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Equináceas en aparato respiratorio. Situación actual

Resumen

Bajo la denominación de equináceas, se encuentran plantas muy utilizadas en fitoterapia para afecciones respiratorias. Pertenecen al género Echinacea de la familia Compuestas o Asteraceas. Entre sus componentes principales, relacionados con sus actividades terapéuticas figuran ácidos fenólicos y derivados, aceite esencial, poliacetilenos, alcamidas, y polisacáridos. Las primeras referencias sobre sus efectos potenciadores del sistema inmune se publicaron a principios del s. XX, cuando se observó un incremento en la fagocitosis de la bacteria de la tuberculosis. Estos efectos se atribuyen principalmente a los derivados del ácido cafeico, polisacáridos y glucoproteínas, aunque su biodisponibilidad aún se cuestiona en la actualidad. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) indica la utilización de raíz de E. purpurea, únicamente en base a su uso tradicional, en el tratamiento de los síntomas del resfriado común y para manchas o granos debidos a acné leve. Sin embargo, la parte aérea florida de esta especie está indicada, en uso bien establecido, para la prevención a corto plazo y el tratamiento del resfriado común, y en uso tradicional, en heridas superficiales pequeñas. Un reciente metanálisis ha valorado la eficacia y seguridad en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior en niños, encontrándose que los resultados no fueron suficientemente consistentes para proporcionar evidencia clínica para la administración de la planta en esta indicación.

Introducción

Bajo la denominación de equináceas, se encuentran plantas muy utilizadas en fitoterapia para afecciones respiratorias. Pertenecen al género Echinacea de la familia Compuestas o Asteraceas. El nombre genérico proviene de la palabra griega echinos que significa erizo o erizo de mar, en referencia al aspecto espinoso del cono central de la mayoría de las flores del género, una vez que se han desarrollado las semillas. Todas las especies son originarias de la zona este y centro de América del Norte (estados americanos de Michigan, Iowa, Illinois, Ohio, Missouri, Virginia, Oklahoma, Louisiana y Georgia), en praderas húmedas y bosques abiertos. En ocasiones crecen espontáneamente en suelos bastante húmedos, adyacentes a ríos y arroyos.

Las equináceas son plantas herbáceas, perennes, de porte elevado (60 a 120 cm), con tallos rígidos, en parte subterráneos (rizomas), algo ramificados en su parte superior. Las hojas son alternas, ovadas a lanceoladas, con los márgenes dentados gruesos e irregulares, de color verde oscuro, cubiertas de pelos gruesos, de mayor tamaño en la base del tallo (15 × 10 cm), y más estrechas en la parte superior. Las flores se disponen en capítulos de tamaño apreciable (aproximadamente 10 a 15 cm de diámetro), con flores liguladas largas de colores rosado a púrpura, aunque en algunas especies son de color casi blanco, y la parte central ocupada por flores tubulares de color rosa anaranjado. En inglés reciben el nombre de coneflower haciendo alusión a la presencia de un receptáculo en forma de cono en la base del capítulo floral o también como black sampson. Los frutos son aquenios. Florecen entre junio y agosto y son fácilmente cultivables. Con fines medicinales se cultivan en Estados Unidos, Canadá, y en el continente europeo, principalmente en Alemania. Debido a la vistosidad de sus flores, se emplea como ornamental en la decoración de espacios ajardinados por otras muchas zonas del mundo.

Aunque en ocasiones se han llegado a describir más de 20 especies diferentes, especialistas botánicos han agrupado las que presentan variaciones menores, aceptando como válida la revisión realizada en 1968 por McGregor, en la cual se reconocen 9 especies: Echinacea purpurea (L.) Moench.; E. angustifolia DC.; E. pallida (Nutt.) Nutt.; E. atrorubens (Nutt.) Nutt.; E. laevigata (F. E. Boynton & Beadle ex C. L. Boynton & Beadle) S. F. Blake; E. paradoxa (J. B. S. Norton) Britt., de color amarillo; E. sanguinea Nutt., la más meridional; E. speciosa Paxton, considerada por algunos autores como sinonimia de E. purpurea; y E. tennesseensis (Beadle) Small. En una revisión posterior se llegó incluso a reducir a 4 especies, considerando E. angustiolia como variedad de E. pallida (E. pallida var. angustifolia).

En fitoterapia se utilizan principalmente las tres primeras: raíces y jugo obtenido de la parte aérea en fresco de E. purpurea y los órganos subterráneos de E. angustifolia y E. pallida, para la prevención y tratamiento de infecciones bacterianas, fúngicas o virales especialmente del tracto respiratorio superior.

La Real Farmacopea Española incluye tres monografías correspondientes a la parte aérea de E. purpurea y a las raíces de E. purpurea y E. angustifolia:

Echinaceae purpureae herba: “Partes aéreas floridas, enteras o cortadas, desecadas, de Echinacea purpurea (L.) Moench.”. Debe contener como mínimo un 0,1% por ciento de la suma de ácido caftárico y ácido achicórico, referido a la droga desecada.
Echinaceae purpureae radix: “Partes subterráneas, enteras o cortadas, desecadas, de Echinacea purpurea (L.) Moench.”. Debe contener como mínimo un 0,5% de la suma de ácido caftárico y ácido achicórico, referido a la droga desecada.
Echinaceae angustifoliae radix: “Partes subterráneas desecadas, enteras o cortadas de Echinacea angustifolia (D. C.)”. Debe contener como mínimo un 0,5% de equinacósido, referido a la droga desecada.

La Farmacopea europea incluye además Echinaceae pallidae radix: “Partes subterráneas enteras o cortadas, desecadas, de Echinacea pallida (Nutt.) Nutt.”. Debe contener como mínimo un 0,2% de equinacósido, referido a la droga desecada.

principios activos

La composición química es muy variable dependiendo no solo de la especie y sus posibles quimiotipos, sino también de las condiciones de cultivo y procesado, de la parte de la planta empleada (droga) e incluso del procedimiento de extracción. Más aún, diversos estudios relacionan la composición química y por tanto la eficacia de los preparados con la presencia en las plantas de origen, y por tanto en los fitopreparados, de diferentes colonias de microorganismos endófitos o procedentes de la rizosfera. Por ello es importante la normalización de los preparados destinados a prevenir o curar enfermedades, pudiendo llegar incluso a ser necesaria la determinación mediante análisis genético de esos microorganismos.

Entre sus componentes principales, relacionados con sus actividades terapéuticas figuran ácidos fenólicos y derivados, aceite esencial, poliacetilenos, alcamidas, y polisacáridos. Las raíces de las equináceas contienen ácidos fenólicos libres y esterificados, principalmente ácido caféico y sus derivados, como ácido clorogénico e isoclorogénico, cinarina en E. angustifolia, ácido caftárico (monocafeato del ácido tártarico) o ácido achicórico o chicórico (dicafeato del ácido tartárico) sobre todo en E. purpurea, o equinacósido (éster osídico del ácido cafeico) en E. angustifolia y E. pallida.

El aceite esencial, más abundante en las raíces, presenta una composición muy variable entre las diferentes especies e incluso entre poblaciones de la misma especie. Entre los componentes mayoritarios figuran monoterpenos (alfa-pineno, beta-pineno, borneol, alfa-felandreno, beta mirceno), diferentes sesquiterpenos (germacreno D, cariofileno y su óxido, alfa cadinol), y naftaleno. De todos ellos, germacreno D parece ser el más abundante.

