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Revista PAM: 414

Número 414, Junio 2018

Intercambiabilidad de vacunas

Es frecuente que lleguen a las farmacias prescripciones de vacunas que en ese momento no tenemos en stock o bien que están en desabastecimiento. ¿Cómo debemos proceder para atender a la demanda de los pacientes actuando de acuerdo a las recomendaciones científicas y la normativa legal?

En primer lugar, es importante recordar que las vacunas son medicamentos no sustituibles, por la Orden SCO/2874/2007, de 28 de septiembre, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. En el acto de dispensación no se puede cambiar una marca por otra. Se debe dispensar siempre la marca prescrita; si no la tenemos en ese momento en la farmacia, hemos de pedirla.

Pero, ¿qué pasa cuando la marca prescrita está en desabastecimiento? ¿Cómo debemos actuar? Veamos cada caso:

  • Si es la primera dosis, debemos comprobar que existe otra especialidad con la misma composición y mismas indicaciones, que la edad del paciente está dentro de las edades para los que la vacuna está indicada en ficha técnica y que no es alérgico a ninguno de los componentes. Una vez comprobados estos datos, derivaremos al médico para que prescriba la marca disponible en el mercado.
  • Si no es la primera dosis, la regla general es continuar la vacunación con la especialidad con la que se comenzó a vacunar, informarnos si es posible de cuánto va a durar el desabastecimiento y comprobar en función de las dosis que se le han administrado y cuando las recibió si podemos esperar para continuar la vacunación con la misma marca. Cuando esto no es posible, en las fichas técnicas de algunas vacunas se refleja que, aunque no es lo ideal, se puede proceder a intercambiar con el fin de lograr la mejor inmunización posible de nuestros pacientes.

Vacunas que pueden intercambiarse según fichas técnicas (y siempre y cuando todas las demás posibilidades se han agotado) son por ejemplo varicela y hepatitis B, sin embargo, otras vacunas no han demostrado ser intercambiables, como es el caso de las vacunas de virus de papiloma humano, o la de meningococo C; la reciente publicación de un estudio realizado en Reino Unido, en el que se utilizaron de forma indistinta vacunas frente al meningococo C con diferentes carriers (MenC-TT o MenC-CRM), concluye que estas vacunas no son intercambiables.

Ante cualquier duda acerca de intercambiabilidad de vacunas, podemos consultar al CIM (Centro de Información del Medicamento) de cada Colegio Profesional o bien al CAV (Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría), que tiene en su página web un apartado donde se pueden formular preguntas.

Bibliografía

Vacuna de fiebre amarilla: reacciones adversas

En España, actualmente, existe una única vacuna contra la fiebre amarilla comercializada, se llama Stamaril® (Sanofi Pasteur). Es un sobrenadante liofilizado de centrifugado de embrión homogeneizado. Como se trata, al igual que la mayoría de las vacunas, de un medicamento termosensible, debe conservarse a temperaturas entre 2º y 8º C. En el momento de su administración se reconstituye con su diluyente, que es solución salina fisiológica estéril, y una vez reconstituida debe ser administrada antes de una hora, periodo tras el cual debe desecharse.

La mayoría de los eventos adversos notificados son clasificados como no graves (38 por 100.000 dosis), dentro de los cuales, los más descritos son dolores de cabeza leves, dolor muscular y fiebre ligera. También se describen entre los más frecuentes calor, dolor, hinchazón y eritema en el punto de inyección que puede durar hasta una semana.

Existen tres eventos adversos graves bien definidos que pueden aparecer después de la administración de la vacuna:

  • Hipersensibilidad y reacciones anafilácticas: suelen ocurrir en personas con antecedentes de alergia al huevo u otras sustancias, aunque se han dado casos en pacientes sin antecedentes de reacciones a los componentes de la vacuna. La incidencia notificada de esta reacción adversa está entre 0.8 y 1.8 casos por 100.000 dosis distribuidas.
  • Encefalitis postvacunal: Se puede manifestar como meningoencefalitis, cuando el virus de la vacuna infecta a través del sistema nervioso central las meninges o el cerebro, o bien con otros síndromes de naturaleza autoinmune, como pueden ser encefalomielitis diseminada aguda, parálisis bulbar o síndrome de Guillain-Barré. Para estos síndromes autoinmunes el tratamiento indicado es inmunoglobulina intravenosa, corticoides y plasmaféresis.
  • Enfermedad viscerotrópica: Es un cuadro similar al de la enfermedad adquirida de forma natural con el virus, que infecta todos los tejidos de huésped. Suele comenzar con fiebre y otros síntomas inespecíficos durante la primera semana tras la vacunación. Posteriormente puede producirse ictericia, trombocitopenia, elevación de las transaminasas hepáticas, leucopenia o leucocitosis, hipotensión, hemorragia, insuficiencia renal que requiere hemodiálisis e insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica. Este raro efecto secundario (de 0.3 a 0.4 casos por 100.000 dosis administradas) ocurre tras la primera dosis de la vacuna, y no hay notificados casos en la administración de dosis de refuerzo.

Bibliografía

Enfermedades raras y vacunas

Las enfermedades raras. un panorama infinitamente diverso

Como enfermedades raras entendemos aquellas patologías que afectan a un número reducido de pacientes, donde la incidencia máxima establecida para clasificar una enfermedad como rara es que afecte a menos de una de cada dos mil personas. Aunque son poco frecuentes, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), existen cerca de 7.000 enfermedades raras que afectan al 7% de la población mundial. En total, se estima que en España existen más de 3 millones de personas con enfermedades poco frecuentes.

Como son enfermedades de muy baja prevalencia, muchas veces estos pacientes encuentran dificultades tanto en el diagnóstico, como en encajar en protocolos de tratamiento e incluso en acceder a los tratamientos en sí, muchos de los cuales se obtienen por vías diferentes a la habitual de comercialización debido a su escasa rentabilidad, son los conocidos como medicamentos huérfanos.

Por la complejidad, la frecuente cronicidad, la incertidumbre y la fragilidad de estos pacientes, la prevención se convierte en una estrategia clave a la hora de evitar posibles enfermedades inmunoprevenibles que pueden agravar su patología de base, por tanto las vacunas, si bien son una herramienta fundamental para la población en general, se convierten en armas imprescindibles para optimizar la futura calidad de vida de estos pacientes, a menudo pluripatológicos y polimedicados.

Por otra parte, nos resulta imposible desarrollar unas indicaciones generales sobre vacunación en enfermedades raras, debido a la diversidad enorme de pacientes en cuanto a síndromes y patologías, así que el objetivo de nuestro artículo es acercarnos a las condiciones comunes de muchas de estas personas, como veremos a continuación, y proporcionar a través de ellas pautas sencillas con el fin de alinearnos desde la farmacia comunitaria, con el resto de sanitarios que los atienden, en el ámbito de las vacunas.

Pacientes inmunodeprimidos

La inmunodepresión es una de las características más comunes de estos pacientes, bien por los tratamientos inmunodepresores que reciben o por la propia patología. Estas personas tienen más tendencia a las infecciones y estas además suelen cursar con más gravedad, así que la vacunación está más que indicada (y casi siempre financiada), aunque hay que confeccionar calendarios individualizados y tener en cuenta determinadas consideraciones que describimos a continuación.

Si es posible, se debe vacunar al paciente antes de comenzar el tratamiento inmunosupresor. Las vacunas vivas en general, están contraindicadas en pacientes inmunodeprimidos, así que se deben administrar como mínimo 4 semanas antes de la inmunosupresión, mientras que las inactivadas se recomiendan al menos 2 semanas antes.

Si no ha sido posible vacunar antes, durante la inmunosupresión es seguro administrar vacunas inactivadas, polisacáridas y toxoides, pero habría que monitorizar después para comprobar que los pacientes estén protegidos o repetir la vacunación a los 3 meses de terminar el tratamiento.

Después del tratamiento inmunosupresor hay que esperar un tiempo para inmunizar (1 mes si es inmunosupresión con corticoides, 3 en general y 6 si se trata de fármacos biológicos tipo Infliximab o Rituximab, usados por ejemplo en pacientes refractarios con Trombocitemia inmune primaria).

