Desde la creación por el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos de la Base de Datos del Conocimiento Sanitario (Bot PLUS), el Módulo de Interacciones se ha considerado como una entidad con relevancia propia dentro de la base de datos. Su estructura, contenidos y funcionamiento se han ido mejorando y adaptando al avance del conocimiento científico en el campo de las interacciones farmacológicas, si bien se trata de una información abierta y en continua revisión, a la vista de nuevas evidencias que se publican. Como principal novedad en 2018, se ha incorporado un nuevo buscador que facilita una detección más rápida e intuitiva de las interacciones. La actualización de contenidos y las progresivas mejoras introducidas en este módulo diferencial de la base de datos aportan gran valor en la información ofrecida al profesional para un mejor desarrollo de los servicios asistenciales (en especial, aquellos que puedan impulsarse desde la farmacia comunitaria), al potenciar la capacidad de interoperabilidad de Bot PLUS con otros sistemas informáticos, como los programas de dispensación o de prescripción electrónica.
Una interacción farmacológica se define como la modificación del efecto previsible de un medicamento por la acción concomitante de otra sustancia química presente en el organismo y no sintetizada por éste, que puede ser otro fármaco, alimentos, bebidas (alcohol) o agentes del medio ambiente (p. ej., tabaco). Con matices, sus consecuencias pueden ser: un aumento de los efectos farmacológicos y riesgo de toxicidad, o bien una reducción de los efectos y posible pérdida de eficacia y fracaso terapéutico.
Para el profesional sanitario, resulta fundamental conocer la importancia clínica de una interacción farmacológica, que determinará la necesidad de toma de decisiones terapéuticas. Los farmacéuticos, sobre todo en el ámbito de farmacia comunitaria y hospitalaria, participan activamente en la detección de potenciales interacciones, reduciendo la incidencia de problemas relacionados con medicamentos.
La estructura de Bot PLUS incluye, desde sus primeras ediciones hace más de 30 años, un módulo muy potente sobre interacciones farmacológicas, cuya relevancia ha ido creciendo desde entonces, incorporando contenidos, funcionalidades y sistemas de advertencia. Permite detectar interacciones entre principios activos y/o medicamentos, ofreciendo la información específica en unas fichas de interacción (textos explicativos de las mismas). A finales de junio del año 2018, Bot PLUS contiene más de 2.600 fichas de interacciones y más de 34.000 parejas de interacciones registradas entre medicamentos.
Búsqueda y detección de interacciones con Bot PLUS
Para la consulta de interacciones en Bot PLUS, tenemos tres opciones diferenciadas:
Una detección rápida a través del botón , situado bajo la lista de “Elementos Seleccionados” (parte izquierda de la pantalla inicial), permite comprobar la existencia de interacciones entre los diferentes principios activos y/o presentaciones comerciales de medicamentos que están registrados en dicha caja. Para ello, se debe haber navegado por las distintas fichas previamente (actúa a modo de “histórico”). Ver Figura 1.
Figura 1. Consulta de interacciones entre los Elementos Seleccionados.
Bot PLUS permite ordenar los “Elementos Seleccionados” por orden alfabético o por orden secuencial, en función del momento de acceso a cada uno de los registros.
Una búsqueda más dirigida se obtiene a través del botón en las fichas de los principios activos. A ellas se accede mediante una búsqueda expresa del principio activo, o bien, desde la ficha de un medicamento, clicando sobre el principio activo en cuestión, que aparecerá codificado en el apartado de “Composición”. Ver Figura 2.
Por esta vía, así como por la opción de búsqueda de Interacciones en Búsqueda Libre, Bot PLUS devuelve un listado de todos los principios activos que interaccionan con el principio activo consultado. Desde ahí, se puede seleccionar un principio activo (clicando sobre él) sobre cuya interacción queramos informarnos, accediendo así a la ficha de la interacción*. Esta búsqueda es más limitada para detectar interacciones en la medicación de un paciente, ya que no permite cruzar más de dos principios activos a la vez.
Figura 2. Consulta de interacciones desde la ficha del principio activo.
* NOVEDAD: se puede acceder a la ficha de interacción en un único paso, desapareciendo el antiguo selector de principios activos y el botón de “Ver Interacción”.
Nuevo visor de interacciones: explota la consulta de forma más ágil e intuitiva.
A fin de mejorar la eficiencia en la detección de interacciones, el último software de Bot PLUS distribuido por el Consejo General incluye un nuevo botón de “Búsqueda Especial” en la pantalla de inicio. A la misma se puede acceder también a través del Menú Bot.
Este buscador específico de interacciones permite añadir diferentes medicamentos y/o principios activos de forma más rápida y directa que el proceso de chequeo descrito en el punto 1. Listará las interacciones existentes entre los medicamentos y/o principios activos que, tras su búsqueda por nombre o código nacional, se hayan movido a “Elementos Seleccionados” (parte derecha) mediante el botón creado para ello.
Figura 3. Búsqueda de interacciones a través del nuevo buscador de interacciones.
De forma interesante, el botón “Ver Interacción” únicamente se activará cuando exista una interacción cruzada entre, al menos, dos de los elementos. Ver Figura 3.
Evaluación de las interacciones codificadas en Bot PLUS
El verdadero valor asistencial de la información sobre interacciones farmacológicas consiste en favorecer la interpretación de su importancia clínica, para aportar, en su caso, un consejo profesional. Con ese objetivo, Bot PLUS asocia una serie de iconos a las interacciones, alertando de forma visual sobre el riesgo o potencial gravedad de la interacción, así como de medidas específicas que deban adoptarse. Véase la Tabla 1.
Además, Bot PLUS facilita al profesional una adecuada evaluación de la interacción mediante las fichas de interacciones que presentan la información específica sobre sentido, naturaleza y significación clínica de la interacción, y medidas a tomar. El texto detallado se divide en cinco epígrafes: efecto, importancia (donde se reflejarían, si los hubiera, consejos al paciente), mecanismo, evidencias y referencias bibliográficas. Ver Figura 4.
Figura 4. Ejemplo de ficha de interacción incluida en Bot PLUS.
La información incluida en el módulo de interacciones está en continua actualización. Con ese objetivo se realiza una constante revisión de la nueva documentación que va estando disponible en diversas fuentes bibliográficas, incluyendo notas sobre farmacovigilancia de la AEMPS, alertas de la EMA y de la FDA, además de actualizaciones de fichas técnicas de las citadas agencias reguladoras. Asimismo, se realizan revisiones periódicas de publicaciones específicas (p. ej., Medline, Pubmed, revistas científicas, etc.) y de otras bases de datos especializadas (p. ej., Sockley´s Drug Interactions, Drug Interactions Facts, Natural Medicines Comprehensive Database, etc.), incluyendo las interacciones asociadas a los nuevos principios activos que se autorizan en España.
Figura 5. Ejemplo de ficha y listado de interacciones para “Alimentos” o “Tabaco”.
Por último, Bot PLUS incluye algunos “principios activos” especiales, con sus fichas específicas, a fin de ofrecer información sobre interacciones entre medicamentos y determinadas sustancias. Se pueden encontrar, por ejemplo, fichas de interacciones para “Alimentos” (entre los que se puede destacar el “Zumo de pomelo”, como un alimento con gran potencial de interacciones), “Tabaco” o “Alcohol etílico”. Ver Figura 5.
Toda la información relacionada con Bot PLUS, incluyendo la referente a las actualizaciones que se puedan emitir del producto, y sus novedades, pueden consultarse en el espacio habilitado para ello en www.portalfarma.com.
Una enfermedad autoinmune se puede definir como un trastorno caracterizado por la producción de anticuerpos o de células efectoras, que reaccionan contra los propios tejidos de uno o de varios órganos. En función del antígeno implicado y su localizaciñon se clasifican en organoespecíficas o sistémicas. En una enfermedad autoinmune se observan autoanticuerpos reactivos en suero o fijados sobre las células o tejidos diana, e infiltrados inflamatorios en los tejidos lesionados; pero, además, para definirla como autoinmune, es preciso comprobar empíricamente el efecto patogénico de estos autoanticuerpos y la especificidad de los linfocitos por el antígeno diana, así como disponer de modelos experimentales de la enfermedad autoinmune.
Los factores ambientales y la herencia genética parecen influir en la génesis de las enfermedades autoinmunes. La familia de genes más estudiada en relación con las enfermedades de origen autoinmune es el complejo principal de histocompatibilidad (MHC), que codifica a los antígenos de histocompatibilidad (HLA).
Clínicamente, las patologías autoinmunes suelen cursar en brotes, con periodos de recidiva y remisión, atendiendo al equilibrio entre la presencia constante del estímulo y la existencia de mecanismos antiinflamatorios que intentan controlar el proceso.
Las estrategias farmacológicas para el tratamiento de enfermedades autoinmunes interfieren la respuesta inmunitaria bloqueándola o interfiriendo su regulación a distintos niveles y con diferente especificidad. En la búsqueda de nuevos fármacos la investigación se ha centrado en el bloqueo de la respuesta inmunitaria (con los problemas que conlleva de desprotección frente a las infecciones o los fenómenos neoplásicos), la actuación sobre las las células reguladoras específicas de antígeno y las citocinas que participan en la regulación de estos fenómenos autoinmunes.
Fármacos activos sobre citocinas y su modulación. Las citocinas inician y coordinan respuestas inmunitarias efectivas, permitiendo la comunicación entre los linfocitos, las células inflamatorias y las hematopoyéticas. La unión a su receptor genera una cascada de señalización intracelular que altera la expresión génica de la célula, lo que trae consigo efectos biológicos intensos, aunque de duración muy breve. Poseen dos características esenciales: pleiotropismo y redundancia.
Fármacos activos sobre el factor de necrosis tumoral (TNF). El TNF se une a dos tipos de receptores, TNFR1 y TNFR2, que se encuentran bajo dos formas: ligados a la membrana celular (elemento de anclaje del TNF) y en forma soluble (regulación de la actividad biológica). La neutralización del TNFα impide su interacción con TNFR1 y, con ello, la subsiguiente cascada bioquímica que, entre otras, desemboca en la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB), un complejo proteico que está implicado en la respuesta celular frente a estímulos como el estrés, las citocinas, la radiación UV y antígenos diversos. Hoy disponemos de varios fármacos anti-TNF.
Infliximab. Es un anticuerpo monoclonal quimérico humano de origen murino (ratón) que se une con alta afinidad tanto a la forma soluble como a la transmembrana del TNFα, pero no a la linfotoxina α (TNFβ). Está indicado en artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y psoriasis en placas.
Adalimumab. Es un anticuerpo monoclonal humano cuyos efectos farmacodinámicos principales son superponibles a los de infliximab. Está indicado en artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hidradenitis supurativa, espondiloartritis axial, artritis psoriásica, psoriasis en placas y uveítis.
Etanercept. Es una proteína de fusión formada por dos moléculas de receptor soluble (sTNFR2), ligadas entre sí por una fracción Fc de una IgG1 humana. Inhibe de forma competitiva la unión del TNF a los receptores de membrana, impidiendo sus respuestas celulares. Está indicado en artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica, espondiloartritis axial, psoriasis en placas.
Certolizumab pegol. Es un fragmento de anticuerpo monoclonal anti-TNFα unido a una cadena polimérica de polietilenglicol, que reduce el aclaramiento renal del fármaco. Forma complejos estables con las dos formas bioactivas del TNFα, la soluble y la transmembrana. Está indicado en artritis reumatoide, espondiloartritis axial, artritis psoriásica.
Golimumab. Es un anticuerpo monoclonal humano. Forma complejos estables con las dos formas bioactivas del TNFα, la soluble y la transmembrana. Está indicado en artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica, espondiloartritis axial y colitis ulcerosa.
Entre los fármacos activos sobre interleucinas (IL) encontramos:
Neutralizantes de la IL-17A. Esta citocina es producida por los linfocitos Th17 y T CD8+, así como por algunas subpoblaciones de linfocitos T citotóxicos (Natural Killers, NK).
Secukinumab. Es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1/κ. Está indicado en psoriasis en placas, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante.
Ixekizumab. Es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG4. Indicado en psoriasis en placas de moderada a grave.
Neutralizantes de IL-1. Esta citocina pro-inflamatoria interviene en respuestas celulares importantes en la inflamación sinovial. Se asocia a degradación del cartílago y resorción ósea.
Anakinra. Neutraliza la actividad biológica de la IL-1α e IL-1β inhibiendo competitivamente su unión al receptor de tipo I de la interleucina-1 (IL-1RI). Está Indicado en artritis reumatoide.
Neutralizantes de IL-2. La IL-2 es un factor de crecimiento que estimula la división de las células T.
Daclizumab. Es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se une a CD25, impidiendo la unión de ésta y modulando su señalización al facilitar la interacción con su receptor de afinidad intermedia de la IL-2. Está indicado en el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante.
Neutralizantes de IL-6.La IL-6 participa en la activación de los linfocitos T, la inducción de secreción de inmunoglobulina, la inducción de síntesis hepática de proteínas de la fase aguda y la estimulación de la hemopoyesis.
Tocilizumab. Es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 contra los receptores de IL-6 solubles y de membrana (IL-6Rs e IL-6Rm). Está indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide grave, activa y progresiva.
