resumen

Hay numerosas causas de pancreatitis aguda, pero las más frecuentes son patología biliar y consumo abundante de alcohol. En los casos leves, la inflamación se limita al páncreas pero, al aumentar la gravedad, pueden aparecer necrosis pancreática, pseudoquistes o una respuesta inflamatoria sistémica grave. Una vez que se diagnostica pancreatitis, se realiza una TC para identificar si existe necrosis pancreática o un pseudoquiste. Los resultados de la TC y los signos de Ranson ayudan a establecer el pronóstico. El tratamiento consiste en reposición de líquidos IV, nutrición desde el ingreso, analgésicos parenterales y antiácidos. Las complicaciones identificadas se tratan según sea necesario (p. ej., drenaje de pseudoquistes, antibióticos en caso de necrosis pancreática infectada, etc.). La pancreatitis crónica es una patología cuya etiología aún está por esclarecer de una manera amplia. El diagnóstico de PC no siempre es sencillo, los tratamientos actuales son insuficientes y básicamente tratan de paliar los síntomas, en especial el dolor de muy difícil manejo médico.

PANCREATITIS AGUDA

INTRODUCCIÓN

La pancreatitis aguda (PA) es uno de los trastornos gastrointestinales más comunes dentro de los cuadros que requieren hospitalización. Las tres causas principales en orden de importancia son: los cálculos biliares, el consumo prolongado de alcohol y la existencia de hipertrigliceridemia. La mayoría de casos no son graves (80%), el resto son casos serios que conllevan una mortalidad de hasta del 50%, siendo clave conocer la etiología, la existencia o no de patologías de base, gravedad, para manejar un pronóstico y unas complicaciones que pueden aparecer desde el ingreso, de manea que se pueda proporcionar un manejo adecuado y oportuno de esta patología que puede llegar a terminar con la vida del paciente.

Los síntomas, signos, hallazgos clínicos y criterios diagnósticos están bien establecidos. Existen muchos Sistemas de Puntuación que combinan criterios clínicos y pruebas complementarias para establecer predicción de severidad y pronóstico, a la vez que detectar complicaciones locales y sistémicas; de manea que sea posible establecer pautas de manejo y actuar frente a las consecuencias inflamatorias que acarrean las pancreatitis. La presente revisión sistemática integra aportes recientes en la etiología, epidemiología, diagnóstico, complicaciones, pronóstico y cambios en el tratamiento, siendo el más novedoso la administración de los inhibidores de la heparanasa que podrían ser beneficiosos.

ETIOLOGÍA

Los cálculos biliares suponen la primera causa (40%), con mayor prevalencia entre las mujeres; al migrar desde la vesícula biliar pueden obstruir el conducto pancreático. Este mecanismo fisipatológico también se presenta ocasionalmente durante la realización de una CPRE (colecistografía pancreática retrógada endoscópica) (5-10%), en el páncreas divisum y si existe disfunción del esfínter de Oddi. El consumo prolongado de alcohol (4-6 bebidas/día durante más de 5 años) es la segunda causa etiológica (30%). Más frecuente en hombres probablemente por las diferencias en la ingesta o por factores genéticos. Este tipo de pancreatitis se produce al disminuir el umbral de activación de la tripsina llegando a causar necrosis celular. La hipertrigliceridemia es la tercera causa (2-5%) en ausencia de otros factores etiológicos, y representa un riesgo del 1,5% para el desarrollo de la inflamación pancreática. Cuando sus niveles son >1.000 mg/dl el porcentaje se eleva hasta un 20,2%. El tabaquismo está asociado al 50% de los casos de Pancreatitis Aguda (PA). Debido a los efectos nocivos y cancerígenos que conlleva su consumo, unido a una elevada prevalencia, se considera el factor de riesgo modificable más importante. Los fármacos causan menos del 5% de los casos de PA (pancreatitis aguda), la mayoría leves. Entre ellos: azatioprina, didanosina, estrógenos, furosemida, pentamidina, sulfonamidas, tetraciclina, ácido valproico, 6-mercaptopurina, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y mesalamina.

Existen casos de PA idiopática, cuya incidencia aumenta con la edad, donde se han descrito posibles factores de riesgo como polimorfismos genéticos, tabaquismo y otras toxinas ambientales.

Las causas autoinmunes suponen menos del 1%. Existen dos tipos, la tipo 1 que afecta páncreas, riñones y glándulas salivales, en la que observamos la aparición de ictericia obstructiva, con leve elevación de Inmunoglobulina G4; la tipo 2 solo afecta al páncreas. Se presenta en pacientes jóvenes y no se observa una elevación de Inmunoglobulina G4; ambas responden bien al tratamiento con glucocorticoides.

Los traumatismos abdominales penetrantes, particularmente los de columna vertebral pueden actuar como desencadenantes de una PA hasta en el 1% de los casos. Del mismo modo sucede con causas infecciosas (citomegalovirus, virus de la parotiditis, Epstein Barr virus) y parásitos como áscaris y tenia.

La obesidad es un factor de riesgo bien establecido para sufrir una PA que es más severa si se trata de una obesidad central; la DM2 aumenta 2-3 veces el riesgo de padecerla. La cirrosis duplica su mortalidad.

EPIDEMIOLOGÍA

La PA es uno de los trastornos gastrointestinales más comunes de entre los que requieren hospitalización. Su incidencia anual es de 13- 45/100000 personas. La mayoría son leves y autolimitadas, sin embargo el 30% son moderadamente graves y el 10% son graves. La mortalidad global es de 3-6% y aumenta a 30% en PA grave, siendo las infecciones secundarias, y la sepsis, las responsables de más muertes en los últimos años.

DIAGNÓSTICO

Se realiza confirmando 2 o más de los siguientes criterios: dolor abdominal superior característico, niveles elevados de lipasa y amilasa sérica al menos 3 veces el valor normal y/o hallazgos en imágenes de abdomen: ECO, TC (tomografía computarizada) o RM (resonancia magnética).

Historia clínica y examen físico

El dolor abdominal en el cuadrante superior izquierdo, región periumbilical y/o epigastrio por lo común aparece súbitamente y puede generalizarse e irradiarse a tórax y espalda. Se suele iniciar después de una ingesta de comida rica en grasas o en alcohol. Se asocia a náuseas y vómitos, sensación de plenitud, distensión abdominal, y oliguria.

Los hallazgos físicos son variables y puede incluir fiebre, hipotensión, taquicardia, taquipnea, ictericia, diaforesis y alteración del estado de conciencia. Puede encontrarse hipersensibilidad y defensa abdominal a la palpación e incluso signos de irritación peritoneal. El signo de Cüllen (equimosis y edema del tejido subcutáneo) y el signo de Grey Turner (equimosis en el flanco) se asocian a PA grave e implican un mal pronóstico. Es importante reseñar si existen antecedentes personales de PA previa, cálculos biliares, ingesta de alcohol y fármacos, hiperlipidemia, traumatismo o procedimientos invasivos abdominales recientes y antecedentes familiares de enfermedad pancreática.

Pruebas de laboratorio

Deben ser específicos para poder realizar una valoración completa y sistemática del paciente. Incluyen: hematología completa, pruebas metabólicas (triglicéridos, función renal y hepática), niveles de lipasa y amilasa, lactato deshidrogenasa, calcio, magnesio, fósforo (si hay antecedente de abuso de alcohol) y uroanálisis. A veces en función de la evolución del pacientes también es necesario: PCR, gases arteriales y niveles de IL-6 o IL-8. Los niveles de lipasa son más sensibles y específicos que los de amilasa. Puede existir hiperamilasemia en insuficiencia renal, parotiditis, isquemia y obstrucción intestinal, macroamilasemia y tras la ingesta de múltiples medicamentos. La lipasa puede elevarse espontáneamente en peritonitis bacteriana, isquemia intestinal y esofagitis.

Pruebas de imagen

Las guías recomiendan que a todo paciente con sospecha de PA se le realice ecografía abdominal, la cual es útil para el diagnóstico de una PA de origen biliar, pero limitado en presencia de gas intestinal superpuesto y coledocolitiasis. No es útil para evaluar pronóstico.

La TC es el método diagnóstico estándar para la evaluación radiológica y nos informa del pronóstico y la severidad de una PA. Es de elección para establecer el diagnóstico diferencial en pacientes con dolor abdominal severo, cuadro que podría remedar una PA, o con síntomas atípicos y elevaciones leves de las enzimas pancreáticas séricas, en caso de fracaso del tratamiento conservador, o en el marco de un deterioro clínico progresivo. El tiempo óptimo para realizarla es de 72-96 horas después del inicio de los síntomas.

La RM es útil en casos de hipersensibilidad al medio de contraste y muestra ventaja sobre TC para evaluar el conducto pancreático principal y la presencia o no de colecciones líquidas.

La CPRE (colangiopancreatografía retrógrada endoscópica) se utiliza como método diagnóstico en casos de coledocolitiasis y es su rendimiento es similar a la colangiopancreatografía por RM, método este último no invasivo, que no requiere la administración de gadolinio.

TIPOS DE PANCREATITIS

• PA intersticial edematosa: Ocurre en 80-90% de los casos. Consiste en la inflamación aguda del parénquima pancreático y/o peripancreático sin tejido necrótico identificable por TC. Se suele resolver en la primera semana.
• PA necrotizante (PAN): Inflamación asociada a necrosis pancreática y/o peripancreática detectable por TC. Es la forma más agresiva.

Grados de Severidad y Pronóstico

La identificación de severidad al ingreso es trascendental para:

1. Determinar si el paciente ingresa a cuidados intermedios o intensivos,
2. Decidir el inicio de terapia efectiva y oportuna, y
3. Evaluar el riesgo de morbimortalidad.

Se establece al ingreso y en las primeras 48 horas, combinando los siguientes parámetros:

Parámetros clínicos: Edad ≥ 60 años, enfermedad preexistente (puntaje ≥2 en el índice de comorbilidad de Charlson), obesidad (IMC>30) e ingesta prolongada de alcohol. La existencia de estos parámetros aumentan el riesgo de complicaciones o muerte.

Estudios de Laboratorio: La hemoconcentración y azoemia, o alteración de los marcadores de inflamación (PCR>150 mg/L y de IL-6, IL-8, IL-10) nos ofrecen una evaluación de la disminución del volumen intravascular, debido a pérdidas por la formación de un “tercer espacio” (extravasación de líquido libre a cavidad peritoneal). Si el BUN, creatinina y hematocrito elevados no se restablecen a un rango normal después de una resucitación agresiva con fluidos, se convierten en predictores de una PA grave. Los valores de amilasa y lipasa no son predictores de severidad. Los biomarcadores séricos como el péptido de activación de tripsina urinaria y amiloide sérico A, han sido estudiados como predictores de severidad temprana.

Existen varias clasificaciones aunque las que más se usan son las que se basan en los criterios de Ranson (Figura 1) y Apache (Figura 2).

Los criterios APACHE tienen una sensibilidad del 95%, si se aplican diariamente en pacientes en cuidados intensivos, valorándose 12 criterios. Una puntuación ≥8 es considerada como de alto riesgo de fallecimiento del paciente, y es mayor a medida que aumenta el score. Los criterios de Ranson, tienen una sensibilidad del 80% en las primeras 48 horas. Valora 11 factores (5 al ingreso y 6 a las 48 horas), un valor ≥3 puntos se considera una PA grave.

Se podría expresar que los Criterios de Ranson tienen su utilidad al abordar el paciente en la Sala de Urgencias o al ingreso, pero que definitivamente el APACHE II Score es la base para la monitorización constante clínico-analítica para brindar un exacto valor predictivo y pronóstico y para la detección de complicaciones.

TRATAMIENTO

Es imprescindible realizar un diagnóstico preciso, triaje apropiado, cuidados de soporte de alta calidad, monitorización de constantes y tratamiento de las complicaciones, además de prevención de recaídas. La PA leve puede tratarse ambulatoriamente con analgesia oral; sin embargo, la mayoría requiere hospitalización as primeras 48-72 horas para detectar posibles complicaciones y/o un empeoramiento clínico.

Control del dolor

Los opioides son los analgésicos de elección. Tienen la ventaja de disminuir la necesidad de analgesia suplementaria comparados con otras opciones, aunque no existe diferencia en el riesgo de complicaciones: bupremorfina, petidina, pentazocina, fentanilo y morfina.

Fluidoterapia

Las pérdidas sustanciales en el tercer espacio y la depleción de volumen intravascular (hipovolemia) que llevan a hipoperfusión del lecho esplénico son predictores negativos para la PA. Estudios retrospectivos sugieren que la administración agresiva de fluidos durante las primeras 24 horas reduce la morbimortalidad. La mayoría de las guías actuales proveen directrices para su administración temprana y vigorosa, que es más importante durante las primeras 12-24 horas y de escaso valor una vez transcurrido este tiempo.

Se recomienda administrar solución cristaloide balanceada a 200-500 mL/hora o 5-10 mL/kg de peso/hora (2.500-4.000 mL en las primeras 24 horas) para mantener una PAM (presión arterial media) efectiva y un gasto urinario de 0,5 mL/kg de peso/hora, disminuyendo de este modo los niveles de BUN.

El principal riesgo con la restitución de fluidos es la sobrecarga de volumen que incrementa el riesgo de SCA (síndrome coronario agudo), sepsis, necesidad de intubación y muerte; por lo que debe adaptarse según el grado de depleción del volumen intravascular y la reserva cardiopulmonar disponible, debiendo considerar situaciones especiales como pacientes con fallo renal y/o cardiopulmonar.

Nutrición

En la última década, el soporte nutricional se ha convertido en uno de los puntos clave en el tratamiento de la PA, principalmente de la PA grave. Hay indicación de nutrición especializada desde el ingreso, siendo de elección la NE (nutrición enteral) sobre la NPT (nutrición parenteral) administrada de forma precoz. Se recomienda la utilización de dietas poliméricas, en las que estén presentes los tres nutrientes básicos: proteínas, hidratos de carbono y grasas, acompañados de líquidos claros. En PA grave, intolerancia a la vía oral o cuando se agravan los signos clínicos de PA con la NE, está indicada la NPT; aun así se recomienda mantener una mínima perfusión de NE para preservar el efecto trófico de la mucosa intestinal.

Antibióticos

La PA es una inflamación estéril, solo un tercio de los casos desarrollan PAN infectada con riesgo significativo de muerte >50%. El uso de antibióticos debe reservarse ante la sospecha o la confirmación de infecciones locales o extrapancreáticas como neumonías, infección del tracto urinario, colangitis, sepsis, flebitis en sitio de venopunción; o como recomiendan las guías clínicas de la AGA y ACG, restringiéndolos a pacientes con PAN con necrosis del páncreas >30%, o bien si se presenta una necrosis pancreática o extrapancreática infectada. Estos cuadros deben ser sospechados ante la aparición de un deterioro clínico o una escasa mejoría del paciente después de 7-10 días de tratamiento hospitalario. También están indicados en la presencia de sepsis, por lo que deben realizarse cultivos simultáneamente (sangre, orina, otros fluidos corporales y de tráquea), cambiar las vías de acceso vascular y realizar métodos diagnósticos de imagen para identificar su etiología. Su administración debe realizarse según antibiograma, y la duración depende de la respuesta clínica y la negatividad de los cultivos.

Otros fármacos

El uso de heparina (de preferencia las de bajo peso molecular) en PA moderadamente grave a grave se asocia a una mejor evolución, con menor incidencia de necrosis, mejoría de la microcirculación pancreática y presencia de un efecto antiinflamatorio al reducir la estimulación de macrófagos y monocitos; además estudios experimentales revelan que reducen los niveles de amilasa, endotelina-1, citoquinas inflamatorias y FNT-α, y activación de NF-kB [4]. La simvastatina es un fármaco prometedor para la profilaxis de nuevos episodios de PA recurrente. Varios ensayos clínicos demuestran beneficio del uso de Anti-FNT-α en pacientes seleccionados, ya que el FNT-α juega un papel central en la patogénesis de las complicaciones locales y sistémicas de PA.

Se estudió un modelo clínico-bioquímico de inducción de PA intersticial con análogos de secretagogos pancreáticos en ratas, específicamente la ceruleina. Dicha sustancia incrementa la expresión y actividad de la heparanasa (endoglucósido regulador de varios procesos fisiológicos y patológicos, así como de la angiogénesis, cáncer metastásico e inflamación), la cual está altamente implicada en la patogénesis de la PA. El uso de sus inhibidores disminuye marcadamente el edema y la inflamación. Actualmente son utilizados en fase I/II de ensayos clínicos en pacientes con cáncer, por lo que se espera que sean también beneficiosos en PA.

Tratamiento endoscópico

La CPRE con esfinterotomía disminuye la mortalidad y las posibles complicaciones comparada con los casos de pacientes que no han sido esfinterotomizados. Su uso se limita a enfermos con colangitis sobreagregada a PA biliar(y debe ser urgente, realizada en las primeras 24 horas), o bien como tratamiento en coledocolitiasis documentada por imágenes o si existen hallazgos altamente sugestivos de cálculo persistente en el conducto biliar. Entre estos hallazgos debemos mencionar la presencia de ictericia, aumento progresivo de las pruebas de función hepática o dilatación persistente del conducto biliar. No hay beneficio alguno en ausencia de estas manifestaciones. La endoultrasonografía (UES) se utiliza como plataforma para tratamiento mínimamente invasivo de los pseudoquistes con necrosis de la pared pancreática.

Probióticos y prebióticos

El Grupo Dutch de estudio de PA encontró que el uso de un coctel probiótico incrementaba la muerte con alta significancia estadística, por lo tanto, están contraindicados. Lo mismo ocurre con los prebióticos.

Medicina alternativa

Una revisión Cochrane evaluó 15 estudios chinos valorando el uso en PA de la raíz de regaliz, ginseng, peonia y corteza de canela china; que aparecían como “presuntamente” capaces de reducir la mortalidad, pero la calidad de los estudios es muy baja.

PANCREATITIS CRÓNICA

Introducción

La pancreatitis crónica (PC) es una enfermedad inflamatoria crónica progresiva e irreversible que afecta a 4/100.000 personas/año. Hasta ahora existen dos formas reconocidas, una asociada a la calcificación de los conductos pancreáticos de mayor calibre, y la segunda es la variante de enfermedad de conductos pequeños. Las características distintivas de esta enfermedad son principalmente el dolor abdominal, la malabsorción intestinal, la aparición de diabetes y la presencia de calcificaciones pancreáticas. A pesar de los avances en los métodos de diagnóstico, la pancreatitis crónica continúa representando uno de los mayores desafíos de la gastroenterología y su etiología sigue siendo difícil de establecer.