Se han identificado además compuestos lipófilos como ácidos grasos de cadena larga, poliacetilenos y alcamidas muy insaturadas (isobutilamidas de ácidos poliénicos), más abundantes en las partes áreas y ausentes en E. pallida. Estos compuestos son fácilmente oxidables, por lo que disminuye su concentración durante el almacenamiento prolongado. Se encuentran además polisacáridos de elevado peso molecular como inulina, arabinoramnogalactanas y heteroxilanas, flavonoides, fitosteroles y alcaloides indolizidínicos.

Usos terapéuticos

En los últimos años se ha observado un fuerte incremento en las ventas de esta planta, siendo la octava mas vendida en EE UU (60,1 millones de dólares en ventas minoristas) y, aunque no aprobada por la Food and Drug Administration, se emplea en el tratamiento de infecciones del aparato respiratorio de origen bacteriano, como estimulante del sistema inmune, como adyuvante en el tratamiento de candidiasis crónica en mujeres, y para favorecer la cicatrización. También se ha incorporado a otras medicinas tradicionales como el Ayurveda y la Medicina Tradicional China, en la prevención y tratamiento de infecciones del aparato respiratorio superior.

Los nativos americanos (Cheyenne, Choctaw, Dakota, Delaware, Fox Kiowa, Montana, Omaha Pawnee, Ponca, Sioux, y Winnebago) han empleado tradicionalmente las equináceas para el tratamiento de cólicos estomacales y dispepsia, dolor de cabeza, garganta y muelas, procesos inflamatorios, convulsiones y para el tratamiento de mordeduras de serpientes.

La experimentación ha permitido comprobar su actividad antimicrobiana, antiviral, antiinflamatoria, inmunomoduladora y antioxidante. Como ya se ha comentado, se atribuye su actividad a la presencia de ácidos fenólicos, alcamidas, aceite esencial y polisacáridos, principalmente. El extracto lipofílico parece ser mas activo que el hidrofílico.

Numerosos ensayos in vitro e in vivo se han dedicado al estudio de la actividad antimicrobiana, antiviral, inmunomoduladora y antiinflamatoria. En cuanto a la actividad antimicrobiana, se han realizado abundantes estudios que evidencian la actividad antibacteriana, antifúngica y antiviral de diferentes preparados de equinácea. Extractos de la parte aérea de E. purpurea por ejemplo, han resultado activos sobre Candida albicans y sobre Saccharomyces cerevisiae. En otro estudio con diversas bacterias patógenas la equinácea fue especialmente activa sobre Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae y Legionella pneumophila. El extracto n-hexánico en combinación con luz UV (fototoxicidad) ha demostrado ser capaz de inhibir diferentes hongos como Saccharomyces cerevisiae, Candida shehata, Candida kefir, Candida albicans, Candida steatulica, y Candida tropicalis.

Los componentes aislados también han demostrado eficacia. Por ejemplo, equinacósido es activo frente a Staphylococcus aureus (6 mg: dosis equivalente a una unidad de penicilina) y los poliacetilenos de las raíces de E. angustifolia y E. purpurea frente a Pseudomonas aeruginosa y Escherichia coli. En un estudio in vitro se comprobó que la infusión de equinácea ejerce un efecto sinérgico con antibióticos (eritromicina, ciprofloxacino y amplicilina) sobre Staphylococcus aureus sensible a meticilina (MSSA).

Sobre infecciones del tracto respiratorio superior, las equináceas han demostrado ser activas frente a diversos virus por lo que se utilizan en resfriados y gripe. No obstante, los mecanismos de acción antiviral no están perfectamente elucidados. Algunos preparados de E. purpurea han demostrado tener la capacidad de interferir con los virus (Influenza, Herpes simplex) durante su contacto inicial con las células hospedadoras y durante el proceso de diseminación del virus desde las células infectadas, mientras resulta ser poco eficaz a nivel intracelular. El ácido chicórico ha demostrado ser capaz de inhibir la integrasa VIH-1 y la replicación del virus.

No obstante, como ya se ha comentado, en los últimos años se están publicando investigaciones que relacionan dichas actividades con la presencia en la propia planta o alrededor de sus órganos subterráneos de bacterias endófitas o rizosféricas, respectivamente, capaces de sintetizar compuestos activos y por tanto configurándose como responsables de parte de la eficacia frente a patógenos de estas drogas. Por ejemplo, en los tallos y hojas de E. purpurea se ha identificado Arthrobacter sp. cepa EpSL27 capaz de resistir niveles elevados de estrés oxidativo y de inhibir bacterias patógenas multirresistentes capaces de provocar infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos.

Las primeras referencias sobre sus efectos potenciadores del sistema inmune se publicaron a principios del s. XX, cuando se observó un incremento en la fagocitosis de la bacteria de la tuberculosis. Estos efectos se atribuyen principalmente a los derivados del ácido cafeico, polisacáridos y glucoproteínas, aunque su biodisponibilidad aún se cuestiona en la actualidad. Investigaciones recientes han detectado concentraciones apreciables de alcamidas en sangre, tras la administración de preparados de equinácea por vía oral.

Efectivamente, la actividad inmunoestimulante se debe por una parte a la activación de la fagocitosis, además de a la estimulación de fibroblastos y mejora de la actividad respiratoria. Lo cierto es que esta especie mejora la inmunidad innata previniendo de infecciones patógenas por activación de neutrófilos, macrófagos, leucocitos PMN y células “natural killer”, primera línea para la defensa autoinmune frente a infecciones.

Se ha comprobado que la administración del zumo fresco obtenido a partir de E. purpurea normaliza significativamente la proliferación de esplenocitos y la actividad de la células NK en ratones sometidos a estrés por inmovilización, proceso que afecta negativamente al sistema inmune de los animales. El tratamiento con el jugo de equinácea incrementa el número de linfocitos T (CD 4+ y CD8+), restaurando los niveles plasmáticos de citocinas, incluidas IL-6, IL-10 y IL-17, así como la expresión mRNA de esas citocinas en el bazo.

Los preparados de equinácea inhiben la liberación de diferentes mediadores de la inflamación como las citocinas IL-4, IL-6, IL-8 y TNFalfa, entre otros. En un estudio en el que se emplearon células epiteliales de amígdala humanas, encargadas del reconocimiento de los componentes de la pared de los microorganismos y por tanto, primera línea de defensa del organismo frente a las infecciones del tracto respiratorio superior, se confirmó que los extractos acuosos y etanólicos de flores de E. purpurea eran capaces de actuar sobre la liberación de IL-8, péptidos como defensina beta 2 (hBD-2) implicados en la inmunidad innata y factores quimiotácticos como el péptido activador de neutrófilos epiteliales ENA-78 y la proteína quimiotáctica de granulocitos 2 (GCP-2). De esta forma se podría justificar la eficacia de los preparados de equinácea para mejorar la inflamación asociada a faringitis estreptocócica.

También se ha comprobado la eficacia antiinflamatoria y analgésica del aceite esencial de las raíces de E. purpurea utilizando modelos animales in vivo (inflamación inducida por carragenina y dolor visceral provocado por ácido acético, en ratón). También se ha observado que la raíz de E. purpurea reduce el edema inducido por carragenina en ratón de forma similar a la indometacina. La equinácea se comporta como inhibidor de COX-1 y en menor medida de COX-2.

