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B. Sangre y Organos HematopoyéticosAnticoagulación: Anticoagulantes de acción directa vs. cumarínicos en la práctica clínica cotidiana

Anticoagulación

Anticoagulantes de acción directa vs. cumarínicos en la práctica clínica cotidiana

En un amplio estudios de cohortes de pacientes tratados con fármacos anticoagulantes en la práctica clínica cotidiana, se ha ha observado que el apixaban es el fármaco más seguro, con menores riesgos de hemorragia mayor, intracraneal y gastrointestinal en comparación con la warfarina. Sin embargo, el rivaroxabán y la dosis baja de apixabán se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa en comparación con la warfarina.

Con el fin de establecer el riesgo real de uso de los anticoagulantes orales directos en relació con warfarina, se llevó a cabo un estudio prospectivo de cohortes abiertas en Gran Bretaña, en el que participaron 132.231 personas que venían recibiendo warfarina, 7.744 dabigatran, 37.863 rivaroxabán y 18.223 apixaban durante al menos los últimos 12 meses anteriores al ingreso al estudio; 103.270 eran pacientes con fibrilación auricular y 92.791 sin fibrilación auricular. El estudio cubrió un periodo comprendido entre 2011 y 2016 y como variable principal se valoró la incidencia de hemorragia grave que condujese a la hospitalización del paciente o su muerte.

En pacientes con fibrilación auricular, en comparación con la warfarina, el apixaban se asoció con una disminución del 34% en el riesgo de hemorragia grave (cociente de riesgo ajustado, HR=0,66; EC95% 0,54 a 0,79) y del 60% en la hemorragia intracraneal (HR=0,40; IC95% 0,25 a 0,64); el dabigatrán se asoció con una disminución del riesgo de hemorragia intracraneal del 55% (HR=0,45; EC95% 0,26 a 0,77). Se observó un aumento del 19% en el riesgo de mortalidad por todas las causas en pacientes que tomaban rivaroxaban (HR=1,19; EC95% 1,09 a 1,29) y del 27% con las dosis más bajas de apixaban (HR=1,27; EC95% 1,12 a 0,79 (1,27, 1,12 a 1,45). En pacientes sin fibrilación auricular, en comparación con warfarina, apixaban se asoció con una reducción del 40% del riesgo de hemorragia grave (HR=0,60; EC95% 0,46 a 0,79), un 45% menos de hemorragia gastrointestinal (HR=0,55; EC95% 0,37 a 0,83 y de hemorragia digestiva alta (HR=0,55; EC95% 0,36 a 0,83); rivaroxaban se asoció con una disminución del 46% del riesgo de hemorragia intracraneal (HR=0,54; EC95% 0,35 a 0,82. Se observó un aumento del 51% del riesgo de mortalidad por todas las causas en pacientes que tomaban rivaroxabán (HR=1,51; EC95% 1,38 a 1,66) y un 34% en aquellos que usaban las dosis más bajas de apixaban (HR=1,34%; EC95% 1,13 a 1,58).

A. Tracto Alimentario y MetabolismoDiabetes mellitus tipo 2: Metformina en embarazadas

Diabetes mellitus tipo 2

Metformina en embarazadas

Un reciente estudio no ha encontrado pruebas de que exista un mayor riesgo de anomalías congénitas no genéticas en niños nacidos de madres tratadas con metformina durante el primer trimestre del embarazo. Aunque los autores del estudio puntualizan que es preciso ampliar la base de estas observaciones, los hallazgos son tranquilizadores dado el uso creciente de metformina en el embarazo.

Con el fin de investigar si la exposición a la metformina durante el primer trimestre del embarazo aumenta el riesgo de anomalías congénitas se ha realizado un estudio exploratorio de casos y controles basado en la población utilizando controles. Para ello, se emplearon datos procedentes de 11 registros europeos de anomalías congénitas de EUROmediCAT que registraron 1.892.482 nacimientos en Europa entre 2006 y 2013. En total, se estudiaron los datos de 50.167 niños afectados por anomalías congénitas (41.242 no genéticos y 8.925 genéticos), incluidos los nacidos vivos, las muertes fetales a partir de las 20 semanas de gestación y las interrupciones del embarazo por anomalías fetales.

Un total de 168 niños afectados por anomalías congénitas (141 no genéticas y 27 genéticas) estuvieron expuestos a la metformina, 3,3 por 1000 nacimientos. No se encontraron pruebas de una mayor proporción de exposición a la metformina durante el primer trimestre entre los bebés con todas las anomalías no genéticas combinadas en comparación con los controles genéticos (OR=0,84; IC95% 0,55 a 1,30). El único resultado significativo fue para la atresia de la válvula pulmonar (OR=3,54; IC95% 1,05 a 12,00, en comparación con los controles no genéticos y 2,86; IC95% 0,79 a 10,30, en comparación con los controles genéticos.

A. Tracto Alimentario y MetabolismoDiabetes mellitus tipo 2: Nueva vía farmacológica dual

Diabetes mellitus tipo 2

Nueva vía farmacológica dual

Un fármaco experimental (MEDI0382) con acción dual tiene el potencial de proporcionar reducciones clínicamente significativas en la glucemia y el peso corporal en personas obesas o con sobrepeso con diabetes tipo 2.

MEDI0382 es un fármaco experimental diseñado para ejercer un efecto agonista combinada y equilibrado sobre el receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el receptor de glucagón, con el objetivo de facilitar el control glucémico y la reducción de peso, en pacientes con diabetes tipo 2 que presenten sobrepeso u obesidad (la gran mayoría). Es bien conocido que la reducción de peso es un aspecto clave para estos pacientes, pese a lo cual muy pocos tratamientos antidiabéticos actuales logran una pérdida de peso clínicamente significativa.

Recientemente, se ha llevado a cabo un estudio de fase 2, aleatorizado, controlado con placebo, doblemente ciego, multicéntrico y con posología múltiple-ascendente, en el que se incluyeron pacientes de 18-65 años con diabetes tipo 2 controlada (niveles de hemoglobina glicosilada A1c [HbA1c] de 6,5-5,5%) y un índice de masa corporal entre 27 y 40 kg/m2. Los pacientes recibieron inyecciones subcutáneas una vez al día del fármaco del estudio a dosis de no más de 300 μg durante 22 días o menos, y una dosis de no más de 200 μg durante 41 días o menos en la segunda parte.

Los resultados mostraron que el área bajo la curva de la glucosa durante las primeras cuatro horas (AUC0-4) disminuyó significativamente con MEDI0382 vs. placebo en un 33% (LS=–32,78; IC95% –36,98 a –28,57). En la población por intención de tratar (ITT), la reducción del peso corporal fue significativamente mayor con MEDI0382 que con placebo, con una diferencia media de –2,14 kg (IC95% –3,13 a –1,31), estadísticamente significativa (p=0,0008). La proporción de pacientes que tuvieron un evento adverso emergente del tratamiento (TEAE) fue similar entre los grupos de tratamiento y el grupo placebo, aunque los trastornos gastrointestinales (72 vs. 40%) y la disminución del apetito (20 vs. 0%) ocurrieron con mayor frecuencia con MEDI0382 que con placebo. Ningún participante en el grupo MEDI0382 tuvo un evento adverso de grado 3 o superior (frente al 8% en el grupo placebo).

Eficacia, efectividad y eficiencia de las vacunas

Es frecuente que utilicemos los tres términos indistintamente al hablar de vacunas, pero son tres conceptos distintos. Para en adelante usarlos correctamente, veamos en qué consiste cada uno de ellos:

La eficacia es la capacidad que se espera que tenga la vacunación bajo condiciones de uso ideales, el efecto de la vacunación sobre la salud o bienestar de la población llevada a cabo en condiciones óptimas. Es la capacidad biológica de la vacuna para proteger al huésped en condiciones ideales.
La efectividad hace referencia al efecto que se espera que alcance la vacunación cuando se lleva a cabo en condiciones habituales. A diferencia de la eficacia, es cuantificable. La eficacia se evalúa en forma experimental, en el laboratorio, y una vez la vacuna haya superado la evaluación de la eficacia se evalúa la efectividad. La evaluación de la efectividad se lleva a cabo realizando estudios en condiciones reales.
La eficiencia es un concepto más económico, referido a la relación entre los resultados y los costes en que se incurre para conseguirlos. Responde a la medida de las consecuencias de la vacunación desde una perspectiva económica, intentando que su rendimiento sea máximo.

