La Agencia Francesa de Seguridad de Medicamentos ha informado de los resultados de un estudio clínico de Dinamarca, en el que se constata que ibuprofeno a dosis altas y periodos prolongados de tratamiento puede afectar a la fisiología de los testículos.

Recientemente la Agencia Francesa de Seguridad de Medicamentos y productos para la Salud (ANSM) ha informado1 de los resultados de un estudio llevado a cabo en Dinamarca con ibuprofeno. El ibuprofeno es un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE) utilizado principalmente para el dolor y la fiebre.

La ANSM ha tomado nota de los resultados de un estudio2 realizado en Dinamarca, en colaboración con un equipo del francés INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale), sobre los efectos del ibuprofeno en la fisiología testicular.

Este estudio, que involucró a 31 voluntarios deportivos varones sanos, 14 de los cuales recibieron ibuprofeno en una dosis de 1.200 mg diarios durante 6 semanas, sugiere que el ibuprofeno ­administrado en estas condiciones puede alterar la fisiología testicular. Sin embargo, los niveles de testosterona observados en estos voluntarios siguen siendo normales. Además, no se encontraron consecuencias clínicas (trastornos de la fertilidad masculina, impotencia, trastornos de la libido) a partir de estas observaciones biológicas.

Este estudio se está analizando a nivel europeo para determinar, en particular, si se necesitan más estudios sobre estos efectos.

En esta etapa, estos resultados no alteran la relación beneficio-riesgo del ibuprofeno cuando se usa de acuerdo con su ficha técnica en las condiciones autorizadas de utilización.

Recomendaciones

La ANSM recuerda a los profesionales sanitarios y a los pacientes la gran importancia de respetar las modalidades de tratamiento (dosis y duración) definidas en el marco de la autorización de comercialización (ver Fichas Técnicas y Prospectos) de ibuprofeno, a saber, un uso con la dosis efectiva más baja, durante el menor tiempo necesario para aliviar los síntomas del paciente.

Referencias

1. ANSM. Rappel sur le bon usage de l’ibuprofène après la publication d’une étude qui suggère des perturbations de la physiologie testiculaire – Point d’Information. ANSM, 10 de enero de 2018, Francia. Disponible en: http://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Rappel-sur-le-bon-usage-de-l-ibuprofene-apres-la-publication-d-une-etude-qui-suggere-des-perturbations-de-la-physiologie-testiculaire-Point-d-Information (consultado 3 abril 2018).
2. Kristensen DM, et al. Ibuprofen alters human testicular physiology to produce a state of compensated hypogonadism. PNAS, 2018: Disponible en: www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1715035115 (consultado 3 abril 2018).

Ácido obeticólico (▼ Ocaliva®): ajustar la dosificación en pacientes con colangitis biliar primaria e insuficiencia hepática de moderada a grave

Tras la notificación de reacciones adversas hepáticas graves con dosis de ácido obeticólico más altas de las recomendadas, se recomienda ajustar la dosis en aquellos pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave. Se debe controlar la progresión de la colangitis biliar primaria a través de una adecuada evaluación clínica y de laboratorio, en todos los pacientes.

Recientemente la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha obligado al laboratorio titular a informar1 mediante carta a los profesionales sanitarios del riesgo detectado al no seguir la posología recomendada de uso del ácido obeticólico (▼Ocaliva®).

▼Ocaliva® es un agonista del receptor farnesoide X (RFX) y un ácido biliar modificado, autorizado en combinación con ácido ursodesoxicólico (AUDC; Ursobilane®, Ursochol®), para el tratamiento de la colangitis biliar primaria (CBP) en adultos que no responden adecuadamente al AUDC o como monoterapia en adultos que no toleran el AUDC.

Tras su comercialización, se han notificado casos graves de daño hepático y muerte en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave, a los que se les había dosificado ácido obeticólico en una pauta de administración más frecuente de la recomendada. Se ha observado que las reacciones adversas relacionadas con el hígado han ocurrido tanto al inicio del tratamiento como después de meses de tratamiento.

