resumen

La infección por el VIH se suele diagnosticar mediante análisis rápidos que permiten detectar la presencia o ausencia de anticuerpos contra el virus. En la mayoría de los casos, los resultados se obtienen en el mismo día, una cuestión fundamental para diagnosticar la infección en ese día y para atender a los afectados e iniciar el tratamiento lo antes posible. Hay grupos poblacionales que merecen especial atención por presentar un mayor riesgo de infección por el VIH, con independencia del tipo de epidemia y de la situación local: los hombres que tienen relaciones homosexuales, los consumidores de drogas inyectables, los presos y personas que están recluidas en otros entornos, los trabajadores sexuales y sus clientes, y los transexuales. Aunque no se ha descubierto cura alguna para la infección, el tratamiento con antirretrovirales eficaces permite mantener controlado el virus y prevenir la transmisión para que tanto las personas infectadas como los que corren riesgo de contagio puedan llevar una vida saludable, larga y productiva. De acuerdo con las estimaciones, solamente el 70% de las personas infectadas por el VIH conocen su estado serológico. Para alcanzar el objetivo fijado del 90%, otros 7,5 millones de personas necesitan acceder a servicios de diagnóstico de esta infección. A mediados de 2017, 20,9 millones de personas infectadas por el VIH estaban en programas de TAR. La ampliación del acceso al tratamiento constituye una parte fundamental de una nueva serie de metas para 2020 que tienen por objetivo poner fin a la epidemia de sida en 2030.

INTRODUCCIÓN

La palabra sida corresponde a las iniciales del síndrome de inmunodeficiencia adquirida. El sida es un estado avanzado de la infección causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que puede tardar de 2 a 15 años en manifestarse en función de la persona. Las personas que padecen sida pueden contraer ciertos tipos de cáncer e infecciones o presentar otras manifestaciones clínicas de gravedad provocada por la destrucción progresiva del sistema inmunitario, cuyo principal marcador es la disminución de los linfocitos CD4.

En una primera fase, el VIH se multiplica activamente en las células infectadas. El sistema inmunitario responde, haciendo que disminuya la presencia de virus en la sangre, aunque no impide que los virus sigan presentes en determinados “órganos santuarios” y continúen afectando a otros sistemas. Durante varios años el organismo puede permanecer en esta situación de aparente equilibrio, pero el VIH se sigue multiplicando en las células e infectando otras nuevas. Finalmente, si no se accede al tratamiento se produce un debilitamiento paulatino de las defensas del organismo cayendo gradualmente en una situación de inmunodeficiencia. Aparecen entonces los signos y síntomas propios de la enfermedad que definen el sida.

TRANSMISIÓN

El VIH se transmite a través del intercambio de determinados líquidos corporales de la persona infectada, como la sangre, la leche materna, el semen o las secreciones vaginales. Ello significa que el VIH puede transmitirse por tres vías: sexual, sanguínea y de madre a hijo/a. Además, para que se produzca la infección es necesario que el VIH penetre en el organismo y entre en contacto con la sangre o mucosas (revestimiento del interior de la boca, vagina, pene y recto) de la persona.

No es posible infectarse en los contactos ordinarios cotidianos como los besos, abrazos o apretones de manos o por el hecho de compartir objetos personales, agua o alimentos. Tampoco se transmite a través de la saliva, las lágrimas o el sudor, ni por picaduras de insectos o por el contacto con animales domésticos. La donación de sangre no comporta riesgo alguno de infectarse.

FACTORES DE RIESGO

Hay algunos comportamientos que aumentan el riesgo de que una persona contraiga el VIH como tener relaciones sexuales anales o vaginales sin preservativo. Padecer otra infección de transmisión sexual como sífilis, herpes, clamidiasis, gonorrea o vaginosis bacteriana. Compartir agujas, jeringuillas, soluciones de droga u otro material infectivo contaminado para consumir drogas inyectables. Recibir inyecciones, transfusiones sanguíneas o trasplantes de tejidos sin garantías de seguridad, o ser objeto de procedimientos médicos que entrañen cortes o perforaciones con instrumental no esterilizado, o bien sufrir una punción accidental con una aguja, accidente que afecta en particular al personal de salud. Cuando la mujer es seropositiva, la transmisión del virus al feto o al recién nacido puede tener lugar durante el embarazo, el parto o la lactancia.

SIGNOS Y SÍNTOMAS

Los síntomas de la infección por el VIH difieren según la etapa de que se trate. Aunque el máximo de infectividad se tiende a alcanzar en los primeros meses, muchos infectados ignoran que son portadores hasta fases más avanzadas. A veces, en las primeras semanas que siguen al contagio, la persona no manifiesta ningún síntoma, mientras que en otras ocasiones presenta un cuadro pseudogripal con fiebre, cefalea, exantema cutáneo o dolor de garganta. A medida que la infección va debilitando el sistema inmunitario, la persona puede presentar otros signos y síntomas, como inflamación de los ganglios linfáticos, pérdida de peso, fiebre, diarrea y tos. En ausencia de tratamiento pueden aparecer enfermedades graves como tuberculosis, meningitis criptocócica, infecciones bacterianas graves o cánceres como linfomas o sarcoma de Kaposi, entre otros.

EPIDEMIOLOGÍA

El VIH, continúa siendo uno de los mayores problemas para la salud pública mundial que se ha cobrado ya más de 35 millones de vidas. En 2016, un millón de personas fallecieron en el mundo por causas relacionadas con este virus. A finales de 2016 había aproximadamente 36,7 millones de personas infectadas por el VIH en el mundo, y en ese año se produjeron 1,8 millones de nuevas infecciones. El 54% de los adultos y el 43% de los niños infectados están en tratamiento con antirretrovirales (TAR)1 de por vida. La cobertura mundial del TAR para las mujeres infectadas que están embarazadas o en periodo de lactancia es del 76%. De acuerdo con los datos de 2016, en la Región de África subsahariana había 25,6 millones de personas infectadas. Esta Región es la más afectada y en ella se registran casi dos tercios de las nuevas infecciones por el VIH en el mundo.

DIAGNÓSTICO

Se aconseja realizar pruebas de detección de VIH y otras ITS, a toda persona expuesta a cualquiera de los factores de riesgo, para así conocer su estado y, llegado el caso, acceder sin demora a los servicios oportunos de prevención y tratamiento. La OMS recomienda que se proponga realizar la prueba a las parejas de los infectados y a las personas que practiquen sexo con ellos, y que se ofrezca asesoramiento a las personas infectadas por el VIH para informar de ello a sus parejas sexuales, ya sea solas o con ayuda de profesionales sanitarios.

Las pruebas serológicas, entre ellas los análisis rápidos y los enzimoinmunoanálisis (EIA), detectan la presencia o ausencia de anticuerpos contra el VIH-1, el VIH-2 y el antígeno p24 del virus. Ninguna prueba permite diagnosticar por sí sola la presencia del VIH. Es importante combinar estas pruebas en un orden específico que haya sido validado basándose en la prevalencia del virus en la población objeto de examen. La infección por el VIH se puede detectar con gran exactitud mediante pruebas precalificadas por la OMS en el marco de un enfoque validado. Es importante señalar que las pruebas serológicas permiten detectar los anticuerpos que se generan como parte de la respuesta inmunitaria para luchar contra patógenos externos, y no el propio VIH.

En la mayoría de las personas, los anticuerpos contra el VIH aparecen a los 28 días de la fecha en que se contrajo la infección y, por tanto, no se pueden detectar antes. Este lapso de tiempo, se denomina periodo de seroconversión, supone un periodo “ventana” y es el momento de mayor infectividad, pero la transmisión puede producirse en todas las fases de la infección. La práctica más correcta es realizar una nueva prueba de detección a todas las personas que hayan dado positivo en una primera prueba diagnóstica antes de atenderlos y tratarlos, con el fin de descartar que los resultados sean incorrectos o se haya proporcionado una información equivocada. Sin embargo, una vez se ha diag nosticado la infección y se ha empezado el tratamiento no se deben realizar nuevas pruebas diagnósticas.

Encontrar pruebas de detección que faciliten el diagnóstico de los lactantes expuestos a la transmisión del VIH siempre ha sido difícil. Las pruebas serológicas no bastan para detectar la infección en los lactantes y los niños menores de 18 meses de edad, por lo que se deben realizar pruebas virológicas (a las seis semanas de edad o antes, incluso en el momento del nacimiento) para detectar el virus en los niños de madres infectadas. No obstante, están apareciendo nuevas técnicas que permiten hacer la prueba en el lugar donde se presta la asistencia y obtener un resultado en el mismo día, lo cual permite también atender al paciente e iniciar el tratamiento con mayor rapidez. Además, de pruebas serológicas es necesario establecer una serie de pruebas de laboratorio en pacientes que hayan dado positivo para pruebas serológicas, las cuales se desglosan a continuación.

Recuento de una clase de glóbulos blancos (linfocitos CD4)

Un recuento de CD4 mide la cantidad de linfocitos CD4 en una muestra de sangre. Los linfocitos CD4 son células del sistema inmunitario que combaten la infección. El VIH destruye los linfocitos CD4 y perjudica así el sistema inmunitario. Con un sistema inmunitario lesionado se le dificulta al organismo combatir las infecciones. El tratamiento con los medicamentos contra el VIH previene que el virus destruya los linfocitos CD4. Cuanto más elevando sea el recuento de linfocitos CD4, el paciente mantendrá un sistema inmunitario más preparado para preservar al organismo de las distintas infecciones oportunistas. A todas las personas con infección por el VIH se les recomienda comenzar a tomar el TAR lo más pronto posible, independientemente de qué tan alto o tan bajo sea su recuento de linfocitos CD4. Sin embargo, un recuento de linfocitos CD4 (por debajo de 200 células/mm3) incrementa la urgencia de empezar el TAR.

Carga viral

Una prueba de la carga viral mide la cantidad de copias virales en sangre (carga viral del VIH). La meta del tratamiento del VIH es mantener la carga viral de la persona tan reducida que el virus no se pueda detectar mediante una prueba de la carga viral. El recuento de linfocitos CD4 y la prueba de la carga viral se emplean para vigilar la eficacia de los diversos tratamientos contra el VIH una vez que se inicia el TAR.

Prueba de resistencia al medicamento (farmacorresistencia)

La prueba de resistencia al medicamento identifica cuáles medicamentos contra el VIH, si los hay, no serán eficaces contra la cepa del VIH de una persona. Los proveedores de atención de salud tienen en cuenta los resultados de la prueba de farmacorresistencia al recomendar un régimen de tratamiento.

Prueba de la infección de transmisión sexual (ITS)

La infección simultánea con otra ITS puede hacer que la infección por el VIH avance más rápido e incremente el riesgo de la transmisión del VIH a una pareja sexual. Realizar un despistaje de ITS permite detectar y tratar dichas infecciones lo antes posible. Una evaluación inicial del VIH incluye además otras pruebas, como recuento de glóbulos rojos, pruebas de la función hepática y renal, pruebas de determinación de las concentraciones de glucosa y de ciertas grasas en la sangre y pruebas de detección de hepatitis.

PREVENCIÓN

Una persona puede reducir el riesgo de infección por el VIH limitando su exposición a los factores de riesgo. A continuación se explican los principales métodos para prevenir el contagio, que se suelen usar conjuntamente.

Uso de preservativos masculinos y femeninos

El uso correcto y sistemático del preservativo masculino o femenino en el curso de la penetración vaginal o anal puede proteger de la propagación de enfermedades de transmisión sexual, entre ellas la infección por el VIH. Los datos demuestran que los preservativos masculinos de látex tienen un efecto protector contra la transmisión del VIH y otras infecciones de transmisión sexual (ITS) que llega como mínimo a un 85%.

Vínculos de las pruebas de detección y asesoramiento con la prevención y el tratamiento de la tuberculosis

La tuberculosis es la enfermedad que padecen con más frecuencia las personas infectadas por el VIH y la que causa más defunciones entre ellas. Es letal si no se detecta y se trata, y constituye la principal causa de muerte en los VIH-positivos (1 de cada 3 defunciones asociadas a la infección por VIH). La detección precoz de la tuberculosis y el vínculo rápido con el tratamiento antituberculoso y el antirretroviral pueden evitar esas defunciones. En los servicios de atención a la infección por el VIH debería ofrecerse sistemáticamente la realización de pruebas de la tuberculosis, y a todas las personas diagnosticadas de tuberculosis o en quienes se sospeche esta enfermedad se les debería ofrecer la posibilidad de someterse a pruebas de detección del VIH. Las personas a las que se ha diagnosticado la infección por el VIH y la tuberculosis activa deberían iniciar urgentemente el TAR y el tratamiento con fármacos contra la tuberculosis multirresistente. Además, se debería proponer un tratamiento preventivo de la tuberculosis a las personas infectadas por el VIH que no tengan tuberculosis activa.

Circuncisión voluntaria a cargo de personal sanitario cualificado

La circuncisión, siempre que la practique personal sanitario cualificado, reduce aproximadamente en un 60% el riesgo de que un hombre resulte infectado por el VIH al mantener relaciones heterosexuales. Se trata de una intervención profiláctica fundamental que se ayuda a llevar a cabo en 15 países de África Oriental y Meridional con una alta prevalencia del VIH e índices bajos de circuncisión masculina. La circuncisión voluntaria a cargo de personal sanitario cualificado se considera también una buena forma de incluir en los servicios de asistencia a los varones adultos y adolescentes que no suelen acudir a los centros de salud. Desde que la OMS recomendó en 2017 esta práctica como estrategia preventiva complementaria, se ha prestado a casi 15 millones de varones adultos y adolescentes de África Oriental y Meridional un conjunto de servicios que incluyen las pruebas diagnósticas de la infección por el VIH y actividades educativas sobre el sexo sin riesgo y el uso del preservativo.

Prevención con antirretrovirales

En un ensayo realizado en 2011 se confirmó que, cuando un individuo VIH-positivo sigue una pauta de TAR eficaz, se reduce en un 96% el riesgo de que transmita el virus a su pareja sexual no infectada. La recomendación de la OMS de iniciar el TAR en todos los individuos infectados por el VIH contribuirá significativamente a reducir la transmisión.

Profilaxis anterior a la exposición para los individuos no infectados por el VIH

En las personas no infectadas por el VIH, la administración de antirretrovirales por vía oral es la práctica diaria habitual para evitar el contagio por este virus. En más de 10 estudios controlados con asignación aleatoria se ha demostrado que esta práctica reduce eficazmente la transmisión del VIH en una serie de grupos poblacionales como las parejas heterosexuales serodiscordantes (es decir, aquellas en las que un individuo está infectado y el otro no), los hombres que tienen relaciones homosexuales, las mujeres transexuales, las parejas heterosexuales con un riesgo elevado de transmisión y los consumidores de drogas por vía IV. La OMS recomienda la profilaxis anterior a la exposición en todas las personas que corren un riesgo sustancial de contraer la infección por el VIH como parte de un conjunto de estrategias preventivas. Además, estas recomendaciones se han ampliado a las mujeres seronegativas durante el embarazo y la lactancia.

Profilaxis posterior a la exposición al VIH

Este método consiste en tomar antirretrovirales en las 72 horas siguientes a la exposición al VIH, a fin de prevenir la infección. Esta profilaxis incluye también asesoramiento, primeros auxilios, pruebas de detección del VIH y la administración de antirretrovirales durante 28 días, junto con atención complementaria. La OMS recomienda esta forma de profilaxis para los adultos y los niños que han estado expuestos a la infección, ya sea en el trabajo o en otro contexto.

Reducción de daños en los consumidores de drogas inyectables

Las personas que se inyectan drogas pueden protegerse de la infección por el VIH utilizando en cada inyección material estéril, en particular la aguja y la jeringuilla, y no compartiendo soluciones de droga o material infectivo. El tratamiento de la dependencia y, en especial, el tratamiento sustitutivo con opioides para los dependientes de estas sustancias, también ayuda a reducir el riesgo de transmisión y a que el paciente cumpla la pauta terapéutica prescrita. Las medidas de prevención y tratamiento de la infección por el VIH que se deben aplicar conjuntamente son:

• Programas de distribución de agujas y jeringas;
• Tratamiento sustitutivo con opioides para los dependientes de estas sustancias y otros tratamientos de esta dependencia cuya eficacia se haya demostrado mediante pruebas científicas;
• Asesoramiento y pruebas de detección del VIH;
• Tratamiento contra el VIH y atención a los infectados;
• Educación e información sobre la reducción de riesgos, y suministro de naloxona;
• Acceso a preservativos; y
• Tratamiento de las ITS, la tuberculosis y las hepatitis víricas.

