resumen

El término glomerulonefritis (GN) se emplea para designar las enfermedades que afectan a la estructura y función del glomérulo. Son procesos de etiología inmunitaria en los que se produce indefectiblemente una inflamación de los glomérulos, aunque posteriormente se pueden ver implicadas las demás estructuras de la nefrona. En las GN primarias la afectación renal no es la consecuencia de una enfermedad sistémica y las manifestaciones clínicas están restringidas al riñón, y en las GN secundarias la afectación se produce en el seno de una enfermedad sistémica: lupus, metabólica (diabetes), enfermedades por depósitos (amiloidosis), genética (síndrome de Alport). La lesión focal implica una afectación de menos del 50% de los glomérulos, y es difusa cuando afecta a más del 50%. La lesión segmentaria es cuando únicamente un segmento del glomérulo presenta lesiones, y global, cuando el glomérulo entero está afectado.

Aspectos anatomofuncionales del riñón

El riñón es un órgano par que se localiza en la región retroperitoneal entre la doceava vértebra torácica y la tercera lumbar. El derecho se ubica en posición más caudal al ser desplazado por el hígado. Tienen una longitud de 12 ± 2 cm, una anchura de 6 cm y un grosor 3 cm. Su peso en un adulto normal es de 150 a 170 gramos. Por el hilio renal llega una arteria y regresa una vena. La vena renal del lado izquierdo es más larga que la del lado derecho, siendo éste un aspecto anatómico aprovechado por los cirujanos, quienes lo utilizan en las nefrectomías de los donantes renales. Cada riñón está rodeado de la grasa perirrenal y en la parte superior se encuentran las glándulas suprarrenales.

El riñón constituye el 0,5% de la masa corporal pero cerca del 25% del gasto cardiaco. Para un gasto cardiaco de 5 litros el flujo sanguíneo es de 1,5 litros/minuto, equivalente a un flujo sanguíneo renal de 600 ml/minuto. La tasa de filtración glomerular (TFG) normalmente está cercana a 125 ml/ minuto, o 180 litros por 24 horas, pero varia en condiciones normales con el sexo y la edad, puesto que sólo una fracción del flujo plasmático es filtrable. Ello se conoce como fracción de filtración, y su valor es del 20% (125 × 100/600). El flujo sanguíneo renal y la TFG se mantienen dentro de unos parámetros de normalidad en un rango muy estrecho gracias al fenómeno de autorregulación, de tal manera que cambios severos en la presión arterial sistémica pueden no modificarlos significativamente.

El sistema vascular del riñón se inicia con la arteria renal que da lugar a una serie de arterias anteriores, posteriores, superiores e inferiores, desde las que emergen las arterias interlobares; de ellas las arterias arcuatas paralelas a la superficie del riñón, continuándose con las arterias interlobulares, las cuales van a irrigar cada uno de los glomérulos por medio de las arteriolas aferentes. Estas últimas al llegar al glomérulo dan origen a 3-5 capilares. De cada glomérulo emerge la arteriola eferente, de ella surge una red de capilares peritubulares y “vasas rectas” descendentes. El sistema venoso se inicia con las “vasas rectas” ascendentes, que drenan a las venas interlobulares, arcuatas, interlobares y finalmente a la vena renal.

La inervación renal se lleva a cabo exclusivamente por fibras simpáticas que proceden del plexo celiaco y discurren a lo largo de los tejidos periarteriales, participando activamente en la hemodinámica renal y en la reabsorción tubular de sodio.

Los vasos linfáticos renales se inician con terminales ciegos en la corteza, en la vecindad de las arteriolas aferentes y pueden atravesar la cápsula, o continuar paralelos al sistema de drenaje venoso hasta alcanzar el hilio. Tienen capacidad para drenar un volumen de linfa de aproximadamente 0,5 ml/minuto, y su función es principalmente eliminar las proteínas reabsorbidas a nivel tubular.

El sistema colector excretor renal está constituido por los cálices menores – espacio al que drenan las papilas renales (por cada papila renal hay un cáliz menor) – y convergen en los cálices mayores, que se fusionan en la pelvis renal. Ésta a su vez continua con el uréter, el cual desemboca en la vejiga, alcanzando finalmente la orina el exterior del organismo a través de la uretra.

La unidad funcional del riñón es la nefrona, de las cuales hay aproximadamente un millón por cada riñón. Esta estructura se encuentra constituida por: glomérulo, túbulo contorneado proximal, rama descendente delgada, rama ascendente delgada, rama ascendente gruesa, túbulo contorneado distal y túbulo colector (cortical y medular). Cada segmento nefronal está constituido por células con funciones de transporte específicas. La corteza está constituida principalmente por glomérulos, y túbulos contorneados proximal y distal; mientras que las asas de Henle y los túbulos colectores corticales ocupan principalmente la región medular. Las nefronas superficiales tienen asas de Henle cortas, mientras que las yuxtamedulares se caracterizan por asas de Henle largas que se extienden profundamente en la medula, participando activamente en la concentración de la orina. El aparato yuxtaglomerular es una región especial de la nefrona constituido por la arteriola aferente, arteriola eferente, y la rama ascendente del asa de Henle en su porción distal. En este último segmento tubular se presenta un grupo de células epiteliales hiperplásicas que constituyen la mácula densa, con importantes propiedades en lo referente a la detección del contenido de sodio en la luz tubular. También existen en la pared de la arteriola aferente células musculares especializadas llamadas yuxtaglomerulares, que contienen renina, siendo éste el único sitio demostrado hasta la fecha de síntesis de renina.

A nivel ultraestructural el glomérulo está constituido por: cápsula de Bowman, espacio de Bowman (donde se deposita el filtrado glomerular), asas capilares con endotelio fenestrado (rodeadas por la membrana basal glomerular), células epiteliales viscerales- conocidas también con el nombre de podocitos- que abrazan los capilares glomerulares, y células epiteliales parietales adheridas a la cápsula de Bowman. En la parte central del glomérulo se observa el mesangio con la matriz mesangial y células mesangiales de gran tamaño, las cuales tienen actividad fagocitica y previenen la acumulación glomerular de macromoléculas anormalmente filtradas. También tienen actividad contráctil, con lo que pueden modificar la superficie de filtración glomerular.

La barrera de filtración glomerular está compuesta por: endotelio fenestrado, membrana basal glomerular y célula epitelial visceral (o podocito) Cada uno de los elementos de la barrera de filtración glomerular puede limitar el paso de diversas moléculas.

El término glomerulonefritis (GN) se emplea para designar las enfermedades que afectan a la estructura y función del glomérulo. Son procesos de etiología inmunitaria en los que se produce indefectiblemente una inflamación de los glomérulos, aunque posteriormente se pueden ver implicadas las demás estructuras de la nefrona. Hablamos de GN primarias cuando la afectación renal no es la consecuencia de una enfermedad sistémica y las manifestaciones clínicas están restringidas al riñón, y de GN secundarias cuando la afectación se produce en el seno de una enfermedad sistémica: lupus, metabólica (diabetes), enfermedades por depósitos (amiloidosis), genética (síndrome de Alport). Hablamos de lesión focal cuando afecta a menos del 50% de los glomérulos, y difusa cuando afecta a más del 50%. Lesión segmentaria es cuando únicamente un segmento del glomérulo presenta lesiones, y global, cuando el glomérulo entero está afectado.

Las GN primarias son entidades muy heterogéneas tanto por su etiología como por su evolución. No es posible hacer una clasificación única que permita diferenciarlas en grupos homogéneos. De acuerdo a datos evolutivos, histológicos y clínicos podemos clasificarlas en diversos tipos.

Según su evolución:

• Aguda: comienza en un momento concreto y habitualmente con presencia de síntomas evidentes. Suele cursar con hematuria, a veces proteinuria, edemas, hipertensión (HTA) e insuficiencia renal (IR). GN postinfeciosa (proliferativa endocapilar).
• Subaguda: suele tener un comienzo menos claro y con un deterioro de función renal progresivo en semanas o meses, sin tendencia a la mejoría. GN proliferativa I, II y III (rápidamente progresiva).
• Crónica: independientemente del comienzo tiende a la cronicidad en años. Suele cursar con hematuria, proteinuria, HTA e IR con evolución variable a lo largo de los años pero con tendencia a progresar una vez que se instaura el daño.

Según su histología: Es la clasificación más utilizada y aporta información pronóstica de utilidad. Las diferentes enfermedades glomerulares pueden compartir las manifestaciones clínicas lo que dificulta el diagnostico y explica el papel decisivo que desempeña la biopsia. Ésta además, permite al clínico no solo disponer de un diagnóstico para poder aplicar un tratamiento específico, sino detectar el tipo de lesión aguda o crónica que puede no sospecharse por la historia clínica.

• GN proliferativas: aumento del número de algunas células glomerulares.
• GN mesangial: GN mesangial IgA, GN mesangial IgM.
• GN membrana-proliferativa o mesangiocapilar.
• GN postestreptocócica o endocapilar difusa.
• GN extracapilar.
• GN no proliferativas: sin aumento del número de células de los glomérulos.
• Nefropatía por cambios mínimos.
• Glomerulosclerosis segmentaria y focal.
• GN membranosa o extramembranosa.

En función del tipo de agresión inmunológica, hay 3 tipos diferentes de generación de GN primarias:

1. No suele haber deposito inmunológico en el glomérulo: cambios mínimos, focal y segmentaria y extracapilar tipo III (pauciinmune).
2. Formación intrarrenal de complejos antígeno-anticuerpo (Ag-Ac): Extracapilar tipo I (enfermedad de Good-Pasture) Y GN membranosa.
3. Atrapamiento glomerular de inmunocomplejos circulantes Ag-Ac y/o de complemento: (GN endocapilar, GN extracapilar II, GN membrana-proliferativa tipo I y III, glomerulopatias C3, GN mesangial IgA, IgG y/o IgM).

Según la clínica: La expresión clínica de las GN es el resultado de la combinación de hematuria (macro o microscópica), proteinuria (con o sin síndrome nefrótico) e IR. La HTA se asocia en 1/3 de los casos. De acuerdo a los datos clínicos podemos clasificar las GN según 6 patrones:

• Alteraciones urinarias asintomáticas: analíticamente se manifiesta como hematuria microscópica y/o proteinuria nunca >3 g/día.
• Hematuria macroscópica: brotes de hematuria macroscópica sin coágulos que típicamente pueden coincidir con infecciones intercurrentes. Entre brotes el sujeto suele estar asintomático salvo que puede persistir hematuria microscópica y/o proteinuria leve-moderada.
• Síndrome nefrótico: la presencia de proteinuria >3,5 g/día en adultos y >40 mg/h/m2 en niños, con hipoalbuminemia.
• Síndrome nefrítico: cuadro clínico agudo caracterizado por oliguria, hematuria, proteinuria generalmente <3 g/día, edema e HTA.
• GN rápidamente progresiva: se caracteriza por la aparición gradual de proteinuria, hematuria e IR que progresa en un periodo de días o semanas.
• GN crónica: se caracteriza por anomalías urinarias persistentes (hematuria microscópica), deterioro lento y progresivo de la función renal y proteinuria moderada o intensa. El tiempo de progresión hacia la IR terminal es variable.

La mayoría de las glomerulonefritis se generan por un mecanismo inmunológico asociado al depósito de anticuerpos dentro del glomérulo. Cuando la respuesta inmunológica es adecuada, los complejos Ag- Ac se forman con gran exceso de Ac, que son grandes e insolubles y se eliminan de la circulación por el sistema reticuloendotelial hepatoesplénico, sin causar enfermedad renal. Cuando el antígeno no genera apenas respuesta inmunológica, los complejos Ag-Ac se forman con exceso de Ag que son pequeños, muy solubles y no son eliminados por el sistema reticuloendotelial ni son atrapados por el riñón, persistiendo en la circulación sin causar enfermedad renal. Pero cuando los complejos tienen un tamaño intermedio pueden ser solubles y escapar al reticuloendotelio, pero pueden ser lo suficientemente grandes como para ser atrapados por el riñón.

Esta situación pueden deberse a:

• Respuesta inmunológica pobre por ser el antígeno ”escasamente antigénico” como por ejemplo en las endocarditis causadas por Streptococcus viridans, piodermitis, osteomielitis crónica.
• Respuesta inmunológica pobre, por ser el anticuerpo poco específico, esto sucede en las infecciones del tracto bronquial, digestivo o cutáneo que inician por lo general una respuesta inespecífica por IgA.
• Tamaño pequeño del determinante antigénico: Cuanto menor es el antígeno, hace falta proporciones más elevadas de anticuerpo para que el complejo sea insoluble.
• Respuesta inmunológica aguda por inmunoglobulinas distintas de IgM (las IgA e IgG son más pequeñas, por eso los complejos formados en fase aguda por IgM son más insolubles que los formados por IgA o IgG.
• Defectos en el sistema reticuloendotelial que no eliminan adecuadamente los complejos circulantes (cirrosis, linfoma).

Por tanto, el tipo de glomerulonefritis depende de la intensidad del estímulo antigénico, su agudeza o cronicidad y de la capacidad de respuesta inmunológica del huésped. El daño puede producirse por la activación del complemento y de la fagocitosis por los inmunocomplejos, por reactividad cruzada de anticuerpos contra antígeno propio (molecularmente similar a uno extraño), por activación de la expresión de antígenos propios antes ocultos o por aparición de autoanticuerpos. Existe una pequeña proporción de glomerulonefritis que se producen por mecanismo distinto a los anteriores como la activación del complemento (glomerulopatias C3). También se ha puesto de manifiesto que la inmunidad celular parece tener un papel importante en aquellas glomerulonefritis sin depósitos o en las que los depósitos no se correlacionan con la intensidad del daño.

La microscopia electrónica permite objetivar la localización de los depósitos y la inmunofluorescencia indirecta su composición y morfología (patrón granular o lineal). Un patrón granular es compatible prácticamente con todas las glomerulonefritis, mientras que un patrón lineal es muy sugestivo de daño por autoanticuerpos frente a la basal glomerular (AMBG) como ocurre en el caso de la enfermedad de Goodpasture.

En las diferentes GN se pueden encontrar las siguientes reacciones básicas:

• Depósitos: Son complejos inmunitarios que por sus características fisicoquímicas quedan atrapados en el glomérulo, pueden ser:
• Mesangiales: Localizados en el mesangio.
• Subendoteliales: Localizados entre la célula endotelial y la membrana basal.
• Intramembranosos: Localizados dentro de la membrana basal.
• Subepiteliales: Localizados entre la membrana basal y la célula epitelial.
• Proliferación celular: En el glomérulo pueden proliferar cualquiera de los tres elementos vivos que lo conforman (células endoteliales, células mesangiales y células epiteliales). Cada una de ellas puede comenzar a dividirse en respuesta a estímulos concretos y predominan característicamente en una determinada GN, en muchos casos justificando los hallazgos histológicos y clínicos. Así, la proliferación endocapilar (proliferación de células mesangiales y endoteliales en el espacio endocapilar) es el hallazgo microscópico principal de la glomerulonefritis postinfeciosa, mientras que la proliferación epitelial o extracapilar (crecen los podocitos) es muy típica de la GN rápidamente progresiva( GNRP). En esta GN se observa como las células epiteliales parietales se dividen y van ocupando el espacio de Bowman hasta obliterarlo, a este tipo de proliferación se le denomina semiluna. La hipercelularidad del mesangio se observa siempre que hay daño o depósito mesangial, como en la GN mesangial, membranoproliferativa y postinfeciosa.
• Infiltración leucocitaria: En algunas glomerulonefritis agudas, la proliferación celular se acompaña de una infiltración por células inflamatorias (neutrófilos y monocitos). Ésta puede ser muy marcada en la GN postestreptocócica, motivo por el cual se la ha denominado glomerulonefritis exudativa.
• Engrosamiento de la membrana basal glomerular (MBG) se puede visualizar mediante microscopia óptica un engrosamiento de las paredes capilares, pero con microscopia electrónica se distingue:
• Engrosamiento de la membrana basal glomerular propiamente dicha (como en el caso de glomeruloesclerosis diabética).
• Depósito de material amorfo electrodenso, en el lado epitelial (GN membranosa), endotelial (GN mesangiocapilar tipo I) o intramembranoso (enfermedad de depósitos densos).
• Hialinización y esclerosis: Consisten en el acúmulo extracelular de un material homogéneo y eosinófilo al microscopio óptico, en apariencia similar a la membrana basal glomerular, que produce obliteración del ovillo glomerular (esclerosis), no debe confundirse con la fibrosis que consisten en al acúmulo de colágeno I y II. La presencia de fibrosis es un dato de irreversibilidad y de mal pronóstico encontrado en biopsia renal.

