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Bot PLUS informa de alertas de calidad con retiradas de lotes

El programa incluye información codificada sobre las retiradas de lotes de medicamentos publicadas por la AEMPS.

Desde el Consejo General se informa puntualmente a los Colegios y a los colegiados sobre la información profesional que publica la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) relativa a notificaciones sobre seguridad y/o calidad de los medicamentos. Además de enviarse por Circular y publicarse en PORTALFARMA, esta información oficial se incorpora a Bot PLUS de forma codificada para que, al acceder a la ficha del medicamento afectado, el programa avise sobre esta posible alerta y ofrezca información adicional al respecto. A continuación se describen las opciones de consulta de esta información:

Mediante pictograma, asociados a los correspondientes mensajes de advertencia, se puede visualizar de forma rápida medicamentos afectados por alguna alerta de seguridad o de defectos de calidad, con tan solo entrar en su ficha:

PAM_416_BOT_PLUS_ALDIA_F1 — **Figura 1.** Pictograma y mensaje asociado a las alertas por defectos de calidad que suponen una retirada de lotes de medicamentos.

* Existe otro mensaje del mismo tipo asociado al mismo pictograma para el caso de las INMOVILIZACIONES de LOTES.

Esta información la podemos encontrar también dentro de la pestaña de “Advertencias” de medicamentos (Figura 1).

Al acceder a la ficha de un medicamento afectado por una retirada, se visualizará un mensaje con la advertencia “Medicamento con lotes retirados por Alerta AEMPS. Ver más información en ‘Alertas Calidad’”. Se mostrará también una pestaña específica, “Alertas Calidad”, en la que se podrá consultar los lotes concretos que han sido retirados, con sus respectivas fechas de caducidad, así como la descripción del defecto de calidad detectado y las medidas a adoptar. En esa misma pestaña, también se podrá acceder directamente al documento (pdf) de esa alerta publicada por la AEMPS (Figura 2).

PAM_416_BOT_PLUS_ALDIA_F2 — **Figura 2.** Información ampliada sobre retiradas de lotes por defectos de calidad.

Además, toda esta información puede ser explotada a través de las búsquedas libres, lo que nos permitirá obtener listados específicos de medicamentos afectados por estas informaciones; por ejemplo, podremos obtener un listado de medicamentos con con lotes retirados. Para ello, en la pantalla de búsquedas libres están disponibles los cuatro mensajes de advertencia mencionados anteriormente que permitirán buscar medicamentos para los que la AEMPS ha publicado alguna nota sobre alertas de farmacovigilancia y/o defectos de calidad, según el mensaje de advertencia que se seleccione (Figura 3).

Ejemplo de retiradas lotes de medicamentos con valsartán

Tras las Alertas Farmacéuticas publicadas en los meses de julio y agosto de 2018 por la AEMPS, relativas a la retirada de ciertos lotes de medicamentos que incluyen valsartán en su composición, se codificó esta información en Bot PLUS, con el detalle de los lotes afectados.

PAM_416_BOT_PLUS_ALDIA_F3 — **Figura 3.** Búsqueda libre de medicamentos que llevan el mensaje de advertencia sobre retirada de lotes por alerta de calidad.

Para facilitar la búsqueda de los códigos nacionales con lotes afectados por estas retiradas, se procedió a crear los siguientes mensajes de advertencia para cada una de las dos notas informativas:

MEDICAMENTO CON VALSARTÁN CON LOTES AFECTADOS POR ALERTA FARMACÉUTICA DE 5 DE JULIO DE 2018.
MEDICAMENTO CON VALSARTÁN CON LOTES AFECTADOS POR ALERTA FARMACÉUTICA DE 17 DE AGOSTO DE 2018.

Además, se creó un tercer mensaje que agrupa a todos los medicamentos con valsartán con lotes retirados durante los meses de julio y agosto de 2018 (los 119 códigos nacionales publicados en julio más el código nacional publicado en agosto y que no había sido anteriormente publicado en julio):

MEDICAMENTO CON VALSARTÁN CON LOTES AFECTADOS POR ALERTAS FARMACÉUTICAS DE JULIO Y AGOSTO DE 2018.

Estas codificaciones específicas mediante mensajes de advertencia, permiten buscar de forma activa los códigos nacionales con lotes afectados por alguna de estas alertas, mediante la opción de búsquedas libres, de forma que obtengamos los medicamentos de uso humano que contengan alguno de los mensajes de advertencia que se han creado a tal efecto, bien los afectados por las alertas de julio, las de agosto, o en su caso, por ambas.

Para ello, entraremos en la búsqueda libre de la aplicación, localizada en el espacio de Búsquedas especiales de la pantalla de inicio (Figura 4).

PAM_416_BOT_PLUS_ALDIA_F4 — **Figura 4.** Acceso a la búsqueda libre de Bot PLUS.

Al pinchar en este icono, accedemos a la búsqueda libre. Para obtener el listado de todos los medicamentos con lotes afectados, debemos hacer clic en el icono de advertencias (Figura 5; punto 1), y una vez seleccionada esta opción, desplegar todos los mensajes de advertencia y buscar aquel que indica MEDICAMENTO CON VALSARTÁN CON LOTES AFECTADOS POR ALERTAS FARMACÉUTICAS DE JULIO Y AGOSTO DE 2018 (Figura 5; punto 2).

PAM_416_BOT_PLUS_ALDIA_F5 — **Figura 5.** Búsqueda de medicamentos con valsartán con lotes afectados a través de la búsqueda libre de Bot PLUS.

En el caso concreto de que nos interesase obtener únicamente el listado de códigos nacionales afectados por las alertas de julio o bien únicamente los afectados por las alertas de agosto, se seleccionarían uno de los mensajes específicos citados anteriormente:

Una vez seleccionado el mensaje deseado, se debe pinchar en el icono de añadir la condición seleccionada a la búsqueda (Figura 5; punto 3). A continuación pincharemos en el botón “Buscar” (Figura 5; punto 4), y obtendremos el listado de medicamentos con lotes afectados.

El listado generado puede posteriormente imprimirse o exportarse a un fichero Excel, dándonos la opción Bot PLUS en este último caso de personalizar nuestro listado, exportando los campos que nos pudieran interesar (Figura 6).

PAM_416_BOT_PLUS_ALDIA_F6 — **Figura 6.** Pantalla de resultados de la búsqueda libre y opciones de exportación del listado.

Toda esta información permanece constantemente actualizada con las nuevas informaciones publicadas por la AEMPS.

Por último, cabe destacar que esta codificación de los lotes retirados, es una información puesta a disposición de todos los usuarios, con el objetivo de ofrecer una nueva información capaz de integrarse con otros sistemas de información y mejorar la gestión e identificación de estos medicamentos, en los que la labor asistencial y de control del farmacéutico es fundamental.

Terapias avanzadas en patologías musculares, articulares e inmunológicas

Durante los últimos 10 años han sido autorizados nuevos medicamentos basados en terapia génica, celular e ingeniería tisular, y referidos en la legislación europea como medicamentos de terapia avanzada o ATMP. Estos productos de terapia génica o celular se consideran medicamentos biológicos, tal como define el anexo I de la Directiva 2001/83/CE.

Los medicamentos basados en terapia génica tienen como objetivo conseguir un efecto terapéutico en el paciente mediante la expresión de un gen determinado en las células diana. Los de terapia celular somática se administran para prevenir, tratar o diagnosticar una enfermedad mediante la acción farmacológica, inmunológica o metabólica de las células o tejidos. Los productos de ingeniería tisular se utilizan para el reemplazo, sustitución o reparación estructural del tejido. Si las células o tejidos viables incorporan un producto sanitario podría considerarse como medicamento combinado de terapia avanzada.

Regulación en la Unión Europea (UE): la legislación sobre medicamentos de terapia avanzada en la UE está principalmente recogida en un Reglamento y varias Directivas. Están regulados por el Reglamento (CE) Nº 1394/2007 que establece normas específicas para la autorización, supervisión y farmacovigilancia de estos medicamentos e incluye incentivos para promover la competitividad de las empresas europeas en esta área. Para solicitar una autorización de comercialización se deben seguir los requisitos generales para documentar la calidad, el desarrollo no clínico y clínico del producto según el anexo I de la Directiva 2001/83/CE, modificada por la Directiva 2009/120/CE.

Procedimiento de evaluación: la autorización de comercialización de los medicamentos de terapia avanzada en la UE debe seguir el procedimiento centralizado de evaluación coordinado por la EMA. Una vez que finaliza el periodo de evaluación, la EMA emite una opinión que da como resultado una única autorización de comercialización para el conjunto de la UE y estados asociados. El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) emite la opinión final sobre la eficacia y seguridad para todos los medicamentos de uso humano que sigan el procedimiento centralizado de evaluación. Para los medicamentos de terapia avanzada, el Comité de Terapias Avanzadas (CAT) prepara un borrador de opinión, que se envía al CHMP para que adopte la opinión final. La evaluación de una solicitud de un nuevo medicamento puede durar hasta 210 días “activos”. El Reglamento excluye de su ámbito de aplicación los medicamentos de terapia avanzada de fabricación no industrial y elaborados para un paciente específico. Estos medicamentos son regulados en cada país miembro.

Regulación en España: los medicamentos excluidos del ámbito de aplicación del Reglamento, están regulados en España a través del Real Decreto 477/2014 que establece los requisitos y garantías de calidad, seguridad y eficacia que deben cumplir los medicamentos de terapia avanzada y fabricación no industrial. Los medicamentos autorizados según el RD no podrán utilizarse fuera del marco de la institución hospitalaria a la que se haya concedido la autorización y no podrán ser exportados. La autorización de ensayos clínicos con medicamentos de terapia avanzada es también competencia de las agencias nacionales, aunque los requisitos generales los establece la legislación europea.

Medicamentos de terapia avanzada autorizados: hasta el final de 2017 se han autorizado por procedimiento centralizado 10 medicamentos de terapia avanzada (4 basados en terapia génica y 6 basados en terapia celular).