Eliminación de la transmisión del VIH de la madre al niño

La transmisión del VIH de una madre infectada a su hijo durante el embarazo, el parto o la lactancia se denomina transmisión vertical o maternoinfantil. Si no se interviene de ninguna forma durante estos periodos, las tasas de transmisión pueden oscilar entre el 15%-45%. Es posible prevenir totalmente este tipo de transmisión administrando antirretrovirales tanto a la madre como al niño tan pronto como sea posible durante la gestación y el periodo de lactancia. Por tanto, se recomienda el TAR de por vida para todas las personas infectadas por el VIH, incluidas todas las mujeres embarazadas y que amamantan, con independencia de su recuento de CD4 y de su estado clínico. Cada vez son más los países donde la tasa de transmisión maternoinfantil es muy baja, y algunos de ellos (Armenia, Belarús, Cuba y Tailandia) han recibido la validación oficial de que se ha eliminado esta vía de contagio.

TRATAMIENTO

El uso de medicamentos contra el VIH para el tratamiento de la infección por el VIH se conoce como tratamiento antirretroviral (TAR). Las personas que reciben TAR toman una combinación de tres o más fármacos todos los días que hace que sea posible inhibir el VIH. Aunque el TAR no cura la infección, frena la replicación del virus en el organismo y permite que el sistema inmunitario recobre fortaleza y capacidad para combatir las infecciones. El TAR ayuda a las personas seropositivas a tener una vida más larga y saludable y reduce el riesgo de transmisión del VIH.

Los medicamentos contra el VIH están agrupados en siete clases, según la forma en que combaten dicha infección. En general, el primer régimen de tratamiento de la infección por el VIH que toma una persona incluye tres medicamentos contra el virus, provenientes – como mínimo – de dos clases diferentes. La selección de los medicamentos contra el VIH que deben incluirse en un régimen que depende de las necesidades particulares de cada persona. Al escoger un régimen de tratamiento de la infección por el VIH, las personas seropositivas y sus proveedores de atención de salud consideran muchos factores, entre ellos, los posibles efectos secundarios de los medicamentos contra el virus y sus posibles interacciones.

Hay más de una treintena de medicamentos autorizados por la EMA (European Medicines Agency; Unión Europea) y la FDA (Food & Drug Administration; Estados Unidos) para tratar la infección por el VIH. Algunos de ellos combinan varios principios activos en una misma forma farmacéutica para uso por vía oral, generalmente en forma comprimidos o cápsulas, con el objetivo de hacer más confortable la posología para los pacientes y, con ello, optimizar la adherencia de estos al tratamiento antirretroviral.

Las siete clases de antirretrovirales son:

• Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITINN): Se unen a la transcriptasa inversa del virus (una enzima producida por el VIH) y la bloquean. El VIH emplea la transcriptasa inversa para convertir su ARN en ADN (transcripción inversa). Al bloquear la transcriptasa inversa y la transcripción inversa se evita la multiplicación del VIH.
• Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIN): Su mecanismo de acción es el mismo que los descritos anteriormente, aunque son estructuralmente análogos a los nucleósidos constituyentes de los ácidos nucleicos.
• Inhibidores de la proteasa (IP): Bloquean la proteasa (una enzima del VIH), por lo que el nuevo VIH (inmaduro) se convierta en un virus maduro capaz de infectar a otros linfocitos (otras células) CD4.
• Inhibidores de la fusión: Bloquean la envoltura del VIH para impedir su unión (fusión) a la membrana del linfocito (de la célula) CD4 huésped. Eso evita que el VIH penetre en la célula.
• Antagonistas de CCR5: Bloquean el correceptor CCR5 en la superficie de ciertos inmunocitos, como los linfocitos (las células) T CD4. Eso evita que el VIH entre a la célula.
• Inhibidores de la transferencia de cadenas de la integrasa (INSTI): Bloquean la integrasa (una enzima del VIH). El VIH emplea la integrasa para insertar (integrar) su ADN vírico en el ADN del linfocito (de la célula) CD4 huésped. Al bloquear la integrasa se impide la multiplicación del VIH.
• Inhibidores posfijación: Bloquean los receptores CD4 en la superficie de ciertos inmunocitos que el VIH necesita para entrar a las células. En Estado Unidos está autorizado el ibalizumab, pero no hay ninguno autorizado en la Unión Europea.

En general, el primer régimen de tratamiento del VIH de una persona incluye dos ITIN junto con un INSTI, un ITINN o un IP administrados con un refuerzo de cobicistat o de ritonavir. Tanto el cobicistat como el ritonavir aumentan la eficacia del IP, mejorando su farmacocinética.

En 2016, la OMS publicó la segunda edición de sus directrices unificadas sobre el uso de los antirretrovirales en el tratamiento y la prevención de la infección por el VIH. En ellas se recomienda proporcionar TAR de por vida a todas las personas infectadas, incluidos los niños, adolescentes y adultos, y las mujeres embarazadas y que amamantan, con independencia de su estado clínico y de su recuento de CD4. Hasta julio de 2017 habían adoptado esta recomendación 122 países, que abarcan el 90% de las personas infectadas por el virus. Al aplicar las nuevas recomendaciones de la OMS para tratar a todas las personas infectadas por el VIH, el número de individuos que cumplen los requisitos para que se les prescriba el TAR ha aumentado de 28 millones al total de 36,7 millones de individuos infectados por este virus.

A mediados de 2017, había en el mundo 20,9 millones de personas infectadas por el VIH en tratamiento con antirretrovirales. En 2016, la cobertura mundial fue del 53% de los adultos y los niños. Sin embargo, es necesario intensificar los esfuerzos para ampliar el tratamiento, sobre todo para los niños y adolescentes, ya que a finales de 2016 solo el 43% de ellos estaban incluidos en programas de TAR. La OMS está ayudando a los países a agilizar sus esfuerzos para diagnosticar y tratar a tiempo a estos grupos poblacionales vulnerables. La ampliación del acceso al tratamiento constituye una parte fundamental de una nueva serie de metas para 2020 que tienen por objetivo poner fin a la epidemia de sida en 2030.

Factores a tener en cuenta para la elección del TAR

Las opciones de medicamentos para incluir en un régimen de tratamiento del VIH varían según las necesidades propias de la persona. Al escoger un régimen de tratamiento de la infección por el VIH, las personas que la padecen y sus proveedores de atención de salud tienen en cuenta una serie de factores como:

• Otras enfermedades o afecciones que la persona con el VIH pueda tener como enfermedad cardiaca, o estados como el embarazo.
• Posibles efectos secundarios de los fármacos contra el VIH.
• Posibles interacciones entre los distintos fármacos anti VIH, o de este tipo de medicamentos con otros que la persona tome.
• Los resultados de las pruebas de resistencia (y otras pruebas). Las pruebas de resistencia del virus ante los posibles tratamientos farmacológicos, identifican si alguno de los usados contra el VIH, de manera genérica, no sería eficaz contra el VIH de una persona en concreto.
• Conveniencia del régimen. Por ejemplo, un régimen que incluye dos o más productos contra el VIH combinados en una sola presentación (pastilla o cápsula) incrementa la adherencia al tratamiento.

Cualquier situación que dificulte seguir un régimen para el control de la infección por el VIH. Por ejemplo, un horario complicado puede dificultar tomar la medicación contra el VIH sistemáticamente todos los días. Coste económico de los antiretrovirles. En cualquier caso, es importante considerar que el mejor régimen para cada persona depende de sus necesidades particulares.

Tiempo necesario de toma de TAR

La meta principal del tratamiento del VIH es reducir esta carga viral a una concentración que no se pueda detectar. Una carga viral indetectable significa que la concentración del VIH en la sangre es demasiado baja como para que pueda ser detectada con una prueba de la carga viral. Una vez la persona empiece un TAR eficaz, por lo general, tarda de 3 a 6 meses para que su carga viral alcance niveles indetectables. El tener una carga viral indetectable no significa que la persona ya no tenga el HIV; sin embargo, aunque la persona todavía tenga alguna concentración del VIH en su organismo, una carga viral indetectable demuestra que el TAR está funcionando de manera eficaz.

Vacunación contra VIH

En la actualidad, se realizan pruebas de vacunas experimentales para prevenir y tratar la infección por el VIH/SIDA, pero no se han autorizado vacunas para uso fuera de ensayos clínicos. Aun cuando no hay vacunas para prevenir ni curar la infección por el VIH, las personas que la padecen se pueden beneficiar de las vacunas contra otras enfermedades.

Bibliografía

 

Introducción

Ciertos medicamentos son susceptibles de producir problemas graves de seguridad que pueden prevenirse, pero por diferentes motivos su prevención es compleja de gestionar y es necesario reforzar su comunicación más allá de los cauces habituales de las comunicaciones específicas de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), amplificadas por las Comunidades Autónomas, sociedades científicas y otras organizaciones, y de su descripción e introducción de advertencias en las fichas técnicas y prospectos.

La AEMPS trasladó al Consejo General de Colegios Farmacéuticos (CGCOF) esta situación, que aunque excepcional, podría mejorarse reforzando la información sobre las medidas que previenen estos riesgos graves en el momento de la dispensación.

El farmacéutico comunitario, por tanto, en la dispensación de estos medicamentos, puede desempeñar un papel relevante en reforzar la comunicación de las medidas que el paciente tiene que conocer encaminadas a prevenir ciertos problemas de seguridad graves relacionados con el uso de este tipo de medicamentos.

Fases del proyecto

En respuesta a la propuesta por parte de la AEMPS, el CGCOF ha elaborado y acordado con la AEMPS diversas actuaciones concretas a dos niveles:

• A nivel de la dispensación: mediante la generación de un aviso específico en Bot PLUS y en los programas de gestión de la farmacia comunitaria, para que el farmacéutico, en el momento de la dispensación, recuerde al paciente estos posibles problemas graves de seguridad y las medidas que debe conocer para minimizar el riesgo.
• A nivel del aumento de concienciación del colectivo profesional: a través de la información e implicación de los Colegios Oficiales de Farmacéuticos y de la utilización de los sistemas de información y protocolos de comunicación del propio CGCOF.

Para llevar a cabo estas actuaciones, se han definido los siguientes pasos:

• Identificación de los medicamentos prioritarios susceptibles de producir problemas graves de seguridad.
• Inclusión de información en Bot PLUS.
• Adaptación de los programas de gestión de las farmacias comunitarias.
• Definición de un Plan de comunicación.

Medicamentos susceptibles de precaución extrema de uso

La AEMPS ha seleccionado y priorizado algunos medicamentos susceptibles de producir problemas graves de seguridad, que son prevenibles pero reincidentes a pesar de las comunicaciones reiteradas por cauces habituales.

Los criterios para determinar los medicamentos con precaución extrema de uso han sido los siguientes:

• Medicamentos que se asocian con la aparición de reacciones adversas muy graves y prevenibles con información adecuada, de la que siguen notificándose casos a pesar de haberse comunicado por los cauces habituales.
• Medicamentos que la AEMPS considera prioritarios para transmitir información de seguridad al paciente, motivado por la actualización de sus datos de seguridad, o bien que disponen de planes de gestión de riesgos en los que se determina una acción específica por parte de los farmacéuticos.

En una primera fase, los medicamentos en los que se va a actuar son:

• Metotrexato de administración oral.
• Brivudina (Nervinex®).
• Ácido valproico/Valproato (Depakine®, Depakine Crono®).
• Isotretinoína, acitretina, alitretinoína de administración oral.

A continuación se detalla la casuística de estos medicamentos/grupos, así como los mensajes concretos que se pretenden transmitir en relación con su uso seguro:

1. METOTREXATO de administración oral

La pauta posológica de metotrexato por vía oral para el tratamiento de enfermedades reumatológicas (artritis reumatoide, psoriasis, etc.) es semanal. Se han notificado errores por confusión y toma diaria de la dosis semanal, que han desencadenado reacciones adversas muy graves y, en algunos casos, el fallecimiento del paciente.

A pesar de haber realizado 3 notas informativas de seguridad de la AEMPS (2004, 2011, 2016), de haber modificado el prospecto, la ficha técnica e incluir un aviso en el envase, siguen notificándose casos muy graves, debido a la toma diaria de una dosis que debería tomarse sólo una vez por semana.

Es prácticamente imposible tener formatos con dosis para un mes únicamente, ya que la posología semanal puede ser muy diferente para cada paciente. A pesar de una información adecuada por parte del médico, pacientes ancianos y polimedicados no siempre recuerdan las instrucciones de uso de cada uno de los medicamentos, especialmente si las pautas de administración no son las habituales.

METOTREXATO de administración oral

Mensaje a transmitir por el farmacéutico:

Recordar al paciente que la dosis total debe tomarse sólo una vez por semana (excepto que el médico haya indicado otra frecuencia de administración diferente*).

Si el paciente no tiene clara la pauta de dosis, debe consultar al médico.

* En coriocarcinoma, metotrexato por vía oral se administra en ciclos de 5 días continuados.

2. BRIVUDINA (Nervinex®)

Brivudina es un antiviral análogo nucleósido de timidina, indicado en el tratamiento precoz del herpes zoster agudo en adultos inmunocompetentes. Su posología en adultos corresponde a un comprimido una vez al día durante 7 días.

Brivudina interfiere con el metabolismo de medicamentos antineoplásicos como 5-fluoracilo y fármacos relacionados (tegafur, capecitabina, trifluidina/tipiracilo), produciéndose una sobreexposición y aumento de la toxicidad del antineoplásico, que puede ser mortal. Por tanto, es necesario asegurar que el paciente no está recibiendo ningún antineoplásico ni lo va a recibir hasta 4 semanas después de haber finalizado el tratamiento de su herpes con brivudina.

A pesar de haber incluido información en ficha técnica, prospecto, cartonaje, haber elaborado materiales específicos para los médicos y haber emitido 2 notas informativas de seguridad por parte de la AEMPS (2012, 2017), se siguen dando casos graves, algunos con desenlace mortal, por la administración concomitante de brivudina y un medicamento relacionado con el 5-fluoracilo.

Probablemente el hecho de que capecitabina ocasione con frecuencia herpes zoster, el probable desconocimiento por parte del paciente de que capecitabina es un antineoplásico al administrarse por vía oral (la mayoría de los casos han ocurrido con este principio activo), y la prescripción de ambos tratamientos en ámbitos asistenciales diferentes contribuye a esta situación.

BRIVUDINA (Nervinex®)

Mensaje a transmitir por el farmacéutico:

Recordar al paciente que brivudina no se debe tomar junto con antineoplásicos, ya que la interacción puede provocar muertes y cuadros muy graves.

Si el paciente tiene dudas, deberá consultar con su médico antes de comenzar el tratamiento.

3. ÁCIDO VALPROICO/VALPROATO (Depakine®, Depakine Crono)

Además del riesgo de malformaciones congénitas en recién nacidos expuestos durante el embarazo, riesgo ampliamente conocido que ocurre en un 10% de los recién nacidos, en los últimos años se ha identificado, a través de estudios epidemiológicos, trastornos en el neurodesarrollo que se estima aparecen hasta en un 30%-40% de los niños expuestos intraútero.

A pesar de varias medidas informativas puestas en marcha hace 4 años para evitar este riesgo, diversos estudios de utilización de medicamentos han puesto de manifiesto que estas medidas no han sido suficientemente eficaces, que las mujeres siguen sin estar convenientemente informadas, y que el uso de métodos anticonceptivos por mujeres tratadas con ácido valproico y con capacidad de gestación es bajo. Recientemente ha finalizado una nueva revisión y, aparte de otras medidas, se prevé incluir una tarjeta informativa para la paciente en el envase del medicamento.

ÁCIDO VALPROICO/VALPROATO (Depakine®, Depakine Crono)

Mensaje a transmitir por el farmacéutico:

Para pacientes mujeres, recordar:

• La importancia de leer el prospecto y la tarjeta que se incluirá en el envase del medicamento.
• La necesidad de utilizar métodos anticonceptivos, acudir al médico si desea planear un embarazo y recordar no suspender el tratamiento si se queda embarazada y acudir inmediatamente a su médico.

4. MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ISOTRETINOÍNA, ACITRETINA y ALITRETINOÍNA de administración oral

Estos medicamentos son teratogénicos y, a pesar de la información suministrada en ficha técnica, prospecto, y materiales informativos de seguridad específicos, las usuarias con capacidad de gestación no suelen utilizar métodos anticonceptivos, produciéndose embarazos con riesgo de malformaciones congénitas del recién nacido y abortos espontáneos.

MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ISOTRETINOÍNA, ACITRETINA y ALITRETINOÍNA de administración oral

Mensaje a transmitir por el farmacéutico:

Para pacientes mujeres, recordar:

• La importancia de leer el prospecto por el riesgo de malformaciones congénitas.
• La necesidad de utilizar un método anticonceptivo para evitar el embarazo durante el tratamiento y después de finalizarlo.
• En caso de duda, consultar con su médico.

Inclusión de la información en Bot PLUS

La información relativa a medicamentos con precaución extrema de uso se irá incluyendo en la Base de Datos del CCGOF, Bot PLUS, lo que garantizará una difusión de estos avisos al 99% de las farmacias comunitarias de nuestro país.

Esta información se mostrará como un mensaje de advertencia en las fichas de los medicamentos afectados, bajo el epígrafe de “PRECAUCIÓN EXTREMA DE USO”, asociado a un pictograma específico que facilite la identificación de los medicamentos afectados.

Igualmente, aparecerá un mensaje emergente ofreciendo la advertencia correspondiente al acceder a la ficha de uno de los medicamentos afectados.

Los programas de gestión de las farmacias comunitarias se nutren de la información incluida en Bot PLUS.

En el momento en el que el farmacéutico dispense uno de los medicamentos identificados, el sistema avisará automáticamente de la información que, en este sentido, debe facilitar el farmacéutico al paciente.

 

 

Información a los profesionales farmacéuticos

Para aumentar la concienciación de los farmacéuticos, se han previsto las siguientes acciones de información y comunicación:

• Elaboración de un Dossier con información técnica específica.
• Publicación de una Infografía dirigida a farmacéuticos.

• Envío de Circulares informando a Colegios y Consejos Autonómicos de farmacéuticos.
• Publicación de una sección específica en Portalfarma; la página web del Consejo General.

• Inclusión de artículos/reseñas en las revistas del Consejo General, lo que permite trasladar el mensaje a los más de 71.000 farmacéuticos colegiados.

 

 

 

 

 

 

 

 

Referencias e información adicional

resumen

Los linfomas son neoplasias del sistema linfoide que constituyen un grupo heterogéneo de enfermeda­des neoplásicas definidas por aspectos morfológicos, inmunofe­notípicos y genéticos, que tienen su origen en los sistemas mononuclear fagocítico y linfático. Los linfomas de Hodgkin consisten en una proliferación, localizada o diseminada, de células tumorales que se originan en el sistema linforreticular y que afecta principalmente los ganglios linfáticos y la médula ósea. Los linfomas no-Hodgkin (LNH) incluyen a todos los linfomas que no encajan dentro de la definición de linfoma de Hodgkin; por tanto, son neoplasias linfoides que pueden presentar fenotipo de linfocitos B o T/NK. En España se registran en torno a 7.500 nuevos casos de linfoma cada año, lo que supone la 6.ª (mujeres) o 7.ª (varones) causa más común de cáncer; según datos del Instituto Nacional de Estadística, murieron en 2016 un total de 4.910 personas, un 10,3% más que en 2008 (4.451) por tumores malignos del tejido linfático (excepto leucemias), de las que un 54% eran varones y un 46% mujeres. El linfoma de Hodgkin representa aproximadamente el 20-25% de todos los linfomas y afecta tanto a niños como a adultos. El tratamiento del linfoma de Hodgkin está basado en la utilización de poliquimioterapia en ocasiones asociada a radioterapia, en algunos casos con trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TASPE) y, en la actualidad, nuevos fármacos biotecnológicos inmunoquimioterápicos. Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un grupo he­terogéneo de trastornos linfoproliferativos que se originan en los linfocitos B (80-85%), T (15-20%) y Natural Killer o NK, estos últimos de carácter muy infrecuente. Desde un punto de vista práctico, los LNH dividen en linfomas agresivos, de crecimiento rápido o de alto grado, y linfomas indolentes, de crecimiento lento o de bajo grado. El tratamiento de los LNH es variable en función del tipo de linfoma, la edad y el estado general del paciente, la extensión de la enfermedad y la progresión de la misma. Los linfomas indolentes pueden no requerir tratamiento inmediato y, en general, la respuesta al tratamiento suele ser buena pero casi nunca curativa del todo por lo que, con el tiempo, el linfoma volverá a aparecer. Contrariamente, los linfomas suelen responder muy bien al tratamiento, siendo frecuente alcanzar la remisión completa de la enfermedad, con ausencia de síntomas y de enfermedad y en muchos casos la curación de la misma. Además, hay un grupo de linfomas, tanto de tipo Hodgkin como no-Hodgkin, que están relacionados con el VIH.

Introducción

Los linfocitos B y T circulantes derivan, al igual que todas las células sanguíneas, de las células madre hematopoyéticas situadas en la médula ósea (Figura 1). Las neoplasias hematológicas incluyen a aquellos procesos de origen tumoral que afectan al tejido he­matopoyético y al sistema linfoide. En general, se considera tejido hematopoyético a la médula ósea y todo su complejo sistema celular. Respecto al sistema linfoide, integra a los ganglios, tejido lin­foide de diferentes órganos y bazo fundamentalmen­te, incluyendo sobre todo a los procesos que afectan a elementos celulares, como son los linfocitos B y T, y a las células plasmáticas.

La clasificación general de las neoplasias hematológicas las divide en dos grandes grupos: mieloides y linfoides, junto con otro grupo heterogéneo (histiocitosis, mastocitosis, etc.).

• Neoplasias mieloides:
• Leucemias mieloides agudas:
• Leucemia promielocítica aguda.
• Leucemias agudas no promielocíticas.
• Síndromes mieloproliferativos crónicos:
• Leucemia mieloide crónica.
• Policitemia vera.
• Trombocitemia esencial.
• Mielofibrosis.
• Síndromes mielodisplásicos (SMD):
• SMD de bajo riesgo-Anemia refractaria.
• SMD de riesgo intermedio.
• SMD de alto riesgo.
• Neoplasias linfoides:
• Leucemias linfoblásticas T y B agudas:
• Síndromes linfoproliferativos crónicos:
• Leucemia linfática crónica.
• Tricoleucemia.
• Otros procesos
• Linfomas:
• Linfoma de Hodgkin.
• Linfomas no Hodgkin.
• Gammapatías monoclonales:
• Mieloma múltiple.
• Amiloidosis primaria.
• Macroglobulinemia de Waldenström.

Las neoplasias hematológicas suponen algo más del 10% de los tumores en humanos. Son más frecuen­tes en general en la edad avanzada, con la excepción de las leucemias linfoides agudas, que son la princi­pal causa de cáncer infantil, y el linfoma de Hodgkin (LH), que ocurre en edades medias de la vida. En general, la causa de los procesos hematológicos es multifactorial y no se conocen con exactitud causas directas. En general, predominan eventos oncogené­ticos primarios o secundarios que originan una pro­liferación descontrolada de una clona celular neoplá­sica. Como en todas las neoplasias, se han implicado algunos factores ambientales, como las radiacio­nes ionizantes, sustancias químicas, como benceno o pesticidas. Lo que sí está claro es que el tratamien­to previo con quimio/radioterapia por otra neoplasia o las situaciones de inmunodeficiencia, conllevan un mayor riesgo de padecerlas.

No existe un mecanismo genético molecular co­mún para estas enfermedades. Sólo en algunos proce­sos hematológicos se conoce con exactitud el evento genético mutacional que da lugar a la enfermedad, lo cual es relevante para el abordaje terapéutico. Así, por ejemplo, en el linfoma de Burkitt se puede apreciar una translocación entre alguno de los cromosomas de los pares 8 y 14 – t(8;14) – que se traduce en la activación de un protooncogén (c-MYC); en el linfoma folicular puede detectarse una t(14;18) que sobreexpresa Bcl2, responsable del bloqueo de apoptosis de las células tumorales; finalmente, en el linfoma de células del manto, puede aparecer una t(11;14), con sobreexpresión de Bcl-1 (ciclina D1).

Linfomas

Los linfomas son neoplasias del sistema linfoide que constituyen un grupo heterogéneo de enfermeda­des neoplásicas definidas por aspectos morfológicos, inmunofe­notípicos y genéticos, que tienen su origen en los sistemas mononuclear fagocítico y linfático.

Los linfomas de Hodgkin consisten en una proliferación, localizada o diseminada, de células tumorales que se originan en el sistema linforreticular y que afecta principalmente los ganglios linfáticos y la médula ósea. Los linfomas no-Hodgkin (LNH) incluyen a todos los linfomas que no encajan dentro de la definición de linfoma de Hodgkin; por tanto, son neoplasias linfoides que pueden presentar fenotipo de linfocitos B ó T/NK. Los LNH representan el 4-5% de los nuevos casos de cán­cer diagnosticados al año, ocupando el quinto lugar en frecuencia; los de linfocitos B representan el 80-90% de los LNH y los T el 10-20%, mientras que los de células NK (natural killer; citotóxicas) tienen una frecuencia marginal.

En España se registran en torno a 7.500 nuevos casos de linfoma cada año, lo que supone la 6.ª (mujeres) o 7.ª (varones) causa más común de cáncer; según datos del Instituto Nacional de Estadística, murieron en 2016 un total de 4.910 personas, un 10,3% más que en 2008 (4.451) por tumores malignos del tejido linfático (excepto leucemias), de las que un 54% eran varones y un 46% mujeres. Según el Instituto Nacional del Cáncer (INH), en 2018 los linfomas de Hodgkin constituyen el 0,5% de todos los nuevos casos y un 0,2% de los fallecimientos por cáncer en Estados Unidos; en el caso de los linfomas no-Hodgkin, supusieron el 4,3% de los nuevos casos de cáncer y el 3,3% de los fallecimientos por esta causa. Las tasas de supervivencia a cinco años entre 2008 y 2014 son 86,6% para el linfoma de Hodkgin y del 71,4% para los no-Hodgkin.

Entre los linfomas de células B, los más comunes son el linfoma difuso de células B grandes (30-35%) y el linfoma folicular (20-25%); menos prevalentes son el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (TLAM) (7-10%), el linfoma linfocítico pequeño o leucemia linfocítica crónica (6-8%), el linfoma de células del manto (5-7%), el linfoma de Burkitt (2-3%) y el linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes (2-3%). Menos del 2% de los linfomas de células B corresponden al linfoma linfoplasmacítico (macroglobulinemia de Waldenström), el nodal de células B de la zona marginal, el esplénico de zona marginal, el extranodal de células B de zona marginal, el intravascular de células grandes B, el de efusión primaria y la granulomatosis linfomatoide. Por su parte, los linfomas de células T se clasifican en: linfoma extranodal T, linfoma cutáneo de las células T (Síndrome de Sézary y micosis fungoide), linfoma anaplásico de células grandes y linfoma angioinmunoblástico de las células T.

En las últimas décadas se ha registrado un aumento en las tasas de incidencia y de mortalidad de los linfomas no Hodgkin, principalmente en países industrializados. Específicamente, se ha observado un aumento especialmente acusado de las tasas de incidencia de los linfomas no-Hodgkin en España e Italia. El aumento afecta a todos los grupos de edad adulta, aunque el mayor aumento se registra en los sectores de edad más avanzada de la población. Los linfomas no hodgkinianos pueden aparecer en cualquier edad de la vida, pero la mediana de presentación se sitúa en torno a los 50 años, siendo más frecuentes en los varones. Tanto en las neoplasias linfoides B como en las T se distinguen dos tipos de transformación neoplásica, uno que se origina a partir de las células precursoras y el otro a partir de las células periféricas.

La etiopatogenia de los LNH varía en los distintos tipos, pero presentan factores de riesgo comu­nes, tales como la existencia de un sistema inmune debilitado (ya sea por una enfermedad hereditaria o tras un trasplante de órganos), edad elevada, antecedentes familiares, exposición a agentes tóxicos (herbicidas) e infecciones por algunos virus (virus linfotrópico de células T del ser humano tipo 1 –HTLV-1–, virus de la inmunodeficiencia humana – VIH –, virus de Epstein-Barr – EBV –) y bacterias (Helicobacter pylori).

Los linfomas se pue­den clasificar por la célula maligna de origen: centro germinal o no centro ger­minal; también tenemos la zona del manto y la zona marginal. También es muy importante la manera en que se infiltra el ganglio, por ejemplo: el linfoma difuso de célula grande (LDCG) es un linfoma de linfocitos B de tamaño grande (por su estado de maduración) que infiltra el ganglio de forma difusa y puede infiltrarlo tanto en el centro germinal como fuera del mismo (no cen­tro germinal).

Linfoma de Hodgkin (LH)

El linfoma de Hodgkin representa aproximadamente el 20-25% de todos los linfomas. En los países occidentales sólo el 10% de los casos tiene lugar en personas menores de 15 años o en mayores de 70 años. Tiene dos picos de incidencia; el primero de ellos en pacientes entre 15 y 35 años de edad y el segundo en pacientes a partir de los 55 años de edad. El primer pico es más frecuente en mujeres y el segundo, en varones. Es una enfermedad poco frecuente en niños, representa aproximadamente el 5% de los cánceres infantiles. (Sureda, 2018).

Globalmente, la enfermedad es algo más frecuente en hombres que en mujeres y no parece existir una clara asociación de factores familiares y socioeconómicos con la aparición de la enfermedad, aunque en el caso de los adolescentes en países occidentales, la enfermedad afecta más frecuentemente a individuos que pertenecen a familias de mayor nivel socioeconómico.

El linfoma de Hodgkin es, en realidad, un grupo heterogéneo de neoplasias linfoides malignas de origen mayoritario en linfocitos B, que se caracteriza histológicamente por la presencia de células de Hodgkin y de Reed-Sternberg (HRS). No obstante, en el ganglio linfático de estos pacientes las células HRS representan sólo una pequeña proporción (5%) de las células que ocupan el ganglio; el resto del ganglio está ocupado por un infiltrado inflamatorio formado básicamente por linfocitos T y otras células como eosinófilos, macrófagos, etc. Teóricamente, todas aquellas zonas del organismo que contienen tejido linfoide pueden verse afectadas (hígado, bazo, médula ósea, amígdalas, etc.), aunque esta afectación extraganglionar es poco común, al menos en el momento del diagnóstico de la enfermedad.

El linfoma se forma a partir de un linfocito que se encuentra en proceso de maduración/activación en el ganglio linfático; dicho linfocito sufre una mutación en los genes que regulan su capacidad para producir anticuerpos, transformándose en una célula incapaz de llevar a cabo su función fisiológica por lo que habitualmente experimenta un proceso de apoptosis (muerte celular programada). Sin embargo, algunas mutaciones determinan la aparición de resistencia frente a los mecanismos apoptóticos naturales que eliminan las células que acumulan múltiples deficiencias, mientras otras mutaciones permiten escapar al control de las células encargadas de la vigilancia inmunológica y proliferar de forma incontrolada.

Por lo general, el linfoma de Hodgkin comienza a afectar a los ganglios linfáticos del cuello o del mediastino (entre los pulmones y la zona posterior del esternón). También pueden aparecer en los grupos de ganglios linfáticos que están en las axilas, en las ingles, en el abdomen o en la pelvis. En el caso de que se produzca la diseminación de los linfocitos mutados, lo más frecuente es que lo hagan al bazo o al hígado, aunque también pueden diseminarse al pulmón, hueso y médula ósea, pero esto es poco frecuente.

El linfoma de Hodgkin se presenta bajo dos formas principales: el linfoma de Hodgkin clásico (LHc), que representa el 95% de todos los casos, y el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (LHPLN).

El LHc agrupa al 95% de todos los linfomas de Hodgkin, y se caracteriza por la presencia de células de Reed Sternberg (CRS), de mayor tamaño que los linfocitos normales y con dos o más núcleos, cada uno con un nucléolo prominente; de manera característica expresan dos antígenos de membrana, CD30 y CD15. La expresión de CD30 tiene importancia a la hora de considerar el tratamiento de la enfermedad con anticuerpos monoclonales específicos. El 20-40% de los pacientes con LHc también expresan CD20, que parece jugar un papel relevante en la fisiopatología de la enfermedad de Hodgkin y puede afectar el pronóstico, así como la recaída y la respuesta refractaria (Santos, 2017).

El LHc se divide en 4 subtipos: de tipo esclerosis nodular, la variedad más frecuente (40-70% de los casos) que incide especialmente en adolescentes y adultos jóvenes; de celularidad mixta (30-50%), posiblemente la forma con peor pronóstico); el rico en linfocitos (rara, asociada habitualmente al SIDA) y el deplecio­nado de linfocitos, infrecuente pero algo más común en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Por su parte, el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (LHPNL) es muy infrecuente, ya que representa sólo el 5% de los casos de LH; tiene un curso clínico y evolución muy diferente de este último y sus células características son las llamadas células en palomitas de maíz (pop corn cells), debido a su núcleo polilobulado, y no expresan CD30 (CD30-negativo) pero sí CD20 y CD45, mientras que las células de la forma clásica (LHc) son negativas para estas últimas en el 60-80% de los casos.