Neutralizantes de IL-12 e IL-23. La alteración de su regulación se asocia enfermedades como la psoriasis, la artritis psoriásica y la enfermedad de Crohn.
Ustekinumab. Es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1κ que se une con especificidad a la subunidad proteica p40 que comparten las interleucinas humanas IL-12 e IL-23, inhibiendo su actividad. Está indicado en el tratamiento de psoriasis en placas, psoriasis pediátrica en placas, artritis psoriásica, y enfermedad de Crohn.
Interferones beta. Activan genes reguladores, cuyo efecto se traduce en una regulación al alza de la producción de citocinas con acción antiinflamatoria, en particular IL-4, IL-10 e IL-27, mientras que regula a la baja a otras citocinas proinflamatorias, como IL-2, IL-12, IFN gamma y TNFα.
IFN beta 1a. Es idéntico a la citocina humana. Está indicado en esclerosis múltiple recidivante.
Peginterferón beta 1a. Es unconjugado (relación 1:1) de interferón beta-1a con una cadena polimérica lineal de metoxi(etilenglicol)-O-2-metilpropionaldehído. Está indicado en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recidivante.
IFN beta 1b. Difiere del IFN beta 1a en un aminoácido y en la ausencia de glicosilación. Está indicado en pacientes con un único episodio desmielinizante con riesgo elevado de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida y en la esclerosis múltiple remitente recidivante.
Inhibidores de las cinasas de Janus (JAK). Estas tirosina cinasas intervienen en la transducción de señales intracelulares asociadas a la activación de determinados receptores por citocinas y factores de crecimiento implicados en la respuesta inflamatoria, y por tanto en el desarrollo de diferentes enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
Baricitinib. Es 10 veces más potente como inhibidor de las JAK-1 y JAK-2 que sobre la TYK-2 y más de 100 veces sobre la JAK-3. Está indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave.
Tofacitinib. Posee un grado de selectividad decreciente JAK-3>JAK-1>JAK-2>TYK-2. Está indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave.
Fármacos que modulan la actividad linfocitaria
Fármacos que actúan frente a linfocitos T y B:
Fármacos bloqueantes de CD52. Esta glucoproteína de membrana que se encuentra presente en más del 95% de los linfocitos B (CD19+) y T (CD3+); así como en monocitos, macrófagos y células NK.
Alemtuzumab. Es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1k, que contiene seis regiones complementarias-determinantes derivadas de un anticuerpo monoclonal de origen murino de tipo IgG2a. Está indicado en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad activa.
Inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHO-DH).La DHODH cataliza un paso clave en la síntesis de novo de bases nucleicas pirimidínicas, esencial para la proliferación de los linfocitos B y T activados, implicados en la etiología autoinmune de la esclerosis múltiple.
Teriflunomida. Está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente.
Leflunomida. Está indicada en el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa, así como en aquellos con artritis psoriásica activa.
Fármacos que actúan sobre el receptor 1 de la esfingosina-1-fosfato (S1P1), localizado en la superficie de los linfocitos.
Fingolimod. Actúa como antagonista funcional de S1P1. Induce su desacoplamiento o internalización y reduce así la infiltración de los linfocitos al SNC disminuyendo el riesgo de provocar inflamación y lesiones en el tejido nervioso en los pacientes con esclerosis múltiple. Está indicado para el tratamiento modificador del curso de la esclerosis múltiple remitente recurrente muy activa.
Fármacos que bloquean la activación de los linfocitos T:
Fármacos análogos al antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos humanos activados (CTLA-4). CTLA-4es una proteína transmenbrana de carácter regulatorio expresada en la superficie de los linfocitos T activados.
Abatacept. Es una proteína de fusión soluble, formada por dos subunidades idénticas unidas mediante un puente disulfuro. Cada subunidad está formada por una secuencia de aminoácidos modificada a partir de la fracción extracelular del CTLA-4, unida a un fragmento modificado de la IgG1 humana. Bloquea la activación de los linfocitos T. Está indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave.
Glatirámero. Es una mezcla de péptidos sintéticos formados por copolímeros de ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina, parcialmente acetilados. Mimetiza a la proteína base de la mielina, induciendo a los linfocitos T supresores antígeno específicos, deficitarios en la esclerosis múltiple. También inhibe la activación de linfocitos T autorreactivos, impidiendo la activación de los linfocitos B y la liberación de anticuerpos antimielina.
Inhibidores de la calcineurina. Impiden la liberación de citocinas proinflamatorias por las células T.
Ciclosporina. Es un polipéptido cíclico formado por 11 aminoácidos que actúa como un potente inmunosupresor, disminuyendo la respuesta inmunitaria celular. Está indicada en el tratamiento de la artritis reumatoide, psoriasis en placas, dermatitis atópica, prevención del rechazo en trasplantes, uveítis endógena y síndrome nefrótico.
Fármacos que actúan frente a los linfocitos B:
Fármacos bloqueantes de CD20. CD20 es una fosfoproteína transmembrana no glucosilada, expresada en los linfocitos pre-B y B maduros.
Rituximab. Es un anticuerpo monoclonal quimérico. Es una inmunoglobulina glicosilada con las regiones constantes de la IgG1 humana y las secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y cadenas pesadas murinas del anticuerpo frente a CD20. Está indicado en artritis reumatoide y granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica.
Fármacos bloqueantes del estimulador de linfocitos B soluble (BLyS). Esta citocina forma parte de la familia de ligandos de TNFR. Sus efectos biológicos están mediados a través del receptor BR3 presente en la superficie de linfocitos B, cuya activación produce una cascada de reacciones bioquímicas intracelulares que actúan sobre los mecanismos apoptóticos y de supervivencia celular.
Belimumab. Anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1λ. Se une selectivamente a BLyS, impidiendo la promoción de la supervivencia y la diferenciación de los linfocitos B, favoreciendo su apoptosis. Está indicado en el tratamiento de lupus eritematoso sistémico activo.
Fármacos bloqueantes de la adhesión celular
Al bloquear las integrinas linfocitarias impiden su unión a las células endoteliales y el acceso a los tejidos.
Natalizumab. Es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG4. Se une forma selectiva a la integrina α4β1, pero también a la α4β7. Está indicado en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recidivante.
Vedolizumab. Es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1. Se une específicamente a la integrina α4β7 que se expresa sobre todo en la membrana de los linfocitos Th que migran al intestino y que están implicados en los cuadros inflamatorios de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de Crohn. Está indicado en el tratamiento de la colitis ulcerosa activa y en la enfermedad de Crohn activa.
Otros fármacos empleados en patologías autoinmunes
Antimetabolitos:
Metotrexato. Es un análogo del ácido fólico. Inhibe selectivamente la dihidrofolato reductasa. Está indicado en artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, psoriasis en placas, artritis psoriásica y enfermedad de Crohn.
Azatioprina. Es un profármaco, un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP), que en el interior celular da lugar a nucleótidos de tioguanina, que inhiben la síntesis de novo de las purinas. Se utiliza como inmunosupresor en trasplante renal. También está indicado en enfermedad inflamatoria crónica intestinal moderada a grave y en esclerosis múltiple remitente recurrente.
Cladribina. Es un análogo clorado del nucleósido de la purina. Está autorizado en tricoleucemia activa y leucemia linfoide crónica de células B. Recientemente, se ha autorizado en el tratamiento por vía oral de la esclerosis múltiple recidivante.
4-aminoquinolinas. Son útiles en algunas enfermedades reumáticas y autoinmunes, pero su uso se está reduciendo en favor de otros fármacos más eficaces. Inhiben la activación de linfocitos y monocitos y la producción de mediadores de la inflamación (IL-1, IL-6, IL-18, TNFα).
Cloroquina. Está indicada en artritis reumatoides, conectivopatías y enfermedades del colágeno, paludismo y otras enfermedades protozoarias.
Hidroxicloroquina. Está indicada en artritis reumatoide aguda o crónica, lupus eritematoso sistémico además del paludismo.
Inhibidores de la síntesis de eicosanoides:
Mesalazina. Inhibe la migración de leucocitos polimorfonucleares y las lipooxigenasas de las células cuando alcanza concentraciones terapéuticas en el intestino grueso. Está indicada en eltratamiento y en el mantenimiento de la remisión de colitis ulcerosa leve a moderada y en el tratamiento de mantenimiento de la remisión de la enfermedad de Crohn.
Fármacos activadores del sistema del factor nuclear eritroide (Nrf2). El Nrf2 representa una de las principales vías intracelulares protectoras frente al daño oxidativo.
Dimetilfumarato. Es un agente antiinflamatorio, inmunomodulador y neuroprotector. Su acción se debe fundamentalmente a sus propiedades químicas de tipo electrofílico. Está indicado en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente.
Inhibidores de PDE4. La expresión de este enzima, implicado en el metabolismo del AMPc, está incrementada en procesos inflamatorios.
Apremilast. Es uninhibidor selectivo de la PDE4. Incrementa los niveles intracelulares de AMPc, que activan la PKA, que contribuye a la fosforilación y activación de factores de transcripción como CREB y ATF-1, inactivando al NF-kb y reduciendo la expresión de citocinas proinflamatorias. Está indicado en el tratamiento de la artritis psoriásica activa y psoriasis en placas.
Fármacos bloqueantes de canales de potasio voltaje dependientes. La desaparición de la vaina de mielina en pacientes con esclerosis múltiple favorece la activación de los canales de potasio y con ello el bloqueo o enlentecimiento del potencial de acción.
Fampridina. Bloquea canales iónicos de potasio sensibles al voltaje, lo que limita la fuga de iones potasio a través de dichos canales y, con ello, prolonga la repolarización e intensifica el potencial de acción en las neuronas con axones desmielinizados. Está indicado en pacientes con esclerosis múltiple con discapacidad en la marcha.
Inmunosupresores activos sobre el ADN:
Mitoxantrona. Actúa como agente intercalante impidiendo la síntesis de ADN y ARN. Es un inhibidor de la topoisomerasa II, por lo que impide igualmente la reparación del ADN. Está autorizada en el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente recidivante.
Los principios activos de diferentes especies vegetales han demostrado poseer efectos protectores frente a radiaciones UV. La mayoría de los ensayos se han realizado in vitro, no obstante, también se han probado en el hombre. En la actualidad se incluyen como componentes de cremas solares e ingredientes de medicamentos y complementos alimenticios destinados a la prevención y tratamiento del daño inducido por la radiación solar, en respuesta a la demanda de numerosos ciudadanos que se inclinan hacia los tratamientos naturales.
Introducción
Durante el periodo estival coinciden dos circunstancias que pueden afectar negativamente a la salud de nuestra piel. Por un lado se incrementan considerablemente las actividades al aire libre y por otro, el ángulo de incidencia de los rayos solares sobre la tierra en esta época del año hace que éstos resulten más perjudiciales.
Las instituciones sanitarias (Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social) y sociedades de dermatología, año tras año, advierten de las consecuencias que a corto y largo plazo puede provocar la exposición al sol sin la debida protección, sobre todo teniendo en cuenta que el daño infringido es acumulativo, aconsejando una serie de medidas para evitarlo, entre ellas: evitar la exposición al sol entre las doce del mediodía y las cuatro de la tarde y en periodos prolongados, buscar la sombra, cubrirse la cabeza con sombreros con alas o gorras con visera, proteger la mayor parte de la piel con ropa ligera y de color claro, proteger los ojos con gafas apropiadas capaces de filtrar el 90% de las radiaciones UV, tener especial cuidado si se está tomando determinados medicamentos (fotosensibilizantes) o se encuentra en zonas de montaña, y sobre todo, proteger su piel con protectores solares adecuados a cada tipo de piel. Pues bien, las plantas medicinales pueden aportar sustancias eficaces para prevenir y tratar los efectos nocivos del sol.
La Agencia Europea del Medicamento (EMA) aprueba como indicación de uso tradicional el tratamiento de síntomas de inflamaciones leves de la piel “como quemaduras solares” para cuatro drogas: frutos de avena (Avena sativa), flores de caléndula (Calendula officinalis), capítulos florales de manzanilla alemana (Matricaria recutita), y el destilado obtenido a partir de la corteza y flor de hamamelis (Hamamelis virginiana). Por el contrario, en ninguna de las monografías aprobadas hasta ahora menciona posibles propiedades preventivas como fotoprotectores.
La fotosensibilidad se origina por una reacción anormal de la piel cuando un componente del espectro electromagnético de la radiación solar interacciona con cromóforos incluidos en la piel (ácido urocánico, riboflavinas, melanina, bilirrubina, grupo hemo, porfirina y pterinas) dando lugar a la modificación del ADN y a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Generalmente se manifiesta por la aparición en zonas de la piel expuestas al sol de eritema macular, pápulas, placas, vesículas, ampollas, telangiectasias y lesiones eczematosas. En algunos casos, el agravamiento de estos síntomas dérmicos por exposición al sol pueden ser indicativos de una enfermedad reumática (lupus eritomatoso y dermatomiositis). Los mecanismos implicados en este proceso patológico son diversos e incluyen la producción de especies reactivas de oxígeno, liberación de citocinas proinflamatorias, inducción de apoptosis, citotoxicidad, inducción de la expresión de NOsintasa, alteración de la respuesta inmune y daño en el ADN. Por ello, es de suma importancia tomar las medidas necesarias dirigidas hacia la prevención. Una vez iniciado el proceso patológico, el tratamiento consiste en la reparación del daño causado mediante la utilización de antiinflamatorios, y reparadores de la piel dañada, tanto por vía oral como por vía tópica.