Bibliografía

Transporte y conservación de vacunas

Se conoce como cadena de frío al proceso de distribución, transporte, manipulación, conservación y almacenamiento que se produce desde la salida del laboratorio fabricante hasta el momento de la administración de la vacuna a los pacientes, en el que se garantizan las condiciones óptimas de luz y temperatura. En este proceso interviene la industria farmacéutica, el nivel autonómico, los distritos o áreas sanitarias y los centros de vacunación, en el caso de vacunas financiadas; y la industria, los almacenes de distribución, las farmacias, las familias y los centros de vacunación, en casos de vacunas no financiadas.

El mantenimiento de la cadena de frío de las vacunas es fundamental, ya que son medicamentos biológicos, termosensibles y fotolábiles que pueden verse afectados por el frío, el calor y la luz, lo que puede ocasionar una pérdida de su capacidad inmunizante. Además esta pérdida es acumulativa, permanente, no se recupera y se incrementa con el tiempo de exposición.

Las vacunas deben conservarse entre 2 ºC y 8 ºC. Dentro del frigorífico, comprobaremos diariamente las temperaturas máximas y mínimas alcanzadas. Vigilaremos que no estén en contacto con las paredes de la nevera y les daremos preferencia en los estantes centrales en general, aunque procuraremos almacenar las más sensibles al calor en la zona más fría (vacunas atenuadas) y en la zona menos frías, aquellas que pierden su actividad a temperaturas inferiores a 0 ºC (vacunas inactivadas, sobre todos las adsorbidas).

Con respecto a los acumuladores de frío y su uso en el transporte de vacunas, hemos de tener claro, y así transmitírselo a los pacientes, que no deben entrar en contacto directo con las vacunas. Para ello, separaremos vacuna y acumulador con cartones rígidos y gruesos, papel arrugado o placas de poliestireno. A veces, en nuestro celo extremo de que no se rompa la cadena de frío, podemos congelarlas si no tenemos este punto en cuenta, y la inmensa mayoría de las vacunas pierden su eficacia si han sido congeladas.

En el caso en el que tengamos un fallo en la red eléctrica o avería en el frigorífico y sospechemos que haya podido haber una rotura de la cadena de frío, podemos consultar Termofarma®, aplicación del Colegio de Farmacéuticos de Sevilla de acceso libre para toda la comunidad sanitaria y permanentemente actualizada donde podremos introducir el nombre (o parte) del medicamento termosensible (están registrados todos los medicamentos de conservación en nevera, no sólo vacunas) y la herramienta nos devolverá información sobre la estabilidad de dicho medicamento a temperaturas superiores a 8º C y una reseña de la fuente de la que se ha extraído esa información.

Huelga recordar que las vacunas deben conservarse, en la medida de lo posible, en la farmacia y no en las neveras domésticas, donde no existen termómetros de máximos y mínimos que garanticen el control de la temperatura, así que lo ideal es dispensar las vacunas de una en una y no todas las dosis al mismo tiempo. La dispensación ideal es aquella en la que la familia recoge, con su correspondiente prescripción, la vacuna en la farmacia y a continuación acude al centro de vacunación para que sea administrada. En la farmacia haremos una dispensación informada en la que explicaremos al paciente las condiciones de conservación y transporte de la vacuna, no dando nunca por sentado que el paciente conoce dicha información.

Bibliografía

Vacunas antigripales que no dependen del huevo para su producción

Vacunas antigripales actuales: las limitaciones de los huevos

La vacunación antigripal es, sin duda alguna y con mucha diferencia de la siguiente medida más efectiva, la mejor manera de reducir la morbilidad y la mortalidad relacionada con esta enfermedad. Para ponernos en situación, hay que tener en cuenta que esta infección, que ocurre en todo el mundo cada año, ataca a un 20-30% de los niños y a un 5-10% de los adultos; causa entre 3 y 5 millones de casos de enfermedad grave; y entre 250.000 y 500.000 de muertes, causando estragos devastadores en pacientes crónicos, pluripatológicos o con el sistema inmunitario deprimido.

Es paradójico a la luz de estos datos la controversia que existe con esta vacuna. Estos datos epidemiológicos en cualquier otra enfermedad inmunoprevenibles serían alarmantes; una enfermedad que ataca a niños y ancianos, que aniquila enfermos, que ocurre en todos los estratos sociales y que vendrá, sin que podamos evitarlo, de nuevo este otoño, y sin embargo los propios sanitarios, no sólo no la recomendamos a los pacientes para los que está indicada (y financiada) con la suficiente seguridad y rotundidad, sino que incluso nosotros mismos, que nuestra vocación es cuidar, proteger, curar e incluso salvar la vida de nuestros pacientes ¡no nos vacunamos!, poniendo así en riesgo en nuestra labor diaria a las personas por las que trabajamos, a los que se supone que son la razón de nuestro buen hacer profesional.

Es extremadamente paradójico, repito, e incomprensible a todas luces, porque… ¿Qué pasaría si no nos lavásemos las manos antes de operar? ¿Cómo puede haber profesionales tratando pacientes en alas de oncología o cuidados intensivos sin estar vacunados? Es para hacérnoslo mirar, analizarlo y ponerle solución cuanto antes.

Uno de los supuestos motivos por los que la vacuna de la gripe causa reticencia son las limitaciones que tiene, derivadas de su producción en huevos embrionados. La fabricación de la vacuna por esta vía requiere un tiempo largo, 1 o 2 huevos sanos por vacuna y cruzar los dedos para que no haya una epidemia entre las gallinas (como una gripe aviar) que dé al traste con la producción. Además quedan restos de ovoalbúmina en la vacuna que las contraindica en anafilaxia (no confundir con alergia) al huevo. Por último, la cepa salvaje sufre mutaciones para adaptarse al medio de cultivo, lo que hace que se diferencie de las cepas originales perdiendo por tanto especificidad.

Vacunas de cultivos celulares

Las líneas celulares como sustrato en los sistemas de producción de vacunas ofrecen una serie de ventajas nada desdeñables como son:

Permite la planificación con antelación de las cantidades necesarias, con lo que podríamos disponer de las vacunas necesarias en caso de pandemia, cosa que no sucede con los cultivos actuales en huevo. Los cultivos celulares se mantienen congelados, con lo que es más fácil responder a una posible pandemia.
La producción de la vacuna se reduciría en unas 6-8 semanas.
Se reducen el riesgo de contaminación microbiológica y evitan las reacciones alérgicas.
Estas vacunas pueden tener hasta un 30% más de efectividad debido a que los virus no tienden a mutar como sí sucede en los huevos.

Estas líneas celulares presentan una vida media infinita, facilitan la generación de clones y se adaptan a las condiciones de crecimiento en un medio de cultivo en particular. Ejemplos de alternativas de cultivos en huevos son:

MDCK (Madin Darby Canine Kidney): aisladas por primera vez del riñón de un Cocker Spaniel en 1958, comienzan a ser ampliamente utilizada para el aislamiento de virus de la gripe ya que permite el crecimiento de un amplio rango de diferentes cepas y presenta una buena sensibilidad. En junio de 2007 la agencia Europea del Medicamento aprueba Optaflu® (Novartis) para su uso intramuscular. El primer ensayo clínico tuvo lugar en Alemania en 2002 con 40 voluntarios, seguidos de estudios fase II y III en los años siguientes. En noviembre de 2012 la FDA (Food and Drug Administration) aprobó Flucevax® después de que el centro de evaluación e investigación biológica juzgara inadmisible el nombre de Optaflu®. Flucevax® es por tanto la primera vacuna antigripal de cultivo celular aprobada por la FDA. En noviembre de 2009 las autoridades alemanas aprobaron Celtura® (Novartis), vacuna pandémica. Los estudios en fase I llevados a cabo ese año mostraron una respuesta inmunitaria satisfactoria. En 2012 un estudio de vigilancia post-comercialización confirmó el buen perfil de seguridad de la vacuna.
La línea Vero (Línea celular de riñón de Mono Verde Africano) se estableció por primera vez en 1962 y es susceptible a un amplio rango de virus, siendo usada para la producción de vacunas de poliomielitis y rabia en humanos. Distintos estudios han demostrado la capacidad de esta línea para el aislamiento y replicación de virus de gripe A y B. Estas células inducen una respuesta humoral comparable a los biológicos producidos en huevo, siendo además potentes estimulantes de la respuesta celular. Sin embargo las células MDCK generan cargas virales de 2 a 3 veces más altas que las de las células Vero. En 1998, Baxter ya había desarrollado una vacuna derivada de los cultivos celulares. En octubre de 2009 se aprueba en Europa la vacuna pandémica Celvapan®. Otra vacuna manufacturada por Baxter, es Preflucel®, vacuna antigripal estacional de células Vero trivalente inactivada, incluyendo la cepa pandémica A H1N1.
La línea PER. C6, células de retina humana, cumplen los requerimientos regulatorios tanto de Estados Unidos como los europeos para la producción de vacunas antigripales. El laboratorio Sanofi Pasteur, tras obtener la autorización para usar esta línea celular, comenzó en 2009 un ensayo clínico en fase I de su vacuna H7N1. Aunque la vacuna fue bien tolerada, la vacuna resultó tener poca inmunogenicidad y respuesta humoral. Actualmente no hay vacunas de la línea PER. C6 aprobadas para su uso en humanos.
Una alternativa más barata y rápida es el uso de insectos. Se inserta un baculovirus en células de una oruga, Spodoptera frugiperda o cogollero del maíz, y así se consigue una hemaglutinina idéntica a la del virus gripal circulante. Y esto, que parece de ciencia ficción, se traduce en la vacuna Flublock® (Sanofi Pasteur), apto en anafilaxia al huevo y autorizada desde 2013 en Estados Unidos para mayores de 18 años.