Nefropatía por cambios mínimos

Aunque puede manifestarse a cualquier edad, es una GN típicamente pediátrica, siendo más frecuente entre los 2-6 años y con predominio masculino. Clínicamente se presenta como un síndrome nefrótico(SN) puro. Es responsable del 70-90% de los casos de SN del niño y de un 15-20% de los del adulto.

Etiología: Se desconoce su causa hasta el momento pero podría estar en relación con una posible disfunción de los linfocitos T; sustentándose esta teoría en la excelente respuesta a esteroides, asociación con linfoma de Hodgkin y atopia, así como la frecuente remisión durante la infección intercurrente con sarampión. Algunos autores proponen que podría tratarse de una alteración transitoria en la expresión de proteínas constitutivas de la membrana. Se generaría un factor de permeabilidad / linfocina que tendría afinidad por las células epiteliales glomerulares, provocando fusión parcial de los pedicelos con proteinuria y pérdida de la barrera selectiva de carga de la membrana. Se han descrito casos asociados al uso de AINE y con HLA-B12 así como formas familiares por déficits congénitos o mutaciones de proteínas que conforman el slit podocitario.

Histología: Histológicamente, en la microscopía óptica no se observan anomalías, siendo los capilares y glomérulos normales, con un mínimo refuerzo mesangial. Los túbulos pueden presentar vacuolas de lípidos y proteínas en el interior de las células epiteliales tubulares (nefrosis lipoidea) y en la inmunofluorescencia (IF) no se detectan depósitos. El microscopio electrónico puede revelar cambios caracterizados por un ensanchamiento y borrado de los pies de los podocitos por fusión de los mismos. La biopsia no está indicada en los casos infantiles en donde la sensibilidad cortical es casi constante, pero sí en los adultos donde las posibilidades diagnosticas se amplían.

Clínica: Se caracteriza casi exclusivamente por la aparición de un síndrome nefrótico (80% de los casos), junto con las manifestaciones clínicas que éste provoca. Su pronóstico renal es bueno. La proteinuria suele ser altamente selectiva con predominio de albúmina. No es infrecuente el deterioro de función renal reversible y en relación a factores funcionales (hipovolemia severa o tras tratamiento diurético intenso, administración IECA/ARA II, AINE, trombosis bilateral de la vena renal, etc.).

Tratamiento:

• Primera elección: Los corticoides siguen siendo el tratamiento de elección. El plan terapéutico general consiste en la administración de prednisona a dosis de 1 mg/hg/día sin exceder los 60-80 mg/día en el adulto. Se recomienda administrar los esteroides en dosis única matinal y con un protector gástrico. La respuesta al tratamiento se observa y se considera correcta si se produce la desaparición de la proteinuria durante al menos 3 días. Los adultos se consideran córtico-resistentes cuando la proteinuria persiste tras 16 semanas de tratamiento o cuando la proteinuria no ha descendido en absoluto tras 8-12 semanas de tratamiento. La remisión del SN se consigue en un 81-90% tanto en adultos como en niños.
• Segunda línea: En caso de recidivas frecuentes o córtico resistencia se emplean otras opciones terapéuticas: ciclofosfamida, ciclosporina a, tacrolimús o micofenolato.

Glomerulosclerosis segmentaria y focal primaria

Es otra entidad responsable del síndrome nefrótico en el niño (<10%) pero su frecuencia aumenta a medida que aumenta la edad llegando a un 20% en adolescentes y adultos jóvenes. No hay diferencias en el sexo.

Etiología: Es fundamental diferenciar las formas primarias (en las que no existe ningún agente o condición asociada) de las formas secundarias (por hiperfiltración, por tóxicos, por cicatrización tras procesos glomerulares previos, etc.) ya que el planteamiento terapéutico es diferente. Es la glomerulonefritis que más rápido recidiva tras el trasplante renal sugiriendo la presencia de un factor circulante que estaría implicado en su patogenia alterando la capacidad antiproteinúrica glomerular.

Histología: La lesión característica en microscopia óptica es la esclerosis del ovillo glomerular que afecta focalmente a algunos glomérulos (menos del 50%), especialmente en las fases iniciales a los de la zona yuxtamedular. Las luces capilares de la zona afecta están obliteradas por material acelular hialino PAS positivo y eosinófilo, con zonas de hialinosis. En la IF habitualmente se detectan depósitos de IgM y C3. Con el microscopio electrónico se visualiza el colapso de las membranas basales y la denudación de las superficies epiteliales, además del borramiento difuso de las proyecciones epiteliales podocíticas.

Clínica: la manifestación clínica más frecuente es la proteinuria generalmente con síndrome nefrótico, es frecuente que existan hematuria e HTA y muchas veces en el momento del diagnóstico existe ya IR, sobre todo en las formas colapsantes. La evolución la marca la intensidad de la proteinuria, el grado histológico, la presencia de IR y la respuesta al tratamiento.

Tratamiento: Se emplean los mismos tratamientos que en la nefropatía por cambios mínimos, pero los índices de respuesta son claramente inferiores. Tanto en la etiología primaria como en la secundaria es importante el tratamiento con bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona para conseguir el control de la proteinuria y el tratamiento general del síndrome nefrótico que lo condicionan.

• Primera línea: corticoesteroides en pauta descendente durante al menos 3 meses.
• Segunda línea: La ciclosporina es el único fármaco que ha demostrado su eficacia en situaciones de córtico-resistencia o córtico-intolerancia.

Glomerulonefritis membranosa

Es la causa más frecuente de síndrome nefrótico en el adulto (25-30%), aunque el porcentaje de síndrome nefrótico provocado por glomerulonefritis focal y segmentaria está aumentando. Su pico de incidencia se encuentra en la 4º-5º década de la vida con aumento de incidencia en la población masculina.

Etiología: Antes se consideraba idiopática pero actualmente se sabe que el 70-80% de los casos se debe a la presencia de un autoanticuerpo dirigido contra el receptor de la fosfolipasa A2 (PLA2R). También existen casos de glomerulonefritis secundarias en los que el antígeno puede ser un componente de la membrana basal glomerular modificado por fármacos o virus; o antígenos extrarrenales implantados en el glomérulo, en relación con patología tumoral o infecciones.

Histología: Se observa un engrosamiento global y difuso de la pared de los capilares glomerulares, que afecta a todos los glomérulos, a veces no evidente en las fases iniciales. Comienza con la formación de agregados inmunes subepiteliales in situ lo que lleva a la formación de membrana basal glomerular por las células epiteliales (spikes) que provocan alteración de la barrera de permeabilidad y proteinuria pudiendo aparecer ésta en rango nefrótico. En fases avanzadas puede observarse esclerosis glomerular de grado variable. La celularidad del glomérulo suele ser normal. Por IF se objetivan depósitos granulares difusos de IgG y C3. Mediante microscopía electrónica puede clasificarse en 4 fases, siendo las dos primeras reversibles:

• I: Depósitos subepiteliales electrodensos pequeños, corresponden a los inmunocomplejos formados in situ en el lado subepitelial de la membrana basal.
• II: Spikes que corresponden a material tipo membrana basal glomerular que se deposita entre los inmunocomplejos.
• III: Los depósitos están prácticamente englobados.
• IV: Notable engrosamiento de la membrana basal con áreas de rarefacción y pérdida de densidad de los depósitos.

Clínica: La forma típica es el síndrome nefrótico de comienzo insidioso en el 80% de casos. A veces se presenta sólo como proteinuria asintomática. La hematuria microscópica es frecuente así como la presencia de HTA. Un 30% de casos se asocia con IR que puede evolucionar a IR terminal. Debe valorarse siempre la posible presencia de una causa identificable. Con frecuencia se asocia a trombosis de la vena renal. Es obligado realizar biopsia renal debido a que el síndrome nefrótico en el adulto puede deberse a otras etiologías, así como investigar la presencia de neoplasia o infecciones.

Tratamiento:

Conservador: En pacientes sin síndrome nefrótico (SN), con grados de proteinuria moderados (<4 g/día) o con SN pero función renal normal el tratamiento se realiza con IECA/ARA-II junto a un manejo general conservador es la opción más recomendable. Se recomienda un período de observación de 6 meses.

Tratamiento específico: Una vez transcurrido dicho período sin que aparezca remisión espontánea completa o parcial (proteinuria <0,3 o <3,5 g/día, respectivamente), o una clara tendencia a la disminución de la proteinuria nefrótica, se recomienda inmunosupresión: ciclosporina o tacrolimus. En los pacientes con deterioro de función renal se han combinado prednisona y ciclofosfamida por periodos más largos. En los pacientes en los que no ha habido respuesta pueden considerarse otras opciones terapéuticas: el micofenolato, el rituximab, el clorambucilo y la corticotropina (ACTH).

Glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) o mesangiocapilar

Afecta principalmente a niños entre 8-16 años, sin diferencias según el género.

Etiología: La GNMP tipo I es una enfermedad mediada por inmunocomplejos aunque la identidad del antígeno se desconoce habitualmente. Cuando se identifica puede estar en relación a infecciones, neoplasias, enfermedades autoinmunes. La GNMP tipo II se caracteriza por depósitos densos que no contienen inmunoglobulinas pero se cree que activan el complemento. La hipocomplementemia es una característica común (80% en tipo I y 100 % tipo II), activándose por la vía clásica en la tipo I y por la vía alternativa en la tipo II.

Histología: La GNMP tipo I se caracteriza por engrosamiento difuso y global de la pared capilar e hipercelularidad endocapilar y mesangial con acentuación de la segmentación glomerular que se denomina “lobulación”. Típicamente se produce una duplicación de la membrana basal. Por IF de objetivan depósitos globales granulares o en banda de IgG. IgM C4 C3. La GNMP tipo II se conoce como “enfermedad de depósitos densos” debido a la aparición de depósitos densos intramembranosos en banda. También existe hipercelularidad lobular. La inmunofluorescencia demuestra una tinción de la pared capilar para C3lineal o en banda. La GNMP tipo III: es similar a la tipo I pero con la existencia de depósitos subepiteliales.

Clínica: cursan como SN en la mitad de los pacientes. Un 25% presentan proteinuria y hematuria asintomática y otro 25% puede cursar como síndrome nefrítico. La HTA puede aparecer y la IR puede estar presente en la mitad de los casos al diagnostico. La GNMP tipo I tienen a cursar más con nefritis mientras que la tipo II con SN. Se describe una supervivencia renal <65% a los 10 años y el pronóstico es peor en la tipo II.

Tratamiento: Los esteroides a altas dosis acompañados de inmunosupresores como la ciclosfosfamida o micofenolatomofetil pueden ser útiles en pacientes con formas agresivas, principalmente aquellos que desarrollan proliferación extracapilar. En caso refractario se puede recurrir al rituximab, en estos casos se recomienda asociar antiagregantes y/o anticoagulantes.

La GNMP tipo II el tratamiento se realiza en función de la presencia o no de C3NF (lo más frecuente), en cuyo caso está indicada la realización de plasmaféresis; o si existe ausencia o deficiencia de factor H; en esta situación, si se debe a una mutación del gen del factor H, se emplea plasmaféresis; y si se debe a la presencia de un autoanticuerpo contra el factor H, se emplea plasmaféresis y rituximab. Esta glomerulonefritis tiene muy mal pronóstico siendo la que tiene mayor tasa de recidiva tras el trasplante renal.

Glomerulonefritis posestreptocócica (GNPE)

Afecta principalmente a población infantil con incidencia máxima entre 2-6 años. Puede ser epidémica o esporádica.

Etiología: Se asocia a la infección por estreptococo B-hemolítico que presenta en su estructura antígenos que pueden inducir la formación de inmunocomplejos que al depositarse en las diversas zonas del glomérulo producen lesión del mismo. Suele existir un periodo de latencia desde la infección hasta la formación de una cantidad importante de inmunocomplejos que sean capaces de lesionar el glomérulo y manifestarse clínicamente (hematuria, proteinuria, oliguria e HTA). El complemento juega un papel muy importante en la lesión del glomérulo, la activación suele ser por vía alternativa con descenso del complemento y depósito glomerular de C3. En general no está indicada la realización de biopsia renal a menos que la clínica haga sospechar otra etiología o la presencia de proliferación extracapilar, cuando aparece una insuficiencia renal rápidamente progresiva.

Histología: El glomérulo está hinchado con pus en su interior, hipercelularidad con aumento de las células endoteliales y mesangiales e infiltración de neutrófilos. Con inmunofluorescencia se ven depósitos de C3 IgG y ocasionalmente IgM con patrón de cielo estrellado y en microscopía electrónica podemos distinguir depósitos electrodensos subepiteliales con forma de jorobas (hump).

Clínica: la presentación clásica es el síndrome nefrítico agudo que puede aparecer con gravedad variable, desde casos asintomáticos hasta IR aguda oligoanúrica. El periodo de latencia desde la infección oscila entre 7-21 días para las faringitis y 14-21 días para las cutáneas. En las fases iniciales suele existir hipocomplementemia transitoria y con frecuencia se detectan títulos de ASLO elevados. El pronóstico en general es bueno pero un pequeño porcentaje desarrolla HTA, proteinuria e IR terminal.

Tratamiento: el tratamiento consiste en medidas de apoyo, tratamiento de la HTA y de la sobrecarga de volumen con diuréticos, y administración de los antibióticos pertinentes.

Nefropatía IgA (enfermedad de Berger)

Sigue siendo la forma más frecuente de GN. Puede presentarse a cualquier edad pero fundamentalmente en varones en la 2º-3º década de la vida.

Etiología: Pueden estar implicados diversos factores: Aumento de la síntesis de IgA por diversos antígenos, alteración del aclaramiento hepático de IgA en pacientes que producen IgA anormal o por depósito de IgA y complemento a nivel glomerular con proliferación mesangial y activación de diversos mediadores de la inflamación.

Histología: Suele manifestarse como una GN proliferativa focal o difusa donde se observa expansión segmentaria e hipercelularidad de la matriz mesangial. En otros casos puede haber formas agresivas con semilunas. El diagnostico definitivo sólo puede hacerse con IF donde se objetiva la tinción mesangial para IgA. Los niveles séricos de IgA se encuentran elevados en un 50% y los niveles de complemento suelen ser normales.

Clínica: En el 40-50% de los casos en el momento del diagnóstico se presenta como hematuria macroscópica asintomática coincidiendo con las primeras 24h de la infección. Puede desarrollarse IR aguda durante los brotes de hematuria. Otro 30-40% de los pacientes presentan hematuria microscópica acompañada de HTA. El resto de los casos se presentan en forma de SN o GN crónica con hematuria, proteinuria e IR crónica.

Tratamiento: No existe tratamiento que pueda impedir el depósito de IgA en el mesangio, se recomienda el control estricto de la tensión arterial intentando mantener cidras inferiores a 130/180 mmHg en pacientes con proteinuria. Para el control de la proteinuria se utilizan fármacos bloqueantes del sistema renina angiotensina a dosis máxima tolerada. El uso de corticoides es controvertido, en la actualidad se limita su uso a pacientes en los que no se puede controlar la proteinuria con las medidas anteriormente descritas.

Glomerulonefritis extracapilar (GNEC) o rápidamente progresiva (GNRP)

Representa el fenómeno estructural más agresivo de las lesiones causadas por inflamación glomerular. Se caracteriza por proliferación de la célula epitelial en el espacio extracapilar con formación de semilunas en el glomérulo.

Etiología: Se distinguen 3 tipos:

• Tipo I o mediada por anticuerpos anti membrana basal glomerular (AMBG) dirigidos contra el colágeno tipo IV (20%). Su incidencia tiene dos picos, en la 2ª- 3ª década, más frecuente en varones, y a menudo asociada a hemorragia pulmonar (síndrome de Goodpasture), y en la 6ª-7ª década, en mujeres y limitada al riñón.
• Tipo II o medida por inmunocomplejos (40%): presenta manifestaciones clínicas y analíticas propias de las GN primarias. Son las más frecuentes en niños.
• Tipo III o pauciinmune o GN necrotizante idiopática (40%): constituye el tipo más frecuente en adultos, sobre todo de edad avanzada.

Histología: las semilunas son la expresión morfológica de la proliferación de las células parietales. Las semilunas empiezan siendo epiteliales y acaban siendo fibrosas. En la tipo I suelen estar en el mismo estadio evolutivo a diferencia de las del tipo III. En la tipo II el aspecto mediante microscopia óptica depende de la GN subyacente que se reconoce mejor en los glomérulos intactos. En la tipo III es frecuente que aparezcan lesiones de vasculitis El patrón de IF permite diferenciar los tres tipos:

• Tipo I: tinción lineal de la membrana basal IgG.
• Tipo II: depósitos granulares; el patrón y tipo de Ig dependen de la GN por inmunocomplejos subyacente.
• Tipo III: ausencia o escasez de tinción glomerular para Ig.