Plantas medicinales con efectos fotoprotectores
Los principios activos de diferentes especies vegetales han demostrado poseer efectos protectores frente a radiaciones UV. La mayoría de los ensayos se han realizado in vitro, no obstante, también se han probado en el hombre. En la actualidad se incluyen como componentes de cremas solares e ingredientes de medicamentos y complementos alimenticios destinados a la prevención y tratamiento del daño inducido por la radiación solar, en respuesta a la demanda de numerosos ciudadanos que se inclinan hacia los tratamientos naturales.
Algunas de estas sustancias se comportan como absorbentes de la luz UV de diferentes longitudes de onda y por tanto, como protectores externos. Polifenoles (flavonas, taninos) y sustancias lipídicas son eficaces en el caso de la radiación visible y UVB. Entre los extractos figuran, por ejemplo algunos obtenidos de plantas de la Antártida (Deschampia antarctica, Colobantus quitensis, Polytrichum juniperum) y de plantas como tepozán (Buddleja cordata) de origen mejicano, gugul (Commiphora mukul), espino blanco de flores pequeñas (Crataegus pentagyna), guayabo (Feijoa sellowiana)y pimentero brasileño (Schinus terebenthifolius).
También, para algunos compuestos presentes en plantas utilizadas con otros fines como por ejemplo el alcaloide boldina del boldo o el ácido úsnico de líquenes, se obtuvieron valores en el factor de protección solar similares a los de cremas solares ampliamente utilizadas.
Otros componentes ejercen su efecto fotoprotector a través de sus propiedades antioxidantes y captadoras de radicales libres de oxígeno, puesto que, como se ha comentado, uno de los principales daños que ejerce la radiación UV sobre la piel es consecuencia de la generación de radicales libres de oxígeno y del estrés oxidativo subsecuente. Fenoles, flavonoides, isoflavonoides, antocianos, taninos, terpenos y ácidos grasos insaturados han mostrado su eficacia fotoprotectora in vitro, in vivo en animales de experimentación y en algunos casos en el hombre.
Entre las plantas medicinales más estudiadas en relación a sus capacidades fotoprotectoras, principalmente relacionadas con sus propiedades antioxidantes, se encuentran la calaguala, que se comentará con más detalle a continuación, y el té (Camellia sinensis). En ambos casos se han realizado estudios in vitro e in vivo en animales y se han publicado algunos ensayos clínicos si bien, por lo general, el número de participantes ha sido pequeño.
Respecto al té, en un ensayo controlado realizado con 20 voluntarias asiáticas, la aplicación tópica de diferentes concentraciones de un extracto de té verde antes y después de la exposición repetitiva a luz UV sobre la espalda, durante 4 días, resultó eficaz en la prevención del fotoenvejecimiento cutáneo y de la fotoinmunosupresión. Los autores del trabajo comprobaron que los resultados positivos eran inversamente proporcionales a la concentración aplicada del extracto, indicando que probablemente concentraciones elevadas, provocarían irritación de la piel y como consecuencia un incremento en la fotosensibilidad.
En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado, realizado con la colaboración de 56 voluntarios sanos se observó la eficacia fotoprotectora de un extracto de hojas de té verde administrado por vía oral. Tras 6 meses de tratamiento se comprobó una reducción significativa del eritema y telangiectasias, y del número de manchas en la piel tras el año de tratamiento. Por el contrario, no se observaron diferencias frente a placebo respecto a otros parámetros relacionados con el fotoenvejecimiento cutáneo (textura, arrugas, poros, irregularidades de la piel), ni en cuanto a cambios histopatológicos (daño solar total, elastosis solar, mucina dérmica, melanina epidérmica, inflamación perivascular, grosor de la piel, colágeno o elastina).
Sin embargo, no todo es positivo. A pesar de ser numerosos los estudios en los que se evidencia la actividad antioxidante de los extractos de té, especialmente te verde, en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado frente a placebo (N=50), publicado en el año 2015, se comprobó como la administración oral, dos veces al día, de extracto de te verde equivalente a 540 mg de catequinas junto a 50 mg de vitamina C, no conseguía prevenir el eritema, la infiltración leucocitaria o la respuesta inflamatoria inducida por radiación UV.
Además del té, también se han estudiado otros compuestos. La curcumina aislada del rizoma de cúrcuma (Curcuma longa) ha demostrado ser capaz de prevenir los cambios apoptóticos inducidos por la luz UV en queratinocitos humanos y en células de carcinoma epidermoide. En estudios in vivo en animales mostró además su capacidad para disminuir el crecimiento tumoral de carcinoma de células escamosas. Igualmente, los extractos de granada, muy ricos en polifenoles han demostrado ser capaces de proteger in vitro del daño inducido por radiaciones UVA y UVB. Resveratrol, fitoalexina aislada de las uvas, y con potente actividad antioxidante, ha demostrado ser capaz de prevenir los carcinomas de piel inducidos por UVB en ratón.
La radiación UV, al penetrar en la dermis, induce un incremento en la producción de enzimas degradantes de elastina, colágeno y ácido hialurónico, principales responsables del mantenimiento de la elasticidad, resistencia e hidratación de la piel, lo que origina un envejecimiento prematuro de la piel dando lugar a flacidez y a la aparición de arrugas. En un trabajo publicado recientemente (2018) se ha confirmado cómo safranal, aldehído monoterpénico responsable en parte del aroma del azafrán (Crocus sativus) inhibe dichos enzimas (antielastasa: IC50 43,6 μg/ml; anticolagenasa IC50 9,4 μg/ml; antihialuronidasa IC50 70 μg/ml). Esta actividad inhibitoria junto a sus ampliamente demostradas actividades antioxidantes y antiinflamatorias, y los valores obtenidos como factor de protección solar (SPF: 6.6), le confieren un más que interesante potencial como fotoprotector.
Por tanto, se puede decir que determinados extractos de plantas, principalmente aquellos ricos en compuestos fenólicos y ácidos grasos insaturados, bien incluidos como ingredientes en cremas de protección solar o bien utilizados de forma oral, podrían ejercer un efecto fotoprotector frente al daño oxidativo inducido por radiaciones solares UV. No obstante sería necesario realizar ensayos clínicos de calidad y con un suficiente número de participantes para justificar su relevancia clínica.
Calaguala
La calaguala, calahuala o polipodio dorado, Polypodium leucotomos Poir.(sin. P. aureum L., Phlebodium aureum (L.) J. Smith), es un helecho perteneciente a la familia Polypodiaceae, originaria de América Central (Honduras, El Salvador, …) y América del Sur, conocida en Europa desde el siglo XVIII.
La especie tiene un rizoma rastrero, cubierto de escamas de color rojizo a dorado y hojas (frondas) grandes pinnatisectas, lanceoladas a oblongo-lanceoladas. Las pinnas están recorridas por soros redondeados que contienen a los esporangios. Suele crecer como epífito sobre árboles o rocas en bosques tropicales o subtropicales.
De forma tradicional la calaguala se utilizaba por los habitantes de los países de origen, entre otras cosas, en afecciones bronquiales, como antirreumática, antiséptica, antipirética y sudorífica, para expulsar las tenias y en afecciones cutáneas. Se utilizó también hace unos siglos para el tratamiento de la sífilis.
Con fines medicinales se utilizan los rizomas si bien, a partir de su cultivo en la tierra, el extracto de calaguala se puede preparar a partir de las hojas para facilitar la reproducción de la especie. El extracto de calaguala se conoce en algunos sitios como Anapsos. P. leucotomos se comercializa en Europa desde el año 2000, tanto en forma tópica como oral.
Los rizomas de calaguala contienen saponinas triterpénicas (calagualina, polipodinas), flavonoides, ácidos fenólicos (cafeico, ferúlico, p-cumárico, clorogénico, etc.), derivados floroglucínicos, esteroides (ecdisterona, ecdisonas), lípidos (ácidos grasos poliinsaturados), mucílagos, taninos, resina y aceite esencial que le confiere un aroma suave.
Mediante ensayos farmacológicos se han comprobado, entre otros, sus efectos antioxidante, antiinflamatorio, antiespasmódico e inmunomodulador. La droga se utiliza principalmente en enfermedades de la piel como psoriasis, eczema atópico, vitíligo, melasma, herpes, etc., así como en preparados para prevenir las manchas solares y el cáncer de piel. En los últimos años, se ha investigado un extracto acuoso rico en fenoles, estandarizado, obtenido a partir de las hojas de P. leucotomos (Fernblock®), comprobándose en ensayos clínicos y preclínicos sus efectos fotoprotectores, anti-inflamatorios, inmunomoduladores y antioxidantes.
Se han publicado diversos ensayos clínicos, desde hace ya algunos años, para comprobar la eficacia de la calaguala en diferentes problemas de piel como la protección frente a la exposición a la luz UV, psoriasis, dermatitis atópica, melasma, o vitíligo. En esta misma revista se publicó en 2014 un artículo sobre plantas medicinales utilizadas para el tratamiento de la psoriasis en el que se incluyó la calaguala. En esta ocasión nos vamos a referir especialmente a su papel en la fotoprotección y en concreto, a las publicaciones aparecidas a partir del 2014.
Las radiaciones UV además de producir quemaduras solares de mayor o menor intensidad, pueden originar cáncer de piel al dañar el ADN y disminuir la capacidad de las células de la piel para controlar la proliferación celular. Aunque las células de la piel poseen sus propios mecanismos reparadores, cuando el daño es demasiado grande se puede producir un cáncer de piel. Respecto a las propiedades del extracto de este helecho en la prevención de la exposición a la radiación UV, se han estudiado mediante ensayos in vitro, in vivo y clínicos.
En fibroblastos dérmicos y células de melanoma se comprobó que el extracto de calaguala produce efectos protectores duales sobre la matriz extracelular a través de la inhibición de los enzimas proteolíticos de dicha matriz y de la estimulación de los colágenos estructurales. El extracto inhibe las actividades y la expresión de MMPs mientras que estimula la expresión de los inhibidores tisulares endógenos de metaloproteinasas (TIMPs) en ambos tipos de células. También estimula algunos tipos de colágeno y la expresión de TGF-beta en fibroblastos sometidos a radiación UV. En células de melanoma el extracto inhibe la expresión de TGF-beta.
En un modelo de epidermis humana reconstruida (adecuado para evaluar el daño celular inducido por UV) se ha valorado el efecto tópico de calaguala en la prevención del daño inducido por UVB. El extracto redujo significativamente las células quemadas por el sol en relación con el control positivo (muestras irradiadas sin tratamiento previo con el extracto.
En ensayos en animal se ha demostrado también la actividad antioxidante y fotoprotectora, así como la capacidad para aminorar el cáncer de piel debido a la radiación UV, del extracto de este helecho. En ratones se observó una disminución significativa del fotoenvejecimiento y del número de tumores de piel en un modelo de exposición a UVB. En otro estudio también en ratones se comprobó que el suplemento oral con el extracto activa la expresión de p53, inhibe los niveles de COX-2, disminuye la respuesta inflamatoria aguda, el daño oxidativo del ADN y las mutaciones, todo ello inducido por UV. Estos efectos se atribuyen en gran medida a los componentes fenólicos del extracto dotados de actividad antioxidante, especialmente a los ácidos fenólicos como el ácido cafeico o el ferúlico.
En los ensayos clínicos se ha evaluado la eficacia fotoprotectora y la seguridad, principalmente, de un extracto de P. leucotomos, en individuos sanos, utilizando una dosis de 480 mg/kg por día en adultos, comprobándose su eficacia protectora significativa y su seguridad. Entre dichos estudios clínicos, comentamos uno publicado en 2015, ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con el fin de evaluar como se ha comentado, su eficacia y seguridad. Intervinieron 40 individuos sanos de ambos sexos, de entre 18 y 65 años de edad, con fototipo de piel del I al IV según la escala de Fitzpatrick, que fueron aleatorizados en dos grupos, 20 recibieron el extracto de calaguala (cápsulas con 240 mg de extracto, Heliocare® cápsulas; Ferndale Healthcare®, Inc.) y los otros 20 recibieron el placebo, dos veces al día durante dos meses. Diez individuos de cada grupo se sometieron además a dos minutos de exposición a UVB (dosis eritematosa mínima), en una zona de las nalgas que generalmente no está expuesta al sol. Después de los dos meses de tratamiento no se observó ningún cambio en los parámetros evaluados para valorar la seguridad del extracto, lo que le confiere un perfil de seguridad excelente. Los individuos tratados con el extracto mostraron mucha menor probabilidad de sufrir quemaduras solares que los que recibieron el placebo. Igualmente, el extracto modificó al alza la dosis eritematosa mínima y disminuyó la intensidad del eritema originado por la radiación UV, en comparación con el placebo. Aunque el efecto parece ser superior en mujeres que en hombres, no se puede alcanzar ninguna conclusión al respecto ya que sólo participaron dos varones en el grupo tratado con calaguala. En cualquier caso, los resultados de este ensayo son muy positivos.