En los pacientes que están en tratamiento crónico con inmunoglobulinas por inmunodeficiencias primarias, lo ideal es vacunar antes del tratamiento o entre ciclos, cuando los niveles de inmunoglobulinas hayan caído.

Pacientes sometidos a quimioterapia o radioterapia: aquí destacaremos la importancia de vacunar a niños leucémicos frente a varicela, y que además está indicado revacunar de 3 a 6 meses después de completar el tratamiento.

Con respecto a los pacientes en tratamiento con corticoides, cabe resaltar que no se considera tratamiento inmunosupresor si:

  • El tratamiento dura menos de dos semanas con dosis bajas o moderadas de fármaco (menos de 2 mg/kg/día).
  • El tratamiento es largo pero alternando días y con corticoides de actividad corta.
  • El tratamiento es a dosis fisiológicas de mantenimiento en inhalador, tópico o intraarticular.

Vacunas recomendadas:

  • Difteria, tétanos y tosferina (tosferina de baja carga antigénica para adultos): 0-1-6 meses con recuerdo cada 10 años.
  • Haemophilus influenzae tipo b: independientemente de la edad del paciente.
  • Polio inactivada.
  • Hepatitis: VHB administración lo más precoz posible, con pauta acelerada de 0-7-21 días si es necesario y una dosis a los 6 meses. En mayores de 1 año es de elección la vacuna de hepatitis A+B si no se ha vacunado ya con la B.
  • Neumococo: Conjugada 13valente + polisacárida 23v a los 2 meses mínimo + 23v cada 5 años.
  • Meningococo: en función de la inmunodepresión, se vacunará con meningococo C, bien A, C, W e Y (por ejemplo en tratamiento con Eculizumab, usado en la hemoglobinuria paroxística nocturna) o bien meningococo B.
  • Gripe: a todos los mayores de 6 meses.
  • Virus del Papiloma Humano: con dos o tres dosis en función de la edad.

Pacientes crónicos y trasplantados

  • Enfermedades inflamatorias intestinales: Estos pacientes tienen el sistema inmunitario debilitado por dos motivos: la inmunosupresión que produce la enfermedad en sí y los tratamientos que frecuentemente se asocian (las personas con enfermedad de Behçet son ejemplo de ello, por la deriva a ulceraciones intestinales y/o tratamientos inmunosupresores) por tanto tienen más riesgo de sepsis fulminante por neumococo, neumonía por varicela y mayor riesgo de herpes zóster, hepatitis B y papiloma, sobre todo en mujeres con enfermedad de Crohn. Los pacientes con colitis ulcerosa tienen más riesgo de infección por microorganismos capsulados.
  • Pacientes sin bazo (como en algunos pacientes con mielofibrosis ideopática) o con enfermedades que producen asplenia funcional: también tienen más riesgo de infecciones por bacterias capsuladas como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis.
  • Insuficiencia renal, como ejemplo puede aparecer en la enfermedad de Fabry: Se considera insuficiencia renal si tiene un filtrado glomerular inferior a 60 ml/min/1.73m2 o más. Son pacientes especialmente susceptibles a hepatitis B, neumococo y gripe. La insuficiencia renal por sí misma no es contraindicación para la administración de vacunas atenuadas, así que estos pacientes recibirán las vacunas correspondientes a su calendario vacunal, situación de paciente crónico, posibles viajes etc. Cabe señalar que existe una vacuna de hepatitis B con doble dosis antigénica (Fendrix®) para pacientes con insuficiencia renal avanzada.
  • Enfermedad cardiaca, como en la enfermedad de Pompe o la enfermedad de Wilson: Se recomienda vacunación con difteria y tétanos, gripe y neumococo.
  • Enfermedad respiratoria crónica, como la fibrosis quística. Estos pacientes deben vacunarse de difteria y tétanos, gripe, neumococo y hepatitis B.
  • Enfermedad hepática, como en la Tirosinemia tipo 1: Tienen, además de Difteria y tétanos, gripe, neumococo y hepatitis B, recomendada la hepatitis A, ya que tiene mayor riesgo que el resto de los crónicos, de sufrir hepatitis fulminante.

Cuando un paciente se somete a un trasplante, como siempre, lo ideal es vacunar antes de la intervención, ya que obtendremos mejor respuesta inmune (suponiendo que antes del trasplante no está inmunodeprimido).

Cuando esto no es posible, esperaremos 6 meses para administrar vacunas inactivadas y en general está contraindicada la administración de vacunas vivas. Si han transcurrido más de 10 años, se administrará una dosis de difteria y tétanos previamente al trasplante. La vacuna de hepatitis A es prioritaria ante un trasplante hepático y su pauta recomendada es 0 y 6 meses. Se recomienda comprobar la respuesta vacunal y si no hay respuesta, se debería administrar una tercera dosis de vacuna y volver a valorar la respuesta. La vacuna de Haemophilus influenzae tipo B así mismo se considera prioritaria en trasplante pulmonar, aunque se recomienda en todos los trasplantes.

Cuando hay que interrumpir la pauta vacunal porque se requiere trasplante urgente, se consideran válidas las dosis pretrasplante siempre que el paciente no estuviera inmunodeprimido.

Personas que conviven con estos pacientes

Los convivientes de pacientes inmunodeprimidos, deben recibir la vacuna de la gripe inactivada en cada campaña. El CDC (Center of Disease and Control) recomienda también para estos familiares, triple vírica, varicela y herpes zóster (con respecto a estas dos últimas vacunas, el paciente debe evitar contacto con los vacunados si presentan vesículas después de la vacunación).

Otra precaución a tener en cuenta cuando dispensemos vacunas de rotavirus es que si el bebé convive con un paciente muy inmunodeprimido, éste debe evitar cambiarle los pañales las 4 semanas posteriores a la vacunación.

Cuando un conviviente padezca una enfermedad infecciosa, debe evitar el contacto con el paciente inmunodeprimido.

Bibliografía

Colirios

Resumen

La oftalmología es una de las especialidades médicas que más frecuentemente debe recurrir a la formulación magistral de medicamentos dada la escasez de alternativas terapéuticas que ofrece la industria farmacéutica para el tratamiento de algunas patologías oculares. Este artículo pretende ofrecer un acercamiento a la formulación magistral oftalmológica para el farmacéutico comunitario. El objetivo es mostrar herramientas básicas para enfrentarse a los colirios más habituales en el ámbito extrahospitalario. En él se repasarán someramente las peculiaridades de la vía tópica ocular y se describirá el proceso general para la elaboración de colirios. En un artículo posterior se concretarán los protocolos de elaboración de algunos de los colirios habitualmente prescritos en el ámbito ambulatorio. La elaboración de colirios autólogos a base de suero o plasma sanguíneo del propio paciente se describirá en un tercer artículo.

1. introducción

La administración tópica oftálmica es ampliamente utilizada, ya que se trata de una vía no invasiva y que goza de buena tolerancia por parte del paciente. Entre estas formas farmacéuticas de administración tópica ocular, los preparados más usados por su facilidad de aplicación son los colirios.

En general, se entiende por colirio cualquier formulación medicamentosa líquida destinada a ser instilada sobre la mucosa oftálmica, con el objeto de tratar afecciones del globo ocular, incluyendo los párpados, la conjuntiva y la córnea.

Según la Real Farmacopea Española (RFE), se definen como disoluciones o suspensiones estériles, acuosas u oleosas, de uno o más principios activos, destinadas a su instilación en el ojo, con fines terapéuticos o de diagnóstico(1).

2. CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS

La farmacoterapia de las patologías oftálmicas requiere que la concentración de fármaco en los tejidos oculares sea elevada. Dependiendo de la patología a tratar, interesa que la sustancia activa acceda a una zona u otra(2), para ello tiene que atravesar distintas barreras biológicas (Figura 1), pero debe evitarse en lo posible que se incorpore a la circulación sistémica. La localización de las dianas farmacológicas oculares se puede resumir del siguiente modo:

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Figura 1. Principales estructuras del globo ocular.