ChondroCelect®: es una suspensión de condrocitos autólogos, viables y caracterizados, cultivados ex vivo, que expresan proteínas marcadoras específicas. Está indicado para la reparación de lesiones sintomáticas únicas del cartílago del cóndilo femoral de la rodilla (grado III o IV de la clasificación de la Sociedad Internacional de Reparación de Cartílago [ICRS]) en adultos. El 29 de julio de 2016, la Comisión Europea retiró la autorización de comercialización en la UE que fue previamente solicitada por el titular de la autorización por motivos comerciales.
Glybera®: ha sido el primer medicamento de terapia génica que ha conseguido la autorización de comercialización en la UE. Está indicado para pacientes adultos con deficiencia de lipoproteína lipasa hereditaria (DLPL) que hayan presentado ataques múltiples o graves de pancreatitis a pesar de seguir una dieta baja en grasas. Su principio activo es alipogén tiparvovec que contiene una variante del gen de la lipoproteínlipasa humana en un vector viral que es deficiente para replicación. Durante los 5 años siguientes a la autorización de comercialización solamente un paciente parece haber sido tratado con Glybera®. Este medicamento ya no se encuentra disponible ya que su autorización de comercialización expiró el 28 de octubre de 2017 a raíz de la decisión de la compañía de no solicitar su renovación debido a la falta de demanda de este producto.
MACI®: el principio activo son condrocitos autólogos viables caracterizados, cultivados ex vivo que expresan genes marcadores específicos de condrocitos, sembrados en una membrana de colágeno de tipo I/III (de 14,5 cm2) de origen porcino con marcado CE. Está indicado para la reparación de lesiones del cartílago de la rodilla (grado III o IV de la Escala modificada de Outerbridge) de 3 a 20 cm2 en pacientes adultos con esqueleto maduro. No se ha establecido la eficacia y seguridad de MACI en pacientes menores de 18 años. Está suspendido desde finales de 2014 debido al cierre del lugar de fabricación en la UE por razones comerciales.
Provenge®: es un medicamento de inmunoterapia celular autólogo diseñado para estimular una respuesta inmune frente al cáncer de próstata. El principio activo (denominado Sipuleucel-T) consiste en células mononucleares autólogas de sangre periférica que se han activado ex vivo con la proteína de fusión recombinante PA2024. El mecanismo de acción propuesto es la inducción de una respuesta inmune al antígeno diana fosfatasa ácida prostática (PAP), una de las principales proteínas secretadas por las células secretoras del epitelio columnar de próstata después de la pubertad. En mayo de 2015, la Comisión Europea retiró la autorización de comercialización de Provenge® (Sipuleucel-T), a solicitud de la compañía, por motivos comerciales.
Holoclar®: es el primer medicamento basado en células madre que ha obtenido autorización de comercialización en la UE. Es un medicamento huérfano. Consiste en una lámina circular transparente de células epiteliales corneales humanas autólogas viables, obtenidas tras cultivo celular y que contienen, aproximadamente, un 3,5% de células madre limbares. El principio activo se define como “células epiteliales corneales humanas autólogas cultivadas ex vivo que contienen células madre”. Se utiliza para el tratamiento de pacientes adultos con deficiencia de células madre limbares de moderada a grave debido a quemaduras oculares. Este medicamento se ha aprobado con una “autorización condicional”.
Imlygic®: es el primer medicamento de terapia avanzada autorizado basado en un virus oncolítico (derivado del VHS-1). El principio activo es talimogen laherparepvec, ha sido modificado para replicarse de manera eficiente en el tumor y para producir la proteína estimuladora del sistema inmune humano GM-CSF. La multiplicación del virus produce la muerte de las células tumorales y la liberación de antígenos derivados del tumor que, junto con el GM-CSF, estimulará una respuesta inmune antitumoral sistémica y una respuesta de células T efectoras. 0045n 2015 fue autorizada su comercialización en la UE para el tratamiento de adultos con melanoma irresecable metastásico (estadio IIIB, IIIC y IVM1a) con afectación regional o a distancia y sin metástasis óseas, cerebrales, pulmonares u otras metástasis viscerales.
Strimvelis®: es el segundo medicamento de terapia génica autorizado en la UE. El principio activo consiste en células autólogas CD34+ modificadas genéticamente ex vivo mediante un vector retroviral que lleva la secuencia del gen de ADA humano. Está indicado para el tratamiento de pacientes con inmunodeficiencia combinada grave debida a la deficiencia de adenosin deaminasa (ADA-SCID), para los que no exista un donante de células madre compatible respecto a los antígenos leucocitarios humanos (HLA). Es un medicamento huérfano.
Zalmoxis®: es un medicamento de terapia avanzada que consiste en linfocitos T alogénicos que han sido modificados genéticamente. Está indicado como tratamiento adyuvante en el trasplante de medula ósea de pacientes adultos con neoplasias hematológicas de alto riesgo. En 2016 recibió una autorización de comercialización condicional en la UE.
Spherox®: consiste en esferoides de condrocitos autólogos humanos cultivados ex vivo y unidos a una matriz para su implantación intraarticular. Está indicado para la reparación de lesiones sintomáticas del cartílago articular del cóndilo femoral y la rótula de la rodilla (grado III o IV de la Sociedad Internacional de Reparación de Cartílago -ICRS) con un tamaño de lesión de hasta 10 cm2 en adultos. Cada jeringa precargada contiene un número específico de esferoides, dependiendo del tamaño de la lesión que se quiera tratar. Debe ser administrado mediante procedimiento quirúrgico. En la actualidad, se está realizando un ensayo clínico multicéntrico, fase III, prospectivo, aleatorizado y controlado. El objetivo de este ensayo es comparar la eficacia y la seguridad del tratamiento de lesiones condrales en el cóndilo femoral de la articulación de la rodilla con Spherox® y el tratamiento con microfractura durante un período de 5 años. Los eventos adversos más importantes que se han comunicado son casos limitados o únicos de trombosis venosa, embolia pulmonar, retraso en la curación de la lesión, bloqueo de la articulación, derrame articular e inflamación de las articulaciones. Los riesgos más importantes que han sido identificados son delaminación e hipertrofia del trasplante y falta de eficacia como resultado de delaminación.
Alofisel®: es el segundo autorizado basado en células madre y el primero para tratamiento alogénico. En los próximos meses se espera la autorización de comercialización en la UE. Es un medicamento huérfano. Su principio activo es darvadstrocel y está indicado para el tratamiento de fístulas perianales complejas en pacientes con enfermedad de Crohn.

Rizoma de Coptidis

El rizoma de Coptidis corresponde al rizoma desecado de diversas especies del género Coptis (Ranunculaceae), originario de China, que se utiliza ampliamente en medicina tradicional China sobre todo en el tratamiento de diarreas de origen bacteriano. La droga contiene alcaloides bencilisoquinoleínicos, bases cuaternarias derivadas de protoberberina como berberina, palmatina, coptisina, epiberberina, berberastina, etc. Los estudios experimentales llevados a cabo con la droga atribuyen principalmente a los alcaloides diversas actividades como son: antibacteriana, antiinflamatoria, hipoglucemiante, hipolipemiante, neuroprotectora, antioxidante, cardioprotectora, inmunoestimulante y anticancerígena.

Conocido como rizoma de Coptidis, esta especie originaria de China, se utiliza ampliamente en medicina tradicional China sobre todo en el tratamiento de diarreas de origen bacteriano. Corresponde al rizoma desecado de diversas especies del género Coptis (Ranunculaceae). Se emplean principalmente C. chinensis Franch. (Huang Lian en chino), C. deltoidea C. Y. Cheng et Hsiao o C. teeta Wall. En Japón también se utiliza C. japonica var. disecta. En la monografía de la OMS se define el rizoma de Coptidis como “el rizoma desecado de Coptis chinensis Franch, C. deltoidea C. Y. Cheng et Hsiao, C. japonica Makino (Ranunculaceae), u otras especies conteniendo berberina, pertenecientes al mismo género”.

En Medicina Tradicional China se aplica como detoxificante, “para reducir el calor y la humedad” y frecuentemente en el tratamiento de diferentes procesos infecciosos (disentería bacilar, tifus, tuberculosis, meningitis cerebroespinal, broncoencefalitis, tosferina). Desde hace más de mil años forma parte, junto a otras plantas medicinales, de la composición de diversas fórmulas para el tratamiento de muy diferentes afecciones, predominando las de tipo inflamatorio e infeccioso. Estudios farmacológicos han puesto de manifiesto sus propiedades antibacterianas, antiinflamatorias, hipolipemiantes y antidiabéticas, antioxidantes, neuroprotectoras y cardioprotectoras, y anticancerígenas. En los últimos años se están utilizando en China y Corea como aditivos alimentarios, formando parte de diferentes alimentos y bebidas por sus propiedades antibacterianas y antioxidantes.

Los Coptis son plantas perennes de poca altura (20-50 cm), con rizomas fibrosos de color amarillo anaranjado a parduzco por el exterior y una zona medular central de color más intenso. Presentan nudos y raicillas. Son ramificados en el caso de C. chinensis y no ramificados en otras especies (C. deltoidea). Sin tallo apreciable, poseen hojas basales ligeramente coriáceas, largamente pecioladas, ovaladas, muy segmentadas, con el lóbulo central ligeramente romboideo y borde aserrado. Las flores, de color verde blanquecino, se agrupan (de 3 a 8) en cimas terminales sobre tallos largos que sobresalen por encima de las hojas. Presentan numerosos estambres largos, con anteras elípticas amarillas o blancas según la especie.

Crecen espontáneamente en diversas regiones de China, preferentemente en zonas umbrías de alta montaña (1200 a 1800 m) con temperaturas bajas y elevada humedad atmosférica. En la actualidad se cultivan con fines medicinales y alimentarios.

La droga contiene como principios activos alcaloides bencilisoquinoleínicos, bases cuaternarias derivadas de protoberberina como berberina, palmatina, coptisina, epiberberina, berberastina, etc. la berberina se encuentra en C. chinensis en un porcentaje entre un 5% y un 7%. Contiene además flavonoides, ácidos fenólicos, esteroides, lignanos, polisacáridos y fenilpropanoides. Los estudios fitoquímicos realizados indican una gran similitud entre la composición química de los rizomas de las diferentes especies de Coptis en cuanto a sus componentes mayoritarios, apreciando diferencias solo en los minoritarios.

Los estudios experimentales llevados a cabo con la droga, atribuyen principalmente a los alcaloides diversas actividades como son: antibacteriana, antiinflamatoria, hipoglucemiante, hipolipemiante, neuroprotectora, antioxidante, cardioprotectora, inmunoestimulante y anticancerígena.

La utilización tradicional de estos rizomas sobre procesos infecciosos ha sido validada experimentalmente mediante la realización de numerosos ensayos in vitro. Así por ejemplo, se ha estudiado la actividad frente a Helicobacter pylori de un extracto hidroalcohólico del rizoma de coptidis, así como de su combinación con un extracto de Psidium guajava. El rizoma es activo debido a su contenido en berberina, dicho alcaloide se acumula en el interior de la bacteria dando lugar a 5’-metoxihidrocarpina, compuesto que inhibe las bombas de eflujo a concentraciones bajas de berberina. La actividad frente a Helicobacter de la mezcla de ambas plantas es aún mayor, los extractos actúan de forma sinérgica a dosis muy pequeñas.

En estudios recientes se ha comprobado que el extracto acuoso obtenido a partir de los rizomas de C. deltoidea procedentes de la provincia de Sichuan es capaz de evitar la adhesión bacteriana y la formación del biofilm, mediante mecanismos que implican la disminución de la expresión de genes y proteínas.

Los extractos de estos rizomas han demostrado ser eficaces como antiinflamatorios e inmunoestimulantes. Por ejemplo, son capaces de reducir la secreción de IL-6 inducida por lipopolisacárido (LPS) así como la activación del factor NF-kappaB promovida por este agente. En ratones previene el daño hepático inducido también por LPS.

Su capacidad inmunoestimulante está relacionada con la activación de células MOLT-4 y células T tipo I helper, promoviendo la producción de citocinas IFN-ϒ, IL-1β, IL-2 e IL-6, y mediante la activación de las vías de señalización de las MAPcinasas (MAPKs).

Las actividades antiinflamatoria y antibacteriana pueden explicar el empleo de C. chinensis como antipirético en la medicina tradicional china. Se evaluó el efecto antipirético de los extractos de C. chinensis y Rheum palmatum en un modelo animal de fiebre inducida en rata con levaduras. Parece ser que ambos extractos actúan regulando las expresiones del receptor de potencial transitorio V1 (TRPV1) y del receptor de potencial transitorio M8 (TRPM8).

También los extractos de coptidis infieren en diferentes funciones del metabolismo lipídico. Diversos ensayos han demostrado que la berberina disminuye los niveles de colesterol total, triglicéridos y LDL-colesterol, aumentando notablemente el HDL-colesterol.

En ratas hiperlipidémicas tratadas con una dieta de alto contenido graso, se ha comprobado que estos extractos promueven la conversión del colesterol en ácidos biliares, a través de la activación del enzima CYP7A1 en el hígado. En cultivos celulares de células 3T3-L1, los alcaloides aislados inhiben la acumulación lipídica mediante la disminución de proteínas (PPAR-ϒ y C/EBP-α). Por otra parte, algunos trabajos relacionan esta actividad hipolipemiante con una acción directa sobre la microbiota.

La actividad hipolipemiante se ha estudiado también in vivo en hámsteres con hiperlipidemia inducida con una dieta rica en grasa y colesterol. En este estudio se investigó el efecto de los cinco alcaloides mayoritarios aislados (berberina, coptisina, palmatina, jatrorricina y epiberberina) y del conjunto de alcaloides de C. chinensis. En todos los casos la actividad hipolipemiante fue importante, además, se consiguió revertir la ganancia de peso conseguida con la dieta, de los animales. Este efecto reductor del peso fue más marcado para los alcaloides totales que para los alcaloides aislados.