Una ventaja de las vacunas de cultivos celulares es que cualquier contaminación accidental puede ser detectada y eliminada, pero a su vez un inconveniente importante es que las instalaciones en las fábricas deben ser adaptadas o reconstruidas por completo. Cada paso en el proceso de fabricación de las vacunas antigripales debe estar constantemente controlado porque existen muchas probabilidades de contaminación: la presencia de virus accidentales en el aislamiento original, virus oncogénicos en los cultivos celulares, contaminación por los trabajadores que los manipulan o en las materias primas.

Vacunas sintéticas

Estas vacunas se sintetizan mediante técnicas de ingeniería genética de las proteínas antigénicas implicadas en la inducción de una respuesta protectora.

El principal problema es que las proteínas sintéticas son lineales y las naturales tienen estructura tridimensional, por lo que se pierde capacidad inmunógena.

La gran ventaja de las vacunas sintéticas es que el proceso de producción no empieza con el virus completo, de los cuales extraemos las proteínas que nos interesan, sino que la secuencia nucleótida de una glicoproteína, como la hemaglutinina HA, es sintetizada artificialmente e introducida en un proceso de producción completamente independiente del virus.

Las vacunas de ADN pueden ser futuras candidatas para la vacunación humana, y bibliotecas preparadas de cepas vacunales pueden utilizarse en el caso de epidemias, y especialmente en el de las pandemias.

Vacunación universal: ¿estamos cerca?

Estas nuevas vías de fabricación de vacunas, además de las ventajas anteriormente mencionadas, pueden estar mostrando el camino hacia una vacuna antigripal universal.

El objetivo es dejar de pensar en las proteínas de la superficie del virus y encontremos alguna del núcleo, más estable. Así, en vez de estimular a los anticuerpos, estimularemos a los linfocitos T, de forma que atacaremos al virus en vez de a la cepa.

Una de las consecuencias de este cambio será que no necesitaremos vacunar cada año, resultando un importante avance en cuanto a protección de la población frente a esta importante amenaza.

Bibliografía

Colirios (parte 2)

Resumen

En este segundo artículo sobre colirios se concretan los protocolos de elaboración de algunos de los más habitualmente prescritos en el ámbito ambulatorio, clasificados por grupo terapéutico. La elaboración de colirios autólogos a base de suero o plasma sanguíneo del propio paciente se describirá en un tercer artículo.

introducción

Actualmente existe un elevado número de medicamentos oftálmicos de eﬁcacia contrastada que no han sido comercializados por motivos económicos o por problemas de estabilidad, dejando a un gran número de pacientes en situación precaria y obligando a los oftalmólogos a acudir a cauces alternativos. Con el ﬁn de cubrir este vacío terapéutico se ha incrementado el uso de fórmulas magistrales y de medicamentos obtenidos mediante la «reformulación» o adaptación a la vía ocular de formulaciones fabricadas para su administración por otras vías. La utilización de medicamentos en estas condiciones, distintas a las descritas en ficha técnica, implica la necesidad de valorar cuidadosamente la evidencia disponible de cada fármaco en cada una de las indicaciones en que se desea usar, asegurando al mismo tiempo la esterilidad, estabilidad y efectividad de las dosis preparadas.(1)

Se ha avanzado mucho en la formulación magistral oftálmica en los últimos años, aunque la tendencia actual es el empleo de fórmulas muy sencillas que tienen un tiempo de permanencia muy bajo sobre la mucosa ocular como consecuencia del intenso aclaramiento precorneal.(2) Por este motivo, para mantener concentraciones terapéuticas, las pautas prescritas suelen ser instilaciones frecuentes aplicadas durante largos periodos. Estas posologías diﬁcultan la adherencia al tratamiento y pueden causar fracasos terapéuticos.

Por ello y porque frecuentemente estos colirios no llevan conservantes y requieren especiales condiciones de conservación, es de suma importancia incorporar una clara y completa hoja de información al paciente, llevar a cabo una dispensación activa y aplicar procedimientos normalizados tanto al proceso de elaboración como al de dispensación.

A continuación se describen algunas de las fórmulas de colirios más habituales clasificadas por su acción farmacológica.

1. ANTIBACTERIANOS

1.1. COLIRIO DE CEFTAZIDIMA 5%(3,4)

DESCRIPCIÓN: Ceftazidima 50 mg/ml colirio 5 ml.

INDICACIONES: Queratitis y otras infecciones oculares graves (fundamentalmente del segmento anterior del ojo) sensibles a este fármaco o en terapia empírica antibiótica.

POSOLOGÍA HABITUAL: Instilar en fondo de saco conjuntival, una gota varias veces al día dependiendo del efecto requerido. Se suele comenzar con 1 gota cada hora. En ocasiones se usa en combinación colirio de tobramicina reforzado alternándose cada dos horas (por ejemplo, horas pares se aplica ceftazidima y horas impares tobramicina). La pauta se puede ir espaciando a medida que se avanza en el tratamiento.

MEDIOS Y MATERIAS PRIMAS:

Campana de flujo laminar, bata, gorro y mascarilla desechables, guantes estériles, filtro esterilizante, envase colirio estéril 5 ml, 2 jeringuillas 10 ml, agujas intramusculares (0,8×40).

MODUS OPERANDI: La elaboración del colirio se realiza en condiciones de esterilidad, trabajando en campana de flujo laminar.

Reconstituir el vial de Ceftazidima de 1g con 9,4 ml3 de API, con lo que se obtienen 10 ml de solución con una concentración 100 mg/ml (10%). Agitar, manteniendo la aguja clavada en el vial para ventilarlo y evitar la sobrepresión del dióxido de carbono que se forma durante la reconstitución, hasta completa disolución.
Con una jeringa de 10 ml, tomar 5 ml de suero fisiológico y a continuación 5 ml de la solución anterior.
Introducir esta solución en dos frascos de colirio estériles de 5 ml, mediante filtración esterilizante.
Cerrar y etiquetar.

CONSERVACIÓN: Refrigerado (2-8 °C) o congelado (–20 °C).
CADUCIDAD: 45 días en congelador. Refrigerado 2 semanas, 1 semana después de abierto.
OBSERVACIONES: no lleva conservantes, por lo que se debe asesorar al paciente para que se lave las manos antes de cada uso, lo aplique con máxima pulcritud y respete la cadena del frío.

1.2. COLIRIO DE CEFUROXIMA 5%(3)

DESCRIPCIÓN: Cefuroxima 50 mg/ml colirio 5 ml.
INDICACIONES: Infecciones sensibles como conjuntivitis por Branhamella catarrhalis y Haemophyllus influenzae.
POSOLOGÍA HABITUAL: Instilar en fondo de saco conjuntival, una gota cada 2 horas (esta pauta puede variar según la evolución).
MEDIOS Y MATERIAS PRIMAS:

Campana de flujo laminar, bata, gorro y mascarilla desechables, guantes estériles, filtro esterilizante, envase colirio estéril 5 ml, 2 jeringuillas 5 ml, agujas intramusculares (0,8 × 40).

MODUS OPERANDI: La elaboración del colirio se realiza en condiciones de esterilidad, trabajando en campana de flujo laminar.