Se desconoce la causa exacta del linfoma de Hodgkin, pero parece que están implicados factores tanto inmunológicos como genéticos y ambientales. No obstante, ciertas peculiaridades epidemiológicas sugieren la posibilidad de que exista algún microorganismo implicado en la etiopatogenia de la enfermedad. Uno de los más frecuentemente asociados es el virus de Epstein-Barr (VEB)1, dado que presenta una tendencia natural a infectar a los linfocitos B. De hecho, cerca del 90% de la población general adquiere presenta una infección por VEB durante su infancia o los primeros años de su vida adulta. Es más, haber padecido una mononucleosis infecciosa triplica la probabilidad de padecer un linfoma de Hodgkin. Incluso, se ha detectado material genético del VEB en el interior de los linfocitos B malignos del linfoma de Hodgkin; no obstante, esta observación es más común en los países en vías de desarrollo (más del 90% de los casos) que en los países desarrollados (40%). Según los datos actualmente disponibles, el material genético aportado por el VEB podría colaborar en los mecanismos por los que la célula maligna elude los mecanismos fisiológicos apoptóticos antes de desarrollar el linfoma.

Asimismo, hay datos epidemiológicos que sugieren la posibilidad de una cierta predisposición genética para desarrollar un linfoma de Hodgkin. De hecho, los familiares en primer grado de los pacientes presentan un riesgo hasta cinco veces mayor de sufrir el linfoma y los gemelos monocigóticos de pacientes con linfoma de Hodgkin tienen una probabilidad casi 100 veces mayor de padecer la enfermedad en relación a los gemelos dicigóticos. En cualquier caso, la probabilidad de una agregación familiar hereditaria (linfoma de Hodgkin familiar) en inferior al 5% de todos los casos.

Sintomáticamente, lo más frecuente es el crecimiento de los ganglios linfáticos, con tumoraciones o inflamaciones no dolorosas a nivel del cuello, axilas o, menos frecuentemente, ingles. Cuando el crecimiento ganglionar se produce en el tórax o en el abdomen los síntomas dependen de la compresión que los ganglios provocan sobre otras estructuras anatómicas. Así, puede aparecer tos y dificultad respiratoria (en caso de compresión de la tráquea o los bronquios), o dolor abdominal o de espalda (en caso de afectación de los ganglios del abdomen). Un síntoma clásico, pero poco común, es la aparición de dolor en los ganglios linfáticos después de tomar alcohol (signo de Oster). Alrededor del 25% de los pacientes manifiesta sintomatología general consistente en pérdida de peso importante (mayor del 10% respecto al peso inicial), intensa sudoración nocturna o fiebre persistente. El prurito generalizado es un síntoma infrecuente pero característico del linfoma de Hodgkin y, algunas veces, puede anteceder meses o años al diagnóstico del linfoma. El diagnóstico debe de realizarse mediante la biopsia de un ganglio linfático sospechoso.

En la mayor parte de los casos (60-70%), los pacientes no presentan ningún síntoma clínico al momento del diagnóstico. La causa más frecuente de consulta al médico es la aparición de un ganglio linfático aumentado de tamaño. Estos ganglios se encuentran localizados preferentemente en la región cervical (en muchas ocasiones se confunden con ganglios inflamados secundarios a infecciones bucales, dentarias o de oídos). En ocasiones, estos ganglios aumentados de tamaño se localizan en región axilar o inguinal. Muchas veces, los pacientes acuden al médico por tos seca persistente y en la radiografía de tórax se observa una masa a nivel de mediastino; más infrecuentemente, el paciente tiene dolor abdominal debido a crecimiento del bazo. Sólo en un 25-30% de los casos el paciente presenta los llamados síntomas B (pérdida de peso superior al 10% en los últimos seis meses sin causa determinada, fiebre vespertina y sudación nocturna). En algunas ocasiones, los pacientes pueden presentar picores cutáneos generalizados y lesiones de rascado de varios meses de evolución antes del diagnóstico de la enfermedad (10-15% de los pacientes) y el dolor de los ganglios linfáticos que aparece pocos minutos después de la ingesta de alcohol (sobre todo en pacientes jóvenes).

El sistema de clasificación del linfoma de Hodgkin de Ann Arbor establece diferentes estadios dependiendo del grado de afectación.

• I: afectación de una sola región de ganglios linfáticos (I) o de un solo órgano o sitio extralinfático (IE).
• II: afectación de 2 o más regiones de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma (II) o afectación localizada de un solo órgano o sitio asociado extralinfático y sus ganglios linfáticos regionales con otras regiones de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma o sin ellas (IIE).
• III: afectación de ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma (III) que también puede ir acompañada de la afectación localizada de un órgano o sitio extralinfático (IIIE), de la complicación del bazo (IIIS), o de ambos, (IIIS+E).
• IV: afectación diseminada de uno o más sitios extralinfáticos con asociación de ganglio linfático o sin ella, o con afectación aislada de un órgano extralinfático y complicación ganglionar distante (no regional).

Si no existen factores adversos, y han sido correctamente tratados, la probabilidad de curación de estos pacientes es superior al 80%. A pesar del buen pronóstico generalizado de los pacientes con LH, los enfermos que no consiguen una remisión completa tras el tratamiento inicial o los pacientes con recidivas tardías tienen un pronóstico mucho más desfavorable. El índice pronóstico internacional (IPI; international prognostic score, IPS) utiliza un conjunto de 7 factores de riesgo en el momento del diagnóstico (sexo varón, >45 años de edad, enfermedad en estadio IV, albúmina sérica <4 g/dl, hemoglobina <10,5 g/l, recuento de leucocitos >15.000/mm3) y recuento de linfocitos <600/mm3 o menos del 8% del recuento total de leucocitos). Cada factor puntúa 1 y se considera que un IPS>4 es des­favorable. Las tasas actuales de curación son del 90% para los primeros estadios (I/II) y del 70% para los estadios avanzados (III/IV).

Tratamiento

El objetivo del tra­tamiento es conseguir la mayor curación de pa­cientes con la menor toxicidad aguda y a largo plazo. Para ello, es fundamental adecuar el tratamiento al pa­ciente y a las características del LH, especialmente al estadio, a los factores pronósticos y a la respuesta al tratamiento.

El tratamiento del linfoma de Hodgkin está basado en la utilización de poliquimioterapia en ocasiones asociada a radioterapia sobre campo afecto, quimioterapia a altas dosis con trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TASPE) y, más recientemente, se han ido incorporando nuevos fármacos biotecnológicos que se agrupan dentro de la inmunoquimioterapia. A pesar de que los resultados del tratamiento de primera línea son muy buenos, hay un 5-15% de los pacientes que son primariamente refractarios – que no responden al tratamiento de primera línea – y un 30% de pacientes que después de conseguir una remisión completa, recaen de su enfermedad posteriormente. Ambos tipos de pacientes son tratados con esquemas de quimioterapia de segunda línea, que son de carácter más intensivo que los de primera y, sobre todo, utilizan algunos fármacos diferentes a los empleados en primera línea. Si el paciente consigue una respuesta inicial, está indicado consolidarla con quimioterapia a dosis altas y trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TASPE). Los pacientes que recaen después del trasplante autólogo tienen peor pronóstico.

El tratamiento con radioterapia fue el primero que consiguió curar a algunos pacientes con estadios iniciales, pero su uso ha ido decayendo a favor de la quimioterapia. De hecho, actualmente la radioterapia se utiliza casi siempre combinada con quimioterapia, empleando la radioterapia de campo afectado, mediante la que se irradian exclusivamente las áreas ganglionares afectadas por la enfermedad. La modalidad de tratamiento combinado es el tratamiento estándar para los pacientes con linfoma de Hodgkin en estadio inicial. En definitiva, el tratamiento con radioterapia y quimioterapia sistémica es eficaz y conlleva un pronóstico muy bueno, aunque es necesario un seguimiento prolongado con exámenes físicos, test sanguíneos y pruebas de imagen para detectar posibles recaídas y los efectos secundarios a largo plazo de los tratamientos tóxicos utilizados. Los posibles efectos secundarios a largo plazo incluyen cánceres secundarios, infertilidad, inmunidad reducida, problemas de tiroides, enfermedad cardíaca y accidentes cerebrales vasculares.

Debido a los efectos adversos a largo plazo como las neoplasias malignas secundarias, se ha cuestionado la función de la radioterapia, y algunos grupos de estudio apoyan la quimioterapia sola para esta indicación. No obstante, los resultados de un metanálisis reciente (Blank, 2017), que ha comparado la combinación de quimioterapia sola y quimioterapia más radioterapia, con el mismo número de ciclos de quimioterapia en ambos brazos, no parece apoyar la preferencia de la quimioterapia sola sobre la combinación con radioterapia. De hecho, la adición de radioterapia a la quimioterapia mejoró la supervivencia global en comparación con la quimioterapia sola (cocientes de riesgos instantáneos, CRI=0,31; IC95% 0,19 a 0,52; p<0,00001); asimismo, la administración de quimioterapia y radioterapia mejoró la supervivencia libre de progresión (CRI=0,42; IC95% 0,25 a 0,72; p=0,001). Con respecto a la mortalidad relacionada con infecciones sobrevenidas (CR=0,33; IC95% 0,01 a 8,06; p=0,5), con un segundo cáncer (CR=0,53; IC95% 0,07 a 4,29; p=0,55) y con enfermedades cardíacas (CR=2,94; IC95% 0,31 a 27,55; p=0,35), no hay evidencia de una diferencia estadísticamente significativa entre la administración de quimioterapia sola y quimioterapia más radioterapia. Para la tasa de respuesta completa, tampoco se encontró diferencia significativa entre los grupos de tratamiento (cociente de riesgos, CR=1,08; IC95% 0,93 a 1,25; p=0,33).

En cuanto a la forma de predominio linfocítico nodular (LHPLN), hay datos contrastados que indican que algunos pacientes mejoran con tan sólo escisión de la masa tumoral, cuando ello es posible. Además, cuando recaen, las recaídas no suelen ser tan agresivas y las tasas de supervivencia son un poco mayores que las de la forma clásica (LHc). El uso inicial de anticuerpos anti-CD20, como rituximab o ofatumumab, en linfoma de Hodgkin todavía es controvertido, ya que al­gunos informes indican que podría desencadenar una enfermedad más agresiva; sin embargo, los pacientes en recaída tras la quimioterapia ABVD alcanzan remisiones hasta del 80% al ser tratados con regímenes combinados con anti-CD20.

Los regímenes de quimioterapia, asociados o no a radioterapia, implican la administración de diferentes fármacos antineoplásicos cada 2 a 3 semanas, generalmente de forma escalonada. En caso de alcanzar una respuesta completa o parcial, el paciente po­drá ser sometido a qui­mioterapia a altas dosis, seguida de un TASPE. De lo contrario, deberá recibir algún otro esque­ma. Si tras el TASPE recae, se deberá considerar la op­ción de un trasplante alo­génico de precursores he­matopoyéticos (alo-TPH).

En primera línea, las combinaciones más ampliamente utilizadas son ABVD y BEACOPP (Tabla 1). Según un reciente metanálisis (Skoetz, 2017), el régimen de BEACOPP escalonado aumenta la supervivencia global (Coeficiente de riesgos, CR=0,74; IC95% 0,57 a 0,97) en relación al de ABVD; en concreto, supone una reducción del 25% en el número de pacientes morirán después de cinco años en el brazo de BEACOPP escalonado en comparación con el de ABVD. Esta ventaja de supervivencia también se refleja en una mayor supervivencia libre de progresión con BEACOPP escalonado (Coeficiente de riesgos instantáneos, CRI=0,54; IC95% 0,45 a 0,64), lo cual significa que después de cinco años el número de pacientes experimentarán un progreso, la recidiva o la muerte en el brazo de BEACOPP escalonado será un 42% inferior en comparación en el de ABVD.

Otros regímenes quimioterápicos empleados en primera línea son CHOP, CVP y EPOCH. En segunda línea, los esquemas quimioterápicos de rescate más utilizados en caso de recaída son ICE, C-MOPP, DHAP, ESHAP, MINE, ESHAP, GVD, Gem-Ox o GDP.

Los efectos secundarios de la quimioterapia convencional de­penden del paciente y de la dosis utilizada, pero pue­den incluir riesgo de infección, náuseas y vómitos, neuropatía periférica, caída del cabello, pérdida del apetito y estreñimiento. Se observa, además, un aumento en el riesgo de leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico secundarios a cambio de una mayor eficacia en los pacientes tratados con protocolos de quimioterapia intensificados. Esto supone que las decisiones de tratamiento deben adaptarse a los pacientes individuales (Franklin, 2017).

El brentuximab vedotina es un anticuerpo monoclonal conjugado con un agente citotóxico (vedotina) que es capaz de provocar la apoptosis específicamente de células que presenten la proteína CD30 en su superficie. Ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30+ en recaída o refractario después de trasplante autólogo de células madre (TASPE) o después de al menos dos tratamientos previos cuando el trasplante autólogo de células madre o la poliquimioterapia no es una opción terapéutica; también está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes sistémico en recaída o refractario. El brentuximab vedotina se adminis­tra cada 3 semanas durante un máximo de 16 ciclos, aunque a veces se administra cada 4 semanas.

La proteína CD30 es expresada por los linfocitos B de los pacientes con linfoma de Hodgkin clásico (LHc) y en algunas formas de linfoma no Hodgkin, como el linfoma anaplásico de células grandes (LACG); también expresada en algunas células de tumores sólidos, como el cáncer de testículo de tipo germinal. La CD30 forma parte de la superfamilia de receptores de Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y se expresa en linfocitos normales (no malignas) de tipo B, T y NK, pero solo en aquellos que hayan sido previamente activados, no en fase de reposo; también se expresa, aunque débilmente, en monocitos (Wang, 2018).

El anticuerpo se une selectivamente a la parte extracelular del CD30 presente en la superficie de la membrana, formando un complejo que es internalizado mediante endocitosis. Una vez en el interior celular, el fármaco accede al interior de los lisosomas donde sufre un proceso de escisión proteolítica liberando la vedotina (monometilauristatina E). La vedotina es un potente agente citotóxico que actúan interfiriendo con la polimerización de la tubulina; por ello, impide la formación del huso mitótico durante la división celular bloqueando el ciclo celular en fase G2/M, lo que provoca la activación de los mecanismos de apoptosis (muerte celular programada) y, en definitiva, la muerte celular.

En inmunoquimioterapia se utilizan nivolumab y pembrolizumab. Ambos son anticuerpos monoclonales enteramente humanos de la clase IgG4 que se unen selectivamente y con gran afinidad a la proteína de muerte programada PD-1 (programmed death 1; CD279). Es un receptor de superficie celular que desempeña un papel importante en la regulación negativa del sistema inmunológico y la promoción de la auto-tolerancia mediante la supresión de la actividad inflamatoria de las células T. PD-1 constituye un punto de control del sistema inmunitario (immune checkpoint) que protege contra la autoinmunidad, a través de un mecanismo dual de promoción de la apoptosis en linfocitos T específicos de antígeno en los ganglios linfáticos y, simultáneamente, de la reducción de la apoptosis en linfocitos T reguladores (Treg, de carácter inmunosupresor, por reducir la inducción y proliferación de los linfocito T efectores). Sobre la PD-1 actúan sus ligandos naturales (PD-L1 y PD-L2), que son expresados en diversos tipos de células tumorales, así como en las células presentadoras de antígenos (APC), linfocitos B y linfocitos T activados; su unión al receptor provoca la inhibición de la proliferación y secreción de citocinas de los linfocitos T efectores (Shindiapina, 2018).

No obstante, es preciso tener en cuenta que el balance de la inmunidad mediada por las células T es determinante en el control de enfermedades infecciosas y del cáncer, así como en el desarrollo de tolerancia inmunológica a los antígenos propios (a través de las APC). La inducción y el mantenimiento de la tolerancia mediada por células T a través de la vía PD-1 limita la respuesta de subpoblaciones de células T efectoras para evitar que se produzca un daño tisular como resultado de una excesiva actividad inmune. En definitiva, la función fisiológica de la vía PD-1 consiste en modular la actividad de las células T para asegurar que el sistema inmune no permanezca siempre “encendido” (en estado de hiperactivación) después de cualquier infección viral o bacteriana.