Clínica: La forma de presentación suele ser subaguda aunque depende del subtipo. La tipo I se caracteriza por instauración rápida de una GN aguda con oliguria o anuria. Rara vez se presenta de forma más insidiosa. Si el tratamiento no se instaura de forma rápida el riesgo de progresión a IR terminal es elevado, ya que incluso con tratamiento agresivo el riesgo es de un 40%. El hallazgo de laboratorio más característico es la detección de AMBG en el 90%. Aunque la tipo III suele presentarse como un deterioro rápidamente progresivo de la función renal con hematuria, proteinuria e HTA, en algunos pacientes el curso clínico es más indolente y con menos alteraciones urinarias. Es frecuente observar fiebre, artralgias y fatiga. Cerca del 80-90% de los pacientes presentan anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) anti-MPO o anti-PR3. Cuando la enfermedad se asocia a vasculitis sistémica los pacientes pueden presentar trastornos pulmonares, cutáneos o multisistémicos de manera simultánea.

Tratamiento: El pronóstico es desfavorable, sobre todo si las semilunas son fibrosas o existe una extensa afectación glomerular. El tratamiento debe ser desde un primer momento, agresivo, con esteroides e inmunosupresores. La plasmaféresis se usa en casos graves (asociados a hemorragia pulmonar o insuficiencia renal grave) En caso de que exista un síndrome de Goodpasture la plasmaféresis es imprescindible en el tratamiento del brote. El 50% de los pacientes acabara en diálisis en un plazo de 6 meses desde el inicio de la enfermedad.

Bibliografía

resumen

La osteoporosis es una enfermedad sistémica del esqueleto, caracterizada por la disminución de la cantidad de masa ósea por unidad de volumen (densidad ósea), con relación a la normalidad para una determinada edad, sexo y raza, acompañada de un deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, todo lo cual conduce a un aumento de la fragilidad del hueso y, por tanto, del riesgo de fractura de este, habitualmente en aquellas localizaciones donde mayor peso soporta (vértebras, cadera, muñeca, etc.). En España, la prevalencia de osteoporosis densitométrica está en torno al 35% en mujeres mayores de 50 años y del 52% en las mayores de 70. La osteoporosis sigue siendo una enfermedad infradiagnosticada e insuficientemente tratada, incluso en países desarrollados. El objetivo del tratamiento es reducir el riesgo de fracturas por fragilidad ósea, considerando las particularidades del paciente. Los fármacos de que disponemos actualmente como primera elección en el tratamiento de la osteoporosis son aquellos que ejercen su acción predominantemente sobre el proceso de resorción del hueso, ya que son más efectivos que los destinados a promover la remineralizacion. Se trata por tanto de un tratamiento preventivo, destinado a actuar antes de que comience el proceso de destrucción del hueso y la elminación de su contenido mineral, paso previo a la transferencia de iones calcio desde la matriz ósea a la sangre. La farmacia comunitaria puede y debe participar activamente en la detección de posibles casos de osteoporosis no diagnosticados médicamente, así como en la educación sanitaria de la población, en la optimización del tratamiento potenciando la adherencia al mismo por los pacientes, en la información de medidas relativas al estilo de vida, a las instrucciones para la administración de los medicamentos y a la detección y prevención de interacciones farmacológicas y de efectos adversos.

Fisiología del hueso

Los huesos, que integran el sistema esquelético, ejercen una función esencial de sostén, contribuyen a mantener la forma del cuerpo y posibilitan el movimiento. El tejido fundamental del hueso es el tejido óseo, que juega además un importante papel en la hematopoyesis y en el metabolismo mineral. Posee una extraordinaria actividad metabólica y presenta una importante vascularización e inervación. Pese a la imagen de estabilidad y de inercia fisiológica, el tejido óseo tiene en realidad una extraordinaria actividad metabólica y presenta una importante vascularización e inervación (Fernández, 2018).

Su estructura y funcionamiento están sujetos a un delicado equilibrio metabólico, entre la formación de nuevo hueso y la eliminación del obsoleto, que permite no solo renovar el tejido óseo, sino también controlar el metabolismo del calcio. Este proceso, al que se denomina remodelado óseo, está regulado por factores tanto locales como sistémicos, de tal manera que el proceso de adaptación del hueso no depende solo de un efecto mecánico, sino también de factores hormonales y del estado normal de las células implicadas, así como de factores neurovasculares locales y regionales del hueso.

El esqueleto está constituido por huesos y cartílagos. Es un sistema en constante recambio tisular y que tiene diferentes funciones (mecánica, protectora, hematopoyética, almacén de minerales, etc.). El tejido fundamental del hueso es el tejido óseo, un tejido conjuntivo mineralizado muy vascularizados e inervado.

El hueso está formado en su parte externa por el periostio, una capa de tejido conjuntivo que está adherida al hueso cortical o c ompacto, que se dispone formando haces de columnas recorridas por un canal central que le confieren una disposición tubular (osteonas corticales o sistema de Havers), responsable de la resistencia y elasticidad de los huesos largos del cuerpo. Recubriendo al hueso cortical en su parte interna se sitúa el endostio. La zona central del hueso es el hueso trabecular o esponjoso, que está constituido por laminillas óseas en forma de red que delimitan cavidades areolares en cuyo interior se encuentra medula ósea (Figura 1). Esta estructura del hueso es la responsable de muchas de sus propiedades, entre las que podemos destacar la rigidez, la resistencia, la flexibilidad y la ligereza, además de importantes funciones metabólicas.

Remodelado óseo

El hueso es un tejido en continua renovación, en función de la actuación de sus dos grupos principales de células, los osteoblastos y los osteoclastos. Los osteoblastos son las células formadoras de hueso, no solo durante el crecimiento, sino también en el proceso de renovación. Producen los componentes de la matriz ósea (sustancia fundamental y colágeno). Una vez mineralizada la matriz, algunos osteoblastos quedan atrapados dentro, transformándose en osteocitos. Los osteoclastos son las células encargadas de destruir el hueso envejecido, fenómeno que se conoce como resorción ósea.

El hueso se adapta progresivamente durante toda la vida mediante procesos de modelado, que implica el control de crecimiento y morfología del hueso, y de remodelado, que permite el mantenimiento del volumen óseo, la reparación del daño tisular y la homeostasis del metabolismo fosfocálcico.

El remodelado óseo es el resultado de la acción coordinada de osteoblastos y osteoclastos que en un organismo maduro y sano mantienen un equilibrio entre los procesos de resorción y formación. Durante el crecimiento somático predomina la actividad osteoclástica (formadora) y, durante la vejez o en cuadros de osteoporosis, la actividad osteoclástica. La compleja interrelación entre osteoblastos y osteoclastos está influenciada por múltiples factores. El proceso de remodelado óseo se lleva a cabo simultáneamente en múltiples unidades microscópicas bien delimitadas, dispersas por todo el esqueleto, tanto en la superficie trabecular como cortical del hueso. En cada una de ellas el hueso es destruido y después sustituido por otro recién formado. El conjunto de células (osteoclastos, osteoblastos) que desarrollan este proceso en cada una de las localizaciones constituye lo que se llama unidades óseas de remodelación.

El hueso en condiciones normales se encuentra en la fase quiescente, es decir, en condiciones de reposo (Figura 2). Una serie de factores como pueden ser traumatismos, microfracturas, cambios hormonales y la presencia de citocinas, interleucina 1 (IL-1), IL-6, prostaciclina (PGI2) o factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) inician la fase de activación, favorecen la retracción de las células de revestimiento (osteoblastos maduros o lining cells) y la secreción de colagenasa por estas últimas, que va a disolver la matriz de colágeno de tipo I sobre la que se asientan, exponiendo así la superficie mineralizada. Los osteoblastos liberan además factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANKL), que atraen a los precursores de osteoclastos, que van a proliferar y dar lugar a los osteoclastos activos que actúan sobre la superficie mineralizada disolviendola, con lo que comienza la fase de reabsorción, en la que descomponen la matriz osteoide dando lugar a las denominadas lagunas de Howship.

Los osteoclastos, derivados de la línea monocito-macrófago, liberan factores de crecimiento: factor de crecimiento transformante beta (TGFβ), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1, insulin-like growth factor–1), también conocido como somatomedina C. De forma simultánea, en las zonas donde han actuado los macrófagos y donde se liberaron los factores de crecimiento, se produce un agrupamiento de preosteoblastos, los cuales sintetizan una sustancia cementante sobre la que posteriormente se va a adherir el nuevo tejido, expresando proteínas morfogenéticas óseas (BMP), responsables de la diferenciación de los osteoblastos, los cuales a su vez sintetizaran la sustancia osteoide para rellenar las zonas erosionadas, finalizando asi la fase de formación y dando comienzo a la fase de mineralización. Esta última comienza a los 30 días de haberse sintetizado la sustancia osteoide y finaliza a los 130 días en el hueso cortical y a los 90 días en el trabecular, comenzando así de nuevo la fase quiescente o de reposo. La resorción se desarrolla durante unas 3 semanas y la formación durante 3 o 4 meses. Las unidades de remodelación renuevan al cabo del año un 3-4% del hueso cortical y un 25-30% del trabecular.

Entre los factores locales reguladores del remodelado óseo, juegan un importante papel las proteínas de la matriz, puesto que diversos estudios las señalan como moduladores de factores de crecimiento (Tabla 2) (polipéptidos producidos ya sea por las células óseas o en tejidos extraóseos que modulan el crecimiento, la diferenciación y la proliferación celular). Por lo tanto, las proteínas de la matriz participan en la regulación de la proliferación, la migración y la diferenciación de las células osteoblásticas.

También se ha demostrado la influencia de algunas citocinas, producidas por células linfocíticas y monolíticas, en el remodelado óseo (Tabla 3).

De igual manera, la vascularización es fundamental para el desarrollo óseo, pues aparte de ser el primer paso para la osificación (formación del tejido óseo), permite el aporte necesario de células sanguíneas, oxigeno, minerales, iones, glucosa, hormonas y factores de crecimiento. El correcto funcionamiento del sistema endocrino resulta esencial. Son muchas las hormonas que tienen influencia de uno u otro modo sobre el metabolismo óseo y contribuyen al desarrollo normal del esqueleto (Tabla 4).

Existen dos tipos básicos de alteraciones de la remodelación ósea: las modificaciones en el balance óseo y las producidas en el recambio óseo. El balance óseo es la diferencia entre la cantidad de hueso destruida por los osteoclastos y la formada por los osteoblastos en cada unidad de remodelación. Hasta los 30 años se mantiene una situación de equilibrio o neutralidad, se crea tanto hueso como se destruye, pero a partir de esta edad el balance empieza a ser negativo, contribuyendo al desarrollo de osteoporosis. Otras circunstancias que favorecen el balance negativo son el cese de la función la ovárica (por el déficit estrogénico), responsable del incremento del riesgo de osteoporosis tras la menopausia, el hiperparatiroidismo o el tratamiento crónico con corticosteroides.

El recambio óseo o tasa de renovación ósea se relaciona con el número de unidades de remodelación y su actividad, teniendo más peso el número de unidades. Un aumento del recambio óseo potencia las perdidas óseas del balance negativo y la alteración de la microarquitectura, disminuyendo la mineralización y haciendo al esqueleto menos resistente. Este parece ser el fenómeno patogénico más importante en la osteoporosis.

Metabolismo óseo

El hueso actúa como reserva de calcio en el organismo. Existe un intercambio de iones Ca2+ entre la sangre y el hueso, sometido a regulación hormonal y afectado por factores nutricionales. El metabolismo óseo está regulado fundamentalmente por la parathormona (PTH), la vitamina D y la calcitonina, pero puede verse alterado por otras sustancias, como los estrógenos, los glucocorticoides o las hormonas tiroideas. PTH y vitamina D actúan de forma sinérgica sobre el hueso (Figura 3), promoviendo su resorción e incrementando la calcemia, mientras que la calcitonina ejerce una acción antagónica a estas disminuyéndola.

La hormona paratiroidea humana (PTH) es secretada fisiológicamente por las glándulas paratiroides siguiendo un ritmo circadiano independiente de la concentración de calcio, con un maximo al anochecer. Se sintetiza como prohormona, a partir de la cual, tras sucesivas proteólisis, se libera un polipéptido de cadena única constituido por 84 aminoácidos (PTH 1-84), que es la forma activa humana. Esta última tiene una semivida de eliminación de 4 minutos, ya que sufre una fragmentación provocada por proteasas en la circulación hepática y renal, dando lugar a fragmentos que contienen la región amino terminal (PTH 1-34), la región media (PTH 44-48) y la región carboxilo terminal (PTH 53-84). Los fragmentos carboxiterminales suponen el 60-90% de las formas circulantes de la PTH, mientras que la forma intacta supone apenas un 5-30%. En definitiva, en la circulación encontramos una mezcla de fragmentos de la PTH originados a partir de la PTH intacta (1-84). La PTH intacta y la fracción aminoterminal (1-34) tienen una actividad biológica equipotente a nivel renal, mientras que la PTH 1-34 es la única capaz de ejercer acciones biológicas sobre el esqueleto.

Para ejercer su acción, la PTH necesita la presencia de vitamina D. Actúa sobre receptores específicos activando la adenilciclasa e incrementando los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Sus acciones tanto a nivel renal como óseo tienen un efecto hipercalcemiante. A nivel óseo, induce de forma indirecta la resorción ósea al activar los osteoblastos, que liberan RANKL, que activa los osteoclastos. A nivel renal, la PTH inhibe la reabsorción de fosforo en el túbulo proximal y estimula la reabsorción de calcio en el túbulo distal y la de magnesio en la rama ascendente del asa de Henle. También incrementa la síntesis renal de calcitriol, por lo que indirectamente incrementa la absorción intestinal de calcio y fosfato.

La vitamina D o calciferol se obtiene de la dieta (ergocalciferol o D2) y mediante síntesis cutánea a partir del 7-dehidrocolesterol, que por exposición a la luz ultravioleta (UV) da lugar a vitamina D3 (colecalciferol). En el hígado se hidroxila a 25-hidroxicolecalciferol (calcifediol), que es parcialmente activa y constituye la forma circulante más abundante de la vitamina D. Luego es transportada hasta el riñón, donde se hidroxila nuevamente, ahora en posición 1, dando lugar al 1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol), que es el metabolito activo fundamental. El calcitriol aumenta la absorción intestinal de calcio y fósforo, y su reabsorción tubular, contribuyendo a incrementar la calcemia.

La calcitonina es un péptido de 32 aminoácidos que se produce en las células parafoliculares del tiroides, estimulada por la hipercalcemia, y que tiene una acción antagónica con la PTH, esto es, disminuye la calcemia y la fosfatemia. Ambas hormonas se encuentran en equilibrio para mantener constantes los niveles plasmáticos de calcio. Se han descrito receptores específicos para calcitonina en los osteoclastos y en el túbulo renal. Ejerce su acción fundamentalmente sobre el hueso, inhibiendo la resorción y facilitando la incorporación de calcio nuevo, con lo cual disminuyen los niveles de calcio en plasma. También reduce la concentración plasmática de calcio al impedir su reabsorción renal y su absorción intestinal.

Otras hormonas que pueden influir también en el metabolismo óseo son los estrógenos, que contribuyen a la formación de hueso y su déficit, como es el caso de la menopausia, en la que se favorece la reabsorción y con ella la osteoporosis. Los glucocorticosteroides son necesarios para la diferenciación de los osteoblastos, pero un exceso, como ocurre en el síndrome de Cushing, da lugar a un aumento de la actividad osteoclástica y a la disminución de la diferenciación y proliferación de osteoblastos. Las concentraciones elevadas de tiroxina favorecen el incremento de la actividad de los osteoclastos, por lo que la tirotoxicosis conduce igualmente a osteoporosis.

Osteoporosis

Desde el punto de vista etiológico podemos contemplar alteraciones óseas de origen infeccioso, genético, asociadas a trastornos hormonales, déficits nutricionales, displasias o neoplasias. Considerando desde el punto de vista clínico los trastornos óseos en su conjunto, la osteoporosis constituye más del 90% de estos. A esta sigue en prevalencia la enfermedad ósea de Paget (Ruiz, 2018).

La osteoporosis es una enfermedad sistémica del esqueleto, caracterizada por la disminución de la cantidad de masa ósea por unidad de volumen (densidad ósea), con relación a la normalidad para una determinada edad, sexo y raza, acompañada de un deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, todo lo cual conduce a un aumento de la fragilidad del hueso y, por tanto, del riesgo de fractura de este, habitualmente en aquellas localizaciones donde mayor peso soporta (vértebras, cadera, muñeca, etc.). Las fracturas osteoporóticas son la causa de las estancias hospitalarias más prolongadas en mujeres mayores de 45 años, por encima del cáncer de mama, la diabetes o el infarto de miocardio.