En cuanto a sus actividades hipoglucemiantes, los extractos han demostrado ejercer una actividad inhibitoria de diferentes enzimas que controlan la glucemia como la α-glucosidasa, y una potenciación de la captación de glucosa en células C2C12. También los alcaloides coptisina, epiberberina, jatrorricina y berberina se han comportado como inhibidores de α-glucosidasa in vitro. Igualmente, algunos de estos alcaloides son inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1B.

Las propiedades antioxidantes han sido claramente demostradas en ensayos experimentales tanto in vitro como en modelos animales in vivo. Los extractos ejercen actividad neuroprotectora frente al estrés oxidativo en células de neuroblastoma humano y han demostrado eficacia en animales con enfermedad de Parkinson inducida por MPP+ y MPTP. En uno de estos ensayos se utilizó un extracto acuoso seco correspondiente al 21,5% en peso de la droga y su valoración por HPLC mostró un contenido aproximado en alcaloides de: 555,9 mg/g de berberina; 60,7 mg/g de coptisina y 52 mg/g de palmatina.

Por otra parte, los extractos metanólico y acuoso podrían ejercer una actividad inhibitoria de la acetilcolinesterasa por lo que se ha propuesto como posible tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En un trabajo publicado recientemente (2018) se ha comprobado que algunos de los alcaloides actúan como inhibidores no competitivos de acetilcolinesterasa. Berberina, 13-alquilberberina y dehidroevodiamina presentan valores de IC50 de 1,1; 5,6 y 12,9 μM, respectivamente.

También podrían ser eficaces en la prevención del daño oxidativo inducido por radiación sobre la piel. En ratas, la administración de un extracto acuoso de este rizoma disminuyó los niveles de MDA en plasma y piel de los animales tratados.

Igualmente se ha evaluado la eficacia de diferentes fracciones obtenidas a partir del extracto etanólico de los rizomas sobre el proceso inflamatorio asociado al acné. Tanto la fracción acuosa como berberina aislada redujeron la liberación de mediadores proinflamatorios (NO, iNOS y citocinas mediadas por el factor NFκB y la vía de las MAPK) inducida por Propionibacterium acnes, sin causar citotoxicidad sobre cultivos celulares de queratinocitos (CRL-2309).

Como ya se ha comentado, algunas de las actividades asociadas a los tratamientos con estos rizomas pueden justificarse por la presencia de los alcaloides. Se encuentra publicada abundante documentación científica sobre berberina y algunos de los alcaloides identificados en coptidis. Berberina ha demostrado poseer actividades antiinflamatoria y antioxidante que podrían estar relacionadas con su posible eficacia frente a diferentes procesos como diabetes, hiperlipidemias, hepatoprotección, neurodegeneración, procesos infecciosos y cáncer, al actuar regulando diferentes vías de señalización.

En un estudio publicado recientemente se ha demostrado que berberina evita la fibrosis hepática inducida por tioacetamida (TAA) en ratas. Su administración previene la disminución de enzimas antioxidantes, y la liberación de mediadores de la inflamación y marcadores de la fibrosis hepática, restaurando la arquitectura lobular hepática anormalmente alterada por TAA. En otro estudio in vitro con células de cáncer de pulmón no microcíticas, se ha confirmado la eficacia de este alcaloide para inhibir la proliferación celular y promover la apoptosis a través de diferentes vías de señalización (MMP-2, Bcl-2/Bax y Jak2/VEGF/NF-κB/AP-1).

Respecto a las formulaciones utilizadas en la medicina tradicional China, una de las que se emplea desde antiguo, denominada “San-Huang-Xie-Xin”, combina C. chinensis con Rheum palmatum y Scutellaria baicalensis en forma de decocción. Estas especies vegetales contienen principalmente alcaloides, antraquinonas y flavonoides respectivamente. Dicha fórmula es eficaz en el tratamiento de trastornos inflamatorios como aterosclerosis, infecciones respiratorias, nefropatía diabética, gastritis y úlceras pépticas. La combinación de las tres plantas, mejora los efectos positivos, disminuye los efectos adversos y favorece la absorción de los componentes activos.

No se han encontrado publicaciones sobre ensayos clínicos del rizoma de coptidis, sin embargo, si se han publicado dichos ensayos con berberina. Algunos se dedican a la actividad cardioprotectora, otros se han realizado en pacientes con síndrome metabólico, en casos de diabetes, en hiperlipidemias, en infección con Helicobacter pylori o en algunas otras afecciones. A veces se emplea berberina sola y en ocasiones se asocia a otros fármacos, por ejemplo, a otros agentes naturales hipolipemiantes como la levadura roja de arroz. Únicamente se comentará un estudio publicado en 2017 que valora la eficacia y seguridad de la terapia cuádruple concomitante con berberina para erradicar H. pylori, frente a la terapia cuádruple estándar con bismuto.

El ensayo clínico, aleatorizado, abierto, en fase IV, incluyó finalmente 596 pacientes, de entre 18 y 70 años, de ambos sexos, sin tratamiento previo, divididos en dos grupos (bismuto [299] y berberina [297]). Los pacientes recibieron terapia cuádruple: esomeprazol, amoxicilina, claritromicina y bismuto o berberina, durante 14 días y el resultado se valoró 28 días después de finalizado el tratamiento. La erradicación de la bacteria no fue menos eficaz en los pacientes del grupo berberina que en los del grupo bismuto (91,3% y 89,6% respectivamente). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de efectos adversos entre ambos grupos y aunque las reacciones adversas fueron ligeramente superiores en berberina, la mayor parte fueron leves, especialmente de tipo gastrointestinal. Dos pacientes del grupo bismuto y otros dos del grupo berberina presentaron dos y cuatro casos de reacciones severas y salieron del estudio. A la vista de los resultados los investigadores concluyen que la terapia cuádruple con berberina puede ser una alternativa eficaz en pacientes con Helicobacter que no pueden tomar o no pueden acceder al bismuto por alguna causa.

Según la monografía de la OMS la dosis diaria recomendada no debe exceder de 1,5-6 g de droga. No debe administrarse durante el embarazo ni en periodos de lactancia. Tampoco en niños debido a la falta de datos específicos.

Toxicidad

A pesar de la existencia de alcaloides y de las referencias a los posibles efectos tóxicos de la berberina, cuando los rizomas de coptidis se emplean a las dosis recomendadas, tal como se realiza en la Medicina Tradicional China desde hace más de dos mil años, pueden considerarse seguros. La berberina ha sido bien tolerada en dosis de 500 mg.

No obstante, en un trabajo reciente in vitro, se observaron efectos tóxicos sobre cardiomiocitos de algunos de los alcaloides (berberina, palmatina, berbamina y oxiberberina). Asimismo, en base a los resultados de estudios in vitro e in vivo (ratas) se apunta la posibilidad de que pudiera existir alguna interacción farmacocinética con fármacos en cuya metabolización intervienen la bomba P-gp y enzimas del citocromo P450 (CYP3A4), por lo que se aconseja no utilizar conjuntamente con fármacos tipo everolimus, sirolimus, verapamil, nicardipina, lovastatina, indinavir y amitriptilina, pues la administración de extractos de este rizoma podría reducir sus concentraciones plasmáticas. No obstante, son necesarios más estudios confirmatorios pues en otros trabajos se indica el efecto inhibitorio de extractos de C. japonicus sobre P-gp lo que podría ser beneficioso en caso de resistencia a anticancerosos. Probablemente, según algunos autores, esta dualidad de acción está relacionada con la dosis administrada.

Por otra parte, a dosis elevadas, el rizoma de coptidis puede inducir diarrea por su efecto directo sobre la microbiota. Se ha informado de algún caso de náuseas, vómitos, distensión abdominal, poliuria y eritropenia en adultos, pero sin mencionar las dosis administradas.

Bibliografía

Persistencia en el tratamiento de osteoporosis y costes sanitarios

La persistencia – concepto diferente del de adherencia al tratamiento –, se define como la duración del uso continuado de una medicación desde su inicio hasta la primera interrupción del tratamiento o cese del mismo. Se estima mediante el tiempo en el que el paciente no retira su medicación, utilizándose habitualmente una duración de 60 días sin medicación para clasificar al paciente como no persistente en el tratamiento. En el caso de osteoporosis (OP), la persistencia en el tratamiento, al igual que la adherencia, es escasa: un reciente metaanálisis indicó que la persistencia a los 12 y 24 meses era sólo del 45% y 30% respectivamente. Otro estudio había mostrado que una persistencia inferior a 12 meses incrementaba el riesgo de fractura. Por ello, los autores3 analizaron la relación entre persistencia y riesgo de fractura, así como su relación respecto del coste sanitario total.

El estudio analizó a las mujeres postmenopáusicas que presentaban un tratamiento de osteoporosis; el estudio se realizó durante 30 meses en cada mujer: 12 antes del inicio del tratamiento y 18 meses después del mismo. El resultado principal fue la incidencia de fractura (cadera y vertebrales principalmente). Asimismo, se evaluó el coste sanitario asociado (hospitalario, urgencias, ambulatorio, medicamentos y otros asociados a la fractura), estimando el coste por persona y año (CPA), el cual fue comparado entre las mujeres persistentes y las no persistentes, calculando la diferencia de diferencias entre ambos subgrupos.

Los resultados mostraron que el 32,9% de las 294.369 mujeres incluidas en el estudio fueron persistentes en el tratamiento (12 meses o más) mientras que el 67,1% restante, no lo fueron. El ratio ajustado de fractura entre el post y el pre-tratamiento fue de 0,284 en el grupo persistente y de 0,411 en el de no persistentes, evidenciando una reducción de la incidencia de fractura asociado a la persistencia. Este hecho derivó en que el coste sanitario total fue significativamente inferior en el grupo de mujeres persistentes que en el de las no persistentes, estimándose un ratio de costes en post/pre-tratamiento de 0,888 vs. 0,973, respectivamente.

Los autores concluyen que el uso persistente de medicamentos para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres se asociaba con una reducción del riesgo de fractura, así como una disminución significativa del coste sanitario total.

Nuevamente se destaca la importancia del control del tratamiento en osteoporosis, no sólo a través de la mejora de la adherencia al mismo sino también mediante el incremento de la persistencia en dicho tratamiento. El farmacéutico se halla ubicado en un lugar inmejorable para colaborar en la mejora de ambos parámetros, lo cual optimizará los resultados de salud.

Modificación del coste sanitario en osteoporosis asociado a la adherencia

La osteoporosis (OP) es un factor de riesgo mayor en el desarrollo de fracturas, las cuales no sólo afectan a la reducción de la calidad de vida de la persona sino que se asocian a un incremento en el riesgo de mortalidad. Esto contribuye, además, a un aumento de los costes sanitarios. A pesar de ello, la adherencia a los tratamientos de la OP es baja, lo cual aumenta más aún el riesgo de fractura. Por ello, los autores2 han estudiado los predictores del coste sanitario asociado a OP y evaluado los efectos económicos relacionados con la adherencia al tratamiento.

Se utilizó una base de datos sanitarios para estudiar el período de 2011-2012; esta base contiene información acerca de servicios ambulatorios, tratamientos, diagnósticos, costes y características de los pacientes tratados en el sistema de salud coreano. La población incluida en el estudio tenía una edad de 50 años o superior, presentando un diagnóstico de osteoporosis y habiendo comenzado un tratamiento para dicho trastorno; en ellas se identificaron las fracturas habidas en el periodo (cadera, columna, muñeca, etc.). Asimismo, se estimó la adherencia al tratamiento – mediante el ratio de posesión de la medicación (RPM), definido como el número de días de tratamiento que posee el paciente con la medicación retirada respecto del número de días totales de tratamiento –, clasificando como adherente si el RPM era ≥80%. Para analizar el efecto de las variables de confusión, que podían afectar al coste sanitario, como edad, género, tipo de cobertura sanitaria, etc., se realizó un análisis multivariante.