Posteriormente, en 2017, se ha publicado otro ensayo clínico en el que han participado 22 sujetos sanos de ambos sexos con fototipos de piel I a III. El primer día se les irradió con luz muy pura, UVA 1 y UVB en la zona izquierda de la espalda. El segundo día, es decir, 24 horas después de la irradiación, se evaluaron el eritema y la pigmentación, la dosis eritematosa mínima y se realizaron biopsias de la piel. Este proceso se repitió los días tercero y cuarto respectivamente. Pero el tercer día se administró a los individuos 480 mg de un extracto comercial de calaguala (Ferndale, MI), dos horas antes (240 mg) y una hora antes (240 mg) de recibir la radiación, esta vez en el lado derecho de la espalda. Se comprobó que el extracto de calaguala presenta propiedades quimioprotectoras y antiinflamatorias significativas sobre el daño inducido por UVB. Por tanto, el extracto puede ser un buen coadyuvante oral de los métodos tradicionales de fotoprotección. Según los autores, el trabajo tiene algunas limitaciones como la administración solamente de dos dosis de 240 mg o que solo se incluyeron personas con fototipo de piel del I al III, esto podría explicar que en este ensayo no se observó efecto beneficioso del extracto en el caso de UVA1 o luz visible.
También se han publicado algunos estudios clínicos con pacientes que padecen erupción polimórfica leve o urticaria solar. Los resultados de la administración del extracto de calaguala han sido positivos reduciéndose significativamente las reacciones de la piel y los síntomas subjetivos. El extracto por tanto, puede prevenir la erupción lumínica polimórfica.
Por todo lo anteriormente comentado se puede deducir que la administración del extracto de P. leucotomos, disminuye el daño oxidativo sobre el ADN producido por la radiación UV, mediante el incremento de los sistemas antioxidantes endógenos y la inhibición de la generación de especies reactivas de oxígeno.
Melasma es una hipermelanosis benigna que afecta principalmente a las mujeres y sobre todo a población hispánica y asiática. Su etiología es multifactorial e incluye entre otras cosas la exposición solar, el embarazo y el tratamiento con anticonceptivos. Se ha comprobado la eficacia del extracto de calaguala en el tratamiento de esta afección en ensayos clínicos. Muy recientemente (2018) se ha llevado a cabo un ensayo clínico unicéntrico, prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo, en población asiática, principalmente pacientes chinos, con el fin de comprobar si la combinación del extracto con una crema de hidroquinona al 4%, mejora la eficacia de la combinación de la hidroquinona con un protector solar de factor 50. Se incluyeron en el estudio 40 pacientes (37 mujeres y 3 hombres) diagnosticados de melasma facial con fototipo tipo III o IV(escala Fitzpatrick), de entre 37 y 65 años, tratados con hidroquinona tópica al 4% y protector solar. Los pacientes recibieron el extracto (480 mg/día, Fernblock®, IFC, Madrid, España) o placebo durante 12 semanas sin interrumpir su tratamiento habitual. Se pudo comprobar una mejoría significativa y mas rápida cuando el extracto de calaguala se combina con hidroquinona y protector solar, desde el primer mes de tratamiento, en comparación con el placebo. Además no se observaron efectos adversos.
La posología, según se incluye en la monografía de P. leucotomos incluida en el Vademecum de Fitoterapia, es la siguiente:
Extracto fluido (1:1): 1 ml/dos veces/día.
Anapsos extracto seco de rizoma de P. leucotomos (4-6:1, etanol al 12,5%, con un contenido de 2,5-6,25 mg de ácido quínico): 240-1000 mg/día, en tres tomas durante 4 semanas.
En el Centro de Información de Medicamentos de la AEMPS (CIMA) se recogen tres especialidades a base de extracto de calaguala. Las tres en cápsulas con la indicación: “medicamento tradicional a base de plantas indicado para el alivio de los síntomas asociados a procesos inflamatorios leves a moderados de la piel, basado exclusivamente en su uso tradicional”. Cada cápsula contiene 120 mg de extracto seco de rizoma de P. leucotomos L., correspondiente a 2,5-6,25 mg de ácido quínico. Se aconseja para adultos y adolescentes 1 cápsula/3 veces/día, que puede aumentarse a una cápsula mas si es preciso. El tratamiento debe durar 4 semanas. En niños de 6 a 12 años, previa consulta al especialista, la dosis sería 1 cápsula/2 veces/día. No se aconseja a menores de 6 años por falta de estudios clínicos, tampoco durante el embarazo y lactancia por la misma causa.
Según se deduce de algunos trabajos de investigación la dosis fotoprotectora en humanos sanos es de 7,5 mg/kg.
No debe consumirse alcohol durante el tratamiento ya que puede modificar la absorción del fármaco. Tampoco antiácidos de forma simultánea ya que la absorción de este producto se produce en medio ácido. Está contraindicado en casos de hipersensibilidad. Consultar con el especialista en caso de fiebre, enfermedades infecciosas, hipertensión o insuficiencia cardiaca.
La seguridad de calaguala se ratifica por los ensayos clínicos y preclínicos realizados. Además, estudios con el extracto comercial Fernblock® permiten observar la ausencia de genotoxicidad y de toxicidad oral. En ratas Wistar se comprobó ausencia de toxicidad a largo plazo en un estudio en que se administró una dosis de 1.200 mg/kg/día, durante 90 días. Igualmente en ratas Wistar, se han probado dosis de 2.000, 3.500 y 5.000 mg/kg de peso corporal/día, durante 28 días consecutivos, no encontrándose efectos tóxicos ni mortalidad, ni siquiera con la dosis mas alta ensayada.
Muy raramente han aparecido reacciones adversas y son de tipo gastrointestinal, erupción cutánea o prurito.
En esta tercera y definitiva entrega sobre el tema encararé la relación entre el desarrollo profesional en España y el cristianismo, a partir del punto en que lo dejé en el primero de los artículos dedicados al asunto.
Las causas de la separación legal de la Medicina y la Farmacia en 1240 en la Europa Occidental cristiana
La farmacia propiamente dicha aparece durante la Baja Edad Media, en la Europa Occidental Cristiana, concretamente en el Reino de las Dos Sicilias, gobernado por Federico II Hohenstaufen, en el año 1240, a consecuencia de la publicación de las Ordenanzas medicinales. Las mismas prohibían el ejercicio simultáneo de la Medicina y la Farmacia y establecían los libros necesarios para la práctica de su arte: las Farmacopeas.
En la separación intervinieron causas de tres tipos: las científicas, originadas por el acumulo de conocimientos farmacológicos proporcionados por el desarrollo árabe de la farmacología galenista, de manera muy singular entre los expertos de Al-Andalus. En segundo lugar, las de económico-social, en donde una incipiente burguesía facilitó la agrupación de los artesanos en cofradías y gremios de los más diversos oficios. En tercero, las de carácter religioso.
Figura 1.
Como vimos, buena parte del ejercicio médico alto medieval se efectúa en los hospitales monacales. En ellos, el monje sanitario ejerce a un tiempo la Medicina y la Farmacia, tal y como se había hecho en las civilizaciones griega y romana. Mientras la práctica de la primera le exige sólo la posesión de una biblioteca selecta, la de la segunda precisa de otras instalaciones materiales: en ocasiones un pequeño laboratorio y siempre un huerto medicinal. Además, la práctica médica monacal, comenzada con los anhelos benedictinos de cumplir con las obligaciones caritativas para con el prójimo, sufrió un proceso de secularización, en donde se separaron a los enfermos según su capacidad adquisitiva y se les cobró por la atención médico-farmacéutica, lo cual dio lugar a un panorama no deseado por las autoridades eclesiales e incompatible con el primitivo espíritu asistencial.
Figura 2.
Los concilios empezaron a preocuparse por el tema. El sínodo de Ratisbona (877) prohíbe el estudio de las Matemáticas y la Física (así se llamaba a los conocimientos médicos) a los clérigos, en contra del inicial impulso isidoriano. El concilio de Clermont (1130) hace referencia a la detestanda pecunia – critica los emolumentos cobrados por los sanitarios – y a los impudicus oculos y prohíbe el ejercicio de la medicina para protegerlos contra la avaricia y la lujuria. En 1131, en Reims, se prohibía el ejercicio de la cirugía, para evitar el derramamiento de sangre por los clérigos, permitiéndose el ejercicio médico sólo al bajo clero. Los concilios de Letrán (1139), Montpellier (1162), Tours (1163) y París (1212) fueron aún más enérgicos en la prohibición. Las fechas coinciden prácticamente con el decreto de separación, la llamada carta magna de la Farmacia de Federico II de las Dos Sicilias.
Los clérigos dejan el ejercicio médico, pero ni abandonan sus bibliotecas científicas, ni sus instalaciones terapéuticas y comienzan a ejercer la Farmacia.
De esta singular manera, los farmacéuticos europeos inicialmente o son artesanos poco instruidos de carácter laico, procedentes de los antiguos especieros o drogueros, mercaderes de drogas y especias que se especializan en la preparación de medicamentos, o son clérigos, en este caso muy instruidos, que habían sido adiestrados en el ejercicio de la Medicina y ante las prohibiciones jerárquicas sobre la práctica médica pasan a ser únicamente farmacéuticos. Por eso es tan frecuente la aparición de religiosos entre los grandes boticarios medievales y renacentistas. Algunos de ellos son los primeros autores de Farmacia en sus respectivos países.
Los patronos de la Farmacia: el nombre bajo medieval de las corporaciones farmacéuticas
En la Italia medieval aparecen asociaciones de farmacéuticos con nombres distintos según las diversas repúblicas: son las Corporazioni, frateria, monte, fraternitas, arti, collegio, paratico, fragilia, scuola o universitas.
Aunque la finalidad era fundamentalmente económica y profesional, estaban impregnadas de un fuerte espíritu religioso y se ponían bajo la protección de un santo patrono: San Miguel Arcángel o San Cosme y San Damián, en Pisa; San Juan Damasceno en Milán; San Miguel Arcángel en Padua; San Juan Bautista en Florencia; Jesucristo en Venecia, etc.
Figura 3.
En España, en Zaragoza, nos encontramos desde 1391 con la Cofradía de San Miguel y San Amador, formada por boticarios y mercaderes necesitados del uso del peso. En Gerona la cofradía de los diez mil santos mártires, creada en 1366 por boticarios, especieros y barberos. En Huesca, desde 1480 la de San Lucas, San Cosme y San Damián. En Madrid la de San Lucas y Nuestra Señora de la Purificación, existente desde la Baja Edad Media. En el siglo XVII se constituyó la de Nuestra Señora de los Desamparados, fusionadas en el siglo XVIII en el Colegio de Boticarios de Madrid.
En la Sevilla del siglo XVII se fundó el Colegio de Boticarios de San José.
Pese a una tal variedad en el patronazgo celeste, en toda Europa, las cofradías de médicos, cirujanos y boticarios se pusieron, mayoritariamente, bajo la advocación de San Cosme y San Damián.
Estos santos son los patronos inveterados de la Medicina y la Farmacia. Su nombre lo llevan infinidad de cofradías en todo el mundo y su culto está muy extendido en la Europa occidental por su fama de previsores o curadores de las pestes.
Figura 4.
Según la tradición, se trata de dos hermanos gemelos dedicados a la cura de enfermedades, sin aceptar ninguna retribución a cambio, en la esencia de la más pura línea del cristianismo primitivo. Debido a esa característica recibieron el apodo de anárgiros o sin dinero. En su historia aparecen algunos cruces con la de Cástor y Pólux, los hijos gemelos del Zeus o dios supremo de los paganos romanos.
Según parece, se trata de dos mártires cristianos. Luego su historia se entretejió con la mitología greco-romana. El culto recibido en Jerusalén y en Bizancio los convirtió en algo muy parecido a los hijos de Zeus y, acaso, los hizo también sanadores. Su patronazgo es el más habitual entre médicos y farmacéuticos.
Los juramentos de los boticarios europeos
Con un espíritu similar al del juramento hipocrático y con el deseo de subrayar la dependencia de los boticarios hacia los médicos, los farmacéuticos aprobados habían de formular unos juramentos en la Francia medieval y renacentista y en algunas repúblicas italianas.
Figura 5.
El juramento de los boticarios venecianos decía en sus inicios:
Solemnemente attesto, e prometto al Creador del tutto in Trinità Iddio,
Il quele con candida fede adoro, di seervare intiera, e costantemente per le forze, i giudizio tutte le infrascritte cose.
Viverò sempe, e morirò nella cristiana fede.
Lo mismo sucedía con los farmacéuticos franceses. En el juramento incluido por Jean Renou en sus Institutionum pharmaceuticarum, se lee:
Juro y prometo delante de Dios, autor y creador de todas las cosas, uno en esencia y distinto en tres personas eternamente bienaventuradas, observar puntualmente los artículos siguientes:
Primero, juro y prometo vivir y morir en la fe cristiana.