Esencialmente, pueden considerarse 3 mecanismos etiopatogénicos para esta alteración ósea: no alcanzar un nivel óptimo de pico de masa ósea, el incremento de la resorción ósea y/o una formación ósea inadecuada. Se han descrito distintos factores de riesgo, tanto modificables como no modificables, que influyen sobre estos mecanismos.

El periodo de crecimiento y desarrollo resulta crítico para prevenir la enfermedad. Si se alcanza un pico de masa ósea adecuado, es más difícil llegar a niveles de fragilidad a edades tempranas. Las diferencias en el pico de masa ósea se ven en gran medida influidas por la genética del individuo, pero también por factores individuales que pueden ser modificados o incluso evitados. El ejercicio físico, el tabaquismo y el consumo de alcohol o calcio en la dieta son factores ampliamente conocidos y que influyen directamente en la predisposición a padecer o no la enfermedad por su relación directa con la mineralización ósea.

El incremento en la resorción ósea puede ser debido a aspectos fisiológicos típicos de la edad (déficit de estrógenos por menopausia) o cambios en la respuesta al ejercicio, entre otros, en los que influyen principalmente citocinas de síntesis local. Como consecuencia de este fenómeno o bien por una alteración en la regulación de los osteoblastos debido a los factores mencionados anteriormente sobre la regulación del remodelado óseo (genética, actividad física, raza…), se puede desencadenar una formación ósea inadecuada que no permita la formación de nuevo hueso.

Es importante también destacar la implicación de diversas hormonas sexuales, hormona de crecimiento (GH), factor de crecimiento insulínico (IGF) y hormonas tiroideas, entre otras, en el desarrollo óseo. De hecho, se considera a los estrógenos como las hormonas sexuales más importantes implicadas en este proceso, lo que explicaría la alta prevalencia de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. Los estrógenos son esenciales para el crecimiento durante la pubertad y para el cierre de las epífisis, y en la madurez condicionan la tasa de remodelado. Para explicar esta condición, se debe tener en cuenta que el receptor androgénico es el responsable de los efectos de la testosterona en el hueso, pero sus efectos no son válidos hasta su transformación en estrógenos, de ahí que esta se considere la hormona sexual de principal relevancia en dicho proceso.

Para que se presente la enfermedad, los procesos resurtivos deben predominar frente a los formativos y, una vez que sucede esto, se desencadenan una serie de señales controladas por una compleja interacción entre las células osteoblásticas y osteoclástica. Como ya se indicó, los osteoclastos son las principales células encargadas de la resorción ósea; son células multinucleadas (Figura 4) que proceden de precursores de la línea monocito-macrófago. Las células mesenquimales precursoras de osteoblastos expresan el RANKL, que actúa como efector para la activación de los osteoclastos.

El RANKL se une a su receptor RANK en los preosteoclastos y estimula así la diferenciación y la actividad de los osteoclastos, disminuyendo su apoptosis. A la interacción entre RANK y su ligando se opone la OPG, que se comporta como un receptor soluble de la familia del TNF, que capta a RANKL, impidiendo su unión a RANK y evitando así la activación de los osteoclastos.

Diagnóstico

En el diagnóstico de la osteoporosis debe tenerse en cuenta si se trata de un proceso primario (asociado a la edad o a la menopausia en la mujer) o secundario a otra patología (endocrina u oncológica, alcoholismo, etc.), a hábitos de vida (inmovilidad) o a tratamientos farmacológicos.

La Organizacion Mundial de la Salud (OMS) planteó en 1994 unos criterios densitométricos para el diagnóstico de osteoporosis en mujeres caucásicas (Tabla 5), empleando como referencia los valores obtenidos en la densitometría ósea por absorciometría radiográfica de doble energía (dual energy x-ray absorptiometry, DXA), expresados como puntuación T (T-score).

La puntuación T-score compara la densidad mineral ósea (DMO) del paciente con la cifra máxima alcanzada en una persona adulta, joven (20-40 años) y sana. Aunque es la más empleada en el diagnóstico de pacientes con una edad superior a los 50 años, los resultados de la densitometría ósea pueden expresarse tomando otras referencias, como la Z-score, que compara la DMO del paciente con otras cifras pertenecientes a personas de la misma edad, género y raza. Esta última se utiliza preferentemente para valorar densitometrías de mujeres premenopáusicas, niños y hombres menores de 50 años.

Según los valores obtenidos, un paciente presenta osteoporosis cuando la densidad mineral ósea (DMO) obtenida es inferior a –2,5 desviaciones estándar (DE) según la T-score (tomando como referencia la media de DMO encontrada en columna, cadera o muñecas de mujeres adultas, jóvenes y sanas), osteoporosis establecida cuando además de presentar una DMO inferior a –2,5 DE existen fracturas relacionadas y osteopenia cuando presentan una DMO entre –1 y –2,5 DE. Cifras superiores a –1 DE se consideran dentro de la normalidad.

Sin embargo, este criterio tiene varios inconvenientes. Se refiere a población femenina caucásica posmenopáusica, no determina el número de lugares a medir y los valores de referencia son variables. Por otra parte, este criterio, incluso en la población de referencia, no tiene en cuenta la calidad del hueso, por lo que actualmente la osteoporosis densitométrica únicamente se considerara factor de riesgo de fractura por fragilidad, considerándose osteoporosis establecida solo cuando se produce fractura osteoporótica.

La ultrasonografía es una técnica que puede aportar información sobre la calidad del hueso (mide densidad y estructura), aunque no guarda correlación con la DMO y se ve influenciada por la temperatura y la posición. La radiología convencional es una herramienta esencial para el diagnóstico de las fracturas vertebrales. El empleo de marcadores bioquímicos óseos de la formación de hueso (fosfatasa alcalina ósea, osteocalcina o propéptidos carboxi- o aminoterminales – PICP, PINP – del colageno I) o de la resorción (fosfatasa acida resistente al tartrato, coeficiente Ca2+/creatinina, hidroxiprolina y especialmente los telopéptidos carboxi y aminoterminales del colágeno I, osteoprotegerina – OPG –) no es útil en el diagnóstico, pero puede aportar información complementaria a la DMO para evaluar el ritmo de pérdida de masa ósea, el riesgo de fractura y la monitorización de la eficacia de los tratamientos.

FActores de riesgo

La estimación del riesgo de fractura en la población de riesgo se hace más precisa considerando la combinación de los factores de riesgo clínico y el valor de la DMO. Se han descrito diferentes factores de riesgo para la osteoporosis que se han catalogado como mayores y menores según la relevancia ­mostrada en estudios observacionales (Tabla 6).

Factores de riesgo no modificables

Edad

Como ya se ha comentado, la DMO varía con la edad. Se incrementa progresivamente hasta alcanzar el denominado pico de masa ósea, aproximadamente a los 30 años. A partir de ese momento, comienza a disminuir la densidad ósea (Figura 5), en el varón de forma paulatina y en la mujer de forma más acelerada tras los primeros años de menopausia, ralentizándose después. Se estima que el riesgo de fractura aumenta entre 1,4 y 1,8 veces por cada década.

Sexo

La DMO varia, como hemos visto, con la edad y el sexo (Figura 5), tal y como ocurre con la incidencia de fracturas (Figura 6). Las mujeres presentan una mayor incidencia de fracturas, tanto vertebrales como de cadera y de muñeca, que los varones. Diversos estudios muestran que son las mujeres las que presentan un mayor riesgo de padecer osteoporosis, ya que su pico de masa ósea es inferior al de los varones, presentan huesos de menor tamaño, tienen una mayor esperanza de vida y además se ven influenciadas por las alteraciones hormonales (disminución de estrógenos) sufridas durante la menopausia. Además, se observa que la pérdida de masa ósea en la mujer es rápida (un 20% en la década posterior a la menopausia), mientras que en el varón el declive hormonal es más tardío y la pérdida es más paulatina (entre un 3 y un 5% por década de vida).

Sin embargo, la osteoporosis no es un asunto sólo de mujeres. En el varón, pese a que no hay un cese tan brusco en la producción de hormonas sexuales como en la mujer, sí hay una disminución progresiva de los niveles de testosterona con la edad, dando lugar a una situación de hipogonadismo que provoca una osteoporosis secundaria. De hecho, el 30-60% de los hombres con fracturas vertebrales presenta alguna enfermedad que contribuye a la pérdida ósea de forma directa o indirecta.

Diversos estudios muestran el incremento de la prevalencia de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas ancianas, determinándose así la edad como uno de los factores principales que contribuye al riesgo de fracturas provocadas por la enfermedad. Los resultados del estudio SOF (Study of Osteoporotic Fractures; Weycker, 2017) muestran que las fracturas en la edad premenopausica aumentan en un 30% el riesgo de aparición de nuevas fracturas en el periodo posmenopáusico sin que intervengan otros factores tales como la edad, la DMO, los antecedentes personales, el tratamiento farmacológico o la historia de caídas previas. Sin embargo, el estudio Dubbo, cuyos resultados se publicaron en 2004 (Chang, 2004), muestra una relación directa de la edad con el riesgo de fracturas de cadera, descubriendo que el 48% de las fracturas en varones ocurrían antes de los 80 años y en las mujeres el 66% ocurría antes de los 85 años.

Los factores individuales que pueden colaborar en la obtención de una DMO óptima en mujeres jóvenes y reducir así la incidencia de dichas fracturas pueden ser una menstruación regular y el uso de anticonceptivos orales, entre otros.

Actualmente, nadie cuestiona la relación entre el estado estrogénico de la mujer y su efecto en la calidad ósea. La acción de estas hormonas sexuales se explica por varios mecanismos. Por un lado, reducen el número de osteoclastos in vivo encargados de la resorción ósea, incrementan la producción de OPG encargada de la inhibición de la diferenciación osteoclástica mediada por el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANKL) e inhiben el efecto de citocinas que favorecen la resorción ósea, tales como la interleucina 1 (IL-1), la IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa TNFα frenando así la diferenciación y activación de los preosteoclastos. Por otro lado, estimulan la producción de factor de crecimiento transformante beta (TGBβ), el cual reduce la producción de osteoclastos, su longevidad y la expresión por estos de catepsina K, proteasa encargada de hidrolizar el colágeno de la matriz ósea.

La deficiencia de estrógenos trae consigo un aumento de citocinas estimuladoras de los osteoclastos, disminuyendo la cantidad de OPG y aumentando la cantidad de RANKL y, por consiguiente, deteriorando la microestructura y resistencia ósea. Si la mujer no alcanzó suficiente DMO en su juventud y la pérdida ósea se prolonga durante todo el periodo posmenopáusico, su DMO alcanzara el límite de fractura y comenzaran a aparecer las fracturas descritas anteriormente.

Raza

La raza blanca presenta mayor riesgo de osteoporosis que la negra (2,5 veces). La raza asiática presenta un perfil de riesgo menor o similar a la blanca; sin embargo, el déficit de vitamina D y el incremento de la edad de la población está provocando un aumento importante de las fracturas osteoporóticas en Asia.

Genética

La genética o historia familiar previa de osteoporosis. La genética contribuye en un 70 u 80% al mantenimiento de un pico óptimo de masa ósea, de manera que aquellos pacientes que posean además historia familiar previa de osteoporosis tendrán mayores probabilidades de padecer una menor DMO que aquellos sin antecedentes familiares.

Factores de riesgo modificables

Hábitos de vida

Diversas experiencias muestran que los pacientes fumadores tienen una menor DMO, ya que el tabaco influye directamente sobre los niveles hormonales que modulan el remodelado. Por otro lado, la dieta juega un papel importante a la hora de tener cierta predisposición a padecer patologías reumáticas. Esta debe ser equilibrada y con especial atención al consumo de calcio y vitaminas D y K, ya que son fundamentales para el correcto desarrollo y mantenimiento del esqueleto. El aporte de nutrientes debe ser el adecuado, manteniendo un peso equilibrado, adecuado a la edad y estatura del paciente. Un índice de masa corporal (IMC) inferior a 20 es indicativo de DMO baja.

La práctica del ejercicio físico moderado es fundamental para enlentecer la pérdida de masa ósea y mantenerla, además de incrementar la agilidad en el paciente y la capacidad de reacción del mismo a ciertas caídas.

Enfermedades osteopenizantes

El hecho de padecer determinadas patologías puede contribuir al desarrollo de ciertas enfermedades reumáticas, como es el caso del hipogonadismo, entendido como una afuncionalidad de los órganos sexuales tanto femenino como masculino. En este caso y al igual que sucede durante la menopausia, hay un déficit estrogénico que contribuye a una disminución en la masa ósea. El hiperparatiroidismo, que provoca un efecto hipercalcemiante, favorece la desmineralización del hueso.

Tratamientos farmacológicos

Diversos fármacos incrementan la velocidad de pérdida de masa ósea, fenómeno que conocemos con el nombre de “osteoporosis secundaria a fármacos”. Los glucocorticoides son el mejor ejemplo de ello. Recordemos que están indicados en numerosas patologías (reumáticas, respiratorias, autoinmunes…), por lo que la osteoporosis inducida por glucocorticoides es el caso más frecuente de osteoporosis secundaria; no obstante, existen otros muchos fármacos que pueden alterar el metabolismo óseo. Este fenómeno se produce por un aumento de la resorción ósea y una disminución de la formación ósea. Ademas, los glucocorticoides disminuyen la absorción de calcio intestinal y la reabsorcion tubular renal del mismo, siendo el balance final negativo.

Epidemiología e impacto económico

El envejecimiento de la población junto con otro tipo de factores asociados, modificables (tales como el cambio en el estilo de vida) o no modificables (como factores genéticos predisponentes), han aumentado la incidencia de la osteoporosis y con ello las consecuencias económicas, sociales y sanitarias que esto conlleva.

En España, la prevalencia de osteoporosis densitométrica está en torno al 35% en mujeres mayores de 50 años y del 52% en las mayores de 70. En mayores de 50 años la proporción entre mujeres y hombres es de 6:1 antes de los 70, pero de solo 2:1 a partir de esa edad. Las fracturas osteoporóticas se producen a partir de los 50 años; las de muñeca son las más precoces (66 años), seguidas de las vertebrales (74 años) y las de cadera (80-85 años), que pueden considerarse las más graves.

Se estima que el número de fracturas de cuello de fémur se triplicara en el mundo hasta llegar a la cifra de 6,3 millones de enfermos en el año 2050. Actualmente, Europa y América son los que registran un mayor número de fracturas por fragilidad. Sin embargo, considerando la evolución demográfica, a mediados del siglo XXI, debido al incremento de la población anciana, la mayor proporción a nivel mundial de fracturas de cuello de fémur se observara en los países actualmente en vías de desarrollo.

La osteoporosis sigue siendo una enfermedad infradiagnosticada e insuficientemente tratada, incluso en países desarrollados, como Alemania (Bartl, 2015). De los aproximadamente 7 millones de pacientes con osteoporosis, sólo 1,5 millones han sido objeto de un diagnóstico apropiado e incluso menos han recibido el tratamiento adecuado. Alrededor del 90% de los pacientes reciben analgésicos, pero sólo el 10% recibe un tratamiento efectivo, a pesar de que existen medicamentos eficaces y asequibles. Además, solo la mitad de los pacientes llegan a un año de tratamiento, aunque la duración del mismo debería ser de al menos 3-5 años.

La situación en España no difiere mucho del resto de los países desarrollados. Se estima que 3 millones de personas se encuentran afectadas por esta patología, entre ellas 2,5 millones de mujeres. Cada año se generan aproximadamente 90.000 fracturas de cadera y 500.000 fracturas vertebrales, de las cuales tan solo el 18% se encuentran correctamente diagnosticadas y asociadas a una patología reumática de base.

Las mujeres españolas mayores de 50 años tienen un riesgo de padecer a lo largo de su vida una fractura osteoporótica de entre el 12 y el 16%. Una tercera parte de las mujeres y una sexta de los varones que llegan a los 90 años acabarán sufriendo una fractura de cadera. Este tipo de fracturas son las que conllevan una mayor discapacidad y, en su caso, mortalidad, que se estima en una media del 20% de los casos a los 6 meses y del 25% al año. Por consiguiente, se registra un elevado gasto sanitario debido principalmente a las bajas laborales, a los cuidados especiales que requieren (estimándose una media del 50% de los casos), a los ingresos hospitalarios, al tratamiento quirúrgico, la dependencia, la rehabilitación y la incapacidad personal, entre otros. Se estima que en España 2 millones de personas podrían encontrarse en esta situación, presentando algún tipo de riesgo de padecer una determinada fractura, calculándose el coste de la hospitalización por este motivo entre 4.000 y 5.400 €.