Epidemiología

La PC es una enfermedad poco común con una prevalencia anual de 26/100 000 casos en Europa y una incidencia global que ha permanecido estable a lo largo de las últimas tres décadas de aproximadamente 4:100.000 personas-año. La incidencia y prevalencia de la PC no es bien conocida, aunque se cree que su frecuencia ha aumentado en las últimas décadas. La PC es de 2 a 4 veces más frecuente en el hombre y la edad promedio en el momento del diagnóstico oscila entre los 35 y los 55 años.

Etiología

Anteriormente se creía que el 90-95% de los pacientes adultos con PC, a excepción de aquellos con fibrosis quística, tenían como causa una enfermedad alcohólica o idiopática de fondo; sin embargo recientemente, el Grupo Norteamericano para el Estudio de la Pancreatitis (NSP2) determinó que el actual perfil epidemiológico de la PC s muy diferente de lo que se pensaba, mostrando que menos de la mitad, 44%, se deben al consumo excesivo de alcohol. El 27% tenían una etiología no alcohólica y el 29% eran de origen idiopático.

Alcohol

La PC está asociada, en su mayoría, a un consumo crónico de alcohol de al menos 150 gramos al día durante 6-12 años. A pesar de que el consumo crónico ha sido considerado como el factor etiológico más importante, es interesante resaltar que solo un 3% de los adultos con dependencia o abuso de alcohol desarrolla la enfermedad, lo cual sugiere la existencia de otros factores que podrían jugar un papel importante en el desarrollo de la misma.

El páncreas es capaz de procesar el alcohol de forma eficiente a través de una vía no oxidativa que produce ésteres etílicos de los ácidos grasos y por la oxidación por la vía del acetaldehído. In vitro, sus metabolitos dañan las células acinares y activan las células estrelladas; sin embargo, el consumo prolongado de alcohol no induce PC. En un estudio experimental, la exposición al alcohol exclusivamente, causa un daño mínimo a nivel pancreático, pero altera los acini pancreáticos, de manera que éstos se encuentran más sensibles ante agresiones debidas a otros factores de estrés.

Por lo tanto, se cree que el alcohol necesita de otros cofactores para provocar una respuesta patológica. Posiblemente existan factores genéticos y/o ambientales todavía no bien conocidos que podrían llegar a alterar la capacidad de adaptación-protección de las células pancreáticas ante la exposición al alcohol, originando muerte celular.

Tabaquismo

El humo del cigarrillo se ha convertido en un factor de riesgo importante e independiente para sufrir una PC. En un estudio sueco, el tabaquismo aumenta el riesgo de pancreatitis aguda no biliar, sobre todo cuando este está asociado al consumo de al menos 400 gramos de alcohol mensuales. Además, en este mismo estudio se evidenció, que el riesgo de pancreatitis aguda no biliar debido al hábito de fumar fue influenciado más por la duración del tabaquismo que por el número de cigarrillos diarios. Aun no se ha establecido una relación entre el tabaquismo y la pancreatitis aguda relacionada con la presencia de cálculos biliares. Un estudio danés publicado en el 2011, identificó el hábito tabáquico como el factor más importante relacionado con la progresión de la pancreatitis aguda a la crónica.

Autoinmune

La pancreatitis autoinmune (PAI) es una enfermedad inflamatoria crónica en la que se observa una infiltración linfocítica asociada a fibrosis lo que origina una disfunción del páncreas.

La PAI ha sido clasificada básicamente en 2 tipos: 1) el tipo 1 o esclerosante linfoplasmático y 2) tipo 2 o ducto-céntrica idiopática. Actualmente, la prevalencia de la PAI oscila entre un 5% y un 6%. La PAI es al menos dos veces más común en los hombres y la edad en el momento del diagnóstico oscila entre los 45-50 años.

Hereditaria/Genética

La pancreatitis hereditaria (PH) es una forma de PC que se hereda de forma autosómica dominante con aproximadamente 80% de penetrancia y con una expresión variable. La mayoría de individuos afectados desarrolla síntomas antes de los 20 años de edad y se ha asociado a un mayor riesgo de aparición de adenocarcinoma pancreático.

Los estudios genéticos de la enfermedad en los últimos 15 años han dado lugar a la identificación de cuatro genes de susceptibilidad firmemente establecidos, estos son: PRSS1, SPNIK1, CTRC y CFTR.

La PH es una enfermedad compleja causada por interacciones complejas entre un número indeterminado de genes y factores ambientales. La base genética de una gran fracción de los pacientes con pancreatitis crónica todavía sigue sin explicación.

Manifestaciones clínicas

Las dos manifestaciones clínicas primarias de la PC son el dolor abdominal y la insuficiencia pancreática.

El dolor abdominal es típicamente epigástrico y a menudo irradia hacia región dorsal, por lo que se asocia ocasionalmente con náuseas y vómitos. Suele empeorar después de la ingesta. Dos patrones han sido bien identificados, el primero consiste en repetidos brotes de dolor separados por intervalos libres de síntomas, predominante en los casos idiopáticos/hereditarios de aparición tardía. generalmente solo requiere un manejo conservador. El segundo patrón, predomina en los casos de PC asociados al alcohol o idiopático/ hereditarios de aparición temprana, y consiste en períodos prolongados de dolor persistente con exacerbaciones. Está usualmente va acompañada de complicaciones locales como el desarrollo de pseudoquistes o colestasis obstructiva.

La mayoría de los pacientes con PC desarrollará insuficiencia pancreática en algún momento debido a la pérdida de parénquima. La secreción de la lipasa pancreática es una de las primeras funciones afectadas en la insuficiencia exocrina del páncreas, lo que produce malabsorción de grasas o esteatorrea Aparecen entonces heces de gran volumen, que tienden a tener mal olor, grasa, y son difíciles de limpiar, posiblemente dejando un borde de grasa en el inodoro. La malabsorción de grasa esta normalmente acompañada de pérdida de peso y deficiencia de las vitaminas liposolubles A-D-E y K al igual que de la vitamina B-12. Debido a la insuficiencia endocrina, se está estudiando que parece aumentar la prevalencia de diabetes mellitus tras 20 años del inicio de la enfermedad.

Las personas con PC podrían presentar un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de páncreas, aunque no existe todavía evidencia científica.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la PC se basa en la sospecha clínica y la realización de estudios de imagen, especialmente en estadios avanzados de la enfermedad. El estudio histológico es difícil de realizar de manera segura debido a la localización retroperitoneal de la glándula, incluso éste podría no proporcionar información fiable y definitiva. Varias clasificaciones y criterios diagnósticos han sigo descritos, entre otros, Rosemont, Mayo, Ammann’s; sin embargo, no han sido validadas.

Diagnóstico clínico

La presencia de dolor abdominal crónico en especial en la población con factores de riesgo debe hacer sospechar la presencia de PC. Sin embargo esta forma de presentación no es la más habitual, y son frecuentes los casos de PC con síntomas dispépticos inespecíficos, o con dolor abdominal inespecífico sin clara relación con la ingesta de alimentos. En pacientes con enfermedad avanzada pueden aparecer signos y síntomas de malabsorción, con esteatorrea y/o diabetes mellitus.

Pruebas de imagen

La presencia de calcificaciones pancreáticas en la radiografía simple de abdomen y/o en el ultrasonido es un hallazgo tardío y la ausencia de éstas, no debe nunca permitir que se excluya el diagnóstico de PC.

La tomografía axial computarizada (TAC) puede demostrar la presencia de un conducto pancreático dilatado junto con una glándula aumentada o disminuida de tamaño, de contornos irregulares. Hallazgos patognomónicos son la existencia de calcificaciones dentro de los conductos pancreáticos, pseudoquistes, dilatación ductal, trombosis, pseudoaneurismas, necrosis y atrofia parenquimatosa. El método de imagen más sensible es la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) (Figura 3), que permite detectar cambios mínimos en el contorno y calibre del conducto pancreático principal y sus colaterales. Debido al alto riesgo de complicaciones, la CPRE es raramente recomendada para realizar el diagnóstico.

Por no ser invasiva, la colangiopancreatografía por resonancia magnética está suplantando a la CPRE diagnóstica, sin embargo, su sensibilidad para la visualización de las ramas pancreáticas de segundo y tercer orden es claramente inferior a la CPRE.

Otra técnica utilizada es el ultrasonido endoscópico (EUS) el cual tiene una sensibilidad del 97% y una especificidad del 60%. El EUS ha surgido como una prueba de diagnóstico de primera línea para los estadios tempranos y para la evaluación de las lesiones quísticas o masas.

Diagnóstico funcional

El test de mayor eficacia diagnóstica y, por ello, el gold estándar en el diagnóstico funcional de la enfermedad, es el test de secreción de la secretina pancreática. Sin embargo, la invasividad de esta prueba, la dificultad en el manejo correcto de las muestras de secreción duodenal obtenidas y la ausencia de estandarización de éste limitan su aplicabilidad clínica. La Tabla 1 muestra un resumen de los estudios de laboratorio usados en la evaluación de PC.

TRATAMIENTO

Los objetivos del tratamiento de la PC son aliviar el dolor, intentar prevenir los ataques recurrentes, corregir consecuencias metabólicas como pudieran ser la aparición de diabetes o malnutrición y el tratamiento de las complicaciones que puedan surgir. El tratamiento endoscópico, quirúrgico, o ambos, son necesarios sólo cuando el tratamiento médico óptimo no consigue aliviar el dolor y para tratar las complicaciones específicas asociadas a la PC.

Tratamiento médico

La base del tratamiento es la modificación del estilo de vida (por ejemplo, el cese de consumo de alcohol y tabaco) y cambios en la dieta (pobre en grasas, ingesta de pequeñas cantidades de alimento). El tratamiento médico gira en torno a los analgésicos, hidratación y suplementación con enzimas pancreáticas. Los antiinflamatorios no esteroideos y el paracetamol son los agentes de primera línea seguido por los opioides débiles tales como el tramadol, los cuales pueden ser asociados a un antidepresivo. La analgesia con narcóticos debe evitarse ya que estos fármacos pueden agravar los síntomas por sus efectos secundarios, como la gastroparesia.

Las indicaciones para la terapia de reemplazo con enzimas pancreáticas incluyen la pérdida de peso y la excreción de más de 15 g de grasa fecal diaria en una dieta de 100 g/día de grasa. Se aconseja que la dosis debe ser duplicada a aproximadamente 90.000 unidades USP de lipasa con las comidas que contienen 25 g o más de grasa. El momento de administración de las enzimas pancreáticas puede afectar a la eficacia terapéutica y una mezcla adecuada de los alimentos con las enzimas pancreáticas y la motilidad intestinal óptima son cruciales para la digestión satisfactoria de las grasas.

El manejo nutricional de la insuficiencia pancreática exocrina incluye modificación de la dieta, tales como la limitación del contenido de grasa en la dieta, y la administración de las vitaminas liposolubles calcio y vitamina B12. Las vitaminas liposolubles se pueden administrar oralmente usando preparaciones de formas solubles en agua.

El octreótido, un sintético de acción prolongada análogo de la somatostatina, inhibe las secreciones pancreáticas directa y también indirectamente mediante el bloqueo de la CCK y la liberación de secretina también, ha sido usado para el tratamiento de la PC. El octreótido se ha usado para bajar la presión intraductal y disminuir la proteólisis. Dado que el octreotido predispone a estasis biliar, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados por el riesgo en la formación de ­cálculos biliares. En general, la terapia con octreotido no se ha aceptado ampliamente debido a las razones anteriores y porque su eficacia no se ha demostrado consistentemente.

Endoscópico

Los expertos estiman que el manejo endoscópico tiene un papel importante en los pacientes que no son candidatos óptimos para tratamientos quirúrgicos como una medida primaria terapéutica y en los que el tratamiento médico fracasa.

El objetivo de la terapia endoscópica es aliviar la obstrucción del conducto pancreático y reducir la presión en el conducto pancreático. La terapia endoscópica es más apropiada en presencia de una lesión obstructiva única con dilatación ductal, proximal al sitio de la obstrucción, y preferiblemente si la litiasis es menor de 1 cm, que ésta se encuentre en el conducto pancreático principal, o bien que no sean demasiado numerosas y fácilmente susceptibles a la manipulación endoscópica.

Quirúrgico

Para los pacientes que no responden a la terapia médica, la terapia quirúrgica se está convirtiendo en una opción viable, sobre todo para los enfermos con una clara anomalía anatómica corregible. Los objetivos de la cirugía son descomprimir los conductos obstruidos con el fin de preservar el tejido pancreático y órganos adyacentes. El procedimiento consiste en la realización de una pancreato-yeyunostomía lateral, procedimiento relativamente sencillo que se realiza con frecuencia. Las estenosis ductales son disecadas permitiendo a las piedras ser eliminadas. Produce alivio a corto plazo del dolo, aunque a largo plazo solo responden el 50% de los pacientes.

El procedimiento de Whipple clásico también se utiliza para la resección de lesiones a nivel de la cabeza del páncreas. Este procedimiento es curativo, trae consigo la resolución completa de los síntomas de la pancreatitis y también se considera si existe una obstrucción duodenal o si el diagnóstico de cáncer no ha podido ser excluido, previo a la cirugía; sin embargo, el procedimiento de Whipple sacrifica una porción extensa del parénquima pancreático funcional. Ha habido muchas modificaciones a este procedimiento, tales como la resección de la cabeza pancreática con preservación del duodeno conocido como procedimiento de Beger y el procedimiento de Frey, que apunta a preservar el duodeno y el píloro. Ambos procedimientos se asocian con baja morbilidad y mortalidad y demuestran un alto grado de alivio del dolor.

En resumen, los enfoques quirúrgicos han evolucionado considerablemente en los últimos años, la elección final del procedimiento adecuado debe guiarse, por la experiencia del cirujano individual y del centro médico.

El trasplante autólogo de islotes pancreáticos se ha utilizado con éxito para tratar la diabetes “quirúrgica” después de la pancreatectomía total (PT). Los métodos para el aislamiento de islotes pancreáticos después de la PT han mejorado, y se ha adquirido más experiencia, con más de 20 centros en todo el mundo capaces de llevar a cabo el procedimiento. Esta técnica también ha surgido como una opción atractiva para los pacientes con pancreatitis hereditaria, para la prevención de cáncer pancreático que se puede asociar con PH, para la preservación de una cierta función endocrina cuando la destrucción glandular final es inevitable y como último recurso para el tratamiento del dolor refractario. Actualmente, el procedimiento se realiza en pacientes con enfermedad dolorosa refractaria de pequeños conductos (cuando el conducto pancreático principal no está dilatado). En conclusión, debido a sus buenos resultados, este procedimiento puede ser ofrecido tempranamente en el curso de la historia natural de la PC.

Bibliografía

Sumario

La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia persistente, y aparece como consecuencia de defectos en la secreción y/o acción de la insulina. Los tipos más importantes de diabetes mellitus, por su prevalencia y repercusión sobre la salud, son la diabetes mellitus de tipo 1 (DM1) y de tipo 2 (DM2). También son importantes la diabetes gestacional (DG) y las de tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young). Las proporciones de la diabetes son ya epidémicas en la mayor parte del mundo; de hecho, más de 425 millones de personas viven actualmente con diabetes, de las que la mitad aproximadamente no está diagnosticada. De todas las variedades de diabetes, la DM2 es con mucho la más común (>90% de los casos) y, de hecho, se ha convertido en uno de los problemas sanitarios más graves de nuestro tiempo. El pronóstico del paciente con DM depende fundamentalmente del grado de control de su enfermedad, es decir, de lo bien o mal controlados que tenga sus niveles de glucosa en sangre. Ello es debido a la clara relación existente entre los niveles circulantes de glucosa y la aparición de complicaciones derivadas de la diabetes, especialmente las complicaciones microangiopáticas (neuropatía, nefropatía y retinopatía diabéticas). No obstante, son las complicaciones macroangiopáticas la causa fundamental de mortalidad en los pacientes con diabetes, debido a la aparición de arteriopatía coronaria, cerebrovascular y periférica. Por ello, además del buen control glucémico, es necesario actuar para controlar el resto de factores de riesgo cardiovascular, como son hipertensión arterial, la hiperlipidemia (especialmente de las lipoproteínas de baja densidad, LDL), el tabaquismo, la ausencia de ejercicio regular y una inadecuada alimentación. El objetivo general del tratamiento de la diabetes mellitus consiste en la consecución de un buen control metabólico de la glucemia, con el fin de evitar o retrasar la aparición de las complicaciones agudas y crónicas, tanto en pacientes con DM1 como con DM2.

Definición

La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por

hiperglucemia persistente

(niveles de glucosa en sangre permanentemente elevados), y aparece como consecuencia de defectos en la secreción y/o acción de la insulina. La

hiperglucemia crónica

se asocia con lesiones a largo plazo en diversos órganos, particularmente ojos, riñón, nervios, vasos sanguíneos y corazón, fundamentalmente – pero no solo – debido a la afectación de vasos de pequeño calibre (complicaciones microangiopáticas) y a los vasos grandes (complicaciones macroangiopáticas).

El valor normal de la glucemia – normoglucemia – tras un ayuno de 8 h es de 70 a 110 mg/dL, por lo que los valores que se encuentran persistentemente entre 110 y 125 mg/dL se consideran como

estados prediabéticos

, caracterizados por una alteración de la glucemia en ayunas o

glucosa basal alterada

, valores entre 140-200 mg/dL, a las 2 horas de la

sobrecarga oral de glucosa

(SOG)

1

, es decir, alteración de la tolerancia a la glucosa o

intolerancia a la glucosa

) y tasas de

hemoglobina glucosilada A

1c

(HbA

1c

) del 5,5% al 6,4%. En estos estados, si bien el riesgo microangiopático es igual al del individuo sano normoglucémico, el riesgo cardiovascular es mayor y, con el tiempo, existe la posibilidad de conversión a diabetes mellitus de tipo 2 (

Escalada, 2013

)

(Figura 1)

.

En definitiva, los criterios para el

diagnóstico de diabetes mellitus son los siguientes

: niveles de glucemia en ayunas ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L), o ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) a las 2 horas durante la realización de un test de tolerancia oral a la glucosa, o síntomas de hiperglucemia (poliuria, polidipsia o pérdida inexplicada de peso) junto con una determinación casual (cualquier momento del día sin tener en cuenta el periodo de tiempo después de la última comida) de glucemia ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L), o porcentajes de

hemoglobina glucosilada A

1c (HbA

1c) superiores al 6,5%.

La

diabetes gestacional implica una situación de hiperglucemia diagnosticada durante el embarazo, cuyo diagnóstico se siguen diferentes criterios, aunque actualmente el más utilizado es el de niveles de glucemia en ayunas ≥92 mg/dL, y ≥180 al acabo de una hora tras SOG (75 g) en ayunas y ≥153 mg/dL a las dos horas.