En estudios recientes se ha comprobado cómo las equináceas no ejercen solo un efecto sobre el ataque viral sino que también pueden prevenir las infecciones causadas por bacterias oportunistas (neumonía), principales responsables de la mortalidad atribuida a las epidemias víricas. La adhesión de estas bacterias a las células epiteliales del árbol respiratorio se ve favorecida por el propio ataque viral, por ejemplo el virus de la gripe incrementa la expresión de moléculas intracelulares de adhesión (ICAM-1) y de receptores específicos para el factor activador de plaquetas (PAFr), además de alterar la barrera de protección natural de los epitelios de vías respiratorias mediante la iniciación de un proceso inflamatorio. Pues bien, en un ensayo in vitro con células bronquiales (BEAS-2B) se comprobó como un preparado comercial normalizado, correspondiente a un extracto etanólico de partes aéreas frescas y raíces de E. purpurea fue capaz de disminuir la sobreexpresión de ICAM-1 inducida por el virus y por tanto la adhesión celular de Haemophillus influenzae o el acoplamiento de rinovirus. Se observó igualmente una disminución en la expresión del PAFr y fibronectina, disminuyendo la adhesión de Stafiloccocus aureus, si bien los efectos fueron de menor magnitud que en el caso anterior. Por otra parte, el preparado de equinácea inhibió de forma dosis dependiente la expresión de NFkappaB y la liberación de citocinas inflamatorias (IL-6 y IL-8) inducida por LPS en esas células, incluso en ausencia del virus, lo que parece demostrar que la actividad va mas allá de una actuación directa sobre los mecanismos de supervivencia y propagación del virus.

Respecto a los ensayos clínicos, se han publicado diversas revisiones y meta-análisis con resultados no muy concluyentes. Así, en un meta-análisis publicado en el año 2015, que incluyó 6 ensayos clínicos de elevada calidad metodológica para un total de 2548 pacientes, ya se confirmó la eficacia de las equináceas para evitar recurrencias de infecciones y complicaciones, como neumonías, bronquitis, sinusitis, otitis y amigdalitis. Se estimó una significativa reducción del 50% en el riesgo general de desarrollar complicaciones tras el tratamiento con diferentes preparados de equinácea, siendo mas relevante en el caso de neumonías producidas por H. influenzae.

Por tanto, la utilización de equinácea en la prevención y tratamiento de infecciones respiratorias no solo prevendría la incidencia de complicaciones de mayor o menor gravedad, sino que también podría evitar que la antibioterapia preventiva utilizada por los especialistas pueda dar lugar a fenómenos de resistencia.

En una revisión sistemática y metanálisis publicado también en 2015 sobre especies medicinales empleadas en el tratamiento de la tos, como uno de los síntomas del catarro e infecciones del tracto respiratorio superior, se revisaron las publicaciones recogidas en las principales bases de datos referentes a ensayos clínicos aleatorizados y controlados, tanto en niños como en adultos, en principio por tanto, ensayos de elevada calidad. De los 887 artículos encontrados en un primer momento, se fueron excluyendo por causas diversas bastantes de los mismos, quedando 34 para la revisión y 16 incluidos en el meta-análisis. De los 34, ocho se refieren a preparados líquidos y sólidos de equinácea. El total de pacientes en los 8 ensayos fue de 1130, en uno participaron niños de entre 7 y 12 años y en los siete restantes, adultos. Las dosis administradas de equinácea variaron entre 300 mg y 6 g diarios durante una a doce semanas.

Los resultados fueron dudosos. Solo en uno de los estudios se observó una mejoría significativa de la tos nocturna, pero algunos pacientes notificaron una mejoría en otros síntomas y en dos ensayos se comprobó una disminución de la duración de los síntomas generales del resfriado. En dos estudios se observó una evidencia limitada de los beneficios de esta planta medicinal respecto a los controles. No se presentaron apenas efectos adversos y estos fueron leves y principalmente de tipo gastrointestinal.

Aunque en general se consideran trabajos de buena calidad, son muy heterogéneos tanto en su diseño como en los preparados utilizados, forma de administración, duración del tratamiento, etc., lo que dificulta su evaluación, por lo que sería necesario realizar más ensayos.

Por último, en el año 2017 se ha publicado otro metanálisis para valorar la eficacia y seguridad de diferentes preparados fitoterápicos utilizados en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior en niños. Se incluyeron 11 ensayos clínicos aleatorizados y controlados de los cuales 4 correspondían a equinácea. Los resultados no fueron suficientemente consistentes para proporcionar evidencia clínica para la administración de la planta. Solo en uno, se observó una limitada evidencia sobre su eficacia como preventivo.

Son varias las investigaciones que ponen de manifiesto las propiedades beneficiosas sobre la piel. Su capacidad para favorecer la cicatrización se atribuye a su fracción polisacarídica (equinacina B) ya que mediante la producción del complejo polisacárido-ácido hialurónico, inhibe la hialuronidasa y promueve el crecimiento fibroblástico.

Por otra parte, las alquilamidas (isobutilamidas de los ácidos dodeca-2E,4E,8Z,10Z-tetranoico y dodeca-2E,4E-dienoico), al activar receptores de cannabinoides CB-2, de forma más intensa incluso que los endocannabinoides endógenos, pueden ejercer actividad antiinflamatoria sobre la piel, por cuanto el sistema endocannabioide regula diferentes aspectos relacionados con la barrera cutánea y las funciones inmunes. Por ejemplo podría ser eficaz en el tratamiento del eczema atópico. Se ha comprobado que un extracto obtenido mediante fluidos supercríticos (CO2) a partir de las raíces de E. purpurea, aplicado en forma de crema (emulsión agua en aceite), previene la expresión y liberación de citocinas (IL-6 y IL-8) en cultivos celulares de queratinocitos humanos (HaCaT). Además, parece ejercer un efecto beneficioso como restaurador de la piel alterada por la enfermedad. Se ha comprobado que restaura los niveles de ceramidas en el estrato corneo mejorando el eritema y el prurito. Estos efectos beneficiosos se han confirmado a través de tres ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados frente a placebo en los que se valoró: 1) su tolerabilidad en voluntarios sanos (N: 104); 2) su eficacia, significativamente superior a las cremas emolientes empleadas como control en el tratamiento de los síntomas locales de eczema atópico, valorados mediante la aplicación de la escala SCORAD (suma de puntuaciones para eritema, edema/pápulas, supuración/costras, excoriación, liquenificación, prurito y sequedad) en los días 29, 57 y 85 de tratamiento (N:49); y 3) sus efectos positivos sobre los parámetros relacionados con la integridad de la piel (N:25), evidenciados tras analizar las modificaciones en la ultraestructura y en la cantidad y composición de las lamelas lipídicas (ceramidas, colesterol, ácidos grasos libres), en el estrato corneo de pacientes que habían alcanzado un valor de síntomas locales SCORAD de 15.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) indica la utilización de raíz de E. purpurea únicamente en base a su uso tradicional: 1) en el tratamiento de los síntomas del resfriado común y 2) para manchas o granos debidos a acné leve. Sin embargo, la parte aérea florida de esta especie está indicada, en uso bien establecido, para la prevención a corto plazo y el tratamiento del resfriado común, y en uso tradicional, en heridas superficiales pequeñas.

También de forma tradicional, las raíces de E. angustifolia y las de E. pallida están indicadas en el tratamiento de apoyo del resfriado común.

A continuación, se indican las posologías que recomienda la EMA para las equináceas en el tratamiento del catarro común:

E. purpurea (raíz):
Extracto seco (5,5-7,5:1, etanol al 45%): 40 mg cada dos horas, dosis diaria 360 mg (40 mg, 9 veces/día).
E. purpurea (parte aérea):
Jugo obtenido por expresión: dosis de 1,5-4,5 ml hasta un total de 6-9 ml/día o jugo desecado en dosis equivalente.
E. pallida (raíz):
Extracto seco (4-8:1, etanol al 50%): 30 mg/3 veces/día o 24 mg/4 veces/día (el extracto se administra en forma de comprimidos o tabletas).
Tintura (1:5, etanol al 50%): 25 gotas/5 veces/día.
E. angustifolia (raíz):
Infusión o decocción: 1 g de droga triturada en 150 ml de agua/3 veces/día (tiempo de infusión o decocción mínimo 10 minutos).
Droga pulverizada: 500 mg/hasta 3 veces/día.
Tintura (1:5, etanol al 45%): 1-2 ml/3 veces/día.
Extracto fluido (1:1, etanol al 45%): 0,25-1 ml/3 veces/día.