  • Superficie ocular: conjuntivitis, ojo seco, queratitis, blefaritis…
  • Segmento anterior: glaucoma, uveítis anterior, dilatación pupilar en consulta…
  • Segmento posterior: endoftalmitis, degeneración macular, patologías de nervio óptico, enfermedades retinianas…

La superficie ocular es una barrera protectora que limita el paso de cualquier agente externo hacia el interior del ojo, y es la causa fundamental de la baja biodisponibilidad de las sustancias activas que se administran por vía tópica. El acceso de estas a estructuras internas del ojo se realiza, fundamentalmente, a través de la córnea.

3. FARMACOCINÉTICA DE LA ADMINISTRACIÓN TÓPICA OCULAR(3, 4)

La cantidad de fármaco que es capaz de acceder a esas estructuras (biodisponibilidad en el interior del globo ocular) es muy reducida debido a una serie de fenómenos que se citan a continuación.

3.1. Dilución en el fluido lagrimal

Cuando se instila un colirio en el saco conjuntival, este se mezcla rápidamente con el fluido lagrimal, con la consiguiente disminución de la concentración de los fármacos. La dilución será mayor si se incrementa la secreción lacrimal porque se aplica un producto irritante (a menor concentración de fármaco, menor cantidad del mismo accederá a la biofase).

3.2. Incorporación a la película precorneal

La superficie ocular se encuentra recubierta por una película continua de que se denomina película precorneal o film lagrimal. La estabilidad de este film es de gran importancia para la salud ocular. Incluye componentes mucinoso (formado por distintos tipos de mucina que se unen al epitelio corneal); acuoso (que contiene proteínas y electrolitos que mantienen el pH de la lágrima) y lipídico (que aporta tensión superficial, impide la evaporación y estabiliza el film).

3.3. Penetración a través de la barrera corneal

La córnea está constituida por tejidos superpuestos (epitelio, estroma y endotelio) que carecen de irrigación. Mientras que epitelio y endotelio tienen carácter lipídico, el estroma es de naturaleza hidrofílica. Por este motivo la principal característica que condiciona la absorción corneal de un fármaco es su coeficiente de reparto lípido/agua (K), de modo que los de mayor biodisponiblidad son aquellos cuyo K es próximo a 1.

3.4. Penetración conjuntival

Durante mucho tiempo, se ha considerado a la conjuntiva únicamente como una vía de eliminación. Hoy en día se sabe que hay ciertas sustancias capaces de atravesar esta barrera, llegando incluso a alcanzar, en ciertas ocasiones, el segmento posterior del ojo.

3.5. Llegada al humor acuoso y al iris

Solo un bajo porcentaje de la dosis administrada (1-5%) es capaz de llegar al humor acuoso, donde se puede establecer un equilibrio con los tejidos de la cámara anterior. En el iris se va a obtener una concentración igual o superior a la del humor acuoso. Este es un hecho a tener en cuenta, ya que diversas sustancias medicinales, como los alcaloides, corticoides y antibióticos, se usan para el tratamiento de patologías que afectan a la cámara anterior del ojo.

3.6. Distribución, metabolismo y eliminación

Cuando la sustancia activa alcanza la cámara anterior, el propio flujo natural del humor acuoso arrastra la molécula de fármaco y promueve su eliminación. La vía tópica ocular no se suele utilizar para tratar patologías que afectan al polo posterior, en estos casos se prefieren otras vías de administración, por ejemplo las inyecciones intravítreas.

4. FACTORES QUE AFECTAN A LA BIODISPONIBILIDAD(5, 6)

4.1. Fisiológicos

  • Alteraciones del fluido lagrimal: si se administra el colirio en un ojo hipersecretor, éste se diluirá en exceso en la lágrima disminuyendo la biodisponibilidad. Sin embargo, si hay escasez de lágrimas o la película precorneal es inestable, se produce una sobreexposición al fármaco o a los excipientes. También puede aumentar la irritación provocada por la instilación, al no ejercer la lágrima su función amortiguadora de pH y osmolaridad.
  • Integridad del epitelio corneal: las lesiones epiteliales aumentan la permeabilidad y por tanto, la posible penetración de sustancias medicinales.
  • Drenaje lagrimal: desde el momento de la instilación, la solución drena desde la superficie lagrimal hacia el conducto nasolagrimal, con el consiguiente paso a circulación sistémica (absorción no productiva).
  • Unión del fármaco a proteínas: la unión de los fármacos a las proteínas de las lágrimas, de la córnea y del humor acuoso puede provocar una disminución de la eficacia terapéutica.
  • Pérdida por biotransformación: en la córnea, humor acuoso y tejidos colindantes, donde el tiempo de permanencia aumenta, se pueden originar pérdidas apreciables de fármaco por metabolización.

4.2. Fisicoquímicos

• Osmolaridad

La presión osmótica de las lágrimas se corresponde con la de una solución de cloruro sódico al 0,9%, es decir un valor de osmolaridad cercano a 300 miliosmoles/litro.

La osmolaridad de los medicamentos oftálmicos no suele sobrepasar estos límites y además, la rápida dilución con las lágrimas disminuye el posible riesgo de irritación, no viéndose afectada, apreciablemente, la biodisponibilidad. Las soluciones hipotónicas son peor toleradas y favorecen el lagrimeo, pero aumentan la permeabilidad del epitelio corneal.

• pH

El pH mejor tolerado es 6,6 a 7,8, valor similar al de las lágrimas naturales, En general, se admite que valores de pH comprendidos entre 3,5-10,5 son relativamente bien tolerados, ya que el fluido lacrimal tiene cierta capacidad amortiguadora. La administración de soluciones con pH fuera del intervalo recomendado provoca lagrimeo y por tanto, favorece la pérdida del fármaco y disminuye la biodisponibilidad.

• Tensión superficial

El valor de tensión superficial de la película precorneal está comprendido entre 43,6 y 46,6 mN/m para pacientes normales y de 49,6 mN/m para pacientes de ojo seco. Los tensioactivos disminuyen la tensión superficial de la formula, favoreciendo su miscibilidad con la película precorneal. Además, alteran la permeabilidad del epitelio corneal incrementando la penetración del principio activo. Cuando se utilizan de forma habitual, presentan cierta toxicidad sobre la córnea, por lo que no se recomienda su empleo en patologías crónicas.

• Viscosidad

Generalmente se emplean formulaciones cuya viscosidad oscila entre 15 y 25 centipoises (cps). Un exceso de viscosidad (>50 cps) puede obstruir el canal lagrimal. Además, por encima de 55 cps se produce visión borrosa y se dificulta el paso a través de las barreras biológicas.

5. COMPONENTES DE LOS COLIRIOS(7, 8)

5.1. Principios activos

En general, la necesidad de formular surge cuando se precisan fármacos no comercializados o concentraciones no disponibles. Los principios activos se pueden adquirir como materia prima pero en oftalmología es frecuente que sea necesario partir de otros medicamentos comerciales, generalmente destinados a uso parenteral.

5.2. Vehículos

En términos generales se distingue entre vehículos acuosos y oleosos. Los primeros son los más utilizados, mientras que los oleosos se usan para formular colirios que contienen principios activos inestables o insolubles en medio acuoso.

Los vehículos acuosos de uso más frecuente son agua para inyección, suero salino isotónico estéril (SF) y solución salina balanceada (BSS®) (Tabla 1). En la mayor parte de los casos, cuando la concentración de principio activo es baja (inferior al 2,5-3%), el fármaco puede disolverse directamente en un vehículo isotónico como el SF. Las soluciones obtenidas son ligeramente hipertónicas, pero bien toleradas.

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5.3. Coadyuvantes

• Agentes viscosizantes

Se utilizan polímeros de alto peso molecular (Tabla 2) sobre todo derivados celulósicos como carboximetilcelulosa (Carmelosa) o hidroxipropilmetilcelulosa (Hipromelosa). Otros ejemplos son el hialuronato sódico y el alcohol polivinílico (PVA).