Clasificación

Los tipos más importantes de diabetes mellitus, por su prevalencia y repercusión sobre la salud, son la diabetes mellitus de tipo 1 (DM1) y de tipo 2 (DM2). También son importantes la diabetes gestacional (DG) y las de tipo MODY (

Maturity Onset Diabetes of the Young):

• Diabetes mellitus de tipo 1 (DM1), de etiología autoinmune, traumática o idiopática. En este tipo de diabetes hay una pérdida completa o mayoritaria de las células que producen insulina en el páncreas.

• Diabetes mellitus de tipo 2 (DM2),

  donde hay una combinación de la resistencia al efecto de la insulina en los tejidos, con una sobreproducción inicial de ésta (aunque insuficiente para cubrir las mayores necesidades derivadas de la resistencia); con el paso del tiempo, la producción de insulina puede disminuir ante el fallo del páncreas por mantener la sobreproducción. Es la forma más común de diabetes, hasta el punto de que supone en torno al 90% de todos los casos de diabetes en la Unión Europea.

• Diabetes mellitus gestacional (DMG), inducida por el desarrollo del embarazo. Una hiperglucemia persistente durante el embarazo aumenta las probabilidades de que el bebé nazca prematuro, presente un peso anómalo (por defecto o por exceso), o tenga hipoglucemia u otros problemas de salud al nacer (dismorfogénesis); asimismo, puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo o de muerte fetal. No obstante, las mujeres con diabetes pueden tener bebés completamente sanos, siempre que se controlen su glucemia antes y durante el embarazo. Si lo hacen, el riesgo de defectos de nacimiento es prácticamente el mismo que en los bebés nacidos de mujeres que no tienen diabetes.

• Diabetes de tipo MODY

  (

  Maturity Onset Diabetes of the Young

  ). Debida a defectos genéticos de la función de la célula

  β

  . Es un tipo de diabetes similar a la DM2, cuyo inicio típico se produce a edades maduras (≥45 años), pero con una edad precoz de presentación (<25 años). No obstante, no debe confundirse con la observada en las últimas décadas, de aparición de DM2 en población infantil debido a la obesidad, debida a la dieta inadecuada y la falta de ejercicio físico; los pacientes con diabetes tipo MODY, por el contrario, no tienen por qué ser obesos. En cualquier caso, la diabetes tipo MODY es mucho menos frecuente que la DM2 (2-5% de todos los casos de DM).

• Otros tipos específicos, generalmente asociados a defectos genéticos que afectan a la función de las células beta pancreáticas, o la acción de la insulina, asociada a alteraciones del páncreas exocrino, a endocrinopatías, a infecciones, a síndromes genéticos, o inducida por fármacos.

• Defectos genéticos en la acción insulínica (insulino-resistencia de tipo A, leprechaunismo, etc.).

• Enfermedades del páncreas exocrino (pancreatitis, traumatismos y pancreatectomía, neoplasias, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía fibrocalculosa, etc.).

• Endocrinopatías (acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteronoma, etc.).
• Fármacos (pentamidina, ácido nicotínico, glucocorticoides, hormonas tiroideas, diazóxido,

  β-adrenérgicos, tiazidas, fenitoína, interferón

  α, inhibidores de proteasa, clozapina).

• Infecciones (rubeola congénita, citomegalovirus, etc.).
• Formas no comunes de diabetes inmunológicas (síndrome de hombro rígido, anticuerpos contra el receptor de insulina, etc.).
• Otros síndromes genéticos asociados ocasionalmente con la diabetes (síndromes de Down, de Klinefelter, de Turner, de Wolfram, de Laurence-Moon-Bardet-Biedl, de Prader-Willi y otros, porfiria, corea de Huntington, distrofia miotónica, ataxia de Friedreich), etc.

Epidemiología y costes de la diabetes

Las proporciones de la diabetes son ya epidémicas en la mayor parte del mundo; de hecho, más de 425 millones de personas viven actualmente con diabetes, de las que la mitad aproximadamente no está diagnosticada. De todas las variedades de diabetes, la DM2 es con mucho la más común (>90% de los casos) y, de hecho, se ha convertido en uno de los problemas sanitarios más graves de nuestro tiempo. Por otro lado, resulta alarmante el aumento de la prevalencia de la DM2 en niños y adolescentes, probablemente por el aumento del sobrepeso, estimándose en que en estas edades la prevalencia de los nuevos casos es del 45%. Por otro lado parece que tan solo un 30-40% de los diabéticos en tratamiento consigue el control metabólico, lo que hace que la morbimortalidad sea de tres a cuatro veces mayor en los pacientes con DM2 que en la población en general.

Desde 1980, la prevalencia de diabetes en los adultos ha venido aumentando en la mayoría de los países. Junto con el crecimiento demográfico y el envejecimiento, este aumento casi ha cuadruplicado el número de adultos con diabetes en todo el mundo. La presencia de la diabetes, tanto en términos de prevalencia y del número de adultos afectados, ha aumentado más rápidamente en los países de bajos y medianos ingresos que en los países de ingresos altos.

Una amplia revisión

(NCD-RisC, 2016) ha agrupado los datos procedentes de estudios poblacionales que hubiesen recogido datos sobre la diabetes a través de la medición de sus biomarcadores. Se utilizó un modelo jerárquico bayesiano para estimar las tendencias de prevalencia de diabetes definidos como una glucemia en ayunas de 7,0 mmol/L (126,1 mg/dL) o más, diagnóstico clínico de diabetes o el uso de la insulina u otros fármacos antidiabéticos en 200 países y territorios en 21 regiones, de 1980 a 2014.

Se utilizaron datos procedentes de 751 estudios que incluían a 4.372.000 adultos de 146 países. Los resultados mostraron que la prevalencia global de la diabetes ajustada por edad aumentó del 4,3% (IC

95%

2,4 a 7,0) en 1980 al 9,0% (IC

95%

7,2 a 11,1) en el año 2014 en los hombres y del 5,0% (IC

95%

2,9 a 7,9) al 7,9% (IC

95%

6,4 a 9,7) en las mujeres. El número de adultos con diabetes en el mundo aumentó de 108 millones en 1980 a 422 millones en 2014 (28,5% debido al aumento de la prevalencia, el 39,7%, debido al crecimiento de la población y el envejecimiento, y el 31,8%, debido a la interacción de estos dos factores). La prevalencia de la diabetes en adultos en 2014 fue más baja en el noroeste de Europa y el más alto en la Polinesia y Micronesia, con una diferencia de casi el 25%, seguido de Melanesia y el Oriente Medio y el norte de África.

Entre 1980 y 2014 hubo pocos cambios en la prevalencia de diabetes en las mujeres adultas en Europa occidental continental, aunque la prevalencia total aumentó a causa del envejecimiento de la población. Por el contrario, la prevalencia en adultos aumentó en 15 puntos porcentuales en los hombres y las mujeres en la Polinesia y Micronesia. En 2014, Samoa Americana tuvo la más alta prevalencia nacional de la diabetes (> 30% en ambos sexos), con prevalencia en adultos también superior al 25% en algunas islas de la Polinesia y Micronesia.

Si las tendencias post-2000 continúan, la probabilidad de cumplir la meta mundial de detener el aumento de la prevalencia de la diabetes en el año 2025 en el nivel en el que se encontraban en 2010 en todo el mundo es menor al 1% para los hombres y es del 1% para las mujeres. Solo nueve países para los hombres y 29 países para las mujeres, sobre todo en Europa occidental, tienen un 50% o más de probabilidad de cumplir la meta mundial.

Por lo que respecta a

España,

la primera fase del estudio

di@bet.es

(

Soriguer, 2012

) concluía que casi el 30% de la población española tenía alguna alteración metabólica relacionada con los glúcidos (hidratos de carbono). En concreto, la prevalencia global de la diabetes mellitus

ajustada por edad y sexo fue de 13,8% (IC

95%

12,8 a 14,7%), de los cuales aproximadamente la mitad desconocía su diabetes (6.0%; IC

95%

5,4 a 6.7%). La tasas de prevalencia ajustados por sexo correspondientes a la alteración de la glucemia en ayunas eran del 3,4%

(IC

95%

2,9 a 4,0%), las de intolerancia a la glucosa eran del 9,2% (IC

95%

8,2 a 10,2%), y la combinación de ambas del 2,2% (IC

95%

1,7 a 2,7%). La prevalencia de la diabetes y la regulación de la glucosa aumenta significativamente con la edad (p <0,0001), y es mayor en hombres que en mujeres

(p <0,001). En general, en la mayoría de los países europeos, la prevalencia de la diabetes y de intolerancia a la glucosa es moderada o baja (<10% en personas menores de 60 años y

10 a 20% en personas de 60 a 80 años).

En el caso particular de la

diabetes de tipo 2 (DM2), los resultados del estudio di@bet.es

situaban en 2012 la prevalencia total de la DM2 en el 12% (de los que el 3,9% era desconocida para los pacientes). Adicionalmente, se detecta una prevalencia de obesidad del 28,2%, de hipertensión arterial

del

41,2%, de síndrome metabólico

del

20,8% y de sedentarismo

del

50,3%.

En este sentido, en relación a la relación entre la diabetes tipo 2 y el resto de factores de riesgo, el estudio confirmó la asociación ente diabetes, obesidad e hipertensión arterial (ambas duplican el riesgo de diabetes); el determinante papel del nivel de estudios, tanto para el riesgo de ser obeso (no tener estudios cuadruplica el riesgo frente a tener estudios universitarios), como diabético o hipertenso (no tener estudios duplica el riesgo en ambos casos); la importancia de la actividad física (las personas que no hacen ejercicio en su tiempo libre tienen un 50% más de posibilidades de ser obesas, y las personas obesas y con diabetes hacen la mitad de ejercicio que las personas delgadas o sin diabetes). Finalmente, es destacable la existencia de una proporción significativa de personas con diabetes que desconocían serlo (casi el 4% de la población).

En definitiva, la diabetes tipo 2 (DM2) se ha convertido en uno de los problemas sanitarios más graves de nuestro tiempo. Los resultados de la segunda fase del estudio

di@bet.es

, indican una tasa de 11,58 casos por 1.000 personas-año. En base a esta incidencia, en un año 386.000 personas desarrollan la enfermedad metabólica en todo el país (

Benito, 2018)

(Figura 2).

En cuanto a la

diabetes mellitus de tipo 1

(DM1), en España cada año se diagnostican entre 10 y 20 niños menores de 14 años por 100.000 niños en total. De estos datos se deduce que 1 de cada 1.000 niños en esta edad es diabético y que hay en torno a 10.000 niños con DM1. España está entre los países con tasas más bajas de la Unión Europea, donde los extremos se sitúan entre 11,3 (Rumanía) y 52,5 (Finlandia). Es muy relevante que en prácticamente todos los países de la UE muestren aumentos significativos anuales en la incidencia, que van desde 0,6% hasta 9,3%, con tasas globales de aumento anual del 3,9% (IC

95%

3,6 a 4,2) y con aumentos en los grupos de edad del 5,4% para 0 a 4 años, del 4,3% de 5 a 9 años y del 2,9% de 10 a 14 años. En 2020, el número previsto de nuevos casos se duplicará en niños menores de 5 años y habrá una distribución más pareja en todos los grupos de edad que en la actualidad (29%, 37% y 34%, respectivamente) (

Patterson, 2009

).

La literatura médica internacional presenta cifras muy dispares de incidencia de

diabetes gestacional (DG)

, desde el 1,4% hasta el 16,1%. Este hecho se debe a las diferencias en la prevalencia de la enfermedad de los grupos étnicos estudiados, y fundamentalmente a las distintas estrategias y criterios diagnósticos utilizados. En general, se considera que la prevalencia de GD es de aproximadamente el 2-5% de los embarazos normales y depende de la prevalencia de la misma población para DM2 (

Ashwal, 2015

). En las últimas décadas se ha detectado un aumento importante por el incremento en el peso y en la edad media materna.

En relación a los costes de la diabetes mellitus, un grupo de investigadores españoles (

Mata-Cases, 2015

) llevaron a cabo un estudio (

Diabetes mellitus Cost Study

, eCostesDM) con el objetivo de determinar el consumo de recursos y los costes atribuibles a la

diabetes mellitus de tipo 2

(DM2), desde la perspectiva del sistema de salud de España en comparación con sujetos no diabéticos, a través de un análisis retrospectivo de impacto económico durante 2011, incluyendo a 126.811 pacientes con DM2 en Cataluña. Los costes anuales totales incluyeron visitas de atención primaria, hospitalizaciones, derivaciones, pruebas de diagnóstico, tiras de prueba de

autotest

, medicamentos y diálisis. Para cada paciente, se seleccionó aleatoriamente un control emparejado por edad, sexo y médico de una base de datos de población.

Los resultados mostraron que el coste promedio anual por paciente fue de 3.110

€ y 1.804

€ para sujetos diabéticos y no diabéticos, respectivamente (diferencia 1.306

€, es decir, aumento del 72% del coste). Los costes de hospitalizaciones fueron de 1.303

€ y 802

€ (aumento del 62%), y los costes de medicamentos fueron de 925

€ y 489

€ (aumento del 89%) en sujetos diabéticos y no diabéticos, respectivamente. En pacientes diabéticos tipo 2, las hospitalizaciones y los medicamentos tuvieron el mayor impacto en el costo total (42% y 30%, respectivamente), generando aproximadamente el 70% de la diferencia entre sujetos diabéticos y no diabéticos.

Los pacientes con un control glucémico deficiente (hemoglobina glucosilada >7%) tuvieron un coste promedio de 3.297

€ frente a 2.849 

€ para los pacientes con control satisfactorio. En ausencia de complicaciones macrovasculares, los costes promedio fueron de 3.008

€ para diabéticos y 1.612

€ para no diabéticos, mientras que la presencia de complicaciones macrovasculares incrementó los costes a 4.815

€ y 3.307

€, respectivamente. En conclusión, los costos estimados más altos para los pacientes con diabetes tipo 2 en comparación con los sujetos no diabéticos se deben principalmente a hospitalizaciones y medicamentos, y son más altos entre los pacientes diabéticos con un control glucémico deficiente y complicaciones macrovasculares.

Aspectos clínicos y pronóstico

Diagnóstico

El diagnóstico de diabetes en muchas ocasiones se hace al detectar de forma casual niveles elevados de glucosa en sangre (análisis realizados por otros motivos). Sin embargo, cuando los niveles de glucosa están elevados, pueden aparecer síntomas como la poliuria (exceso de eliminación de orina, ya que el exceso de glucosa en sangre se elimina por orina y esto arrastra agua), polidipsia (exceso de sed por la pérdida de líquidos por orina), pérdida de peso (la eliminación de glucosa por la orina supone perdida de calorías), aumento de apetito (por la pérdida de calorías por orina), cansancio (por la pérdida de calorías)

(Figura 3).

En los pacientes con DM1, la falta absoluta de insulina puede dar lugar a la metabolización intensa de grasas para conseguir energía y esto genera acetona, con el consiguiente olor del aliento a manzana. En situaciones más graves, con niveles de glucosa muy elevados en sangre, pueden llegar a producirse cuadros clínicos tan severos como el coma hiperosmolar o el coma cetoacidótico. Por el contrario, en el caso de la DG, el diagnóstico se hace en base a la realización de test específicos, destinados a la detección precoz en el curso del embarazo, por lo que lo habitual es que la paciente este asintomática (no hay síntomas por hiperglucemia).

El pronóstico del paciente con DM depende fundamentalmente del grado de control

de su enfermedad, es decir, de lo bien o mal controlados que tenga sus niveles de glucosa en sangre. Ello es debido a la clara relación existente entre los niveles circulantes de glucosa y la aparición de complicaciones derivadas de la diabetes, especialmente las

complicaciones microangiopáticas

(neuropatía, nefropatía y retinopatía diabéticas). No hay que olvidar que la diabetes mal controlada es la principal causa de ceguera, de diálisis y de amputación no traumática de las extremidades inferiores en los paises desarrollados. Como regla general, se recomienda mantener niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) por debajo del 7% para evitar y/o retrasar la aparición de dichas complicaciones.

No obstante, cabe agregar que son las

complicaciones macroangiopáticas la causa fundamental de mortalidad en los pacientes con diabetes, debido a la aparición de arteriopatía coronaria, cerebrovascular y periférica. Por ello, además del buen control glucémico, es necesario actuar para controlar el resto de factores de riesgo cardiovascular, como son hipertensión arterial, la hiperlipidemia (especialmente de las lipoproteínas de baja densidad, LDL), el tabaquismo, la ausencia de ejercicio regular y una inadecuada alimentación.

Se estima que la

retinopatía diabética afecta a más del 20% de los diabéticos en el momento del diagnóstico y, de hecho, es la principal causa de ceguera en el mundo occidental entre los adultos menores de 75 años. Asimismo, la

nefropatía diabética afecta al 15-20% de los pacientes diagnosticados de DM2 y es, asimismo, la principal causa de insuficiencia renal terminal. Por su parte, la

neuropatía diabética es registrada en el 10-15% de los pacientes en el momento del diagnóstico y hasta en el 70% de todos los diabéticos, siendo la primera causa de amputación no traumática de las extremidades inferiores (

Pedro-Botet, 2016).

Es particularmente relevante que la diabetes multiplique por un factor de 2 a 4 la

mortalidad de origen cardiovascular, siendo la enfermedad arteriosclerótica la causa primordial de la morbimortalidad de este origen en la diabetes. En este sentido, se apunta que tres de cada cuatro diabéticos fallecerán por este motivo (75% aterosclerosis coronaria; 25% enfermedad cerebrovascular o arterial periférica). Según el

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), el 50% de los diabéticos presentaban complicaciones en el momento del diagnóstico. Se estima que el diagnóstico de DM2 conlleva de promedio una reducción de 7 años en la esperanza de vida, así como un incremento de la edad vascular de hasta 15 años. A pesar de las numerosas iniciativas clínicas llevadas a cabo en las últimas décadas con el fin de lograr un control glucémico más estricto, la enfermedad cardiovascular sigue siendo la principal causa de muerte entre los pacientes diabéticos.

Neuropatía diabética

La neuropatía diabética implica la lesión de las fibras nerviosas, que puede afectar a todo el cuerpo (pero con mayor frecuencia a los de piernas y pies, así como manos y brazos), como consecuencia de la hiperglucemia crónica. En función de los nervios afectados, los síntomas pueden ir desde dolor y entumecimiento en las extremidades hasta alteraciones funcionales del aparato digestivo, las vías urinarias, los vasos sanguíneos y el corazón. En algunas personas, estos síntomas son leves; en otras, la neuropatía diabética puede ser dolorosa, incapacitante e incluso mortal.