Desprecintar el vial, limpiar el elastómero con alcohol de 70º y dejar secar.
Reconstituir el vial de cefuroxima de 250 mg con 5 ml de BSS, con lo que se obtienen 5 ml de solución con una concentración 50 mg/ml (5%).
Aspirar todo el contenido del vial con una nueva jeringa de 5 ml y depositarlo en un frasco de colirio estéril a través de filtración esterilizante.

Cerrar y etiquetar

CONSERVACIÓN: Refrigerado (2-8°C).
CADUCIDAD: 1 semana.
OBSERVACIONES: No lleva conservantes, por lo que se debe asesorar al paciente para que se lave las manos antes de cada uso, lo aplique con máxima pulcritud y respete la cadena del frío.

1.3. COLIRIO DE TOBRAMICINA REFORZADO(3,5,6)

DESCRIPCIÓN: Tobramicina 20mg/ml colirio 5 ml.
INDICACIONES: La tobramicina es un aminoglucósido activo frente a bacterias gramnegativas (Klebsiella, Serratia, Pseudomonas…). Por vía tópica ocular se utiliza como antiséptico para el tratamiento de infecciones oculares graves, asociado a colirios de cefalosporinas (por ejemplo cefuroxima) o de vancomicina.
POSOLOGÍA HABITUAL: Instilar en fondo de saco conjuntival, una gota varias veces al día dependiendo del efecto requerido. Se suele comenzar con 1 gota cada hora. En ocasiones se usa en combinación con colirio de ceftazidima o de vancomicina alternándose cada dos horas (por ejemplo, horas pares se aplica ceftazidima o vancomicina y horas impares tobramicina). La pauta se puede ir espaciando a medida que se avanza en el tratamiento.
MEDIOS Y MATERIAS PRIMAS:

Campana de flujo laminar, bata, gorro y mascarilla desechables, guantes estériles, filtro esterilizante, envase colirio estéril 5 ml, 1 jeringuilla 5 ml, 1 agujas (0,8 × 40).

MODUS OPERANDI: La elaboración del colirio reforzado se realiza en condiciones de esterilidad, trabajando en campana de flujo laminar.

Extraer 1,8 ml de la ampolla de tobramicina con una jeringa de 5 ml.
Completar la jeringa con 3,2ml de Tobrex® colirio, con lo que se obtienen 5 ml de solución con una concentración 20 mg/ml (2%).
Pasar el contenido de la jeringa a un envase de colirio estéril mediante filtración esterilizante.
Cerrar y etiquetar.

CONSERVACIÓN: Refrigerado (2-8°C).
CADUCIDAD: 1 semana.
OBSERVACIONES: Aunque lleva los conservantes de Tobrex®, éstos se encuentran diluidos. Se debe asesorar al paciente para que se lave las manos antes de cada uso, lo aplique con máxima pulcritud y respete la cadena del frío.

La administración simultanea de colirio de tobramicina con colirios de cefalosporinas (cefuroxima) puede dar lugar a precipitados “in situ” con la consiguiente pérdida de actividad farmacológica, por lo que se recomienda separar como mínimo 30 minutos las aplicaciones de ambos colirios.

1.4. COLIRIO VANCOMICINA 5%(6,7)

DESCRIPCIÓN: Vancomicina 50 mg/ml colirio 10 ml.
INDICACIONES: Prevención y/o tratamiento de queratitis y otras infecciones oculares graves (fundamentalmente del segmento anterior del ojo) por gérmenes sensibles a este fármaco o en terapia empírica antibiótica.
POSOLOGÍA HABITUAL: Instilar en fondo de saco conjuntival, una gota varias veces al día dependiendo del efecto requerido. Se suele comenzar con 1 gota cada hora. En ocasiones se usa en combinación con colirio reforzado de tobramicina alternándose cada dos horas (por ejemplo, horas pares se aplica vancomicina y horas impares tobramicina). La pauta se puede ir espaciando a medida que se avanza en el tratamiento.
MEDIOS Y MATERIAS PRIMAS:

Campana de flujo laminar, bata, gorro y mascarilla desechables, guantes estériles, filtro esterilizante, envase colirio estéril 10 ml, 2 jeringuillas 10 ml, 2 agujas (0,8 × 40).

MODUS OPERANDI: La elaboración del colirio se realiza en condiciones de esterilidad, trabajando en campana de flujo laminar.

Desprecintar el vial, limpiar el elastómero con alcohol de 70º y dejar secar.
Reconstituir el vial de vancomicina 500 mg con 10 ml de glucosa 5%, con lo que se obtienen 10 ml de solución con una concentración 50 mg/ml (5%).
Aspirar todo el contenido del vial con una nueva jeringa de 10 ml y depositarlo en un frasco de colirio estéril a través de filtración esterilizante.
Cerrar y etiquetar.

CONSERVACIÓN: Refrigerado (2-8 °C) o congelado (–20 °C).
CADUCIDAD: 45 días congelado, 9 días refrigerado (1 semana después de abierto).
OBSERVACIONES: Este preparado contiene como excipiente glucosa 5%, desecharlo si contiene partículas o precipitados. No lleva conservantes, por lo que se debe asesorar al paciente para que se lave las manos antes de cada uso, lo aplique con máxima pulcritud y respete la cadena del frío.

2. ANTIFÚNGICOS

2.1. COLIRIO VORICONAZOL 1%(8,9,10)

DESCRIPCIÓN: Voriconazol 10 mg/ml colirio 10 ml.
INDICACIONES: El voriconazol es un antifúngico triazólico de segunda generación con mayor potencia y espectro que el fluconazol. Es altamente eficaz para el tratamiento de las queratitis causadas por Aspergillus y Candida. Además, es uno de los pocos fármacos activos contra Scedosporium Apiospermum que puede causar Queratomicosis severa, una infección rara pero que amenaza la visión. Su tratamiento combina la administración sistémica y tópica de voriconazol.
POSOLOGÍA HABITUAL: Instilar en fondo de saco conjuntival, 1 gota varias veces al día dependiendo del efecto requerido. Se suele comenzar con una gota cada hora. La terapia antifúngica suele ser mantenida durante al menos 4 a 6 semanas.
MEDIOS Y MATERIAS PRIMAS:

Campana de flujo laminar, bata, gorro y mascarilla desechables, guantes estériles, filtro esterilizante, envases colirio estéril 5 ml, 2 jeringas de 20 ml, 1 jeringa de 10 ml, agujas (0,8 × 40).

MODUS OPERANDI: La elaboración del colirio se realiza en condiciones de esterilidad, trabajando en campana de flujo laminar.

Desprecintar el vial, limpiar el elastómero con alcohol de 70º y dejar secar.
Reconstituir el vial de voriconazol 200 mg con 19 ml de agua para inyección (se obtienen 20ml de líquido extraíbles de concentración 10 mg/ml).
Agitar suavemente hasta que la solución esté libre de partículas visibles.
Aspirar todo el contenido del vial con una jeringa de 20 ml y depositar en frascos de colirio estéril de 5 ml por filtración esterilizante.
Cerrar y etiquetar.

CONSERVACIÓN: Refrigerado (2-8 °C) o congelado (–20 °C).
CADUCIDAD: 45 días en congelador y, una vez abierto, 9 días en frigorífico.
OBSERVACIONES: Al reconstituir el vial de voriconazol se produce un aumento del volumen respecto al disolvente añadido. El colirio no lleva conservantes, por lo que se debe asesorar al paciente para que se lave las manos antes de cada uso, lo aplique con máxima pulcritud y respete las condiciones de conservación.

3. ANTIAMEBIANOS

3.1. COLIRIO CLORHEXIDINA 0,02%(3,5,11)

DESCRIPCIÓN: Clorhexidina 0,2 mg/ml colirio 5 ml.
INDICACIONES: Infecciones del segmento anterior del ojo por gérmenes sensibles a este fármaco, como queratitis por Acanthamoeba.
POSOLOGÍA HABITUAL: Inicialmente aplicar 1 gota cada 1 o 2 horas, esta pauta puede variar según la evolución. Es frecuente que el tratamiento se tenga que prolongar 2-3 meses.
MEDIOS Y MATERIAS PRIMAS:

Campana de flujo laminar, 4 jeringas 10 ml y 4 agujas, 1 jeringuilla 1 ml, 1 jeringuilla 0,5 ml, guantes estériles, filtro esterilizante (0.22 micras), solución fisiológica para perfusión 50 ml, 1 ampolla API 10 ml, 2 envases colirio estériles de 5 ml.