Recomendaciones

Para evitar riesgos de daño hepático se recuerda a los profesionales sanitarios:

• Es necesario ajustar la dosis en aquellos pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave.
• Se debe controlar la progresión de la colangitis biliar primaria a través de una adecuada evaluación clínica y de laboratorio, en todos los pacientes, para determinar si es necesario realizar ajuste de dosis.
• Se requiere la estrecha monitorización de los pacientes que presenten un mayor riesgo de descompensación hepática, incluidos aquellos en los que las pruebas de laboratorio evidencien empeoramiento de la función hepática o progresión a cirrosis.
• Se deberá reducir la frecuencia de administración de Ocaliva® en pacientes cuya enfermedad haya progresado a estadios avanzados (es decir, de Child-Pugh A a Child-Pugh B o C).

Referencias

1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. ▼Ocaliva® (ácido obeticólico): dosificación en pacientes con colangitis biliar primaria e insuficiencia hepática de moderada a grave. Carta de seguridad para Profesionales sanitarios, 8 febrero 2018. Disponible en: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2018/2018-2-8-ES-Ocaliva.pdf (consultado 2 abril 2018).

Tras la revisión en la Unión Europea (UE) de la información disponible sobre el riesgo de malformaciones congénitas y los datos de sus programas de prevención de embarazos establecidos en los países de la UE, así como de la información sobre el riesgo de trastornos neuropsiquiátricos, el PRAC ha recomendado modificar y armonizar estos programas en la UE y actualizar la información de los trastornos neuropsiquiátricos en la ficha técnica y prospecto de los retinoides administrados por vía oral. Para los retinoides tópicos se ha concluido que no tienen asociados estos riesgos, no obstante, se recomienda no utilizarlos durante el embarazo, ni en mujeres que estén planificando un embarazo. La AEMPS recomienda a los profesionales seguir estrictamente las condiciones de uso que recogerán las fichas técnicas de estos medicamentos y extremar las precauciones para evitar la exposición a los mismos durante el embarazo.

Recientemente la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado1 de las recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC), una vez evaluada la información sobre riesgo teratogénico y neuropsiquiátrico de los retinoides, tanto por vía oral como tópico.

Los retinoides, derivados de la vitamina A, están indicados fundamentalmente en el tratamiento de distintas patologías de tipo dermatológico. En España se encuentran comercializados diversos medicamentos de administración oral que contienen acitretina, alitretinoína e isotretinoína y de administración tópica con tazaroteno, que se describen en la Tabla 2

Actualmente ya se describen en las fichas técnicas y prospectos de estos medicamentos tanto el riesgo de malformaciones congénitas asociado al uso de retinoides orales, como el de efectos neuropsiquiátricos (p. ej. depresión, ansiedad, cambios de humor o de comportamiento). No obstante, el Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha finalizado recientemente una revisión de la información actualmente disponible sobre estos riesgos.

El motivo de esta revisión ha sido la necesidad de evaluar: las posibles mejoras en las medidas de minimización de riesgos relacionadas con la teratogenicidad de los retinoides orales y su armonización en los países de la UE, si el riesgo de malformaciones congénitas se asocia también al uso de retinoides administrados por vía tópica, así como la información actual disponible sobre los efectos neuropsiquiátricos que pueden asociarse al uso de retinoides.