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• Agentes conservantes

Los más habituales son los compuestos de amonio cuaternario (cloruro de benzalconio), mercuriales (timerosal), biguanidas (clorhexidina) o agentes quelantes (EDTA) (Tabla 3).

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El cloruro de benzalconio (BAC) es el conservante más empleado debido a su estabilidad, excelentes propiedades antimicrobianas en medio ácido y largo periodo de validez. Su principal inconveniente es la toxicidad que ejerce a medio y largo plazo sobre el epitelio corneal y la película lagrimal(10,11). Además debe tenerse en cuenta su posible retención en los distintos filtros en función del tamaño de poro y el material de la membrana.

• Otros coadyuvantes

  • Antioxidantes: se emplean cuando el principio activo es fácilmente degradable por oxidación. Algunos ejemplos se recogen en la Tabla 4.

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  • Humectantes: son agentes surfactantes usados para mejorar la solubilidad del principio activo, estabilizar las suspensiones o para conseguir una mayor claridad de la disolución. Se suelen utilizar poloxamer, laurilsulfato sódico o tiloxapol.
  • Correctores de tonicidad: los más habituales son cloruro sódico, cloruro potásico y propilenglicol.
  • Correctores de pH: se emplean generalmente hidróxido sódico y ácido clorhídrico.
  • Sistemas tampón: son usuales el cítrico-citrato, acético-acetato y la solución de fosfatos de Sörensen.

6. REQUERIMIENTOS DE LOS COLIRIOS

6.1. Esterilidad

Es el requisito más importante de las formulaciones oftálmicas. Los métodos empleados con mayor frecuencia para conseguirla son:

  • Filtración esterilizante: consiste en someter a filtración el producto usando filtros de membrana con tamaño nominal de poro de 0,22 μm o menor. Cuando se emplea este método es importante asegurarse de que ningún componente de la formulación será retenido en el material del filtro. Es el método más sencillo, pero su mayor inconveniente es que no es válido para suspensiones, pomadas o geles. Habitualmente es el último paso del proceso de fabricación. Para llevar a cabo la filtración esterilizante, la solución se pone en una jeringa y a continuación se coloca un filtro de 0,22 micras, de forma que al apretar el émbolo la solución filtrada se deposite directamente en el recipiente donde va a ser dispensada.
  • Esterilización por calor seco: se suele usar para vehículos oleosos o componentes no termolábiles en polvo.
  • Esterilización por vapor: el autoclavado del preparado en su envase final puede ser una opción para suspensiones o geles, si su estabilidad lo permite.

6.2. pH

Lo ideal es que los colirios tengan un pH cercano a la neutralidad pero, como ya se ha comentado, esto no es siempre posible debido a problemas de estabilidad.

6.3. Transparencia

Los colirios en forma de soluciones han de ser límpidos y estar libres de partículas. Las suspensiones pueden presentar un sedimento, pero este debe redispersarse fácilmente por agitación, de modo que resulte una suspensión suficientemente estable para permitir la administración de la dosis correcta. El tamaño de partícula en estos casos no debe superar las 50 micras, ya que de lo contrario se pueden producir abrasiones en la córnea.

7. PROCEDIMIENTOS GENERALES PARA LA ELABORACIÓN DE COLIRIOS

Todos los productos oftálmicos deben ser preparados en cabina de flujo laminar (aquellos que sean citotóxicos o peligrosos en cabina de seguridad biológica) por personal entrenado y competente y de acuerdo con las normas de correcta fabricación (Figura 2).

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Figura 2. Etapas generales de la preparación de colirios.

7.1. Consejos durante el proceso de fabricación(7)

  • Realizar los cálculos matemáticos de las diluciones antes de empezar la preparación.
  • Para conseguir la mayor precisión en la medida de los volúmenes, emplear la jeringa de menor capacidad que permita medir el volumen necesario. Si con una sola jeringa no es suficiente, se llevan a cabo dos medidas, con jeringas de la capacidad adecuada. La precisión aumenta cuanto mayor es el volumen preparado, ya que se minimiza el efecto de los posibles errores cometidos en las medidas intermedias, inherentes a la imprecisión de los instrumentos de medida (jeringas, etc.). Sin embargo, debido al corto periodo de validez de la mayoría de estas formulaciones, no siempre es razonable preparar grandes cantidades. El volumen a elaborar se optimiza en función de la duración prevista del tratamiento y la estabilidad del preparado.
  • Usar siempre contenedores estériles para mezclar las materias primas. Los componentes pueden ser tomados primero en jeringas por separado y mezclarse después en una jeringa de mayor capacidad en la que se añaden insertando la aguja a través del cono libre de la mayor (Figura 3). Esta jeringa siempre debe ser lo suficientemente grande para permitir el correcto mezclado de todos los componentes.

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Figura 3. Los componentes pueden ser tomados primero en jeringas por separado y mezclarse después en una jeringa de mayor capacidad (Fuente: ICQO).

  • Cuando se requieran diluciones múltiples, rotular los contenedores intermedios para evitar confusiones. Tras cada dilución del principio activo se ha de asegurar la completa homogenización de la mezcla. Una homogenización incompleta puede ser causa de graves imprecisiones en la dosis.
  • Para cada una de las medidas que se lleven a cabo, usar una aguja nueva con el fin de evitar contaminaciones e imprecisiones debidas al volumen residual contenido en las mismas.

7.2. Procedimiento general de fabricación de un colirio en solución(12)

Los pasos a seguir son los siguientes:

  1. Pesada o medida de las materias primas.
  2. Disolución de los componentes en aproximadamente tres cuartas partes del vehículo.
  3. Adición de la cantidad restante de vehículo y enrasado hasta el volumen final.
  4. Determinación del pH y ajuste si fuera necesario.
  5. Filtración esterilizante directamente al envase final.

En caso de que la materia prima sea una solución o polvo comercial para uso parenteral ya estéril, basta con seguir una técnica aséptica durante su manipulación para preservar la esterilidad y prevenir la contaminación por partículas empleando filtros de 5 μm.

7.3. Procedimiento general de fabricación de un colirio en suspensión(13)

Formular una suspensión estéril, efectiva y estable para administración ocular es tecnológicamente más complejo que preparar una solución, ya que es necesario controlar que el tamaño de partícula sea homogéneo, evitar los procesos de agregación y sedimentación y en caso de que esta se produzca favorecer la redispersión.

El proceso es el siguiente:

  1. Obtención del principio activo en polvo fino, pesada y esterilización del mismo.
  2. Dispersión del principio activo en parte del agua estéril.
  3. Preparación del vehículo estructurado (con agentes viscosizantes, humectantes, etc.) y esterilización del mismo en autoclave.
  4. Adición de la dispersión de principio activo al vehículo y homogenización.
  5. Ajuste de pH y volumen final.
  6. Homogenización y envasado.

Otra alternativa es la preparación de la dispersión y esterilización terminal del producto mediante autoclave si la estabilidad de la fórmula lo permite.

7.4. Envasado

Se usan frascos estériles con cierre de seguridad que permitan la administración en gotas. El tamaño de la gota es un aspecto importante, debido a la limitada capacidad del ojo para albergar líquidos. El volumen máximo que puede contener el saco conjuntival oscila alrededor de 30 μl. Si la gota de colirio es demasiado grande o se produce lagrimación refleja, el exceso de líquido sale fuera del ojo.

El volumen máximo que se debe introducir en cada envase multidosis es de 10 ml, siendo incluso preferibles los de 5 ml sobre todo en caso de no añadir conservantes. Si es preciso que un colirio se suministre en envases unidosis se pueden usar jeringas cerradas con tapón estéril, aunque también se dispone de envases de 1 ml. En general, los envases unidosis contienen volúmenes entre 0,1 y 0,6 ml.

