).
Figura 4. Efecto del tratamiento con estrógenos (terapia hormonal sustitutiva) en la mujer menopáusica.
El tratamiento que ha venido utilizándose desde hace muchas décadas es el denominado tratamiento hormonal sustitutivo (THS), con estrógenos solos en caso de ausencia uterina o bien estrógenos combinados con progestágenos si hay útero.
Actualmente, encontramos medicamentos que incluyen al estradiol, pero también derivados del mismo, la tibolona y el promestrieno, como estrógenos. En cuanto a los progestágenos, puede emplearse la propia progesterona de forma micronizada o derivados de la progesterona como la medroxiprogesterona, la noretisterona, el dienogest, o el acetato de ciproterona. La medroxiprogesterona es un derivado C21 de la progesterona, el cual posee menor efecto androgénico que otros progestágenos 19-nor derivados, que se utilizan como anticonceptivos y presentan más efectos adversos sobre el metabolismo lipídico y de los hidratos de carbono. La noretisterona es un derivado de la testosterona que presenta actividad progestagénica. La tibolona es un análogo sintético de la noretisterona que se puede administrar como fármaco único, ya que reúne actividades estrogénica, androgénica y progestagénica, predominando esta última, y se emplea a dosis única en la THS. Debido a su escasa capacidad para inducir la proliferación endometrial, no produce sangrado y está especialmente indicado en pacientes con miomas o antecedentes de endometriosis. La tibolona mejora los síntomas climatéricos y aumenta moderadamente la densidad de masa ósea al inhibir la resorción; sin embargo, no existe evidencia de un menor riesgo de fracturas ni de su eficacia en la prevención cardiovascular primaria y secundaria.
En la THS, los estrógenos pueden administrarse por vía oral o dérmica. En cuanto a la vía dérmica, pueden administrarse por vía percutánea o transdérmica.
En la vía percutánea se utiliza un gel hidroalcohólico, generalmente en casos de atrofia vaginal. No debe olvidarse que sufren una absorción elevada por esta vía y deben tomarse las mismas precauciones que en el resto de los tratamientos en caso de que éstos se prolonguen durante más de 3 semanas. Debe advertirse que inicialmente puede provocar cierta irritación.
En la vía transdérmica se emplean parches que liberan una cantidad fija de estrógenos durante las 24 horas y resultan muy cómodos de utilizar. Las principales ventajas de esta vía son que se asemeja a la liberación fisiológica de los estrógenos, se evita el extenso metabolismo hepático de los preparados orales y, por tanto, la mayoría de los efectos adversos hepatobiliares de los mismos. Las desventajas radican en que pueden despegarse e irritar la piel y deben administrarse junto con gestágenos por vía oral o intravaginal. Como ya se ha indicado, la asociación de los estrógenos con los progestágenos es obligada en mujeres que conservan el útero, para reducir el riesgo de cáncer endometrial asociado a la administración de estrógenos aislados. Existen asociaciones tanto de administración oral como transdérmica.
La vía oral es quizás la más cómoda, pero requiere un ajuste de dosis debido al efecto de primer paso hepático y se asocia a un mayor riesgo de litiasis biliar (incrementa los niveles de colesterol en bilis) y también puede aumentar la trigliceridemia y la proteína C reactiva.
En el caso de los estrógenos, también se utilizan los conjugados equinos (Equin 0,6®) por vía oral o diversos parches transdérmicos de estradiol. En Europa se emplean fundamentalmente ésteres sintéticos del estradiol, con mayor biodisponibilidad que los equinos. El progestágeno con menos problemas en la actualidad es la progesterona micronizada, que se puede administrar por vía oral y vaginal.
Los tratamientos se realizan de forma continua en el caso de ausencia uterina y de forma secuencial en mujeres con útero intacto, remedando los ciclos naturales con progestágenos en las 2 últimas semanas de tratamiento para evitar la hiperplasia del endometrio y su posible ulterior malignización. Se ha observado un efecto positivo sobre la estructura y la función carotídea utilizando parches transdérmicos de estradiol. Probablemente, los efectos no favorables encontrados en los estudios HERS y WHI podrían deberse al hecho de que el tratamiento comienza tarde, con lo que ya ha podido instaurarse la arteriosclerosis, con aparición de placas de ateroma. Cuando los estrógenos empiezan a hacer efecto, éstas podrían liberarse, como consecuencia paradójica de la mejoría vascular, y dar lugar a problemas cardio- o cerebrovasculares.
Resulta particularmente interesante el estudio epidemiológico realizado en Finlandia (Mikkola, 2016), donde se analizaron datos globales de toda la población, atendiendo a la utilización de terapia hormonal (con estradiol solo o con combinaciones de estrógeno y progestágeno) y la mortalidad por cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas usuarias de dicha terapia. En total, 489.105 mujeres que utilizaron terapia hormonal entre 1994 y 2009, fueron seguidos desde el inicio de la misma (3,3 millones de años de exposición acumulativa) hasta una eventual muerte por cáncer de mama (n = 1.578 mujeres), comparándose estas muertes con la mortalidad global según la edad.