Es importante tener en cuenta que las alteraciones en la interacción de PD-1 y sus ligandos PD-L1 y PD-L2 son utilizadas como un mecanismo de escape inmunológico por parte de las células tumorales, facilitando la proliferación y la distribución distal de éstas. De una manera similar, ciertos microorganismos pueden alterar esta vía dando como resultado la persistencia de las infecciones crónicas.

De acuerdo con lo indicado anteriormente, la inhibición del receptor PD-1 potencia la respuesta antitumoral de los linfocitos T. En definitiva, nivolumab y pembrolizumab encabezan una serie de agentes biológicos que incorporan un nuevo mecanismo farmacológico al actuar sobre los receptores PD-1, que se traduce en la potenciación de la inmunidad antitumoral natural, a través del desbloqueo de linfocitos T y de la producción de citocinas por parte de estos. Se trata de un mecanismo antitumoral que puede afectar de forma relevante a numerosos tipos de cáncer.

Las redes inmunosupresoras en los linfomas van desde cambios en la composición del microambiente celular hasta distintas vías de señalización como PD-1/PD-L1. El ejemplo prototípico de un linfoma que manipula y, por lo tanto, silencia el sistema inmune es el linfoma de Hodgkin. También otros linfomas, como el de células B mediastínico primario y algunas neoplasias malignas del virus de Epstein-Barr (VEB), utilizan estrategias de supervivencia análogas, mientras que el linfoma difuso de células B grandes del linfocito B activado, linfoma folicular y T angioinmunoblástico, ejercen estrategias de escape inmunológico adicionales (Menter, 2018).

El linfoma de Hodgkin clásico se caracteriza por alteraciones genéticas casi universales en 9p24.1, que da como resultado la expresión constitutiva de los ligandos de PD-1. Esto justifica la gran sensibilidad de los linfomas de Hodgkin al bloqueo PD-1, con tasas de respuesta del 70% en la enfermedad recurrente/refractaria. En la actualidad hay numerosos ensayos clínicos en curso que están probando el uso inhibidores de la PD-1 en etapas más tempranas del tratamiento y en combinación con otras diversas terapias. En general, los linfomas no-Hodgkin (NHL) no muestran frecuentemente alteraciones de 9p24.1 y, por tanto, no comparten la vulnerabilidad de los linfomas de Hodgkin al bloqueo de PD-1; no obstante, algunas entidades tienen características genéticas o inmunológicas que pueden predecir la sensibilidad al bloqueo del punto de control inmune, tal como el linfoma primario de células B mediastínicas, el linfoma primario del sistema nervioso central y el linfoma testicular primario, que albergan alteraciones frecuentes en 9p24.1, así como los linfomas infectados por el virus Epstein Barr (EBV), donde la infección por EBV aumenta el PD-L1 expresión (Merryman, 2017).

Es importante indicar que, como se ha observado con otros agentes inmunoterapéuticos, los efectos antitumorales del nivolumab y del pembrolizumab podrían manifestarse de forma retardada (en torno a 2-3 meses) en relación a la quimioterapia estándar, cuyo efecto citotóxico es prácticamente inmediato. Este retardo en la respuesta debe ser considerado antes de iniciar el tratamiento con este tipo de agentes inmunológicos en pacientes cuya enfermedad neoplásica progresa rápidamente o en los que la expectativa de vida sin tratamiento no sea superior a tres meses.

Siempre que sea posible, la radioterapia se dirige ac­tualmente sólo a las áreas del ganglio linfático afec­tadas. Los efectos secundarios inmediatos produci­dos por la radioterapia dependen del área del cuerpo que se está tratando. Éstos pueden incluir astenia, re­acciones leves en la piel, malestar estomacal y depo­siciones líquidas. Los pacientes que recibieron radio­terapia en el cuello quizá tengan dolor en la boca y/o la garganta. Si bien el riesgo de efectos secundarios a largo plazo ha disminuido con las mejoras en el trata­miento, la radioterapia aún puede causar efectos se­cundarios, que incluyen daño en la tiroides, tipos de cáncer secundarios y daño vascular.

Por otro lado, la radioterapia se asocia con una mayor tasa de neoplasias malignas secundarias y, consecuentemente, es importante definir qué pacientes pueden ser tratados de forma segura sin radioterapia después de la quimioterapia, tanto para los estadios iniciales como avanzados. Para los estadios iniciales, los métodos de optimización del tratamiento como la administración de menos ciclos de quimioterapia y la radioterapia de campo reducido o de dosis reducida no parecen afectar de forma notable la eficacia ni el riesgo de neoplasias malignas secundarias.

El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TPH) no se utiliza como el primer tratamiento para el LH; sin embargo, es posible que se recomiende para pa­cientes con linfoma refractario al tratamiento o recu­rrente. Existen 2 tipos de trasplante, según el origen de las células hematopoyéticas de reemplazo. En el trasplante autólogo (TASPE), se utilizan las propias cé­lulas del paciente, que se extraen cuando éste está en remi­sión de la enfermedad después del tratamiento previo. En un trasplante alogénico (alo-TPH), las células se obtie­nen de un donante – generalmente, un familiar próximo – cuyo tejido es compatible con el del paciente a nivel genético, con el objetivo de que el sistema inmunitario desarrollado a partir de las células del donante destruya las células cancerosas del paciente.

Linfomas asociados al VIH

Los linfomas relacionados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se pueden dividir en las diversas categorías, entre las que las más relevantes son las que se describe a continuación (NIH, 2018), junto con la enfermedad de Castleman multicéntrica plasmoblástica.

El Linfoma de Hodgkin relacionado con el VIH se presenta en una forma muy maligna, a menudo con afección extraganglionar o de médula ósea. No obstante, la generalización de los tratamientos antirretrovirales de gran actividad (TARGA) ha mejorado notablemente la supervivencia de estos pacientes y en aquellos tratados con quimioterapia ABVD o regímenes semejantes se han alcanzado tasas de supervivencia a dos años del 90%.

El linfoma de efusión primaria es un linfoma no-Hodgkin de crecimiento rápido que se ha vinculado con el sarcoma de Kaposi, relacionado con el virus del herpes humano tipo 8 (VHH-8). Se presenta en una fase líquida que se esparce sobre las membranas serosas en ausencia de nódulos o adenopatías. El pronóstico se vincula con la extensión de la enfermedad, el compromiso extraganglionar, la concentración de LDH, el compromiso de la médula ósea, la edad, el número de linfocitos CD4 en sangre periférica, el estado funcional y el diagnóstico previo de sida.

Los pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central relacionado con el sida parecen tener una enfermedad subyacente relacionada con el VIH más grave que los pacientes con linfoma sistémico. Los factores relacionados con la disminución de la supervivencia son edad mayor de 35 años, antecedente de uso de drogas intravenosas, enfermedad en estadio avanzado y valores de CD4 menores de 100 células/mm3.

Linfomas no-Hodgkin (LNH)

Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un grupo he­terogéneo de trastornos linfoproliferativos que se originan en los linfocitos B, T y natural killer (NK). En los LNH, una célula linfoide inmadura, detenida en un determinado estadio madurativo, se reproduce de forma incontrolada, causando con el tiempo el aumento de tamaño del órgano en el que se producen. Dado que el tejido linfático se encuentra en todo el cuerpo, los linfomas pueden aparecer en cualquier parte del organismo y, a partir de allí, diseminarse a otros órganos y tejidos. En la mayoría de los casos empiezan con una infiltración en un ganglio linfático (formas ganglionares), pero otras veces pueden aparecer en otros órganos como el aparato digestivo, la piel, el cerebro, el bazo, el riñón u otros órganos (formas extraganglionares).

Los linfomas no Hodgkin de células B representan el 80-85% y los T el 15-20%, mientras que los NK son muy infrecuentes. Son algo más comunes entre los hombres y entre pacientes con enfermedades del sistema inmune (SIDA, inmunodeficiencias, receptores de trasplantes de órganos, enfermedades autoinmunes), infecciones (gastritis por Helicobacter, virus de Epstein Barr), y pacientes tratados con quimioterapia o radioterapia. Aunque de forma mucho menos frecuente, es un tipo de cáncer que también puede afectar a los niños.

La etiopatogenia de los LNH varía en los distintos tipos, aunque tienen en común ciertos factores de riesgo, como tener un sistema inmune debilitado (ya sea por una enfermedad hereditaria o tras un trasplante de órganos), edad elevada, antecedentes familiares, exposición a agentes tóxicos (herbicidas) e infecciones por algunos virus (virus linfotrópico de células T del ser humano tipo 1 –HTLV-1–, virus de la inmunodeficiencia humana –VIH–, virus de Epstein-Barr –EBV–) y bacterias (Helicobacter pylori).

La clasificación de los linfomas no Hodgkin de la Organización Mundial de la Salud establece dos grandes grupos, según el origen: linfomas de células B (linfoma y leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfocítica de células B, leucemia de células pilosas, plasmocitoma, linfoma de Burkitt, etc.) y linfomas de células T de y células NK (linfoma y leucemia linfoblástica aguda precursora de células T, micosis fungoide, linfoma extranodal de células T, leucemia agresiva de células NK, linfoma anaplásico de células grandes, etc.). Desde un punto de vista clínico, los LNH se pueden dividir en dos grandes grupos en función de su velocidad de crecimiento (Navarro, 2018).

• Linfomas agresivos, de crecimiento rápido o de alto grado, que tienden a crecer y extenderse rápidamente y suelen provocar síntomas graves.
• Linfomas indolentes, de crecimiento lento o de bajo grado, que tienen un comportamiento menos agresivo, con adenopatías de años de evolución y con estado general conservado, incluso aunque puedan hallarse muy extendidos (estadios III y IV).

Los síntomas de los LNH son muy variables y dependen de cada tipo específico de linfoma y de los órganos que estén afectados. Un gran porcentaje de pacientes son diagnosticados al detectarse una adenopatía. De forma característica los pacientes sintomáticos pueden presentar fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, fatiga e infecciones de repetición. También pueden producirse manifestaciones como consecuencia del crecimiento del tamaño del bazo (molestias abdominales), de la compresión de un órgano por un tumor de gran tamaño (tos, dolor lumbar o abdominal) o del mal funcionamiento de un órgano por su infiltración por las células cancerosas. Cuando se presentan al mismo tiempo fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso, este grupo de síntomas se denomina síntomas B.

Tratamiento

El tratamiento de los LNH es variable en función del tipo de linfoma, la edad y el estado general del paciente, la extensión de la enfermedad y la progresión de la misma. Como norma general, los linfomas indolentes (de bajo grado), a pesar de que a veces pueden hallarse muy extendidos por el organismo, tienen una muy lenta evolución, por lo que pueden no requerir tratamiento inmediato tras el diagnóstico de la enfermedad; en ellos, la respuesta al tratamiento suele ser buena pero casi nunca curativa del todo, por lo que, con el tiempo, el linfoma volverá a aparecer. Contrariamente, los linfomas agresivos (de alto grado) tienen una evolución más rápida, hecho que obliga a tratarlos rápidamente, pero suelen responder muy bien al tratamiento, siendo frecuente alcanzar la remisión completa de la enfermedad, con ausencia de síntomas y de enfermedad y en muchos casos la curación de la misma.

El tratamiento de los linfomas indolentes (de bajo grado) puede variar entre los distintos subtipos. Así, en el linfoma folicular (el más frecuente) y en pacientes asintomáticos, la abstención terapéutica se considera la actitud más adecuada. En pacientes con enfermedad localizada, la radioterapia puede ser el mejor tratamiento. Para el resto de pacientes, no existe un tratamiento que pueda considerarse estándar, pero los actuales se basan en el empleo de rituximab, un anticuerpo monoclonal contra el receptor CD20, asociado a uno o varios agentes quimioterápicos clásicos. Si no hay respuesta al tratamiento o la enfermedad vuelve a aparecer, puede plantearse un esquema quimioterápico distinto que podrá incluir también otros anticuerpos monoclonales o fármacos contra nuevas dianas terapéuticas. En algunos casos, en función de la respuesta, la edad y estado general del paciente, se podrá considerar realizar un trasplante autólogo (TASPE) o alogénico de donante compatible (alo-TPH) de médula ósea.

En ciertos tipos de linfomas, como los MALT, el tratamiento se basa en combatir el estímulo antigénico que ha originado la transformación neoplásica (infecciones, procesos inflamatorios locales, enfermedades autoinmunes, etc.) por lo que el tratamiento puede consistir únicamente el tratamiento de la infección o la patología causal, si bien en estadios avanzados o si el linfoma no responde a estos tratamientos suele ser necesario añadir al mismo quimioterapia convencional asociada o no a rituximab.

El tratamiento de los linfomas agresivos (de alto grado) también es variable en función del tipo de linfoma, su extensión, la edad y estado general del paciente. Así, en el más frecuente, el linfoma difuso de células grandes B, el esquema quimioterápico más empleado es el denominado CHOP+R, con una frecuencia de administración y número de ciclos variable según cada caso. La radioterapia puede ser efectiva para tratar áreas afectas localizadas o masas muy grandes. El trasplante de progenitores hematopoyéticos (normalmente autólogo y más excepcionalmente alogénico) queda limitado en esta enfermedad a los pacientes refractarios al tratamiento de primera línea o en recaída, siempre que la enfermedad permanezca quimiosensible.

El tratamiento de los linfomas no-Hodgkin de grado bajo o indolentes no está estandarizado, aunque la terapia inicial suele consistir en el empleo de antineoplásicos de tipo de los agentes alquilantes (ciclofosfamida, bendamustina) o antimetabolitos (fludarabina) en monoterapia o en combinaciones de 2, 3 o 4 agentes: CHOP+R, CVP+R, FCM+R y FND+R. Este tipo de tratamientos permite alcanzar tasas de respuesta global de hasta un 90%, que son completas hasta en el 60% de los casos primarios. La duración media de la respuesta oscila entre uno y cuatro años. En caso de recaída, la opción más básica consiste en repetir el tratamiento, generalmente añadiendo un escalón más en combinación.

La bendamustina ha demostrado una clara superioridad sobre el clorambucilo en pacientes con leucemia linfocítica crónica intolerantes a la fludarabina, consideraba como tratamiento de referencia (en combinación con rituximab y ciclfosfamida), si bien la toxicidad de bendamustina también es algo mayor que la del clorambucilo; con todo, el balance beneficio/riesgo parece claramente favorable a la bendamustina. Los análogos de purinas, fludarabina y cladribina, son algo más eficaces y menos tóxicas que los agentes alquilantes, produciendo remisiones más prolongadas, si bien tampoco se han demostrado ventajas sustanciales con respecto a la supervivencia global, al menos en monoterapia. En pacientes previamente no tratados, con la fludarabina se obtiene un 30-40 % de respuestas completas y un 8-20 % de respuestas parciales, con una mediana de duración de la respuesta de más de 2 años y una supervivencia proyectada a los 6 años del 80 %. La respuesta máxima se obtiene en 2-3 meses y, en caso de no conseguirse respuesta, se debe detener el tratamiento. En pacientes con enfermedad refractaria o en recaída tras diversos tratamiento previos, han demostrado respuestas importantes en el 30-60 % de los casos (15-40 % respuestas completas y, adicionalmente, un 15-50 % respuestas parciales). La cladribina actúa tanto sobre linfocitos (proliferantes o en reposo) como monocitos. En pacientes no tratados previamente se ha obtenido un 25 % de respuestas completas y un 60 % de respuestas parciales, con una mediana de duración de la respuesta superior a 8 meses. En pacientes previamente tratados, se ha obtenido un 5 % de respuestas completas y un 40 % de respuestas parciales, con una mediana de duración de la respuesta de 4 meses.

La pixantrona es un antineoplásico del grupo de los agentes intercalantes de ADN, que ha sido autorizado para la monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con linfomas no hodgkinianos de linfocitos B agresivos, multirrecidivantes o resistentes al tratamiento. Con el término intercalante se designa a un grupo de sustancias con propiedades antitumorales que actúan intercalándose o “metiéndose en medio” de las pare­jas de bases de la doble hebra de ADN, provocando la consiguiente deformación de la cadena, amén de otros importante cambios químicos. La principal consecuencia de esto es el bloqueo de la enzima topoisomerasa II, también cono­cida como ADN girasa, de importancia capital en los procesos de reproducción celular y, particularmente, para provocar un giro reversible alrededor de la horquilla de replicación, evitando que la cadena de ADN en for­mación (ADN “hijo”) se enrede durante la separación mitótica, lo que supondría la rotura del nuevo ADN. El efecto de los intercalantes del ADN es una estabilización del complejo ADN-topoisomerasa II, bloquean­do de esta manera la síntesis de nuevo ADN. No obstante, la pixantrona tiene un débil efecto inhibitorio sobre la topoisomerasa II y parece actuar estabilizando los aductos de ADN mediante la formación de enlaces covalentes, a través de un proceso de alquilación (Cuéllar, 2015).