Las conclusiones y recomendaciones del PRAC han sido las siguientes:

• En relación al riesgo de malformaciones congénitas:
• Los retinoides orales no se deben utilizar durante el embarazo. Tampoco se deben utilizar en mujeres con capacidad de gestación excepto que se cumplan todas las condiciones del Plan de Prevención de Embarazos (PPE) para estos medicamentos (en España, acitretina, alitretinoína e isotretinoína).
• El PPE para estos medicamentos incluye el asesoramiento de las mujeres en cuanto a los riesgos de su uso durante el embarazo, requerimiento del uso de métodos anticonceptivos durante todo el tratamiento (se recomienda al menos un método no dependiente de administración por la usuaria) y posteriormente según las características de cada fármaco, así como la comprobación periódica (idealmente de forma mensual) de la ausencia de embarazo durante el tratamiento en las mujeres con capacidad de gestación. Por último, la firma por las pacientes y el médico de un documento sobre reconocimiento del riesgo.
• El PRAC ha recomendado, para facilitar esta labor a los profesionales sanitarios, elaborar materiales de prevención de riesgos, simplificando los actualmente existentes y aplicables en todos los países de la UE. Estos materiales consistirán en lista/documento de comprobación para profesionales sanitarios, tarjeta de información para las pacientes y documento anual de reconocimiento del riesgo. Adicionalmente se incluirá una advertencia en el exterior de los envases de estos medicamentos.
• Para bexaroteno y tretinoína, ambos de administración oral, no se considera necesario establecer un PPE específico dado que tienen indicaciones diferentes (trastornos linfoproliferativos) y se utilizan en grupos de pacientes diferentes, fundamentalmente en el ámbito hospitalario.
• Para retinoides aplicados por vía tópica, se ha concluido que su absorción sistémica es prácticamente nula y no se considera que esta forma de administración se asocie con riesgo teratogénico. No obstante, su aplicación excesiva podría aumentar dicha absorción, por lo que, como medida de precaución, el PRAC ha recomendado que no se deben utilizar en el embarazo ni en mujeres que estén planificando un embarazo.
• Respecto al riesgo de trastornos neuropsiquiátricos:
• Los datos procedentes de algunos estudios presentan limitaciones y no permiten establecer una relación clara con el uso de retinoides orales. No obstante, en base a los casos notificados y considerando que los pacientes con patología dermatológica severa pueden ser más vulnerables a la aparición de alteraciones neuropsiquiátricas, se recomienda a los profesionales y pacientes, y/o sus cuidadores, que estén atentos a la aparición de signos y síntomas de alteraciones neuropsiquiátricas durante el tratamiento (p. ej. cambios de humor o de comportamiento).

El PRAC ha recomendado actualizar esta información en las fichas técnicas y prospectos de los retinoides orales y ha considerado que los ­retinoides de administración tópica no se asocian con estos efectos.

Estas recomendaciones deberán ser ratificadas por el Comité de Evaluación de Medicamentos (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y, eventualmente, por la Comisión Europea, que concluirán con una decisión final y vinculante para toda la UE.

Recomendaciones

Teniendo en cuenta estas conclusiones, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios:

• Extremar las precauciones para evitar la exposición de retinoides durante el embarazo, cumpliendo estrictamente las condiciones de uso autorizadas, establecidas en las fichas técnicas de estos medicamentos. En particular:
• Establecer el tratamiento con retinoides orales solo en el caso de que se considere absolutamente necesario.
• Informar detalladamente a las mujeres con capacidad de gestación y/o a sus cuidadores sobre el riesgo de malformaciones congénitas y aborto espontáneo asociado a estos medicamentos, así como las medidas preventivas que se deben adoptar durante el tratamiento y posteriormente.
• Asegurar el uso de métodos anticonceptivos por las pacientes con capacidad de gestación, tanto desde el inicio del tratamiento como a lo largo del mismo y durante un periodo tras su finalización que depende del medicamento utilizado (hasta un mes después para alitretinoína e isotretinoína y tres años para acitretina).
• Para comprobar la ausencia de embarazo antes, durante y posteriormente al tratamiento se deben realizar controles periódicos (idealmente mensualmente durante el tratamiento y un mes después de finalizarlo, en el caso de acitretina se recomienda cada 1 a 3 meses durante los tres años posteriores).
• Vigilar la posible aparición en los pacientes en tratamiento de síntomas o signos de alteraciones neuropsiquiátricas como cambios de humor o de comportamiento, en particular en pacientes con antecedentes de depresión. Informar a los pacientes y a sus familiares o cuidadores sobre la posible aparición de estas alteraciones y que acudan al médico en el caso de estos síntomas apareciesen.