Según el análisis estadístico, el riesgo de mortalidad por cáncer de mama se redujo en todas las usuarias de terapia hormonal de al menos cinco años de duración (tasa de mortalidad estandarizada: 0,56; IC95% 0,52 a 0,60), variando entre 5 a 10 años (0,46; IC95% 0,41 a 0,51), o más de 10 años (0,62; IC95% 0,56 a 0,68). La reducción del riesgo fue significativamente mayor en el grupo de 50 a 59 años de edad (0,33; IC95% 0,29 a 0,37), en comparación con el 60 a 69 años (0,64; IC95% 0,59 a 0,70) y de 70 a 79 años (0,78; IC95% 0,69 a 0,87). En general, las reducciones en el riesgo de muerte en las usuarias de terapia hormonal basada en estradiol solo tendieron a ser mayores en todas las edades que las usuarias de combinaciones estrógeno + progestágeno, aunque las diferencias solo llegaron a ser significativas en el grupo de edad de 70 a 79 años (0,66; IC95% 0,57 a 0,76 vs. 0,88; IC95% 0,77 a 1,00). Por el contrario, la edad de inicio de la terapia hormonal sustitutiva no mostró ninguna asociación con la mortalidad por cáncer de mama.
La THS contribuye a la desaparición de los sofocos, lo que repercute de forma positiva en los trastornos del sueño y en la calidad de vida de la mujer. La THS repercute de forma positiva sobre las enfermedades mentales durante la posmenopausia. La demencia y la enfermedad de Alzheimer ocurren menos frecuentemente en usuarias de terapia estrogénica y la piel mejora de forma evidente.
La administración de estrógenos determina el incremento de sus receptores al nivel de la vagina, la uretra y la vejiga. En menos de un mes, se observa una disminución de la sequedad vaginal y un aumento de la lubrificación que contribuyen a la desaparición del prurito o escozor y de molestias en las relaciones sexuales. La mejor irrigación de las mucosas favorece el aumento del grosor de la mucosa vaginal. El tratamiento estrogénico determina un aumento del espesor de la mucosa uretral, con lo que disminuye la incontinencia urinaria (Figura 4).
Uno de los aspectos más relevantes a considerar son los efectos de la terapia hormonal a largo plazo sobre la mortalidad, los resultados cardiovasculares, el cáncer, la colecistopatía, las fracturas y la cognición en pacientes perimenopáusicas y posmenopáusicas durante y después de la interrupción del tratamiento. En una amplia revisión (Marjoribanks, 2017) se encontró que en las mujeres posmenopáusicas con buen estado físico y sin enfermedad evidente, la TH combinada continua aumentó el riesgo de un evento coronario (de 0,2% a 0,3-0,7%; tras un año de tratamiento, tromboembolia venosa (de 0,2% a 0,4-1,1%; un año), ictus (de 0,6% a 0,6-1,2%; tres años, cáncer de mama (de 1,9% a 2,0-3,0%; 5,6 años), colecistopatía (de 2,7% a 3,8-6,0%; 5,6 años) y muerte por cáncer de pulmón (de 0,5% a 0-6-1,3%; 5,6 años de tratamiento más 2,4 años adicionales de seguimiento).
La TH con estrógeno solo aumentó el riesgo de tromboembolia venosa ( de 0,2% a 0,2-1,0%; 1 a 2 años y de 1,6% a 1,6-2,8%; 7 años de tratamiento), ictus (de 2,4% a 2,5-4,0%; 7 años) y colecistopatía (de 2,7% a 3,8-6,0%; 7 años), pero redujo el riesgo de cáncer de mama (de 2,5% a 1,5-2,5%; 7 años) y fractura ósea (de 14,1% a 0,9-11,3%; 7 años de tratamiento) y no aumentó el riesgo de eventos coronarios en ningún momento del seguimiento.
Las mujeres mayores de 65 años de edad que eran relativamente sanas y recibían la TH combinada continua presentaron un aumento de la incidencia de demencia (de 09% a 1,1-3,0%; 4 años). En las pacientes con enfermedades cardiovasculares, la administración de TH combinada continua aumentó significativamente el riesgo de tromboembolia venosa (de 0,3% a 0,3-2,9%; 1 año de tratamiento). Las pacientes que recibieron TH tuvieron una incidencia significativamente menor de fractura con el tratamiento a largo plazo.
El riesgo de fractura fue el resultado que mostró un beneficio clínico más robusto derivado de la TH (de 11,1% a 7,9-9.6%; 5,6 años de TH combinada y de 14,1% a 9,2-11,3%; 7,1 años de TH con estrógeno solo). No hay pruebas de que la TH tenga repercusión alguna clínicamente significativa en la incidencia de cáncer colorrectal.
En definitiva, la TH puede no ser apropiada en algunas mujeres, incluidas las que presentan un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y de enfermedad tromboembólica (como las pacientes con obesidad o antecedentes de trombosis venosa) o un mayor riesgo de algunos tipos de cáncer (como el cáncer de mama, en mujeres con útero); está bien documentado el riesgo de cáncer endometrial en mujeres con útero que reciben TH con estrógeno solo.
La TH no está indicada para la prevención primaria ni secundaria de las enfermedades cardiovasculares o la demencia, ni para prevenir el deterioro de la función cognitiva en mujeres posmenopáusicas. Si bien la TH se considera efectiva para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, se suele recomendar como una opción sólo en las pacientes con un riesgo significativo, en quienes los tratamientos sin estrógenos no son apropiados. No hay suficientes datos para evaluar el riesgo de la TH a largo plazo en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas menores de 50 años de edad.