Los signos y síntomas de la neuropatía diabética pueden variar según el tipo de neuropatía y los nervios afectados. Existen cuatro tipos principales de neuropatía diabética, que pueden aparecer solos o conjuntamente. Muchos se manifiestan gradualmente, y es posible que no sean percibidos por el paciente hasta que se haya producido un daño considerable.

Los signos y síntomas de la neuropatía periférica generalmente empeoran por la noche, siendo los más frecuentes: entumecimiento o reducción de la capacidad de sentir dolor o cambios de temperatura a nivel local, dolores o calambres punzantes, aumento de la sensibilidad al tacto (incluso hasta el peso de la sábana puede impedir dormir), debilidad muscular, pérdida de los reflejos (principalmente en los tobillos), del equilibrio y la coordinación. Como consecuencia de esto, es frecuente la existencia de problemas graves en los pies, como úlceras, infecciones, deformidades y dolor en los huesos y en las articulaciones.

La diabetes puede afectar los nervios del sistema nervioso autónomo

(neuropatía autonómica) del corazón, la vejiga, los pulmones, el estómago, los intestinos, los órganos sexuales y los ojos, lo que puede causar: insensibilidad a la hipoglucemia; infecciones urinarias, retención urinaria o incontinencia; estreñimiento, diarrea no controlada o una combinación de los dos; vaciamiento lento del estómago (gastroparesia), lo que provoca náuseas, vómitos, hinchazón y pérdida del apetito; dificultad para tragar; disfunción eréctil en los hombres y sequedad vaginal y otras dificultades sexuales en las mujeres; aumento o disminución de la sudoración; incapacidad del cuerpo para nivelar la presión arterial y la frecuencia cardíaca, lo que produce descensos bruscos de la presión arterial después de sentarte o de pararte que pueden provocarte un desmayo (síncope) o aturdimiento; problemas para regular la temperatura corporal; cambios en la manera en la que los ojos se adaptan de la luz a la oscuridad y aumento de la frecuencia cardíaca en reposo.

La

radiculoplexopatía afecta los nervios de los muslos, las caderas, los glúteos o las piernas. También conocida como

amiotrofia diabética,

neuropatía femoral o

neuropatía proximal, esta afección es más frecuente en personas con diabetes tipo 2 y adultos mayores (ancianos). Los síntomas suelen presentarse en un lado del cuerpo (unilateral), aunque, en algunos casos, pueden extenderse al otro lado (bilateral). Los síntomas más comunes son dolor intenso y repentino en la cadera, muslo o glúteos; atrofia o debilitamiento de los músculos del muslo; hinchazón abdominal y adelgazamiento

La

mononeuropatía o

neuropatía focal implica la lesión de un nervio específico, generalmente del rostro, del torso o de las piernas. Suele manifestarse repentinamente, presentándose con mayor frecuencia en los adultos mayores. A pesar de que la mononeuropatía puede causar dolor intenso, por lo general, no provoca problemas a largo plazo. Los síntomas suelen disminuir y desaparecer por sí solos en un período que puede ir de unas semanas a algunos meses. Los signos y síntomas dependen del nervio afectado: dificultad para enfocar los ojos, visión doble y dolor detrás de un ojo; parálisis en un lado del rostro (parálisis facial); dolor en la tibia, pie, parte inferior de la espalda o pelvis, parte frontal del muslo, pecho o abdomen.

Sin embargo, en ocasiones la mononeuropatía se produce cuando se comprime un nervio. En concreto, el

síndrome del túnel carpiano es el tipo más frecuente de neuropatía por compresión en personas con diabetes, caracterizado por el entumecimiento u hormigueo en los dedos (principalmente en el pulgar, el índice, el dedo mayor y el dedo anular) o en toda la mano, y la sensación de debilidad en la mano manifestada por la tendencia a dejar caer objetos.

Nefropatía diabética

La nefropatía diabética o enfermedad renal diabética es una complicación muy frecuente de la diabetes, tanto de la DM1 como de la DM2, llegando a afectar hasta el 40% de los pacientes diabéticos. Implica la reducción de la capacidad de los riñones para eliminar los productos de desecho y los líquidos adicionales del cuerpo. Tas varios años, la afección acaba dañando el sistema de filtración glomerular renal, pudiendo desembocar en insuficiencia renal, potencialmente mortal.

Durante las primeras etapas de la nefropatía diabética suele ser asintomática, pero en las últimas etapas, los signos y síntomas incluyen hipertensión arterial, presencia de proteínas en la orina (proteinuria), hinchazón de los pies, los tobillos, las manos o los ojos, mayor necesidad de orinar (poliuria), confusión o dificultad para concentrarse, pérdida de apetito, náuseas y vómitos, picores persistentes y fatiga.

Retinopatía diabética

Es causada por el daño a los vasos sanguíneos de la retina. Al principio, la retinopatía diabética puede no tener síntomas o solo problemas leves de visión, pero a largo plazo, puede causar la pérdida parcial o completa de la visión. Puede afectar a cualquier persona con DM1 o DM2 y está directamente relacionada con la duración de la diabetes y la falta de control de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c). A medida que la enfermedad avanza, algunos de los síntomas que pueden aparecer son la percepción de manchas o hebras oscuras que flotan en la vista (moscas volantes), visión borrosa o variable, percepción alterada de los colores, áreas oscuras o vacías de la visión. Por lo general, la retinopatía diabética afecta a ambos ojos.

La microangiopatía diabética en la retina muestra alteraciones específicas como son los microaneurismas, los exudados duros o blandos, las microhemorragias intrarretinianas, dilataciones venosas arrosariadas y anomalías microvasculares intrarretinianas. Todas estas alteraciones causan el cierre capilar con la consiguiente isquemia o extravasación del contenido intravascular al estroma provocando edema.

Riesgo cardiovascular

Aunque es abundante la evidencia clínica que soporta la utilidad del tratamiento antidiabético en la prevención del riesgo cardiovascular, hasta el momento los datos a muy largo eran bastante escasos y poco sistemáticos. Con el objetivo de analizar los efectos a largo plazo (30 años) de la hiperglucemia y de la presión arterial, la diabetes y el tratamiento antihipertensivo sobre la incidencia de la enfermedad cardiovascular en pacientes con DM2, un reciente estudio

(Jansson, 2013) procedió a recopilar la información disponible sobre un conjunto de 740 pacientes con DM2 sujetos a seguimiento clínico en un centro de atención primaria en Suecia, entre 1972 y 2001

.

Los resultados obtenidos mostraron que durante el período de seguimiento, la incidencia acumulada de

enfermedad cardiovascular aumentó significativamente en un 52% con el sexo masculino (riesgo relativo, rr= 1,52; IC

95% 1,25 a 1,85), en un 5% con la edad (rr= 1,05; IC

95% 1,04 a 1,07), en un 3% con el año de aparición de diabetes (rr= 1,03; IC

95% 1,01 a 1,05), en un 4% con el índice de masa corporal, IMC (rr= 1,04; IC

95% 1,02 a 1,07), en un 4% con la presión arterial media (rr= 1,04; IC

95% 1,02 a 1,05) y en un 15% con el número de los eventos cardiovasculares anteriores (rr= 1,15; IC

95% 1,10 a 1,21), y disminuyó significativamente en un 64% con el tratamiento con sulfonilureas (rr= 0,64; IC

95% 0,49-0,84), en un 57% con insulina (rr= 0,57; IC

95% 0,33 a 0,98) y en un 69% con los antagonistas de los canales de calcio (rr= 0,69; IC

95%: 0,48 a 0,99). La incidencia acumulada de

infarto de miocardio aumentó significativamente con el sexo masculino, la edad, el IMC, la presión arterial media, el número de eventos anteriores de infarto de miocardio y el tratamiento diurético, y se redujo con el tratamiento con metformina. La incidencia acumulada de

accidente cerebrovascular aumentó con la edad, el año de inicio de la diabetes, la presión arterial media y el número anterior de accidentes cerebrovasculares.

En particular, la

reducción de peso en pacientes con DM2 y con sobrepeso u obesidad

, fue estudiada

(Look AHEAD, 2013) en un amplio grupo de 5.145 pacientes con estas características. Se les asignó aleatoriamente a una intervención intensiva de estilo de vida promoviendo la pérdida de peso mediante la reducción de la ingesta de calorías y aumentar la actividad física (grupo de intervención) o recibir apoyo y educación sobre la diabetes (grupo de control). La variable primaria utilizada para medir los resultados fue un parámetro compuesto por la tasa de mortalidad por causas cardiovasculares, infarto no fatal, accidente cerebrovascular no mortal u hospitalización por angina, todo ello durante un máximo de seguimiento de 13,5 años. Aunque el estudio fue detenido antes de tiempo (9,6 años), los resultados mostraron una pérdida de peso mayor en el grupo de intervención que en el grupo de control durante todo el estudio (8,6% frente a 0,7% en 1 año; 6,0% frente a 3,5% al final del estudio). Asimismo, la intervención intensiva también produjo una mayor reducción de la hemoglobina glucosilada y en otras variables metabólicas; sin embargo, la variable primaria, de

morbimortalidad cardiovascular, no fue significativamente diferente: 1,83 y 1,92 eventos por 100 personas-año, respectivamente; con una reducción no significativa de la tasa de riesgo en el grupo de intervención del 5% (RR= 0,95; CI

95% 0,83 a 1,09; p= 0,51).

ANEMIA

La DM2 duplica, al menos, el riesgo de anemia, aunque generalmente están presentes otros factores de riesgo modificables; la anemia se asocia con un mayor riesgo de muerte. Esta es la principal conclusión que se desprende de los datos procedentes de la Fase II del

Fremantle Diabetes Study (FDS2; n=1551, edad media 65,7 años, 51,9% varones) y del

Busselton Diabetes Study (BDS, n=186, edad media 70,2 años, 50,0% varones), junto con 186 participantes sin diabetes en el BDS participantes (

Gauci, 2017). En cada muestra se determinó la prevalencia de anemia (hemoglobina ≤130g/L en varones y ≤120g/L en mujeres).

Los resultados mostraron que la prevalencia basal de anemia era del 11,5% en los participantes de FDS2, el 17,8% en los del SDB y el 5,4% en los participantes sin diabetes del SDB. En FDS2, el 91,6% de los pacientes tenían al menos otro factor de riesgo (vitamina B12 sérica <140pmol/L, ferritina sérica <30μg/L o saturación de transferrina <20%, testosterona sérica <10nmol/L en varones, terapia con glitazona, tasa de filtración glomerular estimada, eGFR, <60mL/min 1,73m

2, malignidad, hemoglobinopatía). Durante la fase seguimiento del FDS2 – una media de 4,3±1,2 años – murieron más pacientes anémicos que no anémicos (28,7 vs 8,0%; P<0,001). Después del ajuste para otros predictores independientes (edad, sexo masculino, raza, estado civil, tabaquismo, eGFR), la anemia se asoció con un aumento de 57% en la mortalidad (p=0,015).

Etiopatogenia

La mayoría de los casos de DM1 tienen un origen

autoinmune

2

, lo que da lugar a la destrucción selectiva de las células

β pancreáticas (productoras de insulina). En su etiología se entremezclan

factores genéticos

y ambientales

(Figura 4). La susceptibilidad genética predispone a la aparición de la DM1, fundamentalmente a través del

sistema mayor de histocompatibilidad (HLA), existiendo HLA de riesgo (predisponentes) y HLA protectores. Sobre dicha predisposición genética, actúan desencadenantes ambientales, no del todo conocidos.

Se han barajado diversas teorías, como algunas infecciones víricas (enterovirus, rubeola, Coxsackie, citomegalovirus), factores dietéticos (déficit de vitamina D, proteínas de leche de vaca, nitritos, etc.) y otros diversos (toxinas como el aloxano, factores psicosociales, geográficos, factores ante- y perinatales, etc.). La autoinmunidad origina una producción de

autoanticuerpos

contra antígenos de las células

β

pancreáticas, que se pueden identificar en sangre y ayudan en el diagnóstico del tipo de diabetes (anticuerpos anti-islote o ICA, antidecarboxilasa del ácido glutámico o GAD, anti-proteína tirosina fosfatasa o IA2 y anti-insulina). Los pacientes con DM1 también tienen más riesgo de desarrollo de otras enfermedades autoinmunes (Hashimoto, Graves-Basedow, Addison, enfermedad celiaca, vitíligo, etc.).

La DM2 está relacionada con la

resistencia a la insulina

(RI), pero se requiere adicionalmente de un

deterioro de la función de la célula

β

pancreática

. Para vencer la RI, la célula

β

inicia un proceso que termina en el aumento de la masa celular, produciendo mayor cantidad de insulina (hiperinsulinismo), que inicialmente logra compensar la RI y mantener los niveles de glucemia normales. Sin embargo, con el tiempo, la célula

β

pierde su capacidad para mantener la hiperinsulinemia compensatoria, produciéndose un déficit relativo de insulina con respecto a la RI. Aparece finalmente la hiperglucemia, inicialmente en los estados posprandiales (tras las comidas) y luego en ayunas, a partir de lo cual se establece habitualmente el diagnostico de DM2. El proceso de déficit de insulina se asocia con una predisposición genética, de tal manera que no todos los individuos desarrollaran DM2, a pesar de presentar RI

(Figura 5)

.

La

persistencia de la hiperglucemia

es la responsable principal de las complicaciones más comunes de la diabetes a largo plazo: retinopatía, nefropatía y neuropatía, debido fundamentalmente a que las algunas de las proteínas presentes en la sangre y en el interior de las células sufren un proceso de

glucosilación

3

; es decir, la progresiva incorporación de moléculas de glucosa sobre diferentes proteínas. Esta glucosilación altera las características físicas y químicas de dichas proteínas y, en definitiva, su actividad biológica. La consecuencia es el deterioro acumulado de algunas funciones fisiológicas, especialmente relacionadas con el mantenimiento de la homeostasis interna y con los vasos sanguíneos, muy especialmente los de pequeño calibre y en particular los capilares; de hecho, de ahí derivan la buen parte de las complicaciones a largo plazo de la DM.

Adicionalmente, un estado de hiperglucemia prolongado conduce a la activación y/o sobreutilización de vías metabólicas alternativas para la glucolisis que dan lugar a metabolitos que acaban por acumularse provocando diversas alteraciones; éste es el caso de la neuropatía diabética, asociada a un deterioro de la capa mielínica de las conducciones nerviosas periféricas.

Por todo lo anterior, se considera que el nivel de glucosilación de la hemoglobina, es decir, la proporción de

hemoglobina glucosilada (HbA

1c) se considera el mejor marcador biológico de los riesgos crónicos asociados a la diabetes y, de hecho, hay datos robustos que demuestran que la disminución del porcentaje de hemoglobina glucosilada mejora el pronóstico de los pacientes diabéticos y disminuye el riesgo a sufrir enfermedades micro y macrovasculares.

Tratamiento

Objetivos generales

Teniendo en cuenta todo lo anterior, el objetivo general del tratamiento de la diabetes mellitus consiste en la consecución de un buen control metabólico de la glucemia, con el fin de evitar o retrasar la aparición de las complicaciones agudas y crónicas, tanto en pacientes con DM1 como con DM2. No obstante, si el control estricto de la glucemia se realiza en pacientes con una diabetes muy evolucionada, con complicaciones avanzadas o con patologías asociadas graves, no solo no se consigue una mayor prevención cardiovascular, sino que la mortalidad puede incluso aumentar.

Por consiguiente, el primer objetivo de la terapia antidiabética es alcanzar y mantener las cifras estables de glucemia tan próximas como sea posible al rango de los no diabéticos. Asimismo, el control de la presión arterial y de la lipemia son factores fundamentales en la reducción del riesgo cardiovascular, hasta el punto de que pequeños logros en estos objetivos tienen una repercusión importante en la morbilidad y mortalidad cardiovascular. En cualquier caso el principal marcador biológico que permite establecer una relación con la evolución de la enfermedad es la tasa (%) de

hemoglo­bina glucosilada o

hemoglobina A1c (HbA

1c

). En este sentido, las recomendaciones terapéuticas actuales definen los siguientes objetivos:

• Conseguir un valor de HbA

  1c

  inferior al 7% ha demostrado reducir las complicaciones microvasculares de la diabetes. Además, es importante conseguir este objetivo lo más rápidamente posible tras el diagnostico de diabetes, puesto que también se asocia a una reducción a largo plazo de eventos macrovasculares; es decir, un buen control precoz de la glucemia tiene efectos años después (“memoria metabólica”).

• Se puede establecer un objetivo más ambicioso

  (HbA

  1c

  < 6,5%)

  para determinados pacientes, si se puede conseguir sin provocar hipoglucemias significativas u otros efectos adversos del tratamiento. Los pacientes más apropiados serían aquellos con una duración corta de la enfermedad, edad menor de 70 años, ausencia de complicaciones microvasculares significativas, larga expectativa de vida y sin enfermedad cardiovascular significativa.

• Por otra parte, también hay pacientes en los que se deberían establecer objetivos menos ambiciosos

  (HbA

  1c

  < 7,5%)

  , particularmente aquellos con historia de hipoglucemias graves, expectativa de vida limitada, complicaciones micro- o macrovasculares avanzadas, comorbilidad importante, y aquellos con una larga duración de su diabetes en los que es difícil alcanzar el objetivo general a pesar de una adecuada educación diabeto lógica, un adecuado programa de monitorización glucémica y el uso de dosis eficaces de múltiples antidiabéticos, incluyendo la insulina.

No puede olvidarse que la hiperglucemia es un factor de riesgo cardiovascular más en el paciente con diabetes, y que existen otros factores de riesgo asociados, como dislipemia, hipertensión, obesidad o tabaquismo. Estos condicionan en gran parte la posible aparición de complicaciones y la supervivencia del paciente. Por ello, se recomienda explícitamente el control de estos factores complementarios de riesgo, ya que esta aproximación terapéutica ha demostrado ser muy eficaz. En particular, la importancia del control del peso corporal en los pacientes con diabetes de tipo 2 o con síndrome metabólico está siendo cada vez más resaltada (

Garber, 2012)

, por los efectos deletéreos que produce la obesidad y el sobrepeso sobre el propio control metabólico y las complicaciones cardiovasculares.

Tipos de tratamientos y criterios de selección

Diabetes mellitus de tipo 1 (DM1)

Existen alternativas terapéuticas con más o menos futuro para el tratamiento del paciente con DM1 (trasplante pancreático, trasplante de islotes (TI), terapia celular, inmunomoduladores), pero en el momento actual la

insulina es el único tratamiento para el paciente con DM1. Los tipos de insulina y sus presentaciones se muestran en la

Tabla 1.

