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Galio (68Ga) edotreótida ▼SomaKit TOC® (Advanced Accelarator Applications) en diagnóstico de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNE-GEP)

Resumen

Galio (68Ga) edotreótida está indicada para la obtención de imágenes mediante tomografía por emisión de positrones (PET) de la sobreexpresión de receptores de somatostatina en pacientes adultos con confirmación o sospecha de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNE-GEP) bien diferenciados para la localización de tumores primarios y sus metástasis. La 68Ga edotreótida se une con alta afinidad a los receptores de la somatostatina (SSTR), principalmente al receptor SSTR2 y en menor al SSTR5. En términos de rendimiento técnico, tiene la ventaja técnica frente a (111In) pentetreótida de su mejor resolución espacial, que facilita el escaneo de todo el cuerpo en poco tiempo y el valor agregado de imágenes de fusión usando un escáner híbrido PET/CT. El isótopo de galio (68Ga) tiene la ventaja de ser producido a partir de un generador que está disponible en departamentos de hospitales, sin necesidad de un ciclotrón. Para los pacientes, la principal ventaja es un tiempo de escaneo más corto con menos exposición a la radiación.

tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNE-GEP)

Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNE-GEP) representan aproximadamente el 2% de los tumores gastrointestinales y constituyen un conjunto de enfermedades neoplásicas de una gran heterogeneidad clínica, bioquímica y biológica. Comparten una serie de características histopatológicas comunes, aunque derivan de células neuroendocrinas de amplia distribución anatómica como las células de la cresta neural (ganglioneuroma, neuroblastoma, paraganglioma), las glándulas endocrinas (adenoma de hipófisis, feocromocitoma), los islotes endocrinos pancreáticos, tiroideos o cutáneos, y las células del sistema endocrino difuso (gastrointestinal, broncopulmonar, tímico, urogenital, etc.).

Pueden ser de comportamiento indolente y cursar sin síntomas, o cursar con síntomas derivados del efecto mecánico del propio tumor o por el potencial de algunos de ellos de sintetizar y excretar distintas hormonas al torrente circulatorio que causan síndromes clínicos específicos (tumores neuroendocrinos funcionales).

El diagnóstico de los TNE-GEP está basado en la presentación clínica y expresión bioquímica de la enfermedad (concentración plasmática y/o urinaria de diversas aminas biógenas y péptidos vasoactivos), y en la evaluación radiológica e histopatológica del tumor. Los test bioquímicos son útiles tanto para confirmar el diagnóstico y orientar la localización del tumor primario, como para monitorizar la respuesta al tratamiento y durante el seguimiento de estos pacientes.

Los tumores originados en el tórax, estómago, duodeno o colon se suelen detectar sin dificultad mediante endoscopia o TAC. No sucede lo mismo con los tumores primarios yeyuno-ileales, los cuales cursan con frecuencia con síntomas abdominales inespecíficos y pruebas radiológicas normales. Los tumores de origen pancreático no funcionales en general se diagnostican en estadíos avanzados de la enfermedad; por el contrario, los tumores pancreáticos productores de hormonas suelen ser diagnosticados en estadios precoces, cuando la enfermedad es potencialmente resecable, en cuyo caso es imprescindible su localización precisa mediante distintas técnicas de imagen como el TAC, la RNM, la ecografía endoscópica o la gammagrafía.

Más del 80% de los TNE-GEP expresan receptores desomatostatina (a excepción del insulinoma que lo expresa sólo en el 50% de los casos), de los que se conocen 5 subtipos (SSTR1-5); los TNE-GEP tienen mayor expresión de los SSTR2, bastante menos de SSTR5 y el SSTR4 se expresa muy raramente. Se encuentra una alta densidad de receptores de somatostatina en tumores neuroendocrinos, como adenoma hipofisario, tumor de células de islotes pancreáticos, carcinoide, feocromocitoma, paraganglioma, cáncer de tiroides medular y carcinoma de pulmón de células pequeñas. Los tumores del sistema nervioso que incluyen meningioma, neuroblastoma y meduloblastoma también expresan a menudo una alta densidad de SSTR. Los tumores que no se sabe si se originan a partir de células endocrinas o neuronales también pueden expresar SSTR, como linfoma, cáncer de mama, cáncer de células renales, carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata, sarcoma y cáncer gástrico. Sin embargo, ciertas lesiones benignas también pueden expresar SSTR; por ejemplo, los granulomas activos en la sarcoidosis expresan SSTR en las células epitelioides, y las articulaciones inflamadas en la artritis reumatoide activa las expresan también, preferentemente dentro de los vasos sinoviales proliferantes. En definitiva, la expresión de SSTR no es específica para malignidad.

En condiciones fisiológicas, la secreción de la somatostatina está estimulada a nivel gastrointestinal y es regulada por los altos niveles de glucosa, aminoácidos, glucagón, ácidos grasos y de diversas hormonas gastrointestinales. También es secretada por el hipotálamo y por otras zonas del sistema nervioso central, como la región paraventricular anterior, la capa externa de la eminencia media, el órgano subcomisural y la glándula pineal. La somatostatina está implicada en otros muchos procesos fisiológicos, inhibiendo la digestión y la absorción de nutrientes por el tracto gastrointestinal, la secreción de glucagón e insulina, la motilidad gástrica, duodenal y de la vesícula biliar, y la absorción de glucosa y triglicéridos a través de la mucosa intestinal; además reduce la secreción de ácido clorhídrico, pepsina, gastrina, secretina, jugo intestinal y enzimas pancreáticas.

La somatostatina es un pequeño péptido formado por 14 aminoácidos, pero que presenta una semivida fisiológica de apenas un par de minutos. Debido a esto último, se han desarrollado diversos péptidos análogos de la somatostatina que mantienen su afinidad por los receptores respectivos pero con una semivida fisiológica prolongada (octreótida, depreótida, pentetreótida, etc.), lo que permite su uso tanto con fines diagnósticoscomo terapéuticos (lanreótida, octreótida, pasireótida). Los péptidos análogos de somatostatina marcados con radionúclidos han demostrado ser una herramienta valiosa en el diagnóstico y tratamiento de los tumores neuroendocrinos. Entre los análogos de somatostatina radiomarcados que se han utilizado en el proceso diagnóstico y de estadificación tumoral se encuentran: 111In DTPA-octreótida, 111In pentetreótida, 99mTc depreótida, a los que se añade el 68Ga edotreótida.

Tomografía por emisión de positrones (PET)

La medicina nuclear describe un proceso que registra la evolución de una sustancia radiactiva (radiofármaco) en el interior del cuerpo. El radiofármaco está constituido por uno o más átomos radiactivos (radionúclidos) ligados a una molécula transportadora (radioligando). Los radiofármacos carecen de acción farmacológica intrínseca, actuando como simples marcadores, detectables por sensores especiales los cuales generan señales que son interpretadas por un ordenador, produciendo un mapa de actividad – un mapa visual de la actividad del radionúclido en el cuerpo – que es mostrado en un monitor o en una película fotográfica.

Las técnicas de visualización o de diagnóstico por imagen en medicina nuclear proporcionan una información anatómico-fisiológica de gran utilidad. El detector más empleado es una cámara de radiación gamma, y las imágenes que produce son gammagramas o escintigramas, lo que da nombre a la técnica (gammagrafía o escintigrafía). Los escintigramas son similares a las radiografías de rayos X, en las que las áreas más oscuras – o más coloreadas, según la técnica de imagen – indican una mayor concentración de radiactividad en el órgano que está siendo estudiado. La repetición de los escintigramas en períodos determinados proporciona una información evolutiva adicional. Las dos modalidades más empleadas son:

Tomografía computarizada por emisión de fotón único o SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography).
Tomografía por emisión de positrones o PET (Positron Emission Tomography).

Sin embargo, la utilidad de este tipo de productos viene referenciada por conceptos cuya terminología es a veces confusa. Sensibilidad, especificidad, precisión, exactitud, etc., son en ocasiones empleados de forma impropia, por lo que es conveniente recordar las definiciones precisas, basándose en los porcentajes de verdaderos positivos (VP), verdaderos negativos (VN), falsos positivos (FP) y falsos negativos (FN):

Sensibilidad(S). Cociente entre el número de verdaderos positivos y la suma de verdaderos positivos y falsos negativos: VP/[VP+FN].
Especificidad(E). Cociente entre verdaderos negativos y la suma de verdaderos negativos y falsos positivos: VN/[VN+FP].
Precisión (P). Cociente de la suma de verdaderos positivos y negativos, y la suma de falsos y verdaderos positivos y negativos: (VP + VN)/(VP + VN + FP + FN).
Valor Predictivo Positivo. (PV1 × S)/{[(1 – PV) × (1 – E)] + [PV × S]}.
Valor Predictivo Negativo. [(1 –PV) × E]/{[PV × (1 – S)] + [(1 – PV) × E]}.

Los radionúclidos con período de semidesintegración o vida media breve (pocas horas) se han impuesto frente a aquellos con periodos más prolongados, debido a la menor dosis de radiación que recibe el paciente. Además, dada la relativa inocuidad de estos radionúclidos, se puede administrar dosis más altas, hasta 10 o 20 mCi, con lo cual se obtienen imágenes de mejor definición.

La tomografía por emisión de positrones (PET) utiliza isótopos emisores de positrones, esto es, de electrones con carga positiva (e+). En los núcleos atómicos con mayor número de protones que de neutrones se induce la conversión de un protón en un neutrón, y se emite un positrón que sale del núcleo, interaccionado con los electrones del propio átomo, produciéndose el fenómeno de aniquilación, es decir la desaparición del positrón y el electrón, con emisión simultanea de dos fotones de muy alta energía en forma de radiación gamma. La detección sincrónica desde el exterior de dos fotones con este ángulo mediante detectores colocados en coincidencia, es decir, uno frente a otro, permite localizar y cuantificar su emisión en la zona estudiada.

Dentro del dispositivo existe una fuente de radiación gamma para poder realizar un estudio de atenuación, que aumenta significativamente la calidad de la imagen obtenida. Mediante un ordenador se procesan las señales y se identifican la localización y el número de emisiones gamma de los positrones, que se muestran en una imagen según las proyecciones deseadas (coronal, sagital, axial). La duración total de la prueba, que varía según el tipo de estudio, oscila entre dos y tres horas, pero el tiempo de permanencia en el tomógrafo solo es de 30 a 90 minutos.

Una característica fundamental de los radiofármacos emisores de positrones es su corta vida media, lo que limita en gran medida la cantidad de radiación emitida y recibida por el enfermo, similar a la recibida durante la realización de un escáner convencional. Por otra parte, es tan pequeña la cantidad inyectada de radiofármaco, que el riesgo para el paciente es prácticamente nulo. Las únicas contraindicaciones para la realización de la prueba están en el embarazo y en la obesidad extrema (en este caso, por las posibles dificultades para acceder al tomógrafo).

ACCIÓN Y MECANISMO

Tras el marcaje radiactivo con solución de cloruro de galio (68Ga), la solución de galio (68Ga) edotreótida obtenida está indicada para la obtención de imágenes mediante tomografía por emisión de positrones (PET) de la sobreexpresión de receptores de somatostatina en pacientes adultos con confirmación o sospecha de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNE-GEP) bien diferenciados para la localización de tumores primarios y sus metástasis.

La 68Ga edotreótida se une con alta afinidad a los receptores de la somatostatina (SSTR), principalmente al receptor SSTR2 y en menor al SSTR5. En este sentido, la afinidad del 68Ga edotreótida sobre SSTR2 de células humanas es similar que el de la propia somatostatina (IC50 2,5 vs. 2,7 nM) y unas diez veces mayor que la de indio (111In)-DTPA octreótida (IC50 22 nM); sobre los receptores SSTR5, los valores respectivos de IC50 son 4,0 (somatostatina), 73 (68Ga edotreótida) y 237 (111In DTPA octreótida) (EMA, 2016).

ASPECTOS MOLECULARES

La edotreótida es un análogo de la somatostatina. La mayoría de los análogos de somatostatina empleados en diagnóstico y terapéutica (octreótida, pentetreótida, depreótida, lanreótida, pasireótida, etc.) están constituidos por una cadena de 5 a 10 aminoácidos. Edotreótida es un octapéptido, ligado a una estructura especial, el DOTA (ácido 1,4,7,10-tetraazaciclodecano-1,4,7,10-tetraacético), que actúa como agente quelante del radionúclido:

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DOTA-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OL (puente disulfuro Cys-Cys, 2-7)

Estructuralmente, está estrechamente relacionado con la octreótida:

D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-NHCH(OH)CH(OH)CH3(puente disulfuro Cys-Cys, 2-7)

El galio-68 (68Ga), con un periodo de semidesintegración (t1/2) de 68 min, se desintegra en zinc-68 (68Zn) estable en un 89% a mediante emisión de positrones con una energía media de 0,89 MeV (máximo de 1,92 MeV) seguida de una radiación fotónica de aniquilación de 0,5 MeV, un 10% por captura de electrónica (emisiones de rayos X) y un 3% a través de 13 transiciones gamma desde 5 niveles excitados.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de galio (68Ga) edotreótida han sido suficientemente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante numerosos aunque pequeños estudios, objeto de varios metanálisis:

Banerjee, 2013:

Este estudio agrupó los datos publicados hasta entonces sobre el rendimiento diagnóstico del empleo de derivados activos sobre el receptor de somatostatina con 68Ga (SMSR) en técnicas de PET o PET/CT en pacientes con tumores neuroendocrinos (TNE) torácicos y/o gastroenteropancreáticos (GEP), excluyéndose del análisis los tumores medulares tiroideos y los derivados de la cresta neural. En total, se incluyeron en el metanálisis a 16 estudios, con un total 567 pacientes, encontrándose que la sensibilidad y especificidad globales de SMSR PET o PET/CT en la detección de TNE fueron del 93% (IC95% 91 a 95%) y 91% (IC95% 82 a 97%), respectivamente, siendo el área bajo la curva ROC2 de 0,96.

EMA, 2016:

En su EPAR, la EMA incluye un metanálisis de estudios en los que se empleó galio (68Ga) edotreótida en PET/TC para determinar su sensibilidad3 y especificidad4 para tumores pulmonares o TNE-GEP que sobreexpresan receptores de somastostatina. En total, se recopilaron 12 estudios incluyendo a 386 pacientes con tumores cancerosos y otros 86 con tumores benignos. La tasa global de sensibilidad fue del 95% (IC95% 90 a 98%) y la de especificidad del 84% (IC95% 74 a 93%).

Adicionalmente, en un estudio (Van Binnebeek, 2016) se comparó la precisión diagnóstica la escintigrafía SPECT con 111In-pentetreótido frente a PET/TC con (68Ga) edotreótida en un grupo de 53 pacientes con tumor neuroendocrino (TNE) metastásico. Los resultados mostraron un total de 1,098 lesiones con PET/TC con (68Ga) edotreótida (mediana: 15; rango: 1-105) vs 660 con SPECT con 111In-pentetreótido (mediana: 9; rango: 0-73), siendo la diferencia estadísticamente significativa (p < 0,0001). La sensibilidad para PET/TC con (68Ga) edotreótida fue del 99,9% (IC95% 99,3 a 100,0) y del 60,0% para SPECT con 111In-pentetreótido (IC95% 48,5 a 70,2).

Desde el punto de vista de la seguridad, no se han registrado reacciones adversas frente a galio (68Ga) edotreótida. Dado que la dosis efectiva resultante de la administración de una actividad de 200 MBq a un adulto de 70 kg de peso es de aproximadamente 4,2 mSv, la probabilidad de que la radiación tenga efectos significativos en muy baja: para una actividad administrada de 200 MBq, las dosis de radiación típica en los órganos críticos, que son la pared de la vejiga urinaria, el bazo, los riñones y las glándulas adrenales, son de unos 24, 22, 16 y 15 mGy, respectivamente.

ASPECTOS INNOVADORES

Galio (68Ga) edotreótida está indicada, como medicamento huérfano, para la obtención de imágenes mediante tomografía por emisión de positrones (PET) de la sobreexpresión de receptores de somatostatina en pacientes adultos con confirmación o sospecha de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNE-GEP) bien diferenciados para la localización de tumores primarios y sus metástasis. La 68Ga edotreótida se une con alta afinidad a los receptores de la somatostatina (SSTR), principalmente al receptor SSTR2 y en menor al SSTR5.

Las imágenes de la PET con galio (68Ga) edotreótida reflejan la presencia de receptores de somatostatina en los tejidos. En este sentido, los órganos con mayor captación fisiológica de galio (68Ga) edotreótida son el bazo, los riñones, el hígado, la hipófisis, el tiroides y las glándulas adrenales; también puede observarse una elevada captación fisiológica del proceso unciforme del páncreas.

Es importante tener en cuenta que una mayor captación de galio (68Ga) edotreótida no es específica de los GEP-NET, por lo que se requiere un diagnóstico diferencial con relación a otras patologías caracterizadas por concentraciones locales elevadas de los receptores de somatostatina: inflamaciones subagudas (áreas de concentración de linfocitos), enfermedades tiroideas (enfermedad de Hashimoto), tumores de la hipófisis, neoplasias pulmonares (carcinoma microcítico), meningiomas, carcinomas mamarios, enfermedad linfoproliferativa (linfomas de Hodgkin y no-Hodgkin) y tumores originados en tejidos embriológicamente derivados de la cresta neural (paragangliomas, carcinomas medulares del tiroides, neuroblastomas, feocromocitomas).

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA, 2016) estima que la eficacia y la seguridad clínicas de galio (68Ga) edotreótida han sido suficientemente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante numerosos aunque pequeños estudios. En términos de rendimiento técnico, tiene la ventaja técnica frente a (111In) pentetreótida (Octreoscan®) su mejor resolución espacial, que facilita el escaneo de todo el cuerpo en poco tiempo y el valor agregado de imágenes de fusión usando un escáner híbrido PET/CT. El isótopo de galio (68Ga) tiene la ventaja de ser producido a partir de un generador que está disponible en departamentos de hospitales, sin necesidad de un ciclotrón. Para los pacientes, la principal ventaja es a través de un tiempo de escaneo más corto con menos exposición a la radiación.

El rendimiento diagnóstico de galio (68Ga) edotreótida para la detección de la localización primaria de un TNE en caso de aumento de los niveles de un marcador tumoral bioquímico relevante o en caso de metástasis TNE probada, se basó inicialmente en dos estudios prospectivos, en los que se obtuvieron una sensibilidad y una especificidad del 100% y 89%, respectivamente, en el primero de ellos, en comparación con SPECT con 99mTc-HYNIC-TOC y/o 111In-DOTATOC (40% y 89%, respectivamente); el otro estudio usó tomografía computadorizada (CT) o imágenes por resonancia magnética (MRI) como comparadores, visualizando la región del tumor primario en el 75% de los pacientes mediante PET con galio (68Ga) edotreótida, vs el 25% de los comparadores. En otro estudio, la comparación de imágenes de 20 pacientes, (68Ga) edotreótida permitió la localización primaria de un TNE en el 45% vs 10% con (111In) pentetreótida, permiendo la obtención de imágenes con (68Ga) edotreótida identificar el tumor primario en el 47% de los pacientes que tuvieron hallazgos negativos con (111In) pentetreótida en el primer examen.

El otro isótopo de galio utilizado en técnicas de diagnóstico, el galio-67 (67Ga), se usó por primera vez en diagnóstico de tumores hace más de cuatro décadas. De hecho, sigue siendo un radiofármaco ampliamente utilizado para el diagnóstico clínico de ciertos tipos de neoplasmas, como la enfermedad de Hodgkin, el cáncer de pulmón, el linfoma no Hodgkin, el melanoma maligno y la leucemia. Sin embargo, debido a la conveniente – mucho más corta: 3,26 días vs 68 minutos – vida media de 68Ga, permite a los pacientes recibir dosis más altas para contar con mejores datos y les expone a una menor radiactividad; asimismo, el galio-68 es producido por un generador y, por lo tanto, está más ampliamente disponible. Por otro lado, el uso de PET permite la cuantificación de las imágenes, que es no posible con 67Ga y gammagrafía.

Con relación a otros radioisótopos utilizados en PET, la energía del positrón emitido a partir de 68Ga es (media de 0,89 MeV y máxima de 1,92 MeV) es más alta que la de 18F (energía máxima = 0,63 MeV, media = 0,25 MeV), el radioisótopo más utilizado en PET, que puede conducir a una resolución menor.

En definitiva, una aportación significativa en el ámbito del diagnóstico mediante imágenes, que viene a regularizar una práctica relativamente extendida.