Se pueden emplear envases de vidrio o plástico (polietileno o polipropileno). El vidrio se prefiere para principios activos fácilmente oxidables o cuando se desea someter el producto final a esterilización en autoclave. Las desventajas que presenta frente al plástico son el coste y la fragilidad. Cuando se usen envases de plástico, ha de tenerse en cuenta que no deben contener ningún componente que pueda cederse a la formulación, alterando sus propiedades.

7.5. Etiquetado

En el caso de los colirios, además de los datos necesarios en todas las fórmulas magistrales, incluidos en el Formulario Nacional (14), se debe especificar el periodo de validez del producto una vez abierto.

7.6. Controles de calidad

El Formulario Nacional(14) describe los controles que son necesarios:

  • Esterilidad: cuando se preparen lotes grandes, se recomienda seleccionar una muestra para análisis microbiológico.
  • Ausencia de partículas: en el caso de las suspensiones, el tamaño de partícula deberá cumplir las especificaciones recogidas en la Real Farmacopea Española.

8. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

Es frecuente encontrar referencias bibliográficas sobre la utilización de colirios elaborados por formulación magistral, pero es más complicado localizar datos sobre los excipientes utilizados, su estabilidad tanto química como biológica, la correcta forma de conservación o las técnicas de preparación.

8.1. Sobre el uso de conservantes

Aunque un conservante haya demostrado ser bien tolerado por el ojo sano, esta tolerabilidad puede no ser tan buena en el ojo dañado, recién operado o cuando sea necesario aumentar la frecuencia de aplicación en función de la patología a tratar. En estos casos la cantidad total de conservante que recibe el ojo es muy superior a la habitual.

Un aspecto importante a tener en cuenta para la elección del conservante, es el papel que juega el colirio a elaborar en los protocolos terapéuticos. Muchas veces se trata de colirios utilizados en patologías graves en las que el ojo está seriamente dañado, por lo que la adición de conservantes está desaconsejada, además prima la rápida disponibilidad del preparado y no tanto su estabilidad a largo plazo.

Es frecuente que los oftalmólogos prefieran la formulación de colirios sin conservantes, aunque sean más fácilmente contaminables y puedan transformarse en vehículos de sobreinfección. En estos casos se deben extremar los protocolos de higiene en la preparación y educar e informar adecuadamente al paciente sobre las medidas higiénicas y de conservación que debe adoptar durante su utilización.

Para mejorar la estabilidad de estos colirios sin conservantes añadidos, se puede recurrir a la preparación envases de menor volumen y/o a la congelación de los mismos. Esta es una práctica clínica frecuente (salvo en los casos en los que se ha demostrado ineficaz o perjudicial para la estabilidad del preparado), aunque no es habitual que se disponga de respaldo bibliográfico.

Los colirios destinados al uso en intervenciones quirúrgicas no deben contener conservantes.

8.2. Sobre el uso de lágrimas artificiales como “vehículo universal”

El empleo de formulaciones comerciales de lágrimas artificiales como vehículo para la fabricación de fórmulas magistrales de uso oftálmico es una práctica bastante extendida, pero desaconsejable. Su principal ventaja es que sus propiedades fisicoquímicas (pH, osmolaridad, viscosidad) son muy similares al fluido lagrimal, pero contienen viscosizantes, conservantes, tampones, isotonizantes… que no siempre son compatibles con el fármaco a incorporar. También se debe tener en cuenta que si se elabora un colirio añadiendo a las lágrimas artificiales un medicamento parenteral se produce una dilución del conservante, por lo que este puede no ser eficaz(15).

8.3. Sobre el periodo de validez

La caducidad se asigna basándose en datos de estabilidad documentados de principio activo, conservantes y material de acondicionamiento, así como teniendo en cuenta los riesgos de contaminación microbiológica. La mayoría de los estudios se refieren a la estabilidad química del principio activo, existen pocos trabajos sobre la posibilidad de contaminación bacteriana.

En el caso de formas farmacéuticas multidosis, debe determinarse también el tiempo de validez del contenido una vez abierto el envase. Se debe tener en cuenta que los colirios se formulan frecuentemente sin conservantes o en unas condiciones en las que su eficacia puede verse comprometida. En general, salvo casos justificados, se considera aceptable para los colirios multidosis un periodo de validez de 7 días tras su primera utilización. En muchas ocasiones se recomienda conservarlos en la nevera una vez abiertos, aunque, como sucede con la congelación, pese a ser una recomendación bastante frecuente, no es habitual disponer de bibliografía que la corrobore.

8.4. Sobre la dosis real administrada

El volumen de colirio instilado en cada gota, y por ello la cantidad de fármaco en contacto con el ojo, depende de la forma del envase, la viscosidad, la tensión superficial y del manejo del usuario(16). En el caso de los colirios en suspensión la variabilidad en la dosis instilada se hace aún más evidente, ya que la correcta resuspensión del fármaco depende de la habilidad del paciente.

Para incrementar la cantidad de fármaco en contacto con la córnea, lo más eficaz es elevar la concentración del principio activo y no el volumen de colirio instilado. La administración sucesiva de dos o más gotas no aumenta la cantidad de fármaco disponible, sino la de fármaco drenado. Lo mismo sucede al aumentar el volumen de la gota. Si es necesario usar más de una gota o una terapia múltiple con diferentes colirios, las aplicaciones se deben espaciar al menos 5 minutos.

La estrategia más sencilla para disminuir el drenaje lagrimal del fármaco y su absorción sistémica es la oclusión del conducto lacrimonasal durante unos minutos tras la instilación del colirio.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 

Servicio de dispensación de tamoxifeno a un paciente en tratamiento antidepresivo

1.er accésit, 6.ª Edición Premios FORO de Atención Farmacéutica en Farmacia Comunitaria

PERFIL DEL PACIENTE

Mujer de 50 años, habitual de la farmacia, solicita la dispensación de una prescripción del ginecólogo para iniciar un tratamiento con tamoxifeno 20 mg/día comp. Recientemente se le ha diagnosticado cáncer de mama y se le ha practicado una mastectomía parcial. La paciente estaba recibiendo tratamiento psiquiátrico por depresión mayor con paroxetina 20 mg/día comp., efectiva y segura, desde hace 1 año.

La paciente es profesora de Literatura en un instituto, ahora se encuentra de baja laboral. Fuma más de 5 cigarrillos/día. Por lo demás, es una persona saludable. Toma bebidas alcohólicas moderadamente, <125 ml de vino/día, toma 2 tazas de café/día, realiza deporte moderadamente intenso más de 3 veces/ semana y camina frecuentemente. No padece otros Problemas de Salud. Se trata de una clienta habitual de la farmacia donde adquiere regularmente complejos vitamínicos, productos de higiene personal y algún medicamento sin receta para problemas menores tras consultar a la farmacéutica. Vive con su marido y dos hijos adolescentes.

DESCRIPCIÓN DEL CASO Y ACTUACIÓN REALIZADA

Tamoxifeno:

  • La paciente conoce la indicación y el proceso de uso del medicamento.
  • Informa de que simultáneamente a la mastectomía se le practicó ligadura de trompas.
  • Conoce el riesgo de tromboembolismo asociado al medicamento y contempla la posibilidad de dejar completamente el hábito tabáquico en un futuro próximo.
  • Conoce el riesgo de aparición de cáncer de endometrio y sarcoma de útero, lo que requiere evaluación por Ginecología ante cualquier irregularidad ginecológica.
  • Se repasa la lista de efectos adversos más frecuentes.

Paroxetina:

  • Toma paroxetina con regularidad, la percibe como efectiva: no se siente tan deprimida como cuando empezó con las mamografías.
  • Tras repasar con ella los posibles efectos adversos más relevantes de paroxetina, nos indica que no es consciente de haberlos padecido. Conoce los riesgos por retirada brusca.
  • Al preguntarle si la psiquiatra conoce la prescripción de tamoxifeno, responde que no. Tampoco había hablado con el ginecólogo sobre el tratamiento con el antidepresivo.
  • En este momento se le comenta la existencia de una posible interacción entre ambos medicamentos.