La administración de insulina en el paciente con DM1 debería copiar lo que hace un páncreas sano; es decir, administrar una o dos dosis de insulina lenta (para suministrar una cantidad de insulina basal) y la administración de tantas dosis de

insulina rápida

como ingestas haga el paciente, para controlar los niveles de glucemia posingesta. Recordemos que el paciente con DM1 es por definición insulinodeficiente y, por ello, lo habitual es tener que administrar insulina rápida cada vez que el paciente come. Esta pauta se conoce como

pauta bolobasal

o de dosis múltiples.

Por su duración de 24 horas en muchos pacientes y por la menor tasa de hipoglucemias, sobre todo nocturnas, se suele utilizar la

insulina glargina como insulina lenta o basal, aunque también puede utilizarse la

insulina detemir (se puede utilizar en dosis única, pero se necesitan frecuentemente 2 dosis al día) o

insulina NPH (2-3 dosis al día). En cuanto a la insulina rápida, se administra antes de cada una de las ingestas. Por regla general, antes del desayuno, de la comida y de la cena. Para ello, podemos utilizar cualquiera de los análogos de

insulina rápida (lispro, aspart, glulisina) o incluso

insulina regular.

La dosis de insulina lenta o insulina basal se titula en función de los niveles plasmáticos de glucemia

en ayunas. La dosis de insulina rápida se decide fundamentalmente en función de la glucemia prepandial y de la ingesta de carbohidratos de la comida correspondiente. Sin embargo, para confirmar si la elección de la dosis ha sido correcta habrá que medir regularmente la glucemia posprandial. También influye la realización de ejercicio previo o la administración posterior de insulina.

Por otra parte, para el correcto ajuste de la dosis de insulina es imprescindible medir el nivel en sangre de la glucosa, por lo que lo habitual es medir a diario la glucemia en ayunas, antes de comer, antes de cenar y al acostarse. Ocasionalmente (según la edad, el control glucémico, etc.), también se solicita la medición de la glucemia posprandial (2 horas después de terminar de desayunar, comer y cenar). También es importante entrenar al paciente en el recuento de raciones de carbohidratos, principio inmediato fundamental en las oscilaciones de los niveles de la glucosa plasmática.

La dosis a administrar varía según los pacientes, y puede oscilar de 0,5 a 1 U/kg de peso. De esta dosis total, generalmente el 40-50% se administra como insulina basal, y el resto como insulina prandial o rápida. La elección de la pauta depende del estilo de vida y de las preferencias del paciente. En general, se prefiere la administración de los

análogos de insulina de acción rápida y de acción prolongada, sin pico, por ser más fisiológicos que las insulinas regular y NPH (

Neutral Protamine Hagedorn).

En el tratamiento de la DM1 lo más usual es inyectar el análogo de insulina basal antes de la cena o al acostarse y modificar la dosis dependiendo del nivel de glucemia antes del desayuno y de madrugada. Cuando se utiliza insulina glargina en la cena o antes de acostarse, no es infrecuente (20%) observar un incremento de la glucemia a partir de media tarde, coincidiendo con una disminución de su acción. Lo más recomendable es administrar una dosis baja de análogo rápido a media tarde junto con una porción de carbohidratos. Otra alternativa puede ser recomendar que el paciente practique ejercicio a esas horas. Cuando se administra insulina detemir como insulina basal en la DM1, suelen ser necesarias dos dosis. Solo cuando se ponen más de 0,4 U/kg/día de detemir, la duración de acción se prolonga a más de 20 horas, siendo posible usar una sola dosis en algunos casos.

Con estas pautas de insulina, no es recomendable tomar colación de carbohidratos ni a media mañana ni a media tarde, a menos que el paciente haga ejercicio o se ponga una dosis adicional de análogo rápido. Como el uso de los análogos prolongados de insulina no está autorizado en el embarazo, hay que utilizar insulina NPH como insulina basal (2-3 dosis al día), aunque existen series publicadas de pacientes que han utilizado durante el embarazo insulina glargina y detemir, sin encontrar aumento de malformaciones ni otros problemas asociados.

Cuando no se consiguen los objetivos de buen control glucémico con la pauta de múltiples dosis de insulina o en otras circunstancias (hipoglucemias graves recurrentes), se puede plantear la utilización de

infusores subcutáneos continuos de insulina (ISCI) o

bombas de insulina. Es considerada la forma más fisiológica de insulinoterapia, pero precisa de una educación diabetológica avanzada y es un tratamiento caro. Son sistemas que se componen de una bomba portátil que infunde insulina rápida y de un equipo de infusión que termina en una cánula flexible insertada en el tejido celular subcutáneo (generalmente, en el abdomen) con ayuda de una aguja de inserción. El equipo de infusión se cambia cada 3-4 días. El análogo de insulina rápida se infunde de forma basal (a ritmos variables) y se administran bolos preprandiales antes de cada ingesta (o como corrección en caso de hiperglucemias posprandiales).

Hay datos clínicos contrastados que muestran que en los pacientes con diabetes de tipo 1, la utilización de bombas de insulina se ha asociado con una menor mortalidad cardiovascular que el tratamiento convencional con inyecciones múltiples de insulina. En este sentido, el Registro Nacional Sueco de Diabetes ha llevado a cabo un estudio en el que incluyó a 18.168 personas con diabetes tipo 1, de las que 2.441 estaban utilizando bombas de insulina y las restantes 15.727 utilizaban múltiples inyecciones diarias de insulina (

Steineck, 2015

). Se realizó un seguimiento clínico de 6,8 años, totalizando 114.135 personas-año. Con los pacientes que utilizaron múltiples inyecciones diarias como referencia, las tasas de riesgo ajustadas para el tratamiento con bomba de insulina fueron significativamente más bajas: 0,55 (IC

95% 0,36 a 0,83) para la enfermedad coronaria mortal; 0,58 (IC

95% 0,40 a 0,85) para la enfermedad cardiovascular mortal (incluyendo tanto enfermedad coronaria como accidente cerebrovascular) y 0,73 (IC

95% 0,58 a 0,92) para todas las causas de mortalidad. Las diferencias absolutas fueron de 3,0 eventos de enfermedad coronaria fatal por 1000 años-persona, de 3,3 para la enfermedad cardiovascular mortal y de 5,7 para todas las causas de mortalidad.

Sin embargo, a pesar de su clara indicación en casos bien seleccionados, el tratamiento con ISCI también tienen sus inconvenientes. Además de su elevado coste (en relación al del tratamiento convencional de inyecciones subcutáneas), las bombas de insulina se asocian a infecciones, inflamación y lipohipertrofia de la zona de inserción del catéter. La interrupción de la infusión durante más de una hora puede provocar hiperglucemia y cetosis, aunque en los modelos actuales esto en menos frecuente. Tienen una relativamente alta tasa de abandono (hasta un 30% de los pacientes), debido fundamentalmente a su incomodidad para dormir, realizar ejercicio físico, aseo personal o mantenimiento de relaciones sexuales, entre otros motivos.

Diabetes mellitus de tipo 2 (DM2)

El objetivo del tratamiento farmacológico de la DM2 es conseguir un control metabólico optimizado con la máxima seguridad posible, debiéndose plantear como objetivo más ambicioso el de una HbA

1c< 6,5% en las primeras fases de la enfermedad y el más pragmático del <7,5% en fases más avanzadas o con riesgo de hipoglucemias.

A pesar de todo, se estima que más del 40% de los pacientes con DM2 no alcanzan los objetivos terapéuticos previstos, por lo que es necesario disponer del mayor número posible de estrategias farmacológicas capaces de facilitar la consecución de dichos objetivos. En este sentido, las opciones actualmente disponibles para tratar la DM2 consisten en:

• Aporte exógeno de insulina o de análogos insulínicos.

• Aumento de la sensibilidad a la insulina endógena:

• Biguanidas: metformina.

• Activadores del receptor hormonal nuclear PPARγ (

  receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas). Tiazolidindionas: pioglitazona, rosiglitazona.

• Aumento de la secreción/liberación de insulina endógena:

• Sulfonilureas: glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida.

• Metiglinidas

  y análogos: nateglinida, repaglinida.

• Incretinomiméticos:

• Agonistas del receptor de GLP-1 (

  Glucagon-like peptide 1; péptido 1 similar al glucagón),

  ArGLP-1: albiglutida, dulaglutida, exenatida, liraglutida, lixisenatida.

• Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (

  iDPP-4): linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina.

• Inhibición de la reabsorción tubular renal de glucosa:

• Inhibidores del SGLT2 (cotransportador de sodio y glucosa): canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina.

• Reducción de la absorción digestiva de glucosa:

• Inhibidores de las

  α

  -glucosidasas: acarbosa, miglitol.

• Fibra vegetal y derivados: goma guar, etc.

La

metformina es una biguanida que se utiliza desde hace más de 40 años en Europa. Incrementa la actividad de la enzima proteincinasa activada por el monofosfato de adenosina (AMP), inhibe la glucolisis aeróbica en el musculo esquelético y favorece la glucolisis anaeróbica; por lo tanto, incrementa el consumo de glucosa en el musculo y, a nivel hepático, inhibe la gluconeogénesis. La actividad clínica principal de la metformina es reducir la resistencia hepática a la insulina y, por consiguiente, la gluconeogénesis y la producción de glucosa.

La metformina no incrementa la secreción de insulina, ni produce hipoglucemia. Disminuye levemente la absorción intestinal de glucosa, y puede favorecer la pérdida de peso. En tratamientos a largo plazo, sobre todo en pacientes con hiperglucemia importante, provoca una reducción del 10 al 20% en los niveles de triglicéridos, ya que disminuye la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), y se ha comunicado una ligera disminución en los niveles de colesterol total y una pequeña elevación en las cifras de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) (5-10%). También se ha descrito una mayor actividad fibrinolítica y pequeñas reducciones en las concentraciones plasmáticas del factor inhibidor de la activación del plasminógeno de tipo I, así como efectos beneficiosos sobre el endotelio vascular y algunos parámetros cardiovasculares.

La principal limitación de uso de la metformina es la insuficiencia renal. De hecho, se recomienda disminuir la dosis a la mitad cuando el filtrado baja de 45 mL/min y suspender el tratamiento cuando baja de 30 mL/min.

La

acidosis láctica es una complicación metabólica que, aunque rara, es grave y lleva asociada una elevada tasa de mortalidad si no se aplica el tratamiento inmediato, todo lo cual parece deberse a la acumulación de metformina. Básicamente, la acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia, eventualmente seguidos por coma. Aunque la mayoría casos de acidosis láctica notificados en pacientes tratados con metformina se han producido en pacientes diabéticos con insuficiencia renal grave.

Un reciente estudio (

Lazarus, 2018) ha cuantificado la asociación entre el uso de metformina y la hospitalización con acidosis en todo el rango de la tasa de filtración glomerular estimada (eTFG;

estimated glomerular filtration rate,

eGFR). La cohorte seleccionada de pacientes consistió en 75.413 pacientes (media de edad de 60 años, 51% mujeres), con evaluación dependiente del tiempo de la etapa de eTFG desde enero de 2004 hasta enero de 2017; los resultados se replicaron en 67.578 usuarios nuevos de metformina y 14.439 nuevos usuarios de sulfonilureas de 2010 a 2015. En total, se registraron 2.335 hospitalizaciones por acidosis en una mediana de seguimiento de 5,7 años (2,5-9,9). En comparación con el tratamiento alternativo de la diabetes, el uso de metformina no se asoció con la incidencia global de acidosis (tasa ajustada de riesgo HR=0,98; IC

95% 0,89 a 1,08) ni en pacientes con eTFG de 45 a 59 ml/min/1,73 m

2 (HR=1,16; IC

95% 0,95 a 1,41) y eTFG 30 a 44 ml/min/1,73 m

2 (HR=1,09; IC

95% 0,83 a 1,44). En cambio, sí se asoció con un mayor riesgo de acidosis a la eTFG inferior a 30 ml/min/1,73 m

2 (HR= 2,07; IC

95% 1,33 a 3,22). Los resultados fueron consistentes cuando los nuevos usuarios de metformina se compararon con los nuevos usuarios de sulfonilurea (HR=0,77para eTFG 30-44 ml/min/1,73 m

2; IC

95% 0,29 a 2,05).

El uso prolongado de metformina se ha asociado con un leve incremento del riesgo de padecer la

enfermedad de Alzheimer; por el contrario, tal riesgo no parece existir con otros antidiabéticos, como las sulfonilureas, las tiazolidinodionas o la insulina, según se desprende de un amplio estudio epidemiológico de tipo caso-control realizado a partir de la

General Practice Research

Database (GPRD), del Reino Unido

(Imfeld, 2012). A partir dicha base de datos, se identificaron 7.086 personas mayores de 65 años con un diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer entre los años 1998 y 2008, junto con el mismo número de controles sin la enfermedad. Los resultados mostraron que, en comparación con los no usuarios a largo plazo, los usuarios de 60 o más prescripciones de metformina presentaron un aumento del 71% en el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer (OR ajustada= 1,71; IC

95% 1,12 a 2,60), aunque no se observó ninguna tendencia coherente con el aumento de número de prescripciones. Por su parte, el uso prolongado de otros antidiabéticos, como las sulfonilureas (OR= 1,01; IC

95% 0,72 a 1,42), las tiazolidindionas (OR= 0,87; IC

95% 0,31 a 2,40) o la insulina (OR= 1,01; IC

95% 0,58 a 1,73), no se relacionó con un incremento estadísticamente significativo del riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

Las

glitazonas o

tiazolidinedionas son agentes sensibilizadores de la insulina que actúan como ligandos para el receptor activado por proliferación de peroxisomas

γ

a nivel nuclear (PPAR

γ), que incrementan la utilización de glucosa por el musculo y disminuyen la liberación hepática de glucosa. La primera glitazona utilizada clínicamente fue la

troglitazona, que fue retirada del mercado rápidamente por hepatotoxicidad. Posteriormente se han utilizado la

rosiglitazona y la

pioglitazona con escasos informes en cuanto a afectación hepática, pero con incremento de trastornos cardiovasculares en pacientes con DM2 que han utilizado la rosiglitazona, por lo cual hoy en día esta retirada en Europa. En nuestro país, por tanto, solo contamos con la pioglitazona. Su utilización es escasa porque los pacientes tratados con pioglitazona suelen experimentar aumento de peso (aunque a expensas de grasa subcutánea), edemas, anemia dilucional y aumento del riesgo de fractura ósea en mujeres posmenopáusicas. Aunque se pueden utilizar en la insuficiencia renal avanzada, están contraindicadas en la insuficiencia cardiaca.

Las

sulfonilureas actúan como secretagogos de insulina, estimulando la liberación de esta hormona por las células

β; de aquí que entre sus efectos adversos más frecuentes se encuentren las hipoglucemias, que, dependiendo del tipo de sulfonilurea empleada, pueden llegar a ser graves. Existen las sulfonilureas de primera generación: tolbutamida, tolazamida y clorpropamida, entre otras, que se utilizaban a mediados del siglo XX (ya abandonadas). Después se incorporan las sulfonilureas de segunda generación, con mayor potencia y mejores resultados farmacocinéticos, como la glibenclamida, la gliburida, la glicazida y la glipizida, y la llamada

de tercera generación

glimepirida.

Durante muchos años estos medicamentos se consideraron como fármacos de primera línea en el tratamiento de la DM2, pero en la actualidad se prefiere dejar a las sulfonilureas como fármacos de segunda o tercera línea o para los pacientes que no toleran la metformina. Están contraindicadas en la insuficiencia renal (filtrado <30 mL/min).

Las

meglitinidas o

glinidas son secretagogos insulínico de acción rápida, que se han venido empleando en el manejo de la DM2 para evitar principalmente la hiperglucemia posprandial. La

repaglinida tiene una acción hipoglucemiante superior a la

nateglinida y es la que se utiliza en nuestro entorno. La posibilidad de hipoglucemias con estos fármacos es mucho menor que con las sulfonilureas, ya que tienen una semivida de eliminación más corta y además se eliminan por vía hepatobiliares, lo que permite su utilización en pacientes con insuficiencia renal.

Las

incretinas forman parte de un sistema endógeno implicado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa; son liberadas en el intestino de forma continua a lo largo del día, siendo incrementados sus niveles fisiológicamente en respuesta a la presencia de comida. Las principales incretinas son el

péptido similar al glucagón (GLP-1) y el

polipéptido inhibitorio gástrico o

péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP).

Cuando la glucemia es normal o está por encima de los valores fisiológicos, GLP-1 y GIP provocan un incremento de la síntesis y liberación de insulina por parte de las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas; en este sentido, se las considera responsables del 50-70% de la insulina liberada tras las comidas. Adicionalmente, el GLP-1 reduce la secreción de glucagón – la principal hormona hiperglucemiante – por las células alfa pancreáticas. La combinación del incremento de los niveles de insulina con la reducción de los de glucagón conduce a una disminución de la producción hepática de glucosa, lo cual se traduce en una reducción efectiva de la glucemia. Por el contrario, cuando el estado existente es de hipoglucemia, no se produce ninguna estimulación de la liberación de insulina ni supresión de la de glucagón, por lo que no se bloquea la respuesta de este último para contrarrestar fisiológicamente la hipoglucemia. Sin embargo, la actividad de estas incretinas está limitada fisiológicamente por el enzima

dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), que las hidroliza de forma muy rápida tras su liberación (1,5-5 minutos).

Se han desarrollado fármacos que recuperan los niveles plasmáticos y la acción de GLP-1; es decir, son

medicamentos con efecto incretina (incretinomiméticos). Se pueden clasificar en 2 grupos: los

inhibidores de la enzima degradadora de GLP (iDPP4) y los

incretinomiméticos resistentes a la degradación por la enzima DPP4 (arGLP-1). Hasta el momento, se han comercializado en nuestro país 4 fármacos correspondientes al grupo de los iDPP4: sitagliptina, vidagliptina, saxagliptina y linagliptina, que, administrados por vía oral, incrementan la secreción de insulina e inhiben la secreción de glucagón para aumentar los niveles de GLP-1 y GIP. Los fármacos pertenecientes a los arGLP-1 actualmente comercializados en España son albiglutida, dulaglutida, exenatida, liraglutida y lixisenatida.

Con el fin de comparar las eficacias de los inhibidores de SGLT-2 con los agonistas de GLP-1 e inhibidores de DPP-4 sobre la mortalidad y las variables cardiovasculares, se ha realizado metanálisis de red con 236 ensayos clínicos aleatorizados que incluían 176.310 participantes con diabetes tipo 2 y un seguimiento de al menos 12 semanas, comparando los diferentes tratamientos entre sí o el placebo o ningún tratamiento

(

Zheng, 2018

). Como variable primaria del estudio, se determinó la tasa de mortalidad por todas las causas; como variables secundarias se estudiaron la mortalidad cardiovascular (CV), la incidencia de eventos de insuficiencia cardíaca (IC), de infarto de miocardio (IM) y de angina inestable y accidente cerebrovascular; como variable de seguridad se determinaron los eventos adversos e hipoglucemia. En total, se incluyeron en el metanálisis.