En España, la fuerza de las corporaciones del Reino de Aragón y la inexistencia de las mismas en el de Castilla, hizo innecesaria la aparición de los juramentos. Sí se impusieron unas condiciones muy similares a las del resto de Europa para acceder a la profesión.
El aspirante había de pasar un tiempo como mancebo de botica con un maestro aprobado, entre seis y ocho años. La edad de examen se establecía en torno a los veinticinco años, excepto para los hijos de boticarios aceptados a la más temprana de veinte y, a todos, se les exigía, como en muchísimas otras profesiones, la limpieza de sangre. Consistía en atestiguar la condición de cristiano viejo. No hijo de judíos o islámicos, aunque fueran conversos.
Nadie, en España, que no fuera un buen católico podía ejercer la profesión farmacéutica.
Tampoco se aceptaba el ejercicio profesional de las mujeres, ni siquiera su permanencia en la botica para ayudar a sus familiares.
Las condiciones para ser un buen farmacéutico
Como se ha visto, en nuestro país no existió la tradición medieval de los juramentos para ejercer la Farmacia, pero sí se tradujeron y escribieron libros, a partir del Renacimiento, en donde se recogían las condiciones precisas para ser un buen boticario.
En la traducción efectuada en 1515 por Antonio de Aguilera del primer libro escrito por un médico, Saladino de Ascalo, para gobernar el ejercicio profesional de los boticarios, el Compenmdium aromatariorum (Bolonia, 1488), no se hace mención alguna a la condición religiosa del practicante, posiblemente por darse por sobreentendida.
En el texto escrito por el mismo autor en 1569, Exposición sobre las preparaciones de Mesué, ya efectúa una referencia concreta: el boticario había de ser temeroso de Dios y muy recatado.
Lo mismo aparece, casi un siglo después, en el de Miguel Martínez de Leache. Concretamente en su muy clásico y curioso libro Sobre las condiciones del boticario para ser docto en su arte (1662).
Figura 6.
Dedica todo el capítulo VI a desarrollar la necesidad de que sea muy estudioso, temeroso de Dios y de buena conciencia, y recuerda la necesidad de la limpieza de sangre.
Aunque la cuestión no volvió a suscitarse durante el siglo XVIII, queda suficientemente claro que, desde los inicios de la profesión farmacéutica durante la Baja Edad Media hasta finales de la Ilustración, en la Europa Occidental cristiana se imponía la obligatoriedad de profesar la religión católica.
En los países en donde triunfó la reforma luterana, ellos impusieron sus propias normas y en donde hubo protestantes – como en Francia – surgieron encontronazos entre unos y otros. En España, ausente el protestantismo de nuestro suelo, la obligatoriedad de profesar la religión católica para ser boticario fue universal.
La limpieza de sangre durante el siglo XIX
Figura 7.
Pudiera parecer que ese requisito medieval desapareció de nuestro entramado legal durante el periodo del Romanticismo y el Positivismo: en principio no fue así.
Tras unos primeros estudios reglados de Botánica para los mancebos de Farmacia madrileños, cursados en el Real Jardín Botánico a partir de 1780 y de Química en el Real Laboratorio de la Corte dirigido por Pedro Gutiérrez Bueno, desde 1806 surgen los Colegios de Farmacia, primero en Madrid y luego en Barcelona, Sevilla y Santiago. En esas instituciones no sólo se sigue exigiendo la limpieza de sangre para los alumnos sino que, en su título, se hacen constar una serie de consideraciones de tipo religioso.
Habiendo acreditado legalmente las circunstancias que se requieren para revalidarse en la Facultad de Farmacia, fue examinado en las materias teóricas y prácticas de ella por los Catedráticos Examinadores del Real Colegio de dicha Facultad establecido en esta corte, quienes le aprobaron por haber satisfecho cumplidamente a las preguntas que se le hicieron, y prestó después ante los mismos Examinadores juramento de defender el Misterio de la Purísima Concepción de la Virgen María nuestra Señora, usar y ejercer bien y fielmente dicha Facultad, guardar sigilo en los casos convenientes, y dar de limosna a los pobres las medicinas que pudiere…
¿Qué había sucedido durante estos años para que ya no hiciesen los boticarios una confesión de fe cristiana, sino un juramento de defensa de la Purísima Concepción de la Virgen María?
El dogma de la Purísima Concepción de la Virgen María
En el siglo V, San Agustín no se atrevió a proclamar la concepción de María privada del pecado original, aunque sí su renacimiento por la gracia, en el mismo momento de su nacimiento natural.
En el siglo XII, el monje benedictino Eadmero, discípulo de San Anselmo, en su Tratado sobre la concepción de María, apostó por su total exclusión del pecado de origen. Los grandes santos teólogos contemporáneos suyos, San Bernardo de Claraval, San Alberto Magno, Santo Tomás de Aquino o San Buenaventura, mantuvieron idéntica postura a San Agustín. La Virgen sería privada del pecado en el momento mismo de su nacimiento, pero no durante su concepción.
En la segunda mitad del siglo XIII, Duns Scoto, franciscano, defendió la redención preventiva de María por Cristo, previa a su nacimiento. Él convertiría a los Franciscanos en los abanderados del dogma que se proclamaría el 8 de diciembre de 1854 por el Papa Pío IX, tras previa consulta al episcopado universal, con el resultado plebiscitario de quinientos cuarenta y seis votos entre seiscientos tres emitidos.
Los boticarios españoles, pues, católicos por obligación legal, plasmaron en sus documentos oficiales de autorización del ejercicio profesional su compromiso con la defensa de la Inmaculada Concepción de María antes de declararse cuestión dogmática.
Los Franciscanos fueron los abanderados del dogma entre los eclesiásticos, los boticarios españoles, sin duda entre los laicos, aunque no sé si tal situación se produjo en otras profesiones. Su fe partidaria llegó a tal grado que dejaron de lado a cualquier otro santo patrono y adoptaron a la Inmaculada Concepción de María como patrona de la Farmacia española.
He hablado hasta ahora de boticarios porque desde el siglo XVI, que sepamos, seguramente antes, se prohibía el ejercicio profesional de la farmacia a las mujeres y así se continuó hasta la transformación de los estudios en universitarios el año 1845.
La anulación de la limpieza de sangre y la elección de la Purísima Concepción como patrona de Farmacia
El fallecimiento de Fernando VII en 1833 supuso la finalización del sistema absolutista en España y, con él, la supresión del requisito de la limpieza de sangre para ejercer determinadas profesiones.
Pese a eso, en 1859 se aprobó la Fórmula de los juramentos que han de prestar y de la protestación de la fe que han de leer los candidatos en el acto de la investidura de grados de licenciado y doctor, conforme a lo dispuesto en los artículos 212 y 219 del Reglamento de las Universidades del Reino. Aprobados por S. M. en 22 de mayo de 1859.
Figura 8.
En los mismos, conservados en el Museo de Farmacia Hispana de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid, ya no sólo los doctores en Farmacia, sino en todas las licenciaturas, había de jurar por Dios y los Santos Evangelios:
Profesar siempre la doctrina de Jesucristo, Señor nuestro, creyendo y defendiendo nuestra Religión, única verdadera como lo enseña la Santa Iglesia Católica, Apostólica Romana.
Sostener el dogma de la inmaculada Concepción de María Santísima, como siempre ha sido sostenido y respetado por nuestros mayores.
Obedecer la Constitución de la monarquía, ser fiel a la Reina doña Isabel II, y cumplir con las obligaciones que impone el grado de… que se os va a conferir.
Se observa, claramente, la nula separación entre Iglesia y Estado, acorde con la Constitución y el Concordato vigente, y el cariz religioso y político, antes que científico, impreso en estos juramentos.
Se observa, así mismo, la poca importancia del levantamiento del precepto de limpieza de sangre. Quien quisiera ser doctor, había de jurar su pertenencia a la fe católica y la defensa del dogma de la Inmaculada.
Así las cosas, cabría suponer, como así fue, la defensa del dogma por parte de todo el catolicismo hispano y, dentro de él, por el catolicismo universitario. Sin embargo, todo parece indicar que el interés y el compromiso de los boticarios fueron superiores y anteriores, al plasmarlo en sus propios títulos profesionales, como he señalado, y al invocar, posiblemente en estos primeros años del siglo XIX, antes de su proclamación dogmática, a la Purísima Concepción de María como patrona profesional.
Comentarios a las figuras
Aunque poseemos en nuestra colección muchas otras ilustraciones con elementos religiosos, para esta última entrega sobre el tema he preferido elegir varias dedicadas al culto a la Virgen y una relativa a un sacerdote.
Figura 1
Se trata de dos imágenes, entregadas por la casa Bayer, en la misma época que las anteriormente expuestas en los anteriores trabajos, con idénticas dimensiones y teóricas características: las de fosforecer en la oscuridad y dedicadas a la propaganda de la Aspirina Bayer. Aquí se ofreció a la Virgen María y a Nuestra Señora del Carmen.
Figura 2
Con idéntica finalidad y por el mismo laboratorio, se ofrecieron éstas imágenes de la Virgen de los Dolores; Santa Teresa de Jesús y un punto de lectura, con la Virgen María y el Niño. Las dos primeras son algo anteriores en el tiempo a las que pretendían fosforescer, seguramente de los años cincuenta del siglo pasado. La de la Virgen de los Dolores podía desplegar una pequeña capillita de cartón bajo la imagen. Haría las veces de altar y dejaría más destacada la propaganda de la Aspirina.
Figura 3
La solución Patauberge era un específico contra la tisis, muy utilizado en los primeros años del siglo XX. Estaba compuesto por clorhidro-fosfato de cal creosotado y se divulgaba en los periódicos de 1923 como un medicamento excelente para aumentar el apetito y la fuerza, facilita la expectoración y cicatriza las lesiones pulmonares. Ese mismo año, en los Anales de la Real Academia Nacional de Medicina, el profesor Antonio Espina y Capó, haciéndose eco de una conferencia dada por José Rodríguez Carracido en el Real Colegio de Farmacéuticos de Madrid, abogaba por volver al arte de la receta médica en lugar de emplear específicos – para él inespecíficos – y otorgar el tratamiento adecuado a cada enfermo.
Da testimonio del mucho uso durante esa época y las anteriores de la Solución Patauberge, pues ningún tísico moría sin tomarse uno o dos frascos del mismo. Posiblemente para prepararle para la otra vida, se publicitaba con esos cromitos, en realidad “estampas” de las que se obtenían en las iglesias, aunque mucho más hermosas y coloreadas. En éste caso de Nuestra Señora de las Mercedes y de Nuestra Señora de Guadalupe. El laboratorio Patauberge se instaló en París, en 1882 y se trasladó a Courbevoie, una localidad a dos kilómetros de la capital francesa en 1904. Mediante su específico para la tuberculosis creó una pequeña multinacional con laboratorios delegados en Barcelona, Lisboa, Milán, Berna, Montreal, Nueva York y México.
Del Mentolatum, aquí publicitado por una Señora de los Dolores, ya he hablado en estas páginas y la Virgen de Lourdes se empleó para hacer publicidad a la Muscolosine Byla, un sustituto alimenticio fabricado a base de plasma muscular de carne de buey. Del mismo se ha ocupado Tierry Lefebvre en la Revue d’Histoire de la Pharmacie, año 2007, número 353, en las páginas 158 y 159. También fue un alimento medicamento publicitado planetariamente.
Figura 4
El Bálsamo Delacour se hizo publicidad mediante la Virgen dando de mamar al Niño (aunque también puede aducirse que no es una figura religiosa). Se utilizaba para curar las grietas producidas en los senos al amamantar y, en España, lo distribuyó el laboratorio químico-farmacéutico Uriach y lo preparaba el laboratorio de Henri Rogier de París.
La Siroline Roche, fue uno de los primeros éxitos comerciales de ese laboratorio. Se trata de un jarabe contra la tos con su propio principio activo, el thiocol. Fue lanzado al mercado en 1898 y permaneció en el mismo hasta 1958. Aquí incluimos la Santa Ana, del Museo del Louvre, dibujada por Leonardo y la Inmaculada Concepción, del Museo del Prado, obra de Murillo.
Figura 5
Dos vírgenes. La una obsequio del Mejoral y la otra de las Píldoras de la Vida del Doctor Ross. De ambos remedios ya he escrito en trabajos anteriores.
Figura 6
Colección de estampas de advocación mariana, sin publicidad en el frontal, sólo en el reverso, con lo cual se confunden absolutamente con las estampas religiosas. La de Santa Rosa de Lima la ofreció las Píldoras de la Vida del Doctor Ross. La Virgen del Pilar y la incitación a la piedad por parte de la madre del Señor, fueron regaladas por Ceregumil y Santa Teresita, la florecita, por J. Uriach y Cía para hacer propaganda del Almanaque del Dr. D. Jayne y Guía de la Salud.
Figura 7
De arriba abajo y de izquierda a derecha: Estampa litografiada en tamaño tarjeta del cuadro de Rafael: la Madre divina y el Niño. Ofrecida por las medicina caseras del Dr. D. Jayne que, como hemos visto líneas arriba, en España las comercializaba J. Uriach. La Inmaculada Concepción de Murillo, conservada en el Museo del Prado y ofrecida por Agua de Carabaña. El cuadro de Murillo, la Virgen de Sevilla, conservador en el Louvre es esa Asunción de la Virgen, ofrecida por las píldoras y ungüento Holloway, en esta serie ya no de estampitas, sino de reproducciones pictóricas muy correctas y más teniendo en cuenta que serían del primer tercio del siglo XX.