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EVALUACIÓN E INTERVENCIÓN

Riesgo de RNM: inefectividad cuantitativa, PRM: interacción

Tamoxifeno es metabolizado por CYP2D6 a enoxifeno (metabolito activo). Paroxetina es un inhibidor potente del CYP2D6. El uso concomitante impide la activación de tamoxifeno a endoxifeno. Por tanto, existe un riesgo de Resultado Negativo asociado al Medicamento (RNM) de inefectividad terapéutica por un Problema Relacionado con el Medicamento (PRM) de interacción. La interacción ha sido descrita en términos clínicos, habiéndose observado un aumento en el riesgo de muerte por cáncer de mama. Aunque por el momento apenas existen estudios que confirmen esta posible interacción, se sugiere evitar la asociación de este antidepresivo en mujeres en tratamiento con tamoxifeno para cáncer de mama. Si fuera necesario el empleo de un antidepresivo, se deberá utilizar uno que no afecte al metabolismo del antitumoral, es decir, que no inhiba significativamente la isoenzima CYP2D6, tal como citalopram, escitalopram, desvenlafaxina o venlafaxina. La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) realizó la comunicación de una alerta al respecto. Por otra parte, en la Intervención debemos evitar riesgo de daño por interrupción brusca del tratamiento con paroxetina.

Actuación farmacéutica: dispensar con IPM, derivar al médico comunicando PRM/riesgo RNM

  • Se dispensa tamoxifeno con instrucciones para el correcto uso, indicando la conveniencia, y los motivos, de reevaluar la elección del antidepresivo.
  • Se indica a la paciente la necesidad de solicitar una consulta a Psiquiatría y se ofrece un informe escrito sobre la interacción para ser entregado a la psiquiatra, indicándole que debe continuar el tratamiento con paroxetina hasta entonces.
  • Por otro lado, el hábito tabáquico incrementa el riesgo de tromboembolismo asociado a tamoxifeno. Se oferta el Servicio de Deshabituación Tabáquica y se le explican sus características para que sepa cómo podemos ayudarle cuando esté preparada y contemple la posibilidad de dejar de fumar.

RESULTADOS

La paciente pidió nueva cita con Psiquiatría y volvió a la farmacia para recoger el informe para la psiquiatra. La semana siguiente vuelve de nuevo a la farmacia y entrega una nueva prescripción.

  • Se le había cambiado la paroxetina por citalopram 10 mg/día comp., antidepresivo no inhibidor del CYP2D6.
  • En nota aparte, la psiquiatra agradece a la farmacéutica la Intervención. Al dispensar comparamos ambos antidepresivos.

NOTA: En el informe la farmacéutica había explicado la posible interacción y la conveniencia de evitar el síndrome de retirada de paroxetina. Este podría confundirse con efectos adversos de tamoxifeno. También propuso medicamentos alternativos entre ellos, citalopram.

COMENTARIOS

Este caso conlleva una gran satisfacción profesional: se ha evitado una causa de posible fracaso terapéutico. La relación con la paciente se ha reforzado. Se ha establecido una nueva relación profesional con la psiquiatra. La no detección del riesgo de interacción podría haber producido inefectividad terapéutica, que habría sido responsabilidad del farmacéutico por varias razones:

  • Es el profesional en el que la sociedad deposita su confianza como especialista en medicamentos y es el que informa a los ciudadanos del uso correcto, efectivo y seguro de los mismos.
  • Además, el farmacéutico es el último profesional de la salud con el que contacta un paciente antes de utilizar el medicamento, sea paciente y/o cuidador.
  • El farmacéutico suele conocer todos los medicamentos que utiliza el paciente y que, en ocasiones, son prescritos por especialistas distintos sin contacto entre ellos.

BIBLIOGRAFÍA

Foro de Atención Farmacéutica en Farmacia Comunitaria (Foro AF-FC) es un grupo de trabajo y debate constructivo creado en 2009 y formado por farmacéuticos de las siguientes instituciones:

  • Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos (CGCOF).
  • Sociedad Española de Farmacia Familiar y Comunitaria (SEFAC).
  • Fundación Pharmaceutical Care España.
  • Grupo de Investigación en Atención Farmacéutica de la Universidad de Granada.
  • Unidad de Farmacia Clínica y Farmacoterapia de la Universidad de Barcelona.

La principal función de Foro AF-FC es contribuir a la implantación de los Servicios de AF en la farmacia comunitaria, para lo cual:

  • Mantiene el consenso adoptado y la homogeneidad de los procedimientos de Foro AF 2008 en los proyectos, conjunta o individualmente; de esta manera, se consigue un objetivo común transmitiendo el mismo mensaje con una terminología consensuada.
  • Apoya la máxima difusión de los Servicios de AF para alcanzar su implantación en la Farmacia Comunitaria.
  • Incrementa la colaboración entre las organizaciones del Grupo.
  • Constituye un agente de referencia en AF coordinado por el Consejo General.

Principales actividades:

  • Elaboración de documentos consensuados; definición y procedimientación de Servicios Profesionales Farmacéuticos.
  • Definición de un nuevo servicio, la conciliación de la medicación en la Farmacia Comunitaria, y la creación de una Comisión de trabajo con SEFH y SEFAP para su desarrollo.
  • Definición de un nuevo Servicio, el de adherencia terapéutica.
  • Organización de las Jornadas “La Atención Farmacéutica en la Universidad” con Profesión y Universidades y la creación de una Comisión específica para su desarrollo.
  • Edición anual de Premios a los mejores casos de farmacéuticos implicados en Servicios de Atención Farmacéutica.

Foro AF-FC cuenta con la colaboración de Laboratorios Cinfa.

Más información en:

http://www.portalfarma.com/inicio/serviciosprofesionales/forofarmaciacomunitaria/Paginas/default.aspx

Información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia que decide el Comité Europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC)

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado cambios en la información autorizada de las fichas técnicas y de los prospectos de los medicamentos europeos por motivos de seguridad. Una vez que se revisan y evalúan los datos de los informes periódicos de seguridad (IPS, en inglés PSUR), de forma colaboradora entre todas las 28 agencias nacionales, se presentan los cambios y se acuerdan en las reuniones mensuales del PRAC. A continuación se muestran los últimos cambios de información de seguridad acordados recientemente en el PRAC.

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado los cambios en las fichas técnicas y los prospectos de los siguientes medicamentos que se describen en la Tabla 1, según informa1 la AEMPS en su Boletín Mensual de abril de 2018. Las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos pueden consultarse en la web de la AEMPS, dentro de la sección CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos.

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Referencias

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Nueva información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia. Boletín Mensual de la AEMPS sobre mMedicamentos de uso Humano, abril 2018, páginas 5 a 8. Disponible en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/informa/boletines-AEMPS/boletinMensual/2018/abril/docs/boletin-mensual-MUH_abril-2018.pdf (consultado 04 junio 2018).

IMPORTANTE

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H. A su vez se integra en el Sistema Europeo de Farmacovigilancia que desde 1995 coordina la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y participa desde 1984 en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, junto con más de 130 países.
¿QUÉ NOTIFICAR? Se deben notificar las sospechas de RAM:

– con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

– principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento,

– con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con triángulo negro en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamen-tosUsoHumano/seguimiento_adicional.htm#lista_europea

– las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

– las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).
¿CÓMO NOTIFICAR? No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

MÉTODO ELECTRÓNICO: desde el 15 de enero de 2013 se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.
¿DÓNDE CONSEGUIR TARJETAS AMARILLAS? Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.
¿DÓNDE CONSULTAR LAS FICHAS TÉCNICAS Y PROSPECTOS DE LOS MEDICAMENTOS? En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es >> seleccionando >> ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT Plus.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Denosumab (▼Xgeva®): riesgos de nuevas neoplasias malignas primarias

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha revisado la carta remitida por el laboratorio titular de ▼Xgeva® (denosumab) mediante la que se recuerda a los profesionales: En los ensayos clínicos realizados en pacientes con neoplasias malignas avanzadas, se ha observado una mayor frecuencia de nuevas neoplasias primarias en los pacientes tratados con ▼Xgeva® (denosumab) en comparación con aquellos tratados con ácido zoledrónico; la incidencia acumulada de nuevas neoplasias primarias al año fue del 1,1% en los pacientes tratados con denosumab en comparación con el 0,6% en los pacientes tratados con ácido zoledrónico; no se observó ningún patrón que pueda relacionar el tratamiento con tipos de cáncer específicos o con neoplasias concretas.