Los resultados mostraron que los inhibidores de SGLT-2 (diferencia de riesgo absoluta, DR = –1,0%; cociente de riesgos instantáneos, HR = 0,80; IC

95% 0,71 a 0,89) y los agonistas de GLP-1 (DR = –0,6%; CRI = 0,88; IC

95% 0,81 a 0,94) fueron asociados con una mortalidad por todas las causas significativamente menor que los grupos de control. Los inhibidores de SGLT-2 (DR = –0,9%; HR = 0,78; IC

95% 0,68 a 0,90) y agonistas de GLP-1 (RD = –0,5%; HR=0,86; IC

95% 0,77 a 0,96) se asociaron con una mortalidad menor que los inhibidores de DPP-4. Estos últimos no se asociaron significativamente con una menor mortalidad por cualquier causa (RD = 0,1%; HR = 1,02; IC

95% 0,94 a 1,11) que los grupos de control. Los inhibidores de SGLT-2 (RD = –0,8%; HR = 0,79; IC

95% 0,69 a 0,91) y agonistas de GLP-1 (RD = –0,5%; HR = 0,85; IC

95% 0,77 a 0,94) se asociaron significativamente con una menor mortalidad CV que los grupos de control. Los inhibidores de SGLT-2 se asociaron significativamente con tasas más bajas de eventos de insuficiencia cardíaca (RD = –1,1%; HR = 0,62; IC

95% 0,54 a 0,72) e IM (RD = –0,6%; HR = 0,86; IC

95% 0,77 a 0,97 que los grupos de control. Los agonistas de GLP-1 se asociaron con un mayor riesgo de eventos adversos que llevaron a la retirada del paciente del ensayo que los inhibidores de SGLT-2 (RD = 5,8%; HR = 1,80; IC

95% 1,44 a 2,25) e inhibidores DPP-4 (DR = 3,1%; HR = 1,93; IC

95% 1.59 a 2,35).

En definitiva, según este metanálisis, el uso de inhibidores de inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa (SGLT-2) o de agonistas del péptido 1 análogo al glucagón GLP-1 (GLP-1) se asoció con una menor mortalidad que el de los inhibidores de dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), el placebo o ningún tratamiento. De hecho el uso de inhibidores de DPP-4 no se asoció con una menor mortalidad que el placebo o ningún tratamiento.

Actualmente se están ensayando fármacos diseñados para ejercer un efecto agonista combinada y equilibrado sobre el receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el receptor de glucagón, con el objetivo de facilitar el control glucémico y la reducción de peso, en pacientes con diabetes tipo 2 que presenten sobrepeso u obesidad (la gran mayoría). Los resultados obtenidos hasta ahora (

Ambery, 2018) indican una notable reducción (en torno al 33%) del área bajo la curva de la glucosa durante las primeras cuatro horas (AUC

0-4), así como una significativa reducción del peso corporal.

La

canagliflozina, la

dapagliflozina y la

empagliflozina son miembros del grupo más modernos de agentes antidiabéticos. Actúan potenciando la eliminación de glucosa por vía renal, bloqueando el proceso de reabsorción tubular activa de la glucosa filtrada procedente de la sangre, impidiendo que retorne de nuevo a la sangre, mediante un mecanismo basado en el

bloqueo del

co-transportador de glucosa y sodio de tipo 2 (

SGLT-2; Sodium Glucose co-transporter type 2). Este co-transportador está presente, en una u otra variante (SGLT-1 o SGLT-2) en casi todos los tejidos, aunque la variante implicada más activamente en la absorción intestinal de glucosa en el intestino el SGLT-1, mientras que a nivel renal es el SGLT-2; en este sentido, la empagliflozina es unas 5.000 veces más activo sobre SGLT-2 que sobre SGLT-1 y la canagliflozina lo es unas 330 (la dapagliflozina lo es 500 veces), lo que determina que la actividad se manifieste casi exclusivamente a nivel renal. No se ha observado que el tratamiento crónico con empagliflozina o canagliflozina produzca ninguna regulación al alza de SGLT-2.

La cantidad de glucosa eliminada con la orina en los pacientes tratados con este tipo de fármacos depende del nivel de glucemia y de la tasa de filtración glomerular (TFG) renal específicos de cada paciente, pero es independiente de la secreción de insulina y de la susceptibilidad tisular a ésta; por otro lado, tampoco altera la producción endógena fisiológica de glucosa en respuesta a la hipoglucemia. La excreción media de glucosa a través de la orina es de 70-85 (mediana de 78) g/día con dosis de 10 mg/24 h de empagliflozina, lo que corresponde a una restricción media calórica de alrededor de 280 kcal/día. En el caso de la canagliflozina, la excreción urinaria de glucosa es de 77 y 119 g/día, con dosis de 100 y 300 mg/24 h, respectivamente, correspondientes a una restricción calórica de 308 y 476 kcal/día.

La glucosuria producida por los

inhibidores de SGLT-2 induce una diuresis osmótica (debido al aumento de la concentración de glucosa en la orina, se produce una secreción de agua para reducir la presión osmótica de la orina) que, en término medio, implica un incremento de 300 a 500 ml/día de orina emitida. Esto va acompañado al inicio del tratamiento de un incremento transitorio (2-3 días) de la eliminación urinaria de sodio (aunque sin repercusión sobre la concentración sérica de sodio), así como de ácido úrico, aunque en este caso la reducción de los niveles plasmáticos de éste puede ser significativa, de hasta 2 mg/dl (aunque habitualmente, entre 0,3 y 0,9 mg/dl).

Un aspecto relevante es su beneficioso efecto sobre el peso, que no es debido tan solo al incremento de la diuresis sino también a una reducción calórica asociada a la pérdida de glucosa con la orina (250-500 kcal/día). Este efecto es particularmente útil en pacientes con DM2, frecuentemente con sobrepeso o incluso obesos; ese es, precisamente, un colectivo donde los análogos de GLP-1 (exenatida, etc.) tienen también un papel relevante y donde los inhibidores del SGLT-2 podrían competir cumplidamente. Aunque muy modesto, hay también un efecto hipotensor que, al menos, no complica el tratamiento de la hipertensión que se asocia a la DM2 – y a la hiperlipemia – en el síndrome metabólico.

Con las dosis autorizadas para estos medicamentos, la excreción de glucosa a través de la orina oscila entre 70 y 120 g/día, lo que incrementa obviamente el riesgo de crecimiento de microorganismos en la orina, particularmente de bacterias y de hongos; además, induce una diuresis osmótica con un incremento significativo de hasta 0,5 l/día de la orina miccionada. El problema de las infecciones genitourinarias no debería minusvalorarse, habida cuenta de que la mayoría de los pacientes con DM2 son personas maduras o ancianas, donde este tipo de infecciones no son infrecuentes y en las que las complicaciones de este tipo pueden llegar a ser bastante serias.

Es relevante la notificación de casos graves de cetoacidosis diabética ligados a canagliflozina, empagliflozina y dapagliflozina, que recomienda realizar la determinación de cuerpos cetónicos en los pacientes tratados con estos fármacos (

AEMPS, 2015). Asimismo, el tratamiento con canagliflozina podría incrementar el riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores, sin que por el momento no pueda descartarse que dapagliflozina y empagliflozina también puedan asociarse a este riesgo. Por ello, se deberá considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con canagliflozina en aquellos pacientes que desarrollen complicaciones importantes en los pies y realizar una adecuada monitorización de los pacientes en tratamiento con cualquier SGLT-2 que presenten, entre otros, factores de riesgo para amputación, e insistirles en la importancia de un adecuado cuidado preventivo del pie diabético. No puede excluirse que este riesgo se asocie también al resto de medicamentos del grupo farmacológico (

EMA, 2017).

Las

α-glucosidasas son enzimas encargadas de la degradación de los carbohidratos hasta monosacáridos. Se encuentran ubicadas en las microvellosidades del epitelio del intestino delgado, y producen una ruptura de los disacáridos y carbohidratos complejos, lo que facilita su absorción.

Entre los principales medicamentos de este grupo se encuentran comercializados en España la

acarbosa, y el

miglitol, aunque la que más se ha investigado ha sido la acarbosa. Tiene un probado efecto en la reducción de los picos de hiperglucemia posprandial, aunque hay que comenzar a dosis bajas e ir aumentando lentamente para mejorar la tolerancia digestiva. Los principales efectos adversos encontrados son de tipo gastrointestinal, como las diarreas, el meteorismo y el dolor abdominal. En dosis altas se ha señalado hepatotoxicidad. Es un fármaco que no produce hipoglucemias ni se asocia a aumento del peso corporal. Las contraindicaciones serian en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, gastroparesia, filtrado glomerular menor de 30 mL/min e insuficiencia hepática.

El tratamiento se divide en varios escalones terapéuticos. En el

primer escalón

(Tabla 2) o, y si la hiperglucemia no es excesiva (HbA

1c: 6,5-8,5%), la

metformina es el fármaco de elección. Sólo en casos de intolerancia o contraindicación se recomienda usar otros fármacos alternativos. Si se observa intolerancia, debe reducirse de nuevo a la dosis previa tolerada y reintentar el incremento con un lapso de tiempo mayor. Si la hiperglucemia es elevada (HbA

1c >8,5%), el tratamiento inicial debe realizarse de entrada con varios fármacos orales en combinación o bien iniciar el uso de insulina.

Como alternativas al tratamiento con metformina, en caso de contraindicación o intolerancia, se proponen las siguientes: iDPP4, glinidas, inhibidores SGLT2, sulfonilureas (gliclazida o glimepirida), glitazonas (pioglitazona), inhibidores de α-disacaridasas e incluso insulina basal. Si el control glucémico al inicio está muy descompensado (HbA1c >9%), se justificaría empezar de entrada con terapia combinada (doble terapia).

El

segundo escalón

(Tabla 3)

consiste en la adición de un segundo fármaco de acción sinérgica, para lo que se dispone de diversas opciones que deben individualizarse en función de las características de cada paciente. No es conveniente esperar más de 3-6 meses con niveles de HbA1c elevados. En general, se pretende que tengan un mecanismo de acción diferente y complementario. Se deben evaluar de forma especial los posibles efectos adversos y el coste para la selección del segundo agente asociado. Cualquiera de los fármacos orales asociados a metformina es posible que reduzca la HbA1c alrededor del 1%. Si el paciente no responde, se debe investigar un posible incumplimiento terapéutico y si, a pesar de la adecuada adherencia, no se alcanzan los objetivos, sustituir o añadir otro agente con diferente mecanismo de acción.

Las guías de práctica clínica incorporan una sulfonilurea como terapia más validada y con mayor experiencia para la asociación inicial con metformina. La toma única (gliclazida) puede mejorar el cumplimiento terapéutico. Sin embargo, las sulfonilureas producen un incremento en el peso y aumentan el riesgo de hipoglucemias, especialmente la glibenclamida. La repaglinida es un secretagogo de acción rápida con un supuesto menor riesgo de hipoglucemias. Respecto a la pioglitazona, destacan los efectos secundarios como el aumento de peso, la aparición de edemas, anemia, fracturas e insuficiencia cardiaca en algunos grupos de pacientes, por lo que se han limitado mucho sus indicaciones.

El grupo de las incretinas – iDPP4 y arGLP-1 – y los inhibidores SGLT2 de la presentan como ventajas evidentes frente a las sulfonilureas y las glinidas el bajo riego de hipoglucemias y su neutralidad en el peso. Además, su potencia en cuanto a la reducción de la HbA

1c es similar a la de las sulfonilureas.

Los inhibidores de

α-glucosidasas actúan enlenteciendo la absorción intestinal de los polisacáridos. Su acción es prandial y no aumentan el riesgo de hipoglucemias en combinación con metformina. Sin embargo, su eficacia en términos de disminución de HbA

1c es escasa y los efectos gastrointestinales intensos, aunque no graves.

El

tercer escalón

(Tabla 4) implica la introducción de insulina basal como opción preferente frente a la triple terapia oral, que se reservará sólo para los casos de resistencia a la insulinización; un

cuarto escalón (la incorporación de un cuarto agente antidiabético) solo tiene, por el momento, la consideración de terapia experimental.

En pacientes obesos con diabetes tipo 2 tratadas con sulfonilureas y metformina, la incorporación de una análogo de GLP-1 se asocia con una menor incidencia de eventos adversos cardiovasculares graves, en comparación con la adición de insulina como el tercer agente hipoglucemiante, según se desprende de los resultados de un estudio de cohorte retrospectivo ha analizado la incidencia de eventos cardiovasculares y la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 que están bajo tratamiento con terapia dual de sulfonilurea más metformina, y que requerían para su adecuado control glucémico un tercer tratamiento, optando entre insulina o un análogo de GLP-1 (

Anyanwagu, 2016). El estudio incluyó a pacientes que habían sido diagnosticados en 2003, siendo sometidos a una terapia dual; a partir de 2006 y hasta 2014 se les añadió un análogo de GLP-1 o insulina para ­mejorar el control, ­determinándose en dicho periodo los riesgos de eventos cardiovasculares adversos más relevantes (infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal) y la mortalidad por todas las causas. En total se incluyeron en el análisis estadístico a 1.584 pacientes suplementados con insulina y a 419 con un análogo de GLP-1, realizándose un seguimiento de 5 años (6.614 personas-año), con una media de edad de 53 años.

Los resultados mostraron el número de eventos cardiovasculares clínicamente relevantes fue de 231 con insulina, frente a 11 con el GLP-1; es decir, 44,5 vs. 7,7 eventos por 1000 años-persona (tasa de riesgo, HR = 0,27; IC

95% 0,14 a 0,53; p < 0,0001). La insulina se asoció con un significativo aumento de peso en comparación con los análogos de GLP-1 (1,78 vs. –3,93 kg; p < 0,0001), aunque la reducción de la hemoglobina A1c (HbA1c) fue similar entre ambos grupos de tratamiento (–1,29 vs. –0,98; p = 0,156). En un análisis de subgrupos, considerando específicamente los pacientes obesos (índice de masa corporal, IMC > 30 kg/m

2) hubo 84 vs. 11 eventos (38,6 vs. 8,1 por 1.000 años-persona; HR = 0,31; IC

95% 0,16 a 0,61; p = 0,001) en los grupos de insulina y análogos de GLP-1, respectivamente.

La indicación de

tratamiento inicial con insulina

en pacientes con DM2 puede hacerse desde el mismo diagnóstico de su enfermedad, cuando el control glucémico está muy alterado (HbA

1c

 > 9%), o en cualquier otro momento en el que no se consiga el adecuado control glucémico con los fármacos antes descritos (combinaciones con insulina). Sin embargo, lo más frecuente es utilizarla cuando ha fracasado la doble o la triple terapia. La estrategia más conveniente consiste en la administración una vez al día (en la cena o al acostarse) de una dosis pequeña de insulina lenta

o basal

(0,1-0,2 UI/kg/día) y titularla hasta lograr los objetivos de glucemia basal entre 70 y 130 mg/dL. Se debe implicar al paciente en el autoajuste de la dosis.

Si tras 3-6 meses se alcanza el control de la glucemia basal, pero las cifras de HbA

1c continúan elevadas, deben investigarse las elevaciones posprandiales y posiblemente añadir una o más dosis de análogo rápido

(

estrategia basal-plus

), empezando por la comida con mayor elevación glucémica hasta alcanzar la pauta de múltiples dosis

(

estrategia basal bolo

). Otra opció

n es el uso de fó

rmulas premezcladas caracterizadas por una combinació

n fija de insulina rá

pida y lenta. En general, estos regí

menes tienden a descender má

s la HbA

1c

, pero a veces presentan cierto grado de hipoglucemia y ganancia de peso.

Respecto a qué hacer con los antidiabéticos al añadir la dosis nocturna de insulina, no existe una clara recomendación sobre este aspecto, aunque se recomienda retirar todos los antidiabéticos excepto la metformina. No obstante, en los últimos años se está demostrando la utilidad de mantener el tratamiento con iDPP4 e incluso arGLP-1, por su acción posprandial y efectos beneficiosos sobre el peso; por el contrario, el mantenimiento de sulfonilureas y de glitazonas precisa de una mayor individualización, por la mayor tasa de efectos secundarios.

Diabetes gestacional

El tratamiento de la DG se basa en el seguimiento de un adecuado plan de alimentación. Si no se cumplen los objetivos glucémicos hay que recurrir a tratamiento con insulina, puesto que, a día de hoy, ninguno de los fármacos no insulínicos está oficialmente autorizado para su uso durante el embarazo. No obstante, un reciente estudio (

Given, 2018) no ha encontrado pruebas de que exista un mayor riesgo de anomalías congénitas no genéticas en niños nacidos de madres tratadas con

metformina durante el primer trimestre del embarazo.

Este estudio exploratorio de casos y controles basado en la población empleó datos procedentes de 11 registros europeos de anomalías congénitas de

EUROmediCAT

que registraron 1.892.482 nacimientos en Europa entre 2006 y 2013. En total, se estudiaron los datos de 50.167 niños afectados por anomalías congénitas (41.242 no genéticos y 8.925 genéticos), incluidos los nacidos vivos, las muertes fetales a partir de las 20 semanas de gestación y las interrupciones del embarazo por anomalías fetales. Un total de 168 niños afectados por anomalías congénitas (141 no genéticas y 27 genéticas) estuvieron expuestos a la metformina, 3,3 por 1000 nacimientos. No se encontraron pruebas de una mayor proporción de exposición a la metformina durante el primer trimestre entre los bebés con todas las anomalías no genéticas combinadas en comparación con los controles genéticos (OR=0,84; IC

95%

0,55 a 1,30). Aunque los autores del estudio puntualizan que es preciso ampliar la base de estas observaciones, los hallazgos son tranquilizadores dado el uso creciente de metformina en el embarazo.

Dentro de las

insulinas, se recomienda usar como insulina basal la insulina NPH, aunque cada vez hay más datos respecto a la seguridad de los análogos lentos de insulina (glargina, detemir). En cuanto a la insulina rápida, se pueden utilizar los análogos de insulina rápida (lispro, aspart) sin problemas, aunque no hay datos suficientes respecto a la glulisina.