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BIBLIOGRAFÍA

Atezolizumab ▼Tecentriq® (Roche) en carcinoma urotelial y cáncer de pulmón no microcítico

Resumen

El atezolizumab (Tecentriq®) es un anticuerpo monoclonal humanizado de la clase IgG1 que se une selectivamente y con gran afinidad a la proteína PD-1, impidiendo la interacción con sus ligandos biológicos, PD-L1 y PD-L2. Ha sido autorizado para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico después de la terapia previa que contenga platino o que no son considerados aptos para esta última; también ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa (incluyendo aquellos con mutaciones activadoras de EFGR o ALK positivas). A diferencia del nivolumab y del pembrolizumab, que son anticuerpos dirigidos contra el receptor PD-1, el atezolizumab es un anticuerpo dirigido contra el ligando (PD-L1) de dicho receptor. Al bloquear solo PD-L1, se conserva la interacción PD-L2-PD-1 y esta es una ventaja potencial que puede reducir la autoinmunidad. En resumen, el atezolizumab aporta algunos aspectos moderadamente innovadores, tanto desde el punto de vista de la eficacia como de la seguridad para los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) o con carcinoma urotelial.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

El carcinoma de la vejiga urinaria (cáncer vesical) es el tumor más frecuente de la vía urinaria y el sexto más frecuente de todas las neoplasias. Su prevalencia es 3 veces superior en hombres que en mujeres, situándose en el cuarto tumor con mayor incidencia en varones. A pesar de ello, las mujeres debutan con un estadio más avanzado en comparación con los hombres. El carcinoma urotelial del epitelio transicional representa la histología más común de los tumores vesicales, hasta el punto de que el 90% de los tumores uroteliales se origina a nivel de la vejiga, un 8% a nivel de la pelvis renal y el 2% restante en uréter o uretra. Las características que mejor definen al tumor vesical es su alta tasa de recurrencia – en un mismo paciente es habitual tener que resecar en múltiples ocasiones tumores uroteliales superficiales antes de desarrollar enfermedad infiltrante – y su multifocalidad, con la aparición de tumores sincrónicos a lo largo de la vía urinaria (Alonso, 2017).

El carcinoma vesical se diagnostica habitualmente en pacientes de edad avanzada y raramente es diagnosticado en personas menores de 40 años; la mediana de edad al diagnóstico es de 69 años, aunque es menor en pacientes fumadores en ambos sexos. La gran mayoría de los pacientes fallecen por la enfermedad, pero experimentarán múltiples recurrencias, por lo que en algunos grupos de edad el carcinoma vesical es el segundo tumor con mayor prevalencia. En España la incidencia de carcinoma vesical es de 20,7 casos/100.000 habitantes/año y en Europa de 14,4; la mortalidad se sitúa en 6,5 casos/100.000 habitantes/ año y en Europa en 4,5.

El tabacoes el principal factor de riesgo, responsable del 50% de los casos de tumores vesicales. La asociación entre carcinógenosquímicos en el lugar de trabajo y el carcinoma vesical fue descrita hace más de un siglo. Dentro de los trabajos con mayor riesgo, cabría destacar industrias textiles, eléctricas y metalurgia, así como trabajadores que manipulen plásticos o productos químicos. La presencia de cistitis crónicas, pacientes con infecciones urinarias de repetición o procesos inflamatorios crónicos tienen un mayor riesgo de desarrollar carcinoma vesical, especialmente carcinomas escamosos. La yatrogeniaes otro factor de riesgo para el carcinoma vesical. Determinadas intervenciones médicas han sido asociadas al aumento de la incidencia del cáncer urotelial, como la radioterapia, el tratamiento con ciclofosfamida y determinados analgésicos o antidiabéticos. Asimismo, se sabe que hay factores genéticosque predisponen al carcinoma vesical. Múltiples estudios han observado una asociación familiar del carcinoma vesical, detectando alteraciones que pueden promover tanto el inicio como la progresión de este tumor. A pesar de ello, ninguno de ellos ha sido validado para la toma de decisiones.

Habitualmente, el paciente con un cáncer de vejiga debuta con una clínica intermitente de hematuria y síndrome miccional de disuria, urgencia y aumento de la frecuencia urinaria. También puede presentarse sintomatología obstructiva si el tumor se encuentra en la uretra prostática o próximo al cuello vesical. El gran problema del diagnóstico del carcinoma vesical es que comparte síntomas con patologías benignas como son una infección del tracto urinario, prostatitis o cólicos nefríticos y esto puede llevar a un retraso en el diagnóstico de estos pacientes, especialmente en mujeres; esto podría explicar la aparición de estadios más avanzado en determinadas poblaciones. Los tumores localmente avanzados pueden dar dolor a nivel del flanco por obstrucción del uréter o a nivel pélvico por infiltración de las estructuras perivesicales. Y los pacientes que debuten con enfermedad metastásica pueden desarrollar clínica en función de su localización, como puede ser dolor óseo, o un cuadro constitucional de astenia, anorexia y pérdida de peso.

El principal factor pronóstico de los pacientes con un carcinoma vesical es el estadio tumoral. Los pacientes que presenten enfermedad localizada no infiltrante no van a fallecer de la enfermedad, pero van a presentar una alta tasa de recurrencia. En cambio, los pacientes con enfermedad avanzada van a tener una supervivencia limitada por el beneficio del tratamiento sistémico. El subtipo histológico y el grado tumoralson igualmente factores que van a condicionar el pronóstico. Los subtipos histológicos no uroteliales van a presentar una peor respuesta a los tratamientos instaurados con una mayor tasa de recurrencia y menor beneficio de los tratamientos sistémicos. Los pacientes con mayor grado histológico presentarán un curso más agresivo de la enfermedad. Aquellos pacientes con un mal estado general van a presentar una peor supervivencia y un escaso beneficio a los tratamientos sistémicos. La localización metastásica condiciona también el pronóstico. Así, la afectación visceral, especialmente hepática, es un factor predictivo de mala respuesta a los tratamientos sistémicos.

El objetivo del tratamiento en enfermedad localizada no músculo-infiltrante es conseguir una resección completa del tumor por vía endoscópica y pos teriormente aplicar terapias locales que disminuyan su riesgo de recurrencia. Por su parte, en la enfermedad localizada músculo-infiltrante, el tratamiento neoadyuvante con quimioterapia ha conseguido una mayor tasa de resecabilidad y consecuentemente una mayor supervivencia en los pacientes que reciben dicha terapia, en comparación con aquellos que únicamente han sido intervenidos.

Los pacientes con enfermedad localizada músculo-infiltrante que han sido sometidos a cirugía sin recibir tratamiento de quimioterapia previamente podrían recibir tratamiento adyuvantebasado en platino. Este tratamiento ha mostrado un beneficio en el retraso de la recaída tumoral; sin embargo, no se ha observado un beneficio en términos de supervivencia global. Por ello, los pacientes con un carcinoma de vejiga músculo-invasivo deberían recibir tratamiento de quimioterapia neoadyuvante como primera opción y posteriormente ser sometidos a intervención quirúrgica. El objetivo del tratamiento en los pacientes con un carcinoma vesical con enfermedad irresecable o metastásica es conseguir una mejor calidad de vida mediante el control sintomático y prolongar la supervivencia.

La cirugía, en caso de tumor no músculo-infiltrante, consiste en extirpar el tumor mediante cistoscopia o resección transuretral (RTU) y, posteriormente, valorar administrar tratamiento complementario con inmunoterapia o quimioterapia; en aquellos pacientes de alto riesgo, incluso se contempla la repetición de una RTU antes o después del tratamiento intravesical. El seguimiento se realiza por el urólogo con el objetivo principal de controlar las recaídas locales. En el caso de tumores músculo-infiltrantes, el tratamiento quirúrgico estándar es la cistectomía radical con linfadenectomía pélvica (con extirpación de al menos 10 ganglios).

Sin embargo, a pesar del tratamiento quirúrgico, un 50% de los pacientes en estadios II y hasta un 75% de los pacientes en estadios III recaerán y fallecerán a consecuencia de la enfermedad. Esto ha llevado a que en el contexto de la enfermedad potencialmente curable se investiguen otras estrategias terapéuticas que favorezcan una aproximación multimodal al tratamiento del cáncer urotelial. En este sentido, se ha evaluado el papel de la quimioterapia adyuvante y neoadyuvantecon el fin de reducir el porcentaje de recaídas y en consecuencia la mortalidad del carcinoma urotelial. Por otra parte, la cistectomía tiene una morbimortalidad y secuelas estéticas y funcionales no despreciables, lo que ha llevado a desarrollar protocolos de preservación vesical basados en cirugías menos radicales, quimioterapia y radioterapia. El tratamiento de radioterapia se plantea en estrategias de tratamiento de preservación vesical. Se lleva a cabo inicialmente una RTU máxima y posteriormente se plantea un tratamiento combinado de radioquimioterapia hasta una dosis total de 40 Gy con una posterior evaluación. Los esquemas de quimioterapia recomendados para una estrategia de combinación con radioterapia son: cisplatino + 5-fluorouracilo, cisplatino + paclitaxel o 5-fluorouracilo + paclitaxel. En algunas ocasiones, en pacientes que presentan una recaída local tras haber sido operados con una cistectomía radical, también se puede plantear esta estrategia de tratamiento de combinación para controlar la lesión que ha vuelto a aparecer.

El tratamiento sistémicose lleva a cabo mediante instilaciones intravesicales, con el objetivo de reducir la probabilidad de recurrencia o progresión a una enfermedad músculo-infiltrante. El tratamiento se basa en la administración de bacilo de Calmette-Guérin (BCG) o mitomicina C según los criterios de riesgo. La administración de este tratamiento se realiza directamente en la vejiga tras la realización de una RTU a través de una sonda vesical, mediante una o varias instilaciones.

Actualmente, el cáncer infiltrante de vejiga se considera una enfermedad sistémica desde el diagnóstico, ya que más del 50% de los pacientes presenta metástasis bien al diagnóstico o en su evolución. Como en otros tumores, en el cáncer de vejiga se han realizado estudios de quimioterapia neoadyuvantecon el objetivo de disminuir el volumen tumoral, atacar las posibles micrometástasis de inicio e intentar aumentar la supervivencia. El tratamiento neoadyuvante estaría indicado en pacientes en estadios ≥ pT2.

En cuanto al tratamiento para la enfermedad metastásica, la enfermedad tumoral metastásicaes incurable, pero de acuerdo a los nomogramas que se definen según los factores pronósticos previamente mencionados podemos establecer una esperanza de vida estimada de nuestros pacientes. Más adelante revisaremos los esquemas terapéuticos que se pueden ofrecer a nuestros pacientes con el objetivo de prolongar la supervivencia, paliar síntomas y mejorar la calidad de vida.

En el cáncer urotelial no se dispone de marcadores que puedan orientar en la selección de la mejor secuencia terapéutica. Hasta ahora, la primera línea de tratamiento está basada en un esquema de combinación con platino y una segunda línea con vinflunina o anticuerpos monoclonales activos sobre el receptor de muerte programada PD-1 (programmed death 1), como nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab y, en el caso de los taxanos, también hay datos de actividad en este grupo de pacientes refractarios.

En pacientes que buscan una alternativa a la cistectomía radical, en situaciones paliativas o en aquellos pacientes que no pueden ser sometidos a una cirugía por comorbilidades no relacionadas con el tumor (cardiacas, respiratorias, etc.) puede plantearse un tratamiento de preservación vesical, combinando una RTU inicial exhaustiva seguida de radioterapia y quimioterapia simultáneas con cistectomía de rescate para los pacientes con resto tumoral o recidiva posterior.

En el tratamiento quimioterápico se plantean diferentes esquemas con combinaciones basadas en platino (cisplatino/carboplatino), considerándose como tratamiento de elección en la primera línea de tratamiento de la enfermedad metastásica y en el tratamiento adyuvante y neoadyuvante el esquema CG (cisplatino 70 mg/m2 día 1 + gemcitabina 1.000 mg/m2 día 1 y 8 cada 21 días). Otros esquemas qumioterápicos utilizados son MPVAC (metotrexato 30 mg/m2 día 1 + cisplatino 70 mg/m2 día 2 + daunorubicina 30 mg/m2 día 2 + vinblastina 3 mg/m2 día 2 cada 14 días), CGP (cisplatino 70 mg/m2 día 1 + paclitaxel 80 mg/m2 días 1 y 8 + gemcitabina 1.000 mg/m2 días 1 y 8 cada 21 días) y carboplatino AUC 5-6 día 1 + gemcitabina (1.000 mg/m2 días 1 y 8 cada 21 días).

Como alternativas de segunda línea y siguientes pueden plantearse: vinflunina (320 mg/m2 cada 21 días) o la inmunoquimioterapia a base los mencionados anticuerpos monoclonales anti PD-1 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab) y taxanos.

ACCIÓN Y MECANISMO

El atezolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de la clase IgG1 que se une selectivamente y con gran afinidad al ligando PD-L1 del receptor de muerte programada PD-1 (Programmed Death-1), impidiendo su interacción. Ha sido autorizado para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico después de la terapia previa que contenga platino o que no son considerados aptos para esta última; también ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa (incluyendo aquellos con mutaciones activadoras de EFGR o ALK positivas).

A diferencia del nivolumab y del pembrolizumab, que son anticuerpos dirigidos contra el receptor PD-1, el atezolizumab es un anticuerpo dirigido contra el ligando (PD-L1) de dicho receptor. El receptor de muerte programada PD-1 (programmed death 1) está presente en la superficie de los linfocitos T y sobre él actúan sus ligandos naturales (PD-L1 y PD-L2), regulando negativamente la actividad de los linfocitos T, particularmente en los efectos relacionados con el control de la respuesta inmune de estas células. PD-L1 y PD-L2 están expresados en diversos tipos de células tumorales (así como en las células presentadoras de antígenos, APC) y su unión al receptor provoca la inhibición de la proliferación de los linfocitos T y de su secreción de citocinas; en consecuencia, la inhibición del receptor PD-1 potencia la respuesta antitumoral de los linfocitos T. No obstante, es preciso tener en cuenta que el balance de la inmunidad mediada por las células T es determinante en el control de enfermedades infecciosas y del cáncer, así como en el desarrollo de tolerancia inmunológica a los antígenos propios (a través de las APC). La inducción y el mantenimiento de la tolerancia mediada por células T a través de la vía PD-1/PD-L limita la respuesta de subpoblaciones de células T efectoras para evitar daño tisular como resultado de una mayor actividad de la inmunidad. Las alteraciones en la interacción de PD-1 y sus ligandos PD-L1 y PD-L2 son utilizadas como un mecanismo de escape inmunológico por las células tumorales, facilitando la progresión del cáncer; asimismo, ciertos microorganismos pueden alterar esta vía dando como resultado el desarrollo y la progresión de las infecciones crónicas (Cuéllar, 2017).

ASPECTOS MOLECULARES

El atezolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado basado en una inmunoglobulina humana de la clase IgG1. En la cadena peptídica original del atezolizumab se ha sustituido el aminoácido asparagina por alanina en la posición 298 del dominio CH en cada una de las cadenas pesadas. Esta modificación se traduce en un anticuerpo no glicosilado con una mínima capacidad de unión a los receptores FCγy, por tanto, previene la función Fc-efectora y la depleción de células que expresan PD-L1.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del atezolizumab han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante diversos ensayos clínicos.

Carcinoma urotelial

ElIMvigor211 (Powles, 2018) es un ensayo controlado aleatorizado de fase 3 (confirmatorio de eficacia y de seguridad), multicéntrico y abierto, realizado en 217 centros principalmente en Europa, América del Norte y la región de Asia y el Pacífico. Los pacientes (edad ≥ 18 años) con carcinoma urotelial metastásico que habían progresado después de quimioterapia basada en platino fueron asignados aleatoriamente para recibir atezolizumab 1200 mg o quimioterapia (vinflunina 320 mg/m2 y 175 mg/m2 de paclitaxel o docetaxel 75 mg/m2) por vía intravenosa cada 3 semanas. La aleatorización se estratificó por expresión de PD-L1 (expresión en < 1% [IC0], 1% a < 5% [IC1] de células inmunes infiltrantes de tumor frente a ≥ 5% de células inmunes infiltrantes de tumor [IC2/3]), tipo de quimioterapia (vinflunina frente a taxanos), metástasis hepáticas y número de factores pronósticos. Los pacientes y los investigadores conocían la asignación del tratamiento, pero fueron enmascarados para el estado de expresión PD-L1. La variable clínica principal fue la supervivencia global.

Se asignaron aleatoriamente 931 pacientes para recibir atezolizumab (n = 467) o quimioterapia (n = 464). En la población IC2/3 (n = 234), la supervivencia global no difirió significativamente entre los pacientes en el grupo de atezolizumab y los del grupo de quimioterapia, con una mediana de 11,1 meses (IC95% 8,6 a 15,5) vs 10,6 (IC95% 8,4 a 12,2) y un cociente de riesgo estratificado (HR) de 0,87 (IC95% 0,63 a 1,21; p = 0,41). Las tasas de respuesta objetiva confirmadas también fueron similares entre los grupos de tratamiento en la población IC2 3: 23% en el grupo de atezolizumab vs. 22% en el grupo de quimioterapia.

La duración de la respuesta fue más larga en el grupo de atezolizumab que en el grupo de quimioterapia, con una mediana de 15,9 meses (IC95% 10,4 a no estimable) vs. a 8,5 (IC95% 5,6 a 13,2) (HR = 0,57; IC95% 0,25 a 1,26). En la población por intención de tratar, los pacientes que recibieron atezolizumab tuvieron menos eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3-4 que aquellos que recibieron quimioterapia (20 vs. 43%) y menos reacciones adversas eventos que condujeron a la interrupción del tratamiento (7 vs.18%).

Por su parte, el estudio IMvigor210 (Balar, 2017) es un ensayo clínico de fase 2, multicéntrico y de brazo único, realizado en 47 centros en siete países de América del Norte y Europa, en el que se incluyó a pacientes sin tratamiento previo con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que no eran elegibles para cisplatino, que recibieron 1.200 mg de atezolizumab por vía intravenosa cada 21 días hasta la progresión. La variable clínica principal fue la tasa de respuesta objetiva confirmada independientemente según Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (central review), evaluada en subgrupos preespecificados basados en la expresión de PD-L1 y en todos los pacientes. Todos los participantes que recibieron una o más dosis de atezolizumab se incluyeron en los análisis primarios y de seguridad.

Se reclutaron a 123 pacientes, de los cuales 119 recibieron una o más dosis de atezolizumab. A los 17,2 meses de seguimiento medio, la tasa de respuesta objetiva fue del 23% (IC95% 16 a 31; 28% en pacientes con expresión del PD-L1 ≥ 5% y 24% con ≥ 1%) y la tasa de respuesta completa fue del 9% (13% con ≥ 5% y 10% con ≥ 1%), aunque la mediana de la duración de la respuesta no fue alcanzada. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 2,7 meses (2,1 a 4,2; 4,1 con ≥ 5% y 2,9 con ≥ 1%) y la de supervivencia global fue de 15,9 meses (10,4 a no estimable; 12,3 con ≥ 5% y 14,1 con ≥ 1%).

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento que ocurrieron en 10% o más de los pacientes fueron fatiga (30% pacientes), diarrea (12%) y prurito (11%). El 8% de los pacientes tuvieron un evento adverso que condujo a la interrupción del tratamiento. Los eventos adversos de origen inmunológico (inmunomediados) ocurrieron en el 12% de los pacientes.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

El OAK (Rittmeyer, 2017) es un estudio abierto de fase 3, aleatorizado, multicéntrico (194 centros en 31 países) y controlado con docetaxel. Se inscribieron pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas escamoso o no escamoso, de 18 años o más, con enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos, y con un estado funcional de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1. Los pacientes habían recibido uno o dos regímenes de quimioterapia citotóxica previos (uno o más tratamientos combinados basados en platino) para el cáncer de pulmón no microcítico en estadio IIIB o IV. Se excluyeron los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune y los que habían recibido tratamientos previos con docetaxel, agonistas de CD137, anti CTLA4 o terapias dirigidas a las vías PD-L1 y PD-1. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir por vía intravenosa atezolizumab 1.200 mg o docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas. Las variables clínicas co-primarias fueron la supervivencia global en la población de intención de tratar (ITT) y PD-L1-expresión TC1/2/3 o IC1/2/3 (≥ 1% PD-L1 en células tumorales o células inmunes infiltrantes de tumor). El análisis de eficacia principal se realizó en los primeros 850 (425 pacientes en cada grupo de tratamiento) de los 1.225 pacientes inscritos.