Se estimó una tasa de adherencia del 22,2% en las personas incluidas en el estudio, aproximadamente medio millón; la edad media de los no adherentes fue superior a la de los adherentes (68,9 vs. 66,9 años); asimismo, los hombres fueron menos adherentes que las mujeres. Se observó un porcentaje de fractura significativamente superior en los pacientes no adherentes que en los adherentes (7,6% vs. 6,9%; p<0,001); asimismo, el coste de los pacientes con fractura fue significativamente superior respecto de los que no presentaban fractura (Tabla 2).

El análisis de los predictores de coste mostró que: la presencia de fractura de cadera o de múltiples fracturas se asociaba con los mayores incrementos (OR: 6,89 y 6,34 respectivamente); la existencia previa de fracturas era un predictor del incremento del coste (OR: 1,35); la edad superior a 65 años se asociaba con un aumento del coste (OR: 1,21 y 1,20 para edades de 65 a 74 y mayores de 75 años, respectivamente); finalmente, cuanto más aumentaba el índice de comorbilidad de Charlson, mayor era el aumento del coste (OR: 1,13 para índices ≥3).

Los autores concluyen que el estudio identifica la incidencia de fractura, la edad y la adherencia como factores que afectan de forma significativa al coste sanitario. Así, una mejora en la adherencia podría evitar hasta 5 millones $ anualmente. En definitiva, se observa que el problema existente de la escasa adherencia al tratamiento conlleva un deterioro importante de los resultados de salud, tanto clínicos, como de calidad de vida y económicos. Por ello, las intervenciones farmacéuticas dirigidas a mejorar la adherencia a los tratamientos, ayudaría a revertir la situación descrita.

Eficiencia en el cáncer de próstata mediante la utilización de nuevos test diagnósticos

Un aspecto relevante en el manejo del cáncer de próstata (CP) consiste en la detección precoz de la enfermedad, con el objetivo de iniciar rápidamente un tratamiento. Para ello se ha utilizado el test del antígeno específico de la próstata (PSA); sin embargo, su baja especificidad hace que se pueda iniciar el protocolo en individuos que no padecen la enfermedad, realizándoseles no obstante una biopsia transrectal guiada por ultrasonidos (BTGU). Asimismo, aunque realmente sí existiera un CP, una proporción significativa de éstos no llegarían nunca a ser amenazantes para la vida – CP no significativos –, por lo que su manejo resulta también innecesario. Un nuevo test urinario basado en los biomarcadores H0XC6 y DLX1 (TUBB), presenta un valor predictivo negativo (probabilidad de no padecer la enfermedad, una vez que el test ha sido negativo) próximo al 98%, haciendo innecesaria la realización de un número significativo de biopsias.

Con el objetivo de estimar la eficiencia de la utilización del nuevo TUBB, los autores1 diseñaron un modelo de simulación para predecir los resultados de salud asociados a su utilización en cuatro países de la UE (Alemania, España, Francia e Italia). En este estudio se compararon los costes y los resultados en un grupo de cuidado estándar (CE) – mediante la realización de una BTGU posterior al test de PSA – y en otro en el que se utilizaba el TUBB – en donde sólo aquellos que muestren un riesgo elevado se someterán a la BTGU –.

En el grupo de CE, tras la BTGU – realizada sólo si se observaba un valor elevado de PSA – se podía observar un CP significativo, no significativo o la no existencia de CP, siendo el valor de Gleason ≥7 lo que clasificaba al CP como significativo; en este caso, el paciente se sometía a una prostatectomía radical, radioterapia, terapia de deprivación androgénica o a una espera vigilante; en el caso de Gleason <7, el CP se consideraba como no significativo, pero se podía iniciar cualquiera de los tratamientos antes mencionados. Por su parte, en la estrategia de utilización del TUBB, sólo los pacientes que mostraran un riesgo alto se someterían a la BTGU y posterior tratamiento.

En la fase inicial del modelo, realizada mediante un árbol de decisión, los pacientes entraban tras el diagnóstico asociado a la BTGU, comenzando uno de los tratamientos citados en el caso de CP significativo o no; posteriormente, un modelo de Markov analizaba los resultados de costes (diagnóstico y tratamientos), supervivencia general (años de vida ganados, AVG) y ajustada a calidad de vida (años de vida ajustados a calidad, AVAC) en un horizonte temporal de 18 años. Finalmente, se analizaron dos escenarios: uno en el que no se observaba ningún beneficio en la supervivencia general mientras que sí se manifestaba dicho beneficio en un segundo escenario, en base a los casos detectados de CP no significativos.

Los resultados mostraron que en los pacientes en los que se utilizaba el TUBB se observaba un incremento de la supervivencia ajustada a calidad así como una reducción del coste total (Tabla 1). La extrapolación de resultados al total estimado de pacientes en cada país obtuvo un beneficio económico de 59 millones de euros en Alemania, 20 en España, 160 en Francia y 104 en Italia.

Los autores concluyen que la utilización del nuevo test urinario basado en biomarcadores se asociar a una reducción del coste sanitario total así como a un incremento de la calidad de vida del paciente; la presencia significativa de sobretratamientos, observada en el cuidado estándar habitual, es el factor principal que explica los resultados mencionados.

Aspectos sanitarios en la producción de camélidos sudamericanos

Resumen

En la primera parte de estos artículos, se han comentado las características anatomo-fisiológicas de los Camélidos Sudamericanos (CSA) y su implicación en los procesos farmacológicos. En este segundo artículo revisaremos las principales enfermedades infecciosas que se pueden observan en estos animales ya sean de origen bacteriano o vírico ya que, si bien, el tipo de explotación de estas especies es eminentemente extensivo, debido al hacinamiento o a la convivencia con otras especies, se pueden observar diferentes patologías infecciosas.

Enfermedades clostridiales

Las principales enfermedades clostridiales de los animales domésticos están ampliamente difundidas y suponen una seria amenaza para las explotaciones ganaderas, aunque algunas están controladas mediante vacunas de bacterinas o toxoides. Los clostridios son bacilos G+, anaeróbicos que pueden formar esporas y por tanto, persistir en el suelo durante meses o años. Algunos de estos microorganismos se pueden encontrar en la flora habitual del tracto digestivo y solo se vuelven patógenos si el tejido accesible se daña como resultado de un trauma, de penetración profunda en los haces musculares o una mucosa gastrointestinal comprometida. Las principales responsables de esta enfermedad son potentes exotoxinas que se producen a medida que el organismo crece en el tejido del huésped, provocando efectos locales y sistémicos, que incluyen hemólisis y necrosis tisular local a excepción de la toxina botulínica, que puede ingerirse preformada y que junto con la toxina tetánica producen alteraciones neurológicas.

En alpacas se han llevado a cabo algunos programas de vacunación contra enfermedades clostridiales que han logrado reducir la morbilidad y mortalidad ocasionadas por este grupo bacteriano siendo administradas durante la gestación y en los primeros meses de vida.

Botulismo

Producido por C. botulinum. Este microorganismo presenta diferentes subtipos, (A-G), que pueden resultar tóxicos para todos los vertebrados. En los camélidos el síndrome es similar al que aparece en la mayoría de los mamíferos; inicialmente, se observa incoordinación, debilidad muscular y decúbito, las pupilas se dilatan, disminuye la salivación y las membranas mucosas se vuelven cianóticas. Finalmente aparece una parálisis flácida de todos los músculos, incluidos los músculos respiratorios. Debido a que C. botulinum puede cultivarse a partir de una muestra de tracto digestivo normal, el aislamiento del organismo no sirve como diagnóstico. Para el diagnóstico definitivo deberemos realizar una PCR, o mediante la inyección de filtrados de material sospechoso a ratones o cobayas. Una vez que aparecen los signos de la enfermedad solo se puede mantener al animal con respiración asistida ya que el tratamiento con antitoxinas (específicas del tipo de toxina) utilizadas en humanos no están disponibles para los animales.

Tétanos

Enfermedad provocada por C. tetani que se encuentra como saprofito del suelo, aunque también se puede encontrar en las heces de caballos, seres humanos y ganado. Existe una amplia variación en la susceptibilidad de las especies animales a la toxina tetánica: caballos, primates no humanos y cerdos son muy susceptibles, mientras que bovinos, ovinos, caprinos y humanos se consideran menos susceptibles. Perros y gatos son bastante resistentes. El grado de susceptibilidad de los camélidos no se conoce. Se han descrito diversos casos en alpacas (Perú) y llamas (Argentina y EEUU). El tétanos se desarrolla cuando las heridas han sido contaminadas con tierra o heces que contienen esporas de C. tetani y siempre en condiciones de anaerobiosis (heridas profundas). Los signos que presentan son parecidos a los de otras especies: postración, rigidez muscular, posición de caballete, disnea, contracciones musculares tónicas (músculos faciales), rigidez articular, mirada fija (opistotonos), orejas erguidas, mandíbula encajada, sialorrea, y fiebre de 41,5°C. Se dispone de vacunas con toxoide tetánico para llamas.

PAM_416_FARMACIA_VETERINARIA_F1 — **Figura 1.** Parálisis causada por tétanos en una llama.

Carbunco sintomático

Llamado también ántrax sintomático, es una enfermedad telúrica producida por C. chauvei. Esta enfermedad no debe confundirse con el carbunco o ántrax. C. chauvei presenta 4 tipos de toxinas, siendo la α la más agresiva. Suele ser mortal en la mayoría de los casos y se caracterizada por fiebre alta, inflamación sero-hemorrágica y formación de gas en los músculos pesados del cuerpo y las extremidades. No hay informes de infecciones naturales en los CSA, aunque sí en camellos. Se ha provocado experimentalmente en alpacas, ya que éstas parecen ser más resistentes que el ganado bovino. El diagnóstico se realiza mediante pruebas de inmunofluorescencia o aislamiento e identificación del organismo a partir de tejido infectado. El tratamiento se realiza mediante la administración de antibióticos (penicilina, tetraciclina) durante 5-8 días. Existen en el mercado vacunas de toxoide clostridial sin embargo, la baja o nula prevalencia de esta enfermedad en los camélidos no justifica la vacunación.

Gangrena gaseosa o edema maligno

Es una enfermedad producida por C. septicum, de amplia distribución geográfica que afecta a numerosas especies (caballos, humanos, perros y gatos, herbívoros salvajes). Es un microorganismo del suelo, pero se ha encontrado en forma de esporas y forma vegetativa en el intestino de animales sanos. Accede a través de heridas profundas y necróticas que proporcionan las condiciones anaeróbicas adecuadas, o a través de heridas en el epitelio estomacal. En el caso de las alpacas la entrada más común es por heridas orales. También se han asociado con la mordedura de serpiente de cascabel en llamas en Colorado. C. septicum produce una toxina que causa edema severo. Los signos clínicos aparecen en 1-3 días; en el caso de los CSA aparece infección típica de la herida con hinchazón edematosa que se propaga rápidamente al tejido subcutáneo que rodea la misma. En algunas ocasiones, la herida puede generar gas, en contraste con el carbunco sintomático. Otros signos que se pueden encontrar son fiebre, taquicardia, anorexia, depresión y debilidad. La muerte sobreviene a los 10-12 días. Sin embargo esta enfermedad también puede desarrollarse de forma similar a la de los ovinos, es decir, como infección sistémica aguada y muerte súbita.

El diagnóstico, el tratamiento y la prevención son los mismos que los citados frente al carbunco sintomático.

Hepatitis clostridial

Producida por C. novyi que provoca dos procesos diferentes: la enfermedad negra producida por C. novyi tipo B (en los Estados Unidos esta cepa se designa como C. hemolyticum) y la hemoglobinuria bacilar, producida por el tipo D (agua roja, icterohemoglobinuria). Ninguna de estas enfermedades se ha descrito en los camélidos.