Prevención y tratamiento de las complicaciones de la diabetes

Riesgo cardiovascular

Los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT-2) y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (arGLP-1) están recibiendo una especial atención debido a sus aparentes efectos en la reducción de la mortalidad cardiovascular. Cuatro ensayos controlados aleatorios (

EMPA-REG, CANVAS, LEADER y

SUSTAIN-6) han encontrado una reducción significativa de los eventos cardiovasculares entre los pacientes con diabetes tipo 2 con empagliflozina, canagliflozina, liraglutida y semaglutida, respectivamente. A la luz de estos datos,

Food & Drug Administration (FDA) de Estados Unidos acaba de aprobar la empagliflozina para la reducción de la mortalidad cardiovsacular en pacientes con diabetes tipo 2, lo que la convierte en la primera medicación para la diabetes aprobada para tal indicación (

Ahmed, 2017).

Neuropatía diabética

Se emplean diferentes medicamentos para tratar de amortiguar o paliar las complicaciones neuropáticas de la diabetes. El dolor y otras molestias relacionadas con la sensibilidad pueden ser tratadas – aunque con resultados variables y muchas veces modestos – con fármacos anticonvulsivantes, en particular pregabalina, gabapentina, carbamazepina y ácido valproico; también se utilizan ciertos antidepresivos, como la amitriptilina o la duloxetina, así como formulaciones tópicas de capsaicina y, en casos de dolor muy intenso, llega a recurrirse al empleo de analgésicos opioides. Es importante considerar, no obstante, que las manifestaciones neuropáticas pueden enmascarar ciertos síntomas de carácter anginoso y ello podría retrasar el diagnóstico y el tratamiento de cuadros eventualmente graves de cardiopatía coronaria.

Hay pocos medicamentos aprobados para el tratamiento de la

gastroparesia

de origen diabético, y su utilidad es limitada debido a sus efectos secundarios desagradables y escasa eficacia. En España, el único medicamento autorizado para la gastroparesia diabética es la cleboprida, una antigua ortopramida con efectos procinéticos y antieméticos. El efecto procinético es debido a una acción agonista sobre receptores serotoninérgicos 5-HT

4

, que producen la liberación de acetilcolina en el plexo mientérico de Auerbach, aunque estos efectos podrían ser también debidos a la potente inhibición de los receptores dopaminérgicos D

2

a nivel periférico. Por su parte, el efecto antiemético parece deberse a la estimulación de la motilidad, y a sus efectos antagonistas de receptores D

2

y 5-HT

3

en la zona gatillo quimiorreceptora del área postrema, aunque el antagonismo sobre los receptores 5-HT

3

se da solo a altas dosis. La cleboprida estimula por tanto los movimientos peristálticos, lo que se traduce en un aumento de la presión del cardias y una relajación del píloro, lo que incrementa la velocidad de vaciamiento gástrico y previene el reflujo gastroesofágico, aumentando el peristaltismo esofágico e intestinal. Antes también tenía esta indicación la vieja metoclopramida

,

la AEMPS restringió su uso en 2013, excluyendo entre otras indicaciones previamente autorizadas, a la gastroparesia. Además del tratamiento farmacológico, es aconsejable en estos pacientes dormir con la cabeza levemente levantada y reducir tamaño de las comidas, incrementando su frecuencia.

Si no se tratan, las úlceras en los pies y extremidades inferiores pueden obligar a realizar a amputaciones en los pacientes diabéticos de larga trayectoria. Para prevenirlas, se debe revisar los pies diariamente, buscando enrojecimientos, grietas en la piel o llagas. Asimismo, es preciso cuidar los pies diariamente, secando completamente el espacio que hay entre los dedos y utilizando crema hidratante; también es necesario acudir al médico y al podólogo periódicamente, llevar calzado adecuado en todo momento

4

y nunca caminar descalzo, tratando cuanto antes las zonas lesionadas.

Con el objetivo de estudiar el posible mayor riesgo de muerte en personas con úlceras del pie diabético (UPD) en comparación con las personas con diabetes pero sin antecedentes de UPD, se obtuvieron datos de una cohorte de pacientes que acudieron a consulta entre 2009 y 2010 (

Brownrigg, 2014).

La mortalidad por causas específicas de los sujetos incluidos en esta cohorte se registró durante una mediana de seguimiento de 3,6 años. Los resultados mostraron que, tras ajustar por posibles factores de confusión, la UPD se asoció tanto con la enfermedad cardiovascular (razón de riesgo = 2,53; IC

95%

0,98 a 6,49, p = 0,05) y con la mortalidad por cualquier causa (RR = 3,98; IC

95%

2,55 a 6,21; p < 0,001). La proporción de muertes atribuibles a enfermedades cardiovasculares fue similar entre los pacientes diabéticos (18% sin UPD y 19% con UPD).

El

desbridamiento

es una técnica específica para eliminar la piel y los tejidos muertos presentes en las úlceras cutáneas, usando un escalpelo y unas tijeras especiales. Previamente, la úlcera se sondea con un instrumento de metal para determinar su profundidad y la posible existencia de material u objetos extraños, procediéndose posteriormente a cortar el tejido muerto y lavar la úlcera. En ocasiones, se recurre a otras formas de eliminar el tejido muerto o infectado, como sumergir el pie en una piscina de hidromasajes, usar una jeringa y catéter para lavar el tejido muerto, aplicar apósitos con o sin enzimas (proteasas y peptidasas, como la tripsina y la clostridiopeptidasa). Además de esto, es preciso mantener una higiene especialmente cuidadosa, utilizando antisépticos (povidona iodada, sulfadiazina de plata) y, eventualmente, agentes estimulantes del crecimiento (extracto de

Centella asiática

). Algunos pacientes requieren la implantación de injertos de piel, trasplantados de otras zonas de su cuerpo o procedentes de cultivos celulares. En cualquier caso, debe tratarse de no humedecer demasiado con los apósitos el tejido sano alrededor de la herida, ya que esto podría ablandarlo y multiplicar los problemas de los pies.

Los

fármacos inhibidores de la fosfosdiesterasa 5 (PDE-5) sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo se pueden emplear para tratar la

disfunción eréctil en los varones diabéticos, mientras que los lubricantes vaginales pueden ser de ayuda para las mujeres que sufren de

sequedad vaginal. Las técnicas para tratar la

respuesta sexual disminuida incluyen cambios en la posición y estimulación durante la relación sexual; la terapia psicológica también puede ser útil, así como los ejercicios para ayudar a fortalecer los músculos pélvicos. Por el momento no hay ningún tratamiento farmacológico autorizado para estimular el deseo sexual en las pacientes diabéticas.

El

tratamiento de los problemas de la vejiga depende del problema específico. Si es la retención de orina, el tratamiento puede incluir medicamentos para estimular un mejor vaciado de la vejiga; la práctica de un vaciamiento programado que consiste en orinar en un horario fijo, que ayuda a hacer más eficaz la micción. Algunos pacientes necesitan en ocasiones la inserción de un catéter a través de la uretra para drenar adecuadamente la orina de la vejiga. También es útil aprender a saber cuándo está llena la vejiga y cómo masajear la parte inferior del abdomen para vaciar la vejiga por completo. Si el goteo urinario es el problema principal, los medicamentos, el fortalecimiento de los músculos pélvicos con ejercicios específicos y la cirugía pueden ayudar en algunos casos. Algunas pacientes pueden requerir la utilización de pañales para recoger las pérdidas ocasionales de orina.

Nefropatía diabética

Varios ensayos clínicos han mostrado que los

inhibidores de la angiotensina convertasa

(IECA) y los

antagonistas de los receptores de angiotensina II

(ARA II) pueden reducir la microalbuminuria y retrasar la progresión de la

nefropatía diabética

, incluso de forma independiente de las cifras tensionales y en cualquier estadio del proceso. De hecho, varios IECA (captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, etc.) y ARA II (irbesartán, losartán, etc.) han sido autorizados para el tratamiento de la nefropatía diabética. Por tanto, parece haber una base sólida para que los IECA y ARA II sean la primera elección en el tratamiento de la hipertensión asociada a diabetes, pero son precisos más estudios para determinar la utilidad en diabéticos normotensos; en particular no se ha establecido la dosis óptima, ni se sabe con precisión el grado de protección que ofrecen, aunque hay tendencia a usar dosis mayores cuanto mayor sea la albuminuria.

Hay estudios que han mostrado que el control de la hipertensión arterial y la hiperlipemia reducen el reducen el riesgo de aparición y progresión del edema macular en pacientes con

retinopatía diabética. Con el fin de determinar específicamente la influencia del control de los niveles séricos de los lípidos sobre la incidencia y progresión de la retinopatía diabética y el edema macular diabético en pacientes con diabetes tipo 2, se ha llevado a cabo un estudio observacional longitudinal basado en la población en un entorno hospitalario, incluyendo a un total de 890 sujetos (

Srinivasan, 2017).

Los resultados mostraron que un inadecuado control del colesterol total fue asoció claramente con la incidencia de retinopatía potencialmente amenazadora de la vista (OR = 7,2; IC

95% 1,5 a 34,3; p = 0,012) y edema macular (OR = 5,5; IC

95% 1,4 a 27,4; p = 0,037) después de ajustar los posibles factores de confusión. Adicionalmente, un mal control de los niveles séricos de triglicéridos se asoció con la progresión a la retinopatía diabética proliferativa (PDR) (OR = 3,2; IC

95% 1,1 a 10,5; p = 0,048). El riesgo de edema macular incidente (p = 0,041) y de progresión a retinopatía diabética proliferativa (p = 0,028) también fue mayor cuando todos los tipos de lípidos fueron anormales.

Es posible que las personas con la forma temprana (no proliferativa) de retinopatía diabética no necesiten tratamiento. Sin embargo, es importante la visita periódica a un oftalmólogo para hacer un seguimiento cuidadoso. En el caso de que se detecte la proliferación de nuevos vasos sanguíneos en la retina (

neovascularización) o que se desarrolla edema macular, es preciso tratarlos.

El tratamiento principal para la retinopatía diabética es quirúrgico. La cirugía ocular con láser provoca pequeñas quemaduras (

fotocoagulación) en la retina en las zonas donde hay vasos sanguíneos. Por su parte, la

vitrectomía se usa cuando hay hemorragia en el ojo y también puede usarse para reparar el desprendimiento de retina. Asimismo, se emplean medicamentos en caso de formación neovasos retininianos, aplicándose directamente en la zona retiniana donde se ha producido la proliferación vascular. Están disponibles dos agentes biológicos, como

pegaptanib, aflibercept y ranibizumab, inhibidores del

Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) y la

verteporfina, un precursor de porfirinas fototóxicas que son activadas selectivamente por luz de determinada frecuencia.

Existe un relativo consenso sobre la relevancia del perfil lipídico como determinante del

riesgo cardiovascular en la DM2. Por otro lado, este tipo de pacientes son más propensos a ser dislipidémicos que la población general. Sin embargo, no abundan los datos comparativos entre las diferentes opciones terapéutica, en particular de los antidiabéticos sobre este aspecto específico. Afortunadamente, un meta-análisis (

Monami, 2012) ha venido a evaluar el efecto de algunos antidiabéticos (iDPP-4, pioglitazona, secretogogos de insulina y acarbosa) sobre los lípidos sanguíneos, comparándolos con el placebo, analizando para ello una búsqueda extensa de todos los ensayos realizados con los mencionados fármacos, considerando las siguientes variables: colesterol total, lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y triglicéridos.

Los resultados mostraron que la diferencia en los valores medios de colesterol total al final del estudio respecto al valor basal fue significativamente mayor en los pacientes tratados con pioglitazona, sulfonilureas e inhibidores de la DPP-4 (pero no con la acarbosa) que en los tratados con placebo. Con respecto a los triglicéridos, se observó una reducción significativa con acarbosa, pioglitazona e inhibidores de la DPP-4, pero no con sulfonilureas. Los niveles de HDL-colesterol parecen aumentar por el tratamiento con acarbosa y pioglitazona, disminuyendo con las sulfonilureas. En resumen, los efectos sobre el perfil lipídico de los pacientes con DM2 varían según el fármaco hipoglucemiante utilizado y, en concreto, los iDPP-4, la acarbosa y la pioglitazona parecen tener un efecto más favorable sobre el perfil lipídico que las sulfonilureas.

Considerando al posible perfil lipídico negativo de algunos hipoglucemiantes, se han propuesto la utilización de medidas correctoras y, en particular, la utilización de agentes hipolipemiantes. En este sentido, uno de los candidatos más claros son las

estatinas

, un grupo bastante homogéneo de medicamentos hipolipemiantes que destacan por sus propiedades pleiotrópicas; es decir, desarrollan efectos biológicos aparentemente no relacionados con sus propiedades farmacológicas primarias. En este sentido, hay datos clínicos consistentes sobre sus efectos antiinflamatorios y cardiovasculares que no están directamente ligados con su marcada actividad hipocolesterolemiante. Sin embargo, estos efectos pleiotrópicos también incluyen algunos efectos no deseables que implican complicaciones en ciertas patologías no relacionadas, en principio, con la hipercolesterolemia. Este parece ser el caso de la DM2, a tenor de los resultados obtenidos en un prolongado estudio de realizado sobre pacientes atendidos de forma regular en el servicio ambulatorio

(

Bellia, 2012).

En concreto, se evaluaron los efectos a largo plazo de la rosuvastatina y de la simvastatina sobre la secreción y la sensibilidad a la insulina en pacientes con DM2 adecuadamente controlados. Los pacientes fueron divididos en dos grupos, recibiendo cada uno de ellos durante seis meses una u otra estatina; a los seis meses, los que habían recibido rosuvastatina cambiaron a simvastatina y viceversa, determinándose al final de cada periodo diferentes parámetros, como la glucemia, la insulinemia, la hemoglobina glucosilada, proteína C reactiva, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-

α), leptina, adiponectina, sensibilidad a la insulina y la función de las células beta pancreáticas. Los resultados mostraron que ambas estatinas perjudicaron los parámetros insulínicos, aunque sin afectar directamente a la sensibilidad a la insulina, lo que parece determinar una acción adversa de las estatinas sobre la secreción pancreática de insulina

.

Con el fin de intentar comprender cuál es el origen de este efecto adverso, se llevó a cabo un estudio de genética molecular para valorar si este aumento del riesgo es una consecuencia directa de la inhibición de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMGCoAR), la diana biológica de estos fármacos, que conduce a la inhibición de la síntesis endógena de colesterol (

Swerdlow, 2015). Para ello, se estudiaron los polimorfismos de nucleótido único (PNU) en el gen HMGCoAR,

rs17238484 (para el análisis principal) y

rs12916 (para un análisis secundario) como determinantes para la inhibición HMGCR por las estatinas, examinando las asociaciones de estas variantes con las concentraciones de lípidos, glucosa e insulina en plasma; el peso corporal, la medida de la cintura y la diabetes 2 prevalente e incidente. Estos resultados se compararon con un metanálisis de la diabetes tipo 2 de inicio reciente y los datos de cambio de peso corporal de los ensayos aleatorizados con estatinas.

En total se dispuso de datos correspondientes a 223.463 personas, procedentes de 43 estudios genéticos. Cada alelo adicional

rs17238484-G se asoció con una reducción media colesterol LDL de 0,06 mmol / l (IC

95% 0,05 a 0,07) y mayor peso corporal (+0,30 kg; IC

95% 0,18 a 0,43), circunferencia de la cintura (+0,32 cm; IC

95% 0,16 a 0,47), concentración de insulina (+1,62%; IC

95% 0,53 a 2,72) y de glucosa en plasma (+0,23%; IC

95% 0,02 a 0,44). El PNU

rs12916 tuvieron efectos similares en el colesterol LDL, el peso corporal y la circunferencia de la cintura. El alelo rs17238484-T parece estar asociado con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 (

odds ratio por alelo, OR = 1,02; IC

95% 1,00 a 1,05); la asociación con el alelo

rs12916-T fue consistente (1,06; IC

95% 1,03 a 1,09). En un total de 129.170 personas incluidas en los ensayos clínicos, las estatinas redujeron el nivel de colesterol LDL en un 0,92 mmol / l (IC

95% 0,18 a 1,67) en un año de seguimiento, aumentando el peso corporal en 0,33 kg (IC

95% 0,24 a 0,42) en todos los ensayos controlados con placebo o con cuidados estándar e incrementaron la probabilidad de diabetes de tipo 2 de nueva aparición en un 12% (OR = 1,12; IC

95% 1,06 a 1,18) en el conjunto de todos los ensayos clínicos.

En definitiva, el aumento del riesgo de diabetes de tipo 2 entre los pacientes tratados con hipolipemiantes de la clase de las estatinas parece ser debido directamente al propio mecanismo de acción de estos fármacos, es decir a la inhibición de la HMGCoA reductasa.

Terapias extrafarmacológicas

Diabetes mellitus de tipo 1

En el caso de la DM1 pueden plantearse como opciones extrafarmacológicas el trasplante pancreático, el trasplante de islotes TI o la terapia celular somática.

El

trasplante de páncreas (TP) es la única terapia capaz de conseguir un control metabólico estricto, con valores fisiológicos de HbA1c. Los primeros trasplantes de páncreas fueron realizados en 1966, con resultados mediocres. No obstante, gracias a la notable mejoría de la técnica quirúrgica y al desarrollo de nuevos regímenes de inmunosupresión, el TP ha alcanzado un alto porcentaje de éxitos. Las variantes del TP experimentadas hasta la actualidad son tres: el trasplante simultaneo riñón-páncreas, que supone casi el 90% del total; el TP después de riñón, que representa en torno al 10%, y el TP aislado, muy poco utilizado.

Es importante tener en cuenta que, en el caso de los pacientes diabéticos (salvo aquellos que hayan sufrido una extirpación completa del órgano), solo interesan las células productoras de insulina, alrededor de un 3% del peso del páncreas, mientras que el resto de sus muchas y variadas funciones digestivas del páncreas, no solo no interesan aquí sino que son origen de no pocos problemas. De ahí las líneas modernas de investigación para aislar y eventualmente cultivar las células productoras de insulina: los islotes de Langerhans (células

β).

El reemplazo de células

β con el trasplante de páncreas o de islotes ha progresado enormemente en las últimas décadas con tasas actuales de independencia de insulina de 1 y 5 años de aproximadamente 85% y 50%, respectivamente. Los avances recientes se atribuyen en gran parte a las mejoras en el régimen inmunosupresor, la selección de donantes y la técnica quirúrgica. Sin embargo, ambas estrategias están comprometidas por una fuente escasa de donantes. El xenotrasplante (procedente de animales)

5

ofrece una solución potencial al proporcionar un suministro teóricamente ilimitado de islotes, pero la aplicación clínica ha estado limitada por la preocupación de una potente respuesta inmune contra el tejido xenogénico.