En ninguno de los casos la EMA recomienda su empleo en menores de 12 años y en tratamientos de más de 10 días. Recomienda su administración al manifestarse los primeros síntomas del catarro. Sin embargo, la posología incluida en las monografías de ESCOP, indican que en niños, se deben administrar las dosis correspondientes según su edad y peso. Otros autores critican como límites excesivos tanto la edad mínima de los niños, como la duración del tratamiento por no sustentarse en datos clínicos publicados. Además, según se refleja en el Vademecum de Fitoterapia, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha aprobado un medicamento tradicional a base de plantas constituido por tintura de planta fresca, parte aérea y raíz de E. purpurea, para uso pediátrico (entre 6 y 12 años) con la indicación: “para aliviar los síntomas del resfriado y la gripe”.

La EMA también limita su administración en caso de embarazo, no obstante, en un estudio de cohortes realizado en Noruega (N: 68.522 mujeres embarazadas y sus niños) se comprobó la seguridad en la utilización de preparados de equinácea durante la gestación. Un 0,5% (363) manifestaron haber utilizado equinácea, no observándose ninguna alteración en las embarazadas, ni riesgo de malformación en los niños.

Los estudios realizados sobre la posible toxicidad de estas especies han mostrado baja toxicidad. Así por ejemplo, en el caso de E. purpurea, los valores de DL50 del jugo en ratón y rata han sido de 30 g/kg y 15 g/kg respectivamente por vía oral, y 10g/kg y 5 g/kg por vía intravenosa. Los efectos adversos son poco frecuentes, de leves a moderados.

Teóricamente, es probable que en base a su pertenencia a la familia de las Compuestas, la EMA indica que el uso de equinácea puede provocar reacciones alérgicas, sin embargo no existen datos clínicos que mencionen ningún caso, de hecho, las equináceas no poseen lactonas sesquiterpénicas alergénicas.

También, por sus actividades inmunoestimulantes, aunque no existe constatación clínica de casos de interacción real, se recomienda no utilizar junto a fármacos inmunosupresores, ni en enfermedades sistémicas progresivas como tuberculosis y en general, en enfermedades autoinmunes.

Mediante la evaluación de los datos derivados de los ensayos clínicos, parece evidente que la administración de equinácea afecta a la farmacocinética de warfarina pero no a su actividad. El tratamiento concomitante con warfarina debe hacerse con precaución ya que se ha observado un incremento significativo del aclaramiento de este fármaco, aunque no parece influir en su eficacia anticoagulante.

También debe extremarse la precaución en el caso de tratamiento concomitante con fármacos que son sustrato de la isoforma CYP3A4 como son los quimioterápicos etopósido, alcaloides de la vinca, taxanos o antraciclinas y algunos antivirales, pues aunque en clínica no se han observado interacciones, algunos ensayos in vitro parecen demostrar que algunos componentes de las equináceas, principalmente las alcamidas, inhiben esta isoforma, incrementando las concentraciones plasmáticas de dichos fármacos. Estos compuestos también inhiben la isoforma CYP2E1.

Se encuentran comercializadas mezclas de equinácea con otras especies medicinales. Una de ellas asocia los extractos etanólicos y acuosos de hojas de Justicia adhatoda L., raíces de Eleutherococcus senticosus (Rupr. & Maxim.) Harms y raíces de Echinacea purpurea (L.) Moench, para el tratamiento de infecciones respiratorias. Con este producto se ha llevado a cabo un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado frente a placebo, en 177 pacientes con infección respiratoria superior aguda, comprobándose un efecto antitusivo significativo en estos pacientes. Dicho efecto es mayor y mas rápido que el producido con bromhexina y con el placebo. Además, el producto ha mostrado ser seguro y bien tolerado.

Por último, es interesante comentar que diferentes extractos de equináceas han sido propuestos por la industria alimentaria como antioxidantes y antibacterianos de interés para la conservación de alimentos.

Bibliografía

Costes de la falta de adherencia a los tratamientos

El gasto sanitario supone una porción importante del producto interior bruto (PIB) de un país; sin embargo, un porcentaje mayor utilizado en salud no presupone de forma inequívoca un estado de salud mejor. EE. UU. es el país con mayor gasto sanitario, llegando hasta el 17% del PIB y sin embargo presenta unos resultados de salud bastante inferiores a los ofrecidos por otros países desarrollados. Un ejemplo de estos resultados es la enfermedad intestinal inflamatoria pediátrica (EIIP). Esta es una condición médica crónica que se asocia con una gran carga económica y social; así, la EIIP presentó un coste anual estimado de 450 millones de dólares en EE. UU. Asimismo, la variabilidad inter pacientes es muy elevada, obteniéndose cifras individuales que oscilan entre los 100 $ hasta varias decenas de miles de $ por año. Un factor que afecta directamente a esta gran variabilidad es el grado de adherencia a los tratamientos. La reducción de la adherencia conduce a un peor control de la patología, lo que deriva en un incremento del coste del manejo de la enfermedad. Por dicho motivo, los autores3 realizan un estudio longitudinal para evaluar la asociación entre adherencia y coste sanitario.

Se tomaron retrospectivamente los datos de adherencia y costes de una cohorte de pacientes de 2-21 años, con diagnóstico de EIIP y con tratamiento con inmunomoduladores (6-mercaptopurina o azatioprina) y aminosalicilatos. Se estimó de forma individual la adherencia mensual mediante el ratio de posesión de la medicación (número de dosis dispensadas en 28 días dividido por 28), cuyo rango se sitúa entre 0 % y 100%. Se estimó también el valor de la evaluación médica de la patología en los pacientes (media, moderada, grave) mediante el Physician Global Assessment (PGA). Finalmente se analizó la asociación entre costes totales, grado de adherencia y valor de la PGA.

Se diferenciaron cuatro subgrupos (pacientes cuya gravedad aumentaba progresivamente, pacientes con gravedad pequeña y estable, pacientes cuya gravedad disminuía progresivamente, y finalmente otros en los que la gravedad progresaba de forma variable); asimismo, se diferenciaron otros cuatro grupos en función de su adherencia (pacientes cuya no adherencia aumentaba progresivamente, pacientes con una no adherencia estable pero ≤10%, pacientes cuya no adherencia disminuía progresivamente, y pacientes con una no adherencia estable situada entre 11% y 20%).

Se utilizó el tamaño del efecto para determinar diferencias significativas entre los subgrupos con relación al coste total respecto del nivel de gravedad, y de la diferencia de la falta de adherencia. Los resultados mostraron que los costes sanitarios no variaban en función del nivel de gravedad de la patología; sin embargo, sí se observaron diferencias en los costes en función del nivel de no adherencia. La Tabla 3 muestra los resultados entre los subgrupos de adherencia. Así, los pacientes que reducían su adherencia presentaban un mayor coste sanitario respecto de los que mantienen la misma por debajo del 10%(109.866 $ vs. 30.136 $).

Los autores concluyen que este estudio muestra claramente la relación inversa existente entre el coste sanitario y la falta de adherencia al tratamiento; este resultado tiene una indudable repercusión en las actuaciones de los profesionales sanitarios. El farmacéutico debe jugar un papel importante en esta lucha contra la falta de adherencia existente en los tratamientos, especialmente en los de tipo crónico. Ello mostrará el valor que representa su intervención.