En la actualidad no hay suficiente evidencia contrastada para apoyar el empleo de terapia hormonal después del tratamiento para el cáncer endometrial. La evidencia disponible (Edey, 2018) no indica efectos perjudiciales significativos, si la terapia se utiliza después del tratamiento quirúrgico para el cáncer endometrial en estadio inicial, pero no hay información disponible que considere la su administración en el cáncer endometrial en estadio más avanzado. La terapia hormonal después del tratamiento del cáncer endometrial se debe individualizar, por tanto, considerando los síntomas y las preferencias de las pacientes.
La importancia de la vía de administración, el tipo, el ingrediente activo y la duración de la terapia para el riesgo de ictus tampoco estaba clara. Estos fueron, precisamente, los motivos que llevaron a realizar un estudio a partir de los datos sobre el uso de terapia hormonal informados por los participantes en 5 estudios de cohortes basados en la población sueca, con las investigaciones iniciales realizadas durante el período 1987-2002 (Carrasquilla 2017). En total, se incluyeron 88.914 mujeres posmenopáusicas que informaron datos sobre el uso de terapia hormonal y que no tenían un diagnóstico previo de enfermedad cardiovascular. Los eventos de incidencia de ictus isquémico, hemorrágico o no especificado se identificaron a partir de los registros nacionales de población.
Durante una mediana de seguimiento de 14,3 años, se registraron 6.371 nuevos ictus, de los que 1.080 fueron hemorrágicos. Tras el ajuste multivariable, la iniciación temprana (<5 años desde el inicio de la menopausia) de la terapia hormonal se asoció con un período sin ictus mayor que entre aquellas que no utilizaron la terapia. Si se utilizó terapia hormonal con únicamente con estrógenos equinos conjugados, el inicio tardío de la terapia hormonal se asoció con una menor duración libre de ictus y hemorragia sin ictus. La terapia hormonal combinada de inicio tardío (>5 años) se asoció significativamente con un período más corto sin ictus hemorrágico, pero no con un período libre de ictus más corto en relación a las mujeres que no utilizaron la terapia hormonal.
El THS frena la pérdida de masa ósea, por lo cual previene la osteoporosis. Con la terapia estrogénica se reduce el riesgo de fractura de cadera en un 50-60%. Se recomienda el tratamiento estrogénico lo más temprano posible tras la deprivación hormonal. Su efecto sobre el hueso se mantiene mientras haya niveles estrogénicos adecuados en sangre. Estos niveles se ha visto que pueden disminuirse de forma importante sin que se comprometa su acción positiva.
La vía transdérmica en parches es la de elección hoy en día, ya que evita el efecto de primer paso por el hígado con lo que afecta menos la función hepática con la correspondiente síntesis de proteínas relacionadas con la coagulación. Concretamente, hay datos de incremento de la proteína C reactiva con el uso de estrógenos por vía oral que no aparecen cuando se usa la vía transdérmica. El progestágeno que se prefiere hoy es la progesterona micronizada a una dosis de 200-400 mg/día por vía vaginal u oral, durante los 10-12 días finales de cada ciclo estrogénico. También pueden administrarse conjuntamente con los estrógenos y de forma continuada, caso en el que la dosis de progestágeno que se utiliza es menor (200 mg/día). La administración cíclica conduce a hemorragia mensual, mientras que con la administración continua no suele producirse. La administración de progestágenos puede obviarse en ausencia de útero.
Tal como se ha indicado anteriormente, la acción de los estrógenos está mediada por dos tipos de receptores diferentes, ERα y ERβ, que determinan acciones distintas dependiendo del tejido donde actúan. Existen también diferentes compuestos no esteroideos que pueden producir efectos estrogénicos selectivos dependiendo del tipo celular en el que ejercen su acción. Son los denominados moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (selective estrogen receptor modulators, SERM), que presentan efectos antiestrogénicos de gran interés farmacológico y clínico, unidos a acciones estrogénicas beneficiosas en otros tejidos como los vasos sanguíneos o el hueso. Así, el tamoxifeno actúa como un antagonista puro del receptor de estrógenos en la mama, inhibiendo el crecimiento de la mayoría de los tumores mamarios; sin embargo, a nivel endometrial estimula su hiperplasia. El toremifeno es otro SERM más reciente; no comercializado en España, sí está autorizado en la Unión Europea (Fareston®) para el cáncer de mama metastásico en mujeres posmenopáusicas y se considera equivalente al tamoxifeno.
Existe la posibilidad de obtener SERM ideales que se puedan utilizar en THS para prevenir la osteoporosis y las alteraciones vasculares de la menopausia y reducir la incidencia de cáncer de mama y endometrio sin otros efectos secundarios significativos. La identificación de las dos isoformas α y β de los ER ha creado además la oportunidad de obtener ligandos específicos para cada una de ellas. Sería posible, por ejemplo, el desarrollo de un antagonista específico del ERα para prevenir el cáncer de mama o de un agonista específico del ERβ con efectos beneficiosos en el sistema nervioso.