Los grupos de células

β derivados de células madre pluripotentes embrionarias o inducidas representan otra fuente prometedora e ilimitada de células productoras de insulina. Así, la

terapia celular somática o de

células madre (CM) constituye una alternativa muy interesante, ya que podrían suplir las células b necesarias para el tratamiento de la enfermedad sin la necesidad de someter a los pacientes a severos regímenes de inmunosupresión. El objetivo final es la creación, no solo de células

β, sino también de islotes funcionales donde estén presentes el resto de tipos celulares, por el que encontrar la población de CM adecuada para este propósito es un objetivo de primera necesidad. Por otra parte, la aplicación de propiedades hasta la fecha desconocidas atribuidas a determinados tipos de CM, tales como la inmunosupresión inducida por las CM mesenquimales, podría ser de gran utilidad para su combinación junto con células

β o islotes derivados a partir de CM. La combinación de ambas estrategias previsiblemente mejoraría los resultados que se obtengan con el trasplante de CM derivadas hacia células b, permitiendo incluso disminuir el número de islotes o células

β necesarias para el tratamiento de la diabetes.

Diabetes mellitus de tipo 2

Cirugía bariátrica

La cirugía bariátrica ha supuesto una importante alternativa de tratamiento para los pacientes con obesidad mórbida y DM2. Se trata de un conjunto de procedimientos quirúrgicos diversos que, en general, pueden ser clasificados en; restrictivos, malabsortivos y mixtos. La

cirugía restrictiva

, consiste en reducir el tamaño del estómago mediante una banda gástrica o una gastrectomía vertical (gastroplastia tubular): Supone aproximadamente el 20% de las intervenciones que se realizan en la actualidad y suele practicarse más habitualmente en pacientes varones menores de 45 años que están dispuestos a cambiar su estilo de vida.

Por su parte, la

cirugía malabsortiva permite que la comida transite rápidamente hacia la zona distal del intestino, reduciendo por tanto la absorción (malabsorción) de los nutrientes presentes en los alimentos. Supone el 5-10% de las

intervenciones de cirugía bariátrica y está indicada en pacientes con un IMC superior a 50 y con más de 50 años de edad o en aquellos en los que han fracasado las otras técnicas. Las técnicas más utilizadas son: el cruce duodenal y la derivación biliopancreática.

Finalmente, la

cirugía mixta, supone el 70% de las operaciones que se realizan y consiste en la combinación de las dos anteriores mediante un

bypass gástrico.

Para la obesidad severa, la cirugía bariátrica es el único tratamiento que produce una pérdida de peso sostenida y se puede considerar para adultos con DM2 y un IMC ≥35 kg/m

2, especialmente si la diabetes o las comorbilidades asociadas son difíciles de controlar con el estilo de vida y la terapia farmacológica. La cirugía bariátrica reduce la incidencia de diabetes en sujetos con sobrepeso resistentes a la insulina y se asocia con la remisión de la diabetes en una gran proporción de pacientes. Al considerar la utilidad de la cirugía bariátrica, también es importante reconocer que se requiere un seguimiento a largo plazo antes de asignar un efecto terapéutico beneficioso en pacientes con diabetes debido al potencial de recuperación de peso que se ha observado. Como la diabetes es una enfermedad de por vida, es importante destacar que un cierto porcentaje de pacientes sufrirá una recaída de su diabetes (

Poirier, 2014).

Dieta

En el tratamiento del paciente con diabetes es fundamental diseñar un correcto plan de alimentación e introducir la practica regular de ejercicio físico. Las características de la dieta recomendada a los pacientes con DM no difieren sustancialmente de las recomendaciones efectuadas para la población adulta y sana, siempre y cuando se contemple una distribución adecuada de los glúcidos (hidratos de carbono) a lo largo del día y ajustada a los perfiles de acción del tratamiento hipoglucemiante concomitante.

La reducción calórica moderada (250-500 kcal/día) junto con el ejercicio físico, la modificación de los hábitos dietéticos y el soporte psicológico son las medidas eficaces más utilizadas para obtener y mantener una pérdida de peso moderada y gradual (0,5-1 kg/semana). Para calcular la ingesta calórica puede recurrirse a multiplicar los kg del paciente por 20 (en caso de sobrepeso/obesidad), por 25 (si el peso está dentro de lo normal) o por 30 (en caso de peso bajo). Debe realizarse la distribución de los hidratos de carbono en función del tratamiento antidiabético del paciente, la restricción proteica en caso de nefropatía o la recomendación de la restricción de grasas saturadas con objeto de controlar los niveles de colesterol LDL.

La proporción recomendada de

glúcidos

o

hidratos de carbono (carbohidratos)

debe oscilar entre el 45% y el 60% de las calorías totales diarias y, siendo la ingesta diaria recomendada para un adulto sano y sedentario de 3-5 g/kg/día, es decir, unos 200-300 g/día, pero dependiendo del estado nutricional del paciente, de los objetivos metabólicos, del peso, de la respuesta metabólica individual, etc. Este aporte de hidratos de carbono recomendado en un paciente diabético en el contexto de una dieta saludable es igual al de la población general, aunque hay algunos autores que defienden la utilización de dietas bajas en carbohidratos. De cualquier forma, la ingesta mínima de carbohidratos debe ser de 130 g diarios. Los azucares refinados no deberían representar más del 10-15% del total energético (<50 g/día).

El

aporte proteico recomendado en el adulto sano (sin evidencia de nefropatía) es del 10% al 20% del aporte calórico total diario. En pacientes con DM1 y evidencia establecida de nefropatía, el aporte de proteínas debería estar en el límite inferior del rango aceptado (0,8 g/kg de peso corporal/día). En pacientes con DM1 y nefropatía incipiente (microalbuminuria) y en aquellos con DM2 y nefropatía establecida o incipiente, no existen suficientes evidencias para realizar una firme recomendación en relación con la restricción proteica. Tampoco existen evidencias suficientes para realizar una recomendación sobre el mejor tipo de dieta proteica.

En los pacientes con normopeso y un perfil lipídico normal, las

grasas

deben aportar entre un 30-35% de las calorías totales. La ingesta recomendada de colesterol debe ser inferior a 300 mg/día o menor de 100 mg/1.000 kcal/día. Las recomendaciones actuales fijan la ingesta máxima de

ácidos grasos saturados

(grasas animales y procedentes del coco y la palma, bollería industrial) entre el 7% y el 10% de las calorías totales. La cantidad de

ácidos grasos monoinsaturados

(aceite de oliva) recomendada para la población diabética en España es un 20% de la ingesta calórica total, ya que mejoran el perfil lipídico al disminuir los valores plasmáticos de triglicéridos e incrementar el colesterol HDL, mejoran la glucemia posprandial y no incrementan el peso si sustituyen a otra fuente de energía. En relación con la ingesta de

ácidos grasos poliinsaturados

(AGP), la recomendación es <10% del aporte calórico total. Los AGP omega-3 disminuyen las concentraciones de triglicéridos en los pacientes hipertrigliceridémicos. Además, estos ácidos grasos afectan al metabolismo plaquetario y tienen propiedades antitrombóticas. En pacientes con DM2 e hiperlipemia, se aconseja incrementar el consumo de AGP omega-3 mediante la ingestión de pescado. Se recomienda reducir al mínimo la ingesta de grasas “trans”, ya que producen un aumento del colesterol total y del colesterol LDL. Estos ácidos grasos están presentes en margarinas y alimentos de elaboración industrial.

Ejercicio físico

En las personas con DM, el tipo de ejercicio recomendado es moderado, entre el 60% y el 80% de la frecuencia cardiaca máxima, empezando por valores más bajos y subiendo progresivamente conforme el paciente va teniendo practica en la realización del ejercicio.

El gasto calórico es un fundamento básico ligado al ejercicio. Sin embargo, las sustancias que proporcionan esa energía al organismo podrán variar en virtud de factores tales como la intensidad y la duración del ejercicio. Así, si el ejercicio es de intensidad leve a moderada, la energía es aportada fundamentalmente por los ácidos grasos y la duración puede ser superior a 2 horas. Conforme la intensidad va subiendo, se va consumiendo de forma mixta glucosa y ácidos grasos, no debiendo superar su duración las 2 horas. Finalmente, cuando la intensidad es muy alta, el consumo es preferentemente de glucosa y la duración no debe exceder la hora. Por este motivo, en los diabéticos se desaconsejan intensidades altas del ejercicio, ya que el riesgo de desequilibrios en los niveles de glucemia es muy elevado. Por lo tanto, la recomendación es realizar actividades de baja intensidad durante 5 a 10 minutos al inicio del ejercicio, que se irán subiendo paulatinamente hasta realizar una actividad de intensidad moderada durante un máximo de 30 a 45 minutos en personas con capacidad cardiopulmonar ya adaptada.

Los

ejercicios suaves no requieren suplemento dietético para su realización (caminar, pescar, etc.); los

ejercicios moderados requieren un suplemento dietético (unos 30 g de carbohidratos, como una pieza de fruta y 3 galletas por cada hora de actividad) para evitar hipoglucemias por cada hora

de actividad (golf, montar a caballo, montar en bicicleta, natación suave, baile suave, tenis de mesa, actividades de grupo como baloncesto o voleibol suave). En el caso de ejercicios intensos el suplemento dietético debe ser mayor (unos 50 g de carbohidratos, 200 mL de bebida isotónica, un plátano y 3 galletas) por cada hora

de actividad (actividades de grupo como futbol, baloncesto, con intensidad normal, carrera, ciclismo rápido, natación intensa, montanismo, tenis, baile intenso, etc.).

Las principales contraindicaciones para el ejercicio físico es la presencia de glucemias superiores a 250 mg/dL antes de iniciar el ejercicio y de infecciones activas. Asimismo, hay una serie de lesiones que obligan a un riguroso control: retinopatía diabética proliferativa o con fotocoagulación reciente (debido al riesgo elevado de desprendimiento de retina), nefropatía diabética (el ejercicio por sí mismo origina proteinuria), polineuropatía que afecte especialmente a los pies (aumento de riesgo de ulceraciones e infecciones en los mismos) y neuropatía con afectación del sistema nervioso autónomo (riesgo de taquicardias durante la realización del ejercicio).

El Papel del FArmacéutico asistencial

Eficiencia de la detección en farmacia comunitaria

Un problema importante asociado a la diabetes es la gran proporción de personas que se hallan sin diagnóstico y, por tanto, sin tratamiento, lo cual agrava el riesgo. Un problema adicional que viene a complicar de forma significativa este escenario lo constituye el de las personas que no siendo aún diabéticas, presentan un riesgo importante de padecer DM2 en un futuro próximo. El cuestionario

Findrisc

(

FINnish Diabetes RiskScore

) ha mostrado su efectividad como herramienta de cribado de esta patología (con resultados F≥15) por lo que un grupo de farmacéuticos comunitarios españoles (

Fornos, 2016)

ha realizado un estudio piloto de cribado en farmacia comunitaria, derivando posteriormente al médico. Dicho estudio fue patrocinado por el COF de Pontevedra y tuvo la colaboración del Servicio Gallego de Salud (SERGAS).

Un objetivo del estudio fue estimar el impacto económico que dicha intervención mostraba. Para ello diseñaron un estudio observacional transversal (septiembre-noviembre 2014), en el que se incluyeron de forma aleatoria a 4.222 individuos mayores de 18 años. Se midieron diversas variables (peso, talla, perímetro abdominal y glucemia basal) así como se aplicó el instrumento

Findrisc

; finalmente se calculó el coste de la intervención, incluyendo tiempo del profesional y los costes fijos (estructurales) y variables (materiales utilizados). Un aspecto esencial para el éxito de la intervención fue la coordinación con el personal médico y de enfermería de la zona investigada, además de su participación en el diseño del estudio.

En el estudio participaron 180 farmacias (con una media de 23,5 pacientes por farmacia), detectando 992 personas con riesgo alto o muy alto (F≥15). Se realizaron 1060 glucemias basales capilares mostrando un valor medio de 110,2 mg/dL; las personas cuya glucemia basal fuera ≥110 mg/dL se derivaron a su médico (38,7%), ofreciendo educación sanitaria al resto. Se obtuvo información médica de 83 de las personas derivadas, concluyendo con un diagnóstico de diabetes a 28 personas (33,7%) y de prediabetes a 26 (31,3%), quedando 29 personas (34,9%) sin confirmación de alguna alteración glucémica.

El tiempo medio invertido en cada paciente por el profesional farmacéutico fue de 10,3 min, con un coste medio de 5,71

€

(coste total de las intervenciones: 26.160

€

). No obstante, el coste potencial de la no detección habría sido muy superior; hay que remarcar que existe una diferencia significativa entre el coste medio del manejo del paciente diabético o no diabético (diferencia: 1.294

€

) por lo que, simplemente detectando a 20 pacientes que progresarían posteriormente a DM2, el programa estaría amortizado mostrando su eficiencia. Sólo en las 83 personas (de la muestra de 4.222 individuos) de las que se obtuvo información clínica la cifra de diabéticos o de prediabéticos ya se superaba dicha cantidad.

De acuerdo con lo anterior, la intervención farmacéutica de detección de individuos en riesgo de presentar diabetes mellitus tipo 2 en un futuro parecer ser muy eficiente (detección del 3,1% de diabéticos y 2,8% de prediabéticos), a lo que hay que agregar su bajo coste (5,71

€

por paciente investigado); sin embargo, su beneficio potencial (expresado como costes evitados) es importante.

Atención farmacéutica en diabetes mellitus

Con el objetivo de evaluar el impacto de las intervenciones farmacéuticas en pacientes con DM2 se llevó a cabo una ensayo clínico aleatorizado, con medición de variables antes y después, en el que participaron 32 pacientes del grupo intervenido y 32 en grupo control, con una media de edad de 56 año; se realizaron entrevistas mensuales en un periodo de 6 meses, registrándose tan solo 3 abandonos (

Maidana, 2016)

. Los resultados mostraron que los pacientes del grupo intervenido mejoraron la glucemia en 34% donde 24 pacientes tenían el valor (≤130 mg/dL); la hemoglobina glucosilada mejoró en 1,9 puntos porcentuales, donde 15 pacientes lograron los parámetros deseados (≤ 6,5%). La calidad de vida del grupo intervenido fue de (56,3 a 71,3 %) en el grupo control disminuyó de (57,4 a 46,1%).

La importancia de la adherencia al tratamiento

La importancia de la adherencia es actualmente reconocida por todos, a pesar de lo cual sigue siendo uno de los problemas más relevantes desde el punto de vista clínico. En España, los pacientes con hipertensión (52%), diabetes (56%) y EPOC (41%) presentan, en general, valores bajos de adherencia. La irregularidad del curso clínico, la complejidad de los tratamientos y algunos aspectos socioculturales y psicológicos, asociados a estas enfermedades, determinan en muchos casos la falta de adherencia. Además, en estas patologías la dificultad que plantean los tratamientos no farmacológicos asociados, que a menudo implican cambios en los hábitos de vida, pueden suponer una barrera importante para la adherencia, entendida como el cumplimiento farmacológico y no farmacológico (

OAT, 2014

).

Cabe indicar que la figura del farmacéutico comunitario presenta una serie de características que pueden mejorar la adherencia al tratamiento: proximidad al paciente y su entorno familiar y social, facilidad de comunicación farmacéutico-paciente, facilidad de supervisión de pacientes poco cooperadores a través de la dispensación (o de su falta o irregularidad), conocimiento más rápido de todo el arsenal terapéutico disponible y de toda la medicación que toma el paciente; además, suele ser el último profesional sanitario con quien el paciente mantiene contacto antes de iniciar su tratamiento (

Rodríguez, 2011).

En este sentido, en 2011 el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos (CGCOF) creó la

Red de Investigación en Farmacia Comunitaria, RIFAC

, con el fin de promover la investigación en el ámbito de la farmacia comunitaria. Entre sus objetivos, destacan el promover el valor asistencial del farmacéutico y farmacia comunitarios como profesional y establecimiento sanitarios, respectivamente (

CGCOF, 2018

). El proyecto

AdherenciaMED

tiene como objetivo principal diseñar y evaluar el impacto clínico, económico y humanístico de un SPFA enfocado en la mejora de la adherencia terapéutica en pacientes en tratamiento farmacológico para la hipertensión arterial, o asma, o Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), en comparación con la atención habitual. El proyecto se inició con una fase piloto, de febrero a mayo 2017, en la que participan farmacéuticos de los COF de Gipuzkoa y Albacete. El estudio principal comenzará en septiembre, con una duración de 6 meses para el trabajo de campo y contando con la participación de farmacéuticos de los COF de Albacete, A Coruña, Ciudad Real, Guadalajara, Soria y Tenerife. Tras la finalización del trabajo de campo se está desarrollando en 2018 una tercera fase, con una duración de 6 meses, para evaluar la implantación del servicio diseñado y evaluado.

Como muestra de la importancia de la adherencia al tratamiento en los pacientes diabéticos, es muy representativa una amplia revisión (

Curtis, 2017), realizada con pacientes diabéticos de Estados Unidos, en la que se mostró que con

tan solo

un incremento de un 1% en la adherencia ya se podía objetivar una menor frecuencia de hospitalizaciones y visitas a urgencias, así como una reducción del tiempo medio de estancia hospitalaria; asimismo, la mejora en la adherencia se asoció con una reducción significativa de la tasa de complicaciones agudas. Todo ello, traducido en términos económicos, la mejora de tan solo un punto porcentual en la adherencia al tratamiento implica una reducción de 25,2 $ por paciente y año. En Estados Unidos se estima que la prevalencia de la diabetes (90-96% con DM2) es del 12,3%, con cerca de 30 millones de personas afectadas y un coste superior a los 250.000 millones $ (180.000 en costes sanitarios directos y 70.000 en reducción de la productividad laboral).

Educación en diabetes

Comprender los impactos del mundo real de la modificación del estilo de vida para la prevención de la diabetes es imprescindible para la correcta asignación de los recursos sanitarios y el manejo asistencial del paciente. Un reciente metanálisis (

Galaviz, 2018

) ha agrupado los resultados de 63 estudios clínicos (17,272 pacientes, con una media de edad de 50 años, 29% varones, 61% blancos/europeos). En los análisis que combinaban estudios controlados y no controlados, los participantes que recibieron educación grupal por profesionales de la salud tuvieron probabilidades de diabetes un 33% más bajas que los participantes incluidos en el control (

OR = 

0,67; IC

95%

0,49 a 0,92). Los participantes de la intervención perdieron 1,5 kg más de peso (IC

95%

–2,2 a –0,8) y lograron una disminución de la glucemia en ayunas mayor de 0,09 mmol/L (IC

95%

–0,15 a –0,03) que los controles. Cada kilogramo adicional perdido por los participantes se asoció con una reducción del 43% de padecer diabetes.

Bibliografía