Eficiencia de los métodos de monitorización de la glucemia en diabetes tipo 1

Es ampliamente conocida la relación entre un mal control glucémico y complicaciones micro y macrovasculares que se pueden observar en el largo plazo en pacientes diagnosticados de diabetes mellitus tipo 1 (D1). Para lograr un adecuado control glucémico mediante un tratamiento intensivo se precisa una monitorización frecuente, sin embargo, ello no obvia la presencia de niveles hipoglucémicos (<70 mg/dL) o hiperglucémicos (>180 mg/dL); en definitiva, sólo aproximadamente un tercio de los pacientes mayores de 30 años alcanza un control mantenido mediante un nivel de HbA1c <7%.

Recientemente han aparecido nuevas tecnologías de monitorización continua de la glucemia (MCG). El ensayo clínico DIAMOND (Multiple daily injections and continuous glucose monitoring in diabetes) analizó la mejora en el control glucémico de una nueva tecnología MCG respecto de la automonitorización de la glucemia en sangre (AMGS) en pacientes D1 con niveles elevados de HbA1c. Por ello, los autores2 estiman el ratio coste-efectividad incremental (RCEI) de la nueva tecnología MCG respecto de la AMGS, en pacientes D1 que utilizan múltiples dosis diarias de insulina y que presentan un nivel de HbA1c ≥7,5%.

Los datos se tomaron del estudio DIAMOND, desagregando a los pacientes en función de la HbA1c (<8,5% y ≥8,5%). De ambos subgrupos se extrajeron los valores de calidad de vida, uso de recursos y tiempos requeridos al cuidado propio de la patología. El análisis coste-efectividad, realizado desde la perspectiva de la sociedad, incluyó un análisis durante el ensayo – con los valores tomados del mismo – y otro posterior, utilizando un modelo de simulación que extrapolaba los resultados durante el resto de la vida de los pacientes.

Los costes (US$, 2015) incluían los de tipo directo (uso de la tecnología MCG: 15,20 $ diarios, consultas médicas, de enfermería, de otros profesionales, hospitalizaciones, urgencias, uso de tiras reactivas y fármacos) e indirecto (pérdida de productividad laboral), así como el tiempo utilizado en el manejo de la enfermedad. La calidad de vida de los pacientes se estimó a partir de los resultados de la aplicación del instrumento EQ-5D-5L durante el estudio; las utilidades asociadas a las complicaciones a corto plazo (hipoglucemias) y a largo plazo (macro y microvasculares) se tomaron de estudios previamente publicados.

Los resultados a corto plazo en ambos grupos, MCG y AMGS, correspondientes a los 6 meses de duración del ensayo clínico, mostraron una calidad de vida similar, expresada en años de vida ajustados a calidad, AVAC, por lo que la supervivencia global, expresada en años de vida ganados, AVG, fue la misma. El coste global, desde la perspectiva social, fue superior en el grupo de estudio, MCG; la diferencia se atribuye principalmente al coste de la tecnología. Sin embargo, los resultados en el largo plazo, hasta el final de la vida de la cohorte de pacientes, mostraron una reducción de la incidencia de complicaciones en el grupo MCG, conduciendo a una mayor supervivencia media; asimismo, se observó en este grupo un incremento de la calidad de vida. En definitiva, el resultado estimado de la eficiencia, el RCEI, mostró un valor próximo a los 100.000 $/AVAC (Tabla 2). Los análisis de sensibilidad indicaron que cuanto mayor fuera la reducción de la HbA1c, asociada a MCG, menor sería el RCEI, incrementando su eficiencia; obviamente, también se evidenció que si se reducía el precio de la tecnología MCG, su eficiencia aumentaba.

Los autores concluyen que, en adultos con diabetes mellitus tipo 1 que precisan múltiples dosis diarias de insulina y que no consiguen un control glucémico óptimo, la nueva tecnología de monitorización continua de la glucemia es coste-efectiva si la disposición a pagar de la sociedad por obtener un año de vida ajustado a calidad adicional es de al menos 100.000 $.

Coste-efectividad de umeclidinio vs. tiotropio y glicopirronio en EPOC

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una patología progresiva e irreversible, caracterizada por una limitación persistente del flujo aéreo. Esta enfermedad reduce muy considerablemente la calidad de vida de los pacientes que la padecen, siendo responsable directa de un elevado número de hospitalizaciones. Su tratamiento presenta como objetivo, además de la mejora de la calidad de vida, la reducción de la sintomatología, de la necesidad de terapia de rescate y de la incidencia de exacerbaciones. Los fármacos broncodilatadores administrados habitualmente son beta-adrenérgicos y/o antimuscarínicos, ambos de larga acción (LABA y LAMA, respectivamente). Umeclidinio (UME) es un LAMA que se administra en la EPOC una vez al día; UME ha mostrado una eficacia superior en estudios comparativos respecto de otros LAMA, como tiotropio (TIO) o glicopirronio (GLI). Por ello, los autores1 han evaluado el ratio coste-efectividad incremental (RCEI) de UME, respecto de los LAMA mencionados, TIO o GLI, en el tratamiento de la EPOC en Gran Bretaña (UK) en pacientes de 40 años o mayores, fumadores (≥10 paquete-años), con un ratio FEV1/FVC <0,70 y un FEV1 post-salbutamol de entre 30% y 70% del previsto.

Los datos clínicos se extrajeron de los ensayos clínicos de no inferioridad que habían evaluado a UME 62,5 mcg respecto de los otros LABA, TIO 18 mcg o GLI 50 mcg. El resultado principal en ambos estudios fue la variación del FEV1 a los 85 días; los secundarios incluyeron la variación del FEV1 y del FVC a lo largo de las 12 semanas del estudio, la variación del valor del St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) y la utilización de medicación de rescate.

El estudio se efectuó utilizando un complejo pero muy interesante modelo matemático: el GALAXY COPD, el cual utiliza una serie de ecuaciones para determinar el riesgo de progresión, asociado a la utilización de recursos y a la calidad de vida en cada momento de la progresión. La evaluación económica fue del tipo coste-utilidad y se realizó desde la perspectiva del sistema de salud de UK, con el horizonte temporal de toda la vida de los pacientes. Los costes imputados incluyeron fármacos (UME, TIO, GLI), consultas médicas, hospitalizaciones, ingresos en UCI y visitas a urgencias. La variación de la calidad de vida se estimó a partir del valor calculado de las utilidades de cada estado, estimado mediante mapping de los valores hallados en el SGRQ. Tanto costes como beneficios fueron descontados al 3,5% anual, acorde con las recomendaciones del NICE. Finalmente, se efectuaron dos análisis diferenciados: UME vs. TIO y UME vs. GLI.

Los resultados del modelo incluyeron el número de exacerbaciones moderadas y graves a lo largo del tiempo, la tasa anual de exacerbaciones por paciente, el coste total, en £ de 2017, asociado y no asociado a los fármacos, la supervivencia global, expresada en años de vida ganados (AVG), la supervivencia ajustada a calidad, expresada en años de vida ajustados a calidad (AVAC) y los ratios coste-efectividad incremental (RCEI), expresados en £/AVG, y coste-utilidad incremental, expresados en £/AVAC. Posteriormente se realizó un análisis de sensibilidad probabilístico para evaluar la robustez de los resultados obtenidos, diseñando después la curva de aceptabilidad del beneficio neto de los tratamientos evaluados.