MODUS OPERANDI: La elaboración del colirio se realiza en condiciones de esterilidad, trabajando en campana de flujo laminar.

Tomar 10 ml de aire en una jeringa de 10 ml (jeringa A).
Tomar 0,1 ml de la solución comercial de clorhexidina digluconato 20 % empleando una jeringa de 0,5 ml y pasarlos a la jeringa A través de su cono.
Tomar API con otra jeringa de 10ml y completar con él el volumen de la jeringa A (hasta 10 ml), mezclar mediante agitación manual. De esta forma la concentración de clorhexidina será de 2 mg/ml (0,2 %).
Tomar 10 ml de aire en otra jeringa de 10 ml (jeringa B).
Tomar 1 ml de la solución de clorhexidina de la jeringa A empleando una jeringa de insulina y pasarlo a la jeringa B a través del cono de la aguja de dicha jeringa.
Tomar aproximadamente 10 ml de SF con otra jeringa de 10 ml, completar con él el volumen de la jeringa B (hasta 10 ml) y mezclar mediante agitación manual. De este modo la concentración de clorhexidina será de 0,2 mg/ml (0,02 %).
Se realiza la filtración esterilizante a través de un filtro de 0,22 micras acoplado a la jeringa B, vertiendo 5 ml de solución en cada frasco de colirio estéril.
Cerrar los envases de colirio y etiquetar.

CONSERVACIÓN: A temperatura ambiente (menor de 25 °C).
CADUCIDAD: 2 meses antes de abrir el envase. Desechar a los 4 días después de abierto.
OBSERVACIONES: Las soluciones acuosas de clorhexidina se contaminan fácilmente, por lo que además de la estabilidad físico-química hay que tener en cuenta su estabilidad microbiológica. A pesar de su eficacia en el tratamiento de la queratitis por Acanthamoeba, la falta de datos en la literatura sobre la estabilidad de la formulación limita su uso clínico. Parte de la bibliografía referida a la preparación del colirio recomienda su almacenamiento en frigorífico, aunque en la literatura química se recomienda su conservación a temperatura ambiente, ya que tanto a altas como a bajas temperaturas la clorhexidina es inestable. Parece que la clorhexidina a bajas concentraciones puede adsorberse al polietileno de baja densidad (LDPE). El colirio no lleva conservantes, por lo que se debe asesorar al paciente para que se lave las manos antes de cada uso y lo aplique con máxima pulcritud.

4. CORTICOIDES

4.1. COLIRIO METILPREDNISOLONA 1%(12,13)

DESCRIPCIÓN: Metilprednisolona 10 mg/ml colirio 4 ml.
INDICACIONES: Glucocorticoide indicado en procesos alérgicos e inflamatorios severos, agudos y crónicos, que afectan a los ojos y sus anexos, como: úlceras marginales corneales alérgicas, inflamación del segmento anterior, conjuntivitis alérgica, queratitis, Keratoconjuntivitis sicca…
POSOLOGÍA HABITUAL: 1 gota 3 veces al día, esta pauta puede variar según la evolución.
MEDIOS Y MATERIAS PRIMAS:

Campana de flujo laminar, 1 jeringuillas 2 ml, 1 jeringuilla 5 ml, 2 agujas (0,8 × 40), guantes estériles, filtro esterilizante, solución fisiológica para perfusión 50 ml, envase colirio estéril 5 ml.

MODUS OPERANDI: La elaboración del colirio se realiza en condiciones de esterilidad, trabajando en campana de flujo laminar.

Reconstituir los 40 mg de metilprednisolona con 2 ml de API en la propia ampolla del principio activo (en el caso del Urbason® la especialidad incluye los 2 ml de disolvente necesarios).
Con una jeringa de 5 ml, tomar 2 ml de SF y a continuación los 2 ml de metilprednisolona anteriormente disueltos.
Verter los 4 ml de solución al 0,5% en un frasco colirio estéril mediante filtración esterilizante.
Cerrar el envase y etiquetar.

CONSERVACIÓN: Refrigerado (2-8 ºC) o congelado (–20 ºC).
CADUCIDAD: 60 días en congelador y, una vez abierto, 7 días en frigorífico.
OBSERVACIONES: El colirio de metilprednisolona se usa en diversas concentraciones (entre 0,1% y 1%) para la elaboración de las cuales se puede adaptar el presente PNT. El colirio no lleva conservantes, por lo que se debe asesorar al paciente para que se lave las manos antes de cada uso, lo aplique con máxima pulcritud y respete las condiciones de conservación.

5. INMUNOSUPRESORES

5.1. COLIRIO DE CICLOSPORINA 2% 3,14

DESCRIPCIÓN: Ciclosporina 20 mg/ml colirio 10 ml.
INDICACIONES: Tratamiento de la queratitis grave en pacientes adultos con xeroftalmía que no mejoran pese al tratamiento con lágrimas artificiales. Afecciones del segmento anterior del ojo que cursan con una respuesta autoinmune que quiera ser suprimida: ojo seco, conjuntivitis alérgicas, enfermedad injerto contra huésped, etc.
POSOLOGÍA HABITUAL: 1 gota cada 24 horas.
MEDIOS Y MATERIAS PRIMAS:

Balanza, campana de flujo laminar, vaso de precipitados, 1 jeringuilla 10 ml, 2 agujas (0,8 × 40), guantes estériles, filtro esterilizante, envase colirio estéril 10 ml.

MODUS OPERANDI: La elaboración del colirio se realiza en condiciones de esterilidad, trabajando en campana de flujo laminar.

Pesar 0,2 g de ciclosporina.
Añadir el principio activo en ¾ partes del miristato de isopropilo agitando hasta disolución.
Completar hasta 10 ml con el resto del solvente.
En campana de flujo laminar, envasar en envase estéril de 10 ml mediante filtración esterilizante. Si no se parte de principios activos estériles, se recomienda llevar a cabo una doble filtración esterilizante.

CONSERVACIÓN: A temperatura ambiente.
CADUCIDAD: 4 semanas, 7 días después del primer uso.
OBSERVACIONES: Dado que recientemente se ha comercializada en España la ciclosporina 1 mg/ml (0,1%) colirio en emulsión como medicamento de fabricación industrial, actualmente como fórmula se prepara a concentraciones mayores que incluso llegan al 2%. Se han elaborado formulaciones acuosas y oleosas de colirios de ciclosporina al 2% con vehículos como miristato de isopropilo, macrogolglicéridos de oleilo, triglicéridos de cadena media, aceite de oliva y suero fisiológico. La fórmula de ciclosporina y miristato de isopropilo resulta la más adecuada por lo que es la que se propone en este artículo. El colirio no lleva conservantes, por lo que se debe asesorar al paciente para que se lave las manos antes de cada uso, lo aplique con máxima pulcritud y respete las condiciones de conservación.

5.2. COLIRIO TACROLIMUS 0,03%(15)

DESCRIPCIÓN: Tacrólimus 0,3 mg/ml colirio 10 ml.
INDICACIONES: Inmonumodulador y lacrimomimético indicado en procesos asociados a la infiltración conjuntival y/o corneal de linfocitos y células plasmáticas.
POSOLOGÍA HABITUAL: La posología habitual es de una gota 2 veces al día en el ojo/s afectado. Pudiendo variar en función de la gravedad.
MEDIOS Y MATERIAS PRIMAS:

Balanza, campana de flujo laminar, mortero, 1 jeringuilla 10 ml, 2 agujas (0,8 × 40), guantes estériles, filtro esterilizante, envase colirio estéril 10 ml.

MODUS OPERANDI: La elaboración del colirio se realiza en condiciones de esterilidad, trabajando en campana de flujo laminar.

Pesar los 3 mg de tacrólimus.
Pulverizar en el mortero para facilitar la posterior disolución.
Incorporar el aceite de oliva estéril poco a poco hasta obtener una solución homogénea.
En campana de flujo laminar, envasar en envase estéril de 10 ml mediante filtración esterilizante.

CONSERVACIÓN: a temperatura ambiente.
CADUCIDAD: 3 meses, 7 días después del primer uso.
OBSERVACIONES: El colirio no lleva conservantes, por lo que se debe asesorar al paciente para que se lave las manos antes de cada uso, lo aplique con máxima pulcritud y respete las condiciones de conservación. Este mismo PNT se puede utilizar para elaborar el colirio con miristato de isopropilo como vehículo.