En este sentido, se ha desarrollado el raloxifeno (Evista®, Optruma®, EFG) que no sólo disminuye el cáncer de endometrio y el de mama, sino que también tiene efectos beneficiosos sobre la osteoporosis. El bazedoxifeno (Conbriza®) es el último SERM comercializado en España. Está indicado, como en el caso anterior, en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica con riesgo incrementado de fracturas. Está estrechamente relacionado con el raloxifeno y, como éste, actúa como agonista en hueso, pero no en el hipotálamo o sobre los tejidos uterino o mamario. Retrasa la desmineralización ósea, produciendo efectos típicamente estrogénicos sobre el hueso, reduciendo la resorción y el ciclo metabólico total del hueso. En los tejidos mamario y uterino, sin embargo, produce efectos antiestrogénicos aunque clínicamente irrelevantes en las dosis utilizadas. El bazedoxifeno se une a los dos subtipos de receptores estrogénicos (alfa y beta), aunque tiene una afinidad cuatro veces mayor por los receptores alfa que por lo beta.
En los ensayos clínicos realizados, el bazedoxifeno (en dosis de 20-40 mg/día) ha mostrado incrementar significativamente frente al placebo la densidad mineral ósea, tanto vertebral (1,1-1,4%) como en otras localizaciones (1,3-1,8%) tras dos años de tratamiento, en términos no inferiores al raloxifeno (1,5% y 1,7%, respectivamente). Aún más importante, el bazedoxifeno ha demostrado reducir la incidencia de fracturas vertebrales en un 37-42% frente a placebo, en la misma línea que raloxifeno (42%). No obstante, esta reducción solo alcanzó representatividad estadística en mujeres con historial previo de fracturas. Por otro lado, la dosis de 20 mg/día de bazedoxifeno demostró superioridad estadística en la prevención de fracturas no vertebrales en pacientes con alto riesgo (T-score < –3,0 en DMO en cuello femoral), con reducción del riesgo relativo del 50% frente a placebo y del 44% frente a raloxifeno 60 mg/día. En general, es un medicamento aceptablemente tolerado por los pacientes, siendo los efectos adversos más comunes los sofocos y los calambres musculares, en línea con lo observado con raloxifeno. En este sentido, hay algunos datos clínicos que apuntan a los beneficios de un uso combinado con suplementos estrogénicos, para reducir la incidencia de los sofocos y los calambres, sin producir estimulación mamaria o endometrial (Cuéllar, 2010).
En definitiva, los SERM son una interesante alternativa a los estrógenos (no producen estimulación mamaria ni endometrial, no asociándose a riesgo de cánceres ginecológicos), con efectos sobre la densidad mineral ósea menos marcados que otros agentes antiosteoporóticos, como los bisfosfonatos, el denosumab o la teriparatida, pero con un perfil beneficioso sobre los lípidos sanguíneos.
Se han desarrollado otras líneas, como los denominados complejos de estrógenos selectivos del tejido (TSEC), que consisten en la combinación de estrógenos con SERM, evitando con ello la complementación de progestágenos (Jurado, 2017). El medicamento Duavive® combina estrógenos conjugados (0,45 mg) con bazedoxifeno (20 mg), una opción para las mujeres que tienen sofocos severos y que no sean candidatas o sean intolerantes a los progestágenos. Oficialmente, está indicado para el tratamiento de los síntomas de la deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas con útero (con ausencia de menstruación durante al menos 12 meses) para las que no resulte apropiado una terapia con progestágenos. La experiencia con el tratamiento en mujeres de más de 65 años es limitada.
Por su parte, las medidas para prevenir y tratar de la vulvovaginitis atrófica posmenopáusica son muy diversas. Van desde el uso de preparados hidratantes y lubricantes, particularmente cuando se mantienen relaciones sexuales, al empleo de fármacos cuyo objetivo esencial es paliar los efectos locales debidos al déficit estrogénico.
Existe una amplia base científica para considerar que los hidratantes y lubricantes vaginales son la primera línea terapéutica para aliviar los síntomas de la vulvovaginitis atrófica posmenopáusica; ambos son efectivos para el alivio de síntomas y no requieren prescripción médica. También se han utilizado complementos dietéticos, incluyendo diversas vitaminas e isoflavonas (fitoestrógenos). En este sentido, un estudio (Tranche, 2016) ha mostrado en un conjunto de 90 mujeres voluntarias que el consumo regular de una bebida a base de semillas de soja conteniendo 50 mg de isoflavonas (entre otros componentes) redujo los síntomas climatéricos en un 20%, los de dominio urogenital en un 21% y los relacionados con la merma de la calidad de vida en un 18%. Sin embargo, no hay pruebas robustas que confirmen que los suplementos de fitoestrógenos reduzcan de forma efectiva la frecuencia o la gravedad de los sofocos y los sudores nocturnos en las pacientes perimenopáusicas o posmenopáusicas (Lethaby, 2013).
En los casos más intensos se suele recurrir a la terapia estrogénica, por vía tópica (cremas, parches transdérmicos, anillos vaginales) o incluso por vía oral. La incorporación de los SERM puede apuntar algunas ventajas en esta indicación, al actuar sobre los receptores estrogénicos situados en determinadas localizaciones orgánicas pero no en otras, limitando con ello la incidencia de efectos adversos e, incluso, el riesgo de neoplasias estrógeno-dependientes. En esta línea se mueve el ospemifeno (Senshio®), autorizado para el tratamiento de la atrofia vulvovaginal sintomática de moderada a grave en mujeres postmenopáusicas que no cumplen los requisitos para recibir un tratamiento vaginal con estrógenos locales.