Según un estudio presentado en 2014 en el V Congreso Europeo de Aspectos Clínicos y Económicos de la Osteoporosis y la Artrosis, relativo a los costes directos en fracturas no vertebrales en 6 países europeos, Francia es el país con mayor cifra de gasto (9.996 €/paciente), seguido de España (9.936 €/paciente). Los datos obtenidos en dicho congreso no son una sorpresa, pues es bien conocido que una de las principales consecuencias de la alta prevalencia de la osteoporosis en nuestro país es el impacto económico que tiene sobre nuestro sistema sanitario, ya sea por costes directos o indirectos (Caamaño, 2014).

En el año 2000 se estimaban en España unos costes directos relacionados con las fracturas osteoporóticas de más de 126 millones de euros y más de 420 millones de costes indirectos, calculándose en Europa un gasto anual de 30.000 millones de euros, midiéndose en términos de incidencia de fracturas. El coste directo de fracturas osteoporóticas en los países de la Unión Europea (UE) ascendió en 2010 a 38.700 millones de euros y provocó 43.000 muertes. Si tenemos en cuenta que en España el 13% aproximadamente de los pacientes que han sufrido una fractura de cadera fallece a los 3 meses y que de los supervivientes a esas fracturas se originaran altos porcentajes de discapacitados, es de prever que los costes indirectos asociados a la enfermedad sean muy altos en comparación con otro tipo de patologías. Dichos costes son muy relevantes, pues se origina en este tipo de pacientes una pérdida de productividad tanto para la sociedad como para los familiares, ocasionando un gran impacto para la economía de ambos y en algunos casos requiriendo incluso la presencia de un cuidador.

Manifestaciones clínicas

La osteoporosis es una enfermedad que presenta una evolución lenta y progresiva, por lo que el primer síntoma que manifiesta un paciente desde el punto de vista clínico suele ser una fractura ósea, acompañada de dolor, deformación en las articulaciones o reducción de la altura corporal en muchos casos. Las fracturas de muñeca suelen ser las primeras manifestaciones en mujeres; de hecho, aumentan exponencialmente durante la fase perimenopáusica (premenopausia).

El dolor depende del tipo de fractura generada y su localización. Las fracturas vertebrales, por ejemplo, se producen secundariamente a un traumatismo mínimo como agacharse bruscamente o bien pueden generarse de forma espontánea, como se observa frecuentemente en las vértebras cervicales y lumbares.

La columna vertebral presenta curvaturas normales en el plano lateral, hacia atrás en la columna dorsal (cifosis torácica) y hacia delante a nivel cervical y lumbar (lordosis cervical y lumbar). Como consecuencia de fracturas vertebrales, pueden aparecer casos de hipercifosis torácica e hiperlordosis cervical (Figura 7). La columna se deforma dando lugar a lo que conocemos como “joroba”, lo que a su vez puede ocasionar una reducción de la talla corporal, que puede alcanzar los 10 a 20 cm, y una disminución de la capacidad torácica.

Como ya se ha mencionado, las fracturas de cadera son las que presentan mayor gravedad, por la discapacidad y la mortalidad asociadas. La incidencia de fracturas previas supone un aumento del riesgo de padecer nuevas fracturas.

Tratamiento

El objetivo del tratamiento de la osteoporosis es reducir el riesgo de fracturas por fragilidad ósea, considerando las particularidades del paciente. Los fármacos de que disponemos actualmente como primera elección en el tratamiento de la osteoporosis son aquellos que ejercen su acción predominantemente sobre el proceso de resorción del hueso, ya que son más efectivos que los destinados a promover la remineralizacion. Se trata por tanto de un tratamiento preventivo, destinado a actuar antes de que comience el proceso de destrucción del hueso y la elminación de su contenido mineral, paso previo a la transferencia de iones calcio desde la matriz ósea a la sangre. Es por ello que resulta de gran importancia actuar sobre los posibles factores de riesgo modificables de cada paciente antes de comenzar con el tratamiento farmacológico.

Todas las guías clínicas persiguen determinar la población que se beneficiaría de la aplicación de un tratamiento; en este caso, identificar a aquellas personas potencialmente susceptibles de padecer fracturas por fragilidad ósea. Así pues, lo primero es conocer los factores de riesgo que presenta cada paciente; el principal, si ha habido alguna fractura ósea previa y, en su caso, si esta ha tenido un posible origen osteoporótico. Si es así o presenta al menos otros 2 factores de riesgo mayores (tengan o no otros factores de riesgo menores), está indicado realizar una densitometría para valorar la densidad mineral ósea (DMO).

Si el T-score de la DMO no es menor de 1,5 desviaciones estándar (≤–1,5 DE9, no se requiere más que la adopción de las medidas generales, repitiéndose la densitometría a los 2 años. Si esta entre –1,5 y –2,5 DE se deberá valorar la instauración de tratamiento farmacológico, siempre junto con la adopción de las medidas generales. Por último, el tratamiento farmacológico siempre está indicado cuando el T-score de la DMO es ≤–2,5 DE o se halla en valores próximos y se acompaña de otros factores de riesgo, como el tratamiento con corticosteroides, o cuando ha habido previamente una fractura previa de origen osteoporótico; en estos casos, es aconsejable una monitorización inicial de la DMO y 1-2 años después de iniciado el tratamiento, para hacer un seguimiento de la eficacia del mismo.

Medidas generales: modificación del estilo de vida

La dieta debe garantizar un aporte adecuado de calcio y vitamina D. Si se observa deficiencia de estos elementos, deben administrarse suplementos para reducir esta carencia. Las cantidades recomendadas son entre 1.000 y 1.200 mg de calcio, y entre 800 y 1.000 UI diarias de vitamina D, junto con una exposición solar moderada para facilitar la síntesis endógena de vitamina D. El empleo en exceso de calcio y vitamina puede aumentar ligeramente la incidencia de cálculos renales y el riesgo cardiovascular.

La ingesta diaria de cantidades óptimas de calcio, fosforo, magnesio, potasio y vitaminas (A, D, K) resulta fundamental para la correcta formación del hueso, ya que intervienen directamente en el proceso de remodelación ósea.

Las isoflavonas naturales, por su leve acción estrogénica, parecen tener un papel protector frente a las fracturas por fragilidad; no obstante, no hay suficientes datos científicos que avalen su eficacia, ni sobre sus efectos adversos, por lo que su uso continuado en prevención de osteoporosis es cuestionable.

Por otra parte, las dietas hiperproteicas y las ricas en sodio afectan a la reserva de calcio y las vegetarianas estrictas (ricas en fitatos y oxalatos) pueden facilitar la precipitación del calcio impidiendo su absorción.

La actividad física es fundamental para mantener e incluso aumentar la DMO. Se recomienda realizar ejercicio físico moderado, preferiblemente al aire libre, favoreciendo así además una exposición solar razonable que facilite la síntesis de vitamina D. Los ejercicios de soporte de peso (caminar, jugar al tenis…), de resistencia (pesas…) o de equilibrio (yoga…) pueden aumentar la calidad ósea y prevenir por tanto el riesgo de padecer la enfermedad. Sin embargo, el ejercicio debe acompasarse con el estado densitométrico óseo, ya que cualquier movimiento brusco podría provocar una fractura en una persona con muy baja densidad ósea.

Diversos estudios han relacionado directamente el tabaquismo con el riesgo de aparición de fracturas por fragilidad, al igual que el consumo excesivo de alcohol (>30 g/dia) o el consumo de cafeína (>4 tazas de café/día o equivalente para té o refrescos de cola). El tabaco provoca un descenso en los niveles de estrógenos, 25-hidroxivitamina D sérica y reducción de la absorción de calcio en la dieta, generando un efecto toxico directo en el hueso, mientras que el alcohol actúa disminuyendo el número y la actividad de los osteoblastos, alterando el metabolismo mineral óseo del calcio, el fosforo y el magnesio, y disminuyendo el metabolismo de la vitamina D circulante.

Las caídas constituyen un factor de riesgo mayor para las fracturas por fragilidad, por lo que su prevención, mediante la aplicación de medidas adecuadas, especialmente en los sujetos más susceptibles de padecerlas, es clave en la reducción de la incidencia de fracturas.

Tratamiento farmacológico

Los medicamentos que actúan sobre la estructura ósea se clasifican según su mecanismo de acción, en 3 grupos (Figura 8):

• Osteoformadores: PTH y derivados, y BMP.
• Antirresortivos: sales de calcio y vitamina D, bisfosfonatos, agentes anti-RANKL, moduladores selectivos del receptor estrogénico y calcitonina.
• De acción dual: sales de estroncio (actualmente no comercializados).

Medicamentos osteoformadores

Actualmente solo está disponible en España la teriparatida (Forsteo®), una forma recombinante de un fragmento de la PTH que contiene los primeros 34 aminoácidos de la región aminoterminal. Está indicada en la reducción del riesgo de fractura vertebral en la osteoporosis inducida por glucocorticoides, así como en la reducción del riesgo de fractura vertebral y no vertebral en varones con osteoporosis.

Tanto la PTH como sus fragmentos han demostrado ser potentes estimuladores de la formacion y la resorción óseas, pudiendo tanto incrementar como disminuir la masa ósea, según las circunstancias fisiopatológicas de la persona. En este sentido, la pauta de liberación (o administración) es crítica para sus efectos sobre el metabolismo óseo.

La administración diaria en forma subcutánea de PTH estimula la formación ósea pero tiene diferentes efectos sobre la reabsorción ósea y la masa ósea. Los efectos anabólicos o catabólicos de la PTH parecen depender de la magnitud de la alteración de los niveles de PTH que tenga el paciente. Cuando los niveles de PTH están crónicamente elevados, como ocurre en los estados hiperparatiroideos, o cuando se realizan infusiones intravenosas (IV) de PTH, se produce una pérdida de masa ósea, ya que predomina la actividad resurtiva sobre la formadora. Sin embargo, cuando se producen incrementos intermitentes de PTH plasmática (como es el caso de la administración exógena en forma de inyección subcutánea diaria), se observa un predominio de la actividad formadora frente a la resortiva.

Con teriparatida se puede alcanzar un incremento de la densidad mineral ósea (DMO) algo mayor que con la PTH (un 6,5%), si bien los resultados clínicos relativos a la reducción del riesgo de fractura ósea vertebral son muy similares.

El tratamiento semanal con dosis de 56,5 µg de teriparatida ha demostrado ser eficaz en pacientes con osteoporosis sin insuficiencia renal. Asimismo, un pequeño pero bien diseña estudio clínico (Sumida, 2016) ha demostrado que el tratamiento semanal con teriparatida se asocia con el aumento de la densidad mineral ósea en la columna lumbar en los pacientes sometidos a hemodiálisis con hipoparatiroidismo y baja masa ósea; sin embargo, es frecuente la interrupción del tratamiento debido a eventos adversos. En concreto, los resultados mostraron que la densidad mineral ósea aumentó en la columna lumbar en un 3,3% y 3,0% a las 24 y 48 semanas, pero no en el cuello femoral y en el tercio distal del radio. La osteocalcina sérica, la fosfatasa alcalina específica del hueso (BAP) y el propéptido N-terminal del procolágeno tipo 1 (P1NP) aumentaron significativamente a las 4 semanas, manteniendo elevadas concentraciones hasta la semana 48, aunque la fosfatasa ácida resistente al tartrato 5b (TRAP-5b) disminuyó gradualmente durante el tratamiento. El BAP basal se asoció significativamente con el porcentaje de cambio a la semana 48 en la densidad mineral ósea de la columna lumbar. La hipotensión transitoria fue el evento adverso más común y un 42% interrumpieron el tratamiento debido a los eventos adversos.

Debido a sus posibles efectos sobre el feto, no se recomienda el uso de teriparatida en mujeres en edad fértil sin medidas anticonceptivas, ni en personas que hayan recibido radioterapia previa, siendo además aconsejable la monitorización de la calcemia. La duración del tratamiento no debe superar los 24 meses.

Medicamentos antirresortivos

Sales de calcio y vitamina D

El calcio está indicado para prevenir el déficit en situaciones de incremento de la demanda (crecimiento, embarazo, lactancia, menopausia, ancianos, consolidación de fracturas), en condiciones patológicas como la osteomalacia, como coadyuvante en la prevención de fracturas en la osteoporosis y en hiperfosfatemia, como quelante de los iones fosfato.

La asociación de suplementos de calcio y vitamina D es una constante en cualquiera de las opciones preventivas para evitar las fracturas por fragilidad. Sin embargo, recientemente se ha puesto en cuestión su eficacia para prevenir las fracturas, careciendo de interés si no se trata de situaciones de déficit.

El aumento de la calcemia inhibe la secreción de PTH. Probablemente debido a ello, la administración de sales de calcio junto con vitamina D (para facilitar su absorción) retrasa la desmineralización ósea. En la mujer es importante tener en cuenta que el calcio no es capaz por sí mismo de contrarrestar eficazmente la descalcificación acelerada debida a la falta de estrógenos durante los primeros años de la menopausia. Pasado el periodo inicial posmenopáusico, el aporte regular de calcio sí parece ser capaz de retrasar significativamente la velocidad de descalcificación.

Asimismo, se recomienda asociar suplementos de calcio y de vitamina D a los hombres con osteoporosis que estén en tratamiento para prevenir las fracturas por fragilidad. Sin embargo, los resultados de diferentes estudios que han valorado la eficacia de la asociación de calcio con vitamina D para prevenir la osteoporosis inducida por corticosteroides son controvertidos.

Un metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (Zhao, 2017) ha mostrado que el uso de suplementos de calcio, vitamina D o ambos, en comparación con placebo o ningún tratamiento, no se asoció con un menor riesgo de fracturas entre los adultos mayores que habitan en la comunidad. Estos resultados parecen no respaldan el uso rutinario de estos suplementos en las personas mayores que viven en la comunidad.

Un total de 33 ensayos aleatorios con 51.145 participantes cumplieron los criterios de inclusión de la revisión, no encontrándose ninguna asociación significativa entre el consumo de calcio o vitamina D con respecto de la reducción del riesgo de fractura de cadera, en comparación con placebo o ningún tratamiento:

• Calcio: RR=1,53; IC95% 0,97 a 2,42.
• Vitamina D: RR=1,21; IC95% 0,99 a 1,47.
• Combinación de calcio y vitamina D: RR=1,09; IC95% 0,85 a 1,39.

El análisis de subgrupos mostró que estos resultados fueron generalmente consistentes independientemente de la dosis de calcio o vitamina D, el sexo, el historial de fracturas, la ingesta de calcio en la dieta y la concentración sérica basal de 25-hidroxivitamina D.

El calcio se administrara preferiblemente por la noche (cuando los niveles de PTH son más bajos), recomendándose hacerlo justo después de la ingesta de alimentos ya que mejora su absorción; sin embargo, debe evitarse su administración con alimentos que contengan elementos quelantes como el ácido oxálico (espinacas y, en general, vegetales verdes) o el ácido fítico (cereales), que reducirían su absorción digestiva. El calcio puede dar lugar a estreñimiento, náusea, flatulencia, dolor epigástrico, diarrea, sed y aumento de la frecuencia urinaria.

En cuanto a la vitamina D, no deben sobrepasarse las cantidades diarias recomendadas por el riesgo de toxicidad por acumulación. El calcitriol (Rocaltrol®, EFG) es la principal forma hormonalmente activa de la vitamina D en el ser humano, parece ser más eficaz que los suplementos de calcio en reducir la frecuencia de nuevas deformidades vertebrales en pacientes con osteoporosis, aunque las diferencias tardan en manifestarse al menos 3 años. Por su parte, otro derivado hormonal de la vitamina D, el alfacalcidol (Etalpha®) demostró ser capaz de reducir la incidencia de fracturas no vertebrales en un pequeño estudio realizado sobre ancianos cuyos movimientos estaban limitados por trastornos neurológicos.

Bisfosfonatos

Los bisfosfonatos son análogos moleculares de los pirofosfatos presentes en la matriz ósea y cuya concentración, en equilibrio con la del fosfato inorgánico, contribuye a regular la mineralización ósea, ya que el fosfato inorgánico facilita la formación de hidroxiapatita (principal constituyente mineral del hueso: fosfato de calcio cristalino de fórmula Ca5[PO4]3[OH]), mientras que el pirofosfato la inhibe. Los pirofosfatos no son útiles para administrarlos por vía oral, ya que son hidrolizados en aparato digestivo; sin embargo, los bisfosfonatos son mucho más resistentes a la hidrolisis enzimática. Estos compuestos tienen una elevada afinidad por el tejido óseo y, al llegar al mismo, se adsorben sobre los cristales de hidroxiapatita. Al activarse el remodelado óseo y comenzar a actuar los osteoclastos disolviendo el componente inorgánico de la matriz extracelular, los bisfosfonatos son captados por estos mediante endocitosis, afectándolos a distintos niveles.