Los resultados mostraron una dominancia de UME sobre TIO en base a un menor coste y un mayor beneficio; respecto de GLI, UME mostró un mayor beneficio pero con un coste superior, si bien el RCEI resultó inferior al del umbral utilizado en UK (20.000 £/AVAC) (Tabla 1). Los análisis probabilísticos de UME vs. TIO mostraron una probabilidad del 100%, para cualquier disposición a pagar, de que UME presentara un beneficio neto positivo. No obstante, para el caso de que TIO presentara un precio inferior a 29,83 £ (como en el caso normal, dado que existe un genérico de TIO, con un precio de 25,80 £), UME ya no sería dominante. Los resultados respecto de GLI mostraron un mayor coste de UME pero un mayor beneficio, obteniendo un RCEI inferior al umbral; el análisis probabilístico confirmó estos resultados, mostrando una probabilidad del 100% de mostrar un beneficio neto positivo, a partir de una disposición a pagar de 5.000 £/AVAC.

Los autores concluyen que el tratamiento con umeclidinio de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica resulta dominante respecto de tiotropio (por menor coste y mayor beneficio) y coste-efectivo respecto de glicopirronio, en UK.

R. Aparato RespiratorioAsma: Budesonida/Formoterol a demanda vs. budesonida en pauta fija

Asma

Budesonida/Formoterol a demanda vs. budesonida en pauta fija

En pacientes con asma leve, la utilización de la combinación budesonida-formoterol según necesidad (a demanda) no fue inferior a budesonida dos veces al día, con respecto a la tasa de exacerbaciones severas de asma durante un año de tratamiento, pero fue inferior en el control de los síntomas. Sin embargo, en los pacientes en el grupo de budesonida-formoterol la exposición a glucocorticoides inhalados fue aproximadamente una cuarta parte de aquellos en el grupo de budesonida en pauta fija.

Los pacientes con asma leve a menudo utilizan agonistas β2 adrenérgicos de acción corta inhalados para el alivio de los síntomas, pero este tipo de tratamiento suele tener poca adherencia entre los pacientes y ello implica el riesgo de exacerbaciones asmáticas. Otro enfoque es que los pacientes reciban un medicamento de acción rápida además de un glucocorticoide según sea necesario para abordar los síntomas y el riesgo de exacerbación. Recientemente, se ha llevado a cabo un ensayo multicéntrico doblemente ciego de un año de duración en el que participaron pacientes de 12 años o más que tenían asma leve y eran elegibles para el tratamiento regular con glucocorticoides inhalados. Un total de 4.215 pacientes fueron aleatorizados en el estudio, asignándoles aleatoriamente para recibir en aerosol, dos veces al día, un placebo más budesonida (200 μg) y formoterol (6 μg) utilizados según fuese necesario (a demanda) o terapia de mantenimiento con pauta fija con budesonida dos veces al día (200 μg) más terbutalina (0,5 mg) a demanda. Los síntomas se evaluaron de acuerdo con los puntajes en el cuestionario de control de asma-5 (ACQ-5), en una escala de 0 (sin deterioro) a 6 (deterioro máximo).

La combinación budesonida-formoterol utilizada a demanda no fue inferior al tratamiento de mantenimiento con budesonida para las exacerbaciones graves; siendo las tasas anualizadas de exacerbaciones graves de 0,11 (IC95% 0,10 a 0,13) y 0,12 (IC95% 0,10 a 0,14), respectivamente. La mediana de la dosis medida diaria de glucocorticoides inhalados fue menor en el grupo de budesonida-formoterol (66 μg) que en el grupo de mantenimiento de budesonida (267 μg). El tiempo hasta la primera exacerbación fue similar en los dos grupos (cociente de riesgos instantáneos, HR=0,96; IC95% 0,78 a 1,17). Sin embargo, la variación de la puntuación ACQ-5 mostró una diferencia estadísticamente significativa de 0,11 unidades (IC95% 0,07 a 0,15) a favor del tratamiento de mantenimiento con budesonida.

N. Sistema NerviosoDemencia: Uso inadecuado de algunos anticolinérgicos

Demencia

Uso inadecuado de algunos anticolinérgicos

Se ha observado una estrecha asociación entre el uso de algunas clases de fármacos anticolinérgicos y la incidencia de demencia al cabo de varios años. Esto podría ser causado por un efecto específico de clase, o por medicamentos que se usan para síntomas muy tempranos de demencia.

Con el fin de valorar la asociación entre la duración y el nivel de exposición a diferentes clases de fármacos anticolinérgicos y la posterior demencia incidente, se ha llevado a cabo un estudio de casos y controles en Gran Bretaña, sobre 40.770 pacientes de 65 a 99 años con diagnóstico de demencia entre abril de 2006 y julio de 2015, y 283.933 controles sin demencia, a partir de datos provenientes del Clinical Practice Research Datalink. Se emplearo las dosis diarias definidas (DDD) de fármacos anticolinérgicos codificados utilizando la escala Anticholinergic Cognitive Burden (ACB), prescritos 4-20 años antes del diagnóstico de demencia.

La escala ACB estable tres grandes grupos de medicamentes de acuerdo a su potencia anticolinérgica a nivel sistémico (se excluyen los fármacos tópicos):

Grupo 1: alprazolam, aripiprazol, cetirizina, haloperidol, venlafaxina, loratadina, etc.
Grupo 2: carbamazepina, oxcarbazepina, xiproheptadina, ciclobenzaprina, etc.
Grupo 3: Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina), otros antidepresivos (paroxetina), derivados atropínicos (atropina, escopolamina), antihistamínicos de primera generación (clorfenamina, difenhidramina, doxilamina, hidroxizina), antipsicóticos (clozapina, quetiapina, olanzapina), agentes empleados en incontinencia urinaria (fexoterodina, oxibutinina, solifenazina, tolterodina), etc.

Un total de 14.453 (35%) casos y 86.403 (30%) controles recibieron una prescripción de al menos un fármaco anticolinérgico con una puntuación ACB de 3 durante el período de exposición. La odds ratio ajustada para cualquier fármaco anticolinérgico con una puntuación ACB de 3 fue de 1,11 (IC95% 1,08 a 1,14), observándose que la incidencia de demencia se asoció con un aumento en la puntuación media de ACB. Cuando se consideró por clase de fármaco, los fármacos gastrointestinales con una puntuación ACB de 3 no se vincularon distintivamente con la demencia, pero sí una mayor exposición a antidepresivos, urológicos y antiparkinsonianos con una puntuación ACB de 3. Este resultado también se observó para la exposición 15-20 años antes del diagnóstico.

N. Sistema NerviosoEpilepsia: Cannabidiol en el síndrome de Lennox-Gastaut

Epilepsia

Cannabidiol en el síndrome de Lennox-Gastaut

La adición de cannabidiol a una dosis de 10-20 mg/kg al día a un régimen antiepiléptico convencional en niños y adultos con el síndrome de Lennox-Gastaut, redujo la frecuencia de las crisis convulsivas que el placebo, aunque con un incremento de las concentraciones de transaminasas hepáticas.

El síndrome de Lennox-Gastaut es una enfermedad neurológica rara, que se manifiesta durante la infancia o la niñez temprana, siendo más frecuente en varones. Se trata de una encefalopatía con manifestaciones epilépticas, que fue descrita por primera vez en 1770. La enfermedad se caracteriza por convulsiones muy frecuentes y muy resistentes al tratamiento, casi siempre ligado a retraso mental y psicomotriz, con un electroencefalograma característico. Puede presentarse asociado a diferentes enfermedades subyacentes: asfixia del recién nacido, encefalitis, meningitis, deshidratación, traumatismo cerebral, esclerosis tuberosa, displasias corticales, malformaciones cerebrales y errores innatos del metabolismo. Representa el 1% de todos los nuevos casos de epilepsia, aunque también supone hasta el 10% de todos los nuevos casos graves de epilepsia. En la Unión Europea la prevalencia general de la enfermedad es de 0,9 (0,7-2,0) casos por 10.000 habitantes.