6. MUCOLÍTICOS

6.1. COLIRIO ACETILCISTEÍNA 5%(16)

DESCRIPCIÓN: acetilcisteína 50 mg/ml colirio 10 ml.
INDICACIONES: La N-acetilcisteína es un derivado del aminoácido cisteína. Por vía tópica ocular se utiliza, como mucolítico, para el tratamiento de afecciones del ojo como la queratitis seca filamentosa y para la cicatrización en quemaduras por álcali.
POSOLOGÍA HABITUAL: Según criterio médico. Generalmente se recomienda 1 o 2 gotas 3 o 4 veces al día.
MEDIOS Y MATERIAS PRIMAS:

Balanza, campana de flujo laminar, vaso de precipitados, 1 jeringuilla 10 ml, 2 agujas (0,8 × 40), guantes estériles, filtro esterilizante, envase colirio estéril 10 ml.

MODUS OPERANDI: La elaboración del colirio se realiza en condiciones de esterilidad, trabajando en campana de flujo laminar.

Pesar los 500 mg de acetilcisteína.
Disolverla en ¾ partes del API hasta disolución.
Ajustar el pH a 6-7,5, con la cantidad mínima necesaria de hidróxido de sodio.
Enrasar hasta 10 ml con el resto de API.
En campana de flujo laminar, envasar, previa doble filtración esterilizante con filtro 0,22 μm, 10 ml en un frasco para colirio opaco.
Cerrar y etiquetar.

CONSERVACIÓN: Congelado (–20 °C) o refrigerado (2-8 °C).
CADUCIDAD: 45 días congelado, 3 días refrigerado una vez abierto.
OBSERVACIONES: Si no se parte de principios activos estériles, se recomienda llevar a cabo una doble filtración esterilizante. Se ha usado en diversas concentraciones (entre 10% y 20%) para la elaboración de las cuales se puede adaptar el presente PNT. También se ha propuesto su elaboración partiendo de las ampollas de Actilcisteína de fabricación industrial (Flumil®, Hidonac®). La Acetilcisteina es incompatible con numerosos antibióticos por lo que se debe espaciar su aplicación. El colirio no lleva conservantes, por lo que se debe asesorar al paciente para que se lave las manos antes de cada uso, lo aplique con máxima pulcritud y respete las condiciones de conservación.

7. CITOTÓXICOS

7.1. COLIRIO MITOMICINA-C 0,02%(3)

DESCRIPCIÓN: Mitomicina-C 0,2 mg/ml colirio 5 ml.
INDICACIONES: Afecciones del segmento anterior del ojo que cursan con una mitosis acelerada, como tumores de la conjuntiva. También en postcirugía para evitar la excesiva fibrosis/cicatrización postoperatoria, como en la cirugía del pterigium, de la dacriocistorrinostomia o del glaucoma. Concentraciones mayores de mitomicina-C (0,04%) se han mostrado útiles en el tratamiento de melanosis corneal y conjuntival, melanoma conjuntival y en neoplasia melanocítica conjuntival.
POSOLOGÍA HABITUAL: Instilar en fondo de saco conjuntival, una gota varias veces al día dependiendo del efecto requerido. La pauta más habitual es 1 gota 2 veces al día.
MEDIOS Y MATERIAS PRIMAS:

Campana de flujo laminar vertical, jeringuilla 10 ml, jeringuilla 5 ml, 2 agujas, guantes estériles, filtro esterilizante, solución fisiológica para perfusión 50 ml, envase colirio estéril 5ml.

MODUS OPERANDI: La elaboración del colirio se realiza en condiciones de esterilidad, trabajando en campana de flujo laminar vertical.

Desprecintar el vial, limpiar el elastómero con alcohol de 70º y dejar secar.
Reconstituir el vial de MMC de 10 mg con 10 ml de suero fisiológico estéril, obteniéndose 10 ml de solución con una concentración 1 mg/ml (0,1%).
Con una jeringa de 5 ml, tomar 4 ml de SF y a continuación 1 ml de la solución de MMC 0,1%. De este modo obtenemos 5 ml de solución 0,2 mg/ml (0,02%).
Depositar mediante filtración esterilizante en un envase de colirio estéril de 5 ml.
Cerrar el envase de colirio y etiquetar.

CONSERVACIÓN: nevera.
CADUCIDAD: 14 días antes de abrir el envase, 1 semana después de abierto.
OBSERVACIONES: La mitomicina es un fármaco citotóxico, por lo que en su manipulación, dispensación, información al paciente y eliminación de residuos se deben emplear las técnicas y precauciones adecuadas. Instruir al paciente para evitar prolongaciones no descritas del tratamiento que pudieran incrementar las reacciones adversas al fármaco. El colirio no lleva conservantes, por lo que se debe asesorar al paciente para que se lave las manos antes de cada uso, lo aplique con máxima pulcritud y respete las condiciones de conservación.

8. ANTICOLINÉRGICOS

8.1. COLIRIO ATROPINA 0,01%(17,18)

DESCRIPCIÓN: Atropina 0,1 mg/ml colirio 10 ml.
INDICACIONES: La atropina es un fármaco antagonista no selectivo del receptor muscarínico que provoca midriasis, dilatación de la pupila y cicloplejía, es decir parálisis del músculo ciliar por acomodación. En colirio al 0,01% se indica como tratamiento crónico para frenar la progresión de la miopía en los niños. Se considera recomendable comenzar el tratamiento con dioptrías iniciales bajas (alrededor de 1 dioptría) y a edades tempranas (sobre los 10-11 años).
POSOLOGÍA HABITUAL: 1 gota al día, preferiblemente por la noche. El tratamiento debe mantenerse durante varios años.
MEDIOS Y MATERIAS PRIMAS:

Campana de flujo laminar, vaso de precipitados, jeringuilla 10 ml, 2 agujas, guantes estériles, filtro esterilizante, solución fisiológica para perfusión 50 ml, 10 envases para colirio estériles 10 ml.

MODUS OPERANDI: La elaboración del colirio se realiza en condiciones de esterilidad, trabajando en campana de flujo laminar.

Pesar o medir todos los componentes de la fórmula.
Añadir el principio activo en ¾ partes del solvente agitando hasta disolución. Dado que el sulfato de atropina es un polvo cristalino blanco, muy soluble en agua, se utiliza como vehículo agua purificada y estéril.
Añadir lentamente el resto de componentes hasta su completa disolución.
Completar hasta el volumen total especificado en la fórmula, con el resto del solvente.
En campana de flujo laminar, envasar en envases estériles de 10 ml mediante filtración esterilizante. Si no se parte de principios activos estériles, se recomienda llevar a cabo una doble filtración esterilizante.

CONSERVACIÓN: Refrigerado (2-8 ºC) o temperatura ambiente (≤25 ºC).
CADUCIDAD: 2 meses antes de su apertura y, una vez abierto, 7 días.
OBSERVACIONES: La bibliografía acerca del uso del colirio de atropina 0,01% es abundante pero es escasa la información sobre su elaboración. La administración sucesiva de formulaciones oftálmicas con conservantes generan, un efecto tóxico sobre la superficie ocular, observándose en los pacientes problemas de inflamación y síndrome de ojo seco, por lo que a priori, sería mejor encontrar formulaciones que prescindan del cloruro de benzalconio. Para el presente artículo se han seleccionado algunas de las posibles fórmulas descritas, pero se proponen otras incluida su elaboración mediante la simple dilución con SF o API del colirio de atropina comercial. Actualmente, aún se precisan estudios más exhaustivos para establecer cuántos años se debe mantener el tratamiento y si dosis menores que 0,01% pueden llegar a ser eficaces. Además se ha constatado la existencia de un efecto “rebote”, acelerándose nuevamente la progresión de la miopía tras la interrupción del tratamiento. Por todo ello, antes de iniciar el tratamiento se debe valorar cuidadosamente cada caso y la fórmula más adecuada a emplear, ya que se debe tener en cuenta que el colirio se aplicará en niños y de forma probablemente crónica.

AGRADECIMIENTOS

A Juan del Arco Ortiz de Zarate y Sonia Sanz Olmos, miembros del grupo Higea del COFBI, por sus sugerencias y aportaciones.

bibliografía

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Información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia que decide el Comité Europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC)

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado cambios en la información autorizada de las fichas técnicas y de los prospectos de los medicamentos europeos por motivos de seguridad. Una vez que se revisan y evalúan los datos de los informes periódicos de seguridad (IPS; en inglés PSUR), de forma colaboradora entre todas las 28 agencias nacionales, se presentan los cambios y se acuerdan en las reuniones mensuales del PRAC. A continuación se muestran los últimos cambios de información de seguridad acordados recientemente en el PRAC.