A pesar de la extrema semejanza estructural entre ellos, no se trata de un grupo homogéneo de fármacos; no obstante, pueden diferenciarse dos grupos. Los primeros comercializados (etidronato, clodronato y tiludronato), más simples estructuralmente, al ser captados por los osteoclastos, se incorporan a la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP), dando lugar a una molécula no hidrolizable que se acumula a la vez que impide los procesos celulares dependientes de ATP, induciendo la apoptosis de los osteoclastos. Por su mayor similitud con los pirofosfatos, ejercen más fácilmente un efecto inhibidor sobre la mineralización, lo que obliga a un tratamiento intermitente para evitar producir osteomalacia.

Un segundo grupo está integrado por bisfosfonatos que contienen nitrógeno (alendronato, risedronato, ibandronato, zoledronato). Estos fármacos resultan más potentes e inhiben la reabsorción ósea al afectar al citoesqueleto de los osteoclastos impidiendo la formación del borde en cepillo y la secreción de enzimas hidrolíticas e hidrogeniones necesarios para ejercer su acción. También ejercen un efecto proapoptótico en los osteoblastos por un mecanismo diferente, inhibiendo con distinta potencia la actividad de la farnesilpirofosfato (FPP) sintasa, implicada en la vía del ácido mevalónico y necesaria por tanto para sintetizar esteroles e isoprenoides, impidiendo la obtención de proteínas de unión a trifosfato de guanosina (GTP), que orquestan funciones celulares vitales, conduciendo igualmente a la apoptosis, con un menor efecto sobre la mineralización. Adicionalmente, aportan un mejor perfil de seguridad y presentaciones más cómodas que permiten espaciar su administración y, posiblemente, mejorar la adherencia al tratamiento.

Todos ellos han demostrado una clara eficacia en el tratamiento y la prevención de fracturas óseas ligadas a la osteoporosis, con resultados especialmente brillantes en la osteoporosis inducida por glucocorticoides. También se encuentran comercializados medicamentos que incluyen la asociación de bisfosfonato y vitamina D, en particular alendronato y colecalciferol.

Están indicados para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en mujeres con riesgo de insuficiencia de vitamina D y para reducir el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera. En general, se recomienda que la duración del tratamiento crónico con bisfosfonatos no exceda de 10 años.

La evidencia clínica de que los bisfosfonatos son beneficiosos para reducir el riesgo de fracturas vertebrales es contundentes, incluyendo datos de hasta 24 meses de uso. La evidencia es menos sólida en la prevención de las fracturas no vertebrales, pero parece que los bisfosfonatos son beneficiosos para prevenir y tratar la pérdida ósea inducida por corticosteroides en la columna lumbar y el cuello femoral (Allen, 2016).

En concreto, se encontró una mejoría relativa del 43% (9-65%) con los bisfosfonatos; sin embargo, el número necesario a tratar para un resultado beneficioso adicional (NNTB) fue 31 (20 a 145), lo que significa que aproximadamente 31 pacientes necesitarían ser tratados con bisfosfonatos para prevenir nuevas fracturas vertebrales en un paciente.

En general, los pacientes tratados con bisfosfonatos experimentan una estabilización o un aumento de la densidad mineral ósea (DMO) frente a los controles. En la columna lumbar, el aumento absoluto de la DMO documentada con los bisfosfonatos es del 3,5% (2,9-4,1%), con una mejoría relativa del 1,1% y un NNTB=3 (2 a 3). En el cuello femoral, la diferencia absoluta de la DMO es un 2,1% (1,5-2,7%) mayor en el grupo de bisfosfonato en comparación con el grupo control, con una mejoría relativa del 1,3% (0,9-1,7) y un NNTB=5 (4 a 7).

En cuanto al tratamiento de la osteoporosis inducida por corticosteroides, parece que el tratamiento con alendronato se ha asociado con un riesgo significativamente menor de fractura de cadera entre los pacientes mayores que usaban dosis medias/altas de prednisolona, según los resultados obtenidos en un estudio observacional (Axelsson, 2017). En concreto, se trató de un estudio de cohortes retrospectivo utilizando una base de datos nacional (N=433.195) de pacientes de 65 años de edad o más sometidos a una evaluación de salud (línea de base) en establecimientos de salud suecos, incluyendo a 1.802 pacientes a los que se les prescribió alendronato después de al menos 3 meses de tratamiento con prednisolona oral (≥5 mg/d).

De los 3.604 pacientes valorados (incluyendo una cohorte de 1.802 controles), la edad media fue de 79,9 años y el 70% eran mujeres. Después de una mediana de seguimiento de 1,32 años, hubo 27 fracturas de cadera en el grupo con alendronato y 73 en el grupo sin alendronato, correspondientes a tasas de incidencia de 9,5 y 27,2 por 1.000 personas-año, con una diferencia de tasas absolutas de –17,6. El uso de alendronato se asoció con un reducción del 65% del riesgo de fractura de cadera en un modelo ajustado multivariablemente, sin que se observase un mayor riesgo de síntomas gastrointestinales (alendronato vs. no alendronato). No hubo casos de osteonecrosis inducida por fármacos y sólo 1 caso de fractura del eje femoral en cada grupo.

Los bisfosfonatos presentan una mala absorción oral, que disminuye en presencia de alimentos, por lo que se recomienda su administración en ayunas y 30 minutos antes de tomar alimento u otro medicamento (antiácidos o sales de calcio, por ejemplo, pueden disminuir su absorción). Entre sus efectos adversos destaca la irritación de la mucosa del tracto digestivo superior, por lo que debe recomendarse al paciente tomarlo con agua abundante (al menos un vaso) y de pie, para facilitar el tránsito. Las molestias digestivas y los condicionantes en su administración dificultan el cumplimiento, que mejora con las pautas más espaciadas. Se debe tener especial precaución en pacientes con reflujo gastroesofágico, gastritis crónica u otras patologías digestivas.

Se han descrito también efectos adversos oculares (inflamación). La conjuntivitis raramente requiere tratamiento específico y disminuye al continuar el tratamiento; en algunos casos, sin embargo, puede ser necesario suspenderlo para aliviar la inflamación ocular y en caso de pérdida de visión o dolor debe acudirse al oftalmólogo.

Un fenómeno anómalo observado con los bisfosfonatos, aunque de forma muy rara, es la osteonecrosis (de localización mayoritariamente maxilar, principalmente con los bisfosfonatos administrados por vía endovenosa, y en pacientes oncológicos con afectación ósea. Ya en 2004, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) recomendó realizar controles dentales previamente a iniciar el tratamiento, extremar la higiene oral y evitar intervenciones dentales invasivas durante el mismo, interrumpiendo el tratamiento si se necesitan.

Posteriormente, en 2011, la AEMPS advirtió de la asociación de los bisfosfonatos con fracturas atípicas de fémur, si bien son muy poco comunes (una fractura atípica por cada 100 que previenen). La AEMPS recomendó el control de la extremidad contralateral, ya que frecuentemente suelen ser bilaterales, y la revaluación periódica de la necesidad y el beneficio del tratamiento, particularmente después de 5 años de tratamiento. Estas fracturas atípicas pueden presentarse sin un traumatismo previo, o siendo este mínimo, y pueden aparecer semanas o meses antes de una fractura completa de fémur. El mecanismo por el que los bisfosfonatos darían lugar a este tipo de fracturas no está bien determinado, aunque se postula que estaría relacionado con la supresión del recambio óseo que producen. No se han establecido factores de riesgo específicos para este tipo de fracturas, aunque se ha propuesto como principal factor el tratamiento prolongado con bisfosfonatos (si bien se han observado algunos casos en tratamientos cortos). Otros posibles factores de riesgo propuestos incluyen tratamientos concomitantes, en particular glucocorticoides o inhibidores de la bomba de protones (omeprazol y derivados), presencia de comorbilidad, como diabetes mellitus o artritis reumatoide, y posibles factores genéticos.

Obviamente, se debe evitar su uso durante la gestación o en aquellas mujeres que planifiquen un embarazo.

Agentes anti-RANKL (denosumab)

El único agente anti-RANKL actualmente disponible en España es el denosumab (Prolia®, Xgeva®), un anticuerpo monoclonal que se une selectivamente al RANKL, impidiendo la unión al receptor (RANK) y, con ello, la diferenciación, la supervivencia y la fusión de las células precursoras de osteoclastos, así como la activación de los osteoclastos maduros, acortando su vida útil. Como resultado, impide la expansión de la masa osteoclástica activa capaz de formar sitios de resorción ósea, lo cual se traduce en una reducción de la resorción ósea en el hueso trabecular y cortical. Carece de afinidad hacia otros sustratos, relacionados o no con la familia del TNF.

Prolia® ha sido autorizado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en varones con riesgo elevado de fracturas, así como para el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la supresión hormonal en hombres con cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas. Por su parte, Xgeva® fue autorizado para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fractura patológica, radioterapia ósea, compresión de la médula espinal o cirugía ósea) en adultos con neoplasias avanzadas con afectación ósea, así como para el tratamiento de adultos y adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso no resecable o cuando la resección quirúrgica implique morbilidad grave.

No se recomienda la administración de denosumab durante el embarazo por posibles interferencias en el desarrollo de los ganglios linfáticos del feto y trastorno posnatal de la dentición y el crecimiento óseo. En cuanto a la lactancia, se desconoce si el denosumab se excreta en la leche materna.

Entre los efectos adversos observados, en pacientes con osteoporosis son frecuentes el dolor osteomuscular, ciática, cataratas (principalmente en pacientes con cáncer de próstata), estreñimiento, erupciones exantemáticas e infecciones respiratoria y del tracto urinario. Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo (OCAE) con el uso de denosumab. El mecanismo subyacente se considera similar al de la osteonecrosis mandibular. Los posibles factores de riesgo para el desarrollo de OCAE incluyen el uso de esteroides y la quimioterapia y/o factores de riesgo locales como infección o traumatismo.

Moduladores selectivos del receptor estrogénico

Se han descrito 2 subtipos de receptores intracelulares de estrógenos, el alfa (α) y el beta (β), que se encuentran en diferentes concentraciones y localizaciones en los distintos tejidos del organismo. A nivel óseo, los receptores beta (Rβ) se encuentran principalmente en el hueso esponjoso en desarrollo, mientras que los Rα se concentran en mayor medida en el hueso cortical.

Los denominados moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM, selective estrogen receptor modulators) utilizados en osteoporosis producen efectos estrogénicos típicos sobre el hueso, reduciendo la resorción y el ciclo metabólico total del hueso, retrasando por tanto la desmineralización ósea. En los tejidos mamario y uterino, sin embargo, producen efectos antiestrogénicos, aunque esto se traduce en un efecto uterotrófico de escasa entidad.

Los primeros SERM fueron el tamoxifeno y el toremifeno, que se utilizan para el tratamiento del cancer de mama, posteriormente apareció el raloxifeno está indicado para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis y es el antecedente del bazedoxifeno. El motivo por el que los dos primeros no están indicados en el tratamiento de la osteoporosis es el aumento de la incidencia del cáncer de endometrio asociado a su uso prolongado, así como los débiles efectos sobre el hueso. Por lo tanto, se considera al raloxifeno (EFG, Evista®, Optruma®) como el primer miembro auténtico del grupo de los SERM antiosteoporóticos.

Estudios realizados a 24 meses de tratamiento con raloxifeno muestran incrementos del 1,2-2% en la densidad ósea total corporal, con elevaciones del 1,3 al 2,4% en las localizaciones de columna lumbar y de cadera. También produce modificaciones en los marcadores biológicos del ciclo óseo similares a los obtenidos con estrógenos y efectos favorables sobre los lípidos plasmáticos, aunque en este caso menos marcados que con los estrógenos, especialmente en lo que se refiere a lipoproteínas de alta densidad (HDL). Además, ha demostrado ser eficaz en la reducción del riesgo de fracturas vertebrales en mujeres posmenopáusicas, aunque su eficacia es más cuestionable en la prevención de fracturas de cadera o de muñeca.

No induce activación del endometrio ni parece estar relacionado con un incremento del riesgo de cáncer de mama. De hecho, en las mujeres posmenopáusicas osteoporóticas, el tratamiento con raloxifeno parece disminuir el riesgo de cáncer de mama invasivo. Sin embargo, no debe administrarse en mujeres con riesgo elevado de enfermedad tromboembólica venosa, ni en mujeres premenopáusicas o con sangrado uterino no diagnosticado; tampoco se recomienda en mujeres con síntomas climatéricos intensos (sofocos).

El tratamiento con raloxifeno es bien tolerado. Los efectos secundarios más frecuentes son sofocos, síntomas gastrointestinales (náusea, vómitos, dolor abdominal, dispepsia), calambres en miembros inferiores y la aparición de un leve edema periférico. El efecto adverso grave más común es el incremento en el riesgo de episodios de trombosis venosa profunda, que casi se triplica. También es mayor el riesgo, en relación con el placebo, de embolismo pulmonar, trombosis venosa y eventos cardiovasculares leves como dolor anginoso, palpitaciones, taquicardia y vasodilatación. No se dispone de datos sobre su seguridad en tratamientos superiores a 8 años.

El bazedoxifeno1 (Conbriza®) ha mostrado incrementar significativamente frente al placebo la densidad mineral ósea (DMO), tanto vertebral (1,1-1,4%) como en otras localizaciones (1,3-1,8%) tras 2 años de tratamiento, en términos no inferiores al raloxifeno (1,5 y 1,7%, respectivamente). Aún más importante, el bazedoxifeno ha demostrado reducir la incidencia de fracturas vertebrales en un 37-42% frente a placebo, en la misma línea que raloxifeno (42%). No obstante, esta reducción solo alcanzó representatividad estadística en mujeres con historial previo de fracturas. Por otro lado, la dosis de 20 mg/día de bazedoxifeno demostró superioridad estadística en la prevención de fracturas no vertebrales en pacientes con alto riesgo (T-score ≤ 3,0 en DMO en cuello femoral), con reducción del riesgo relativo del 50% frente a placebo y del 44% frente a raloxifeno 60 mg/dia. En general, es un medicamento aceptablemente tolerado por los pacientes, siendo los efectos adversos más comunes los sofocos y los calambres musculares, en línea con lo observado con raloxifeno.

Hay un tercer SERM autorizado en España, el ospemifeno (Senshio®) pero únicamente ha sido autorizado para para el tratamiento de la atrofia vulvovaginal sintomática (AVV) de moderada a grave en mujeres postmenopáusicas que no cumplen los requisitos para recibir un tratamiento vaginal con estrógenos locales.

Terapia hormonal

Si bien la terapia hormonal (TH) estrogénica o combinada (con un progestágeno) se considera efectiva para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica y se suele recomendar como una opción, pero sólo en las pacientes con un riesgo significativo, en quienes los tratamientos sin estrógenos no son apropiados. No hay suficientes datos para evaluar el riesgo de la TH a largo plazo en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas menores de 50 años de edad.

Los datos recogidos en un amplio metanálisis (Marjoribanks, 2017) indican que el riesgo de fractura ósea fue reducido después de 5,6 años de TH combinada en 25 casos por cada 1.000 tratamientos; después de 7,1 años de TH con estrógeno en 38 por 1.000. Sin embargo, frente a estos discretos beneficios clínicos, se encontraron incrementos leves pero significativos con la TH estrogénica de tromboembolismo venoso, ictus y colecistopatía, si bien también se asoció con una discreta reducción del riesgo de cáncer de mama, sin que se apreciase un aumento del riesgo de eventos coronarios en ningún momento del seguimiento. Las mujeres mayores de 65 años de edad que eran relativamente sanas y recibían la TH combinada continua presentaron un aumento de la incidencia de demencia y de tromboembolia venosa.

Calcitonina

La eficacia de la calcitonina en la conservación de la masa ósea es parecida a la de los estrógenos. El hecho de que alivia el dolor de origen óseo es una ventaja adicional para algunos pacientes. Se suele administrar un suplemento de calcio para evitar hiperparatiroidismo secundario.

La calcitonina se utilizó en administración intranasal para la prevencion de fracturas vertebrales osteoporóticas en mujeres posmenopáusicas, pero en 2012 la European Medicines Agency (EMA) recomendó limitar su uso a periodos cortos y, en 2013, se suspendió la autorización de las calcitoninas intranasales por el riesgo asociado de cáncer, que en esta indicación exigía un tratamiento de larga duración, unido a la disponibilidad de otras alternativas terapéuticas. También estableció que el tratamiento con calcitonina inyectable para las indicaciones autorizadas debe limitarse al periodo de tiempo más corto posible y usando la dosis mínima eficaz.

Los preparados parenterales de calcitonina de salmón (Calcitonina Almirall®, Calcitonina Hubber®, Miacalcic®) están indicados en la prevención de la pérdida aguda de masa ósea debida a inmovilización repentina, en enfermedad de Paget y en hipercalcemia maligna. Con la calcitonina inyectable, los efectos adversos más frecuentes son náusea y vómitos (< 40%), rubor (< 35%) y reacciones cutáneas en el sitio de la inyección (< 10%). Los efectos adversos graves son excepcionales.