El síndrome de Lennox-Gastaut es intensamente discapacitante y la mortalidad infantil – antes de los 10 años – está en torno al 5%. Durante la adolescencia y la edad adulta provoca problemas emocionales y discapacidades en prácticamente todos los pacientes, que muestran dificultades de aprendizaje, pérdida de memoria y discapacidad motriz, hasta el punto de que el 50% de los que llegan a la edad adulta están totalmente discapacitados, y menos del 20% puede valerse por sí mismo.

El tratamiento es poco eficaz en general, considerándose al síndrome de Lennox-Gastaut como resistente a la terapia antiepiléptica convencional. De ahí que su tratamiento óptimo siga siendo incierto y ningún estudio, hasta la fecha, haya demostrado que algún fármaco presente un alto nivel de eficacia. Por ello, el objetivo del tratamiento no es tanto eliminar por completo las crisis convulsivas, como reducir su frecuencia e intensidad. Para ello se suele utilizar al ácido valproico como tratamiento de base, pudiéndose añadir benzodiazepinas (clonazepam, nitrazepam o clobazam), según el tipo de crisis epilépticas predominante. Lamotrigina, topiramato y felbamato pueden ser útiles como tratamientos complementarios. Fenobarbital y primidona pueden empeorar el cuadro, ya que causan somnolencia. Para las crisis de ausencia, se emplea la etosuximida. La rufinamida fue el último fármaco antiepiléptico incorporado al pequeño grupo de medicamentos que han demostrado ser eficaces en cuadros de síndrome de Lennox-Gastaut inadecuadamente controlados con antiepilépticos convencionales (ácido valproico, benzodiazepinas), aunque sus resultados no difieren cualitativamente de los obtenidos con topiramato o lamotrigina.

El cannabidiol (CBD) y el dronabinol (∆9-tetrahidrocannabinol, THC) son los principales componentes psicoactivos de la mariahuana (Cannabis sativa var. Indica). Ambos son agonistas de los receptores de cannabinoides (CB), de los que se han identificado dos tipos, CB1 y CB2, que se diferencian en el modo de transmitir la señal y en su distribución tisular. En ambos su activación da lugar a una inhibición de la adenilciclasa, lo que impide la conversión del ATP a AMP cíclico (AMPc). Ambos son receptores acoplados a una proteína G.

La activación de los receptores CB1 da lugar a los típicos efectos sobre la circulación y la psique conocidos tras el consumo de cannabis, mientras que la de los CB2 no los produce. Los CB1 se encuentran principalmente en las neuronas del cerebro, de la médula espinal y del sistema nervioso periférico, aunque también están presentes también en células de glándulas endocrinas y salivales, leucocitos, bazo, corazón y en determinadas zonas de los aparatos reproductor, urinario y gastrointestinal.

Hay una elevada concentración de receptores CB1 en las terminaciones nerviosas, tanto centrales como periféricos, e inhiben la liberación de otros neurotransmisores, protegiendo de esta manera al sistema nervioso contra la sobreactivación o la sobreinhibición provocada por los neurotransmisores. Es especialmente relevante su abundancia en las regiones del cerebro responsables del movimiento (ganglios basales, cerebelo), del procesamiento de la memoria (hipocampo, corteza cerebral) y de la modulación del dolor (ciertas partes de la médula espinal, sustancia gris periacueductal).

Por el contrario, los receptores CB2 se encuentran principalmente en las células inmunitarias, entre ellas los leucocitos, el bazo y las amígdalas. En este sentido, una de las funciones de los receptores CB en el sistema inmunitario es la modulación de la liberación de las citocinas, responsables de la inflamación y la regulación del sistema inmunológico.

Los ligandos endógenos para los receptores cannabinoides son conocidos como endocannabinoides y en el cerebro actúan como neuromoduladores. Todos son derivados de ácidos grasos poliinsaturados (ácido araquidónico, etc.) y entre ellos se encuentran la anandamida (N-araquidonil-etanolamida, AEA), el 2-araquidonil-glicerol (2-AG), el éter del 2-araquidonil-glicerol (éter de noladín), el O-araquidoniletanolamina (virodhamina), y la N-araquidonil-dopamina (NADA). Por otro lado, los cannabinoides son capaces de activar, a través de mecanismos aún no dilucidados, las vías opioides endógenas (receptor μ), provocando la liberación de dopamina en el núcleo accumbens. A diferencia de otros neurotransmisores, los endocannabinoides no se sintetizan de forma continua ni se almacenan en las células nerviosas, sino que son generados a partir de sus precursores y liberadas “a demanda” (solo cuando es necesario).

El cannabidiol se ha utilizado anteriormente para las convulsiones resistentes al tratamiento en pacientes con epilepsia severa de inicio temprano. Por este motivo, un grupo de investigadores han estudiado la eficacia y la seguridad del cannabidiol añadido a un régimen de medicación antiepiléptica convencional para tratar las crisis convulsivas en pacientes con el síndrome de Lennox-Gastaut.

En concreto, llevaron a cabo un ensayo doble ciego controlado con placebo sobre 225 pacientes en 30 centros, asignando aleatoriamente a pacientes con el síndrome de Lennox-Gastaut (2 a 55 años) que habían tenido dos o más ataques por semana durante el último mes para recibir diariamente una solución oral de cannabidiol en dosis de 10 o de 20 mg/kg, o placebo, administrados en dos dosis, durante 14 semanas. La variable clínica primaria empleada en el estudio fue el cambio porcentual desde el inicio en la frecuencia de las crisis (promediado mensualmente) durante el período de tratamiento.

Durante el período de referencia basal, la mediana mensual del número de ataques fue de 85 en todos los grupos de prueba combinados. Después del tratamiento, la reducción de la frecuencia basal fue 42% en el grupo de cannabidiol 20 mg, 37% en el grupo de cannabidiol 10 mg y 17% en el grupo placebo (p=0,005 para cannabidiol 20 vs placebo, y p=0,002 para cannabidiol 10 mg vs placebo). Los eventos adversos más comunes entre los pacientes en los grupos cannabidiol fueron somnolencia, disminución del apetito y diarrea; estos eventos ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de dosis más altas. Un 7,9% de los pacientes con cannabidiol 20 mg y el 1,4% cannabidiol 10 mg suspendieron la medicación debido a eventos adversos y se retiraron del ensayo. Un 9% de los pacientes que recibieron cannabidiol 20 mg (9%) presentaron concentraciones elevadas de transaminasas hepáticas.

J. Terapia Antiinfecciosa SistémicaInfecciones bacterianas: Nitrofurantoína vs. fosfomicina en infección urinaria

Infecciones bacterianas

Nitrofurantoína vs. fosfomicina en infección urinaria

Entre las mujeres con infección de tracto urinario (UTI) no complicada, la administración de nitrofurantoína durante 5 días resultó en una probabilidad significativamente mayor de resolución clínica y microbiológica a los 28 días de finalizar la terapia, en comparación con la fosfomicina en dosis única.

El uso de nitrofurantoína y fosfomicina ha aumentado desde que las guías clínicas comenzaron a recomendarlos como terapia de primera línea para la infección del tracto urinario inferior (ITU). Con el fin de comparar la eficacia clínica y microbiológica de ambos tratamientos en mujeres con cistitis no complicada, se ha realizado un ensayo clínico multinacional, abierto y aleatorizado, que incluyó 513 mujeres no embarazadas mayores de 18 años con síntomas de ITU (disuria, urgencia, frecuencia o hipersensibilidad suprapúbica), resultado positivo de una tira reactiva de orina positiva (con detección de nitritos o esterasa leucocitaria), sin incidencia conocida de colonización o infección previa con uropatógenos resistentes a los antibióticos del estudio. Las participantes fueron aleatorizadas aleatorizaron en una proporción de 1:1 a nitrofurantoína oral, 100 mg/8 h durante 5 días (n=255), o una dosis única de 3 g de fosfomicina oral (n=258). Las pacientes fueron controladas clínica y bacteriológicamente 14 y 28 días después de la finalización de la terapia.