La supervivencia global fue significativamente más prolongada con el atezolizumab en las poblaciones con expresión ITT y PD-L1. En la población ITT, la supervivencia global mejoró con atezolizumab en comparación con docetaxel, siendo la mediana de 13,8 meses (IC95% 11,8-15,7) vs 9,6 meses (IC95% 8,6-11,0), con un cociente de riesgo (HR) de 0,73 (IC95% 0,62-0,87; p = 0,0003). La supervivencia global en la población TC1/2/3 o IC1/2/3 mejoró con atezolizumab en comparación con docetaxel, con una mediana de supervivencia global fue 15,7 meses (IC95% 12,6-18,0) vs 10,3 (IC95% 8,8-12,0), con una reducción del riesgo del 26% (HR = 0,74; IC95% 0,58-0,93; p = 0,0102). Los pacientes en el subgrupo PD-L1 bajo o no detectable (TC0 e IC0) también mejoraron la supervivencia con atezolizumab, con una mediana de supervivencia global de 12,6 vs a 8,9 meses (HR = 0,75; IC95% 0,59 a 0,96). La mejoría global de supervivencia fue similar en pacientes con tipo histológico escamoso (HR =0 ,73; IC95% 0,54 a 0,98) o no escamoso (HR = 0,73; IC95% 0,60 a 0,89). Hubo menos pacientes con eventos adversos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento con atezolizumab (15%) vs. docetaxel (43%).

El estudio POPLAR (Fehrenbacher, 2016) es un ensayo clínico de fase 2, abierto, multicéntrico (61 centros de 13 países de Europa y América del Norte), controlado y aleatorizado, realizado en pacientes con CPNM que progresaron con quimioterapia post-platino. Los criterios clave de inclusión fueron el estado funcional (ECOG 0 o 1), la enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en Solid Tumors versión 1.1 (RECIST v1.1), y la función hematológica y del órgano. Los pacientes fueron estratificados por el estado de las células inmunes infiltrantes PD-L1, histología y líneas de terapia previas, y asignados aleatoriamente para recibir atezolizumab intravenoso 1.200 mg o docetaxel 75 mg/m2 una vez cada 3 semanas. La expresión basal de PD-L1 se estratificó según la expresión de PD-L1 (TC3 ≥ 50%, TC2 ≥ 5% y < 50%, TC1 ≥ 1% y < 5%, y TC0 < 1%) y células inmunes infiltrantes de tumor (como porcentaje del área tumoral: IC3 ≥ 10%, IC2 ≥ 5% y < 10%, IC1 ≥ 1% y < 5%, e IC0 < 1%). La variable clínica principal consistió en la supervivencia global en la población con intención de tratar (ITT) y los subgrupos PD-L1 al alcanzar 173 fallecimientos.

Un total de 277 pacientes recibieron al menos una dosis de atezolizumab (142) o de docetaxel (135). La supervivencia global en la población fue de 12,6 meses (IC95% 9,7 a 16,4) para atezolizumab vs. a 9,7 meses (IC95% 8,6 a 12,0) para docetaxel, con una reducción del riesgo del 27% (HR = 0,73; IC95% 0,53 a 0,99; p = 0,04). La mejora en la supervivencia global se asoció – aunque no en todos los estratos de forma significativa – con el aumento de la expresión de PD-L1 y células infiltrantes: TC3 o IC3 (HR = 0,49; IC95% 0,22 a 1,07; p = 0,068), TC2/3 o IC2/3 (HR = 0,54; IC95% 0,33 a 0,89; p = 0,014), (TC1/2/3 o IC1/2/3; HR = 0,59; IC95% 0,40 a 0,85; p = 0,005) y TC0 e IC0 (HR = 1,04; IC95% 0,62 a 1,75; p = 0,871).

Un 8% de los pacientes en el grupo de atezolizumab discontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos vs. el 22% en el grupo de docetaxel. Un 11 vs. 39% tuvieron eventos adversos de grado 3-4 relacionados con el tratamiento, y < 1 vs. 2% de los pacientes murieron a causa de un evento adverso relacionado con el tratamiento.

Toxicidad

El atezolizumab presenta un perfil toxicológico importante. Globalmente, las reacciones adversasmás comunes (≥ 10%) son fatiga (35%), disminución del apetito (26%), náuseas (23%), disnea (22%), diarrea (19%), erupción cutánea (19%), pirexia (18%), vómitos (15%), artralgia (14%), astenia (14%) y prurito (11%). En los pacientes europeos que participaron en los ensayos clínicos, la incidencia de eventos adversos intensos (severos) emergentes durante el tratamiento fue del 42% globalmente (50% en cáncer urotelial y 41% en CPNM), obligando a la suspensión definitiva del tratamiento en el 7,8% (7,3% y 7,8%) o a su suspensión temporal en el 27% (34% y 26%).

Entre los efectos adversos clínicamente más relevantes de los inhibidores de PD-1/PD-L1 destacan aquellos específicamente relacionados con mecanismos inmunológicos (IRAE; immune related adverse side effects). En el caso concreto del atezolizumab, cabe destacar neumonitis (3,1%), hepatitis (0,3%), colitis (1,1%), hipotiroidismo (4,7%), insuficiencia suprarrenal (0,3%), diabetes mellitus (0,3%), meningoencefalitis (0,1%), neuropatía (0,2%) y pancreatitis (0,5%), entre otros. Entre un 30% y un 45% de los pacientes presentan anticuerpos anti-atezolizumab, aunque tal presencia no se relaciona con ningún efecto relevante sobre la eficacia, la seguridad o la farmacocinética del fármaco.

ASPECTOS INNOVADORES

A diferencia del nivolumab y del pembrolizumab, que son anticuerpos dirigidos contra el receptor PD-1, el atezolizumab es un anticuerpo dirigido contra el ligando (PD-L1) de dicho receptor. Al bloquear solo PD-L1, se conserva la interacción PD-L2-PD-1 y esta es una ventaja potencial que puede minimizar la autoinmunidad. Atezolizumab es el primer anticuerpo monoclonal aprobado que se dirige al ligando PD-L1 para pacientes con CPNM metastásico en el entorno de rescate. Los estudios POPLAR y OAK mostraron que el tratamiento con atezolizumab condujo a una supervivencia superior independiente de PD-L1 e histología (escamosa y no escamosa) y respuestas duraderas. Este es el primer agente dirigido específicamente a PD-L1 que ha recibido aprobación para pacientes previamente tratados con CPNM avanzado después de la quimioterapia con platino (Leal, 2018). Cabe indicar que el atezolizumab mejora modesta pero significativamente la supervivencia global en relación al docetaxel (3-4 meses), y presenta una incidencia significativamente inferior de eventos adversos de grado ≥ 3 (37 vs. 53%).

Desde 2016, tres agentes diferentes dirigidos a la vía PD-1/PD-L1 (atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab) han recibido aprobación de la EMA para el tratamiento del cáncer urotelial en el entorno refractario al platino, aunque solo el pembrolizumab y atezolizumab lo han sido para pacientes no elegibles para cisplatino en primera línea. Los resultados clínicos y los perfiles de seguridad de estos agentes parecen relativamente comparables en los ensayos por separado; sin embargo, solo el pembrolizumab está respaldado por evidencia clínica de máximo nivel de un gran ensayo aleatorizado de fase 3 que muestra el beneficio de supervivencia global sobre la quimioterapia convencional de rescate citotóxica en el entorno refractario al platino (Koshkin, 2018). En este sentido, el pembrolizumab tiene el nivel más alto de evidencia en el cáncer urotelial refractario al platino, mientras que el pembrolizumab y el atezolizumab tienen un nivel comparable de evidencia en el escenario de primera línea en pacientes no elegibles para cisplatino.

Los efectos adversos relacionados con la inmunidad (immune related adverse side effects, IRAE) son los efectos secundarios más frecuentes observados con los inhibidores de PD-1/PD-L1. Los pacientes generalmente experimentan estos IRAE dentro de los primeros 3 meses de comenzar el tratamiento y, en la mayoría de los casos, estos efectos son clínicamente manejables. Sin embargo, también pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento y pueden manifestarse como una toxicidad tardía, incluso después de la interrupción de la terapia. Cuando se desarrollan estos IRAE, el reconocimiento temprano es crítico, ya que el tratamiento del IRAE moderado o severo requiere suspender temporal o definitivamente el tratamiento, y administrar corticosteroides e inmunosupresión adicional, si no responde a los corticosteroides.

Recientemente se publicó una revisión sistemática formal y un análisis conjunto para evaluar las diferencias en la toxicidad de los agentes anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) vs anti-PD-L1 (atezolizumab y otros aún no autorizados en la Unión Europea) en pacientes con CPNM (Gordon, 2017), incluyendo a 5.899 pacientes (3.284 con anti-PD-1 y 2.615 con anti-PD-L1). La tasa global de eventos adversos encontrada no fue estadísticamente diferente (72% y 65%; p = 0,3); así como la de los de grado ≥ 3 (22 vs. 21%; p = 0,5); o las tasas de fatiga (19 vs. 21%; p = 0,4), diarrea (9 vs. 12%; p = 0,4) y erupciones cutáneas (9 vs. 7%; p = 0,8). Los eventos adversos de tipo IRAE globales, en cambio, parecen ser algo más frecuentes globalmente para los agentes anti-PD-1 que para los anti-PD-L1 (16 vs. 11%; p = 004), aunque no se aprecian diferencias estadísticamente significativas para los eventos IRAE específicos más comunes, con la única excepción de la neumonitis (4,0 vs. 2,0%; p = 0,01).

En definitiva, el atezolizumab aporta algunos aspectos moderadamente innovadores, tanto desde el punto de vista de la eficacia como de la seguridad para los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) o con carcinoma urotelial.

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BIBLIOGRAFÍA

Alectinib ▼Alecensa® (Roche) en cáncer de pulmón no microcítico

Resumen

El alectinib es un antineoplásico que actúa como inhibidor específico y selectivo de la tirosina cinasa de tipo ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) y sus variantes oncogénicas (EML-ALK, NPM-ALK), así como del RET (Receptor del factor neurotrófico derivado de células gliales). Ha sido autorizado para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK), en primera línea o que han sido previamente tratados con crizotinib. Los casos positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) suponen entre el 2 y el 7% de todos los cuadros de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado o metastásico, frente a los que la opción más útil disponible hasta ahora era el crizotinib, que proporciona una supervivencia libre de progresión de alrededor de 11 meses; sin embargo, los fracasos terapéuticos y la progresión del tumor a metástasis cerebrales son comunes con el uso de crizotinib. Los datos clínicos, aunque limitados, sugieren una superioridad de alectinib sobre el crizotinib en pacientes no tratados previamente (naïve), incluyendo a los pacientes con metástasis cerebrales, así como sobre la quimioterapia estándar en pacientes refractarios a una primera línea de crizotinib. Todo lo cual es una buena noticia.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

El término “cáncer de pulmón” o “carcinoma broncogénico” hace referencia a las células malignas derivadas de las vías respiratorias o del parénquima pulmonar. Estos tumores se dividen en distintos tipos en función del tamaño y la apariencia de las células malignas vistas histopatológicamente bajo un microscopio. Sin embargo, la gran mayoría de ellos puede encuadrarse en 2 tipos principales: el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), también denominado microcítico (16,8%), y el de células no pequeñas (CPCNP) o no microcítico (80,4%).

En la actualidad, el cáncer de pulmón es el tumor más incidente en el mundo, ocupando la segunda posición en Europa. Su incidencia en España (76,8 por 100.000 habitantes), es mayor que en el conjunto de la Unión Europea (66,3 por cada 100.000 habitantes).

Globalmente, en España el cáncer de pulmón figuraba en 2017 (28.645) entre los cinco tumores más diagnosticados, tras el colorrectal (34.331) y próstata (30.076), pero por encima del de mama (26.370) y vejiga (14.677). En las mujeres ocupa el cuarto lugar, pero en los varones es el segundo en frecuencia, solo por detrás del de próstata. En cualquier caso, el de pulmón (22.187 fallecimientos) es la principal causa de muerte por cáncer, por encima del colorrectal (15.802), páncreas (6.789), mama (6.477) y próstata (5.752). La supervivencia del cáncer de pulmón es muy baja y su letalidad es muy elevada: la supervivencia global a los 5 años es del 16%, tanto en Europa como en Estados Unidos (Cerezo, 2017).

Aunque existen otros tipos de cáncer de pulmón (sarcomas, carcinoides, etc.), la inmensa mayoría de los casos de cáncer de pulmón corresponde a carcinomas, es decir, tumores malignos que nacen de células epiteliales. Tradicionalmente, los carcinomas de pulmón se dividen en dos grandes grupos, en función de la estirpe celular de donde provengan. Si se originan en las células del sistema neuroendocrino se llama cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico (CPM). Si el origen es el epitelio bronquial, bronquiolar o traqueal, conduce al cáncer de pulmón de células no pequeñas o no microcítico (CPNM). Esta distinción responde no sólo a criterios histológicos sino a un comportamiento clínico sustancialmente diferente entre ambas entidades. En raras ocasiones los cánceres de pulmón tienen características de los dos tipos celulares; estos cánceres se conocen como cánceres mixtos de células pequeñas/grandes.

El carcinoma indiferenciado de células pequeñas o microcítico (CPM) es el tumor pulmonar de crecimiento más rápido y de aparición de metástasis más precoces; supone el 15% de todos los casos de cáncer de pulmón. Por su parte, dentro del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) o de células no pequeñas se pueden definir tres grandes variantes, que acumulan prácticamente el 85% de los cánceres pulmonares:

Carcinoma epidermoide o de células escamosas: es el más frecuente (alrededor del 31% de todos los cánceres de pulmón) y se localiza preferentemente en los bronquios principales, segmentarios o subsegmentarios. Es el más claramente relacionado con el consumo de tabaco. Comienza cerca de un bronquio central. Comúnmente se ve necrosis y cavitación en el centro del tumor. Aquellos tumores de células escamosas bien diferenciadas a menudo crecen más lentamente que los otros tipos de cáncer.
Adenocarcinomas: representan también cerca del 30% de todos los carcinomas de pulmón y es característica la presencia de mucosustancias. Se suelen originar en el tejido pulmonar periférico y, aunque la mayoría de los casos de adenocarcinoma de pulmón están asociados al hábito de fumar cigarrillos, sin embargo entre aquellos que nunca han fumado en sus vidas o dejaron de fumar hace varias décadas, son la forma más frecuente de cáncer de pulmón. Uno de los subtipos de adenocarcinomas, el carcinoma bronquioloalveolar (3%), se ve con más frecuencia entre mujeres que nunca han fumado y generalmente muestra grandes diferencias interindividuales en las respuestas a los tratamientos.
Los carcinomas de células grandes representan un 11% de todas las formas de cáncer de pulmón y son tumores que crecen con rapidez cerca de la superficie del pulmón. A menudo son células pobremente diferenciadas y tienden a metastatizar pronto.
El carcinoma de células gigantes y estrelladas supone apenas un 0,4% de todas las formas de cáncer de pulmón.

La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón presenta síntomas en el momento del diagnóstico, debido a que el tumor se encuentra en un estadio avanzado de la enfermedad. Sólo un 5-10% de ellos está asintomático en el momento del diagnóstico, efectuándose éste de forma casual al realizarse una radiografía de tórax por otro motivo o por un chequeo rutinario. Entre las manifestaciones clínicas debidas al crecimiento tumoral, la tos (que puede ser seca, aumentar en frecuencia respecto a la situación basal o presentar un cambio en sus características) es el síntoma inicial más frecuente (30-55%); hasta en cerca de un tercio de los casos la hemoptisis es el único síntoma de presentación (15-30%); sin embargo, su presencia es rara en los pacientes con metástasis pulmonares de neoplasias extratorácicas. La dificultad respiratoria – disnea – aparece en el 10-30% de los casos, puede deberse a la compresión extrínseca o a la obstrucción tumoral de un bronquio principal o de la tráquea. Los síntomas procedentes de las metástasis a distanciason menos frecuentes como forma de presentación del cáncer de pulmón (30%). Las localizaciones más frecuentes de las metástasis – más frecuentes en el tipo microcítico que en el no-microcítico – en el microcítico son el cerebro, los huesos, el hígado y las glándulas suprarrenales.

El cáncer de pulmón es la primera causa de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) (el 10% de los pacientes con este tipo de neoplasia tiene metástasis en el SNC en el momento del diagnóstico y hasta el 50% de ellos las desarrolla en el transcurso de la enfermedad). Las metástasis óseas ocurren en el 25% de los pacientes con cáncer de pulmón (especialmente la columna vertebral, la pelvis, las costillas y los fémures). La afectación hepática (10-25%) suele ser silente hasta fases muy avanzadas de la enfermedad. Finalmente, las metástasis suprarrenales también son frecuentes (25-45%), aunque suelen ser clínicamente silentes.

El factor pronóstico más importante en el cáncer de pulmón no microcítico es el estadio de extensión (clasificación TMN). La supervivencia disminuye progresivamente con la evolución del tumor, desde una mediana de supervivencia de 59 meses para los pacientes en estadio IA (tasa de supervivencia a los 5 años del 49%) hasta sólo 4 meses en los pacientes en estadio IV (tasa de supervivencia a los 5 años del 1%).

Sin embargo, en los últimos años han adquirido también significado pronóstico otros factores, fundamentalmente biológicos, llegando a constituir una medida indirecta de la agresividad de la neoplasia. Actualmente se conocen varias alteraciones moleculares con implicación no sólo clínica sino también pronóstica, puesto que se dispone de fármacos específicos para realizar un tratamiento individualizado. Por otra parte, el mal estado general y la pérdida de peso se han asociado a una supervivencia más corta, y algunos estudios sugieren también que los individuos afroamericanos tienen un peor pronóstico.

Existen marcadores de respuesta al tratamiento específico frente a una diana con inhibidores de tirosina cinasas (ITC). Entre ellos, el más importante y frecuente es la mutación del gen que codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), seguido por las translocaciones del gen que codifica la cinasa del linfoma anaplásico (ALK). Los pacientes con mutación EGFR presentan un pronóstico significativamente mejor que los que no la tienen (sólo las deleciones en el exón 19 y las mutaciones puntuales en el exón 20 han demostrado valor predictivo de respuesta; la mutación T790M en el exón 20 es importante porque está asociada a resistencia a ITK). Otras mutaciones menos comunes son las siguientes: KRAS, ROS1, BRAF, HER2, MEK1. Las mutaciones del gen del sarcoma viral de rata Kristen (KRAS) se asocian a una menor supervivencia, tanto libre de progresión como total.

La cinasa del linfoma anaplásico (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) es también conocida como receptor de la tirosina cinasa de ALK o CD246. Se trata de un enzima que en los seres humanos está codificada por el gen ALK y que desempeña un papel importante en el desarrollo del cerebro y ejerce sus efectos sobre neuronas específicas. Sin embargo, el gen ALK puede actuar como un oncogén de tres maneras diferentes: mediante la formación de un gen de fusión con otros genes, mediante la obtención de copias adicionales de genes o con mutaciones del código de ADN para el propio gen. Un determinado trasvase de material genético o translocación entre los cromosomas 2 y 5, denominado t(2;5)(p23;q35), está asociada con aproximadamente el 60 % de los casos de linfoma anaplásico no microcítico. La translocación crea un gen de fusión de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) y de la nucleofosmina (NPM), de tal manera que la fracción 3’ de la ALK (proveniente del cromosoma 2 y que codifica para el dominio catalítico), está fusionada a la porción 5’ de NPM, proveniente del cromosoma 5. El producto de fusión formado (NPM/ALK) se traduce en una proteína quimérica denominada p80, que es oncogénica y característica de este tipo tumoral. El gen de fusión de EML4-ALK es responsable de aproximadamente el 2-7 % de los casos cáncer de pulmón no microcítico.

El abordaje terapéutico a elegir en el cáncer de pulmón no microcítico depende del tipo celular, el estadio del tumor y la situación basal del paciente. De forma generalizada, en los estadios I y II el tratamiento inicial es la resección quirúrgica; en el IIIA, las opciones pueden ser la cirugía, la quimioterapia (QT) o la radioterapia (RT); en los estadios IIIB y IV el tratamiento es la QT/RT, quedando la cirugía reservada para casos muy excepcionales.

Los tratamientos dirigidos se basan en la detección de las mutaciones del EGFR que se observan en el 8-10% de los cánceres de pulmón no microcítico, y en los reordenamientos de ALK (2-7%). La probabilidad de encontrar mutaciones es mayor en los pacientes con adenocarcinoma (el 60% tiene una mutación oncogénica), en los no fumadores (excepto KRAS, que se asocia fuertemente con historia de tabaquismo), en las mujeres y en los individuos de raza asiática, aunque no son exclusivas. Por ello, se recomienda su detección en todos los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio IV de estirpe no escamosa y en los casos seleccionados de histología escamosa en sujetos no fumadores o exfumadores de menos de 15 paquetes-año. Para los pacientes con mutaciones activadoras de EGFR o ALK, la terapia de primera línea son los inhibidores específicos para cada tipo de tirosina cinasa.