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado los cambios en las fichas técnicas y los prospectos de los siguientes medicamentos que se describen en la Tabla 1, según informa1,2 la AEMPS en sus Boletines Mensuales de mayo y junio de 2018.

Las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos pueden consultarse en la web de la AEMPS, dentro de la sección CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos.

Referencias

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Nueva información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia. Boletín Mensual de la AEMPS sobre Medicamentos de uso Humano, mayo 2018, páginas 12 a 15. Disponible en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/informa/boletines-AEMPS/boletinMensual/2018/mayo/boletin-mayo.htm (consultado 29 agosto 2018).
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Nueva información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia. Boletín Mensual de la AEMPS sobre Medicamentos de uso Humano, junio 2018, páginas 9 a 11. Disponible en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/informa/boletines-AEMPS/boletinMensual/2018/junio/boletin-junio.htm (consultado 29 agosto 2018).

IMPORTANTE

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H. A su vez se integra en el Sistema Europeo de Farmacovigilancia que desde 1995 coordina la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y participa desde 1984 en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, junto con más de 130 países.

¿QUÉ NOTIFICAR? Se deben notificar las sospechas de RAM:

– con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

– principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento,

– con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con triángulo negro en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/seguimiento_adicional.htm#lista_europea

– las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,
– las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).

¿CÓMO NOTIFICAR? No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

MÉTODO ELECTRÓNICO: desde el 15 de enero de 2013 se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿DÓNDE CONSEGUIR TARJETAS AMARILLAS? Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.

¿DÓNDE CONSULTAR LAS FICHAS TÉCNICAS Y PROSPECTOS DE LOS MEDICAMENTOS? En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es >> seleccionando >> ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT Plus.
NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Valproato (▼Depakine® / ▼Depakine Crono®, ▼Ácido Valproico Ges®): nuevas restricciones de uso y puesta en práctica del programa de prevención de embarazos

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha difundido la información actualizada sobre las restricciones de uso para valproato, para evitar los problemas teratogénicos y de desarrollo cognitivo. Así mismo se ha distribuido una Carta dirigida a profesionales sanitarios con los documentos y materiales de minimización de riesgo orientados a implantar el Programa de Prevención de Embarazos con este tratamiento.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado1 de las restricciones de uso y del Programa de Prevención de Embarazos (PPE), con sus materiales informativos disponibles. Junto con esta Nota informativa se ha preparado un texto informativo para que los laboratorios titulares de los medicamentos con valproato/valproico envíen cartas2 personalizadas (o DHPC) a los médicos prescriptores informando de las restricciones y de los materiales informativos.

Como continuación de la nota informativa sobre nuevas medidas para evitar la exposición a valproato durante el embarazo (ver Nota informativa3 MUH (FV) 3/2018, y comentarios en PAM n.º 411), la AEMPS ha comunicado la disponibilidad de materiales informativos sobre el Programa de Prevención de Embarazos (PPE) que debe cumplirse.

El objetivo de estos materiales es conseguir que los profesionales sanitarios y las pacientes conozcan los riesgos de malformaciones congénitas/trastornos del neurodesarrollo en la descendencia, si se toma durante el embarazo, las condiciones del tratamiento y las medidas que deben adoptarse según la situación particular de cada mujer que recibe el tratamiento.

La información de estos materiales es complementaria a la aportada en la ficha técnica y prospecto, y consiste en:

Guía para profesionales sanitarios: incluye información detallada sobre el Programa de Prevención de Embarazos para valproato, las medidas que deben adoptarse en niñas y en mujeres con capacidad de gestación y las responsabilidades de los distintos profesionales sanitarios que pueden atender a estas mujeres (ver en: https://cima.aemps.es/cima/DocsPub/15/1096).
Formulario de conocimiento de riesgos: documento que debe cumplimentar y firmar el médico que establece el tratamiento y la paciente, al inicio del tratamiento y en revisiones posteriores al menos anuales, elaborado para confirmar que se transmite a la paciente la información sobre los riesgos en el embarazo y que ésta los ha entendido (ver en: https://cima.aemps.es/cima/DocsPub/15/1095).
Guía de la paciente: información específica para la paciente sobre los riesgos durante el embarazo y las medidas que debe adoptar mientras esté en tratamiento con valproato, según su situación particular (ver en: https://cima.aemps.es/cima/DocsPub/16/1097).
Tarjeta de la paciente: tarjeta recordatoria de los riesgos y de las medidas a adoptar. En los próximos meses se incluirá en los envases de Depakine®/ Depakine Crono® (ver en la web de la AEMPS: https://cima.aemps.es/cima/DocsPub/16/1098).

Estos materiales están siendo distribuidos entre los profesionales sanitarios por el laboratorio titular de Depakine®/Depakine Crono® (Sanofi), al que pueden solicitarse ejemplares adicionales.

También están disponibles en la web de la AEMPS en formato descargable e imprimible, tanto en la sección CIMA como en la de farmacovigilancia de medicamentos de uso humano/información sobre prevención de riesgos. En cada uno de los 4 materiales anteriores se indica su sitio web al final entre paréntesis.

Es necesario utilizar estos materiales para informar a todas las pacientes en tratamiento con valproato y seguir estrictamente las condiciones de uso autorizadas descritas en las fichas técnicas de estos medicamentos.

Elementos clave del Programa de Prevención del Embarazo (PPE)

El médico que prescriba este medicamento debe garantizar que:

Se evalúan las circunstancias individuales en cada caso, implicando a la paciente en la discusión, para garantizar su compromiso, discutir las opciones terapéuticas y asegurar que comprende los riesgos y las medidas necesarias para minimizarlos.
Se evalúa la posibilidad de embarazo en todas las pacientes.
La paciente ha entendido y conoce los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neurológico para los niños expuestos a valproato en el útero, así como la magnitud de estos riesgos.
La paciente entiende la necesidad de someterse a pruebas de embarazo antes del inicio del tratamiento, y durante el mismo según se considere necesario.
Se asesora a la paciente sobre métodos anticonceptivos: la paciente está capacitada para cumplir con el uso de métodos anticonceptivos eficaces de manera ininterrumpida durante todo el tratamiento con valproato.
La paciente entiende la necesidad de una revisión periódica (al menos una vez al año) del tratamiento por parte de un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o del trastorno bipolar.
La paciente entiende la necesidad de visitar a su médico tan pronto como planee o esté planeando un embarazo, para garantizar un diálogo temprano y cambiar a un tratamiento alternativo antes de la interrupción del uso de métodos anticonceptivos y de la concepción.
La paciente entiende la necesidad de visitar con carácter urgente a su médico en caso de embarazo.
La paciente ha recibido la guía del paciente.
La paciente ha reconocido que entiende los riesgos y las precauciones necesarias asociadas al uso de valproato. La paciente firma el Formulario Anual de Conocimiento de Riesgos que ha de ser incluido en su historia clínica.

Estas condiciones también afectan a las mujeres no sexualmente activas a menos que el médico prescriptor considere que existen razones convincentes para indicar que no hay riesgo de embarazo.

Recomendaciones

Las restricciones sobre el uso son las siguientes, junto con las medidas contenidas en el Programa de Prevención de Embarazos:

Valproato no debe utilizarse en niñas, ni en mujeres con capacidad para concebir, salvo que los demás tratamientos no sean eficaces o no se toleren.
Los niños expuestos a valproato en el útero presentan un alto riesgo de sufrir trastornos graves del desarrollo (hasta un 30-40 % de los casos) y malformaciones congénitas (aproximadamente en el 10 % de los casos).
Se han establecido nuevas contraindicaciones para el uso de valproato durante el embarazo y en mujeres con capacidad para concebir:
En la epilepsia:
Valproato está contraindicado durante el embarazo, salvo que no se disponga de tratamiento alternativo adecuado.
Valproato está contraindicado en mujeres con capacidad para concebir, excepto que se cumplan las condiciones del Programa de Prevención de Embarazos (que se ha descrito anteriormente).
En el trastorno bipolar:
Valproato está contraindicado durante el embarazo.
Valproato está contraindicado en mujeres con capacidad para concebir, exceptuando a las que cumplan las condiciones del Programa de Prevención de Embarazos (que se ha descrito anteriormente).
En las mujeres con capacidad para concebir, que actualmente estén tomando valproato, puede ser necesario reevaluar el tratamiento para decidir si se cumplen las condiciones del Programa de Prevención de Embarazos (que se ha descrito anteriormente).