Los receptores CD20 están presentes en la superficie celular de los linfocitos B, tanto normales como malignos (incluyendo las formas maduras, proliferantes y diferenciadas). Actúan como receptores moleculares del antígeno Bp35, una proteína fosforilada responsable de la restricción de la diferenciación de los linfocitos B que es expresada durante las fases más precoces. Esta circunstancia ha conducido al desarrollo de anticuerpos específicos, como el rituximab, capaces de provocar la destrucción selectiva de linfocitos B (aunque sin distinción entre fisiológicos y malignos) como consecuencia de una combinación, en diferentes grados, de efectos celulares de citotoxicidad y fagocitosis mediados por anticuerpos, así como apoptosis independiente de la cascada de caspasas (inducción directa de la muerte celular) y citotoxicidad dependiente del complemento; no obstante, se considera que la citotoxicidad y la fagocitosis celulares mediadas por anticuerpos son los mecanismos antineoplásicos principales de este tipo de anticuerpos anti-CD20.

El rituximab ha demostrado eficacia en pacientes con leucemia linfocítica crónica intensamente pretratados (50% de respuesta global), con posibilidad de retratamiento (44% de respuesta global) y disminución del tamaño del tumor (87% de los pacientes). En combinación con quimioterapia CHOP (95% de respuesta). La combinación de rituximab con fludarabina y ciclofosfamida requiere una función renal normal y un estado general adecuado, además de que la presencia de determinadas anomalías citogenéticas (como la del17p) son predictores de mala respuesta al tratamiento, lo que limita su utilidad. Cuando la fludarabina no sea apropiada, se considera al clorambucilo, o mejor aún a la bendamustina, como una alternativa para la primera línea de tratamiento, especialmente en pacientes de edad avanzada y comorbilidad importante.

El ofatumumab es otro un anticuerpo monoclonal humano (IgG1) que se une específicamente a la proteína CD20 presente en la membrana de los linfocitos B. Fue autorizado para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica en pacientes que son refractarios a fludarabina y alemtuzumab. Ofatumumab produce una respuesta objetiva clínicamente relevante, en la que un 49% de los pacientes doblemente refractarios a fludarabina y alemtuzumab tuvieron una respuesta parcial al tratamiento con ofatumumab, con una superviencia media libre de enfermedad de 6,4 meses y una supervivencia global de 13,9, sin que haya diferencias sustanciales entre los pacientes tratados previamente o no con rituximab (Cuéllar, 2014).

El obinutuzumab también es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 (κ) que se une específicamente a la cadena extracelular de la proteína CD20, en este caso autorizado para el tratamiento, en combinación con clorambucilo, de pacientes adultos con leucemia linfática crónica (LLC), no tratados previamente y con comorbilidades que les hace no ser adecuados para el tratamiento basado en una dosis completa de fludarabina. El obinutuzumab forma parte del tipo II de anticuerpos anti-CD20 utilizados en terapéutica. Los de tipo I (rituximab, ofatumumab) actúan fundamentalmente mediante un potente efecto citotóxico dependiente del complemento, en tanto que los de tipo II tienen un efecto citotóxico directo mucho más marcado que su efecto dependiente del complemento. Los anticuerpos de tipo I inducen la translocación del CD20 en grandes microdominios lipídicos, fenómeno al que se atribuye su mayor actividad citotóxica dependiente del complemento. Por el contrario, los de tipo II, como el obinutuzumab, son significativamente más potentes que los de tipo I en inducir la apoptosis de células CD20+, tanto normales como malignas. El obinutuzumab parece producir una mayor depleción que el rituximab de linfocitos B, tanto normales como malignos.

El ibritumomab es otro anticuerpo monoclonal que une de forma específica al receptor CD20; está ligado a un agente quelante, el tiuxetano, que actúa como anclaje de un radioisótopo del itrio (90Y), un radionúclido emisor de radiación beta (electrones), de baja penetración (5-10 mm) y con una vida media de 64 h. El medicamento está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma no Hodgkin (LNH) folicular de células B CD20+ en recaída o refractario a rituximab. Normalmente, el tratamiento con ibritumomab-tiuxetano-itrio(90) va precedido por un tratamiento con bajas dosis de rituxumab, con el fin de eliminar los linfocitos B circulantes, facilitando con ello la acción más selectiva del ibritumomab-tiuxetano-itrio(90). Se trata, por consiguiente, de un agente quimioinmunorradioterapéutico, en el que la fracción inmunológica (ibritumomab) es un anticuerpo específico para los receptores CD20, presentes en la gran mayoría de los linfocitos B humanos, tanto fisiológicos como malignos. Esta fracción tiene como misión localizar los linfocitos B, que es la población celular cuya malignificación conduce al desarrollo del linfoma folicular no-Hodgkin. Esta forma de inmunoradioterapia con ibritumumab-tiuxetano- 90Y para las fases avanzadas de linfoma folicular no Hodgkin da lugar a tasas relativamente altas de respuesta, superiores al rituxumab, incluso en pacientes refractarios a otros tratamientos antineoplásicos (incluyendo al propio rituxumab), con respuestas que llegan a alcanzar en una minoría de pacientes hasta más de tres años, aunque dada la fase avanzada de desarrollo del linfoma y la refractoriedad a otras terapias, previsiblemente no puede considerarse éste como un parámetro especialmente relevante.

El idelalisib es un agente antineoplásico incorporado recientemente, que inhibe selectivamente la fosfatidilinositol 3-cinasa p110δ (PI3Kδ), cuya actividad enzimática está potenciada en las neoplasias de linfocitos B, al estar implicada en numerosas vías bioquímicas de señalización que impulsan la proliferación, supervivencia, migración y retención de las células tumorales en los tejidos linfoides y en la médula ósea. El efecto final de todo el proceso es la inducción de la apoptosis y la inhibición de la proliferación de las células tumorales primarias y de las líneas celulares derivadas de los linfocitos B tumorales.

La radioterapia clásica se utiliza sólo para reducir adenopatías que causan síntomas compresivos en pacientes refractarios a otros tratamientos. Aunque la irradiación corporal total en pequeñas dosis ha tenido resultados satisfactorios en algunas ocasiones, el uso más habitual es en administración local en zonas de adenopatías, hígado o bazo para obtener una paliación sintomática transitoria.

El pronóstico es muy variable para cada subtipo de linfoma. Así, en los linfomas foliculares, a pesar de la escasa probabilidad de curación completa con el tratamiento, la probabilidad de supervivencia es muy prolongada y la mayoría de pacientes viven más de 10 años después del diagnóstico. Los linfomas agresivos, como ya se ha indicado, suelen responder muy bien al tratamiento y la probabilidad de curación de un paciente con un linfoma difuso de células grandes, que pueda recibir el tratamiento de forma correcta, se sitúa en el 60-80%.

Linfomas no-Hodgkin de crecimiento lento

Linfoma folicular

El linfoma folicular es un tipo de LNH indolente de células B. Se trata de un tipo de linfoma con gran prevalencia en el mundo occidental (alrededor de un 30% de todos los LNH). Aunque puede aparecer en cualquier edad, es propio de personas adultas, siendo la media de edad en el diagnóstico de 60 años. Es muy poco frecuente en jóvenes y niños. La clasificación distingue tres subgrupos de linfomas foliculares: con predominio de células pequeñas, mixto y con predominio de células grandes.

Afecta los ganglios linfáticos y, en ocasiones, se disemina a la médula ósea o el bazo. A veces, el linfoma folicular desaparece sin tratamiento, aunque es preciso realizar controles periódicos en el paciente en busca de signos o síntomas de que la enfermedad ha recidivado. Sin embargo, es posible que el linfoma folicular se convierta en un tipo de linfoma más maligno, como el linfoma de células B grandes difuso.

Los pacientes se encuentran habitualmente asintomáticos y acostumbran a acudir a su médico tras percibir un aumento indoloro de volumen de algún ganglio (adenopatía). El 60% de los pacientes presenta infiltración de la médula ósea al diagnóstico; alrededor del 25% de los pacientes también presenta esplenomegalia y puede haber en algunos casos infiltración del tubo digestivo o del hígado. Los síntomas generales de los linfomas (sudoración nocturna, fiebre, pérdida de peso) suelen ser poco frecuentes.

La evolución de este tipo de linfoma es indolente y lenta, con una supervivencia que supera los 12 años de promedio desde el diagnóstico. En los pacientes asintomáticos al diagnóstico, la abstención terapéutica se considera la opción más adecuada. En los pacientes con linfoma folicular en estadio localizado (I y II) se debe considerar la radio­terapia combinada con quimioterapia. En el resto de los pacientes el tratamiento se basa en rituximab aso­ciado a uno o varios agentes quimioterápicos clásicos (clorambucilo, bendamustina, doxorrubicina, ciclofos­famida, fludarabina, mitoxantrona, entre otros). Si no hay respuesta al tratamiento o la enferme­dad recidiva, puede plantearse un nuevo esquema quimioterápico que podrá seguirse, en función de la respuesta, la edad y estado general del paciente, de un trasplante autólogo o alogénico. La curación completa de estos pacientes es difícil y para los enfermos en un estadio avanzado (que suponen el 80% de los casos) es imposible alcanzarla con los tratamientos convencionales. Aunque una parte de los pacientes puede alcanzar la remisión completa, a medida que avanza el curso la enfermedad, las recaídas son más frecuentes y los periodos en remisión más cortos. En algunos los pacientes con linfoma folicular (2-3% al año), la enfermedad se transforma en un linfoma agresivo.

El idelalisib ha sido recientemente incorporado y está oficialmente indicado en monoterapia de los pacientes adultos con linfoma folicular refractario a dos líneas de tratamiento anteriores, aunque los datos clínicos de eficacia no son muy robustos (Cuéllar, 2016). Como ya se ha mencionado anteriormente, el idelalisib inhibe selectivamente la fosfatidilinositol 3-cinasa p110δ (PI3Kδ), cuya actividad enzimática está potenciada en las neoplasias de linfocitos B y está implicada en numerosas vías bioquímicas de señalización que impulsan la proliferación, supervivencia, migración y retención de las células tumorales en los tejidos linfoides y en la médula ósea. El efecto final de todo el proceso es la inducción de la apoptosis y la inhibición de la proliferación de las células tumorales primarias y de las líneas celulares derivadas de los linfocitos B tumorales.

Linfoma linfoplasmacítico (macroglobulinemia de Waldenström)

La macroglobulinemia de Waldenström es un trastorno linfoproliferativo de células B caracterizado por la acumulación de células monoclonales en la médula ósea y los tejidos linfoides periféricos, que está asociado con la sobreproducción de proteínas séricas (inmunoglobulinas M monoclonales, IgM). Esta enfermedad tiene una incidencia global de 4:1.000.000 personas/año y supone menos del 2% de todos los linfomas no-Hodgkin. La edad media al diagnóstico es de 65 años y la enfermedad afecta en doble proporción a hombres que a mujeres. Son características la hepatoesplenomegalia, la linfadenopatía, la hemorragia oronasal, el síndrome de hiperviscosidad y la citopenia. La fatiga relacionada con una anemia normocítica normocrómica es el síntoma que se presenta con más frecuencia. La infiltración visceral es poco frecuente pero puede dirigirse al estómago, intestino delgado, pulmones, glándulas exocrinas o piel, con síntomas como diarrea, esteatorrea y coloración púrpura de la piel. Se dan neuropatías periféricas en hasta el 38% de los pacientes.

Tiene claramente un componente hereditario, aunque todavía no se han identificado los genes de susceptibilidad para esta enfermedad; no obstante, se ha localizado un loci de susceptibilidad en el cromosoma 6p21.3 y en 4q, y la mitad de los pacientes tienen deleciones del6q en las células tumorales. Más del 90% de los pacientes presentan una mutación somática MYD88 (L265P), la cual favorece el crecimiento neoplásico a través de la vía de la tirosina cinasa de Bruton (BTK). En este sentido, es interesante el ibrutinib que actúa inhibiendo de forma irreversible y selectiva la BTK, lo que impide la adhesión y migración dependientes de integrinas de los linfocitos B. Sin embargo, no tiene autorizada oficialmente la indicación en la macroglobulinemia de Waldenström.

De hecho, por el momento no hay tratamiento curativo para la macroglobulinemia de Waldenström, por lo que la recomendación es controlar a los pacientes en etapa asintomática. Por su parte, los tratamientos que se dan a pacientes sintomáticos dependen de muchos factores y pueden incluir agentes alquilantes, cladribina, fludarabina, rituximab y bortezomib, un inhibidor de la actividad quimotripsina del proteosoma 26S, aunque este último no está oficialmente autorizado para esta indicación. Cuando se necesita un control rápido de la enfermedad o para aquellos candidatos a un trasplante de células madre autólogo, se usa el régimen CHOP+R o el DRC, o terapias basadas en bortezomib. El tiempo de supervivencia media es de 5-6 años después de iniciar el tratamiento, pero la MW puede ser estable o progresar lentamente durante muchos años antes de necesitar de un tratamiento.

Las formas localizadas de la enfermedad pueden beneficiarse de la radioterapia. Algunos pacientes (30%) presentan una respuesta completa a los tratamientos actuales. Las medias de supervivencia globales son de 3-5 años.

Linfomas de la zona marginal

Empiezan en los linfocitos B de la zona marginal del tejido linfoide. Hay varios tipos, que se agrupan según el tejido en donde se forma el linfoma.

El linfoma de células B extraganglionar tipo MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) o TLAM (tejido linfoide asociado a mucosa) es un tipo de linfoma in­dolente de células B conocido por su afectación más frecuente gastrointestinal. El MALT es un tejido linfático que se encuentra en las mucosas, como es el caso del tubo digestivo, los pulmones, las glándulas salivares o la conjuntiva de los ojos. En el caso concreto del epitelio gástrico, la infección por una bacteria, habitualmente (90%) Helicobacter pylori, puede hacer aparecer el tejido MALT en forma de gastritis folicular y, a partir de ella, se pueden dar cambios moleculares que podrían conducir al linfo­ma MALT. A veces, estos pacientes también tienen enfermedades de origen autoinmune, como la tiroiditis de Hashimoto o el síndrome de Sjögren.

Los pacientes suelen presentar síntomas gástricos: ardor de estómago, hemorragia, dolor epigástrico o abdominal. Este tipo de linfoma acostumbra a permanecer localizado, pero eventualmente puede extenderse a otras zonas como los pulmones, los intestinos o la médula ósea. En el 10% de los pacientes con linfoma MALT, la enfermedad se transforma en un linfoma agresivo de mal pronóstico.

En los casos de linfomas MALT gástricos loca­lizados, la erradicación de la bacteria Helicobacter pylori mediante antibióticos consigue la desapari­ción del linfoma a nivel microscópico en la mayo­ría de los casos. Si la enfermedad no se resuelve o no está limitada al estómago, será preciso asociar qui­mioterapia, normalmente basada en agentes como clorambucilo, fludarabina, bendamustina o combi­naciones de tipo CHOP, asociadas o no a rituximab.

Las formas extragástricas del linfoma MALT comienzan fuera del estómago en casi cualquier otra parte del cuerpo; entre estas, otras partes del tubo gastrointestinal, las glándulas salivales, la glándula tiroides, los pulmones, la piel y alrededor de los ojos. Este tipo de linfoma de la zona marginal se forma en las células de la mucosa que ayudan a producir anticuerpos. Es posible que el linfoma TLAM extragástrico vuelva muchos años después del tratamiento.

El linfoma abdominal mediterráneo o enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado es un tipo de linfoma MALT que se presenta en adultos jóvenes de los países del este del Mediterráneo. Es frecuente que se forme en el abdomen y que los pacientes presenten una infección por Campylobacter jejuni, una bacteria Gram-negativa habitualmente relacionada con cuadros de gastroenteritis bacteriana.

El linfoma esplénico de la zona marginal empieza en el bazo y, a veces, se disemina a la sangre periférica y la médula ósea. El signo más común de este tipo de linfoma esplénico de la zona marginal es un bazo agrandado. Por su parte, el linfoma ganglionar de la zona marginal o linfoma de células B monocitoides se forma en los ganglios linfáticos, pero es poco frecuente.