ACCIÓN Y MECANISMO

El alectinib es un inhibidor muy selectivo y potente de la tirosina quinasa ALK y RET; en este sentido, tiene una potencia inhibidora 5-10 mayor que crizotinib y 2-3 veces que ceretinib, pero – a diferencia de estos últimos – carece prácticamente de actividad sobre el resto de tirosina cinasas conocidas1. La inhibición de la actividad de la tirosina cinasa ALK produce un bloqueo de diversas vías de señalización bioquímica, incluidas STAT3 y PI3K/AKT, lo que induce la muerte por apoptosis de células tumorales. Por su parte, el RET es un gen protooncogénico que codifica un receptor tirosina cinasa cuyo ligando es el receptor natural del GDNF (factor neurotrófico derivado de líneas celulares gliales).

El fármaco ha mostrado ser activo sobre modelos animales de tumores intracraneales, lo que junto con sus características farmacocinéticas sugiere una potencial eficacia frente a las metástasis cerebrales. Alectinib demostró in vitro e in vivo actividad contra las formas mutadas de ALK, incluidas las mutaciones responsables de resistencia a crizotinib. El principal metabolito de alectinib (M4) ha demostrado una potencia y actividad in vitro similar o incluso superior al propio alectinib sobre ALK.

ASPECTOS MOLECULARES

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El alectinib está estrechamente relacionado estructural y farmacológicamente con otros miembros de la serie de inhibidores de la tirosina cinasa (TC) y particularmente, con el crizotinib – otro inhibidor específico de TC de tipo ALK –, así como con el propio imatinib, cabeza de la serie de los inhibidores de TC. Estructuralmente, se trata del 9-etil-6,6-dimetil-8-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-11-oxo-6,11-dihidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrilo.

Se han desarrollado modelos moleculares de relación estructura-actividad para este grupo de sustancias. En todos los casos, las interacciones estéricas y electrostáticas han demostrado ser las más determinantes para el efecto inhibitorio sobre las diversas tirosina cinasa conocidas

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

El primero de ellos es un ensayo clínico abierto, aleatorizado, de fase 3 (confirmatorio de eficacia y de seguridad) en el que se incluyeron a 303 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico ALK positivo avanzado no tratado previamente, que recibieron por vía oral alectinib (600 mg/12 h) o crizotinib (250 mg/12 h). Como variable clínica principal de eficacia se utilizó la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador, mientras que entre las variables secundarias se incluyeron la supervivencia libre de progresión evaluada por un comité de revisión independiente, el tiempo hasta la progresión del SNC, la tasa de respuesta objetiva y la supervivencia global (Peters, 2017).

Los resultados mostraron que durante el seguimiento clínico (mediana de 17,6 meses para crizotinib y 18,6 para alectinib), la tasa de ocurrencia de progresión de la enfermedad o muerte fue de 41% en el grupo de alectinib y del 68% en el del crizotinib. La tasa de supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador fue significativamente mayor con alectinib que con crizotinib; en concreto, la tasa de supervivencia sin complicaciones a los 12 meses fue del 68,4% (IC95% 61,0 a 75,9) con alectinib vs 48,7% (IC95% 40,4 a 56,9) con crizotinib, lo que supone una reducción del 53% de la tasa de riesgo de progresión de la enfermedad o muerte (HR = 0,47; IC95% 0,34 a 0,65); p < 0,001). Los resultados para la supervivencia libre de progresión evaluada por el comité de revisión independiente fueron consistentes con la variable principal. Un total de 18 pacientes (12%) con alectinib tuvieron un evento de progresión del SNC, en comparación con 68 pacientes (45%) con crizotinib (HR = 0,16; IC95% 0,10 a 0,28; p < 0,001). La tasa de respuesta fue del 82,9% con alectinib (IC95% 76,0 a 88,5 vs 75,5% con crizotinib (IC95% 67,8 a 82,1; p = 0,09). Los eventos adversos de grado 3 a 5 fueron menos frecuentes con alectinib que con crizotinib (41 vs. 50%).

El estudio ALUR (Novello, 2018) es un estudio de fase 3, aleatorizado, multicéntrico y abierto, en el que se comparó alectinib vs quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico ALK positivoavanzado o metastásico, que previamente habían sido tratados con quimioterapia doble con platino y crizotinib. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir alectinib oral (600 mg/12 h) o quimioterapia estándar (pemetrexed 500 mg/m2 o docetaxel 75 mg/m2, ambos cada 3 semanas) hasta la progresión de la enfermedad, muerte o salida del estudio. La variable clínica principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador.

En total, 107 pacientes procedentes de 13 países de Europa y Asia fueron aleatorizados. La mediana de la SLP evaluada por el investigador fue de 9,6 meses (IC95% 6,9 a 12,2) con alectinib vs. 1,4 meses (IC95% 1,3 a 1,6) con quimioterapia, lo que implica una reducción del riesgo del 85% (HR=0,15; IC95% 0,08 a 0,29; p < 0,001). La SLP evaluada por un Comité de Revisión Independiente también fue significativamente más prolongada con alectinib (HR = 0,32; IC95% 0,17 a 0,59); la mediana de SLP fue de 7,1 meses (IC95% 6,3 a 10,8) con alectinib vs 1,6 con quimioterapia (IC95% 1,3 a 4,1). En pacientes con enfermedad basal medible del sistema nervioso central (SNC) (alectinib, n = 24; quimioterapia, n = 16), la tasa de respuesta objetiva fue significativamente mayor con alectinib (54,2%) vs. quimioterapia (0%; p < 0,001). Los eventos adversos de grado ≥ 3 fueron más comunes con la quimioterapia (41,2%) que con el alectinib (27,1%). La incidencia de eventos adversos que condujeron a la suspensión del fármaco en estudio fue menor con alectinib (5,7%) que la quimioterapia (8,8%), a pesar de que la duración del tratamiento con alectinib fue más prolongada (20,1 versus 6,0 semanas).

Desde el punto de vista de la seguridad, el alectinib presenta un perfil toxicológico importante, en línea con el observado con otros inhibidores de tirosina cinasas. Los eventos adversos más comunes (≥ 10%) registrados durante el tratamiento fueron anemia (17%; 3,0% de grado ≥ 3), estreñimiento (35%; 0%), náuseas (19%; 0,5%), diarrea (16%; 0,7%), vómitos 11%; 0,2%), aumento de los valores de bilirrubina (18%; 3,2%), AST (15%; 3,7%) y ALT (14%; 3,7%); erupción exantemática (18%; 0,5%), mialgia (28%; 0,7%), aumento de creatina-fosfocinasa sérica (10%; 3,2%), edema (30%; 0,7%) y aumento de peso (12%; 0,7%).

Comparativamente con el crizotinib, la incidencia de eventos adverso graves fue inferior con alectinib (23,1 vs. 9,7%), así como la de eventos graves que condujeron a la suspensión del tratamiento (20,2 vs. 8,7%) (EMA, 2017).

ASPECTOS INNOVADORES

La eficacia y la seguridad clínicas del alectinib han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante varios ensayos clínicos controlados un comparador activo, el crizotinib. En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico ALK positivo avanzado no tratado previamente, la tasa de ocurrencia de progresión de la enfermedad o muerte a lo largo de una mediana de 18 meses fue de 41% con alectinib y del 68% con crizotinib y la tasa de supervivencia libre de progresión a los 12 meses fue del 68 vs. 49%, lo que supone una reducción del 53% de la tasa de riesgo de progresión de la enfermedad o muerte. Es importante, además, que la tasa de pacientes con progresión de las metástasis neurológicas fuese claramente favorable al alectinib (12 vs. 45%); incluso la incidencia de eventos adversos de grado graves fue menor con alectinib que con crizotinib.

En pacientes previamente tratados con quimioterapia doble con platino y crizotinib, la comparación frente a quiomiterapia estándar (pemetrexed o docetaxel), la mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 9,6 vs. 1,4 meses, una reducción del riesgo del 85%. En pacientes con enfermedad basal medible del sistema nervioso central, la tasa de respuesta objetiva fue significativamente mayor con alectinib (54 vs. 0%). Los eventos adversos de grado ≥ 3 fueron más comunes con la quimioterapia que con alectinib (41 vs 27%).

Desde el punto de vista de la seguridad, el alectinib presenta un perfil toxicológico importante, en línea con el observado con otros inhibidores de tirosina cinasas. Los eventos adversos más comunes (≥10%) anemia, estreñimiento, náuseas, diarrea, vómitos, aumento de los valores analíticos hepáticos, erupción exantemática, mialgia, aumento de creatina-fosfocinasa sérica, edema y aumento de peso. Comparativamente con el crizotinib, la incidencia de eventos adversos graves fue inferior con alectinib, así como la de eventos graves que condujeron a la suspensión del tratamiento.

Los casos positivos para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) suponen entre el 2 y el 7% de todos los cuadros de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado o metastático, frente a los que la opción más útil disponible hasta ahora era el crizotinib, que proporciona una supervivencia libre de progresión de alrededor de 11 meses; sin embargo, los fracasos terapéuticos y la progresión del tumor a metástasis cerebrales son comunes con el uso de crizotinib. Los datos clínicos, aunque limitados, sugieren una superioridad de alectinib sobre el crizotinib en pacientes no tratados previamente (naïve), incluyendo a los pacientes con metástasis cerebrales, así como sobre la quimioterapia estándar en pacientes refractarios a una primera línea de crizotinib. Todo lo cual es una buena noticia.

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Enfermedades de transmisión sexual (ETS)

Resumen

Las enfermedades de transmisión sexual (ETS), son un conjunto de afecciones clínicas infectocontagiosas que se transmiten de persona a persona por medio del contacto sexual, aunque también se pueden transmitir por uso compartido de jeringas, a través de la sangre o por transmisión vertical a través del canal del parto. La tasa de incidencia sigue siendo alta entre la población, por ello, y para intentar minimizar esta cifra es importante hacer hincapié en la educación sexual, en especial en los adolescentes y promover el usos de método de barrera (preservativo) para evitar el contagio.

Introducción

La incidencia de las ETS en el momento actual, está aumentando de forma permanente y e manera exponencial, considerando además la aparición de nuevas modalidades de presentación clínica de algunas enfermedades clásicas. Existen poblaciones más susceptibles que otras, tanto en cuanto al riesgo de adquirir una ETS, como en lo referente a la posibilidad de desarrollar complicaciones en el curso de la misma y/o secuelas irreversibles a largo plazo. Toda persona sexualmente activa puede presentar una ETS, pero en la actualidad se consideran poblaciones más vulnerables a los adolescentes, homosexuales, sujetos transgénero, usuarios de drogas y trabajadores sexuales de ambos sexos.

En este artículo se van a abordar aspectos generales de estas patologías. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se va a mencionar por ser considerada ETS aunque debido a la amplitud del tema y a los grandes avances en los últimos años se mencionará en otro artículo de forma independiente.

URETRITIS Y CERVICITIS

La presencia de secreción mucosa, purulenta o mucopurulenta en uretra o cérvix en cualquier persona sexualmente activa sugiere la posibilidad de que exista una ETS. Las uretritis en el varón son frecuentemente sintomáticas, pero tanto las cervicitis como las uretritis en mujeres suelen ser asintomáticas o con escasa sintomatología.

Tradicionalmente las uretritis y cervicitis se clasifican como gonocócicas, (producidas por Neisseria gonorrhoeae), y no gonocócicas. Entre las no gonocócicas, la producida por Chlamydia trachomatis es la más frecuente, seguida de la causada por micoplasmas (Ureaplasma urealyticum y Micoplasma genitalium). Otros agentes etiológicos pueden ser Trichomonas vaginalis, virus herpes simple (VHS), adenovirus, Haemophilus influenzae y algunos hongos; muy excepcionalmente, se detectan uretritis por Escherichia coli relacionadas con la práctica de coito anal.

Entre las manifestaciones clínicas de la uretritis encontramos la secreción o descarga uretral que suele ser de aspecto purulento en la uretritis gonocócica y de aspecto claro, mucoso, en la uretritis por C. trachomatis. Puede acompañarse de síntomas en relación con la micción, sobre todo disuria y polaquiuria.

Figura_1_fmt — **Uretritis gonocócica.**

En la cervicitis, cuando existen síntomas, podemos observar aumento del flujo vaginal, dolor en hipogastrio, dispareunia, amenorrea, sangrado posmenstrual o poscoital. Es necesario tener en cuenta el inicio de los síntomas, ya que si los síntomas son agudos suele ser por causa gonocócica, cuyo período de incubación es de 2 a 5 días, mientras que en las uretritis no gonocócicas suele ser de 7 a 14 días. En la uretritis gonocócica tan solo un pequeño porcentaje de los casos es asintomático (1-3%), mientras que en la no gonocócica este porcentaje puede llegar hasta el 50%. No debemos despreciar un porcentaje elevado de casos, (hasta el 30-50% según algunos autores) en los que se producen uretritis de etiología mixta, gonococia y no gonocócica, lo que complica el diagnóstico y el tratamiento.

En la exploración física del varón suele existir una secreción uretral espontánea, mucopurulenta o purulenta, escasa o abundante. Eritema del meato con/sin dolor irradiado a epidídimo y/o testículos. En la exploración física de la mujer podemos encontrar, secreción cervical mucopurulenta, ectopia cervical y/o sangrado endocervical aunque en la mitad de las mujeres no se presentan síntomas.

Unas de las complicaciones más importantes de las uretritis en varones son las epididimitis y orquitis, aunque estas son infrecuentes (menos del 3%) en las uretritis no gonocócicas o por C. trachomatis. Otra complicación que puede ocurrir es la aparición de un síndrome de Reiter por diseminación hematógena desde las mucosas infectadas, aunque este hecho es poco probable (1-2%).

En la cervicitis la complicación más frecuente es el desarrollo de la enfermedad inflamatoria pélvica (EIP), asociada con las cervicitis producidas por C. trachomatis y N. gonorrhoeae, y que podría suponer un cuadro infeccioso grave, o incluso tener transcendencia de cara a la fertilidad futura de la paciente.

Para el diagnóstico es necesario tomar muestras del exudado genital y realizar serologías para descartar la coexistencia de otras ETS.

Respecto al tratamiento de las uretritis y/o cervicitis gonocócicas es ideal realizar el antibiograma para detectar la sensibilidad o la resistencia del agente etiológico a los antibióticos. El tratamiento de primera elección es ceftriaxona, 250 mg IM, dosis única. La ceftriaxona es segura y efectiva en todos los sitios anatómicos (urogenital, anorrectal y faríngeo). En pacientes alérgicos a cefalosporinas se emplea azitromicina 2 g vía oral dosis única (muchas veces con intolerancia digestiva). Los pacientes co-infectados con el VIH se tratan del mismo modo.

Se tratarán todos los contactos sexuales recientes aún sin sintomatología o clínica. Se debe investigar posibles parejas sexuales del paciente con las que éste haya mantenido relaciones en las 6 semanas anteriores a la aparición de los síntomas. Estos pacientes no requieren seguimiento médico posterior al tratamiento.

Para el tratamiento de las uretritis y/o cervicitis no gonocócicas, el agente etiológico más frecuente es Chlamydia trachomatis, aunque el tratamiento indicado también cubriría una infección por mycoplasma o por ureaplasma. Podremos utilizar azitromicina, vía oral 1 g única dosis ó doxiciclina, vía oral 100 mg 2 veces al día durante 7 a 10 días. El tratamiento alternativo es eritromicina 500 mg vía oral 4 veces al día durante 7 o levofloxacino 500 mg vía oral una vez al día durante 7 días. Estos pacientes no requieren seguimiento médico posterior al tratamiento si no existe persistencia de los síntomas.

ÚLCERAS GENITALES

Las úlceras son pérdidas de continuidad de la piel y/o las mucosas. Cuando se localizan en los genitales son generalmente manifestaciones de una ETS, siendo las más frecuentes el herpes simple y la sífilis. En países tropicales, y excepcionalmente en países desarrollados, pueden ser causadas por chancroide o chancro blando, granuloma inguinal o donovanosis y linfogranuloma venéreo (LGV). Aunque menos frecuentemente, las úlceras genitales pueden deberse a causas no infecciosas, entre las que hay que descartar las enfermedades autoinmunes (enfermedad de Crohn, de Behçet o los pénfigos) o por dermatosis metabólicas.

CHANCROIDE (Chancro blando, Ulcus molle)

Se produce por Haemophilus ducreyi cuyo período de incubación es de 3-7 días. Entre las manifestaciones clínicas se encuentras la presencia de una pápula roja que se convierte en pústula y luego en una úlcera redonda u oval de borde irregular, sensible y dolorosa. Pueden aparecer úlceras satélites. En el 50% de los casos hay adenitis inguinal uni o bilateral fluctuante con posible supuración.

En la exploración física es posible observar una o más úlceras que se localizan en el introito vaginal o labios en la mujer, o en glande y prepucio en varones. Las úlceras suelen ser muy dolorosas y es frecuente la existencia de un eritema con los bordes excavados. Pueden aparecer linfadenopatías inguinales uni o bilaterales; que presentan eritema suprayacente, dolor y fluctuación ocasional.

No existe una prueba diagnóstica específica que determine sin apelativos la existencia de un chancroide pero ante la sospecha es necesario realizar serologías para ETS (VIH, sífilis y hepatitis B), así como pruebas microbiológicas para detectar clamidia, gonorrea o virus del herpes simple.

Hay diferentes opciones de tratamiento: azitromicina vía oral, 1 gramo, única dosis o ceftriaxona intramuscular, 250 mg única dosis ociprofloxacino vía oral, 500 mg cada 12 horas durante 3 días ó eritromicina vía oral, 500 mg oral, cada 8 horas durante 7 días. La enfermedad se considera curada cuando resuelven totalmente todas las lesiones.

Deben ser tratados los contactos sexuales de hasta 10 días antes del inicio de la enfermedad del paciente índice, aun en ausencia de síntomas, deberán ser tratados con cualquiera de los tratamientos propuestos anteriormente. La mujer puede ser portadora asintomática.

GRANULOMA INGUINAL (Donovanosis)

Infección granulomatosa crónica de genitales y piel circundante. Esta enfermedad es habitualmente de transmisión sexual, aunque existen casos pediátricos, atribuidos a transmisión a través del canal del parto. Su etiología es Klebsiella granulomatis con un período de incubación de 50 días. Entre las manifestaciones clínicas encontramos una lesión inicial que es una pápula o nódulo firme que se abre formando una úlcera bien delimitada, con bordes inclinados en pendiente, e indolora. Esta lesión puede evolucionar hacia la curación o hacia la destrucción de los tejidos circundantes, extendiéndose con rapidez. Suele acompañarse de la existencia de adenitis. En la exploración física se han descrito 4 variantes:

Ulcerogranulomatosa, con un tejido de granulación exuberante y rojizo que produce sangrado al roce.
Hipertrófica, con lesiones exofíticas de aspecto verrucoso.
Necrótica, con úlceras profundas y abundante destrucción tisular.
Esclerótica, caracterizada por fibrosis extensa a veces con estenosis uretral. Suele afectar al pene o vulva, aunque a veces se localiza también en región perianal.

Figura_4_fmt — **Lesiones en** **la región inguinal femenina.**

El tratamiento es azitromicina (de primera elección): 1 g por semana vía oral durante tres semanas o hasta cicatrización completa o doxiciclina: 200 mg por día vía oral durante 21 días o hasta cicatrización completa o ciprofloxacino: 750 mg c/12 h vía oral durante 21 días o hasta cicatrización completa o eritromicina: 500 mg c/4 h vía oral durante 21 días o hasta cicatrización completa o trimetoprima-sulfametoxazol (160/800 mg): 2 por día vía oral durante 21 días o hasta cicatrización completa.

Deberían ser tratadas todas aquellas personas que hayan mantenido relaciones sexuales con un enfermo de donovanosis dentro de los 60 días de inicio de los síntomas. Se discute la indicación de un tratamiento en contactos asintomáticos.

LINFOGRANULOMA VENÉREO (Linfogranuloma inguinal, Enfermedad de Nicolás-Favre)

Ulceración genital con linfadenopatía producida por Chlamydia trachomatis, serotipos L1, L2 y L3 con un periodo de incubación de 3-30 días. En las manifestaciones clínicas cabe destacar la presencia de una pápula indolora que evoluciona a una úlcera, con escasa expresión clínica, que habitualmente cura en una semana sin dejar cicatriz y cuya localización suele ser vagina, uretra o recto. Entre 2-6 semanas después del inicio de la lesión primaria se produce afectación linfática, dando lugar a dos posibles síndromes clínicos: el inguinal que se caracteriza por adenitis inguinal y/o femoral uni o bilateral, con ganglios duros y dolorosos, que se juntan formando áreas de fluctuación y pliegues (signo del surco) y el anorrectal se caracteriza por la presencia de proctocolitis dolorosa que suele cursar con tenesmo, diarrea o estreñimiento, heces con sangre y pus. Durante el estadio secundario puede existir afectación general con malestar, fiebre discreta, mialgias y artralgias.