Figura 8
Las veinte curas vegetales del abate Hamon, es representativo de cómo acabó la relación material entre Farmacia y religión. Los clérigos, en la Baja Edad Media y hasta el Renacimiento, fueron lo más y mejor instruido de los primeros boticarios. Con el paso del tiempo, las farmacias religiosas compitieron con las laicas. Las gentes preferían los medicamentos preparados por manos santas y la competencia, comercial y científica, se acrecentó con grandes encontronazos entre unos y otros y la exigencia de que todos los religiosos obtuvieran los preceptivos permisos civiles para ejercer. Esas curas no se sabe si las preparaba un abate llamado Hamon, del cual sólo tengo una referencia histórica durante el siglo XVIII o por un tal Dr. Sabin. Con ellas se formó otro negocio multinacional, a medio camino entre la fitoterapia y la superchería, en donde se empleaba el elemento religioso como definitivo en la publicidad. De ahí esa carta elogiando las curas de un sacerdote con la exclamación: un sacerdote no puede mentir.
He expuesto las curas del abate Hamon, pero también tenemos propaganda de los célebres medicamentos alemanes del cura Heumann; las píldoras vegetales Kneip, preparadas también por un hombre con aspecto clerical, los productos del Abate Mixco o del Cardenal Gimol, por no citar los popularísimos parches Sor Virginia, de todos los cuales tenemos ejemplares publicitarios en nuestra colección.
El cáncer de ovario (CO) es una neoplasia importante en España, que presenta más de 3.000 casos nuevos en 2015, mostrando una reducida supervivencia debido a que es diagnosticado frecuentemente en estadios avanzados. En función del tipo de célula del ovario se desarrollan tres tipos de CO (epitelial, germinal y estromal) siendo el epitelial el más frecuente; dentro de este, el subtipo seroso es mucho más común que otros (mucinosos, endometroides y de células claras). Los casos en que el tejido canceroso es muy diferente al del tejido sano se denominan de alto grado. En definitiva, el 70% de los casos diagnosticados de CO se corresponden con el seroso de alto grado (COSAG). Un aspecto diferencial, que repercute de forma muy importante en el tratamiento es la mutación de los oncogenes BRCA (1 y 2), lo que se observa en el 20% de los casos. Estos genes producen proteínas supresoras de tumores, ayudando a reparar el ADN dañado; pero en el caso de producirse una mutación, aquellas proteínas ya no se producen y el ADN no puede repararse, por lo que las células presentan una probabilidad mayor de desarrollar el cáncer, especialmente de mama y de ovario.
El tratamiento de los estadios avanzados ha consistido en la cirugía seguida de quimioterapia basada en platino; la tasa de recidivas ha sido, no obstante, elevada, con un 70% de recaídas a los 3 años. La administración de fármacos inhibidores de la angiogénesis hasta la progresión de la enfermedad, evita la formación de nuevos vasos sanguíneos que suministrarían nutrientes a las células cancerosas, por lo se ha utilizado para retardar o prevenir las recurrencias. Actualmente, en los casos de mutación de los genes citados, denominados BRCA(+), la administración oral de una nueva terapia dirigida, olaparib (OLA), ha mostrado un retraso en la progresión de la enfermedad. Un inconveniente, no obstante, es el alto coste de su utilización. Por ello, los autores3 han estimado el impacto económico de la introducción de OLA en el tratamiento de mantenimiento del COSAG sensibles a platino y BRCA(+) en el sistema de salud de España.
Se desarrolló un modelo que simulase el resultado obtenido, con y sin OLA, de una cohorte de pacientes prevalentes e incidentes que transitaran por las diversas secuencias terapéuticas administradas. Los casos prevalentes entrarían en el modelo con un tratamiento de segunda línea mientras que los incidentes lo harían en el de primera línea. El escenario base considera que, en el momento del diagnóstico, el 75% presentan un estadio avanzado, con un 90% de tipo epitelial y el 70% seroso de alto grado. Se asume que al 70% de estos casos se les efectúa un test para analizar la mutación o no del BRCA, presentando un 20% de positivos. En definitiva, se estima que en el primer año se tratará a 341 mujeres prevalentes y 211 incidentes. Todas las pacientes recibían inicialmente 6 ciclos de carboplatino más paclitaxel, gemcitabina o doxorrubicina liposomal pegilada; posteriormente recibían, hasta la progresión de la enfermedad, un tratamiento de mantenimiento consistente en vigilancia activa (VA), bevacizumab (BEV) u OLA.
Los resultados clínicos se estimaron mediante las frecuencias de pacientes en cada línea de tratamiento, obtenidas mediante las curvas de supervivencia obtenidas de los ensayos clínicos, diferenciando pacientes libres de progresión, en progresión y fallecidas. Los costes incluyeron exclusivamente los de tipo sanitario directo (fármacos iniciales y de mantenimiento, administración de los tratamientos, cuidados paliativos al final de la vida, manejo de los efectos adversos y test del gen BRCA) en las alternativas con y sin OLA.
Los resultados mostraron que, al cabo de 5 años de seguimiento de los pacientes, el coste total asociado a la introducción de OLA en el tratamiento del COSAG BRCA (+) superaba en más de 5 millones € al coste estimado sin dicho fármaco (Tabla 3); asimismo, se estimó una reducción del 6% en la frecuencia de mujeres libre de progresión.
Los autores concluyen que la introducción de una nueva terapia dirigida con olaparib en el tratamiento del cáncer de ovario seroso de alto grado en pacientes que han mostrado una mutación de algún gen BRCA supone un avance en el manejo de estos pacientes, si bien ello contribuye a incrementar el coste del mismo; no obstante, dicha nueva terapia se asocia con una progresión menor de la enfermedad.
La incidencia del cáncer colorrectal (CCR) aumenta de forma progresiva en el mundo, situándose en el tercer tipo más común en hombres y el segundo en mujeres. La mortalidad aumenta a medida que avanza el estadio en el diagnóstico. Asimismo, la mortalidad se correlaciona inversamente con la economía de los países, presentando una tasa superior cuanto menor es el PIB de éstos. Por su parte, el coste aumenta también en función del estadio en el diagnóstico, comprendiendo únicamente el de la cirugía y del seguimiento en los estadios iniciales, pero añadiendo el de la quimioterapia y/o radioterapia en estadios avanzados, lo que puede suponer un grave problema de sostenibilidad de los sistemas de salud en los países con bajos ingresos. Por ello, el cribado es una herramienta fundamental para detectar pacientes en estadios iniciales, lo que supondría, además de unos costes inferiores, un mejor pronóstico para los pacientes. En países desarrollados, se ha demostrado que el cribado es una técnica muy eficiente; sin embargo, esto no se ha estudiado apenas en países con bajos ingresos. En Ucrania no existe un programa de cribado del CCR y el 35% de los pacientes mueren en el año del diagnóstico, como consecuencia de una detección en estadios ya muy avanzados. Por ello, los autores2 estudian el ratio coste-efectividad incremental (RCEI) de diversas estrategias de cribado del CCR en su país.
Se utilizó un modelo de Markov para estimar la eficiencia de la implementación de un programa de cribado respecto de su situación actual de no cribado. Se asumió que el programa comenzaría con personas de 50 años y permanecería hasta los 75. El estudio se realizó desde la perspectiva del pagador del sistema de salud y para un horizonte temporal de toda la vida de los individuos. En el modelo, los participantes podían pertenecer a los estados de salud siguientes: mucosa normal, con pólipos de bajo riesgo (<1 cm) y alto riesgo (>1 cm) y CCR preclínico o clínico (localizado, regional y diseminado). Dada la progresión de los estadios en el cáncer, cuando el paciente se sitúa inicialmente en un estado de salud, puede evolucionar al siguiente estado de salud más avanzado o incluso, morir, por el CCR o por cualquier causa.
Los datos de proporción inicial de pacientes en cada estado de salud, así como las probabilidades de transición entre los estados, se tomaron de la literatura existente. Los costes (en $ 2012) incluyeron únicamente los de tipo sanitario directo (quimioterapia, cirugía, radioterapia y cribado, además del manejo de los eventos adversos asociados al mismo). Las utilidades de los estados de salud se tomaron de la literatura, para transformar los años de vida ganados en años de vida ajustados a calidad (AVAC). Todos los costes y beneficios estimados se descontaron mediante una tasa del 3% anual. Se evaluaron cuatro estrategias, tres con cribado y una sin éste: a) detección anual de sangre oculta en heces (DSOH), seguido de colonoscopia en caso positivo; b) sigmoidoscopia flexible (SF) cada 5 años con DSOH anualmente, seguido de colonoscopia en caso positivo; c) colonoscopia cada 10 años; d) no cribado. La eficiencia se estableció al comparar el RCEI estimado con el umbral de 3 veces el PIB del país (11.700 $/AVAC).
Los resultados mostraron que las estrategias que incluían un tipo de cribado del CCR presentaban un mayor coste pero se asociaban con un beneficio superior. La alternativa de colonoscopia cada 10 años fue la estrategia dominante sobre las demás, presentando el mayor beneficio (Tabla 2). En los análisis de sensibilidad se mostró que el resultado era bastante sensible al coste de la colonoscopia (>236 $) y a la proporción de su utilización (<66%).
Los autores concluyen que el cribado del cáncer colorrectal permite un ahorro de recursos monetarios, así como una mejora en los resultados de salud respecto de no implementar ningún programa de cribado. La colonoscopia cada 10 años resultó ser la opción más eficiente respecto de las demás alternativas evaluadas en este estudio. Los resultados obtenidos pueden ser de utilidad en el establecimiento de un programa nacional de cribado en el país del análisis.
La diabetes tipo 2 (D2) es una patología crónica que presenta una gran prevalencia; un problema añadido lo constituye el elevado número de potenciales complicaciones, que pueden llegar hasta amputaciones en extremidades inferiores, ceguera, insuficiencia renal, ictus, coronariopatía o, incluso, muerte precoz. En el país del estudio, EE. UU., se estima en el 12,3% la prevalencia de diabetes (90-96% con D2), con 28,9 millones de personas afectadas y un coste de 245.000 millones $ (176.000 en costes sanitarios directos y 69.000 en reducción de la productividad laboral). Un factor que modula de forma importante el resultado final es la adherencia del paciente al tratamiento: una mayor adherencia se ha asociado a una reducción de las hospitalizaciones, de las complicaciones y, finalmente, de los costes asociados. Por ello, los autores1 analizaron los estudios publicados para evaluar la asociación entre comportamiento del paciente respecto de la adherencia y resultados obtenidos en pacientes con D2.
Se analizaron los datos de la base Treuven’s Health Analytics MarketScan Commercial Claims and Encounters (julio/2009 a junio/2014). Dicha base contiene los registros de millones de individuos que están cubiertos total o parcialmente por planes de salud, a los que abonan un cargo por cada servicio realizado; así, la base contiene datos detallados del uso de recursos y de resultados, tanto en pacientes ambulatorios como hospitalizados. Los pacientes incluidos en el estudio tenían entre 28 y 64 años y debían presentar un diagnóstico de D2, así como al menos una prescripción de un fármaco hipoglucemiante. La adherencia se estimó mediante un proxy: la proporción de días cubiertos con fármacos (PDCF), estableciendo un umbral del 80%. Los resultados analizados incluyeron los costes hospitalarios, ambulatorios, fármacos y totales (expresados en $ de 2014), analizando el uso de los recursos (probabilidad, frecuencia y tiempo de uso de cada recurso sanitario) y el manejo de las complicaciones (hipo e hiperglucémicas). Se efectuó un análisis multivariable para analizar la relación entre los resultados y la adherencia; todos los análisis se ajustaron por las características del paciente (edad, sexo, lugar de residencia, tipo de seguro, estatus de salud general, comorbilidades, etc.). Se diseñó un modelo en dos partes: en la primera se estimaba la probabilidad de incurrir en costes asociados a la enfermedad y en la segunda, se estimaba el valor del coste.
Los resultados incluyeron los datos de 228.074 pacientes (54% hombres, edad media de 52 años, 54% de residentes en el sur del país). Los pacientes adherentes presentaban una edad un poco superior, respecto de los no adherentes, con una mayor proporción de hombres y una menor probabilidad de residir en el Sur. Asimismo, los pacientes adherentes presentaban un mejor estatus general de salud inicial y un mejor control de su diabetes, mostrando una proporción menor de utilización de insulina y una mayor de antidiabéticos orales.
La adherencia se asoció con una reducción del coste de los cuidados hospitalarios y ambulatorios; obviamente, el coste en fármacos fue superior en los pacientes adherentes. No obstante, no se observó una diferencia significativa respecto del coste sanitario total en ambos grupos, adherentes y no adherentes. El análisis de recursos y complicaciones respecto de la adherencia mostró que ésta se asociaba con mejoras significativas en los resultados en todos los casos (Tabla 1). El análisis estimó que un incremento de un 1% en la adherencia se asociaba con una reducción de 25.160 $/1.000 individuos en el periodo analizado de 3 años, lo que equivaldría a 5.738.276 $ para la población total.