El tipo B es un contaminante común de los suelos en el hemisferio occidental y también puede ser un componente normal de la microbiota del sistema digestivo del ganado doméstico. Las esporas pueden transportarse al hígado, donde permanecen inactivas hasta que las condiciones sean adecuadas para el crecimiento vegetativo y la invasión del parénquima hepático. Estas condiciones incluyen cualquier lesión necrosante o perjudicial para el tejido hepático, como la causada por la migración fasciolas inmaduras (Fasciola hepatica), toxinas químicas o de plantas, abscesos hepáticos o traumatismos (biopsia hepática). Las toxinas, producidas por las esporas, son altamente necrosantes, lo que compromete aún más el hígado. Dado que existe probabilidad de que esporas de C. novyi estén presentes en los hígados de camélidos y que pueden ser sometidos a biopsias hepáticas como procedimiento de diagnóstico de rutina, puede ser conveniente inmunizar los CSA contra C. novyi o administrar penicilina benzatinica en el momento de realizar dicha biopsia.

Los signos clínicos de enfermedad negra en el ganado bovino son los de una toxemia sobreaguda a aguda y la muerte ocurre en muchos casos antes de que se noten los signos. En los casos subagudos, los signos incluyen decoloración oscura de la piel como resultado de una congestión venosa grave (de ahí el nombre), depresión severa, anorexia, disnea, ataxia y decúbito, y la muerte ocurre en pocas horas.

La hemoglobinuria bacilar también es una enfermedad de corta duración (18-36 horas). Los signos iniciales pueden ser similares a los de la enfermedad negra, pero si el animal sobrevive durante 24 horas, se desarrollará una hemólisis intravascular grave con anemia y hemoglobinuria. La muerte generalmente es el resultado de hipoxemia y depresión respiratoria. La tasa de mortalidad para ambas enfermedades es más del 90%, y el tratamiento es de poca utilidad debido a la necrosis hepática severa. El diagnóstico definitivo se basa en el aislamiento y la identificación del organismo en el laboratorio utilizando pruebas de anticuerpos inmunofluorescentes.

Enterotoxemia

Provocada por C. perfringens que es una bacteria anaeróbica que forma esporas. Se puede encontrar una baja carga del microorganismo en el tracto gastrointestinal de individuos sanos. El organismo prolifera solo si el ambiente en el intestino se deteriora. Las esporas de C. perfringens son habitantes comunes del suelo. Hay cinco tipos de C. perfringens (A, B, C, D o E, según la toxina producida) que afectan a los animales. Aunque colectivamente, los distintos tipos se encuentran en todo el mundo, individualmente tienen una distribución geográfica específica. Se sabe que los camélidos son susceptibles a los tipos A y C.

La enterotoxemia tipo A está causada tanto por esporas como formas vegetativas de C. perfringens, que se ingieren con el alimento o el agua contaminados de suelos infectados o de heces de animales portadores. Es una de las enfermedades más graves que afectan a alpacas neonatas en el Perú. La patología aparece durante el período de parto o periodos de lluvia prolongados o como resultado de condiciones sanitarias deficientes. Las tasas anuales de mortalidad varían del 10% al 70% afectándose mayoritariamente las crías que se encuentran en mejores condiciones corporales. Actualmente no existe vacuna para esta enterotoxemia ya que la respuesta inmunitaria a la toxina A es muy deficiente. Otro factor importante en el desarrollo de la enterotoxemia es el nivel de proteína sérica en la cría, especialmente de la fracción de globulina (el nivel más bajo se encuentra entre 2-3 semanas de edad lo que también corresponde a la edad de mayores pérdidas por muerte).

Los signos clínicos son decaimiento, cabeza estirada hacia adelante, ojos cerrados, orejas hacia atrás, extremidades estiradas y abdomen distendido con timpanismo gaseoso en el tracto intestinal. Las crías pueden presentar anorexia y disnea. El estreñimiento es característico aunque en ocasiones puede aparecer diarrea por infecciones mixtas con Escherichia coli u otros microorganismos. A medida que la enfermedad progresa, los trastornos del sistema nervioso central (SNC) se hacen evidentes llegando a ver convulsiones y animales opistótonos.

Se deben tomar precauciones especiales para mantener a los neonatos separados del resto de los animales y tan secos como sea posible. El tratamiento farmacológico se realiza con metronidazol.

La enterotoxemia tipo C (struck) es similar al tipo A y junto con esta, se considera una enfermedad económicamente importante en el Perú. No todas las cepas de tipo C son infecciosas para los camélidos. La enfermedad suele aparecer en épocas de fuertes lluvias, cuando el pasto es exuberante y abundante y la producción de leche por parte de las hembras (alpacas, llamas y vicuñas) es alta. Sin embargo son las crías de alpacas de entre 10-40 días de edad las que se ven afectadas con mayor frecuencia. Por ello algunos investigadores creen que las alpacas son mucho más susceptibles a la enterotoxemia que las llamas. Las condiciones insalubres aumentan el riesgo de infección. Algunos animales mueren sin que se haya observado ninguna sintomatología clínica, que cuando se presenta, es semejante a la anterior. Diversos autores consideran que los animales con diarrea severa pueden recuperarse mejor que aquellos con diarrea mínima, presumiblemente porque la toxina se elimina del intestino. La tasa de morbilidad en algunos rebaños puede alcanzar el 100% y la tasa de mortalidad puede llegar al 60%.

La enterotoxemia tipo D (basquilla, enfermedad del riñón pulposo) ha sido diagnosticada de forma esporádica en América del Norte siendo más propia y considerada como una enfermedad grave del ganado de engorde y las ovejas, animales en pasturas naturales con crecimiento excesivo, o los que están sobrealimentados con grano. C. perfringens tipo D produce dos toxinas principales: toxina hemolítica y toxina ε: la primera favorece la presentación de la segunda, que es la que origina lesiones necróticas en pared intestinal y cerebro. Se ha aislado C. perfringens del contenido intestinal del íleon en el 100% de los camélidos afectados, y de otros órganos como ganglios, pulmones, hígado, bazo, mesenterio.

La enterotoxemia tipo D se caracteriza por alteraciones del SNC: animales postrados y opistótono, convulsiones, marcha en círculos y movimientos de remo, parálisis posterior y coma. Los estímulos repentinos pueden iniciar convulsiones. Otros signos son fiebre leve, salivación y diarrea.

Se debe realizar un diagnóstico diferencial con otras enfermedades que causan signos sobreagudos, diarrea severa y muerte (E. coli, coccidiosis, etc.). La administración de antibióticos de amplio espectro puede detener el crecimiento del microrganismo y la producción de toxinas, pero por lo general, cuando se detecta la enfermedad ya se ha producido un daño orgánico grave. La alimentación, el saneamiento y la administración de toxoides a la madre dos meses antes del parto, con un refuerzo un mes antes del parto, son las mejores prácticas de prevención. El enfoque preferido es la administración de toxoides.

Tuberculosis

La tuberculosis es una enfermedad de declaración obligatoria y distribución mundial, producida por diferentes tipos de Mycobacterium, que afecta a numerosas especies animales entre las que se incluyen los CSA, que si bien presentan poca susceptibilidad, si se han descrito tanto infecciones naturales como experimentales. Hay 4 especies principales de micobacterias (M. bovis, M. tuberculosis, M. avium, M. paratuberculosis), además de casos originados por M. microti en una vicuña en un zoológico, y un solo caso por M. kansasii.

Las llamas no son particularmente susceptibles a la tuberculosis, pero pueden verse afectadas, presentado sintomatología diversa según los órganos afectados. Al tratarse de una enfermedad crónica debilitante, cursa con pérdida de peso y emaciación pudiendo aparecer también diarrea y disnea (sobre todo en ejercicio forzado).

Existen numerosas micobacterias atípicas o micobacterias saprófitas del suelo que pueden compartir antígenos suficientes para complicar un programa de diagnóstico. La prueba de tuberculina con la tuberculina (OT) de Koch es la prueba de diagnóstico clásica, pero los métodos de diagnóstico modernos incluyen pruebas de estimulación de linfocitos, pruebas serológicas ELISA competitivas, sondas de ADN, cultivo de organismos y pruebas intradérmicas con derivados proteicos purificados y equilibrados (PPD) de M. avium y M. bovis.

No obstante puede haber un problema con las reacciones de tuberculina tanto positivas como negativas si se utilizan diferentes sitios del espacio axilar (sin fibra o pelo) o la región cervical lateral (requiere depilación y es más difícil levantar un pliegue de piel para medir una respuesta). Los animales con tuberculosis diseminada pueden no responder a la pequeña cantidad de antígeno inyectado para una prueba de tuberculina. El diagnóstico diferencial debe incluir coccidioidomicosis, abscesos pulmonares, aspergilosis, enfermedad de Johne, neoplasia y cualquier enfermedad crónica debilitante. Las lesiones macroscópicas son sugestivas, pero otras enfermedades granulomatosas se pueden confundir con la tuberculosis.

Paratuberculosis o Enfermedad de Johne

Es una enfermedad crónica y granulomatosa causada por Mycobacterium avium paratuberculosis, que es un microorganismo ubicuo en todo el mundo en los países templados, subtropicales y tropicales. Al ser un microorganismo intracelular obligado, se localiza dentro de los macrófagos en los ganglios linfáticos mesentéricos, la lámina propia del ciego y el colon y también en las heces de animales infectados. La paratuberculosis comparte antígenos comunes de la pared celular con otras especies de micobacterias y otros géneros, incluida Nocardia spp. y Corynebacterium spp.

El microorganismo puede sobrevivir hasta 11 meses en estiércol y tierra, y de 5 a 9 meses en el agua estancada. La exposición del organismo a la luz del sol, el calor y las condiciones ácidas, como la descomposición de la orina en amoníaco, disminuye la supervivencia. Por su presentación crónica, los animales infectados la convierten en una enfermedad insidiosa. La transmisión del patógeno se realiza principalmente por vía fecal/oral, pero también se encuentra en la leche y puede atravesar barrera placentaria. Por ello es imprescindible mantener en la explotación unas condiciones higiénico-sanitarias y de concentración de animales adecuada. Otras posibles fuentes de infección incluyen la ocupación de pastizales y corrales previamente habitados por ganado vacuno u ovino, el uso de calostro de cabras infectadas y el contacto directo con otros animales infectados (ovejas, cabras, ganado, ciervos y otros camélidos). Se supone que las cepas cultivadas a partir de camélidos son de origen bovino.

La enfermedad se caracteriza por un inicio retardado y una expresión variable de los signos clínicos que incluyen diarrea crónica y pérdida de peso. Una vez que aparecen los signos clínicos, el curso de la enfermedad puede durar dos semanas o hasta seis meses. Puede producirse una remisión temporal, especialmente durante la preñez, pero el estrés puede precipitar el inicio de la enfermedad clínica. No es frecuente que la enfermedad se manifieste clínicamente en animales jóvenes de otras especies, sin embargo, la mayoría de los casos clínicos de paratuberculosis en camélidos han tenido lugar en animales menores de dos años de edad. El diagnóstico antemortem es difícil, particularmente en un animal con una infección subclínica, con el problema añadido de que dicho animal puede ser un prolífico eliminador de microorganismos.

Carbunco (Ántrax)

Se trata de una enfermedad aguda causada por Bacillus anthracis que afecta a muchas especies de mamíferos, incluidos los camélidos. Es un bacilo G+ formador de esporas que puede persistir en el suelo durante años. La infección generalmente se adquiere por la ingestión de alimento o agua que ha sido contaminada con tierra que contiene las esporas. Los brotes suelen ser esporádicos y pueden seguir cambios climáticos marcados, como fuertes lluvias, inundaciones o sequía.

El período de incubación varía de 1-14 días, siendo la duración más común de 3-7 días. El primer signo es fiebre alta de hasta 42 °C, seguido de anorexia, estasis gastrointestinal, cólicos, hematuria y diarrea hemorrágica. Sin embargo, la muerte repentina puede ocurrir sin que se lleguen a observar estos signos. Si un animal sobrevive durante las primeras veinticuatro horas, se pueden ver edemas subcutáneos en varias partes del cuerpo. Las descargas hemorrágicas pueden exudar de todos los orificios naturales.