Sin tratamiento, la infección crónica conduce a abscesos, fístulas peri-rectales, cicatrices residuales y estenosis del recto. La linfangitis progresiva evoluciona a edema crónico y fibrosis esclerosante que pueden dar lugar a elefantiasis por obstrucción linfática.

Se suele tratar con doxiciclina vía oral, 100 mg cada 12 horas, durante 21 días. El tratamiento alternativo sugerido: es eritromicina base vía oral, 500 mg cada 6 horas durante 21 días o azitromicina, 1 gramo vía oral semanal durante 3 semanas. Los pacientes se consideran curados cuando hay una resolución completa de signos y síntomas. Siempre se debe ofrecer al paciente la posibilidad de realizar serologías para VIH y sífilis. El tratamiento de los posibles contactos se considera para todas aquellas personas que hayan mantenido relaciones sexuales con un enfermo de LGV dentro de los 60 días de inicio de los síntomas y aún en ausencia de manifestaciones, debe ser tratada profilácticamente con una única toma de azitromicina 1 gramo vía oral o doxiciclina vía oral, 100 miligramos cada 12 horas durante 7 días.

HERPES GENITAL

Infección vírica crónica caracterizada por una lesión primaria, seguida de período de latencia y tendencia a reaparecer en forma localizada. Su etiología es virus herpes simple (VHS), tipos 1 (herpes labial y /o genital) y 2 (herpes genital) y cuyo período de incubación es de 3-14 días. Entre las manifestaciones clínicas hay que diferenciar si es primoinfección, debido a que, con frecuencia es asintomática o se caracteriza por la presencia de lesiones vesiculares que progresan a úlceras dolorosas. Se puede asociar a adenitis local y síntomas generales. En las recurrencias las lesiones suelen presentarse en la misma localización, aunque no siempre, que en la primoinfección aunque son más leves, menos extensas y de duración menor. Afectan al área anogenital. Las recurrencias disminuyen con el tiempo y son más severas en mujeres. El VHS 1 recurre menos que el VHS 2.

En la exploración física encontramos la presencia de vesículas sobre un área eritematosa que persisten entre 4-15 días antes de cicatrizar. En las mujeres pueden localizarse en cuello uterino y la vulva, aunque no es infrecuente en región perineal o pubis. En los hombres, las lesiones aparecen en el glande o en el prepucio. En ambos sexos, la infección puede afectar al ano y recto, así como a la boca. Puede existir afectación ganglionar. Entre las principales complicaciones cabe destacar la sobreinfección y la aparición de neuralgias posherpéticas. El diagnóstico se realiza mediante cultivo de las lesiones, aunque la gran mayoría de las ocasiones, la visualización de una lesión típica es suficiente para establecer el diagnóstico. El tratamiento depende del episodio clínico:

Primer episodio clínico: Aciclovir 400 mg, 5 veces al día durante 7-10 días o famciclovir 250 mg, tres veces al día durante 7-10 días o valaciclovir 1.000 mg, dos veces al día durante 7-10 días.
Terapia episódica: Aciclovir 400 mg, tres veces al día durante 5 días o aciclovir 800 mg, tres veces al día durante 2 días o famciclovir 125 mg, dos veces al día por durante 5 días o famciclovir 1.000 mg, dos veces al día durante 1 día o valaciclovir 1.000 mg, diario durante 5 días o valaciclovir 500 mg, dos veces al día durante 3 días.
Terapia supresora: Aciclovir 400 mg, dos veces al día o famciclovir 250 mg, dos veces al día o valaciclovir 500 mg, una vez al día o valaciclovir 1.000 mg, una vez al día. La terapia supresora debe instaurarse en aquellos pacientes que presentan más de 6 recurrencias anuales; desencadenadas habitualmente por situaciones de estrés o de inmunosupresión, aunque ésta sea transitoria (infección gripal, sarampión, etc.). Una vez que se inicia la terapia supresora, ésta debe mantenerse al menos 6-12 meses, y posteriormente reevaluar el cuadro, o bien retirar la supresión y ver la evolución en los meses siguientes.

SÍFILIS

Infección producida por una espiroqueta (Treponema pallidum) que penetra en el organismo a través de las mucosas intactas o de pequeñas lesiones del epitelio. La mayoría de los casos se adquiere por contacto sexual, aunque también puede darse la transmisión vertical de la madre al feto o al recién nacido y, excepcionalmente, infección por transfusión sanguínea. El riesgo de contagio, al tener relaciones sexuales con una persona infectada, oscila entre el 10 y 60% dependiendo del periodo de la infección y de la práctica sexual. Entre las manifestaciones clínicas hay que diferenciar dos estadios: Sífilis Precoz y sífilis Tardía.

Sífilis precoz:
Periodo primario: Chancro sifilítico: Úlcera que aparece en el lugar de la inoculación, después de un periodo de incubación de 3 a 4 semanas aproximadamente. Esta lesión suele ser una úlcera indolora, indurada, redondeada u oval, de bordes elevados bien delimitados, cubierta por un exudado amarillo-grisáceo. Se acompaña de adenopatías uni o bilaterales indoloras, duras, de consistencia elástica. El chancro involuciona, sin dejar cicatriz, en 4 a 6 semanas. Si el paciente no es tratado, aproximadamente el 50% de los casos evolucionará a una sífilis en periodo secundario y el resto a una sífilis en periodo de latencia.
Periodo secundario: Comienza a las 6-8 semanas de la aparición del chancro o, si éste ha pasado desapercibido, a los 3-6 meses desde el contagio. La piel es el órgano más afectado y también existe afectación de mucosas; a veces puede acompañarse de artralgias, febrícula, cefaleas y malestar general. Este periodo es de alta contagiosidad. Se pueden apreciar las siguientes manifestaciones: Roseola sifilítica: exantema formado por lesiones maculosas, de color rosa pálido, no pruriginoso, que se localiza en tronco y extremidades. Sifílides papulosas: exantema papuloso, rojo oscuro, puede extenderse por tronco y extremidades, aunque tiene predilección por plantas y palmas donde suelen ser induradas y presentar un collarete de descamación periférica de las lesiones (clavos sifilíticos). Es muy típica la localización palmoplantar en esta enfermedad Condilomas planos: Aparecen a los 3-6 meses de la infección. Son lesiones papilomatosas planas de color rojo oscuro. Se localizan en zonas húmedas: área genital, perianal, ingles, axilas y zonas de pliegues. Alopecia sifilítica: cuando afecta a cuero cabelludo se manifiesta en forma de alopecia en placas.
Periodo de latencia precoz: Fase asintomática en la que solo hay datos serológicos de la infección. Esta fase se define como la existencia de pruebas serológicas positivas en el año posterior a la adquisición de la sífilis. En esta fase es potencialmente infectante.
Sífilis tardía: Los casos de sífilis precoz no tratada pasaran a una fase de latencia tardía. En este supuesto, alrededor de un 30% conservarán ambas pruebas reagínicas y treponémicas positivas en ausencia de síntomas, y otro 30% podría desarrollar una sífilis terciaria.
Sífilis latente tardía (o de duración incierta): no hay manifestaciones clínicas; el diagnóstico es serológico. Esta fase se define como sífilis adquirida hace más de un año. No es contagiosa por lo que no supone riesgo para los contactos sexuales recientes.
Sífilis terciaria: En la actualidad resulta rara la evolución a esta fase de la sífilis. La pueden desarrollar aproximadamente el 40% de los casos no tratados. Aparece muchos años después del contagio (de 3 a 12 años) y pueden verse afectados uno o más órganos. Durante este periodo la infección es poco contagiosa. Las manifestaciones serán muco-cutáneas, óseas, viscerales o neurológicas. La lesión clásica en este periodo es la aparición de “gomas”, lesiones nodulares que pueden localizarse en cualquier parte del cuerpo, aunque en este periodo la enfermedad presenta una especial predilección por el sistema neurológico, observándose lesiones en medula espinal y cerebro, aunque también afectación cardiaca y de grandes vasos (aneurismas luéticos, afectación aórtica, etc.).

El diagnóstico directo se basa en la detección del Treponema pallidum en las lesiones o ganglios linfáticos en períodos precoces de la sífilis. Las técnicas de diagnóstico directo son la microscopía de campo oscuro, inmunofluorescencia directa (IFD) y las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (PCR). La microscopía de campo oscuro es un método útil para el diagnóstico de la sífilis primaria en fases inciales del chancro, aunque no es aplicable a muestras anorectales. En cuanto al diagnóstico serológico se realiza mediante pruebas treponémicas y no treponémicas:

Pruebas no treponémicas: Estas pruebas no diferencian el T. pallidum de otros treponemas. Miden IgG y IgM simultáneamente frente a sustancias producidas por los tejidos dañados por el treponema o por otras enfermedades. Las más utilizadas son el Rapid Plasma Reagin test (RPR) y el Venereal Disease Research Laboratory (VDRL).
Pruebas treponémicas: Estas pruebas detectan anticuerpos específicos contra antígenos procedentes de estructuras del T. pallidum. Existen los siguientes tipos: Fluorescent treponemal absortion test (FTA-Abs) o la FTA-Abs DS (con doble tinción); Treponema pallidum haemaglutination assay (TPHA); Treponema pallidum particle aglutination test (TPPA); enzimoinmunoanálisis (EIA de IgG y/o IgM); Treponema pallidum chemiluminescent assay (CLIA).

En el cribado de sífilis se propone la determinación mediante EIA de anticuerpos anti-lúes IgG o bien anti-lúes IgG + IgM y posterior realización de una prueba no treponémica (RPR o VDRL o ambas) para seguimiento del paciente y de otra treponémica para confirmación de resultados obtenidos por el EIA (FTA o TPPA o TPHA), siguiendo las recomendaciones europeas y americanas. A todo paciente con diagnóstico de sífilis se le debe ofrecer la serología para VIH.

El tratamiento sigue siendo la bencilpenicilina (penicilina G) parenteral, que es de elección en todas las etapas de la enfermedad. Las preparaciones (benzatínica o cristalina), la dosis y la duración del tratamiento, varían según la etapa (temprana o tardía) y las manifestaciones clínicas de la enfermedad (que haya o no compromiso ocular y/o neurológico). Se suele utilizar bencilpenicilina benzatínica 2.400.000 U IM (1 dosis semanal durante 2-3 semanas).

Para pacientes alérgicos a betalactámicos y derivados se utiliza doxiciclina 100 mg cada 12 h durante 28 días (oral) o tetraciclina 500 mg cada 6 h durante 28 días (oral).

Seguimiento postratamiento

Control con VDRL o RPR cuantitativa (siempre usar el mismo método en cada paciente y de ser posible en el mismo laboratorio) al mes, 3, 6, 9 y 12 meses y continuar luego los controles una vez por año.
Cuanto más temprana sea la etapa de inicio del tratamiento antes se negativizará el VDRL o el RPR.
Más del 15 % de los pacientes tardan más de un año en descender 2 diluciones al aplicar el test de laboratorio. Si al año no se observa este descenso: se evaluará la existencia de una reinfección o bien un fallo terapéutico. En esta situación, y tras descartar la presencia de compromiso neurológico se indicará nuevamente penicilina G benzatínica 2.400.000 U IM 3 dosis.
Se considera reinfección, aún sin clínica evidente de sífilis, si durante el seguimiento por laboratorio se produjera un aumento de las diluciones de los test no reagínicos en forma secuencial, (ej. 8 diluciones y en el siguiente control 32 diluciones).

PROCTITIS

Inflamación del recto que puede ser o no de transmisión sexual. Ante una consulta con sintomatología que sugiera una posible proctitis es necesario investigar las prácticas sexuales del paciente para orientar el diagnóstico hacia un posible ETS. Entre las proctitis desencadenadas por una ETS más frecuentes se encuentran la gonococia rectal, la sífilis ano-rectal, y la infección por C. trachomatis, virus herpes o virus del papiloma humano (VPH). Las manifestaciones clínicas suelen ser dolor o molestia anorrectal, tenesmo, sangrado, estreñimiento o diarrea y en ocasiones secreción de moco y/o pus, y lesiones verrucosas perianales en el caso de una infección por HPV. En la exploración suele aparecer un ligero eritema y/o secreción mucopurulenta de la mucosa rectal visualizada con anuscopio. Hay que valorar la situación de la piel, incluyendo palmas y plantas (secundarismo sifilítico); y también la existencia de adenopatías, pápulas, chancros, condilomas, úlceras o secreciones en la zona perianal. El tratamiento se realiza en base al agente causante de la proctitis y se encuentra englobado y explicado en los apartados específicos.

VULVOVAGINITIS

Las vulvovaginitis son una de las causas más habituales de consulta en mujeres. Entre las causas de vulvovaginitis, sólo la producida por T. vaginalis puede considerarse de transmisión sexual. Otras, como la vaginosis bacteriana (Gardnerella vaginalis) o la candidiásica no suelen serlo, de hecho no se consideran ETS como tales, si bien es cierto que la vaginosis aparece de manera más frecuente en mujeres con varias parejas sexuales.

VULVOVAGINITIS POR TRICOMONAS

Representa el 5-15% de los diagnósticos en mujeres que consultan con una clínica de ETS. Su etiología es Trichomonas vaginalis. Puede cursar de forma asintomática hasta en el 50% de los casos. También puede manifestarse como un dolor vulvovaginal y dispareunia, prurito y mal olor. En la exploración suele aparecer una secreción vaginal anormal, variable en consistencia e intensidad. Flujo característico amarillo-verdoso y con burbujas. A veces se puede encontrar un cérvix eritematoso y congestivo, que se ha dado en llamar “cérvix frambuesa” (2% de las ocasiones). El elemento diagnóstico más útil y asequible en la identificación de la tricomoniasis vaginal es el examen en fresco de la secreción vaginal, que permite visualizar fácilmente, hasta en el 90% de las mujeres sintomáticas, el movimiento de las Trichomonas.

Todas las pacientes diagnosticadas de tricomoniasis deben ser tratadas, independientemente de que existan manifestaciones clínicas o no. La frecuente infección de los conductos de Skene y la uretra hacen que un tratamiento tópico pueda ser ineficaz, por lo que se debe indicar un tratamiento sistémico. Existe unanimidad, como así lo expone una reciente revisión Cocrhane respecto a que el tratamiento de elección es el metronidazol, recomendándose dosis única de 2 g por vía oral (85-87% de erradicaciones). Como pauta alternativa se indica el metronidazol a dosis de 500 mg dos veces al día durante 7 días (85-95% de erradicaciones). No existe una alternativa efectiva al metronidazol, por lo que en caso de alergia a este fármaco se recomienda la desensibilización al fármaco, o como peor opción, la utilización de paromomicina.

VERRUGAS genitales POR INFECCIóN DE VPH (CONDILOMA ACUMINADO)

La infección por el VPH (virus del papiloma humano) es una ETS muy frecuente, y puede ocurrir al inicio de la vida sexual. Se conocen unos 100 tipos de VPH, de los que 40 aproximadamente son capaces de infectar la región genital. Según su riesgo oncogénico, se clasifican como: a) VPH de bajo riesgo (6, 11, 40, 42, 43, 54, 61, 70, 72, 81) que están asociados a las verrugas genitales, y b) VPH de alto riesgo (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82), relacionados con el cáncer de cérvix, ano, pene, vulva, vagina y orofaringe. Los tipos 6 y 11 se asocian a papilomatosis respiratoria recurrente juvenil. Los condilomas acuminados están habitualmente producidos por el VPH tipo 6 y 11, aunque se ha descrito posible coinfección con tipos de VPH de alto riesgo oncogénico. El período de incubación suele ser entre 3 semanas a 8 meses.

La manifestación clínica más conocida de la infección por VPH son las verrugas genitales o condilomas acuminados, aunque la mayoría de las infecciones son subclínicas o latentes. La gran mayoría de los condilomas acuminados son lesiones bien delimitadas, como pápulas exofíticas o pediculadas, pudiendo ser también planas. Suelen ser asintomáticas, aunque en ocasiones aparece irritación y dolor, especialmente alrededor del ano. En la mayoría de los casos las verrugas aparecen a los 2-3 meses de la infección. La respuesta inmune suele dar lugar a una remisión clínica mantenida y la infección se resuelve sin secuelas. Pueden observarse recurrencias de los condilomas en zonas previamente tratadas.

En la exploración es necesario realizar búsqueda de verrugas o condilomas en genitales externos (vulva, glande y meato uretral, prepucio y surco balanoprepucial, tallo del pene, escroto y región anal) e internos (introito, vagina, cérvix). En los hombres fundamentalmente se localiza en las zonas de roce durante la relación sexual: en el 50% de los casos en frenillo, surco balano-prepucial, glande y prepucio, en el 15% en uretra anterior y en el 35% en escroto, y áreas perigenital, anal y perianal. Un tercio de las mujeres con condilomas vulvares, también los presentan en vagina, y de éstas, el 20% además en cérvix. La localización anal de verrugas, tanto en hombres como en mujeres, no implica necesariamente coito anal. Desde el punto de vista de la exploración, hay que tener en cuenta que estas lesiones pueden localizarse en la zona de trasformación del canal anal, la unión ano-rectal situada a unos 2 centímetros dentro del canal anal, la cual no esta accesible a una exploración perianal de rutina. Es en este el lugar donde de la infección del VPH puede ocasionalmente transformarse en una lesión intraepitelial escamosa (SIL), con características similares al SIL de cérvix, pudiendo ser precursor del cáncer anal.

Una infección de estas características puede generar en los pacientes sentimientos de ansiedad, frustración, depresión; sobre todo si las recurrencias son frecuentes. Es posible el desarrollo de lesiones premalignas y malignas (cancer cervical o anal): La probabilidad de desarrollar un cáncer está aumentada en aquellos pacientes que son portadores crónicos de subtipos de alto riesgo del virus, siendo el VPH una condición necesaria, pero no suficiente para desarrollarlo. Asimismo depende del tipo de VPH, siendo el 16 y 18 responsables de cerca del 70% de los casos de lesiones precancerosas y cáncer uterino. Los hallazgos de la citología, mediante el test de Papanicolau (diagnóstico precoz de cáncer), se clasifican en normales o anormales; estos últimos incluyen, lesiones escamosas de alto grado (HSIL), lesiones escamosas de bajo grado (LSIL), alteraciones de origen incierto (ASC-US), y adenocarcinoma in situ (AIS). En el caso de las neoplasias asociadas al VPH, la persistencia viral y no la presencia del virus es el factor que lleva al desarrollo de la enfermedad.

El tratamiento se lleva a cabo mediante crioterapia con nitrógeno líquido o con criosonda, o podofilina en solución al 5 %. El líquido se lo aplica el mismo paciente en los condilomas dos veces al día durante 3 días, se dejan pasar 4 días sin tratamiento y luego se repite según sea necesario. Hasta en 4 ocasiones como máximo (sólo está indicado en los condilomas genitales y está contraindicado en las mujeres embarazadas). También es posible el uso de podofilina del 10 % al 25 % en un compuesto de tintura de benzoína: el médico la aplica a los condilomas y se retira al cabo de 1 a 4 horas, repitiendo la operación una vez por semana hasta que sea suficiente o hasta un máximo de 6 aplicaciones (la podofilina está contraindicada en las mujeres embarazadas), o ácido tricloroacético en solución al 80%-90%: se aplica sólo en los condilomas y se espolvorea con talco o bicarbonato sódico para eliminar el ácido sobrante, repitiendo la operación una vez por semana hasta que sea suficiente o hasta un máximo de 6 aplicaciones, o electrodesecación o electrocauterización (contraindicadas en pacientes con marcapasos y lesiones localizadas en la zona de transición de la piel perianal con la piel perineal).

ECTOPARASITOSIS

La pediculosis pubis es una infección producida por un ectoparásito, el Phthirus pubis. Se caracteriza por la presencia de máculas rojas pruriginosas localizadas en la parte inferior del abdomen, pubis y muslos. El signo más frecuente de infestación es la presencia de las liendres adheridas a la base del pelo (ladillas). Para el diagnóstico se suele utilizar la lupa donde se observan las liendres.

En la escabiosis o sarna el parásito es el Sarcoptes scabiei. Su período de incubación es de 2 a 6 semanas antes del inicio de síntomas en personas sin exposición previa. La manifestación clínica suele ser prurito intenso, erupción cutánea papular. Las localizaciones más frecuentes son las superficies flexoras de codos, axilas, manos, surcos interdigitales, muñeca, ingles, superficie dorsal del pie, genitales, nalgas y pliegues glúteo e inguinal. La sarna noruega, que se produce en personas inmunodeprimidas y ancianos, se manifiesta por intensa hiperqueratosis con frecuentes fisuras y sobreinfección secundaria. En ocasiones requiere biopsia para su diagnóstico. El diagnóstico se establece mediante la observación de ácaros, huevos o heces al microscopio tras raspar las lesiones con una hoja de bisturí y mezclar con solución de aceite mineral.