Los autores concluyen que la adherencia a los tratamientos en pacientes con diabetes tipo 2 se asoció con una mejora significativa de los resultados, observado por una menor probabilidad y frecuencia de hospitalizaciones y visitas a urgencias, así como una reducción del tiempo medio de estancia hospitalaria; asimismo, la mejora en la adherencia se asoció con una reducción significativa de la tasa de complicaciones agudas. Adicionalmente, la adherencia se asoció con menores costes sanitarios y mayores costes de fármacos, permaneciendo similar el coste total incurrido. Finalmente se estimó que un incremento de un 1% en la adherencia se asociaría con una reducción de aproximadamente 6 millones $ para la población total.
El objetivo de esta publicación es describir algunos caracteres anatomo-fisiológicos a tener en cuenta a la hora de tomar decisiones sobre la administración de fármacos. A pesar de que la llama es un herbívoro, no debemos seguir las mismas pautas terapéuticas que se empleaban en ganado vacuno, lanar o équidos, ya que presentan particularidades anatómicas y fisiológicas relacionadas con su adaptación a las condiciones de escasez de oxígeno de las grandes alturas y a su alta eficiencia de los mecanismos economizadores de agua.
Introducción
Son muchas las especies animales que han cobrado importancia en las últimas décadas. Entre estas especies destacamos los camélidos y en concreto las llamas (
Lama glama). Los camélidos aparecieron en América del Norte hace 45 millones de años.
Figura 1. Origen de los camélidos y su emigración.
Se clasifican en el reino
Animalia, filo
Chordota, clase
Mammalia, orden
Artiodactyla, suborden
Tylopoda y familia
Camelidae. La familia
Camelidae está formada por dos tribus: los
Camelini y los
Lamini.
La tribu
Camelini habita en zonas desérticas de Asia y África y es conocida como “Camélidos del Viejo Mundo”. La tribu
Lamini habita en América del Sur y se conoce como “Camélidos Sudamericanos” (CSA) y se diferencian de los anteriores en que carecen de joroba y tienen menor tamaño.
Bajo el término de CSA se incluyen dos especies domésticas, la alpaca (
Lama pacos) y la llama
(Lama glama) y a dos silvestres, la vicuña (
Lama vicugna) y el guanaco (
Lama guanicoe). Las llamas son los camélidos sudamericanos más grandes. Pueden llegar a superar los 150 kilogramos de peso y tienen una altura a la cruz de 1,20 metros. Existen dos razas,
Chaku y K’ara, conocidas también con las denominaciones Lanuda y Pelada, respectivamente.
Figura 2. Clasificación de los camélidos.
Se estima que existen casi siete millones de CSA en los países andinos aunque también existen muchos rebaños de llamas en Europa, Japón, Estados Unidos, Canadá, Australia y Nueva Zelanda. Clásicamente se han utilizado como animales de producción (carne, fibra, piel), pero en los últimos años se han descrito como animales de compañía e incluso han aparecido centros asistenciales (Alpacaterapia o Lamaterapia) en Alemania y EEUU donde utilizan las llamas en programas de terapia asistida (IAA: Intervención Asistida con Animales: niños con problemas de percepción y de los sentidos, autismo, experiencias traumáticas, trastornos de comportamiento y adultos con enfermedades psiquiátricas o con problemas de manejo de estrés). (http://www.dw.com/es/alpacaterapia-el-encanto-de-los-cam%C3%A9lidos-andinos/a-16312207. Alpacaterapia: el encanto de los camélidos andinos).
A pesar de que la llama es un herbívoro, no debemos seguir las mismas pautas terapéuticas que se empleaban en ganado vacuno, lanar o équidos, ya que presentan particularidades anatómicas y fisiológicas relacionadas con su adaptación a las condiciones de escasez de oxígeno de las grandes alturas y a su alta eficiencia de los mecanismos economizadores de agua.
El objetivo de esta publicación es describir algunos caracteres anatomo-fisiológicos a tener en cuenta a la hora de tomar decisiones sobre la administración de fármacos.
Como en cualquier especie animal existen preferencias respecto a la vía de administración. En el caso de los camélidos las mayores atenciones recaen en la vía intravenosa y tópica, siendo las otras similares a las especies rumiantes. Para la extracción de sangre o administración de un medicamento vía intravenosas se deben tener en cuenta algunas particularidades referidas a la vena yugular (la más utilizada en medicina veterinaria, en grandes especies); por un lado no poseen un surco yugular marcado y es casi imposible distenderla, además de que la vena está en yuxtaposición con la arteria carótida en todo su recorrido por el cuello, excepto en una porción a pocos centímetros del ángulo mandibular. Esto hace que con frecuencia se pueda punzar arteria o vena y es únicamente a través de la visualización de color de la sangre que se puede reconocer de donde ha sido extraída la muestra o en donde está alojada la aguja para la administración de un medicamento. La venopunción para extracción de sangre puede realizarse también en la oreja cerca del borde caudal del pabellón o a través de la vena medioventral de la cola (similar a los bovinos y equinos). En caso de que el animal esté en decúbito lateral puede localizarse la vena safena en la cara medial de la rodilla.
Las administraciones subcutáneas se realizan en la zona de la axila preferentemente debido a la poca cobertura de fibra y a la flexibilidad de la piel en la región. Sin embargo, cuando el medicamento a administrar puede llegar a provocar irritación es mejor utilizar la zona dorsal del lomo para evitar autolesiones en la piel. Para la administración de medicamentos vía intramuscular se prefiere una zona con mucha masa muscular; por tanto la región anatómica más adecuada es la zona posterior de la pata. El suministro oral de medicamentos se realiza con una jeringa que tenga acoplada una sonda que permita que el fármaco se deposite en la parte posterior de la boca para evitar su derrame por las comisuras labiales.
Para la administración en piel se sugiere que sean por aspersión o por inmersión, no recomendándose la aplicación
pour on
, ya que las características de la fibra son diferentes a las del pelo o lana e impide una buena distribución. Otra consideración a tener en cuenta es prever el tiempo de secado, debido al enfriamiento que se puede producir en el animal (sobre todo en las frías noches de la puna). También puede medicarse mediante inhalación, ya sea con equipos de anestesia inhalatoria o con el vapor que vehicule alguna sustancia medicamentosa para el tratamiento de algunas afecciones respiratorias.
Disposición de los fármacos en los CSA
Son escasos los medicamentos aprobados en estas especies; en general se usan aquellos destinados a los rumiantes y, entre éstos, principalmente los de bovinos, a pesar de que mantienen diferencias funcionales en casi todos los sistemas orgánicos. Estas diferencias provocan que la integración fármaco-organismo pueda dar lugar a fallos terapéuticos o incremento de la toxicidad. Por ello es necesario definir regímenes terapéuticos eficaces y seguros en cada una de ellas y, a ser posible, bajo situaciones fisio-patológicas concretas (gestación, lactancia, edad, alteraciones hepáticas renales… entre otras). Como ejemplo podemos decir que incluso dentro de la familia
Ruminantia
existen diferencias ya que las cabras tienen un metabolismo más activo que las vacas y ovejas, e incluso entre diferentes razas, como las cabras Pigmeo, que eliminan las sulfamidas y el cloranfenicol con más rapidez que otras razas.
Existen diversos trabajos realizados en anestésicos, antiinflamatorios, antiparasitarios y antibióticos (Hilari y Melissa, 2017; Navarre
et al
., 2001; Franz
et al
., 2015; Kreil
et al
., 2001; Himelfarb
et al
., 2007; Lorenzutti
et al
., 2007; Rubio-Langre
et al
., 2012; Christensen
et al
., 1996) que demuestran las diferencias cinéticas de los medicamentos con otras especies. Se han descrito también similitudes con el comportamiento cinético de los camellos, pero esto no es una constante. Por ejemplo las llamas, alpacas y camellos presentan unas mayores concentraciones plasmáticas de fluoroquinolonas, debido a su lenta eliminación, por lo que se debe ajustar su régimen posológico (Rubio-Langre S, 2011). En cambio para otros antimicrobianos sucede lo contrario.
Para cualquier medicamento, pero especialmente en el caso de los antiparasitarios internos, dado su amplia utilización, es muy importante considerar que son animales productores de alimentos y, por lo tanto, es indispensable conocer el tiempo de espera para evitar la presencia de residuos en la carne destinada a consumo humano. Por otro lado ciertos fármacos como la monensina (muy utilizado en ganado vacuno), no se debe utilizar en las llamas, debido a la alta sensibilidad de esta especie a este medicamento.
Por último, varias formulaciones de antiparasitarios externos usados en bovinos, resultan ineficaces en los CSA debido al escaso contacto de los fármacos con los parásitos, ocasionada por las características de la piel y la fibra de las llamas y alpacas.
No debemos olvidar además que las características fisiológicas de estas especies, pueden provocar reacciones adversas. Algo tan simple como la administración de suplementos minerales para suplir demandas de los animales, que no son aportadas por las dietas, pueden generar problemas; como ejemplo podemos citar que la administración de cobre en las llamas ocasiona hematuria y hemoglobinuria.
Adaptación a la altura
Los animales vertebrados presentan una gran capacidad para tolerar grandes altitudes y hacer frente a las disminuciones concomitantes de la tensión de O
2. Recordemos que a nivel del mar la PO
2 es de 160 mmHg, mientas que por encima de los 4.000 m la PO
2 es de aproximadamente 95 mmHg, La respuesta a la falta de oxígeno comprende dos fases:
Defensa: que incluye detención metabólica (supresión de la demanda de ATP y suministro de ATP) y disminución de la permeabilidad de la membrana celular.
Rescate, que implica la expresión preferente de proteínas que están implicadas en la regulación negativa metabólica.
La capacidad de los animales para sobrevivir y realizar actividad física aeróbica bajo una hipoxia altitudinal extrema depende por tanto de una serie de adaptaciones que pueden clasificarse en aquellas que se manifiestan a nivel orgánico y aquellas que se manifiestan a nivel celular y molecular. Mientras que los primeros se refieren en general a la estructura, función y eficacia de los órganos implicados en el intercambio gaseoso y circulación, estos últimos se refieren principalmente a cambios en la concentración, estructura y función de la proteína hemo que se une al O
2 para constituir la hemoglobina (Hb) y los ajustes en las células (p. ej., eritrocitos) que albergan estas proteínas.
Las adaptaciones orgánicas incluyen concentraciones aumentadas de mioglobina muscular (la concentración de mioglobina en las alpacas es más alta comparada con los seres humanos que viven a las mismas altitudes; esta cantidad disminuye cuando los animales son ubicados a nivel del mar, lo cual podría indicar que el pigmento contribuye a facilitar la liberación de oxígeno durante la hipoxia cuando la demanda se encuentra incrementada, así como en la realización de una actividad física), aumento de la capilarización muscular y disminución del tamaño de los glóbulos rojos. Estas adaptaciones a su vez pueden tener lugar a corto plazo (afinidad del O
2
mediada por cambios en efectores eritrocíticos como el 2,3-difosfoglicerato (DPG), o a largo plazo (cambios en la estructura de la Hb que alteran la afinidad intrínseca del O
2
de la Hb).
La hemoglobina de la llama difiere de la hemoglobina humana en que tiene 25 diferentes aminoácidos en la cadena
α y 24 diferentes aminoácidos en la cadena
β. El hallazgo inicial que la afinidad al oxígeno de la hemoglobina es dependiente de su contenido de 2,3 difosfoglicerato (2,3 DPG), se interpreta como una mutación del 2,3 DPG en posición his
β-2 de humanos a la posición Asn
β-2 en llamas, mientras que uno de los cuatro puntos de contacto se encuentra interrumpido. Esta interrupción daría lugar a una reducción disminuida de la afinidad intrínseca del oxígeno con la molécula de la hemoglobina y explicaría, sobre una base molecular, la afinidad creciente del oxígeno de la hemoglobina de la llama, y por lo tanto, la facilidad de la respiración de las llamas que viven a elevadas altitudes.
Los glóbulos rojos (GR) de las llamas son de menor tamaño que en otras especies (diámetro mayor 6,3-6,56 µm, diámetro menor 3,25-3,32 µm); son células elipsoides, sin biconcavidad que normalmente no presentan palidez central Los recuentos eritrocitarios son relativamente altos en comparación con otras especies domésticas (13
× 10
6/mm
3).
El pequeño tamaño de los glóbulos rojos, junto con una alta cantidad de los mismos conduciría a una mayor superficie de contacto con el oxígeno en los pulmones por unidad de masa celular de eritrocitos. También la forma elíptica de los glóbulos rojos podría facilitar el movimiento dentro de las paredes de los capilares. Por otra parte, el bajo volumen celular hace que la sangre pueda fluir mejor a nivel de los vasos, puesto que la resistencia de las paredes sería menor. Las arterias pulmonares tienen una pared muy delgada con una única lámina elástica.