Información adicional

Las condiciones y detalles del PPE para retinoides orales se actualizarán en las fichas técnicas y prospectos de estos medicamentos. Simultáneamente se actualizarán los materiales informativos sobre prevención de riesgos para profesionales y pacientes actualmente disponibles en España (para alitretinoína e isotretinoína), que se podrán consultar en la página web de la AEMPS (sección CIMA y apartado correspondiente de la sección de Farmacovigilancia). También se elaborarán este tipo de materiales para acitretina.

Referencias

1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Retinoides (acitretina, alitretinoína, isotretinoína): actualización de las medidas para evitar la exposición durante el embarazo y de las advertencias sobre efectos neuropsiquiátricos. Nota informativa MUH (FV), 6/2018, de 5 marzo de 2018 (correcciones 19 marzo). Disponible en la página web: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2018/NI-MUH_FV_02-Esmya.htm (consultado 2 abril 2018).

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios informa sobre la importancia de respetar las condiciones de uso autorizadas para minimizar el riesgo de abuso y/o dependencia con los medicamentos que contienen fentanilo de liberación inmediata.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado1 del necesario respeto de las condiciones autorizadas de uso terapéutico de los preparados con fentanilo de acción inmediata.

El fentanilo es un analgésico opioide, que interacciona predominantemente con el receptor opioide-µ. Los medicamentos que contienen fentanilo de liberación inmediata están indicados para el tratamiento del dolor irruptivo oncológico en adultos que ya están recibiendo de forma crónica otro tratamiento de mantenimiento con opioides.

Las formas de administración de fentanilo de liberación inmediata son sistemas de administración oral o nasal que permiten la acción inmediata de principio activo (comprimidos sublinguales, formas sólidas orales con aplicador, película bucal, espray nasal). Los medicamentos actualmente disponibles en España de este tipo se describen en la Tabla 1:

La AEMPS ha constatado un aumento del uso de estos medicamentos que, junto a la preocupación por el riesgo de abuso y dependencia para los pacientes, ha motivado una revisión de la información disponible una vez consultado el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH) y diversas sociedades científicas [Sociedad Española del Dolor (SED), Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor (SEDAR), Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria (SEMFYC), Sociedad Española de Medicina General (SEMERGEN)].

La información revisada incluye tres aspectos importantes: a) la evolución del consumo de estos medicamentos; b) su uso en indicaciones no contempladas en la ficha técnica; y c) los casos notificados de abuso y dependencia en pacientes expuestos. Para ello se han consultado los datos suministrados por los laboratorios titulares de la autorización de comercialización en los informes periódicos de seguridad (IPS), los datos de consumo con cargo al Sistema Nacional de Salud (SNS) y las bases de datos BIFAP y FEDRA de la AEMPS.

1. Los datos analizados muestran que el consumo global de fentanilo en España se ha incrementado en los últimos años (Informe2 del Observatorio del Uso de Medicamentos de la AEMPS). Dentro del ámbito del SNS ha habido un aumento progresivo del uso de los preparados con fentanilo de liberación inmediata, habiéndose duplicado el consumo en el año 2016 con respecto al año 2010, un uso superior al de otros países de nuestro entorno.
2. Adicionalmente, hay que llamar la atención sobre que una proporción significativa de los casos notificados de abuso y/o dependencia a nivel mundial se refieren a pacientes en los que se utilizaron los medicamentos fuera de la indicación autorizada de dolor irruptivo oncológico. El uso de fentanilo de liberación inmediata en dolor no oncológico supuso más de un 40% de los pacientes con una primera prescripción de fentanilo en atención primaria en 2016, aunque no se puede determinar el ámbito en el que se ha iniciado el tratamiento.
3. Por otro lado, aunque no hay datos disponibles sobre la incidencia de abuso y dependencia relacionada con el uso de medicamentos con fentanilo de liberación inmediata, casi el 60% de los casos de abuso y/o dependencia notificados al Sistema Español de Farmacovigilancia como sospechas de reacciones adversas se refieren a pacientes en los que fentanilo de liberación inmediata se utilizó para indicaciones no contempladas en la ficha técnica, en algunos de ellos durante periodos prolongados.