Como variable primaria se empleó la respuesta clínica en los 28 días posteriores a la finalización de la terapia, definida como resolución clínica (resolución completa de síntomas y signos de ITU sin fracaso previo), fracaso (necesidad de cambio adicional en el tratamiento antibiótico debido a ITU o interrupción debido a falta de eficacia), o indeterminado (persistencia de síntomas sin evidencia objetiva de infección). Las variables secundarias empleadas consistieron en la respuesta bacteriológica y la incidencia de eventos adversos.

Entre 513 pacientes aleatorizadas (mediana de edad: 44 años), 475 (93%) completaron el ensayo y 377 (73%) tuvieron un cultivo inicial positivo confirmado. La resolución clínica al día 28 se logró en 171 de 244 pacientes (70%) que recibieron nitrofurantoína frente a 139 de 241 pacientes (58%) que recibieron fosfomicina (diferencia de 12 puntos porcentuales; IC95% 4 a 21; p=0,004). Por su parte, la resolución microbiológica ocurrió en 129 de 175 (74%) frente a 103 de 163 (63%), respectivamente (diferencia de 11 puntos porcentuales, IC95% 1 a 20; p=0,04). Los eventos adversos fueron pocos y principalmente gastrointestinales; los más comunes fueron náuseas y diarrea (3% y 1% en el grupo de nitrofurantoína frente a 2% y 1% en el grupo de fosfomicina, respectivamente.

B. Sangre y Organos HematopoyéticosIctus: Tenecteplasa vs. alteplasa

Ictus

Tenecteplasa vs. alteplasa

La administración de tenecteplasa antes de una trombectomía se asoció con una mayor incidencia de reperfusión y un mejor resultado funcional que la alteplasa en pacientes con ictus isquémico tratado dentro de las 4,5 horas posteriores al inicio de los síntomas.

La infusión intravenosa de alteplasa se usa para la trombolisis antes de la trombectomía endovascular para el accidente cerebrovascular isquémico. La tenecteplasa, que es más específica de la fibrina y tiene una actividad más prolongada que la alteplasa, se administra en forma de bolo IV y parece que podría aumentar la reperfusión vascular.

Un reciente ensayo clínico ha comparado ambos agentres trombolíticos, asignando aleatoriamente (1:1) a pacientes con accidente cerebrovascular isquémico que tenían oclusión de la arteria carótida interna, basilar o cerebral media y que eran elegibles para someterse a una trombectomía, para recibir tenecteplasa (0,25 mg/kg; máximo, 25 mg) o alteplasa (0,9 mg/kg; máximo, 90 mg) dentro de las primeras 4,5 horas posteriores al inicio de los síntomas. La variable clínica primaria consistió en la tasa de pacientes que experimentaron una reperfusión de más del 50% del territorio isquémico afectado o la ausencia de trombo recuperable en el momento de la evaluación angiográfica inicial. Las variables secundarias incluyeron la variación de los resultados según la escala de Rankin modificada (desde 0 [sin déficit neurológico] a 6 [muerte]) a los 90 días. Las variables de de seguridad fueron la mortalidad y la incidencia de hemorragia intracerebral sintomática.

Del total de 202 pacientes, el resultado de la variable primaria ocurrió en el 22% de los pacientes tratados con tenecteplasa frente al 10% de los tratados con alteplasa (diferencia de incidencia, 12 puntos porcentuales, IC95% 2 a 21; índice de incidencia 2,2, IC95%, IC 95%, 1,1 a 4,4; p=0,002 para no inferioridad; p=0,03 para superioridad). Al final, la tenecteplasa resultó en un mejor resultado funcional de 90 días que la alteplasa, con una mediana de la escala Rankin modificada de 2 vs 3 (OR=1,7; IC95% 1,0 a 2,8; p=0,04). La hemorragia intracerebral sintomática ocurrió en el 1% de los pacientes en cada grupo.

A. Tracto Alimentario y MetabolismoDiabetes mellitus: La eficacia y la seguridad de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), en entredicho

Diabetes mellitus

La eficacia y la seguridad de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), en entredicho

Según reciente metanálisis, el uso de inhibidores de inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa (SGLT-2) o de agonistas del péptido 1 análogo al glucagón GLP-1 (GLP-1) se asoció con una menor mortalidad que los inhibidores de dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), el placebo o ningún tratamiento. De hecho el uso de inhibidores de DPP-4 no se asoció con una menor mortalidad que el placebo o ningún tratamiento.

Con el fin de comparar las eficacias de los inhibidores de SGLT-2 (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina, agonistas de GLP-1 (exenatida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, duraglutida) e inhibidores de DPP-4 (stigliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina, linagliptina, gemigliptina) sobre la mortalidad y las variables cardiovasculares, se ha realizado metanálisis de red con ensayos clínicos aleatorizados que incluían participantes con diabetes tipo 2 y un seguimiento de al menos 12 semanas, comparando los diferentes tratamientos entre sí o el placebo o ningún tratamiento. Como variable primaria del estudio, se determinó la tasa de mortalidad por todas las causas; como variables secundarias se estudiaron la mortalidad cardiovascular (CV), la incidencia de eventos de insuficiencia cardíaca (IC), de infarto de miocardio (IM) y de angina inestable y accidente cerebrovascular; como variable de seguridad se determinaron los eventos adversos e hipoglucemia. En total, se incluyeron en el metanálisis 236 ensayos con 176.310 participantes.

Los resultados mostraron que los inhibidores de SGLT-2 (diferencia de riesgo absoluta, DR=–1,0%; cociente de riesgos instantáneos, HR=0,80; IC95% 0,71 a 0,89) y los agonistas de GLP-1 (DR=–0,6%; CRI=0,88; IC95% 0,81 a 0,94) fueron asociados con una mortalidad por todas las causas significativamente menor que los grupos de control. Inhibidores de SGLT-2 (DR=–0,9%; HR=0,78; IC95% 0,68 a 0,90) y agonistas de GLP-1 (RD=–0,5%; HR=0,86; IC95% 0,77 a 0,96) se asociaron con una mortalidad menor que los inhibidores de DPP-4. Estos últimos no se asociaron significativamente con una menor mortalidad por cualquier causa (RD=0,1%; HR=1,02; IC95% 0,94 a 1,11) que los grupos de control. Los inhibidores de SGLT-2 (RD=–0,8%; HR=0,79; IC95% 0,69 a 0,91) y agonistas de GLP-1 (RD=–0,5%; HR=0,85; IC95% 0,77 a 0,94) se asociaron significativamente con una menor mortalidad CV que los grupos de control. Los inhibidores de SGLT-2 se asociaron significativamente con tasas más bajas de eventos de insuficiencia cardíaca (RD=–1,1%; HR=0,62; IC95% 0,54 a 0,72) e IM (RD=–0,6%; HR=0,86; IC95% 0,77 a 0,97 que los grupos de control. Los agonistas de GLP-1 se asociaron con un mayor riesgo de eventos adversos que llevaron a la retirada del paciente del ensayo que los inhibidores de SGLT-2 (RD=5,8%; HR=1,80; IC95% 1,44 a 2,25) e inhibidores DPP-4 (DR=3,1%; HR=1,93; IC95% 1,59 a 2,35).