Leucemia linfática crónica (LLC)

La leucemia linfática crónica o leucemia linfocítica crónica (LLC) se considera un linfoma de bajo grado, caracterizado por la acumulación de linfocitos B maduros en la sangre, médula ósea y órganos linfáticos. En función de la citogenética, tiene mal pronóstico si presenta la traslocación t(11q; v) o las deleciones del(11q) o del(17p); esta última confiere resistencia a la fludarabina. Por el contrario, el pronóstico es favorable si presenta la deleción del(13q) como única anormalidad. Los linfocitos circulantes son morfológicamente similares a los normales pero funcionalmente anormales; expresan marcadores de superficie CD5, CD20 y CD23. La acumulación se inicia frecuentemente en la médula ósea, diseminándose posteriormente hacia los ganglios linfáticos y bazo, pudiendo haber esplenomegalia.

Es la leucemia más frecuente en los países occidentales, constituyendo el 30 % de todas las formas de leucemia y 75 % de las leucemias crónicas. Su incidencia en la Unión Europea es de 4,2 casos/100.000 habitantes/año, aunque aumenta con la edad, siendo rara antes de los 40 años. A la edad de 50 años alcanza los 5 casos y a los 80 años llega a los 30 casos; de hecho, la mediana de la edad en el momento del diagnóstico es 72 años. Existe un predominio en el sexo masculino (2:1). Afecta a más de 300.000 personas en el mundo y a más de 15.000 en España; concretamente, se diagnostican alrededor de 1.800 nuevos casos cada año en nuestro país.

Los pacientes con LLC activa se caracterizan por una acumulación progresiva de linfocitos B (el diagnóstico requiere la presenta de al menos 5.000 linfocitos B en sangre periférica durante al menos tres meses), a veces con linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, anemia y trombocitopenia. Asimismo, produce un estado de inmunosupresión que incrementa el riesgo de infecciones, que en última instancia es la principal causa de muerte en estos pacientes. El subtipo más frecuente de la LLC es la que afecta a células (linfocitos) B, que representa más del 97% de los casos. En restante el 2-3%, la proliferación clonal anormal se produce a partir de células T. También se han incluido otros patrones leucémicos crónicos dentro de la leucemia linfocítica crónica, tales como la leucemia prolinfocítica, la fase leucémica del linfoma cutáneo de células T (síndrome de Sézary), la leucemia de células peludas (tricoleucemia) y el linfoma leucemizado.

El origen de la LLC sigue siendo desconocido, aunque se apuntan varios hipotéticos, como las radiaciones ionizantes, los agentes alquilantes o ciertos productos leucemógenos, que parecen aumentar el riesgo de desarrollar LLC. La acumulación de linfocitos parece deberse un funcionamiento erróneo en la apoptosis (muerte celular programada); no obstante, se han descrito otros mecanismos que posiblemente colaboren de alguna manera en la acción proliferativa, como ciertas interleucinas o sus receptores, como el factor de necrosis tumoral (TNF) o las interleucinas IL-4 e IL-6. Aproximadamente la mitad de los pacientes, y aún más en estadios avanzados, presentan algún tipo de alteración citogenética. La más frecuente (25-30%) es la trisomía del par cromosómico 12; otras alteraciones menos frecuentes afectan a los cromosomas 11, 12, 13, 14 y 17 (Cuéllar, 2015).

Globalmente, la mediana de supervivencia desde el diagnóstico varía entre los 18 meses y más de 20 años, dependiendo de la presencia de factores de riesgo. En pacientes asintomáticos en estadios iniciales, la mediana de supervivencia es de más de 10 años, mientras que en pacientes con enfermedad avanzada, sintomática o progresiva, la mediana de supervivencia oscila entre 18 meses y 3 años. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con LLC también son más propensos a desarrollar una segunda neoplasia. Se han descrito tres grupos pronósticos en función de la citogenética, siendo peor para los casos relacionados con una mutación TP 53, una translocación t(11q; v) o una deleción del(11q) o del(17p); particularmente, esta última confiere resistencia a la fludarabina y se considera como de muy alto riesgo, junto con la mutación TP 53. En ambos casos la mediana de supervivencia es de 2-3 años y aunque son relativamente infrecuentes (7% para del(11q) y 8-12% para TP 53) en el diagnóstico inicial, suponen prácticamente el 50% de los casos recidivantes de leucemia linfocítica crónica. La trisomía del par 12 (+12) se asocia con un pronóstico de gravedad intermedia, mientras que los casos con mejor pronóstico son aquellos cuya anomalía citogenética implica una deleción del(13q).

En ninguno de los casos la terapia es curativa y no está indicada en los pacientes con LLC hasta que aparezcan síntomas o progrese la enfermedad. De hecho, hay especialistas que consideran que el sobretratamiento puede ser más peligroso que el infratratamiento. El tratamiento específico incluye quimioterapia citotóxica (fludarabina, ciclofosfamida) y e inmunoquimioterapia (rituximab y ofatumumab), corticoides, cirugía (trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos, TAPH) y radioterapia, aunque la cirugía o la radioterapia sólo son útiles en situaciones especiales. Los tres últimos fármacos específicamente autorizados para esta indicación son el ibrutinib, el idelalisib y el venetoclax.

El ibrutinib actúa inhibiendo de forma irreversible y selectiva a la tirosina cinasa de Bruton (BTK), un miembro de las familia de las tirosina cinasas Tec que participa en la señalización bioquímica del receptor de antígenos (BCR) y del receptor de citocinas de los linfocitos B, implicados en la patogenia de diversas neoplasias de linfocitos B; dicha inhibición impide la adhesión y migración dependientes de integrinas de los linfocitos B. Ha sido autorizado, como medicamento huérfano, para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfática crónica que han recibido al menos un tratamiento previo, o en primera línea en presencia de deleción del 17p o mutación de TP 53 en pacientes en los que la inmuno-quimioterapia no se considera apropiada. El tratamiento se asocia con altas tasas de respuesta en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante/refractaria y linfoma de células del manto, incluidos pacientes con lesiones genéticas de alto riesgo (Pal Singh, 2018).

Por su parte, el idelalisib, inhibidor selectivos de la fosfatidilinositol 3-cinasa p110δ (PI3Kδ), ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con rituximab, de los pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica que han recibido al menos un tratamiento anterior o como tratamiento de primera línea en presencia de la deleción 17p o de la mutación TP53 en pacientes no adecuados para quimioinmunoterapia. Los datos clínicos disponibles indican, en relación con un placebo y siempre en asociación a rituximab, una notable superioridad, tanto en términos de supervivencia sin progresión tumoral como de supervivencia global y tasa de respuesta objetiva (75 vs 15%); una superioridad manifiesta incluso en los pacientes con mutaciones del17p y/o TP53, como con IGHV no mutado y en personas con ≥65 años.

El último fármaco incorporado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica es el venetoclax, un inhibi­dor potente y selectivo de la proteína antiapoptóti­ca Bcl-2, que es sobreexpresada por las células de la LLC y en otros tipos celulares tumorales. Veneto­clax se une directamente al sitio de unión del domi­nio BH3 de Bcl-2 y, de este modo, desplaza a las pro­teínas proapoptóticas con dominios BH3, como Bim, para iniciar la permeabilización de la membrana mi­tocondrial externa (mitocondrial outer membrane permeabilization, MOMP), la activación de las caspasas y la muerte celular programada (apoptosis).

El medicamento está indicado oficialmente para el tratamiento en monoterapia de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en presencia de deleción 17p o mutación del gen TP53 en pacientes adultos que no son adecuados o han fallado al tratamiento con un inhibidor de la vía del receptor de antígenos del linfocito B; también está indicado en monoterapia para el tratamiento de la LLC en ausencia de deleción 17p o mutación del gen TP53 en pacientes adultos que han fallado al tratamiento con inmuno-quimioterapia y a un inhibidor de la vía del receptor de antígenos del linfocito B. En pacien­tes con LLC y deleción 17p tratados previamente, se han alcanzado tasas de respuesta del 75% y en pacientes con o sin deleción 17p o mutación del gen TP53, las tasas de respuesta llegan al 67%, incluyendo a pacientes que habían recibido tratamiento previo con inhibido­res de la vía del receptor de antígenos del linfocito B (rituximab, etc.).

El trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos (TAPH) es la única opción de tratamiento con potencial para curar la LLC; sin embargo, la mayoría de los pacientes no son aptos para el trasplante. Históricamente, el pronóstico para los pacientes con delección 17p ha sido desfavorable debido a la eficacia limitada de la inmunoterapia y los regímenes basados en la quimioinmunoterapia, habiéndose descrito una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 14 meses en pacientes con deleción 17p tras una primera línea de tratamiento y de 6 a 7 meses en pacientes con recaídas o refractarios (R/R), con una mediana de supervivencia global de unos dos años.

Linfomas no-Hodgkin de crecimiento Rápido

Linfoma difuso de células B grandes

Se trata de un LNH agresivo, con una gran preva­lencia, alrededor del 30% de todos los LNH. Su incidencia es de 50-60 nuevos casos por millón de habitantes y año y aumenta con la edad. Aun­que se observa en cualquier edad, la edad mediana de los pacientes con linfomas de células grandes es de 55 años. La evolución de este tipo de linfoma es agresi­va y su pronóstico depende mucho de la edad del pa­ciente, su estado general, la extensión del tumor y la respuesta al tratamiento. Se han descrito dos subtipos: el linfoma difuso de tipo centro germinal y el de célula B activada; este último tiene peor pronóstico.

El tratamiento de estos lin­fomas se basa en la asociación de quimioterapia y ra­dioterapia sobre áreas afectas localizadas o de gran tamaño (masa mediastínica). El esquema quimioterápico más empleado en la actualidad es el CHOP+R, con una frecuencia de administración y un número de ciclos variable según cada caso. La ra­dioterapia puede ser efectiva para tratar áreas afec­tas localizadas. El trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH) solo es utilizado en pacien­tes refractarios al tratamiento de primera línea o en recaída, siempre que la enfermedad permanezca qui­miosensible.

La evolución de este tipo de linfoma es agresiva y su pronóstico depende fundamentalmente de la edad del paciente, su estado general, la extensión del tumor y la respuesta al tratamiento. Hasta el 80% de los pacientes jóvenes se pueden curar, disminuyendo esta probabilidad con el aumento de edad.

Linfoma de células del manto

El linfoma de células del manto es un tipo poco fre­cuente de LNH de células B que representa alrede­dor del 10% de todos los LNH. Aparece en personas de edad avanzada y es más frecuente en varones. El 60% de los pacientes tiene más de 60 años al diag­nóstico. La mayoría de estos pacientes son diagnosticados estando ya la enfermedad en una etapa avanzada. Pueden presentar los síntomas generales de los linfomas (sudoración nocturna, fiebre, pérdida de peso) y habitualmente esplenomegalia (agrandamiento del bazo) y adenopatías (aumento indoloro y significativo de un ganglio). La afección extraganglionar es frecuente, especialmente la invasión de la médula ósea y el tubo digestivo (Parrot, 2018).

Aunque una parte de los pacientes puede alcanzar una respuesta completa con tratamiento de quimioterapia basado en esquemas de tipo CHOP+R o más intensivos como el Hyper-CVAD, a medida que avanza el curso clínico del linfoma, las recaídas son más frecuentes y los pe­riodos en remisión más cortos, por lo que la evolución de este tipo de linfoma es de mal pronóstico (Steiner, 2018). No obstante, el tratamiento con ibrutinib, un inhibidor irreversible y selectivo de la tirosina cinasa de Bruton (BTK), se asocia con altas tasas de respuesta en pacientes con linfoma de células del manto, incluidos pacientes con lesiones genéticas de alto riesgo (Pal Singh, 2018).

Bortezomib está indicado en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que no han sido previamente tratados y que no sean considerados apropiados para un trasplante de progenitores hematopoyéticos. El bortezomib es un inhibidor de la actividad quimotripsina del proteosoma 26S de las células de mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la regulación del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasis en el interior de las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteólisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica.

También el temsirolimús está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto en recaída y/o resistente al tratamiento. El temsirolimús es un inhibidor selectivo de mTOR (diana de la rapamicina en las células de mamífero). Actúa uniéndose a una proteína intracelular (FKBP-12), y el complejo proteína/temsirolimus se une e inhibe la actividad de mTOR, que controla la división celular. A concentraciones nanomolares, la inhibición de la actividad de mTOR da lugar al retraso del crecimiento en G1, y a concentraciones micromolares, a la detención del crecimiento de las células tumorales tratadas, como consecuencia de la interrupción selectiva de la traducción de ciertas proteínas reguladoras del ciclo celular, como las ciclinas de tipo D, c-myc y ornitina descarboxilasa. Cuando se inhibe la actividad de mTOR, se bloquea su capacidad de fosforilar y, en consecuencia, de controlar la actividad de los factores implicados en la traducción proteica (4E-BP1 y S6K, ambos en situación posterior a mTOR en la vía de la quinasa P13/AKT) que controlan la división celular.

El TPH autólogo no pare­ce mejorar la supervivencia de los pacientes. Aunque la experiencia es aún limitada, en los pacientes jóve­nes con datos de mal pronóstico que dispongan de un donante compatible, debe valorarse la posibilidad de realizar un trasplante alogénico.

Linfoma de Burkitt

El linfoma de Burkitt, también conocido como linfoma de células pequeñas no hendidas, es un LNH agresivo de células B. Este tipo de neoplasia es poco frecuente y afecta sobre todo a pacientes jóvenes. El linfoma de Burkitt se distingue en 3 subtipos con características y manifestaciones clínicas distintas:

• Endémico: en África ecuatorial es la neoplasia más frecuente entre niños; se asocia a la presencia del virus Epstein-Barr en el 95% de los casos.
• Esporádico: afecta sobre todo a niños y adultos jóvenes; constituye una tercera parte de los linfomas en niños.
• Asociado a inmunodeficiencia: en especial a la infección por VIH o en pacientes trasplantados que estén recibiendo medicamentos inmunosupresores.

La forma más habitual en España es la esporádica del adulto y representa tan sólo el 2% de todos los linfomas. Se caracteriza por un inicio muy agresivo con grandes masas ganglionares y afectación extramedular. Cuando la afectación medular es importante se le denomina Leucemia linfoblástica B madura o leucemia de Burkitt.

El tratamiento de primera línea debe iniciarse de inmediato y se basa en la quimioterapia intensiva con dosis elevadas como por su contenido. El tratamiento más habitual asocia ciclofosfamida, metotrexato, citarabina, rituximab y la profilaxis de la infiltración del sistema nervioso central. El TASPE no está indicado como tratamiento de pri­mera línea y se reserva para pacientes con mal pro­nóstico.

Linfomas periféricos de células T

Los linfomas cutáneos de células T representan aproximadamente el 4% de todos los casos de LNH y, como lo indica el término, afectan principalmente la piel. La incidencia general anual del linfoma cutáneo de células T, ajustada por edad, es de aproximadamente seis casos por millón, siendo dos veces más común en hombres que en mujeres. La incidencia aumenta con la edad, con un inicio promedio entre los 50 y 60 años de edad (Hermine, 2018).

Los dos subtipos más comunes de linfoma cutáneo de células T son micosis fungoide, que a menudo es de bajo grado (de progresión lenta) en las primeras etapas, y una forma más agresiva llamada síndrome de Sézary. También el linfoma cutáneo anaplásico de células grandes con expresión de CD30+ es una forma cutánea de linfoma de células T.

Suelen presentarse en pacientes adultos en un estadio avanzado y que se diagnostican tras la aparición de síntomas como su­doración nocturna, fiebre o pérdida de peso. La afec­ción extraganglionar es muy frecuente. La combinación de quimioterapia de tipo CHOP constituye la base de su tratamiento.

Micosis fungoide/Síndrome de Sèzary

La mayoría de los casos de micosis fungoide comienza con piel seca y un sarpullido rojo, con o sin picor asociado. Puede haber manchas rojas o áreas de piel levantada (placas), que a menudo tienen descamación en la superficie. Pueden aparecer bultos grandes o nódulos tumorales con mucho espesor, ya sea inicialmente o más tarde con la progresión de la enfermedad. Podría haber grietas en la piel que no se curan debidamente y se infectan. En las etapas posteriores, los tumores de la piel pueden ulcerarse e infectarse. En algunos casos, los linfocitos tumorales pueden causar el agrandamiento de un ganglio linfático y trasladarse a otros ganglios linfáticos. En la enfermedad avanzada, también se pueden diseminar a otras partes del cuerpo, que incluyen el hígado, el bazo y los pulmones.