Tratamientos experimentales

Un reciente estudio (Hatefi, 2018) sugiere que el tratamiento con curcumina reduce significativamente la progresión de la osteoporosis y de los marcadores de recambio óseo en pacientes con lesión medular después de seis meses.

La cúrcuma o azafrán de la India corresponde a la especie botánica Curcuma longa, perteneciente a la familia Zingiberaceae. Se utiliza en terapéutica y como colorante y saborizante en alimentación, siendo el principal constituyente del curry. El rizoma de cúrcuma contiene aceite esencial (3-6%) constituido principalmente por hidrocarburos sesquiterpénicos (zingibereno, β y δ-curcumeno, α-curcumeno, etc.) y cetonas sesquiterpénicas (α y β-turmerona). La mayoritaria es la curcumina (diferuloilmetano), junto a monodesmetoxicurcumina (p-cumaroilferuloilmetano) y bisdesmetoxicurcumina (di-p-cumaroilmetano). Considerando el amplio abanico de efecto farmacológicos asociados a la cúrcuma y, en particular, a su principal principio activo, la curcumina, se ha realizado un estudio con el objetivo de evaluar los efectos antiosteoporóticos de la curcumina sobre la densitometría y los principales biomarcadores relacionados con las pérdidas de hueso entre los pacientes con lesión medular. En este sentido, cabe indicar que la osteoporosis es uno de los problemas más comunes de los pacientes con lesiones de la médula espinal. El ensayo clínico controlado se realizó incluyendo a 100 pacientes con lesión medular, que fueron remitidos a una clínica ambulatoria de rehabilitación en la ciudad de Ilam (Irán) entre 2013 y 2015. El grupo de intervención recibió 110 mg/kg/día de curcumina durante seis meses y el grupo de control recibió placebo, determinándose la densidad mineral ósea (DMO) en todos los pacientes, así como los niveles de procolágeno tipo I del propéptido N-terminal (PINP), telopéptido carboxi-terminal sérico de colágeno tipo I (sCTx), osteocalcina y fosfatos alcalinos específicos de los huesos (BALP), antes y después del estudio.

Según indican los autores del estudio, la DMO lumbar, femoral y de cadera en el grupo de control disminuyeron significativamente en comparación desde el comienzo del estudio. Sin embargo, en el grupo de curcumina, se observó un aumento significativo en estos mismos indicadores de DMO al final del estudio en comparación con el comienzo. La diferencia fue significativa entre los grupos de intervención y control para la DMO media del cuello y la cadera femoral al final del estudio (0,718 vs. 0,712 y 0,742 vs. 0,692 g/cm2, respectivamente).

La incidencia de fracturas osteoporóticas es menor en los países de la cuenca mediterránea. El aceite de oliva virgen, un componente clave de la dieta mediterránea, con reconocidos efectos beneficiosos sobre el metabolismo y la salud cardiovascular, parece estar entre las causas de esta disminución del riesgo de fracturas osteoporóticas. Un reciente estudio (García, 2018) ha explorado el efecto del consumo crónico de aceite de oliva total y sus variedades sobre el riesgo de fracturas relacionadas con la osteoporosis en una población mediterránea, tanto de mediana edad como en ancianos. Se incluyeron 870 participantes reclutados en el centro de Reus (España) del ensayo PREDIMED (PREvención con DIeta MEDITERRANEA). Las personas, de 55-80 años con alto riesgo cardiovascular, fueron asignadas al azar a una dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva virgen extra o con nueces, o una simple dieta baja en grasas. Se documentaron 114 casos de fracturas relacionadas con la osteoporosis durante una mediana de seguimiento de 8,9 años. Los participantes en el tercil superior de consumo de aceite de oliva virgen extra tuvieron un 51% menos de riesgo de fracturas (HR= 0,49; IC95% 0,29 a 0,81; p=0,004) en comparación con los del tercil inferior.

Terapéutica farmacológica

El tratamiento farmacológico está aconsejado para aquellos pacientes con antecedentes de fractura previa o riesgo elevado de fractura. La decisión de tratar debe adoptarse de forma individual. Actualmente, existen básicamente dos estrategias farmacoterapéuticas para tratar la osteoporosis, que en la mayoría de los casos se administran conjuntamente con suplementos de calcio y vitamina D.

La mayoría de los fármacos se incluyen dentro de los antirresortivos; por tanto, el tratamiento más eficaz de la osteoporosis es la prevención. La Guía de Práctica Clínica sobre Osteoporosis y Prevención de Fracturas por Fragilidad publicada en 2010 por el Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social establece recomendaciones de tratamiento en 4 grupos de población:

• Mujeres posmenopáusicas osteoporóticas.
• Pacientes con tratamiento prolongado con glucocorticoides y osteoporosis.
• Hombres con osteoporosis.
• Mujeres premenopáusicas con osteoporosis.

La guía establece las pautas de actuación para prevenir las fracturas por fragilidad, lo que incluye la valoracion del riesgo de fractura, la confirmación diagnóstica, el control evolutivo y la indicación de tratamiento.

La Asociacion Americana de Endocrinologos Clinicos (AACE) recomienda en su guía clínica (2016) valorar el riesgo de osteoporosis en toda mujer mayor de 50 años, identificar su causa y considerar la existencia de fracturas previas y el riesgo de padecerlas en un futuro, realizando densitometria a las pacientes con un riesgo alto. El tratamiento farmacológico se recomienda en mujeres con osteopenia y antecedentes de fracturas por fragilidad.

En la elección de una estrategia farmacológica y, dentro de esta, de un fármaco concreto, se suelen considerar los siguientes aspectos:

• Eficacia demostrada en la reducción de fracturas por fragilidad, priorizando aquellos que la han demostrado en mayor número de localizaciones.
• Grado de experiencia clínica, basado en la calidad metodológica y cantidad de los ensayos clínicos y metanálisis disponibles.
• Gravedad y frecuencia de los efectos adversos.
• Forma de administración, priorizando los orales.
• Costes directos e indirectos.

Todos los fármacos prescritos para tratar la osteoporosis se recomienda que se acompañen de suplementos de calcio y vitamina D, para compensar probables deficiencias y reproducir además las condiciones de estudio de eficacia con estos fármacos en que se emplearon en asociación.

Atendiendo a los resultados de estudios clínicos observacionales, la Guía de la Sociedad Española de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral (SEIOMM) sugiere que, para conseguir una eficacia óptima, los niveles de 25-hidroxicalciferol deben situarse por encima de los 20-30 ng/ml y por debajo de los 50 ng/ml, para evitar efectos adversos. Dependiendo de las circunstancias de cada paciente, para alcanzar estos niveles deben aportarse entre 800 y 1.000 UI/día, aunque algunas sociedades sugieren dosis más altas, especialmente en pacientes obesos. El aporte recomendado es de 1.000-1.200 mg/día de calcio, que deben alcanzarse con suplementos si no se consiguen con la dieta.

Actualmente los fármacos de primera elección en la osteoporosis posmenopáusica, por experiencia y coste, son los bisfosfonatos. Todos ellos manifiestan únicamente eficacia significativa (mayor en los aminofosfonatos) en prevención secundaria, es decir, en pacientes con fracturas previas por fragilidad.

Los de primera elección son los aminofosfonatos alendronato y risedronato, que permiten la administración oral y han mostrado su eficacia tanto en fracturas vertebrales como de cadera. Alendronato se administra diaria (Fosamax®) – 10 mg/día – o semanalmente (EFG, Binosto®, Fosamax semanal®, Soludronate semanal®) – 70 mg/semana y también asociado a vitamina D – y risedronato diaria (Acrel®, Actonel®) – 5 mg/día –, semanal (EFG, Actonel semanal®) – 35 mg/ semana – o mensualmente (EFG, Acrel®, Actonel®) – 75 mg 2 días consecutivos al mes –. Su eficacia ha sido contrastada tanto en términos de mejora de la DMO como de reducción del riesgo de fracturas; pero, aunque su uso por vía oral es claramente preferible a otras vías de administración, no está exento de problemas para los pacientes, lo cual limita la adherencia al tratamiento.

El ibandronato está autorizado también en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con elevado riesgo de fractura (EFG, Bonviva®). Administrado mensualmente (150 mg/mes) solo ha demostrado eficacia en la reducción de fracturas vertebrales, por lo que no se considera de primera elección.

El zoledronato resulta igualmente eficaz en mujeres con osteoporosis para reducir tanto fracturas vertebrales como no vertebrales, incluidas las de cadera. Sin embargo, al requerir administración intravenosa y precisar de un hospital de día, se consideraría como segunda opción. También está contraindicado en pacientes con bajo filtrado glomerular (<30 ml/min). Hasta 2014 se disponía de una presentación de administración anual indicada en la osteoporosis posmenopáusica, pero actualmente no hay en España ningún medicamento con ácido zoledrónico autorizado con esta indicación, sino en el tratamiento de la hipercalcemia tumoral y en la prevención de acontecimientos óseos, como fracturas, hipercalcemia, compresión espinal o complicaciones que requieran radioterapia o cirugía, en pacientes con carcinoma avanzado y metástasis ósea.

Etidronato (Osteum®) fue el primero en comercializarse y, según los resultados de los metaanálisis en que se ha valorado su eficacia, tiene un efecto positivo sobre la densidad mineral ósea (DMO) y reduce las fracturas vertebrales en mujeres posmenopáusicas. Se administra en ciclos quincenales cada 3 meses. Se aconseja administrarlo 2 horas después del desayuno y 2 horas antes de la comida. Aunque persiste cierto efecto residual sobre la DMO, al suspender el tratamiento se reanuda la pérdida ósea. Es considerado como alternativa en caso de intolerancia a otros bisfosfonatos.

Denosumab (Prolia®) se administra por vía subcutánea (60 mg/6 meses) y resulta eficaz tanto en fracturas vertebrales como no vertebrales. Este indicado en la osteoporosis posmenopáusica y en la del varón con pérdida de masa ósea secundaria al tratamiento de supresión hormonal del cáncer de próstata. Tiene el inconveniente frente a los bisfosfonatos de un mayor coste, pero junto a zoledronato supone una alternativa en caso de intolerancia oral y, frente a este último, que no precisa para su administración de hospital de día, su administración semestral lo convierte en una buena opción en pacientes polimedicados y no está contraindicado en caso de insuficiencia renal.

La eficacia clínica de la administración semestral de 60 mg de denosumab por vía subcutánea ha quedado claramente demostrada en osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas, al reducir en un 68% el riesgo de nuevas fracturas vertebrales y en un 40% el de fracturas no vertebrales a lo largo de 3 años, en relación con el placebo; en dicho periodo incremento la DMO en 9,4 vs. 0,6% con placebo en columna lumbar, y en 5,0 vs. –1,4% en la cadera. Este claro efecto diferencial también fue observado en grupos de mujeres con alto riesgo de fracturas. Varios estudios clínicos de fase 3 controlados con un comparador activo (alendronato), de un año de duración, han mostrado la superioridad del denosumab sobre alendronato oral, en términos de mejora de la DMO, con diferencias significativas del 0,6-1,2%, según la localización.

Un estudio japonés de coste-efectividad concluyó que la administración de denosumab subcutáneo cada 6 meses a mujeres osteoporóticas 65 años o más de edad es una opción eficiente respecto de la administración de alendronato oral semanal, tanto desde una perspectiva social, como del sistema de salud o de la administración (Mori, 2017).

En las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que cambian de teriparatida a denosumab, la densidad mineral ósea parece seguir aumentando, mientras que el cambio de denosumab a teriparatida se traduce en una pérdida ósea. De ahí la importancia de elegir el tratamiento inicial y posterior de las pacientes osteoporóticas posmenopáusicas. A diferencia de la mayoría de las enfermedades crónicas, las opciones terapéuticas de la osteoporosis se limitan generalmente a un solo fármaco con dosis y frecuencia fija. Sin embargo, ningún tratamiento aprobado es capaz de restaurar la integridad del esqueleto en la mayoría de las pacientes osteoporóticas y, por otra parte, el uso a largo plazo de medicamentos para la osteoporosis es controvertido. Por ello, muchos pacientes son tratados secuencialmente con dos o más terapias. Hay datos que demuestran que denosumab y teriparatada son capaces de incrementar significativamente la densidad mineral ósea, e incluso la combinación de ambos lo hace más de cualquiera de ellos por separado. Sin embargo, la interrupción del tratamiento resulta en una rápida disminución de la densidad mineral ósea.

Un estudio controlado aleatorio (Leder, 2015) evaluó los cambios en la densidad mineral ósea en 94 mujeres osteoporóticas posmenopáusicas que cambiaron estos tratamientos entre sí, tras 24 meses. En concreto, fueron asignados al azar para recibir 24 meses de teriparatida (20 mg diarios), el denosumab (60 mg cada 6 meses), o ambos fármacos. Las mujeres originalmente asignados a la teriparatida recibieron denosumab, los que originalmente fueron asignado a denosumab recibieron teriparatida, y los que originalmente fueron asignados a ambos recibieron un tratamiento adicional de 24 meses de denosumab (grupo combinado a denosumab).

Después de 48 meses, la media de la densidad mineral ósea de la columna se incrementó en un 18,3% pasando de teriparatida a denosumab, en un 14,0% pasando de denosumab a teriparatida y en un 16,0% en la combinación de grupo de denosumab, sin que este aumento difiriese significativamente entre los tres grupos. El total de la densidad mineral ósea de la cadera aumentó más en el grupo de teriparatida a denosumab que en el denosumab a teriparatida (6,6 vs. 2,8%), pero tuvo el mayor incremento en el grupo combinado (8,6%) vs. teriparatida a denosumab y denosumab a teriparatida (p<0,001). Del mismo modo, la densidad mineral ósea femoral cuello aumentó más en el grupo de teriparatida a denosumab (8,3%) y en el grupo combinado a denosumab (9,1%) que el de denosumab a teriparatida (4,9%). Las diferencias entre el grupo combinado a denosumab y el de teriparatida a denosumab no difirieron significativamente. Después de 48 meses, la densidad mineral ósea del radio se mantuvo sin cambios en el grupo de teriparatida a denosumab (0,0%), mientras que disminuyó en un –1,8% en el de denosumab a teriparatida, y aumentó en un 2,8% con la combinación a denosumab.

Con los moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM) se persigue obtener los efectos beneficiosos de los estrógenos evitando sus efectos adversos. Tanto raloxifeno (EFG, Evista®, Optruma®) como bazedoxifeno (Conbriza®) están indicados en el tratamiento y la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. Ambos tienen un efecto positivo sobre la masa ósea, disminuyen los marcadores de remodelado óseo y disminuyen las fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis, pero no las de cadera. Tanto raloxifeno como bazedoxifeno se consideran de elección en mujeres premenopáusicas con un riesgo moderado de fracturas vertebrales y bajo de fracturas de cadera; sin embargo, su eficacia es menor que la de los bisfosfonatos, denosumab o teriparatida, por lo que se consideran fármacos de segunda elección en otras situaciones.

Pese al demostrado efecto antiosteoporótico de la terapia estrogénica, no se recomienda su utilización con esta indicación debido a la incidencia de efectos adversos graves (tromboembolismo pulmonar, accidente cerebrovascular, enfermedad coronaria, cáncer de mama), salvo en mujeres con alto riesgo de facturas en las que no esté indicado otro tratamiento.

Puede considerarse adecuada en pacientes con osteoporosis que reciben estrógenos por presentar un síndrome climatérico. De forma análoga, la tibolona ejerce un efecto positivo sobre la DMO, pero el incremento del riesgo de ictus desaconseja su empleo en osteoporosis. Los resultados en cuanto a efectos sobre la DMO y los marcadores de resorción, y la prevención de fracturas con los fitoestrógenos son también controvertidos. Las isoflavonas parecen tener un efecto favorable sobre la DMO pero no hay suficientes datos en cuanto a prevención de fracturas como para recomendar su uso.

Entre los antirresortivos, las calcitoninas no han llegado a demostrar una reducción del riesgo de fracturas, lo que, añadido a su potencial carcinogénico por vía intranasal, ha dado lugar a que se haya restringido su empleo únicamente a tratamientos de corta duración en la prevención de fracturas por inmovilidad.

Teriparatida (Forsteo®) (20 μg/día) está autorizada en osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, en las que ha demostrado reducir fracturas vertebrales y no vertebrales pero no las de cadera, en varones con aumento del riesgo de fractura y en la osteoporosis asociada a tratamiento mantenido con corticosteroides. Constituye una segunda opción en casos de osteoporosis intensa. Debido al riesgo de hipercalcemia asociado a su uso deben realizarse controles periódicos y no se recomienda superar los 24 meses de tratamiento, a partir de los cuales debe sustituirse por un antirresortivo.