El ospemifeno y su metabolito principal ejercen un efecto estrogénico en la vagina, aumentando la maduración celular y la mucificación del epitelio vaginal; asimismo, en los huesos tiene una actividad de tipo agonista, favoreciendo la actividad osteoblástica. Por el contrario, en la glándula mamaria produce un efecto antagonista, mientras que en el útero los efectos son parciales débiles, con una mezcla de efectos agonistas y antagonistas. El ospemifeno ha mostrado mejorar la sequedad vaginal y el dolor asociado con la actividad sexual, facilitando la regeneración del entorno vaginal, incluyendo su acidez (pH) y el grosor de los tejidos de la pared.
Los datos clínicos disponibles son metodológicamente robustos, aunque los resultados solo pueden ser considerados como modestos en términos clínicos (Cuéllar, 2016). En cualquier caso, se ha demostrado una superioridad estadísticamente significativa sobre el placebo en diversos parámetros, tales como el pH vaginal y los porcentajes de células parabasales y superficiales de la vagina. Asimismo, los porcentajes de mujeres respondedoras al tratamiento con ospemifeno mostraron una superioridad estadísticamente significativa en la sequedad vaginal y en la dispareunia, aunque los porcentajes de respuesta al placebo fueron ciertamente elevados y las diferencias favorables al ospemifeno fueron modestas. Los datos clínicos a un año sugieren que el efecto se mantiene durante al menos este periodo.
Un metanálisis (Cui, 2014) ha confirmado la superioridad estadística del ospemifeno sobre el placebo, particularmente en lo relativo a la dispareunia. Presenta un perfil de seguridad aceptable, en principio, con eventos adversos generalmente leves y transitorios, aunque algunos de ellos (sofocos, cefalea, etc.) pueden agravar o prolongar los eventos característicos de la menopausia. Un 5% de las mujeres suspenden el tratamiento por eventos adversos (vs. 2% con placebo).
Más de dos terceras partes de las mujeres experimentan sofocos durante la menopausia, lo que sin duda representa un importante deterioro de su calidad de vida. Es frecuente, en estos casos, recurrir a un tratamiento de sustitución hormonal (TSH) para combatir estos molestos – a veces intensamente discapacitantes – síntomas. Sin embargo, es bien conocido que la TSH no está exenta de riesgos cardiovasculares, tromboembólicos e incluso neoplásicos. Por este motivo, es importante el desarrollo de nuevas alternativas farmacológicas que utilicen esta vía hormonal.
En este sentido, algunos estudios experimentales han permitido observar que en los estados de déficit estrogénico, la neurocinina B (NKB) es capaz de activar el receptor de neurocinina-3 (NK3R) en el hipotálamo, lo cual parece ser muy relevante para la generación de las crisis de sofocos, fundamentalmente alterando las vías autonómicas termorreguladoras. Un fármaco experimental, el pavinetant, ha demostrado reducir significativamente el número total semanal de sofocos en un ensayo clínico cruzado con este mismo medicamento, aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, para síntomas vasomotores en 37 mujeres de 40 a 62 años, con ≥ 7 sofocos/24 horas, algunas de las cuales fueron reportadas como molestas o intensos (Prague, 2018).
Al tercer día de tratamiento, el pavinetant redujo frecuencia de sofocos en un 72% en comparación con la línea de base (reducción de 51 puntos porcentuales en comparación con placebo; p<0,0001); este tamaño del efecto persistió durante el período de dosificación de 4 semanas. La gravedad de los sofocos se redujo en un 38% en comparación con el valor inicial el día 3, un 39% las molestias y en un 61% las interferencias con la vida cotidiana; todos continuaron mejorando durante el período de dosificación de 4 semanas, hasta –44%, –50% y –70%, respectivamente, al día 28 (todos p<0,0001).
El ejercicio físico regular produce efectos beneficiosos en la modificación del riesgo cardiovascular y metabólico en las mujeres peri y posmenopaúsicas. Sus beneficios son manifiestos desde los primeros meses de práctica, aunque para que se mantengan se requiere la programación progresiva de los ejercicios, adecuándose a las condiciones físicas a lo largo del programa de entrenamiento, junto con el control de fármacos y otros factores del estilo de vida, y la supervisión de las sesiones (Mendoza, 2016).
Hay un impacto evidente en el metabolismo óseo, que se traduce en cambios sobre variables de resistencia ósea que frenan su progresivo deterioro. Este efecto parece más evidente cuando se practica el ejercicio físico combinado, sobre todo si hay ejercicios de resistencia, junto a ejercicios de impacto o con peso. También ha demostrado ser beneficioso en la prevención y tratamiento de la sarcopenia y en las alteraciones del equilibrio, disminuyendo el riesgo de caídas y sus complicaciones.