El carbunco o ántrax se puede confundir con otras enfermedades que causan muerte súbita o producen septicemia. Si se sospecha de ántrax es prudente evitar una necropsia completa para evitar una mayor contaminación del suelo con el microorganismo.

El B. anthracis es susceptible a muchos agentes antibacterianos, incluidas la penicilina y las tetraciclinas. La terapia debe continuarse durante al menos cinco días.

La vacunación es útil, pero la dosis debe adecuarse al tamaño del animal. Se recomienda utilizar la cepa Sterne de bacterinas. La dosis de una oveja, es la indicada para CSA adultos, y ¼ de dosis para para recién nacidos y destetados. Se recomienda una segunda dosis 2-4 semanas después de la primera.

Brucelosis

La brucelosis no es una enfermedad de incidencia significativa en los camélidos, pero se ha demostrado que estos animales son susceptibles a Brucella melitensis tipo 1 que, por otro lado, es la especie principal que se encuentra en cabras y ovejas. Se sospecha, por tanto, que esta podría ser la fuente de infección de los CSA. Se asume que la transmisión en camélidos es la misma que en el ganado bovino, ovino y caprino, siendo la ruta habitual la ingestión de alimento o agua contaminada con excreciones corporales de individuos infectados. También la leche, placenta y los fluidos fetales de los animales infectados son una fuente importante de contagio.

No se dispone de datos sobre la susceptibilidad natural de los camélidos a B. abortus, B. ovis o B. suis, sin embargo, la infección por B. abortus se ha producido experimentalmente en llamas,. Se desconoce hasta qué punto la brucelosis interfiere con la fertilidad de los camélidos; en alpacas no se apreciaron signos de epididimitis u orquitis, ni retención de placenta (posiblemente por la diferencia en el tipo de inserción). La mortalidad es nula, excepto para los fetos y las lesiones en feto y placenta de los CSA son similares a las encontradas en el ganado. Aunque B. melitensis es sensible a antibióticos de amplio espectro, solo se utilizan en CSA durante dos o tres semanas, para eliminar el desarrollo del estado de portador en la hembra. La prevención se realiza mediante programas de vacunación oficial. La vacuna con cepa B-19, no es apropiada para los camélidos porque contiene formas vivas de B abortus.

Listeriosis

La listeriosis está causada por Listeria monocytogenes, un cocobacilo gramnegativo que no forma esporas y que tiene una distribución mundial. A pesar de que se trata de una enfermedad infecciosa no es altamente contagiosa, lo que ocasiona la aparición esporádica en muchas especies animales, incluidas los camellos y los CSA. La morbilidad es baja, pero la tasa de mortalidad es alta, cercana al 100%. L. monocytogenes puede aislarse del tracto intestinal de animales sanos y permanecer latente en el suelo durante años. La infección no se vuelve clínica a menos que se produzca inmunosupresión, una enfermedad concurrente o preñez. Los camélidos desarrollan un síndrome encefálico similar al que se observa en el ganado, con parálisis facial unilateral, marcha en círculos, temblor de cabeza, tropiezan con objetos, orejas erguidas que pueden apuntar en diferente dirección, salivación, depresión y fiebre alta (41,5 °C). La muerte ocurre a los 2-5 del inicio de los primeros signos de la enfermedad. No se han descrito lesiones macroscópicas en los camélidos. El tratamiento de los casos clínicos no ha tenido éxito hasta la fecha. Al ser una enfermedad poco habitual en los camélidos, no se recomienda ningún programa de vacunación.

Leptospirosis

La leptospirosis está causada por diferentes serotipos del género Leptospira, aunque afortunadamente, solo unos pocos, de los más de 100 serotipos, causan enfermedades en los animales domésticos. Hay informes de leptospirosis tanto en CSA como en camellos. Las leptospiras llegan al medio ambiente desde los hospedadores primarios y los huéspedes secundarios infectados a través de la orina y pueden permanecer viables en los estanques o bebederos durante un período de hasta tres meses. La infección se adquiere a partir de agua contaminada, a través de abrasiones en la piel o membranas mucosas expuestas. Los microorganismos invaden el hígado, produciendo focos necróticos y afectando secundariamente el riñón, el pulmón, los órganos reproductivos y el cerebro.

Las pruebas serológicas, junto con los signos clínicos (no bien determinados en CSA), son el método de diagnóstico más preciso. La leptospira puede aislarse del animal vivo, pero solo durante y poco después de la etapa aguda de la enfermedad. Es un patógeno susceptible a muchos antibióticos de amplio espectro. El éxito de la terapia depende del grado de afectación de tejidos y órganos. Se debe controlar la función renal y la producción de orina y ajustar, en función de ello, la fluidoterapia. Existen vacunas con diferentes serovares que se han administrado a CSA con aparente seguridad y eficacia, aunque no se han realizado estudios experimentales de seguridad y eficacia.

Necrobacilosis

Es producida por Fusobacterium necrophorum (Sphaerophorus necrophorus), bacteria gramnegativa anaeróbica. Tiene una distribución mundial, afectando a una gran variedad de animales domésticos y salvajes, en diferentes procesos. La necrobacilosis se presenta de forma esporádica, dependiendo del clima y diferentes factores estresantes Por lo general, se requiere una pérdida de continuidad en el epitelio sano o tejido desvitalizado para proporcionar un portal de entrada.

Las evidencias ponen de manifiesto la relación simbiótica entre F. necrophorum con otros microorganismos como Arcanobacterium pyogenes, cuyas toxinas aumentan los efectos del primero. En las lesiones por necrobacilosis, se aíslan múltiples microorganismos particularmente de abscesos en los pulmones o articulaciones.

Los signos clínicos dependen de la ubicación de las lesiones. Las orales y faríngeas se caracterizan por olor fétido, fiebre (40.5°C), anorexia, salivación, polidipsia y depresión. La disnea acompaña a las lesiones laríngeas, que puede progresar y provocar neumonía. La claudicación puede ser el resultado de lesiones necróticas en el espacio interdigital y en la almohadilla plantar (pododermatitis infecciosa). Las lesiones plantares son extremadamente resistentes a la terapia (con antibióticos y/o desinfectantes) y, si mejoran clínicamente, tienden a reaparecer en poco tiempo. F. necrophorum puede aislarse de las lesiones utilizando métodos microbiológicos anaerobios estándar. Los animales jóvenes generalmente están en mayor riesgo.

Estreptococcosis

Los estreptococos son responsables de una gran variedad de síndromes en diferentes especies. En el caso de los CSA se han identificado S. zooepidemicus, S. pyogenes, S. faecalis, S. uberis y Streptococcus grupo E. como flora normal en mucosas, mientras que otras especies se han aislado de abscesos como S. equi subsp. zooepidemicus responsable de “la fiebre de la alpaca”.

La fiebre de la alpaca presenta una morbilidad baja del 5%-10%, pero la tasa de mortalidad de los afectados varía de 50% a 100%. La transmisión se produce por ingestión oral de objetos contaminados o por contacto directo de otros animales y con frecuencia concurren factores estresantes como las inclemencias del tiempo o la malnutrición. Puede presentarse en forma aguda, subaguda y crónica. La forma aguda y subaguda se observa generalmente en animales jóvenes. Los signos incluyen anorexia, depresión y fiebre de hasta 41.2°C.

Si la infección se vuelve sistémica, hay una poliserositis que afecta a las serosas de las cavidades torácica y abdominal, provocando disnea, cólico, abdomen agudo y estreñimiento. En la forma crónica, más común en adultos, se observan fundamentalmente abscesos o infecciones focales.

El aislamiento y la identificación del organismo son definitivos para el diagnóstico. El tratamiento requiere drenaje de los abscesos localizados e irrigación con soluciones antisépticas. La terapia con antibióticos no está indicada, a excepción de las formas sistémicas, en cuyo caso es necesaria la realización de test de sensibilidad previo debido a la elevada aparición de resistencias. Aunque hay vacunas disponibles, no se conoce su eficacia.

Colibacilosis

Es producida por Escherichia coli, bacteria entérica, Gramnegativa, muy ubicua. Puede ser un constituyente de la flora normal del tracto intestinal, pero en determinadas situaciones puede convertirse en patógeno.

E. coli es causante de numerosos procesos; metritis, mastitis, septicemia en neonatos, diarreas atípicas en crías (de color blanquecino, amarillento o verdoso). A diferencia de la enterotoxemia, la colibacilosis afecta más a animales desnutridos. La transmisión tiene lugar por ingestión o vía umbilical.

El diagnóstico requiere aislamiento e identificación del microorganismo. Para el tratamiento se utilizan antibióticos aminoglucósidos, pero debido al elevado número de resistencias y variedad de cepas, se requieren pruebas de sensibilidad para realizar una terapia más eficaz y precisa.

Melioidosis

Es producida por Burkholderia pseudomallei, bacilo móvil aeróbico, gramnegativo, que afecta a muchas especies de mamíferos, incluidos seres humanos y camélidos. Se encuentra en el suelo y el agua en áreas tropicales y subtropicales endémicas de todo el mundo. La enfermedad se ha descrito en camellos mantenidos en ambientes pantanosos o húmedos en el norte de Australia. La transmisión es por contacto directo. Suele asentarse en los pulmones, las articulaciones, el útero, las glándulas mamarias y los ganglios linfáticos. El diagnóstico se realiza mediante determinación por PCR, para diferenciar serotipos específicos. La terapia con antibióticos, tras haber realizado pruebas de sensibilidad, se realiza con tetraciclinas y fluoroquinolonas.

Pasteurelosis

Pasteurella spp. y Mannheimia spp. son agentes comunes de infección respiratoria en numerosas especies de animales. Las especies de interés en los camélidos son Pasteurella multicida y Mannheimia haemolytica. Son pequeños bacilos gramnegativos o cocobacilos, formadores de esporas y exotoxinas y anaerobios facultativos. Pueden encontrase como flora saprofita de las membranas mucosas respiratorias. El estrés es un importante factor predisponente para padecer la enfermedad. La transmisión puede ocurrir por contacto directo, inhalación o ingestión y la septicemia, es una secuela común. El síndrome se caracteriza por fiebre, secreción nasal, lagrimeo, disnea, diarrea, congestión de las membranas mucosas e inflamación de los ganglios linfáticos. El desarrollo de la enfermedad puede desencadenar una septicemia. El diagnostico se realiza mediante sondas de ADN y técnicas de PCR para identificar cepas específicas. Para el tratamiento se recomiendan antibióticos de amplio espectro según el cultivo y la sensibilidad.

Ehrlichiosis / Anaplasmosis

Son producidas bacterias Rickettsiales: Ehrlichia spp. y Anaplasma spp. La primera causa infecciones intracelulares en los leucocitos, mientras que Anaplasma spp. infecta los eritrocitos, Las Ehrlichias son organismos intracelulares obligados que tienen pared celular pero son extremadamente pequeños. Las Ehrlichias se transmiten por picaduras de garrapatas. El microorganismo se encuentra principalmente en climas subtropicales y tropicales de todo el mundo. Los signos clínicos en la llama incluyen inapetencia, letargo y ataxia leve. Los parámetros hematológicos muestran leve linfopenia, monocitosis y eosinofilia. Se observaron cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos de Ehrlichia en los neutrófilos. El diagnóstico antemortem es por inmunofluorescencia indirecta y análisis de PCR de la sangre. Los antibióticos del grupo de las tetraciclinas son efectivos en el curso temprano de la enfermedad.

La anaplasmosois en CSA solo se ha descrito de forma experimental en alpacas. La infección fue subclínica, aunque los niveles de hemoglobina y eritrocitos se redujeron en las alpacas afectadas.