En resumen, se ha constatado un aumento del uso de las presentaciones de fentanilo de liberación inmediata y que un elevado porcentaje de estos tratamientos no cumplen con las condiciones de uso autorizadas para estos medicamentos, con el consiguiente riesgo de abuso y dependencia para los pacientes.

Diferentes autoridades sanitarias3,4 y organismos internacionales5 se han hecho eco del problema que supone el excesivo y creciente uso de opiáceos en las últimos años, especialmente aquellas formulaciones de liberación rápida, sin indicación aprobada para su uso en dolor crónico no oncológico. En nuestro país, diversas sociedades científicas han elaborado recomendaciones de buen uso de opiaceos6 y los departamentos de sanidad de algunas Comunidades Autónomas han desarrollado instrucciones o han analizado los problemas relacionados con el incremento en el uso de estos preparados de liberación inmediata.

Recomendaciones

La AEMPS, teniendo en cuenta la información expuesta y considerando el riesgo de abuso y dependencia asociado a su uso, recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:

• Recordar y respetar las condiciones de autorización de las formas de fentanilo de liberación inmediata, cuya indicación autorizada es el dolor irruptivo de origen oncológico tratado con un analgésico opioide de base.
• Valorar la necesidad del tratamiento y el uso de otras alternativas terapéuticas en pacientes que ya estén en tratamiento con fentanilo de liberación inmediata para dolor no oncológico. En estos pacientes se puede evaluar su potencial de abuso según los cuestionarios disponibles para ello6,7 y deben ser informados adecuadamente del riesgo de abuso y dependencia asociado a su uso.

La AEMPS continuará evaluando el uso de los medicamentos que contienen fentanilo de liberación inmediata y sus riesgos asociados, y en base a ello valorará la introducción de nuevas medidas para minimizar o prevenir estos riesgos.

Referencias

1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Fentanilo de liberación inmediata: importancia de respetar las condiciones de uso autorizadas. Nota MUH (FV), 5/2018, 21 de febrero de 2018. Disponible en la página web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2018/docs/NI_MUH_FV-5_2018-Fentanilo.pdf (consultado 2 abril 2018).
2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Utilización de medicamentos opioides en España durante el periodo 2008-2015. Informe de Utilización de Medicamentos, U/OPI/V1/13022017, 21 de febrero de 2017. Disponible en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/observatorio/docs/opioides-2008-2015.pdf (consultado 2 abril 2018).
3. Food and Drug Administration. Information by Drug Class: Opioid Medications. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/ucm337066.htm
4. Fisher B, et al. Prescription opioids, abuse and public health in Canada: is fentanyl the new centre of the opioid crisis? Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015 Dec; 24(12):1334-6.
5. Frieden T, et al. Reducing the Risks of relief-The CDC Opioid –Prescribing Guideline. N Engl J Med 374; 16: 1501-4.
6. Guía de consenso para el buen uso de analgésicos opioides. Gestión de riesgos y beneficios. Socidrogalcohol. SEMFyC, FAECAP, SECPAL.2017.
7. Valoración del Riesgo de abuso de opiáceos. Sociedad Española del Dolor (SED). Disponible en: https://www.sedolor.es/download/valoracion-del-riesgo-de-abuso-de-opiaceos/?wpdmdl=377&masterkey=592eee60c6d49