El tratamiento para la pediculosis y escabiosis es el mismo y puede por tanto emplearse ivermectina loción al 0,5%, aplicada en zonas corporales afectadas con enjuague a los 10 minutos o PERMETRINA crema al 5 %, aplicada en las áreas afectadas con lavado a las 6-8 horas. Como tratamiento alternativo se utiliza ivermectina vía oral 6 mg, 2 comprimidos juntos: única toma día 1 y repetir a los 15 días. Medidas imprescindibles son la limpieza de las prendas, de las ropas de cama y toallas, así como el tratamiento simultáneo de los convivientes.

VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH)

Debido a la extensión del tema y a las innovadoras técnicas sobre todo a nivel terapéutico requiere mención en otro artículo que intentaremos publicar más adelante. Como pinceladas cabe destacar que se trata de un retrovirus cuyo órgano diana es el sistema inmunológico humano, haciendo que las defensas sean cada vez más bajas y aunque no es completamente una enfermedad de transmisión sexual, una de las vías de contagio son las relaciones sexuales. El virus presente en los fluidos sexuales de hombres y mujeres infectados puede pasar a la corriente sanguínea de una persona sana a través de pequeñas heridas o abrasiones que pueden originarse en el transcurso de las relaciones homosexuales o heterosexuales, sin protección (preservativo) de tipo vaginal, anal u oral. Una persona infectada con SIDA siente fatiga, además se presentan infecciones oportunistas como candidiasis oral, tubercolosis pulmonar o carcinoma invasivo de cuello uterino en la mujer, entre otras. El tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana comprende el empleo de fármacos que inhiben la replicación del VIH, así como los tratamientos dirigidos a combatir las infecciones oportunistas y los cánceres asociados.

Bibliografía

Lupus eritematoso sistémico (LES)

Resumen

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica que puede afectar la piel, las articulaciones, los riñones, los pulmones y el sistema nervioso. Es un proceso con una enorme variabilidad en su presentación clínica y en cuanto a su cronicidad, gravedad y asociación con inmunodeficiencias primarias, que sugiere la existencia de distintos subtipos. El diagnóstico de la enfermedad se realiza mediante la integración de síntomas, hallazgos de la exploración, resultado de pruebas complementarias, fundamentalmente de laboratorio, y la exclusión de diagnósticos alternativos. El LES no puede considerarse como una enfermedad de base genética, aunque sí se ha observado la relación existente entre diferentes genes con la incidencia de LES, haciendo al sujeto más susceptible a padecer la enfermedad. La interacción de determinados alelos de estos genes con factores ambientales, como puedan ser infecciones o exposición a la luz UV, y hormonales parecen favorecer la aparición de respuestas inmunitarias alteradas que conllevan una pérdida de tolerancia a lo propio y la generación de autoanticuerpos que darán lugar a la formación de complejos inmunes que determinarán las manifestaciones de la enfermedad. Los objetivos del tratamiento son la remisión de las manifestaciones de actividad, o su reducción hasta un nivel mínimo tolerable, y la prevención de nuevos brotes. Otros objetivos son la mejoría de la calidad de vida, el aumento de la supervivencia y la prevención del daño de órganos y sistemas. El objetivo último del tratamiento farmacológico de las enfermedades autoinmunes es suprimir el componente inflamatorio patológico y restaurar la autotolerancia inmunológica, preservando la capacidad de organizar una respuesta inmunitaria adecuada frente a la invasión por un agente patógeno. Entre los fármacos empleados encontramos AINE, antimaláricos, glucocorticoides, inmunosupresores no selectivos (metotrexato, ciclofosfamida u otros) y terapias biológicas inmunomoduladoras selectivas, especialmente el belimumab. La elección del tratamiento depende de los síntomas que presente el paciente (vinculados al tipo de defecto inmunológico existente), su duración y gravedad.

Introducción

El lupus es una enfermedad autoinmune crónica que puede dañar la piel, las articulaciones y prácticamente cualquier parte del cuerpo. En el mundo hay aproximadamente unos 5 millones de pacientes con alguna de las distintas variedades de lupus. Desde el año 2004 se conmemora cada 10 de mayo el Día Mundial del Lupus (World Lupus Day), patrocinado por la Federación Mundial del Lupus (World Lupus Federation), una coalición de organizaciones de pacientes con lupus de todo el mundo, unidas para mejorar la calidad de vida de las personas afectadas por esta enfermedad. A través de esfuerzos coordinados de sus afiliados globales, la Federación Mundial del Lupus busca generar una mayor conciencia y comprensión del lupus, proporcionar educación y servicios a las personas que viven con la enfermedad (WLF, 2018).

Enfermedades autoinmunes

Las patologías autoinmunes son consecuencia de un defecto en la regulación del sistema inmune que pierde la tolerancia a algunos elementos constituyentes naturales del propio organismo. Se caracterizan por la producción de anticuerpos y/o de células efectoras que reaccionan contra los propios tejidos de uno o de varios órganos. Sus manifestaciones clínicas dependen de la distribución del autoantígeno (el elemento fisiológico que actúa como desencadenante patológico del cuadro autoinmune). Podemos considerar así dos tipos de enfermedades autoinmunes:

Enfermedades autoinmunes órgano-específicas, en las que la reacción inmune afecta a un único órgano, como es el caso de la diabetes mellitus tipo 1, en que los linfocitos atacan a las células beta de los islotes pancreáticos, responsables de la producción de insulina. Esto no quiere decir que las enfermedades órgano-específicas se limiten a causar daño solo en un órgano concreto, ya que su evolución en la mayoría de los casos tiene consecuencias en otros, como es el caso de la diabetes tipo 1, cuya evolución conduce a complicaciones oculares, vasculares, renales y neurológicas.
Enfermedades autoinmunes sistémicas, que se relacionan con antígenos de distribución más amplia (en varios tejidos u órganos), por lo que la reacción inflamatoria autoinmune puede afectar a cualquier órgano o incluso al conjunto del cuerpo. Un ejemplo paradigmático es la artritis reumatoide.

Su clasificación y diagnóstico es relativamente sencilla en las enfermedades órgano-específicas, pero muy compleja en el caso de las sistémicas, en las que los pacientes expresan manifestaciones muy diversas y pueden presentar diferente evolución, por lo que su diagnóstico se lleva a cabo atendiendo al cumplimiento de una serie de criterios consensuados por expertos, ya que no existe una manifestación única definitoria de la enfermedad ni una prueba única que permita su diagnóstico (Fernández del Pozo, 2018). En la Tabla 1 encontramos otros ejemplos de estos dos tipos de enfermedades.

Definición y epidemiología del LES

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria crónica que puede afectar la piel, las articulaciones, los riñones, los pulmones y el sistema nervioso. Quien primero describió el lupus eritematoso sistémico fue Biett en 1833. El término Lupus significa “lobo” en latín y tal denominación se debe a la forma de la mancha rojiza (de ahí el término eritematoso) que aparece en la cara, que recuerda al aspecto de estos animales.

Las tasas de incidencia1 del LES comunicadas en la literatura científica son variadas, situándose en un rango entre 1 y 10 casos por 100.000 habitantes/año. En países europeos las tasas de incidencia son similares o algo más bajas: 1,5 en Grecia, 1-5 en Francia, en los países nórdicos se han obtenido incidencias que van desde 2,3 a 4,8 (Ungprasert, 2016) y dentro de España, en Asturias es de 2,2 y de 3,5 en Galicia (Alonso, 2011). En los países asiáticos las tasas de incidencia obtenidas son entre 0,9 y 3,1, en un rango similar o algo inferior al de Europa o de EE.UU. (Jakes, 2012). Por su parte, las tasas de prevalencia2 del LES muestran una variabilidad aún mayor que lal de incidencia. En Europa y América del Norte se han comunicado tasas de prevalencia entre 22 y más de 100 casos por 100.000 habitantes. En países del sur de Europa, incluida España, se han registrado tasas entre 17 y 38.

Es un proceso con una enorme variabilidad en su presentación clínica y en cuanto a su cronicidad, gravedad y asociación con inmunodeficiencias primarias, que sugiere la existencia de distintos subtipos. Entre el 20 y el 30% de los casos se manifiestan en la infancia, y presentan mayor gravedad que los de inicio en la edad adulta y aparecen frecuentemente asociados a inmunodeficiencias primarias. También se observa que es más frecuente en la mujer (9:1), pero la diferencia de incidencia por sexos es menor en los niños (4:1). De hecho, el LES suele haber una presentación etaria bimodal: la mayoría en torno a los 30 años y otro pico menor en torno a los 55 años, aunque varía según los países en función del retraso entre el inicio del cuadro y el diagnóstico médico, que en el caso del LES puede rondar los 5-10 años.

Existe la idea extendida de que las enfermedades autoinmunes sistémicas son familiares o de transmisión genética directa, sin embargo, solo el 3-5% de los pacientes con LES cuentan con otros miembros familiares afectados. A pesar de ello, se ha constatado la existencia de factores genéticos que influyen en su desarrollo, con un patrón de herencia complejo. Los gemelos homocigotos tienen de un 20 a un 40% más de riesgo de desarrollar la enfermedad, y los heterocigotos sólo del 2-5%.

Manifestaciones clínicas

El lupus eritematoso es un trastorno multisistémico pero que afecta predominantemente a la piel. El diagnóstico de la enfermedad se realiza mediante la integración de síntomas, hallazgos de la exploración, resultado de pruebas complementarias, fundamentalmente de laboratorio, y la exclusión de diagnósticos alternativos.

En 2012, el Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), grupo internacional dedicado al estudio del LES, realizó una revisión de los conjuntos de criterios de clasificación previos, con los objetivos de incrementar su rigor e incorporar nuevos conocimientos inmunológicos (Petri, 2012). El sistema incluye definiciones de las manifestaciones cutáneas, neuropsiquiátricas y analíticas (Tabla 2), identificándose 11 parámetros clínicos y 6 analíticos. Para la clasificación de LES se requiere el cumplimiento de 4 de ellos, de los que al menos uno debe ser clínico y uno inmunológico, o bien la existencia de nefritis lúpica como único criterio clínico, junto con la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) o anticuerpos anti-dsDNA.

Los anticuerpos que atacan a las proteínas normales presentes en el núcleo de una célula se denominan anticuerpos antinucleares (ANA, Anti-Nuclear Antibodies). Es importante tener en cuenta que una lectura positiva de ANA no indica que haya una enfermedad autoinmune; de hecho, la prevalencia natural de ANA en personas sanas es del 3-15%, porcentaje que puede llegar al 10-37% a partir de los 65 años. Además, algunos medicamentos pueden inducir la formación de ANA. La valoración como “positivo” del título de ANA varía según la técnica utilizada, generalmente entre 1:40 a 1:160. Los anticuerpos contra el ADN de doble cadena (anti-ADN-dc; anti-dsDNA, en inglés)atacan el ADN y están presentes en el 50% por ciento de los pacientes con lupus. Otros anticuerpos valorados en la caracterización del lupus son los anticuerpos anti-Sm, que actúan contra las proteínas Sm que se encuentran en el núcleo celular; están presentes en el 30-40% de los pacientes con lupus y es considerado un marcador muy fiable (en caso positivo). Las proteínas Sm dirigen el reconocimiento de secuencias entre los ARN pequeños nucleares y el ARNm, formando un anillo que envuelve al ARN y son esenciales para la biogénesis, el transporte y la actividad de las RNP (ribonucleoproteínas) pequeñas nucleares. Finalmente, los anticuerpos antifosfolípidos, que pueden causar daño en la pared de los vasos sanguíneos, incrementando el riesgo de eventos graves cardiovasculares de tipo trombótico, están presentes en cerca de 30% de pacientes con lupus.

Los tipos más comunes de lupus son el lupus cutáneo agudo y el lupus cutáneo crónico. El subconjunto más común de lupus eritematoso cutáneo crónico es el lupus discoide (LD), una alteración cutánea que suele manifestarse por lesiones en forma de anillo en la cara, cuello, brazos y cuero cabelludo, de carácter crónico. Estos pacientes pueden o no reportar fotosensibilidad, pero las lesiones con frecuencia se presentan con fotodistribución y tienen propensión a tener atrofia secundaria o cicatrices. La mayoría de los pacientes (80%) con lupus discoide no tienen una enfermedad sistémica significativa; en el resto (20%) el lupus discoide puede aparecer como una manifestación de lupus sistémico eritematoso. Otras formas menos comunes de lupus eritematoso cutáneo crónico son el lupus eritematoso hipertrófico, el lupus eritematoso lúteo, la paniculitis por lupus eritematoso (LEP o lupus profundo), el LD oral y las lesiones de LD en palmas y plantas.

Es inusual que las lesiones discoides estén presentes debajo del cuello sin que también haya lesiones por encima del cuello. Ocasionalmente, las lesiones discoides se desarrollan en las superficies de la mucosa, incluidos los labios, la mucosa nasal, la conjuntiva y la mucosa genital. Algunos pacientes con lesiones discoides exhiben una fotodistribución, ya que la exposición al sol parece desempeñar un papel relevante en el desarrollo de las lesiones. Sin embargo, los pacientes pueden tener lesiones discoides en la piel no expuesta al sol.

El primer signo morfológico de lupus discoide es un parche eritematoso anular bien definido o placa de tamaño variable seguido de hiperqueratosis folicular, que se adhiere a la piel. Al quitar la escara adherente, se pueden ver picos queratósicos del tamaño de un folículo similares a la cabeza de un alfiler (“señal de alfileres”). Las lesiones se expanden lentamente con inflamación activa e hiperpigmentación en la periferia, dejando atrofia central deprimida y cicatrización, telangiectasia3 e hipopigmentación. El lupus discoide puede progresar a una alopecia cicatricial irreversible en el cuero cabelludo y, aunque poco común, se puede desarrollar un carcinoma de células escamosas en una lesión discoide crónica.

El LES es un proceso muy heterogéneo en su presentación clínica (Figura 1), aunque las manifestaciones clínicas más frecuentes son, además de las cutáneas, la astenia y las artralgias. Puede presentarse artritis de forma intermitente, que afecta especialmente a las manos, pero también a otras articulaciones. El lupus cutáneo agudo se caracteriza por la lesión en alas de mariposa, una erupción que afecta a las mejillas y el dorso de la nariz, responsable del típico aspecto lobuno. También pueden aparecer aftas (llagas) orales y alopecia. La afectación visceral es frecuente y dispersa, pudiéndose afectar cualquier órgano, desde el riñón, en forma de glomerulonefritis, hasta el sistema nervioso central (lupus neuropsiquiátrico), el aparato cardiopulmonar o el digestivo. Precisamente, la diversidad de las posibles afectaciones orgánicas es la que determina la condición de sistémico del LES.

Etiopatogenia

Aspectos inmunológicos básicos

Ante la evidente implicación del sistema inmunitario en el origen del LES, es conveniente recordar algunos conceptos básicos sobre la funcionalidad de dicho sistema. Como es bien sabido, la respuesta inmunitaria tiene una vía innata y otra adaptativa. La respuesta innata es rápida e inmediata, pero poco precisa y carece de memoria; en ella participan, desde el punto de vista celular, fundamentalmente los granulocitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) y los monocitos, atacando a estructuras no reconocidas como propias. Por su parte la respuesta adaptativa es más compleja y selectiva, pero más lenta, siendo las células implicadas los linfocitos T colaboradores o facilitadores (helpers; Th) y los linfocitos B. Estas células procesan los elementos extraños, obteniendo un perfil típico de ellas, y sintetizan, a través de los linfocitos B, inmunoglobulinas o anticuerpos específicos, capaces de destruirlas de manera selectiva. Una característica fundamental de la respuesta adaptativa es que permite el desarrollo de memoria inmunitaria, es decir, se mantienen células capaces de reconocer en otra ocasión a dichos elementos extraños y activar la síntesis de inmunoglobulinas específicas de manera inmediata, sin la necesidad de nuevo de la coactuación de los linfocitos T y B. Los linfocitos T y B se comunican para desarrollar la inmunidad adaptativa a través de receptores de superficie y de sustancias capaces de estimular, modular o inhibir dicho proceso (citocinas).

En general, se admite que cualquier defecto en alguno de los pasos que regulan la tolerancia inmunitaria a componentes propios puede dar origen a una expansión o persistencia de células autorreactivas que desencadenen la enfermedad autoinmune. Cada vez se concede más importancia a determinadas células inmunitarias en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes sistémicas; así, los linfocitos B es se han erigido como una de las dianas terapéuticas fundamentales en muchas de las patologías autoinmunes, por su implicación en la respuesta inmune y el patrón de producción de citocinas alterado que suele evidenciarse de estas entidades.

El origen de la mayoría de estas enfermedades autoinmunes es desconocido, pero parece consolidarse cada vez más el consenso de una etiología multifactorial, en la que tiene un papel fundamental una especial sensibilidad genética, junto con factores ambientales desencadenantes. En este sentido, la familia de genes más estudiada ha sido la del complejo principal de histocompatibilidad (Major Histocompatibilty Complex, MHC), que codifica a los antígenos de histocompatibilidad (HLA, por el acrónico inglés Human Leukocyte Antigen, antígeno leucocitario humano). El MHC abarca un gran número de genes de histocompatibilidad que presenta un enorme grado de variabilidad estructural o polimorfismo. Muchos de estos polimorfismos condicionan el patrón de la respuesta inmune y se asocian a una susceptibilidad de padecer un amplio abanico de enfermedades inmunológicas.

La relación de enfermedades con algunos alelos de las moléculas HLA es bien conocida, pero hasta ahora no se conoce bien el mecanismo ligado a esta predisposición. Se han sugerido varias teorías:

En la maduración linfoide en el timo, los linfocitos sufren un proceso de selección que depende de la afinidad del receptor del linfocito T por el HLA. Es posible que en este proceso se seleccionen clones con capacidad autorreactiva que más tarde pueden originar una enfermedad autoinmune.
La molécula HLA sería capaz de presentar péptidos antigénicos de manera muy eficiente que, además, escapan a los mecanismos de autorregulación del organismo, cronificando la respuesta inflamatoria.
La secuencia antigénica de algunos microorganismos es semejante a la de algunos epítopos polimorfos del HLA. Una reacción contra el antígeno extraño provocaría, además, una reacción contra moléculas propias como consecuencia de la reacción cruzada (mimetismo molecular).

Inmunología del LES

Aunque, como ya se ha indicado, el LES no puede considerarse como una enfermedad de base genética (los casos asociados directamente a herencia familiar representan menos del 5% del total), sí se ha observado la relación existente entre diferentes genes con la incidencia de LES, haciendo al sujeto más susceptible a padecer la enfermedad. La interacción de determinados alelos de estos genes con factores ambientales, como puedan ser infecciones o exposición a la luz UV, y hormonales (altos niveles de estrógenos y prolactina y bajos de andrógenos) parecen favorecer la aparición de respuestas inmunitarias alteradas que conllevan una pérdida de tolerancia a lo propio y la generación de autoanticuerpos que darán lugar a la formación de complejos inmunes que determinarán las manifestaciones de la enfermedad (Figura 2).

Ocasionalmente, se ha asociado el LES a defectos genéticos ligados a un único gen (monogénicos), generalmente vinculados a manifestaciones clínicas muy concretas. Un diferente origen genético plantea la cuestión de si se trata de una o más enfermedades con características comunes y una enorme variabilidad en su presentación, y también abre una puerta al tratamiento personalizado.

Entre los genes que se asocian a una mayor predisposición se encuentran los de las regiones HLA de clase II DQ y DR, y los de HLA de clase III, que codifican componentes del sistema de complemento, receptores para anticuerpos, quimiocinas e interleucinas (IL). Se considera que los factores ambientales pueden desencadenar la metilación de ADN en regiones promotoras de genes, o de ADN o ARN viral. Así, las alteraciones inmunitarias que se observan tienen lugar tanto en la inmunidad innata, como en la adaptativa. Las células apoptóticas presentan en su superficie vesículas que van a exponer ciertos elementos propios (ADN nucleosómico/proteína; ARN/proteínas Sm, Ro y LA; fosfolípidos) que adquieren carácter antigénico estimulando la acción del sistema inmune. Sin embargo, en el paciente con LES, monocitos y macrófagos manifiestan una menor capacidad de aclaramiento de células apoptóticas e inmunocomplejos, contribuyendo a su persistencia y, según se observa en estudios en animales aportan además citocinas proinflamatorias y quimiocinas. Los inmunocomplejos inducen la producción de interferón alfa (IFNα) por las células dendríticas plasmacitoides. El IFNα induce la activación y diferenciación de nuevas células dendríticas con lo que se incrementa la presentación de autoantígenos activando la expansión de células T autorreactivas. También induce la producción de interleucina 10 (IL-10) por monocitos y células T que contribuye a estimular la expansión de células B y la producción de autoanticuerpos e incrementa la expresión, tanto por estas células como por los monocitos, de estimulador de linfocitos B (BLyS; B lymphocyte stimulator), también conocido como Factor de activación de células B (B-cell activating factor; BAFF).