Recientemente la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha revisado y aprobado la carta1 dirigida por el laboratorio titular del medicamento ▼Xgeva® a los profesionales sanitarios.

El medicamento denosumab (▼Xgeva®) está indicado para:

  • Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fractura patológica, radioterapia ósea, compresión de la médula espinal o cirugía ósea) en adultos con neoplasias avanzadas con afectación ósea.
  • Tratamiento de adultos y adolescentes con el esqueleto maduro, con tumor de células gigantes de hueso no resecable o cuando la resección quirúrgica implique morbilidad grave.

Durante el análisis agrupado de cuatro ensayos de fase III realizados en pacientes con neoplasias avanzadas y afectación ósea, se observó una mayor frecuencia en el desarrollo de nuevas neoplasias primarias en los pacientes tratados con denosumab (▼Xgeva®) 120 mg una vez al mes, en comparación con los pacientes tratados con ácido zoledrónico (4 mg una vez al mes) durante las fases de tratamiento primario doble ciego de estos ensayos.

Se produjeron nuevas neoplasias primarias en 54/3.691 (1,5%) de los pacientes tratados con denosumab (▼Xgeva®) (mediana de exposición de 13,8 meses; rango: 1,0–51,7) y en 33/3.688 (0,9%) de los pacientes tratados con ácido zoledrónico (mediana de exposición de 12,9 meses; rango: 1,0–50,8). La incidencia acumulada al año fue del 1,1% en el caso de denosumab y del 0,6% en el caso de ácido zoledrónico, respectivamente. No se observó ningún patrón que pueda relacionar el tratamiento con tipos de cáncer específicos o con neoplasias concretas.

La información del producto (ficha técnica y prospecto) se actualizará para incluir esta información.

Referencias

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. ▼Xgeva® (denosumab): riesgo de nuevas neoplasias malignas primarias. Carta de seguridad para Profesionales sanitarios. Mayo de 2018. Disponible en: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2018/Denosumab-XGEVA_DHPC_Neoplasias-malignas-primarias-16-mayo-2018.pdf.

Azitromicina: aumento de la tasa de recaídas de neoplasias hematológicas y mortalidad en pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado de los resultados de un ensayo clínico (aunque no se consideran lo suficientemente sólidos), como para asumir que la exposición prolongada a azitromicina* después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) (uso fuera de indicación) puede estar relacionada con un mayor riesgo de recaída de neoplasias hematológicas. Los riesgos de la exposición prolongada a azitromicina después de un TCMH pueden ser superiores a los beneficios esperados para el medicamento. Se cuestiona la seguridad del tratamiento profiláctico con azitromicina a largo plazo en esta población de pacientes.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha recomendado a los laboratorios titulares de autorización de medicamentos con azitromicina, el envío de una Carta1 a los profesionales sanitarios informando de nuevos riesgos en una indicación no autorizada, después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

El ensayo clínico francés ALLOZITHRO2 “Evaluation of the efficacy of azithromycin to prevent bronchiolitis obliterans syndrome after allogenic hematopoietic stem cell transplantation” (N.º EudraCT: 2013-000499) patrocinado por la institución académica francesa perteneciente a los Hospitales de París, “Assistance publique des hôpitaux de Paris”, fue diseñado para evaluar si la administración profiláctica temprana de azitromicina mejoraba la supervivencia libre de disminución de la función respiratoria (flujo de aire) 2 años después de la realización de un TCMH.

Diseño del estudio: ensayo aleatorizado, controlado con placebo con grupos en paralelo, realizado en 19 centros académicos de trasplante en Francia, en el que se incluyeron pacientes ≥16 años sometidos a TCMH tras haber sufrido una neoplasia hematológica. El período de reclutamiento abarcaba desde febrero de 2014 hasta agosto de 2015. Fueron aleatorizados un total de 480 pacientes: 243 debían recibir azitromicina (250 mg) 3 veces por semana durante 2 años; 237 debían recibir placebo durante dos años, comenzando en el momento del régimen de acondicionamiento. Se evaluaron los efectos inmunomoduladores del tratamiento con azitromicina para la prevención a largo plazo del SBO.

  • Objetivos principales del estudio: El objetivo primario de eficacia fue la supervivencia sin disminución del flujo de aire a los 2 años de la aleatorización. Los principales objetivos secundarios fueron la supervivencia global y el síndrome de bronquiolitis obliterante a los 2 años.
  • Resultados del estudio: la administración del tratamiento (azitromicina vs placebo) finalizó el 26 de diciembre de 2016, es decir, a los trece meses de haber completado el reclutamiento. Tras revisar los datos de forma enmascarada (se analizaron los datos disponibles a fecha 26 de abril de 2017) el comité de supervisión de seguridad de los datos (DSMB) detectó un desequilibrio en el número de recaídas hematológicas (77 frente a 48 pacientes; HR [IC del 95%] = 1,6 [1,12-2,4] para azitromicina y placebo). Los autores concluyeron que, entre los pacientes sometidos a TCMH alogénico tras neoplasias hematológicas, la administración temprana de azitromicina como profilaxis empeoró la supervivencia sin disminución del flujo de aire en relación a placebo. Los autores determinaron que los resultados del estudio se veían limitados, entre otros factores, por la finalización prematura del mismo y concluyeron que el daño potencial asociado a la recaída requería de investigación adicional.

Evaluación sobre la seguridad

Los resultados del análisis de los datos disponibles no sugieren que este riesgo sea aplicable, ni a otras poblaciones de pacientes, ni a las indicaciones aprobadas en el uso a corto o largo plazo de azitromicina.

Si bien no ha podido identificarse el mecanismo exacto, y a pesar de la ausencia de otros datos que las corroboren, los resultados de este ensayo clínico se consideran lo suficientemente sólidos como para asumir que la exposición prolongada a azitromicina después de un TCMH (uso fuera de indicación) puede estar relacionada con un mayor riesgo de recaída de neoplasias hematológicas.

Los riesgos de la exposición prolongada a azitromicina después de un TCMH pueden ser superiores a los beneficios esperados para el medicamento. Se cuestiona la seguridad del tratamiento profiláctico con azitromicina a largo plazo en esta población de pacientes.

Recomendaciones

El ensayo clínico ALLOZITHRO, que investigaba el uso prolongado de azitromicina para prevenir el síndrome de bronquiolitis obliterante (SBO) en pacientes que habían sido sometidos a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) debido a una neoplasia hematológica, ha sido interrumpido prematuramente tras observarse un aumento del riesgo de recaídas en pacientes que recibían azitromicina en comparación con aquellos que recibían placebo.

  • Aunque no ha podido identificarse con exactitud en este estudio el mecanismo por el que la azitromicina contribuyó al incremento del riesgo de sufrir recaídas de neoplasias hematológicas, se considera que la exposición prolongada a azitromicina después de un TCMH puede incluir riesgos que superan los beneficios.
  • La azitromicina no está autorizada para la profilaxis del SBO en pacientes sometidos a TCMH.

Referencias

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Azitromicina: aumento de la tasa de recaídas de neoplasias hematológicas y mortalidad en pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas. Carta de seguridad para Profesionales sanitarios, mayo 2018. Disponible en la web: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2018/Azitromicina-2018-05-8.pdf.
  2. Bergeron A et al. Effect of Azithromycin on Airflow Decline-Free Survival After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant: The ALLOZITHRO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017; 318(6): 557-66.