La recomendación sobre la práctica de ejercicio físico debe extenderse a todas las mujeres posmenopáusicas de cualquier condición, aunque hay que considerar los factores de riesgo cardiovascular, metabólico y óseo, en el caso de que se realice con intensidad moderada o alta. En cualquier caso, no debe olvidarse que los beneficios del ejercicio físico se consiguen con la adherencia y la duración de su práctica.
Se denomina salud vaginal al estado de la vagina que mantiene las condiciones fisiológicas adecuadas a la evolución de la edad de la mujer, que no produce sintomatología local y permite una vida sexual satisfactoria (Baquedano, 2014).
La atrofia vaginal es característica de las mujeres menopáusicas. De hecho, la atrofia sintomática sucede en aproximadamente un 40% de ellas, generalmente en forma de sequedad vaginal, ardor, prurito, secreción, sangrado, y dispareunia (dolor al practicar el coito). También pueden aparecer síntomas urológicos, como el incremento de la frecuencia miccional o infecciones recurrentes.
En estas mujeres, es conveniente iniciar el tratamiento con agentes hidratantes vaginales, complementados con lubricantes durante el coito vaginal. Para aquellas en las que las cremas hidratantes y lubricantes vaginales sean insuficientes y que son tratadas exclusivamente para la atrofia vaginal, y no para otros síntomas de la menopausia, se recomienda una dosis baja de estrógeno vaginal en lugar de la terapia con estrógenos sistémicos.
La aplicación local de promestrieno (Colpotrofin®, crema vaginal), un derivado del estradiol, ha demostrado su efectividad sobre la atrofia vaginal sin cambios en los niveles plasmáticos de estrógenos ni de gonadotrofinas. No muestra estimulación endometrial, debido a su nula absorción a través del epitelio vaginal.
En mujeres con síntomas vasomotores asociados, y sin contraindicación a la terapia hormonal, se suele recurrir a ésta en baja dosis, aunque no se recomienda el uso de progestágenos para antagonizar el efecto estrogénico en el endometrio en mujeres tratadas con estrógenos locales. La terapia local estrogénica mejora la atrofia y los síntomas, por lo que se considera como el tratamiento de primera línea en mujeres sintomáticas. Se puede administrar durante el tiempo necesario para controlar los síntomas, pero la sequedad vaginal reaparecerá cuando se interrumpa el tratamiento.
Además del tratamiento, la atrofia vaginal puede verse perjudicada por el tabaquismo y el sobrepeso, por lo que es recomendable abandonar el hábito tabáquico y reducir el peso hasta niveles normales. Aunque el ejercicio físico moderado y regular es bueno para la salud vaginal, debe tenerse presente que el ejercicio físico extenuante produce un efecto contrario.
La actividad sexual regular y la masturbación mejoran la salud vaginal posmenopáusica. La edad no es el factor determinante en el cese de la actividad sexual; de hecho, la mayoría de las personas con pareja siguen manteniendo relaciones sexuales. Las mujeres suelen cesar la actividad sexual no por falta de interés, sino porque dejan de tener pareja o ésta no puede continuar con la actividad sexual. La menopausia cómo etapa vital no está asociada directamente con disfunciones sexuales, aunque la dispareunia secundaria a la atrofia urogenital sí que es un factor asociado directamente a las disfunciones sexuales femeninas (Molero, 2014).
El tratamiento farmacológico debe ser restringido a las mujeres diagnosticadas de disfunciones sexuales femeninas y para quienes las intervenciones no farmacológicas hayan resultado ineficaces. Se recomienda una dosis baja de estrógeno vaginal para las mujeres posmenopáusicas con sequedad vaginal y dispareunia, en línea con lo comentado más arriba. Igualmente, en las mujeres en quienes están contraindicados los estrógenos o no acepten el tratamiento se sugiere lubricantes de base acuosa durante el coito. Para las mujeres posmenopáusicas con disfunciones sexuales y asociación de síntomas vasomotores se recomienda el uso de estrógenos sistémicos (asociado o no a progestágeno según el caso).
El tratamiento con terapia hormonal sustitutiva que incluye estrógenos solos o en combinación con progestágenos produce una mejoría pequeña a moderada en la función sexual, en particular en el dolor, cuando se utiliza en pacientes con síntomas menopáusicos o en la posmenopausia temprana (en el plazo de los cinco años de amenorrea), pero no en el resto de mujeres posmenopáusicas. La tibolona (Boltin®, EFG) parece algo más eficaz que la terapia hormonal combinada de estrógeno y progesterona en mujeres con menopausia quirúrgica y puede ser un alternativa en el tratamiento de las mujeres posmenopáusicas con alteración de la sexualidad. No obstante, los datos clínicos disponibles (Nastri, 2013) no indican un efecto importante de la tibolona o de la terapia hormonal estrogénica o combinada en la función sexual. La tibolona se metaboliza rápidamente en tres componentes que contribuyen al perfil farmacodinámico complejo de este fármaco. Dos de los metabolitos (3α-OH-tibolona y 3β-OH-tibolona) tienen actividad estrogénica, mientras que el tercer metabolito (isómero ∆4 de tibolona) tiene actividades progestagénicas y androgénicas.