En el Anexo a esta carta2 se proporcionan instrucciones más detalladas relacionadas con los siguientes aspectos:

el uso de valproato en niñas,
la necesidad de descartar un embarazo antes del inicio del tratamiento con valproato,
el uso de métodos anticonceptivos eficaces,
la revisión anual del tratamiento por parte de un especialista,
el uso del Formulario Anual de Conocimiento de Riesgos (en el momento del inicio del tratamiento y durante la revisión del mismo, al menos una vez al año),
qué hacer con respecto al tratamiento con valproato en el momento de planear un embarazo y durante el mismo.

Referencias

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Valproato (▼Depakine / ▼Depakine Crono): programa de prevención de embarazos. Nota informativa MUH (FV) nº 10/2018, 24 julio 2018. Disponible en la web: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2018/NI_MUH_FV-10_2018-Valproato-Depakine.htm (consultado 27 julio 2018).
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Valproato (▼Depakine®/▼Depakine Crono®, ▼Ácido Valproico GES®): nuevas restricciones de uso; puesta en práctica del Programa de Prevención de Embarazos. Carta de seguridad para Profesionales sanitarios emitida por Biogen, julio 2018. Disponible en la web: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2018/Carta%20DHPC_valproico_sodico. PDF (consultado 26 julio 2018).
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ácido valproico: nuevas medidas para evitar la exposición durante el embarazo. Nota informativa MUH (FV), 3/2018, 13 febrero 2018. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2018/docs/NI-MUH_FV_3-acido-valproico.pdf (consultado 26 julio 2018).

IMPORTANTE

¿QUÉ NOTIFICAR? Se deben notificar las sospechas de RAM:

– con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

Nusinersén (▼Spinraza®): hidrocefalia comunicante no asociada a meningitis ni a hemorragia

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha revisado el texto de la información remitida por el laboratorio titular de nusinersen (▼Spinraza®) con motivo de los casos notificados de hidrocefalia comunicante no asociada a meningitis ni a hemorragia. Varios de estos pacientes (algunos niños) fueron tratados mediante la colocación de una válvula de derivación ventrículo-peritoneal (VDVP).

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha recomendado al laboratorio titular de autorización de medicamentos con nusinersén (▼Spinraza®), el envío de una Carta1 a los profesionales sanitarios informando del posible riesgo de hidrocefalia comunicante no asociada a meningitis ni a hemorragia.

Se han notificado casos de hidrocefalia comunicante no asociada a meningitis ni a hemorragia en pacientes (incluyendo niños) tratados con Spinraza®. Varios de estos pacientes fueron tratados mediante la colocación de una válvula de derivación ventrículo-peritoneal (VDVP).

Spinraza® es un medicamento indicado para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME) 5q que se administra por vía intratecal mediante punción lumbar. Tras una pauta inicial de cuatro dosis de carga durante un ciclo de 63 días, se administra cada cuatro meses.

Se han notificado casos (incluyendo niños) de hidrocefalia comunicante, no asociada a meningitis ni a hemorragia, en pacientes con AME tratados con Spinraza®. Dadas las posibles consecuencias de la hidrocefalia no tratada, a través de esta comunicación, se desea alertar a los médicos implicados en el tratamiento de pacientes con AME sobre el posible riesgo de hidrocefalia comunicante asociada a la administración de Spinraza®. Se recomienda a estos facultativos que informen, tanto a los pacientes como a sus cuidadores, acerca de este posible riesgo y que les aconsejen estar alerta con respecto a los signos y/o síntomas sugestivos del citado cuadro clínico (por ejemplo: vómitos o cefaleas persistentes, disminución inexplicable del nivel de conciencia y, en niños, aumento del perímetro craneal).

Aquellos pacientes que presenten tales signos y/o síntomas deberán ser sometidos a seguimiento estrecho, considerando la posibilidad de realizar una evaluación exhaustiva, al objeto de detectar o descartar la existencia de hidrocefalia. En el caso de que se confirme el diagnóstico, se les deberá derivar inmediatamente a un médico con experiencia en el tratamiento de esta patología.

En relación con los casos notificados, se sabe que al menos a dos de los niños que desarrollaron hidrocefalia comunicante mientras estaban siendo tratados con Spinraza®, se les implantó una VDVP. La información disponible sobre la eficacia continuada de Spinraza® cuando se implanta una VDVP es limitada por lo que tras la colocación de una válvula de estas características los médicos deberán, por un lado, informar a los pacientes/cuidadores de que se desconocen los riesgos y los beneficios de Spinraza® en pacientes portadores de una VDVP y por otro, realizar un seguimiento estrecho de los pacientes evaluando la conveniencia de continuar administrándoles el medicamento.

Esta es una breve descripción de los cinco casos que han sido notificados a fecha 6 de julio de 2018:

Una niña de 4 meses con AME de tipo I que había recibido tres dosis de Spinraza® presentó un aumento del tamaño de la cabeza y letargo. Fue diagnosticada de hidrocefalia comunicante. Los resultados de la muestra de LCR no mostraron signos de infección. Se implantó a la paciente una VDVP. Continúa recibiendo tratamiento con Spinraza®.
Un niño de 6 meses con AME de tipo I que había recibido cuatro dosis de Spinraza® mostró signos de aumento de la presión intracraneal con nistagmo y fontanela tensa. Se evidenció hidrocefalia comunicante con aumento notable en el tamaño de los espacios del LCR internos. La resonancia magnética espinal no evidenció lesiones ocupantes de espacio ni hemorragia. Se le colocó una VDVP. El paciente continúa recibiendo tratamiento con Spinraza®.
Un niño de 3 años con AME de tipo I había recibido dos dosis de Spinraza® cuando una RM craneal evidenció hidrocefalia comunicante. No se administró ningún tratamiento para la hidrocefalia, pero el niño está en revisión en un centro de neurocirugía. Se suspendió el tratamiento con nusinersén (▼Spinraza®).
Un niño de 5 meses con AME de tipo I que había recibido cuatro dosis de Spinraza® presentó macrocefalia. Se le diagnosticó hidrocefalia comunicante. Los resultados de la muestra de LCR no mostraron signos de infección. Como tratamiento, se colocó al paciente un drenaje ventricular externo (DVE) y está a la espera de que se le implante una VDVP. Está previsto que continúe el tratamiento con Spinraza®.
Una paciente adulta con AME que había recibido Spinraza® fue diagnosticada de hidrocefalia comunicante. También se notificó que la paciente tenía escoliosis.

Recomendaciones

La AEMPS, la EMA y el resto de agencias nacionales europeas recomiendan:

Antes de empezar el tratamiento con Spinraza®, se debe informar a los pacientes y/o a sus cuidadores sobre los signos y síntomas indicativos de hidrocefalia. Asimismo, se les debe recomendar que acudan al médico en caso de aparición de vómitos o cefaleas persistentes, disminución inexplicable del nivel de conciencia y, cuando se trate de niños, si se observa un aumento del perímetro craneal.
Se debe realizar un examen exhaustivo a los pacientes que presenten signos y síntomas sugestivos de hidrocefalia.
En aquellos pacientes en los que aparezca disminución del nivel de conciencia, se deberá descartar la existencia de infección o de aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo (LCR).
La información disponible sobre la eficacia continuada de Spinraza® tras la implantación de una VDVP es limitada. Por ello, tras la colocación de una válvula de estas características los médicos deberán:
Informar a los pacientes/cuidadores de que se desconocen los riesgos y los beneficios de Spinraza® en pacientes portadores de una VDVP,
Realizar un seguimiento estrecho de los pacientes y evaluar la conveniencia de continuar administrándoles el medicamento.

Referencias

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. ▼Spinraza (nusinersén): Hidrocefalia comunicante no asociada a meningitis ni a hemorragia. Carta de seguridad para Profesionales sanitarios, julio 2018. Disponible en la web: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2018/Carta_Spinraza_nusinersen_DHPC_Julio_2018.pdf (consultado 26 julio 2018).

IMPORTANTE

¿QUÉ NOTIFICAR? Se deben notificar las sospechas de RAM:

– con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

– con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼)* a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con triángulo negro en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/seguimiento_adicional.htm#lista_europea