Dolutegravir (▼Tivicay®, ▼Triumeq®) y riesgo de defectos del tubo neural: como medida de precaución, se recomienda evitar el embarazo en mujeres en tratamiento

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado de los resultados preliminares de un estudio observacional en los que se muestran un incremento de riesgo de defectos del tubo neural en niños nacidos de madres expuestas a dolutegravir (▼Tivicay®, ▼Triumeq®) en el momento de la concepción. Mientras se analizan con detalle todos los datos disponibles, la AEMPS recomienda como medida de precaución: No prescribir dolutegravir a mujeres que planeen un embarazo; las mujeres con capacidad de gestación deben de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento; descartar la presencia de embarazo antes de iniciar el tratamiento; en caso de que se confirme un embarazo durante el primer trimestre, se debe de advertir a la mujer que no interrumpa el tratamiento y que acuda a la consulta. Se recomienda cambiar dolutegravir por otra alternativa terapéutica siempre que sea posible.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado1 de los resultados preliminares de un estudio observacional en los que se muestran un incremento de riesgo de defectos del tubo neural en niños nacidos de madres expuestas a dolutegravir (▼Tivicay®, ▼Triumeq®) en el momento de la concepción.

Dolutegravir es un fármaco antiretroviral disponible en España con los nombres comerciales de ▼Tivicay® (monofármaco) y ▼Triumeq® (asociación con abacavir y lamivudina), indicado en el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (consultar la ficha técnica de ▼Tivicay® y ▼Triumeq® para una información detallada).

Los resultados preliminares de un estudio observacional (estudio TSEPAMO) indican un incremento de riesgo de defectos del tubo neural en niños nacidos de madres tratadas con dolutegravir en el momento de la concepción.

En particular, estos resultados muestran 4 casos de defectos del tubo neural entre 426 niños cuyas madres estaban tratadas con dolutegravir en el momento de la concepción. Esto supone una incidencia de defectos del tubo neural de aproximadamente el 0,9% (4/426) en comparación con el 0,1% (14/11.173) en niños cuyas madres estaban tratadas con otros antiretrovirales. No se han observado casos en niños cuyas madres iniciaron el tratamiento con dolutegravir durante el embarazo (0/2.749). Los resultados finales del estudio estarán disponibles aproximadamente en un año.

Los estudios de toxicología reproductiva no han mostrado ningún hallazgo relevante. Del mismo modo, otros datos sobre el uso de dolutegravir durante el embarazo, incluidos los datos de los registro de tratamiento antirretroviral en pacientes embarazada, ensayos clínicos y datos posautorización no han indicado un riesgo de defectos del tubo neural. Se está llevando a cabo una evaluación detallada de todos los datos disponibles sobre este asunto.

Recomendaciones para los profesionales

Mientras se analizan con detalle todos los datos disponibles, se recomienda a los profesionales sanitarios como medida de precaución:

  • En mujeres con capacidad de gestación, debe descartarse la presencia de embarazo antes de iniciar el tratamiento con dolutegravir.
  • Las mujeres con capacidad de gestación deben evitar el embarazo durante el tratamiento mediante el uso de métodos anticonceptivos eficaces.
  • No utilizar dolutegravir en mujeres que estén planeando quedarse embarazadas.
  • Si una mujer se queda embarazada mientras está utilizando dolutegravir, se debe cambiar a otra alternativa terapéutica siempre que sea posible.

La información disponible sobre este asunto está siendo evaluada por el Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), cuya información pública está accesible en su web2. La AEMPS informará de las conclusiones y recomendaciones una vez finalizada dicha evaluación.

Recomendaciones para mujeres en tratamiento con dolutegravir

Con fecha 31 de mayo de 2018 se ha distribuido una Carta3 a los profesionales sanitarios, con el texto informando de estas recomendaciones, una vez consensuada su redacción en el PRAC, para su distribución a cuenta de los laboratorios titulares del medicamento, Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.

  • Los datos provisionales de un estudio reciente indican que estos medicamentos pueden aumentar el riesgo de espina bífida en los niños cuyas madres tomaban alguno de estos medicamentos cuando se quedaron embarazadas.
  • Por esto, y aunque aún se están analizando todos los datos, como medida de precaución, es importante que siga las siguientes recomendaciones si está en tratamiento con alguno de estos dos medicamentos:
  • No deje de utilizar el medicamento sin consultar con su médico.
  • Si es una mujer que puede concebir, utilice métodos anticonceptivos mientras esté utilizando ▼Tivicay® o ▼Triumeq®.
  • Consulte con su médico si está planificando un embarazo o se queda embarazada, para valorar si son posibles otras alternativas de tratamiento.

Referencias

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Dolutegravir (▼Tivicay®, ▼Triumeq®) y riesgo de defectos en el tubo neural: como medidad de precaución, se recomienda evitar el embarazo en mujeres en tratamiento. Nota informativa de seguridad MUH (FV), 8/2018, de 23 de mayo de 2018. Disponible en la web: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2018/NI-MUH_FV_08-Dolutegravir.htm (consultado 4 junio 2018).
  2. European Medicines Agency (EMA). New study suggests risk of birth defects in babies born to women on HIV medicine dolutegravir. 18 mayo 2018. Disponible en la web: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2018/05/news_detail_002956.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1.
  3. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Dolutegravir (▼Tivicay®, ▼Triumeq®): riesgo de defectos del tubo neural en bebés nacidos de mujeres expuestas a dolutegravir en el momento de la concepción. Carta de seguridad para Profesionales sanitarios, 8 febrero 2018. Disponible en la página web de la AEMPS: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2018/Dolutegravir-Tivicay-Triumeq-DHPC-31-mayo-2018.pdf.

Nuevos medicamentos huérfanos

Los medicamentos huérfanos son aquellos que sirven para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades raras de carácter muy grave o con riesgo para la vida. En la Unión Europea, la calificación de enfermedad rara se aplica a todas aquellas que no afectan a más de 5 de cada 10.000 personas. La designación de un medicamento como huérfano no garantiza su uso en la condición designada y no implica necesariamente que el producto satisfaga los criterios de eficacia, seguridad y calidad necesarios para la concesión de la autorización de comercialización. Como para cualquier medicamento, estos criterios sólo pueden ser evaluados una vez que la solicitud de autorización de comercialización haya sido presentada.

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PUBLICACIONES Y PÁGINAS WEB DE INTERÉS

A) Instituciones y redes españolas

Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Ciencia e Innovación):

– Instituto de Enfermedades Raras:

http://www.isciii.es/ISCIII/es/contenidos/fd-el-instituto/fd-organizacion/fd-estructura-directiva/fd-subdireccion-general-servicios-aplicados-formacion-investigacion/fd-centros-unidades/instituto-investigacion-enfermedades-raras.shtml

– CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras):

http://www.isciii.es/htdocs/centros/enfermedadesraras/enfermedadesraras_presentacion.jsp

Instituto de Mayores y Servicios Sociales (IMSERSO, Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad):

http://www.imserso.es/imserso_01/index.htm

Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER)

www.enfermedades-raras.org

– Asociaciones de pacientes en España:

http://www.feder.org.es/asociaciones_listado.php

B) Instituciones y redes europeas

Agencia Europea de Medicamentos (EMA; Europea Medicines Agency). Apartado de Medicamentos

Huérfanos (Inglés):

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/special_topics/general/general_content_000034.jsp&murl=menus/special_topics/special_topics.jsp&mid=WC0b01ac058002d4eb&jsenabled=true)

Comisión Europea: web oficial de la Comisión Europea sobre enfermedades raras y medicamentos

huérfanos (español).

http://ec.europa.eu/health/rare_diseases/policy/index_es.htm

Orphanet: Portal de información oficial de la Unión Europea sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos (español).

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=ES

Eurordis: Federación Europea de Asociaciones de Pacientes con Enfermedades Raras (español).

http://www.eurordis.org/es

C) Otras instituciones y redes internacionales

Food & Drug Administration (FDA, Estados Unidos). Apartado de Medicamentos Huérfanos (inglés):

http://www.fda.gov/ForIndustry/DevelopingProductsforRareDiseasesConditions/default.htm

Pharmaceuticals & Medical Devices Agency. Agencia de Medicamentos y Dispositivos Médicos, de Japón (inglés):

http://www.pmda.go.jp/english/index.html