Para las mujeres posmenopáusicas con deseo sexual hipoactivo, en el que el tratamiento no farmacológico no ha tenido éxito se sugiere testosterona, si no hay contraindicaciones y las pacientes están dispuestas a asumir los efectos secundarios (masculinizantes). Por su parte, la primera línea de tratamiento de los síntomas de atrofia vaginal en mujeres con cáncer de mama incluye opciones no-hormonales (lubricantes, cremas hidratantes), evitando el empleo de estrógeno vaginal por las mujeres que usen inhibidores de la aromatasa para cáncer de mama, aunque su uso moderado en otras mujeres con cáncer de mama que tienen un bajo riesgo de recurrencia es razonable.
El Farmacéutico Comunitario, por su formación y cercanía a esta población, puede ejercer un papel central en las actividades preventivas y de promoción de la salud orientadas a la mejora de la calidad de vida y que contribuyan a la optimización de los resultados de salud en el contexto de continuidad del proceso de seguimiento de la mujer a lo largo de su ciclo vital y la eficiencia global del Sistema Sanitario.
En este sentido, el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos ha venido realizando en 2017 y 2018 una propuesta de trabajo para la aplicación de la práctica asistencial en salud de la mujer, concretamente en las alteraciones hormonales que padecen las mujeres en edad adulta, con el objetivo de actualizar los conocimientos del farmacéutico comunitario en el abordaje asistencial de este perfil. La acción, dentro del ámbito de HazFarma, se denominó Salud en la Mujer Adulta, Abordaje desde la Farmacia Comunitaria y finalizó el 31 de julio de 2018.
Como objetivos de esta acción se señalaron los siguientes:
Para ello, el farmacéutico asistencial pretende reforzar entre la población la idea de que la menopausia no es una enfermedad, sino una etapa en la vida de la mujer (y cada vez más larga, por el incremento de la esperanza de vida). Por ello, como cualquier otra, debe abordarse de forma positiva, conociendo los cambios que implica y buscando lo que más conviene a cada la mujer para mantener su salud lo mejor posible.
Es muy importante recomendar la visita al ginecólogo para que éste estudie las características específicas de cada mujer y proporcione las instrucciones apropiadas, considerando en su caso la instauración de un tratamiento. El tratamiento hormonal sustitutivo (estrógenos ± prosgestágenos) u otros tipos de tratamiento requieren la prescripción y el seguimiento médico adecuado, particularmente en mujeres que sufren menopausia prematura, quirúrgica o espontánea, así como en aquellas de cualquier edad que presenten sofocos intensos o atrofia sintomática del epitelio urogenital (THS combinada) y mujeres histerectomizadas (administración de estrógenos de forma continua o cíclica sin gestágenos).
Igualmente, es importante que desde la farmacia se informe acerca de supuestas terapias alternativas. Por ejemplo, no está confirmada la eficacia de la acupuntura para controlar los síntomas vasomotores menopáusicos. En este sentido, una revisión que comparó la acupuntura con la acupuntura simulada, encontró pruebas de una diferencia significativa; cuando se comparó la acupuntura con ningún tratamiento, pareció haber un beneficio de la acupuntura, pero la acupuntura es claramente menos efectiva que la terapia hormonal (Dodin, 2013).
Con todo, uno de los aspectos donde es el papel del farmacéutico puede ser particularmente efectivo es actuando en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis (Cuéllar, 2018). En este sentido, las principales recomendaciones sobre la participación asistencial del farmacéutico son:
En el tratamiento oral con bisfosfonatos existe cierto riesgo de esofagitis, por lo que se debe tener especial precaución en pacientes con reflujo gastroesofágico, gastritis crónica u otras patologías digestivas. En general, se aconseja su administración de pie y con un vaso de agua, para favorecer el tránsito digestivo. No se debe disolver ni masticar el comprimido en la boca debido al peligro potencial de ulceración orofaríngea. Deben tomarse de pie y con un vaso de agua, para asegurar el tránsito digestivo adecuado. Estos medicamentos se absorben muy mal por vía oral, lo que obliga a administrarlos en ayunas; además, después de tomar el comprimido, se deben esperar 30-45 minutos (60 minutos para ibandronato) antes de acostarse, de ingerir comida o bebida (salvo agua), de tomar otros medicamentos (especialmente, si se trata de antiácidos, calcio y otros suplementos o vitaminas) y mantener una buena higiene bucodental, especialmente cuando se hayan administrado los bisfosfonatos por vía intravenosa.
Es bien conocido que la adherencia al tratamiento farmacológico frente a la osteoporosis es uno de las más insatisfactorias de todas las terapias crónicas con medicamentos. La estimación de la persistencia del tratamiento a los 2 años varía entre un 10% y 45%, lo que supone una falta de adherencia que oscila entre el 55% y el 90%. Utilizando un programa de intervención protocolizado, los farmacéuticos pueden disminuir la falta de adherencia a la medicación para la osteoporosis, mediante un seguimiento continuo y sesiones de asesoramiento personalizadas, comenzando desde el inicio del tratamiento.
Bibliografía
La prevalencia de rinitis alérgica en los niños parece estar aumentando de forma progresiva y se cree que una de las causas más importantes de este aumento podría ser el cambio en los factores ambientales, especialmente la contaminación del aire. Sin embargo, los estudios más modernos relativos a la cuestión aún no han sido sometidos a ningún metanálisis. A este reto han respondido un grupo de investigadores, que procedieron a recopilar información sobre contaminación del aire y rinitis alérgica en la infancia, en las bases de datos biomédicas más importantes entre el 1 de enero de 2000 hasta el 28 de febrero de 2018. En total, se incluyeron en el metanálisis 13 estudios, 8 transversales y 5 de cohortes.