La micosis fungoide es el tipo más común del linfoma cutáneo de células T. Es una neoplasia de células T maduras de tipo colaborador (Linfocitos TH, helper), cuyas manifestaciones son preferente o exclusivamente cutáneas. Su incidencia es de 0,3 casos/100.000 habitantes/año y su etiopatogenia se desconoce. El nombre de micosis fungoide proviene de los tumores de piel similares a infecciones provocadas por hongos (micosis) que pueden aparecer en las etapas avanzadas de la enfermedad, aunque no hay ninguna relación real con ninguna infección provocada por hongos. La micosis fungoide a menudo permanece limitada a la piel; de hecho, el 70-80% de los pacientes son diagnosticados en las primeras etapas, cuando solo la piel se ve afectada, y la enfermedad no se disemina a los ganglios linfáticos ni a los órganos internos. Además, en casi todos los pacientes diagnosticados con la enfermedad en las primeras etapas (manchas/placas), la afección de la piel no progresa para mostrar lesiones tumorales. En una pequeña cantidad de pacientes, la micosis fungoide progresa lentamente.

El inicio de la enfermedad tiene lugar, casi siempre, durante la vida adulta, pero pueden presentarse casos durante la adolescencia e, incluso, en la infancia. Es una forma de linfoma cuya evolución clínica sigue habitualmente el desarrollo progresivo de tres fases: parche, placa y tumoral, que refleja el inicio de la enfermedad en la epidermis y la dermis superficial (fases iniciales) para progresar con afectación en profundidad de la dermis reticular y, eventualmente, del tejido celular subcutáneo (fase tumoral).

Las lesiones iniciales se describen como máculas rojizas ligeramente descamativas que se localizan en la mitad inferior del tronco, los glúteos, la parte proximal de los muslos, la cara interna de los brazos, la región periaxilar y el área submamaria. Al menos alguna de las lesiones alcanza un tamaño notable y no es raro que sobrepasen los 10 cm; a veces muestra un curso intermitente, con lesiones que aparecen y desaparecen, lo que dificulta su diagnóstico. Algunos pacientes evolucionan hacia fases más avanzadas, caracterizadas por placas induradas de coloración variable y bien delimitadas, así como por el desarrollo de lesiones tumorales indiferenciables de otros linfomas cutáneos; en raras ocasiones, la enfermedad comienza con el desarrollo de este último tipo de lesiones sin pasar por las etapas previas.

En cualquier fase se puede presentar un cuadro de eritrodermia, casi siempre asociado a la presencia de adenopatías y un gran número de células neoplásicas circulantes (>1.000/mm3), conocido como síndrome de Sèzary, que complica alrededor del 3% de los casos de micosis fungoide y se caracteriza, además del extendido sarpullido rojo, por picor y, en ocasiones, descamación cutánea que facilitan la aparición de infecciones cutáneas.

El pronóstico individual de un paciente depende de la etapa y si la enfermedad afecta los ganglios linfáticos, la sangre u otros órganos en el cuerpo, el tipo y la extensión de las lesiones cutáneas presentes (manchas, placas o tumores), la cantidad de células de Sézary en la sangre, y la transformación a micosis fungoide de células grandes o foliculotrópica (con afectación de los folículos pilosos). El 90% de los pacientes que muestran afectación exclusivamente cutánea del tipo parche en menos del 10% de la superficie corporal en el momento del diagnóstico sobreviven más de 15 años.

Las opciones de tratamiento incluyen fototerapia, radioterapia (local y superficie cutánea total), terapia tópica, terapia sistémica, terapias biológicas o inmunitarias y quimioterapias sistémicas. Si bien los pacientes con micosis fungoide o síndrome de Sézary en las primeras etapas pueden responder bien a terapias dirigidas a la piel solamente, los pacientes con una enfermedad más avanzada pueden requerir una combinación de terapias tópicas y sistémicas. Cuando corresponda, se debería considerar el trasplante de precursores hematopoyéticos (TASPE) para pacientes con una enfermedad avanzada, resistente al tratamiento y/o agresiva.

Las terapias tópicas cutáneas incluyen a los corticosteroides y algunas formas de aplicación local de antineoplásicos, como la mecloretamina o la carmustina, aunque ninguna de ellas está autorizada – en aplicación tópica cutánea – en la Unión Europea para esta indicación. El tazaroteno es un retinoide tópico, pero no está oficialmente autorizado para esta indicación. La fototerapia puede ser empleada de diferentes formas: tratamientos UVB de banda estrecha (lesiones delgadas: manchas y/o placas delgadas) y PUVA (psoraleno más ultravioleta A), a veces en combinación con otros tratamientos. Otras terapias cutáneas incluyen el imiquimod en crema, la terapia fotodinámica y el láser de excímeros2.

La radioterapia localizada ha resultado útil para los pacientes que tienen tumores cutáneos o aquellos que han tenido una respuesta insuficiente al tratamiento. La radioterapia cutánea total con haz de electrones administrada en toda la piel es adecuada para pacientes con placas gruesas generalizadas con o sin tumores cutáneos. Las formas de la radioterapia cutánea, local y total, son eficaces en dosis bajas en el tratamiento de la micosis fungoide o el síndrome de Sézary. La radioterapia se puede usar sola, en combinación simultánea con otros tratamientos o, además, se puede usar en forma secuencial con otros tipos de terapias dirigidas a la piel o sistémicas. Pero, como ocurre con la fototerapia, la radioterapia aumenta el riesgo de daño cutáneo.

Entre las terapias sistémicas se incluyen el bexaroteno, un retinoide de administración oral que está aprobado por la EMA para el en el tratamiento del linfoma cutáneo de células T cuando no ha dado resultado al menos una terapia sistémica anterior.

La fotoféresis extracorpórea está disponible únicamente en centros seleccionados que ofrecen este tratamiento. En este procedimiento, se extrae sangre procediéndose a aislar los glóbulos blancos, incluyendo células circulantes provenientes del linfoma cutáneo de células T, se aíslan y se tratan con psoraleno, que sensibiliza las células ante la luz ultravioleta. Los rayos UVA irradian las células, lo que, junto con el fármaco, daña el ADN de las células del linfoma cutáneo de células T. Posteriormente, las células se devuelven al paciente. El proceso no solo lesiona los linfocitos T tumorales sino que induce una respuesta inmunitaria. Sin embargo, el procedimiento debe repetirse varias veces para obtener el máximo efecto. La fotoféresis extracorpórea tiene la mayor eficacia en pacientes con afectación de la sangre, como es el caso en el síndrome de Sézary.

La quimioterapia convencional no ha podido curar el linfoma cutáneo extendido, y los estudios que usan la quimioterapia combinada con la radioterapia en pacientes con la enfermedad en las primeras etapas no han tenido mucho éxito. Sin embargo, ciertas quimioterapias de un solo fármaco han mostrado beneficios en pacientes con una enfermedad muy agresiva (especialmente, con transformación a células grandes), o pacientes cuya enfermedad no responde a las terapias sistémicas menos intensas, entre ellas el metotrexato, la gemcitabina, la doxorubicina, el etopósido y el clorambucilo. Varios estudios han mostrado resultados exitosos con el alotrasplante de células madre de intensidad reducida en pacientes con micosis fungoide y síndrome de Sézary.

linfoma anaplásico de células grandes (LACG)

El linfoma anaplásico de células grandes es una variedad de linfoma no Hodgkin que deriva de linfocitos T, y de la que existen dos formas: la sistémica y la cutánea. Representa aproximadamen­te el 3% de todos los LNH en adultos y el 10-30% de los linfomas infantiles, un 25% de todos los linfomas cutáneos de células T. Tiene la peculiaridad de expresar la proteína CD30. Se trata de una forma tumoral muy agresiva. En cualquier caso, la evolución clínica depende en buena medida del estatus ALK. La forma cutánea se presenta a veces como un nódulo benigno (no canceroso) que desaparece por sí solo o se disemina a muchos lugares en la piel, aunque sin carácter maligno.

La cinasa del linfoma anaplásico (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) es también conocida como receptor de la tirosina cinasa de ALK o CD246. Se trata de un enzima que en los seres humanos está codificada por el gen ALK y que desempeña un papel importante en el desarrollo del cerebro y ejerce sus efectos sobre neuronas específicas. Sin embargo, el gen ALK puede actuar como un oncogén de tres maneras diferentes: mediante la formación de un gen de fusión con otros genes, mediante la obtención de copias adicionales de genes o con mutaciones del código de ADN para el propio gen. Un determinado trasvase de material genético o translocación entre los cromosomas 2 y 5, denominado t(2;5)(p23; q35), está asociada con aproximadamente el 60 % de los casos de linfoma anaplásico de células grandes. La translocación crea un gen de fusión de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) y de la nucleofosmina (NPM), de tal manera que la fracción 3’ de la ALK (proveniente del cromosoma 2 y que codifica para el dominio catalítico), está fusionada a la porción 5’ de NPM, proveniente del cromosoma 5. El producto de fusión formado (NPM/ALK) se traduce en una proteína quimérica denominada p80, que es oncogénica y característica de este tipo tumoral. El gen de fusión de EML4-ALK es responsable de aproximadamente el 2-5 % de los casos cáncer de pulmón no microcítico.

Puede presentarse a cualquier edad, aunque predomina en adultos y ancianos. No obstante, el tipo ALK+ es más fre­cuente en menores de 30 años y predomina en varo­nes. La forma ALK- (negativa) es más frecuente en ma­yores, sin diferencia entre sexos. La mayoría de los pacientes presentan enfermedad avanzada, con sínto­mas sistémicos (sobre todo fiebre elevada) y afecta­ción extranodal. La médula ósea está infiltrada en un elevado número de casos.

La lesión típica consiste en nódulos o tumores solitarios, a menudo ulcerados, localizados en las extremidades. Los pacientes no suelen desarrollar síntomas sistémicos asociados, al contrario de lo que ocurre en el LACG ganglionar. En ocasiones, puede existir afectación cutánea multicéntrica, así como diseminación extracutánea, generalmente a ganglios linfáticos regionales. Las lesiones pueden regresar espontáneamente, aunque con una alta tasa de recidiva. En la mayoría de los pacientes el pronóstico es favorable, con una supervivencia media a los 5 años de aproximadamente el 90%. Se considera factor de buen pronóstico la regresión espontánea de las lesiones y de mal pronóstico la extensión extracutánea del tumor. El LACG es el linfoma cutáneo más común en pacientes infectados por el VIH, en los que el pronóstico es infausto.

La combinación de quimioterapia de tipo CHOP o ABVD a la que en estadios localizados puede añadirse la ra­dioterapia, constituye la base del tratamiento del lin­foma anaplásico de células grandes y la respuesta completa se obtie­ne en el 70-80% de los pacientes ALK+, con una supervivencia a los cinco años del 60% de los pacientes.

Más recientemente, varios agentes nuevos han ofrecido la oportunidad de un cambio en el paradigma para el manejo de las formas de LACG, tanto quimiosensibles como resistentes a la quimioterapia. El desarrollo de inhibidores de ALK después de la identificación del gen de fusión EML4-ALK en el cáncer de pulmón no microcítico ha abierto nuevas posibilidades para LACG ALK+. La expresión uniforme de CD30 en la superficie celular de LACG ha dado la oportunidad para la terapia con anticuerpos anti-CD30. Por otro lado, la reevaluación de la vinblastina, que ha demostrado una notable actividad como agente único incluso frente a una enfermedad recurrente, ha llevado a la consideración de un enfoque revisado para la terapia de primera línea. El advenimiento de inmunoterapias como nivolumab y pembrolizumab también ha proporcionado otra opción (Prokoph, 2018).

Otras formas de linfoma periférico de células T

El linfoma de células T de adulto vinculado a la infección por el virus HTLV-1 se clasifica en varios subtipos. Los subtipos incipiente y crónico crecen lentamente. A menudo se mantienen bajo observación sin tratamiento, siempre y cuando no causen problemas que no sea la leve hinchazón de los ganglios linfáticos. Si el tratamiento es necesario, una opción es administrar interferón alfa y zidovudina para combatir la infección HTLV-1. En caso de que el linfoma afecte la piel, se puede tratar con radioterapia. La quimioterapia se fundamenta en el régimen CHOP u otras combinaciones. El subtipo agudo también se puede tratar con medicamentos antivirales o quimioterapia; si responde bien a este tratamiento, se puede considerar un TPH.

Por su parte, el linfoma angioinmunoblástico de células T, que suele ser de rápido crecimiento, se puede tratar primero sólo con corticosteroides (prednisona, dexametasona), especialmente en pacientes de más edad quienes tendrían dificultad para tolerar la quimioterapia. En caso de requerirse la quimioterapia, la combinación habitualmente seleccionada es CHOP, aunque si el linfoma sólo se encuentra en un área, la radioterapia podría ser una opción. En pocos casos, la quimioterapia produce remisiones a largo plazo, por lo que a menudo se sugiere un TASPE después de la quimioterapia inicial.

El linfoma extraganglionar de células T/NK es muy poco común y habitualmente se encuentra confinado en los conductos nasales. También puede afectar los senos paranasales, el techo de la boca, la tráquea, la piel, el estómago y el intestino. La mayoría de los casos de linfoma extraganglionar de células CN/T tienen virus de Epstein-Barr en las células tumorales. A veces, se presenta un síndrome hemofagocítico, caracterizado por elevados recuentos de histiocitos y células T activas, lo que produce cuadros graves de inflamación. Los pacientes con la enfermedad en las etapas iniciales que no son aptos para quimioterapia pueden ser tratados con radioterapia sola, aunque la mayoría de los pacientes son tratados con ambos tipos de tratamiento. En los casos refractarios se recurre al TPH.

Por lo general, el linfoma de células T asociado a enteropatía se desarrolla en el intestino delgado o el colon. El tratamiento principal es la quimioterapia intensiva con varios medicamentos, habitualmente el régimen CHOP. Si el linfoma sólo se encuentra en un área, también se puede usar radioterapia. Pero si estos tratamientos funcionan, se puede originar una perforación en el intestino a medida que las células de linfoma mueren, por lo que es posible que se realice primero una cirugía para extraer la parte del intestino que contiene el linfoma. Si el linfoma responde a la quimioterapia, un trasplante de células madre pudiera ser una opción.

Linfoma linfoblástico de células T (leucemia linfoblástica aguda)

El linfoma linfoblástico afecta especialmente a niños. Se clasifica según las células precursoras, B o T, aunque este último es el más habitual. Las células tumorales son las mismas que las de la leucemia linfoblástica aguda (LLA); de hecho, la enfermedad solo se clasifica como linfoma linfoblástico y se trata como tal si la proporción de blastos en la médula ósea es inferior al 25% y no existen blastos en sangre periférica; en caso contrario, se clasifica como leucemia linfoblástica aguda (LLA). Más del 90% de los pacientes se halla en estadios avanzados de la enfermedad y un 60% acaba desarrollando leucemia linfoblástica aguda (LLA).

La combinación de quimioterapia habitual en otros linfomas agresivos. Por ello, el tratamiento debe basarse en esquemas propios de la LAL para conseguir tasas de remisión elevadas (70-90%) en ni­ños y muchos menores en adultos. Debido a la pobre respuesta al tratamiento en adultos, en ocasiones se recomienda la administración de altas dosis de qui­mioterapia seguidas de un TPH autólogo o, fun­damentalmente, alogénico.

Otros linfomas no-Hodgkin de crecimiento rápido

La granulomatosis linfomatoide afecta principalmente a los pulmones, aunque también puede hacerlo a los senos paranasales, la piel, los riñones y el sistema nervioso central. Las células tumorales invaden los vasos sanguíneos de las zonas afectadas y destruye el tejido. Se suele recurrir a la quimioterapia intratecal e incluso a la radioterapia dirigida al encéfalo ya que a veces las células tumorales se diseminan a este órgano.

El linfoma intravascular de células B grandes o linfomatosis intravascular afecta los vasos sanguíneos, especialmente los pequeños vasos del encéfalo, el riñón, el pulmón y la piel. Precisamente, la obstrucción de los vasos sanguíneos es la causa de los signos y síntomas del linfoma intravascular de células B grandes.

El trastorno linfoproliferativo postrasplante se presenta en pacientes sometidos a un trasplante de órganos (corazón, pulmón, hígado, riñón o páncreas) que están sometidos a una intensa terapia imunosupresora durante largos periodos o incluso de forma permanente. La mayoría de los casos afectan las células B y contienen el virus de Epstein-Barr en las células.

Finalmente, el linfoma histiocítico es un tipo de linfoma muy poco frecuente y de crecimiento muy rápido. Su origen (linfocitos T o B) es incierto y no responde satisfactoriamente al tratamiento con quimioterapia estándar.

Bibliografía