Micoplasmosis

Es producida por Rickettsia spp., en concreto por Mycoplasma haemolamae, anteriormente clasificado como un parásito protozoario (Eperythrozoon spp.) M. haemolamae es exclusivo de los CSA y está estrechamente relacionado con Anaplasma spp. CSA. M. haemolamae está desprovista de pared celular y tienen forma de coco, bacilo o anillo. Se ubica en la superficie de los eritrocitos sin llegar a atravesar la pared celular. La micoplasmosis es presumiblemente transmitida por artrópodos chupadores de sangre, aunque se reconoce la transmisión intrauterina. Las signos son fiebre, anemia de leve a grave, depresión, ictericia, infertilidad, edema, crecimiento deficiente e hipoglucemia de leve a grave. El diagnostico se realiza mediante frotis sanguíneo inmediatamente después de extraer la sangre, ya que de lo contrario, las bacterias se desprenden de los eritrocitos y aparecen como restos celulares en el frotis. Hay una bacteriemia cíclica, por lo que no encontrar los organismos en un frotis no es definitivo para un diagnóstico negativo. Para un diagnóstico definitivo se debe realizar ensayo de PCR. El tratamiento con antibióticos como enrofloxacina u oxitetraciclina no es eficaz.

Otras infecciones bacterianas

Osteomielitis de la mandíbula es una enfermedad producida por diversos microorganismos: Actinomyces, Streptococcus, Fusobacterium, Corynebacterium pyogenes y Staphylococcus spp. La inflamación de la mandíbula es un proceso que se observa en los mamíferos de todo el mundo. La etiología es muy variada: anomalías o infecciones dentales, tumores, trauma o infección del hueso por bacterias osteolíticas o proliferativas. Los factores asociados con la patogénesis de la osteomielitis incluyen la virulencia del organismo, el estado inmune, morbilidad del paciente, y del hueso afectado; el microorganismo llega al hueso por diseminación hematógena, por la propagación de un foco contiguo de infección, o por una herida penetrante.

Cuando un microorganismo causa una inflamación aguda en el hueso, se liberan múltiples factores inflamatorios y leucocitos que pueden provocar necrosis ósea. Esto se asocia a destrucción cortical y a propagación de la infección al tejido adyacente. Tanto la sintomatología como el pronóstico, tratamiento y prevención dependerán del agente etiológico.

PAM_416_FARMACIA_VETERINARIA_F2 — **Figura 2.** Osteomielitis mandibular en una llama.

Las manifestaciones clínicas de la osteomielitis pueden ser muy variables y dependen del tipo de hueso afectado, agente causal y del tiempo de evolución. En alpacas y llamas el tratamiento se realiza con antiinflamatorios y antibióticos sistémicos como florfenicol o penicilina procaínica G. En estados crónicos de la enfermedad que no responden a la terapia médica se requiere cirugía No se han desarrollado medidas preventivas efectivas.

Enfermedad de Lyme, producida por Borrelia burgdorferi que se transmite a través de las picaduras de garrapatas, Aunque solo hay evidencias circunstanciales en CSA, se debe tener en consideración en zonas endémicas.

Endometritis, mastitis y abscesos internos producidas por el género Corynebacterium: Arcanobacterium pyogenes, Rhodococcus equi y Corynebacterium pseudotuberculosis. Se han descrito casos aislados originados por numerosas bacterias que incluyen varias especies de los géneros Citrobacter, Enterobacter, Pseudomonas, Campylobacter, Proteus, Klebsiella pneumoniae y Actinobacillus spp., Salmonella choleraesuis var. kunzendorf, (contacto con cerdos), S. typhimurium (en un neonato prematuro), Staphylococcus aureus y Moraxella liquefaciens (en queratoconjuntivitis y abscesos dérmicos (solo S. aureus en alpacas y llamas) y Bacteroides fragilis (absceso interno en llama).

INFECCIONES VIRALES

La prevalencia de enfermedades virales en los camélidos es desconocida. Se han descrito algunas procesos víricos, clínicamente importantes y diversos estudios han puesto de manifiesto resultados positivos de pruebas serológicas, lo que indica exposición y respuesta antigénica a dichos virus. En este momento, se desconoce si los camélidos son susceptibles o no a varias enfermedades virales importantes del ganado bovino y ovino. Entre estas enfermedades de bovinos que no se conocen en los camélidos y sin serología positiva conocida, se incluye fiebre catarral maligna (herpesvirus bovino III), leucemia bovina (virus de la leucemia bovina), viruela bovina, pseudorrabia y papiloma bovino. Del mismo modo, las enfermedades de las ovejas que no se han notificado en los camélidos incluyen la neumonía progresiva ovina (leucovirus ovino), la viruela ovina o caprina, la balanopostitis, el papiloma de las ovejas y las cabras y la tembladera o scrapie. Las patologías que figuran a continuación si se han descrito en camélidos sudamericanos (CSA).

Rabia

Enfermedad vírica encefálica endémica en muchas áreas del mundo producida por un rabdovirus, con una alta tasa de mortalidad. El virus presenta en la saliva y otras excreciones corporales del hospedador debe ser inoculado ya que no puede penetrar a través de la piel intacta. El murciélago vampiro (Desmodus rotundus) es uno de los hospedadores más importante como amenaza para la producción ganadera. La rabia se puede controlar mediante vacunación pero el problema persiste puesto que las especies silvestres se mantienen como reservorio.

Los primeros signos de la rabia en los camélidos incluyen claudicación, ataxia y paresia posterior. Estos signos son seguidos por un síndrome agresivo (rabia furiosa) o un síndrome paralítico (rabia muda). En la forma agresiva, hay una actividad muscular excesiva y se pueden producir ataques o agresiones a otros animales del grupo, personas, objetos o simplemente autolesionanes del propio animal. También se han descrito cambios de vocalización, hinchazón, prurito, temblores musculares, carrera sin objetivo, hiperactividad sexual (eyaculación espontánea), decúbito, convulsiones, coma y muerte entre 1-4 días. Las hembras pueden negarse a permitir el amamantamiento.

Algunas autoridades sanitarias han expresado su preocupación por la salud pública, ya que podría ser que camélidos rabiosos “escupieron” a personas, pero aparentemente los camélidos que padecen cualquier forma de rabia no pueden regurgitar y escupir el contenido del estómago o la saliva.

El diagnóstico se basa en determinar cuerpos de Negri mediante la tinción de anticuerpos fluorescentes del tejido neural, aunque lo adecuado es confirmar con otras pruebas. La prevención se realiza mediante vacunación anual con virus muerto. Nunca se debe administrar una vacuna contra rabia con virus vivo modificado (MLV) a ningún animal a menos que haya sido específicamente aprobado para esa especie.

Herpesvirus

Los herpesvirus pertenecen a un grupo altamente evolucionado y generalmente bien adaptados a uno o más huéspedes. No se han identificado herpesvirus exclusivos de los camélidos. Se ha descrito un caso de bronconeumonía en llamas, debido a un herpesvirus bovino tipo 1, aunque no fue totalmente confirmado.

El herpes equino tipo 1 (EHV-1) que produce rinoneumonitis y aborto en caballos aparece en CSA cursando con ceguera, pupilas dilatadas, degeneración de la retina y atrofia del nervio óptico. Algunos animales pueden exhibir signos neurológicos. Las lesiones observadas en la necropsia incluyeron desprendimiento de retina y hemorragia, retinitis, coroiditis, uveitis y degeneración del nervio óptico. Histológicamente se observa la presencia de cuerpos de inclusión intranucleares típicos de la infección por herpesvirus, Se pueden administrar vacunas de virus muerto a los camélidos, preferentemente de bovinos u ovejas, mejor que de équidos.

Lengua azul

La lengua azul es una enfermedad viral transmitida por insectos (mosquitos del género Culicoides) causada por un orbivirus, denominado virus de la lengua azul (BTV) (Orbivirus spp. Familia Reoviridae), del que existen numerosos serotipos. El mosquito puede vivir durante 28 días o más, alimentándose de tres a cinco huéspedes. Se han encontrado anticuerpos a BTV en numerosas especies de animales salvajes y en alpacas, pero no hay evidencia de que éstas sean un reservorio de la enfermedad. Diversas investigaciones evidencian una respuesta serológica (presencia de anticuerpos) de los camélidos frente al BTV, pero se cuestiona la enfermedad clínica. El virus de la lengua azul probablemente esté presente en la mayoría de las regiones donde coexisten ovinos, bovinos y camélidos y por tanto se debería incluir en un diagnóstico diferencial.

Las manifestaciones clínicas de la lengua azul varían ampliamente según la especie, básicamente presenta fiebre, secreción nasal, neumonía, congestión de los labios, mucosa oral y nasal y epitelio de la lengua, necrosis de la almohadilla dental, edema de las orejas y necrosis del músculo esquelético y cardíaco. Las lesiones macro y microscópicas son indicativas del proceso pero deben diferenciarse de las enfermedades vesiculares y la peste bovina. Se ha desarrollado una prueba ELISA para dos llamas que fueron infectadas experimentalmente con BTV. Ambos animales permanecieron clínicamente normales, pero desarrollaron títulos en las dos semanas posteriores a la inoculación, títulos que permanecieron altos durante las diez semanas del experimento. Actualmente, las vacunas disponibles de virus vivo modificado, son específicas de la cepa y no se han probado para camélidos, por lo que no se recomienda el uso de estas vacunas en camélidos.

Ectima contagioso

El ectima contagioso (CE), dermatitis pustular contagiosa, u orf, es una enfermedad viral parapoxica (Parapoxvirus ovis, Familia Parapoxviridae). Afecta principalmente a las estructuras epidérmicas de la nariz y los labios de ovejas y cabras. Otras especies susceptibles incluyen el buey almizclero (Ovibos moschatus), las ovejas salvajes (Ovis canadensis), las cabras de las Montañas Rocosas (Oreamnos americanus), los camélidos y los seres humanos. El virus crece en cultivos de tejidos, no así en la membrana corioalantoica de embriones de pollo Se han observado lesiones epidérmicas proliferativas típicas en las comisuras de la boca en camélidos en América del Norte y Nueva Zelanda. El CE se ha descrito en alpacas jóvenes de 2-4 meses de edad.

El huésped reservorio natural es, probablemente, la oveja. El virus puede permanecer viable en las costras de una lesión durante más de un año. La transmisión puede ser por contacto directo o por insectos vectores. La lesión puede ser crónica, caracterizada por un engrosamiento de un área de la piel de la cara o el periné y pueden ser difíciles de diagnosticar. Tales lesiones deben diferenciarse de las de sarna sarcóptica o tiña, hiperqueratosis de los labios (responde al tratamiento con zinc) y dermatofilosis (Dermatophilus congolensis). Una cría lactante puede desarrollar lesiones en los labios y transmitir el virus a los pezones, y debido al dolor asociado a la lesión, la madre puede negarse a permitir la lactancia. En ovejas y cabras, el ectima es una enfermedad autolimitada. En los camélidos, las lesiones pueden persistir durante meses. Las lesiones microscópicas son diagnósticas en casos tempranos y agudos. Los cuerpos de inclusión citoplásmicos (4 a 8 μ) se encuentran en las células epidérmicas inflamadas pero desaparecen en las lesiones más antiguas (seis días o más). No se recomienda ningún tratamiento específico. Se ha intentado la inmunoestimulación inespecífica con fármacos como el levamisol.

PAM_416_FARMACIA_VETERINARIA_F3 — **Figura 3.** Ectima contagioso en alpacas.

Fiebre aftosa

La fiebre aftosa es una enfermedad vírica altamente contagiosa, principalmente de bovinos, ovinos, porcinos y caprinos, pero también afecta a otros artiodáctilos que si bien son susceptibles, varían notablemente en cuanto a si desarrollan manifestaciones clínicas o no. Se caracteriza por lesiones vesiculares y, posteriormente, erosiones del epitelio de los labios, encías, paladar blando, narinas, hocico, bandas coronarias, espacios interdigitales, pezones y pilar del rumen. Se pueden observar lesiones necrotizantes degenerativas en el miocardio de los terneros. La fiebre aftosa es causada por Aphthovirus sp. (Familia Picornaviridae). Se conocen siete tipos inmunológicamente distintos de virus de fiebre aftosa y más de sesenta subtipos. La fiebre aftosa es de interés para los propietarios de camélidos porque el virus está presente en muchos de los países en los que los camélidos son originarios como Argentina, Bolivia, Perú y Chile.