El BLyS es una citocina que forma parte de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF). Se trata de una proteína de cadena única que se encuentra ligada a la membrana celular de células de origen mieloide, incluyendo monocitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos y células T activados, así como de determinadas células tumorales. El BLyS es liberado de la membrana mediante ruptura proteolítica regulada por IFN-α y, en menor medida, por interleucina 10 (IL-10). En su forma activa, se encuentra formando homotrímeros, es decir, complejos de tres unidades idénticas. El BLyS es capaz de unirse a tres tipos diferentes de receptores de membrana: activador transmembrana e interactor-CAML (TACI), antígeno de maduración de células B (BLMA) y receptor del factor de activación de células B perteneciente a la superfamilia de TNF (BAFF-R)/(BLyS receptor-3; BR3).

El BLyS, al unirse a su receptor BR3, activa la vía del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (Nf-κB) y contribuye a promover la supervivencia de las células B autorreactivas, incrementando la producción de las citocinas antiapoptóticas bcl-2 y bcl-xL, y su diferenciación a células plasmáticas, que producirán más autoanticuerpos. Se incrementa así la formación de inmunocomplejos que incluyen nucleoproteínas y que se depositan en los pequeños vasos de la membrana sinovial, el riñón, etc., provocando las manifestaciones clínicas de la enfermedad sistémica (glomerulonefritis, sinovitis, etc.).

Entre los factores ambientales, la radiación ultravioleta provoca recaídas en el LES. Merece una especial mención el lupus inducido por fármacos; de hecho, se estima que hasta el 10% de los casos de LES es inducido por medicamentos. En concreto, se han relacionado con el LES más de 100 fármacos, entre los que hay inhibidores del factor de necrosis tumoral TNF-α (infliximab, etanercep, etc.), procainamida, hidralazina, clorpromazina y fenitoína. Entre estos últimos, la procainamida y la hidralazina, por este orden, son los que con diferencia y mayor frecuencia desencadenan LES. En concreto, la administración prolongada de procainamida origina anticuerpos antinucleares en el 50% de los pacientes, que pueden derivar en LES en el 20-30% de los mismos.

La contribución de agentes infecciosos, especialmente virus (virus de la hepatitis C, parvovirus B19, etc.), se ha asociado al desarrollo de eventos autoinmunes. Se ha sugerido que los patógenos podrían expresar una extensión de proteína muy similar a un componente del huésped (mimetismo molecular), capaz de ser presentado por las moléculas de histocompatibilidad y activar células T/B autorreactivas. Otra explicación alternativa propone que los patógenos podrían actuar socavando la tolerancia inmunológica, sin entrar en juego la especificidad antigénica.

El tabaquismo está particularmente asociado con el lupus eritematoso discoide. El hábito de fumar puede desempeñar un papel patogénico en las variantes del lupus eritematoso cutáneo mediante la inducción de apoptosis, su capacidad para estimular la proliferación de células T y aumentar la fotosensibilidad. Otra explicación podría ser que el fumar provoca daño en el ADN, lo que resulta en la formación de aductos de ADN y la producción de anticuerpos anti-ADNdc (anti-dsDNS). Los queratinocitos también pueden participar en el daño de la piel del lupus al aumentar la tasa de apoptosis y la producción de citocinas proinflamatorias como IFN-alfa e IL-6 para LES, e IFN-lambda para LD.

Pronóstico

La supervivencia en pacientes con LES se ha incrementado, aunque sigue siendo menor que la de individuos de edad y sexo similares, habiéndose pasado de una tasa de supervivencia a 5 y 10 años del diagnóstico en los años 50 en torno al 50-75% y 63%, respectivamente, a tasas del 95% y 91% en los primeros años del siglo XXI y en años recientes se han comunicado tasas de supervivencia de 93-96%, 89-93% y 63-85% a 5, 10 y 15 años (Doria, 2006). Aun así, las tasas de mortalidad siguen siendo unas 2,6 veces más altas que las de la población general (Urowitz, 2008), situándose entre 2,5 y 17,0 pacientes por millón de personas y año.

Algunos estudios muestran una distribución bimodal de la mortalidad precoz asociada a la actividad del propio LES y a infecciones, y de mortalidad tardía asociada a complicaciones cardiovasculares. Las tasas de mortalidad anual ajustadas por edad muestran un pico en mujeres entre la tercera y cuarta décadas de la vida. En la actualidad las causas más frecuentes de muerte son las infecciones, que pueden suponer un tercio del total, la enfermedad cardiovascular, las complicaciones del tratamiento y la enfermedad renal. Los pacientes que fallecen por causas relacionadas con el propio lupus suelen ser más jóvenes.

Es probable que las diferencias observadas con relación a la raza de los pacientes dependan en realidad de factores socioeconómicos, distintos entre países, e incluso entre regiones de un mismo país, más que a aspectos genéticos; de hecho, factores como el producto interior bruto, el gasto sanitario y el índice de desarrollo humano condicionan de forma intensa los índices de supervivencia (Vasudevan, 2010). En una patología de clara predominancia femenina, el sexo masculino es un factor de mal pronóstico, con una mayor mortalidad en los primeros años de la enfermedad (Lerang, 2014). Asimismo, los índices altos de actividad, la presencia de nefropatía y la anemia hemolítica se asocian a un peor pronóstico y a una menor supervivencia; también existe relación entre enfermedad renal y una menor supervivencia. La mortalidad asociada al LES es similar a la de otras enfermedades reumatológicas y autoinmunes en las que existe mayor componente inflamatorio, como la esclerodermia, y algo superiores a los de la artritis reumatoide (Toledano, 2012).

El tratamiento ha mejorado notablemente la supervivencia en pacientes con LES, si bien no se ha logrado obtener la remisión prolongada y completa – definida como un periodo de al menos 5 años sin evidencia clínica o analítica de enfermedad activa y sin tratamiento – en la mayoría de pacientes. En una proporción importante de pacientes sigue produciéndose con el tiempo una acumulación progresiva de daño (Bruce, 2015). En general, la incidencia media de brotes es de 0,5 por paciente y año, y el índice de ingresos hospitalarios de los pacientes es de 0,7 por paciente y año, fundamentalmente por infecciones, cardiopatía isquémica y complicaciones ortopédicas.

Los principales factores asociados a la mayor probabilidad de daño acumulado en órganos o sistemas son la edad, la raza (afroamericanos > caucasianos > asiáticos), actividad de la enfermedad, presencia de comorbilidades (sobre todo factores de riesgo vascular) y el nivel socioeconómico de los pacientes, incluso en sistemas sanitarios con acceso universal. El nivel de daño en un momento dado, incluyendo el inicial, es también un factor predictivo importante del daño posterior (Alonso, 2017).

Entre los factores pronósticos, lo más importantes son la afectación aguda (peor cuanto más precoz) y crónica (daño acumulado) por la enfermedad (nefritis o afectación del SNC en el caso del LES, afectación intersticial pulmonar o hipertensión pulmonar en la esclerosis sistémica, por ejemplo), aunque actualmente una gran parte de estos pacientes tienen complicaciones graves e incluso fallecen por procesos no relacionados de manera directa con la enfermedad de base, principalmente por procesos vasculares (infarto de miocardio, infarto cerebral, etc.).

Por otro lado, la presencia de inflamación crónica mantenida parece inducir la presencia acelerada de daño ateromatoso en las arterias, independientemente de la presencia de otros factores de riesgo vascular clásicos (hipertensión arterial, diabetes, tabaquismo, colesterol, etc.). Por ello, junto al adecuado control de la enfermedad, es importante realizar prevención primaria y/o secundaria de la aterosclerosis (uso de estatinas para el tratamiento de la dislipemia, suspensión del consumo de tabaco, estricto control de la glucemia y la tensión arterial, etc. También son prevalentes las complicaciones infecciosas, tanto por el uso de fármacos inmunosupresores como por la pérdida de las estructuras defensivas primarias por el efecto de la propia enfermedad (p. ej., las alteraciones de la piel pueden favorecer las infecciones cutáneas; la presencia de hematuria y la proteinuria en una nefritis pueden favorecer las infecciones urinarias, etc.).

Tratamiento

Objetivos y aspectos generales

Los objetivos del tratamiento son la remisión de las manifestaciones de actividad, o su reducción hasta un nivel mínimo tolerable, y la prevención de nuevos brotes. Otros objetivos son la mejoría de la calidad de vida, el aumento de la supervivencia y la prevención del daño de órganos y sistemas. Un objetivo adicional es lograr la suspensión de fármacos en algún momento de la evolución o la utilización de las dosis más bajas posibles (Alonso, 2017).

En el abordaje global de los pacientes hay que tener en cuenta la presencia de múltiples síntomas que afectan a la calidad de vida de forma muy significativa: fatiga, depresión y otros trastornos emocionales. El apoyo farmacológico y psicoterapéutico de estos aspectos es fundamental. Es necesario promover el cuidado físico global, con ejercicio regular y, en caso necesario, la programación de una adecuada fisioterapia. Es indispensable llevar a cabo una adecuada vigilancia cardiovascular y tratar los factores de riesgo. Se debe prestar atención al riesgo de osteoporosis, la menopausia prematura, el déficit relativo de vitamina D (agravado por la frecuente privación de exposición solar) y la corticoterapia: las fracturas y aplastamientos vertebrales son comunes, por lo que se aconsejan suplementos de vitamina D y de calcio, así como bisfosfonatos en algunos pacientes.

El tratamiento precoz de las lesiones del lupus discoide puede conducir a la eliminación total de las lesiones cutáneas, pero el fracaso del tratamiento produce cicatrices permanentes. La pérdida de cabello, las cicatrices deprimidas y los cambios pigmentarios a menudo desfiguran, especialmente en personas de piel más oscura. Se recomiendan algunas medidas generales, como la evitación del sol y la aplicación de protector solar, ya que se sabe que las lesiones cutáneas se agravan con la luz solar. Se recomienda dejar de fumar y evitar los ambientes donde se fume, ya que esto puede aumentar la actividad en el lupus discoide. Además, está constatada la disminución de la eficacia de la medicación antipalúdica (hidroxicloroquina) en personas que fuman actualmente o lo han hecho alguna vez.

Tratamiento farmacológico

El objetivo último del tratamiento farmacológico de las enfermedades autoinmunes es suprimir el componente inflamatorio patológico y restaurar la autotolerancia inmunológica, preservando la capacidad de organizar una respuesta inmunitaria adecuada frente a la invasión por un agente patógeno.

Los avances en el conocimiento de la inmunología y en las técnicas de biología molecular han dado lugar a cambios sustanciales en el abordaje farmacológico de las patologías autoinmunes, con una mejoría sustancial en muchos casos en cuanto a los resultados del tratamiento. En los últimos años diversos organismos han elaborado directrices para el tratamiento del LES. En 2015, el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e igualdad publicó una Guía de Práctica Clínica de consenso para el tratamiento del LES (GTCPCLES).

El objetivo del tratamiento es controlar la actividad de la enfermedad para evitar así el daño irreversible secundario tanto a la propia enfermedad (renal, cardiovascular, neurológico), como a los tratamientos (especialmente a los glucocorticoides – osteonecrosis, osteoporosis, diabetes, cataratas, etc. –).

El primer paso a considerar es la prevención de los brotes, evitando la exposición a factores desencadenantes (exposición solar, estrés, infecciones o embarazo). Es recomendable la vacunación anual antigripal y antineumocócica; también mantener el peso, controlar y, en su caso, corregir dislipemias e hiperglucemia, limitando así el riesgo de aparición de aterosclerosis. Debe considerarse igualmente paliar o evitar los efectos adversos de la medicación, por ejemplo, la osteoporosis en pacientes en tratamiento con corticosteroides, protección gástrica si están además tratados con AINE, controles oftalmológicos en pacientes tratados con antipalúdicos, etc.

Entre los fármacos empleados encontramos AINE, antimaláricos, glucocorticoides, inmunosupresores no selectivos (metotrexato, ciclofosfamida u otros), terapias biológicas inmunomoduladoras selectivas, como el belimumab o el rituximab. La elección del tratamiento depende de los síntomas que presente el paciente (vinculados al tipo de defecto inmunológico existente), su duración y gravedad.

Tratamiento de base

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se indican en pacientes con artralgias, artritis leve, mialgias, cefalea, serositis, adenopatías y fiebre. El ácido acetilsalicílico (AAS) juega un papel relevante en el tratamiento preventivo en el síndrome antifosfolípido.

Los corticosteroides son uno de los grupos terapéuticos más utilizados, con eficacia demostrada tanto en ensayos clínicos controlados como en la práctica clínica. Poseen propiedades antiinflamatorias a corto plazo y diversos efectos inmunosupresores, tanto inmediatos como a largo plazo. Reducen la vasodilatación, la permeabilidad vascular, la migración de células inflamatorias y la síntesis de mediadores inflamatorios; producen linfopenia, inhiben la activación de linfocitos T, reducen la síntesis de IL-2, etc. Son eficaces en fases de actividad y además pueden prevenir brotes en pacientes clínicamente estables pero serológicamente positivos. Aparte de la administración oral o parenteral, es habitual recurrir a formulaciones tópicas para el tratamiento de lesiones cutáneas; asimismo, se pueden administrar a nivel intraarticular. En cuadros graves (neuropsiquiátricos, nefritis lúpica, trombocitopenia refractaria, vasculitis, etc.), se pueden utilizar dosis altas de metilprednisolona en forma de pulsos IV. Considerando sus efectos adversos, no deben emplearse a dosis altas durante mucho tiempo (evitar tratamientos prolongados con más de 5 mg/día de prednisona), debiendo ajustarse la dosis individualmente.

Los fármacos antimaláricos o antipalúdicos constituyen un pilar indispensable del tratamiento de mantenimiento en el LES. Poseen propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, lo que justifica su uso en el tratamiento de las lesiones de piel y también para prevenir las reactivaciones. Prácticamente todos los pacientes son candidatos al tratamiento. Sus mecanismos de acción son complejos y mal conocidos: antagonismo de la activación de receptores tipo Toll4, inhibición de la expresión de TNFα y sus vías, inhibición de la presentación de autoantígenos, efecto antiagregante plaquetario, etc. Suprimen la reactividad inmune, promueven la apoptosis, reducen la formación de anticuerpos, bloquean la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos e inhiben la agregación y adhesión plaquetarias.

La hidroxicloroquina (Dolquine®) se considera actualmente la base del tratamiento para el lupus, administrándola de forma prolongada a todos los pacientes que no presenten contraindicaciones. Se trata de un fármaco seguro incluso durante el embarazo. En el LES reducen los síntomas constitucionales, musculoesqueléticos y cutáneos. Disminuye los brotes de baja intensidad y el daño acumulativo, previene eventos trombóticos y mejora la supervivencia (Belmont, 2013); asimismo, modifica de forma positiva el perfil lipídico y disminuye los requerimientos de corticoides. La hidroxicloroquina constituye un tratamiento adyuvante útil en el tratamiento de la nefritis, ya que permite retrasar o prevenir la enfermedad renal e incrementa la respuesta de la nefritis membranosa al micofenolato. Posee un perfil de seguridad aceptable, más que los agentes antimaláricos utilizados en otros países (cloroquina, mepacrina, etc.). La incidencia de toxicidad retiniana es baja con dosis inferiores a 6,5 mg/kg/día o una dosis total acumulada de 1.000 g (limite al que se llega tras unos 7 años).

Tratamientos inmunosupresores inespecíficos (fármacos citotóxicos)

Los fármacos inmunosupresores convencionales han mostrado un alto nivel de eficacia en cuadros de LES con afectación de un órgano mayor, tales como la enfermedad renal (glomerulonefritis membranosa o proliferativa), enfermedad hematológica grave (anemia aplásica, anemia hemolítica grave, neutropenia inmune, trombocitopenia grave), pulmonar, cardiaca (miocarditis, pericarditis con taponamiento), gastrointestinal (vasculitis abdominal) y neuropsiquiátrica (mielitis, psicosis, mononeuritis múltiple). También tienen cierto grado de utilidad en la afectación grave de órganos o sistemas menores sin respuesta adecuada a otros fármacos, así como en pacientes con enfermedad moderada en los que no se logra reducir la dosis de corticoides.

La azatioprina se utiliza para la inducción de remisión, como agente ahorrador de corticoides y como terapia de mantenimiento en pacientes con enfermedad grave (por ejemplo, tras la terapia de induccion con ciclofosfamida o micofenolato en pacientes con enfermedad renal). La toxicidad depende del nivel de actividad de la enzima tiopurina metiltransferasa, cuya cuantificación permite ajustar la dosificación. Posee un aceptable nivel de seguridad en el embarazo.

La ciclofosfamida suele ser administrada de forma intermitente mediante pulsos mensuales, seguido de pulsos trimestrales hasta completar dos años, y se ha convertido en el tratamiento estándar para la inducción de remisión en la enfermedad renal grave. También ha sido más eficaz que la metilprednisolona en diversas manifestaciones neuropsiquiátricas (Amissah, 2010). Sus efectos secundarios son importantes, especialmente por su mielotoxicidad. Debido a su teratogenicidad, debe ser evitada en el embarazo. El micofenolato de mofetilo es considerado como una buena alternativa a la ciclofosfamida en la nefritis lúpica, así como en el tratamiento de manifestaciones hematológicas, dermatológicas, cardiovasculares, respiratorias y en la vasculitis.

El metotrexato se utiliza como ahorrador de corticoides en pacientes con manifestaciones leves o moderadas de tipo cutáneo o articular. Se indica en el tratamiento de LES no renal con actividad moderada, sobre todo cutánea y articular. La leflunomida y la teriflunomida también son utilizadas en manifestaciones articulares y mucocutáneas. Los inhibidores de la calcineurina, como la ciclosporina y el tacrolimús, se utilizan en la nefritis proliferativa moderada como alternativa a la azatioprina en el tratamiento de mantenimiento; el tacrolimús se utiliza también en manifestaciones cutáneas y en el lupus discoide, generalmente en forma tópica (aunque esta indicación no está oficialmente autorizada).

Tratamientos biológicos inmunomoduladores selectivos

Los principales grupos, por su mecanismo de acción, son los que:

Actúan sobre linfocitos B produciendo su depleción o modulando su actividad.
Actúan sobre linfocitos T y vías de estimulación o interacción entre linfocitos T y B.
Inhiben citocinas y factores del sistema del complemento.

Depletores/moduladores de linfocitos B

El belimumab (Benlysta®) es un anticuerpo monoclonal humano recombinante de tipo IgG1λ que se une selectivamente e inhibe la actividad biológica del estimulador de linfocitos B (BLyS), implicado en la promoción de la supervivencia y la diferenciación de los linfocitos B. El belimumab ha sido autorizado para el tratamiento adyuvante en pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico (LES) activo, con autoanticuerpos positivos, con un alto grado de actividad de la enfermedad (p.ej. anti-ADNdc positivo y bajo nivel de complemento) a pesar del tratamiento estándar.

La acción inhibitoria del belimumab sobre el BLyS en pacientes con enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico, permite reducir la cantidad de subpoblaciones seleccionadas de linfocitos B y de autoanticuerpos, normalizando los niveles de inmunoglobulinas y del complemento. Los efectos biológicos del BLyS parecen estar mediados fundamentalmente, al menos a efectos patológicos, a través del receptor BR3 presente en la superficie de linfocitos B, cuya activación produce una cascada de reacciones bioquímicas intracelulares que actúan sobre los mecanismos apoptóticos y de supervivencia celular, con los que colaboran las vías del factor nuclear kappa-B (NF-κB). Hay datos experimentales que muestran que los niveles de BLyS se encuentran anormalmente elevados en pacientes con enfermedades autoinmunes, particularmente en artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico.

Los ensayos clínicos disponibles indican un efecto terapéutico modesto aunque bien documentado. Agrupando los datos de los ensayos clínicos de fase 3, la tasa de respuesta a un año es del 50,5% con la dosis de 10 mg/kg y del 48,2% con la de 1 mg/kg, frente a un 38,5% con placebo, reduciendo el riesgo de brotes graves con respecto a este último entre un 23% y un 34%. La variable principal de eficacia empleada fue la tasa de respuesta al cabo de un año (semana 52), un parámetro compuesto definido como el porcentaje de pacientes que experimentaran una reducción de al menos 4 puntos en el índice SELENA SLEDAI5 de actividad patológica y que, además, no experimentaran un empeoramiento clínico (definido como un incremento de ≥ 0,3 puntos en la escala PGA6) y, además, tampoco tuvieran una de nueva puntuación en los dominios orgánicos de la escala BILAG7.