Se ha observado que los pacientes tratados con corticosteroides sufren fracturas con valores de DMO más altos que los considerados de riesgo para la osteoporosis posmenopáusica, por lo que se aceptara la administración temprana de bisfosfonatos en pacientes con fracturas previas por fragilidad, con DMO < 2,0 Z o si se administran dosis de corticoides > 20 mg/ día. En mujeres premenopáusicas con osteoporosis esteroidea grave puede plantearse la conveniencia de administrar teriparatida en lugar de bisfosfonatos por el potencial efecto teratogénico de estos. En mujeres posmenopáusicas y varones de más de 50 años se recomienda administrar antiosteoporóticos si se superan los 5 mg/día de prednisona (o equivalente) durante más de 3 meses. Asimismo, se recomienda hacer a estos pacientes controles de DMO a intervalos más cortos que en la osteoporosis posmenopáusica.

Aunque se han realizado numerosos ensayos clínicos con otros medicamentos y productos (estatinas, suplementos de magnesio, cobre, zinc, sílice, boro, estroncio o magnesio) para la prevención primaria o secundaria de las fracturas óseas osteoporóticas ninguno de ellos ha conseguido demostrar un efecto significativo.

Los ensayos clínicos sobre osteoporosis en varones no tienen la significación de los realizados con mujeres y la mayor parte de ellos tienen como objetivo primario la DMO. Puesto que los resultados son similares a los obtenidos en mujeres, cabe esperar una misma eficacia en la prevención de fracturas.

Por lo tanto, se consideran de primera elección alendronato o risedronato, en pacientes sin problemas digestivos y de los que se espera buena adherencia, denosumab en caso de intolerancia digestiva, ancianos y polimedicados, y teriparatida en casos de osteoporosis grave con alto riesgo de fractura. La eficacia del denosumab en hombres con cáncer avanzado de próstata y sometidos a supresión androgénica también ha sido contrastada en un amplio ensayo clínico controlado con placebo, llevado a cabo a lo largo de 5 años, 3 de ellos con tratamiento, incluyendo pacientes con historial de fracturas vertebrales. Los resultados mostraron diferencias en la DMO de 5-7% vs. placebo en diversas localizaciones al segundo año de tratamiento, diferencias que aumentaron al 6-8% el tercero, mientras que la incidencia de nuevas fracturas vertebrales fue del 1,5 vs. 3,5%. Los efectos diferenciales del denosumab se mantuvieron al considerar aisladamente diferentes subgrupos: ancianos, historial de fracturas previas, muy baja DMO o niveles elevados de C-telopéptido y de fosfatasa alcalina.

Los andrógenos solo están justificados en caso de hipogonadismo, asociados a un antiosteoporótico en caso de osteoporosis. Si se detectase hipercalciuria, pueden administrarse tiazidas.

En la osteoporosis inducida por glucocorticoides, los bisfosfonatos son también, por comodidad y coste, los fármacos de elección, aconsejándose la teriparatida en los casos más graves, pasando a un bisfosfonato tras 24 meses.

Dispensación de medicamentos antiosteoporóticos en farmacia comunitaria (SNS)

El consumo de medicamentos antiosteoporóticos dispensados en oficinas de farmacia comunitarias con receta del Sistema Nacional de Salud se ha reducido en más de la mitad (–53,6%) en los últimos cinco años (2012 a 2017). Las comparaciones en unidades dispensadas solo tienen sentido entre los integrantes de los mismos grupos, ya que no es comparable el número de unidades de un medicamento que requiere una administración diaria (como algunos bisfosfonatos o la teriparatida) con otros de administración semestral (denosumab). Incluso dentro de los bisfosfonatos, además de los formatos de administración diaria, se han ido incorporando formados de administración semanal, quincenal e incluso mensual; en buena parte, estos nuevos formatos justificarían la reducción del número de envases dispensados que se puede observar en la Tabla 8. En cualquier caso, es destacable el incremento del 29% del consumo de teriparatida y, muy especialmente, el de denosumab, que se ha multiplicado por 5.

* Los medicamentos con ranelato de estroncio (Protelos® y Osseor®) fueron retirados del mercado farmacéutico español en agosto de 2017. En 2014, la AEMPS publicó una nota en la que se reflejaba el desfavorable balance beneficio/riesgo de este fármaco, restringiendo su uso exclusivamente a pacientes con osteoporosis severa y elevado riesgo de fractura ósea, que no pudieran utilizar otros medicamentos para esta indicación.

Osteonecrosis y tratamiento antiosteoporótico

La osteonecrosis del maxilar inferior es una reacción adversa grave experimentada por algunos pacientes tratados con determinados fármacos utilizados en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis (bisfosfonatos, denosumab), así como de algunos agentes antiangiogénicos utilizados en oncología. incluye la destrucción progresiva del hueso del maxilar inferior o el maxilar superior. Es poco frecuente con administración oral de bisfosfonatos o denosumab, pero puede ser más frecuente con la administración de bisfosfonato intravenoso para el tratamiento de las microfracturas óseas ligadas a metástasis cancerosas.

Una reciente revisión (Beth-Tasdogan, 2017) solo pudo encontrar un único ensayo clínico aleatorizado, aunque no enmascarado y de baja confiabilidad, que aportase alguna evidencia de que las revisiones dentales a intervalos de tres meses y los tratamientos preventivos pueden ser más efectivos que la atención estándar para la reducción de la incidencia de osteonecrosis maxilar en los individuos que reciben bisfosfonatos intravenosos para el cáncer avanzado. Por otro lado, la evidencia actual es insuficiente para afirmar o refutar un beneficio de cualquiera de las intervenciones evaluadas para la profilaxis de este efecto adverso, incluyendo el empleo de oxígeno hiperbárico como un complemento del tratamiento convencional.

El papel del farmacéutico asistencial

Dada la elevada prevalencia de la osteoporosis, especialmente la posmenopáusica, atendiendo a las peculiaridades demográficas españolas (a nivel mundial, las mujeres españolas tienen la segunda mayor esperanza de vida, tanto al nacer como a los 65 años) y la estrecha relación entre osteoporosis y edad, parece obvio que la actuación para prevenirla y tratarla, en su caso, requiere una amplia combinación de esfuerzos multidisciplinares.

La osteoporosis precisa ser diagnosticada atendiendo a diversos aspectos (anamnesis, pruebas densitométricas y bioquímicas, etc.), obviamente por un médico especialista. Sin embargo, como ya se ha apuntado, está infradiagnosticada en todo el mundo, incluyendo los países más desarrollados sanitaria y económicamente. Por ejemplo, en Alemania solo un 21% de los pacientes con osteoporosis han sido objeto de un diagnóstico apropiado e incluso una proporción inferior han recibido el tratamiento adecuado. La situación en España no es diferente ya que se estima que de los aproximadamente 3 millones de personas se encuentran afectadas por esta patología, tan solo el 18% se encuentran correctamente diagnosticadas.

Por este motivo, la farmacia comunitaria puede y debe participar activamente en la detección de posibles casos de osteoporosis no diagnosticados médicamente, así como en la educación sanitaria de la población (tanto masculina como femenina) sobre esta importante cuestión de salud pública. Obviamente, también debe participar en la optimización del tratamiento potenciando la adherencia al mismo por los pacientes (se trata de uno de los tratamientos con menor adherencia), en la información de medidas relativas al estilo de vida, a las instrucciones para la administración de los medicamentos y a la detección y prevención de interacciones farmacológicas y de efectos adversos. Además, es importante recordar que se debe evitar el uso muchos de los medicamentos empleados en la prevención y tratamiento de la osteoporosis durante la gestación o en aquellas mujeres que planifiquen un embarazo.

Actuación en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis

• Educación sanitaria de la mujer perimenopáusica (climaterio), informando sobre aspectos de su sintomatología que le preocupen y orientándola acerca de los cambios que puede experimentar durante esta etapa.
• Facilitar la detección precoz de los síntomas sugerentes de osteoporosis y controlar parámetros para evitar o minimizar los efectos de las complicaciones a largo plazo, y remitir al paciente al médico cuando los síntomas o signos observados lo requieran.
• Potenciar hábitos de vida saludables en la población general: dieta equilibrada, abandonar el tabaquismo y moderación en el consumo de alcohol, realización de ejercicio físico moderado y mantenimiento de un peso adecuado, exposición al sol; además de recomendar una vida sexual, familiar y socialmente satisfactoria. El ejercicio físico debe hacerse de forma regular, con una intensidad y duración acordes a sus capacidades. Además de los ejercicios específicos para personas con osteoporosis, es recomendable caminar, nadar, etc.
• Subrayar la importancia de una correcta alimentación. Es recomendable ingerir alimentos con alto contenido de calcio, como la leche y sus derivados, fruta, vegetales de hojas verdes, frutos secos y pescados azules (por su contenido en vitamina D). Tan importante como lo anterior es evitar aquellos que impidan o dificulten la absorción de calcio, como sucede en las dietas con un elevado contenido de proteínas y fibras, así como un consumo excesivo de cafeína, alcohol y bebidas de cola que aumentan la eliminación urinaria, al igual que el exceso de sal. Si estas medidas no fuesen suficientes, puede ser recomendable el consumo de un suplemento de calcio y de vitamina, pero solo por indicación del médico. Un exceso de calcio y de vitamina D no solo no reduce el riesgo de osteoporosis, sino que puede ser causa de calcificaciones renales y otros trastornos metabólicos.
• Realizar educación sanitaria para evitar la automedicación, fomentando el cumplimiento terapéutico, verificando que el paciente sabe cómo y cuándo debe tomar su medicación y detectando la posible interacción de la medicación dispensada con otros problemas de salud o medicamentos que tenga el paciente.
• Proponer el servicio de seguimiento farmacoterapéutico, verificando que la medicación es utilizada correctamente, siendo efectiva y segura, discriminando así la posible presencia de problemas relacionados con la medicación (PRM). Se previene así su aparición y además se impide la aparición de resultados no adecuados al objetivo del tratamiento para la osteoporosis.
• Es recomendable una exposición al sol de al menos 15 minutos al día de la cara y el cuello, ya que ayudará al organismo a sintetizar la vitamina D. Si es posible, es preferible tomar el sol en las primeras horas de la mañana, aplicando sobre la piel un filtro solar de factor de protección medio.
• Es importante practicar una higiene postural, adoptando posturas que no retuerzan el esqueleto, especialmente cuando esté sentado o tumbado en la cama, así como al levantarse y acostarse. Los movimientos deben ser lentos, por lo que deben evitarse los cambios bruscos de postura estática o de dirección al caminar. Debe evitarse cargar peso y, en caso necesario, es conveniente hacerlo de forma equilibrada. Debe emplearse un carro para hacer la compra, pero siempre empujándolo con ambas manos, no tirando de él (especialmente si solo se tira con una mano).

Recomendaciones para una correcta administración oral de los bisfosfonatos

En el tratamiento oral con bisfosfonatos existe cierto riesgo de esofagitis, por lo que se aconseja su administración de pie y con un vaso de agua, para favorecer el tránsito digestivo. Se debe tener especial precaución en pacientes con reflujo gastroesofágico, gastritis crónica u otras patologías digestivas.

No se debe disolver ni masticar el comprimido en la boca debido al peligro potencial de ulceración orofaríngea. Deben tomarse de pie y con un vaso de agua, para asegurar el tránsito digestivo adecuado. Estos medicamentos se absorben muy mal por vía oral, lo que obliga a administrarlos en ayunas; además, después de tomar el comprimido, se deben esperar 30-45 minutos (60 minutos para ibandronato) antes de acostarse, de ingerir comida o bebida (salvo agua), de tomar otros medicamentos (especialmente, si se trata de antiácidos, calcio y otros suplementos o vitaminas) y mantener una buena higiene bucodental, especialmente cuando se hayan administrado los bisfosfonatos por vía intravenosa.

Actuación sobre la adherencia al tratamiento

Es bien conocido que la adherencia al tratamiento farmacológico frente a la osteoporosis es uno de los más insatisfactorias de todas las terapias crónicas con medicamentos. La estimación de la persistencia del tratamiento a los 2 años varía entre un 10% y 45%, lo que supone una falta de adherencia que oscila entre el 55% y el 90%.

Un estudio de cohorte utilizando una base de datos de población real para estimar la persistencia de los fármacos anti-osteoporosis, realizado en España en 2017 (Reyes, 2017) muestra que la persistencia del tratamiento farmacológico de la osteoporosis dos años después de ser instaurado es está lejos de ser la adecuada. Los usuarios de teriparatida y denosumab parece que tuvieron una mayor persistencia durante el primer año de tratamiento, aunque solo el denosumab tuvo mayor persistencia a los dos años en comparación con los usuarios de alendronato.

El propósito de este estudio fue estimar la persistencia del mundo real entre los usuarios de incidentes de los medicamentos anti-osteoporosis, ajustando los datos por tipo de tratamiento e indicación, utilizando para ello una cohorte retrospectiva utilizando datos de registros anónimos y datos de dispensación. La elegibilidad de cada caso para ser incluido en el estudio comprendía lo siguiente: mujeres de ≥50 años y usuarios de medicamentos anti-osteoporosis (2012), con datos disponibles por lo menos 12 meses antes del inicio de la terapia. Los motivos de exclusión fueron la existencia de otras enfermedades óseas o de tratamientos con fármacos anti-osteoporosis de uso poco frecuente (n<100). El seguimiento se realizó desde la primera dispensación en la farmacia hasta el cese del tratamiento, fin del estudio, censura o cambio, comparándose la persistencia del tratamiento a uno y dos años con alendronato, comparado con otros bifosfonatos, ranelato de estroncio, moduladores selectivos de receptores de estrógenos, teriparatida y denosumab.

En total, se incluyeron en el estudio 19.253 mujeres. La persistencia bruta – no ajustada – a dos años osciló entre el 10% para el ranelato de estroncio y el 45% para el denosumab, mientras que la persistencia de un año era del 36% y 66%, respectivamente. Al final del primer año y en comparación con los usuarios de alendronato, tanto los usuarios de teriparatida como de denosumab habían reducido el riesgo de cese del tratamiento en un 24% y un 46%, respectivamente. En el segundo año, solo el denosumab presentó una reducción estadísticamente significativa del riesgo de interrupción (40%).

Utilizando un programa de intervención protocolizado, los farmacéuticos pueden disminuir la falta de adherencia a la medicación para la osteoporosis, mediante un seguimiento continuo y sesiones de asesoramiento personalizadas, comenzando desde el inicio del tratamiento. En esta línea están los resultados de un estudio de intervención realizado en Holanda (Stuurman, 2014) que incluyó a 937 pacientes que iniciaron la medicación para la osteoporosis reclutados en 13 farmacias comunitarias. El grupo de intervención (N = 495) recibió la intervención de Monitorización y Optimización de Medicamentos (MeMO), que incluye la monitorización continua de la adherencia de los pacientes a sus medicamentos para la osteoporosis y sesiones de asesoramiento personalizadas con pacientes no adherentes. Los resultados se compararon con un grupo de referencia interno (n = 442) que recibió atención habitual de farmacia. En el grupo de atención habitual, el 32,8% de los pacientes que iniciaron la medicación para la osteoporosis abandonaron o no fueron compatibles, en comparación con el 19,0% de los pacientes en el grupo de intervención; es decir, la tasa de adherencia se incrementó en un 73%. Cabe destacar que el 31% mencionó que la farmacia era el único lugar donde recibían información sobre diversos aspectos de la administración y la actuación de su medicación.

Recomendaciones para evitar las caídas

En pacientes con osteoporosis establecida y, en general, en ­personas mayores es muy importante prevenir las caídas, ya que son la principal causa de fractura ósea. El riesgo de sufrir nuevas fracturas aumenta cuando ya se ha producido una anteriormente. Por ello, debe recomendarse a estas personas que:

• Realice ejercicios para mejorar el equilibrio, la fuerza y corregir la postura.
• Use calzado que ajuste bien al pie y que tenga suela antideslizante, con tacón bajo y ancho.
• En caso necesario, utilice un bastón para mejorar la estabilidad.
• Evite caminar solo con nieve, hielo u otras superficies deslizantes.
• Visitar a su médico si sufre mareos o si nota algún trastorno o disminución de la visión. En este sentido, es muy conveniente acudir al oftalmólogo anualmente para someterse a revisiones oculares o en cualquier momento si nota que ha disminuido su agudeza visual.
• No se levante de la cama rápidamente, espere unos minutos sentado antes de hacerlo. Esto especialmente importante si utiliza medicamentos para conciliar o mantener el sueño.
• Disponga el mobiliario doméstico de forma que quede lo más despejado posible.
• Utilice barras de apoyo en el baño.

Bibliografía