En un estudio, en camélidos infectados experimentalmente, se observó fiebre, anorexia y postración. Las ubicaciones de las vesículas y el progreso de las lesiones siguieron los patrones observados en el ganado bovino y ovino. En otro estudio no se observó fiebre y las vesículas originadas, tras su rotura, sanaron rápidamente, aunque presentaban debilidad de almohadillas.

Estas enfermedades vesiculares específicas no pueden diferenciarse por signos clínicos ni en la necropsia, requiriéndose diagnóstico diferencial con otras patología comola peste bovina y la estomatitis vesicular. En zonas donde la fiebre aftosa es enzoótica, se debe vacunar, a ser posible con vacunas específicas para el serotipo de esa área determinada.

bibliografía

R. Aparato RespiratorioAsma: Combinar corticosteroides y beta-adrenérgicos de larga duración es una buena opción

Asma

Combinar corticosteroides y beta-adrenérgicos de larga duración es una buena opción

La terapia de combinación con un agonista beta-adrenérgico de larga duración más un glucocorticoide inhalado no produjo un riesgo significativamente mayor de eventos graves relacionados con el asma que el tratamiento con un glucocorticoide inhalado solo, pero redujo de forma significativa la incidencia de exacerbaciones asmáticas.

Las preocupaciones de seguridad de los agonistas β2 de acción prolongada (LABA; long acting beta-adrenergic) en el tratamiento del asma se identificaron inicialmente en un gran ensayo clínico poscomercialización en el que se observó un incrementó del riesgo de muerte. De hecho, en 2010 la FDA ordenó que las cuatro empresas que comercializan LABA para el asma en Estados Unidos realizan ensayos prospectivos, aleatorizados y controlados que compararon la seguridad de la terapia de combinación con un LABA más un glucocorticoide inhalado con la de un glucocorticoide inhalado solo en adolescentes (12 a 17 años de edad) y adultos. Una comisión de supervisión conjunta ha llevado a cabo un análisis combinado de los cuatro ensayos comparando un glucocorticoide inhalado más un LABA con un glucocorticoide inhalado solo, utilizando como variable primaria un compuesto de intubación o muerte relacionada con el asma.

Entre los 36,010 pacientes en el estudio por intención de tratar, hubo tres intubaciones relacionadas con el asma (dos en el grupo de glucocorticoides inhalados y una en el grupo de terapia de combinación) y dos muertes relacionadas con el asma (ambas en la terapia combinada). En el análisis secundario de eventos graves relacionados con el asma (un compuesto de hospitalización, intubación o muerte), 108 de 18.006 pacientes (0,60%) en el grupo de glucocorticoides inhalados y 119 de 18.004 pacientes (0,66%) en la terapia de combinación grupo tuvo al menos un evento compuesto (riesgo relativo en el grupo de terapia de combinación, HR=1,09; IC95% 0,83 a 1,43; p=0,55); 2.100 pacientes en el grupo de glucocorticoides inhalados (11,7%) y 1.768 en el grupo de terapia combinada (9,8%) tuvieron al menos una exacerbación de asma (riesgo relativo, HR=0,83; IC95% 0,78 a 0,89; p<0,001).

N. Sistema NerviosoAmiloidosis transtiretina: Patisiran, una nueva opción experimental

Amiloidosis transtiretina

Patisiran, una nueva opción experimental

Un reciente ensayo clínico de fase 3 ha mostrado que el patisiran, un agente terapéutico experimental de ARN de interferencia que inhibe específicamente la síntesis hepática de transtiretina, es capaz de mejorar numerosas manifestaciones clínicas de la amiloidosis transtiretina hereditaria.

La amiloidosis transtiretina es un trastorno sistémico caracterizado por la deposición extracelular de fibrillas amiloides compuestas de monómeros anómalos de transtiretina (TTR), cuya forma normal o fisiológica es una proteína de transporte para la tiroxina y vitamina A en el plasma, que se produce predominantemente en el hígado y que se encuentra fisiológicamente dispuesta en forma de agregados solubles de cuatro moléculas (tetrámeros). Se considera que la disociación del tetrámero de transtiretina en monómeros es el paso determinante de la patogenia de la amiloidosis trantiretina, cuya forma clínica más común es la polineuropatía amiloidótica por TTR, también conocida como polineuropatía amiloidótica familiar por TTR (PAF-TTR). Los monómeros naturales puedan desnaturalizarse adoptando un plegamiento inadecuado, lo que permite la formación de estructuras de tipo amiloide, mediante el ensamblaje de dichos monómeros desnaturalizados, dando lugar en primer lugar a hexámeros u otros oligómeros solubles, responsables directos de la formación de protofilamentos y, en última instancia, de fibrillas de amiloide. Estas estructuras fibrilares, muy estables, se acumulan en diversos órganos y tejidos, causando su disfunción progresiva. La amiloidosis transtiretina es la forma más común de la amiloidosis familiar (hereditaria) y es causada por mutaciones que desestabilizan la proteína TTR.

El tafamidis (Vyndaqel®) es el único fármaco actualmente autorizado en pacientes adultos para el tratamiento de la amiloidosis transtiretina, específicamente para aquellos afectados con polineuropatía sintomática en estadio 1 para retrasar la alteración neurológica periférica. Se trata de un agente capaz de prevenir la disociación de los tetrámeros naturales o mutados de transtiretina en sus monómeros, impidiendo la formación de las fibrillas amiloides causantes de la amiloidosis transtiretina. El tafamidis produce resultados modestos, con tasas de mejoría o estabilización de los síntomas neurológicos en el 45% vs. 30% con placebo, aunque solo se refiere a pacientes con un estadio poco avanzado de la enfermedad (estado 1, en el que no requieren ayuda para caminar); asimismo, el tratamiento con tafamidis muestra efectos favorables sobre la calidad de vida de los pacientes y su estatus nutricional.

Ante la limitación de opciones terapéuticas frente a esta enfermedad, una de las vías que se están investigando es la inhibición de la síntesis hepática de las moléculas anómalas de transtiretina, mediante ARN de interferencia. Uno de los que se encuentran en un gran más avanzado de desarrollo investigacional es el patisiran.

Recientemente, se ha finalizado un ensayo clínico de fase 3, en el que se asignó aleatoriamente a pacientes con amiloidosis transtiretina hereditaria con polineuropatía, en una proporción de 2:1, para recibir patisiran intravenoso (0,3 mg/kg) o placebo una vez cada 3 semanas. La variable primaria del ensayo fue el cambio desde el inicio en la puntuación de modified Neuropathy Impairment Score+7 (mNIS+7, rango, 0 a 304, siendo las puntuaciones mayores las que indican más deterioro) a los 18 meses. Otras evaluaciones incluyeron el cuestionario Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (Norfolk QOL-DN) (rango, -4 a 136, con puntuaciones más altas que indican peor calidad de vida), prueba de caminata de 10 m (con la velocidad de la marcha medida en metros por segundo), y el índice de masa corporal modificado (IMC × nivel de albúmina en g/L, indicando los valores más bajos un peor estado nutricional).

Se incluyeron en el estudio un total de 225 pacientes (148 al grupo patisiran y 77 al grupo placebo). La media de mNIS+7 al inicio del estudio fue de 80,9±41,5 en el grupo con patisiran y de 74,6±37,0 con placebo. Los resultados mostraron un cambio medio de desde el inicio fue -6,0±1,7 vs. 28,0±2,6 (diferencia, –340 puntos; p<0,001) a los 18 meses. La puntuación promedio de Norfolk QOL-DN inicial fue de 59,6±28,2 en el grupo con patisiran y de 55,5±24,3 con placebo, encontrándose un cambio medio desde el inicio fue –6,7±1,8 vs. 14,4±2,7 (diferencia de -21,1 puntos; p<0,001) a los 18 meses. Patisiran también mostró un efecto sobre la velocidad de la marcha y el IMC modificado. A los 18 meses, el cambio medio desde la línea base en la velocidad de la marcha fue de 0,08±0,02 m/seg con patisiran vs. –0,24±0,04 m con placebo (diferencia de 0,31 m/seg; p<0,001), y el cambio desde el inicio en el IMC modificado fue –3,7±9,6 vs. –119,4±14,5 (diferencia de 115,7; p<0,001). Aproximadamente el 20% de los pacientes que recibieron patisiran y el 10% de los que recibieron placebo tuvieron reacciones leves o moderadas relacionadas con la infusión; la incidencia general y los tipos de eventos adversos fueron similares en los dos grupos.

B. Sangre y Organos HematopoyéticosAcidosis metabólica: Bicarbonato sódico IV en la UCI

Acidosis metabólica

Bicarbonato sódico IV en la UCI

Globalmente, en pacientes con acidosis metabólica intensa de Unidades de Cuidados Intensivos, la infusión IV de bicarbonato sódico no parece que tuviese efecto sobre la mortalidad al día 28 la aparición de un fallo orgánico durante la primera semana. Sin embargo, sí parece que tuvo un efecto favorable específicamente en los pacientes con lesión renal aguda.

La acidemia aguda es frecuente en pacientes en estado crítico. Una de las opciones habitualmente manejadas en estos casos consiste en administración por VI una infusión de bicarbonato sódico, pero está práctica sigue siendo controvertida, ya que ningún estudio hasta la fecha había examinado su efecto sobre los resultados clínicos. Por este motivo, un grupo de investigadores ha llevado a cabo un ensayo clínico multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado de fase 3. Se seleccionaron pacientes elegibles de 26 unidades de cuidados intensivos (UCI) en Francia, incluyendo pacientes adultos que ingresaron dentro de las 48 h a la UCI con acidemia grave (pH ≤7,20, PaCO2 ≤45 mmHg y concentración de bicarbonato ≤20 mmol/L). Se asignaron los pacientes aleatoriamente (1: 1) para recibir una infusión de bicarbonato de sodio intravenoso al 4,2% (grupo de bicarbonato) para mantener el pH arterial por encima de 7,30, o no (grupo de control), siendo el volumen de cada infusión de 125-250 ml en 30 minutos, con un máximo de 1000 ml dentro de las 24 horas posteriores. Los criterios de aleatorización se estratificaron entre tres estratos preespecificados: edad, estado de sepsis y puntuación de Acute Kidney Injury Network (AKIN). LA variable primaria analizada fue un compuesto de muerte por cualquier causa el día 28 y la presencia de al menos un fallo orgánico en el día 7.

Entre el 5 de mayo de 2015 y el 7 de mayo de 2017, se incluyó a 389 pacientes en el análisis por intención de tratar en la población general (194 en el grupo de control y 195 en el grupo de bicarbonato). El resultado definido por la variable primaria ocurrió en 71% los pacientes en el grupo de control y en el 66% en el grupo de bicarbonato (estimación de diferencia absoluta: –5,5%; IC95% –15,2 a 4,2; p=0,24). La estimación del método Kaplan-Meier de la probabilidad de supervivencia al día 28 entre el grupo control y el grupo bicarbonato tampoco fue significativa (46 vs. 55%; p=0,09). Sin embargo, en el estrato AKIN preespecificado de pacientes con una puntuación de 2 o 3, la estimación del método Kaplan-Meier de supervivencia para el día 28 entre el grupo control y el grupo bicarbonato sí fue significativa (63 vs. 46%; p=0,0283). Se observaron alcalosis metabólica, hipernatremia e hipocalcemia con mayor frecuencia en el grupo de bicarbonato que en el grupo de control, sin que se informaran complicaciones potencialmente mortales.