Aunque las diferencias con respecto al placebo fueron cuantitativamente pequeñas en los ensayos clínicos y no siempre significativas con la dosis de 1 mg/kg, la de 10 mg/kg ha mostrado que tal efecto diferencial sobre el placebo (9-14 puntos porcentuales) se mantiene o incluso se amplía cuando se utilizan criterios clínicos de valoración más estrictos. Por otro lado, es de destacar que las mayores diferencias se observan en los cuadros más graves de lupus eritematoso sistémico.

Aparentemente, se trata de un medicamento aceptablemente bien tolerado por los pacientes, con tasas de incidencia de eventos adversos muy similares a las del placebo. En definitiva, el belimumab parece producir un modesto beneficio para mejorar la enfermedad, sin un aumento de los efectos adversos significativos. Sin embargo, no induce un beneficio clínico rápido y se sabe poco sobre su efectividad en el tratamiento de pacientes con complicaciones renales, neurológicas, cardíacas o pulmonares (Guerreiro, 2017).

Por su parte, el rituximab8es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, que se une específicamente al antígeno de membrana CD20, una fosfoproteína no-glucosilada localizada en los linfocitos pre-B y B maduros. Produce depleción rápida y prolongada de células B, pero no en células madre precursoras o en células plasmáticas. Al no afectar a células precursoras permite la regeneración de células B. Tampoco afecta a las células plasmáticas maduras, lo que minimiza la reducción de anticuerpos, aunque sí disminuye la producción de autoanticuerpos.

Varios ensayos clínicos no encontraron efectos significativos sobre las variables clínicas principales utilizadas en LES, aunque sí en algunas de sus manifestaciones específicas (Schioppo, 2017). No obstante, la Sociedad Española de Reumatología y del Grupo de Elaboración de Guía de Práctica Clínica para el LES apoya su indicación en pacientes con afectación renal, neurológica o hematológica que no respondan a tratamientos de primera línea, aunque estas indicaciones no están autorizadas por la EMA. De hecho, con indicación off label (no autorizada oficialmente), el rituximab es eventualmente usado para lograr el control de la enfermedad en pacientes con nefritis lúpica. Además, debido a su eficacia observada en la anemia hemolítica autoinmune idiopática y la púrpura trombocitopénica idiopática, también se utiliza en pacientes con LES complicado por trombocitopenia y anemia hemolítica. Su eficacia en las manifestaciones mucocutáneas no está clara, mientras que sí parece ser efectiva en las manifestaciones articulares (Fernández, 2012); también se ha descrito como una terapia eficaz en el síndrome antifosfolípidos secundario al LES en la prevención de eventos trombóticos recurrentes (Wang, 2016). Asimismo, hay datos que sugieren la eficacia del empleo de una terapia de inducción con rituximab, seguida de belimumab como mantenimiento (Simonetta, 2017).

Hay otros fármacos de este tipo que están en fase de investigación clínica. Un ejemplo es el epratuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado frente al receptor CD22 que está presente en celulas proB y pre-B, pero ausente en células de memoria y células plasmáticas. Por su parte, el atacicept es una proteína quimérica que bloquea la actividad de BLyS y del ligando A inductor de proliferacion (APRIL), con lo que conduce a la supresión de la diferenciación de células B a células plasmáticas y la maduración de células B; también inhibe la supervivencia de células plasmáticas. Produce una depleción modesta de células B, pero su uso se ha asociado con una elevada incidencia de infecciones oportunistas graves. Otros fármacos que se encuentran en fase de investigación clínica son el blisibimod y el tabalumab, que también actúan sobre BLyS.

Activos sobre linfocitos T y vías de coestimulación o interacción entre linfocitos T y B

Se ha investigado el bloqueo de vías de estimulación entre células T y B con el objeto de inducir tolerancia inmunológica. Las posibles dianas incluyen el sistema CD40/CD40L, CD28 y CD80/CD86, y el antígeno 4 citotóxico de linfocito T (CTLA-4). El abatacept es una proteína de fusión que combina un antígeno asociado a la célula T (antígeno citotóxico de linfocito T, CTLA-4) y una porción Fc modificada de IgG1; compite con CD28 de células T en su unión a CD80/86, inhibiendo la activación T. Está comercializado en España (Orencia®), pero no con la indicación de tratamiento del LES, sino de la artritis reumatoide y de la artritis psoriásica. Los datos clínicos disponibles indican que no logra reducir la incidencia de brotes de LES pero mejora la sintomatología articular y la capacidad funcional. En análisis secundarios se ha visto también un posible beneficio sobre la nefritis.

Una opción que se viene investigando desde hace tiempo es la posibilidad de restauración de la tolerancia a autoantígenos, mediante el empleo de moléculas denominadas tolerógenos, con actividad cruzada frente a autoanticuerpos en la superficie de células B (Murphy, 2013). Sin embargo, la búsqueda de agentes de este tipo ha sido poco eficaz en términos clínicos. El lupuzor, también llamado regerimod, está constituido por un pequeño fragmento fosforilado de ribonucleoproteína, con capacidad moduladora sobre células T. Hay datos prometedores en un ensayo clínico controlado y aleatorizado de fase 2b, como terapia adicional al tratamiento estándar, que indican una alta tasa de respuesta clínica y un margen de seguridad amplio (Zimmer, 2013), aunque se han descrito algunas deficiencias metodológicas relevantes en dicho estudio que cuestionan su representatividad clínica (Rúa, 2015).

Inhibidores de citocinas y de factores del sistema del Complemento

Ateniéndose al hecho de que en el LES se aprecian alteraciones en los niveles de diversas citocinas, se ha sugerido el empleo de algunos fármacos biológicos que actúan a este nivel. El tocilizumab, comercializado como Roactemra® para el tratamiento de la artritis reumatoide y la artritis idiopática juvenil, es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe al receptor de la interleucina 6 (IL-6). Ha mostrado producir una mejoría serológica y de índices de actividad en pacientes con LES, pero produce una neutropenia importante. El sirukumab posee mecanismos similares, aunque se encuentra en fase de investigación.

También existe interés sobre tratamientos dirigidos contra componentes del complemento, como el eculizumab un anticuerpo monoclonal oficialmente indicado en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (Soliris®). Actúa inhibiendo selectivamente a la proteína del complemento C5 humano, inhibiendo su escisión en sus dos fracciones C5a y C5b e impidiendo con ello la formación del complejo terminal del complemento o complejo de ataque de membrana (C5b-9), responsable de la formación de canales transmembrana que provocan la lisis del eritrocito en estos pacientes.

Protocolos de tratamiento

El tratamiento depende del patrón evolutivo de la enfermedad, así como de los órganos y sistemas afectados (Figura 3). La afectación leve a moderada incluye pacientes con manifestaciones cutáneas y musculoesqueléticas de intensidad variable, que pueden ser tratadas mediante medicaciones con bajo nivel de toxicidad, como AINE, corticoides en dosis bajas e hidroxicloroquina. Cuando la afectación es de gravedad moderada a severa, el tratamiento suele incluir tratamiento antiinflamatorio e inmunosupresor intensivo, con una fase de inducción, para frenar la actividad inflamatoria e inmunitaria sistémica o en un determinado órgano. Posteriormente, el tratamiento de mantenimiento intenta prevenir nuevos brotes y el daño progresivo. En pacientes con manifestaciones graves en órganos mayores, el tratamiento sigue basándose en la asociación de corticoides e inmunosupresores. Los nuevos tratamientos son una alternativa para los casos refractarios.

El papel del farmacéutico

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune que, por el momento, no tiene tratamiento curativo definitivo. No obstante, la mayoría de los pacientes pueden controlar los síntomas y reducir el riesgo de brotes, siempre que se mantenga un alto grado de adherencia a los tratamientos prescritos y se mantenga un estilo de vida apropiado.

El LES requiere un cuidadoso diagnóstico médico diferencial, dado que muchos de sus síntomas pueden ser confundidos con los de otras enfermedades, de origen autoinmune o no. Tanto es así, que un estudio (Jiménez, 2014) realizado sobre un total de 100 pacientes atendidos consecutivamente en un servicio de medicina interna en España, el LES se incluyó en el diagnóstico diferencial entre el 20% y el 33% de las ocasiones en que se presentaron enfermos nuevos en las consultas externas, siendo el diagnóstico final entre el 1,6% y 2,5% de los casos. Es importante, por tanto, evitar cualquier sugerencia inicial sobre la posibilidad de que un paciente padezca un LES no diagnosticado. Cualquier dolor articular, manchas amplias rojizas (exantema) en la piel, especialmente en la cara, debe llevar a la recomendación de acudir a la consulta médica, pero sin hacer mención alguna a la posibilidad de que pudiera tratarse de un LES.

Desde el punto de vista asistencial, la farmacia comunitaria puede ejercer importantes misiones para facilitar un seguimiento del paciente, tanto desde una perspectiva de reforzar la adhesión al tratamiento prescrito por el médico y optimizar los cuidados sanitarios. En este sentido, la Federación Española de Lupus (Felupus)y la Asociación Catalana de Lupus Eritematoso (ACLEG), han valorado la importancia del papel de las farmacias comunitarias en la atención de los pacientes que sufren esta enfermedad, con motivo de la campaña “Frena el sol, frena el lupus”, que tiene como objetivo facilitar a estos pacientes el acceso, a precio reducido, a fotoprotectores de calidad (Diario Farma, 2016). Igualmente, el Colegio Oficial de Farmacéuticos de Málaga ha firmado un convenio de colaboración con la Asociación Lupus Málaga para desarrollar un programa de atención y suministro de productos para las personas afectadas por el lupus, con el fin de garantizar el acceso de estos enfermos a productos que mejoren su calidad de vida, en particular con relación a los preparados dermatológicos y fotoprotectores (Acta Sanitaria, 2018).

Desde el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, la web oficial (Portalfarma.com) mantiene una página permanente sobre lupus eritematoso sistémico, especialmente diseñada para los ciudadanos.

Recomendaciones generales al paciente con LES

Abandono del hábito tabáquico por su efecto sobre la enfermedad y el incremento asociado de riesgo cardiovascular.
Evitar el sobrepeso y el sedentarismo.
Ejercicio físico regular de intensidad moderada en pacientes con enfermedad estable y actividad baja a moderada.
Dieta baja en grasas saturadas y rica en ácidos grasos omega-3.
Informar y educar sobre las medidas de fotoprotección y la importancia de su uso para un mejor control de su enfermedad y evitar la aparición de otros síntomas. Uso regular de fotoprotectores de amplio espectro con alto índice de fotoprotección solar en lugares de alta tasa de radiación solar (playa, piscinas, montaña, etc.), que deben ser aplicados en cantidad adecuada uniformemente en todas las áreas expuestas a la luz, al menos entre 15 y 30 minutos antes de la exposición y reaplicados cada dos horas o después de la inmersión en el agua o la sudoración asociada al ejercicio físico.
Prevención o tratamiento de la osteoporosis, particularmenteen pacientes tratados con corticosteroides durante periodos prolongados.

Seguimiento farmacoterapéutico

Los glucocorticoides y en ocasiones los antimaláricos pueden provocar debilidad muscular, situación que debe distinguirse del lupus eritematoso sistémico activo. Por otro lado, debe recodarse que se han relacionado con el LES con la utilización de un amplio conjunto de medicamentos, entre los que hay inhibidores del factor de necrosis tumoral TNF-α (infliximab, etanercept, etc.), procainamida, hidralazina, clorpromazina o la fenitoína. Entre estos, la procainamida y la hidralazina, por este orden, son los fármacos que con diferencia y mayor frecuencia desencadenan LES. En concreto, la administración prolongada de procainamida origina anticuerpos antinucleares en el 50% de los pacientes, que pueden derivar en LES en el 20-30% de los mismos. Además de estos, es recomendable guardar una estrecha vigilancia en los pacientes.

Por otro lado, el empleo de AINE, corticosteroides o inmunosupresores es una importante fuente potencial de efectos secundarios y de interacciones, tanto entre sí y como con otros numerosos medicamentos, que debe ser objeto de una especial atención farmacéutica.

El empleo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se debe limitar a periodos limitados, sobre todo en pacientes con afectación renal, hipertensión arterial o cardiopatía. Es recomendable el empleo de antisecretores gástricos (famotidina, omeprazol, etc.), aunque debe tenerse en cuenta el potencial de interacciones de estos fármacos con los empleados en el LES o en otras patologías concomitantes en el paciente.

La toxicidad de los corticosteroides es bien conocida, especialmente en administración prolongada: retención hidrosalina, hipertensión arterial, glaucoma, cataratas, aumento del riesgo de infecciones, diabetes, osteoporosis y fracturas osteoporóticas, necrosis ósea avascular y toxicidad muscular (miólisis). Además, producen supresión del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal. Por todo ello, no se recomienda superar los 30 mg/día de prednisona – o dosis equipotentes de otros corticosteroides – en pacientes con nefritis, reduciéndola lo antes posible; con dosis por encima de 6 mg/día la probabilidad de daño acumulado se incrementa un 50% y con más de 18 mg/día se duplica.

La hidroxicloroquina posee un perfil de seguridad en la que destaca la posibilidad de depósitos retinianos. Aunque este riesgo es bajo con dosis inferiores a 6,5 mg/kg/día o una dosis total acumulada de 1.000 g (limite al que se llega tras unos 7 años). En cualquier caso, es recomendable la visita periódica al oftalmólogo.

Los agentes inmunosupresores inespecíficos son una importante fuente de efectos adversos, por lo que se requiere una particular vigilancia para detectar sus síntomas y su evolución, con fines correctivos o incluso con la necesidad de suspender el tratamiento, una decisión que debe ser tomada exclusivamente por el médico especialista responsable clínico del paciente. Los principales efectos adversos de la azatioprina son síntomas gastrointestinales, aumento de los valores de los enzimas hepáticas y supresión de la medula ósea (mielotoxicidad), siendo la anemia un signo claro de toxicidad. Por su parte, los efectos secundarios más importantes de la ciclofosfamida son náuseas, alopecia, insuficiencia ovárica y mielotoxicidad; debido a su teratogenicidad, debe ser evitada en el embarazo y en los 3 meses anteriores a un embarazo planificado. El micofenolato de mofetilo se relaciona con eventos adversos gastrointestinales e infecciones; es también teratogénico.

Por lo que respecta a los medicamentos biológicos inmunomoduladores selectivos, el belimumab es aceptablemente bien tolerado por los pacientes, con tasas de incidencia de eventos adversos muy similares al placebo. Sin embargo, se aprecia una ligera mayor tendencia a las infecciones, especialmente respiratorias (nasofaringitis y bronquitis), náusea, diarrea y depresión, que con placebo. Con las dosis más altas (10 mg/kg) se asocia con un ligero incremento del riesgo de reacciones locales y/o de hipersensibilidad, con independencia del uso o no de corticosteroides por el paciente. Entre los efectos adversos del rituximab figuran reacciones ligadas a la infusión IV del medicamento (fiebre, escalofríos, etc.) y un ligero aumento de la incidencia de infecciones oportunistas. El riesgo más grave es la leucoencefalopatía multifocal progresiva, aunque su incidencia es excepcionalmente baja.

Bibliografía

El papel del ácido oleico en la artritis reumatoide

En estas mismas páginas de Panorama Actual del Medicamento se ha venido resultando la creciente evidencia científica en favor de la dieta mediterránea sobre la salud cardiovascular, así como otras alteraciones de muy diverso tipo, entre ellas la artritis reumatoide y la osteoartritis. Hasta ahora, los datos fundamentales se referían a los efecto globales de la dieta, también relacionados con el propio estilo de vida, pero desconocíamos en buena parte cuáles son los elementos clave de la dieta mediterránea con mayor ponderación en su papel salutífero.

Un reciente estudio analizó los datos dietéticos procedentes de 208 pacientes con artritis reumatoide y 205 voluntarios sanos (controles) de edad y sexo compatibles, que formaban parte del estudio prospectivo de cohortes “Tomorrow”, en curso desde 2010. La ingesta de alimentos y nutrientes se evaluó mediante un cuestionario especializado implementado por los propios sujetos (brief self-administered diet history questionnaire, BDHQ), mientras que la actividad de la enfermedad se determinó a partir de las puntuaciones de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones y tasas de sedimentación globular (DAS28-ESR).

Los resultados mostraron que la ingesta de ácidos grasos monoinsaturados (en inglés MUFA, monounsaturated fatty acids), de los que el ácido oleico es su representante dietético más característico, fue significativamente menor en los pacientes con artritis reumatoide que en el grupo control (p = 0,003); Además, los valores de DAS28-ESR se correlacionaron significativamente con la proporción relativa de MUFA con los ácidos grasos saturados (en inglés SFI, saturated fatty acids) incluso tras el ajuste de la edad (R = –0,228; p < 0,01). El análisis de regresión logística seleccionó la alta ingesta de MUFA como un predictor independiente de la remisión en el grupo de artritis reumatoide (odds ratio, OR = 1,97; IC95% 0,98 a 3,98; p = 0,057). Los cambios en DAS28-ESR entre 2010 y 2011 se correlacionaron significativamente con la ingesta de MUFA/SFA después del ajuste por edad (R = 0,180; p = 0,01).

Los beneficios de las HDL merman…

Los niveles plasmáticos de las lipoproteínas alta densidad (HDL-colesterol) han sido un biomarcador de la salud cardiovascular. De hecho, las partículas de HDL ejercen efectos pleiotrópicos frente a la aterosclerosis, incluida la eliminación del colesterol de las células espumosas, efectos vasodilatadores a través de la producción de óxido nítrico en las células endoteliales vasculares y disminución de la inflamación vascular, del daño oxidativo, y de la proliferación de células endoteliales, así como de los efectos antiapoptóticos.

Nuevas investigaciones apuntan a que estos efectos funcionales del HDL parecen ser independientes de la cantidad de colesterol y están relacionados con el proteoma y el lipidoma. En estados patológicos y con el propio proceso de envejecimiento, los componentes de HDL experimentan importantes cambios y pueden dejar de tener el papel beneficioso tradicionalmente atribuido, hasta el punto de que podría contribuir a la aterosclerosis. Un reciente estudio ha demostrado que la desmocolina 1 (DSC1) actúa como una proteína de unión a apolipoproteína (apo) A-I que está altamente expresada en las placas ateroscleróticas e inhibe las funciones de HDL ateroprotectoras al retener apoA-I. La hipótesis de retención apoA-I propone que los macrófagos expresan DSC1 en un proceso inadaptado que vuelve inactiva la apoA-I y contribuye a la aterosclerosis. En definitiva, las HDL experimentan una merma de sus propiedades beneficiosas con el envejecimiento y los estados patológicos. Por ello se han convertido en nuevas dianas terapéuticas, con el fin de restaurar funciones biológicas preventivas originales.

Nueces y cáncer de colon

Según se desprende de los resultados de un amplio estudio, las dietas con un mayor consumo de nueces se asocian con una incidencia significativamente menor de recurrencia del cáncer y la muerte en pacientes con cáncer de colon en estadio III.

Varios estudios observacionales encontraron una mayor recurrencia del cáncer de colon y la mortalidad en pacientes con estados de hiperinsulinemia, incluida la diabetes tipo 2, la obesidad, el estilo de vida sedentario y la dieta de alta carga glucémica. Por otro lado, la ingesta de nueces se ha asociado con un menor riesgo de diabetes tipo 2, síndrome metabólico y resistencia a la insulina, pero hasta ahora se desconocía el efecto del consumo de frutos secos sobre la recurrencia y supervivencia del cáncer de colon.

En un estudio observacional prospectivo realizado con 826 pacientes con cáncer de colon en estadio III, se determinó la ingesta dietética mediante cuestionarios específicos mientras estaban inscritos en un ensayo aleatorizado de quimioterapia adyuvante. Tras una mediana de seguimiento de 6,5 años, en comparación con los pacientes que se abstuvieron por completo de nueces, las personas que consumieron dos o más porciones de nueces por semana experimentaron una reducción de la tasa de riesgo (HR) ajustada para la supervivencia libre de enfermedad del 42% (HR = 0,58; IC95% 0,37 a 0,92; p = 0,03) y del 57% para la supervivencia global (HR = 0,43; IC95% 0,25 a 0,74; p = 0,01). La asociación del consumo total de frutos secos con mejores resultados se mantuvo considerando otros factores de riesgo conocidos o sospechosos de recidiva y mortalidad por cáncer.