Los resultados mostraron un incremento global del riesgo, estadísticamente significativo, con la exposición a los óxidos de nitrógeno (expresados como NO2) del 13,8%, correspondiente a un 3,1% en Europa y un 23,6% en Asia. Por lo que respecta a la exposición a los óxidos de azufre (expresados como SO2), el exceso de riesgo global fue del 8,5%, correspondiente a un 14,8% en Europa y un 4,4% en Asia.
También se analizaron los datos relativos a las partículas en suspensión en el aire. Las de menos de 10 µm o PM10 son partículas consistentes en polvo, cenizas, hollín, partículas metálicas, cemento o polen, cuyo diámetro varía entre 2,5 y 10 µm, formadas principalmente por compuestos inorgánicos como silicatos y aluminatos, metales pesados y material orgánico asociado a partículas de carbono (hollín), que se caracterizan por poseer un pH básico. El estudio en cuestión encontró que el exceso de riesgo global de rinitis alérgica para la exposición a las PM10 fue del 12,5%, correspondiente a un 19,0% en Europa y un 7,5% en Asia.
Aún más interesantes son los resultados relativos a las partículas en suspensión de menos de 2,5 micras (PM2,5), ya que parecen ser un mejor indicador de la contaminación urbana que las que las PM10, ya que las PM2,5 provienen fundamentalmente de las emisiones de los vehículos diésel y los efectos potenciales que tienen sobre nuestra salud son más graves, por su gran capacidad de penetración en las vías respiratorias. En el estudio se encontró que el exceso de riesgo global para la exposición a las PM2,5 fue del 17,2%, correspondiente a un 19,5% en Europa y un 16,3% en Asia.
En definitiva, la exposición a la contaminación del aire se asocia con un incremento de la prevalencia de rinitis alérgica infantil.
La depresión prenatal materna es un conocido factor de riesgo para el desarrollo de trastornos psicopatológicos durante los primeros años de vida de los hijos. No está tan clara, sin embargo, la causa de esto. Por este motivo, un grupo de investigadores noruegos ha estudiado la importancia relativa de las diversas hipótesis etiológicas y, en particular, la posible transmisión pasiva genética, la exposición directa y la exposición indirecta en la asociación entre síntomas depresivos maternos prenatales y primeros años de vida de la descendencia.
Para ello, emplearon modelos matemáticos que incorporaban datos fenotípicos y genotípicos procedentes del genéticamente informativas de las familias de los participantes en el Norwegian Mother and Child Birth Cohort Study; MoBa). En concreto, la muestra analítica utilizada procedente del MoBa incluyó a 22.195 madres y 35.299 niños, empleando los síntomas depresivos autoinformados de las madres durante el embarazo y los informes de síntomas de psicopatología en sus hijos durante los primeros años de vida (18, 36 y 60 meses).
Los resultados encontrados mostraron que los síntomas depresivos prenatales maternos estaban asociados con la psicopatología de la vida temprana principalmente a través de factores genéticos compartidos intergeneracionalmente, lo que explicaba en torno al 40% de la varianza en los problemas, mientras que la transmisión fenotípica apenas contribuía con un 14% de la asociación, teniendo en cuenta además que esta contribución se explicaría por la exposición a los síntomas depresivos maternos concurrentes, en lugar de la exposición directa en el útero. En definitiva, parece probable que las asociaciones entre los síntomas depresivos prenatales maternos y los resultados conductuales de los hijos en la primera infancia se expliquen fundamentalmente por los genes compartidos, más que por el comportamiento de la madre.
Salvo un pequeño porcentaje de casos, la mayoría de los pacientes afectados por la enfermedad de Parkinson no tiene presenta alteraciones genéticas predisponentes y, por lo tanto, son considerados como casos esporádicos asociados a algún elemento ambiental, todavía desconocido. Sin embargo, es creciente la evidencia disponible de que algunos síntomas gastrointestinales suelen aparecer previamente a las disfunciones motoras. Este ha sido el punto de arranque de una línea de investigación mediante la que se está estudiando un posible vínculo entre el Helicobacter pylori, conocido patógeno gástrico humano, y la enfermedad de Parkinson. En este sentido, se ha constatado que las personas con enfermedad de Parkinson tienen entre 1,5 y 3 veces más probabilidades de infectarse con H. pylori que el resto; asimismo, los pacientes parkinsonianos infectados con H. pylori muestran peores funciones motoras que los pacientes no infectados y, además, la erradicación farmacológica de H. pylori mejora la función motora en estos pacientes; incluso la erradicación de H. pylori mejora la absorción de la levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson en comparación con aquellos en los que no se erradicó. En este sentido, se han formulado algunas hipótesis para justificar este potencial vínculo clínico. Así, se ha sugerido la posible producción de alguna toxina bacteriana, la alteración del microbioma intestinal, una reacción inflamatoria local que afecte al eje intestino-cerebro o incluso la afectación de la cinética de la transformación del la levodopa endógena en dopamina.