Debido a que la cantidad de hemoglobina en camélidos sudamericanos es levemente diferente (alta comparada con otras especies domésticas, pero baja comparada con seres humanos) y el hematocrito es bajo, el mejor flujo sanguíneo en los vasos podría explicarse debido a que existiría un menor contacto de los glóbulos rojos y de la hemoglobina con las paredes de los vasos; esto hace que la inactivación del factor relajante derivado del endotelio y del óxido nítrico sea menor, dando mayor oportunidad a éstos para favorecer la relajación de los vasos y así disminuir la resistencia del flujo sanguíneo, lo cual evitaría problemas de elevadas presiones vasculares. Esta posibilidad se podría referir como una situación de adaptación morfofisiológica de la llama, alpaca y vicuña que viven en situaciones extremas de altitud.
Por otro lado, el transporte de O
2 en la sangre está relacionado con el gasto cardíaco: por lo tanto, para un gasto cardíaco dado, la descarga de O
2 en los tejidos aumenta con la capacidad de transporte de O
2 (concentración de Hb) y con la capacidad de O
2 de la sangre.
El transporte de O
2 se ve favorecido por dos hechos aparentemente contradictorios: una alta afinidad por O
2 en las superficies respiratorias y una baja afinidad en los tejidos (curva de unión sigmoidea de Hb-O
2). Cuando se favorece la carga de O
2, la curva se desplaza hacia la izquierda, lo que implica una reducción en la tensión de descarga y, por lo tanto, en el gradiente de difusión de O
2 desde los capilares hasta las mitocondrias. De este modo la hemoglobina de los camélidos tiene mayor posibilidad de llevar oxígeno a menores presiones parciales de oxígeno, lo cual es positivo cuando se tenga que enfrentar a condiciones hipóxicas propias de zonas de elevadas altitudes.
En estas especies, esto puede ser compensado además por un aumento en la capilarización del tejido. Hünigen
et al., (2001) indicaron que existe un aumento significativo del peso absoluto del corazón y del número de capilares por mm
2 y una disminución significativa de la distancia intercapilar en llamas adultas frente a animales jóvenes, confirmando así estos procesos de adaptación a la altura que comentamos. Esta compensación implicaría lógicamente cambios en la absorción, metabolismo y eliminación de los fármacos con la consecuente modificación de los parámetros cinéticos relacionados.
Adaptaciones del aparato digestivo
En el hábitat puneño la vegetación se compone de arbustos y matas de pastos duros. En general, se trata de especies vegetales adaptadas a la escasez de agua, con hojas de tamaño pequeño, cubiertas de una capa de cera o bien, transformadas en espinas.
En el caso de los CSA, éstos presentan estructuras corporales y funcionales aptas para un aprovechamiento óptimo de los forrajes a los que tienen acceso, que varían en calidad nutritiva según la época del año (estación seca y lluviosa). La boca presenta labios delgados, con el superior hendido al medio, lo que permite seleccionar mejor las partes de las plantas más adecuadas. A ello se añade la facultad de almacenar el exceso de nutrientes en capas de grasa subcutánea muscular y retroperitoneal, para compensar la alimentación deficiente de las épocas de escasez de forrajes.
Son rumiantes si consideramos que esto describe a la capacidad de algunos herbívoros de regurgitar el alimento para volverlo a masticar, pero no por poseer rumen. Las especies del suborden
Tilopoda han tenido una evolución paralela con las especies del suborden
Ruminantia, con una marcada diferenciación en cuanto a la capacidad para alimentarse de pastos de baja calidad nutritiva y escasa disponibilidad.
En cuanto a la estructura anatomo-histológica del estómago, se caracteriza por poseer tres compartimentos: Compartimento 1 (C1), más voluminoso ((83 % del total del volumen gástrico, con funciones semejantes al rumen), Compartimento 2 (C2) (6%) y Compartimento 3 (C3) (11 %) que haría las funciones de omaso-abomaso, recubiertos ya por mucosa glandular, favorecedora de la acción de microorganismos celulolíticos durante períodos de tiempo más prolongados, con aumentos de la concentración de ácidos grasos volátiles (AGV) que se absorben rápida y completamente, ya por epitelio escamoso estratificado que propicia la mayor absorción de nutrientes de forrajes de baja calidad. Los CSA presentan mayor y más eficiente producción microbiana bajo condiciones limitantes de nitrógeno, esto se debe a la elevada capacidad buffer del contenido estomacal (que mantiene el pH casi neutro debido a la gran producción de saliva en relación al volumen de forraje y a las glándulas presentes en C1 y C2 que remueven los AGV y el bicarbonato), la continua actividad del estómago y el alto reciclaje de urea útil (que determinaría más nitrógeno disponible para la síntesis proteica). Por otra parte poseen una mayor tasa de dilución del alimento que conlleva a una mayor velocidad de paso de la fase líquida, mayor retención del alimento en el tracto digestivo y particularidades en el metabolismo proteico y energético que indican una evolución eficiente para la vida en ambientes con poca disponibilidad de forraje y de baja calidad. Se ha observado que existe una alta diversidad y densidad de microrganismos anaerobios degradadores de fibra en el C1 que contribuiría a su nutrición.
Figura 3. A la izquierda: vista izquierda de los compartimientos del estómago de la llama. A la derecha, vista derecha de los mismos. A, B y C: compartimiento 1, 2 y 3 respectivamente; D, ámpula duodenal. 1, esófago; 2 saco craneal del compartimiento 1; 3, saco caudal de compartimiento 1; 4, área saculada; 5, píloro; 6, duodeno (Vallena
et al., 1971).
Se debe tener presente, también, que los camélidos carecen de vesícula biliar, y el conducto biliar del hígado desemboca en el duodeno, por lo que la bilis fluye libremente al contenido intestinal; por tanto, aquellas fármacos que sean excretados por este sistema podrían presentar algunas modificaciones en comparación con animales que poseen vesícula biliar y modificar así los fenómenos de circulación entero hepática.
Lo expuesto constituiría información que podría ser considerada al analizar la acción de los fármacos liposolubles; se puede considerar, en el caso de la llama, la capacidad de ésta para aprovechar al máximo el agua, ya por menor ingesta, ya por menor contenido acuoso en las heces.
Con respecto a la ingesta de agua, se realiza mediante aspiración con la boca ligeramente abierta; son animales meticulosos y pueden negarse a tomar agua contaminada. Sorprende su adaptación respeto a su consumo: en situaciones de adecuada disponibilidad de alimentos y agua el contenido corporal del agua es del 67 % en las llamas (60% en cabras). La tasa de rotación del agua es de 62,1 ml por unidad de peso metabólico (peso corporal en kg elevado al exponente) (ml/Pc kg
0,82
/24 h) en las llamas (59 ml en las cabras) y el agua consumida es de 42,5 ml/Pc kg
0,82
/24 h (40 ml en cabras). Pero si hubiese restricción de alimento de un 40%, el consumo de agua de las llamas disminuye un 18%, mientras que si estuviese restringida la cantidad de agua el consumo de alimentos no se verá disminuido debido a que cubren esos requerimientos con el agua consumida por los alimentos, la humedad del mismo y el agua producida por los procesos oxidativos asociados con la energía metabólica.
En los primeros meses de vida los camélidos neonatos (tekes) presentan algunas diferenciaciones con los adultos, al igual que sucede con las crías de la familia
Ruminantia (terneros, corderos, cabritos): son mamíferos que en sus primeros días sólo se alimentan de leche para luego transformarse en herbívoros. La edad, por tanto, es una variable muy importante a tener en cuenta en la administración de los fármacos, siendo algunos de los factores a considerar: la mayor proporción de agua corporal, el menor desarrollo de la motilidad gastrointestinal, el desarrollo post-natal del tracto intestinal, el pH abomasal, las diferencias del metabolismo de primer paso, la baja capacidad oxidativa, la funcionalidad renal, la unión a proteínas plasmáticas y el subdesarrollo de la barrera hematoencefálica.
Eficacia de la combinación dexametasona/povidona iodada
Un reciente ensayo clínico ha comprobado que la administración tópica oftálmica de una combinación de dexametasona y povidona iodada es segura y bien tolerada, y mejora significativamente la resolución clínica y la erradicación de adenovirus en pacientes con conjuntivitis adenoviral aguda.
La conjuntivitis es la enfermedad ocular más frecuente, suele ser autolimitada y, por lo general, no origina secuelas. Se caracteriza por la inflamación de la conjuntiva, es decir, de la membrana mucosa que recubre la superficie interna de los párpados (conjuntiva palpebral o tarsal) y la esclera anterior hasta el limbo esclerocorneal (conjuntiva bulbar), sin afectación corneal.
La conjuntivitis viral suele ser autolimitada y raramente persiste durante más de 10 días; sin embargo, los pacientes son contagiosos aproximadamente 7 días desde el comienzo de las manifestaciones clínicas; sus principales agentes causales son adenovirus, enterovirus 70, Coxsackie A24 y herpes virus. La conjuntivitis adenovírica supone una importante causa de morbilidad, molestias oculares y disminución de productividad laboral, con millones de personas afectadas anualmente en todo el mundo. La relativa resistencia a la desinfección y a la desecación de estos virus favorece la elevada contagiosidad del cuadro. Aunque por lo general no es una enfermedad grave, en algunos casos puede dejar secuelas oculares cicatriciales o inmunológicas, como los infiltrados corneales numulares.
Hasta la fecha no hay medicamentos oficialmente autorizados para tratar este tipo de conjuntivitis, motivo por el cual el tratamiento suele consistir en medidas de soporte higiénicas para evitar la diseminación y contagio del virus, lubricación con lágrimas artificiales y, a criterio médico, cobertura con colirios antibióticos y antiinflamatorios. Sin embargo, existe evidencia científica creciente de que el uso de algunos antisépticos con actividad virucida, como la povidona iodada, podría ser útil acortando la duración y la contagiosidad de este cuadro.
Con el fin de evaluar la eficacia y la seguridad de una suspensión oftálmica de povidona iodada (PVP-I) 0,6% y dexametasona 0,1% en 144 pacientes con conjuntivitis adenoviral aguda, se ha llevado a cabo un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado por placebo (vehículo de la suspensión) y con doble enmascaramiento. Los adultos con una prueba positiva de detección rápida de adenovirus fueron aleatorizados 1:1:1 a recibir PVP-I 06% y dexametasona 0.1%, PVP-I 0,6% sola o el placebo (vehículo), bilateralmente (ambos ojos) 4 veces al día durante 5 días (días 1-5). Los pacientes fueron evaluados en los días 3, 6 y 12.
Los resultados mostraron que la proporción de pacientes con resolución clínica fue mayor con PVP-I/dexametasona (31,3%) que con vehículo (10,9%; p=0,0158) y PVP-I (18,0%; p=no significativo). La proporción con erradicación de adenovirus al día 3 fue mayor con PVP-I/dexametasona que con vehículo (35,4% vs. 8,7%; p=0,0019) y día 6 (79,2% vs. 56,5%; p=0,0186) y con PVP-I (día 3: 32,0%; día 6: 62,0%; cada p=no significativo). Los eventos adversos emergentes del tratamiento ocurrieron en el 69,0% (vehículo), el 62,7% (PVP-I) y el 53,4% (PVP-I/dexametasona) de pacientes. La interrupción debida a eventos adversos ocurrió en 16 pacientes tratados con placebo (vehículo), 12 con PVP-I y 9 con PVP-I/dexametasona.
Los niveles sanguíneos periféricos de proteína C reactiva (PCR) parecen estar elevados en pacientes con depresión, y más aún en aquellos resistentes al tratamiento. Los autores de un reciente estudio sugieren que los pacientes con depresión deberían ser estratificados para biomarcadores proinflamatorios, como la PCR, por tener un perfil clínico distintivo que puede responder al tratamiento de segunda línea con fármacos antiinflamatorios.
La proteína C reactiva (PCR) es un biomarcador candidato para el trastorno depresivo mayor (TDM). Numerosos estudios clínicos así parecen contrastado, pero no está claro cómo los niveles periféricos de PCR se relacionan con los fenotipos clínicos heterogéneos del trastorno. Por este motivo, un equipo de investigadores reclutaron a 102 pacientes resistentes al tratamiento con trastorno depresivo mayor que padecían depresión en ese momento, 48 pacientes respondedores al tratamiento antidepresivo que actualmente no experimentaban depresión, otros 48 con depresión que no recibían tratamiento y 54 voluntarios sanos.
Se midió la PCR en sangre venosa periférica y el índice de masa corporal (IMC), procediéndose a cumplimentar un cuestionario estándar de depresión, ansiedad y trauma infantil. Se estimaron las diferencias grupales en la PCR y el análisis de mínimos cuadrados parciales (MCP) exploraron las relaciones entre la PCR y los fenotipos clínicos específicos.
En comparación con los voluntarios sanos, los valores de PCR corregidor por IMC fueron significativamente elevados en el grupo resistente al tratamiento (p=0,007); pero no en los grupos con respuesta al tratamiento y sin tratamiento. El análisis de mínimos cuadrados parciales (MCP) arrojó una solución óptima de dos factores que representó el 34,7% de la variación en las medidas clínicas y el 36,0% de variación en la PCR. Los fenotipos clínicos más estrechamente asociados con la PCR y muy ponderados fueron los síntomas depresivos vegetativos, el IMC, el grado de ansiedad y la sensación de falta de amor en la niñez o el deseo de una infancia diferente.
