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Aceite de oliva y osteoporosis

La incidencia de fracturas osteoporóticas es menor en los países de la cuenca mediterránea. El aceite de oliva virgen, un componente clave de la dieta mediterránea, con reconocidos efectos beneficiosos sobre el metabolismo y la salud cardiovascular, parece estar entre las causas de esta disminución del riesgo de fracturas osteoporóticas. Un reciente estudio ha explorado el efecto del consumo crónico de aceite de oliva total y sus variedades sobre el riesgo de fracturas relacionadas con la osteoporosis en una población mediterránea, tanto de mediana edad como en ancianos. Se incluyeron 870 participantes reclutados en el centro de Reus (España) del ensayo PREDIMED (PREvención con DIeta MEDITERRANEA). Las personas, de 55-80 años con alto riesgo cardiovascular, fueron asignadas al azar a una dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva virgen extra o con nueces, o una simple dieta baja en grasas.

Se documentaron 114 casos de fracturas relacionadas con la osteoporosis durante una mediana de seguimiento de 8,9 años. Los participantes en el tercil superior de consumo de aceite de oliva virgen extra tuvieron un 51% menos de riesgo de fracturas (HR = 0,49; IC95% 0,29 a 0,81; p = 0,004) en comparación con los del tercil inferior.

García Gavilán JF, Bulló M, Canudas S, Martínez González MA, Estruch R, Giardina S, et al. Extra virgin olive oil consumption reduces the risk of osteoporotic fractures in the PREDIMED trial. Clin Nutr. 2018; 37(1): 329-335. doi: 10.1016/j.clnu.2016.12.030.

Bot PLUS incorpora información sobre farmacogenética para potenciar su valor asistencial según las nuevas necesidades

Desde su creación por el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, la Base de Datos del Conocimiento Sanitario (Bot PLUS) se ha ido adaptando a las nuevas informaciones que han ido surgiendo en torno al medicamento, tanto de carácter científico como administrativo. Durante 2017, se ha desarrollado una profunda revisión de la información disponible sobre farmacogenética, que se incorpora ahora en Bot PLUS a fin de servir como soporte técnico asistencial de la medicina personalizada de precisión, que está llamada a convertirse en la clave de la sanidad a corto plazo. Será una información abierta y en continua actualización, a la vista de las nuevas evidencias que vayan apareciendo.

El continuo progreso de la evidencia científica pone de manifiesto requerimientos crecientes en la información a disposición del farmacéutico. Bot PLUS, herramienta esencial en el desarrollo de los servicios farmacéuticos asistenciales, incluye los novedosos conocimientos sobre farmacogenética como valor añadido en 2018.

En línea con uno de los objetivos principales de PAM, centrado en informar al profesional sanitario de las innovaciones farmacológicas, Bot PLUS contribuye a esta actividad informativa mediante la incorporación de uno de los temas científicos más actuales y con mayor potencial asistencial a futuro: la variabilidad interindividual en la seguridad y eficacia de los medicamentos.

A diferencia de la farmacogenómica – disciplina que estudia las bases moleculares y genéticas de las enfermedades para desarrollar nuevas vías de tratamiento –, la farmacogenética se encarga del estudio de los efectos de polimorfismos genéticos asociados con una alteración de la actividad o expresión de las proteínas que metabolizan, transportan o son blancos de acción de principios activos. Si bien hace una década se encontraba en sus etapas iniciales, la farmacogenética es a día de hoy un campo de estudio que genera nuevos y abundantes conocimientos, y constituye una realidad en diversas áreas terapéuticas donde la selección del medicamento y su dosificación se adecúan en base al perfil genético del paciente, quizás el factor más importante en la respuesta variable a fármacos.

Cabe destacar que la farmacogenética y su aplicación hacia la medicina personalizada están recibiendo el respaldo de sociedades científicas y agencias regulatorias, de manera que se prevé un crecimiento exponencial en este campo de conocimiento en un futuro próximo, siendo esencial para el profesional sanitario en el mejor manejo del paciente y su terapia individualizada. El farmacéutico, como experto en el medicamento y profesional cercano al paciente, debe estar actualizado en estos avances.

A partir de 2018, Bot PLUS incorpora, en primera instancia, información sobre farmacogenética en las fichas de 273 principios activos (que suponen más del 10% de todos los principios activos comercializados en España), haciendo referencia a un total de hasta 107 proteínas o biomarcadores distintos que afectan a sus propiedades farmacológicas. Para preparar esta información, se ha realizado una revisión sistemática y sin criterios restrictivos de diversas fuentes bibliográficas, destacando, entre otras, las publicaciones del grupo de trabajo en terapias dirigidas y farmacogenómica de la FDA (Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling), fichas técnicas autorizadas por la AEMPS y la EMA, artículos científicos originales y de revisión obtenidos de bases de datos de referencia (Pubmed, Medline, etc.), o páginas webs especializadas (www.europharmagenics.com, www.revistageneticamedica.com, etc.).

¿Dónde y cómo se visualizará esta información en Bot PLUS?

Figura_1_fmt — **Figura 1.** Identificación de los principios activos y medicamentos que contienen información sobre farmacogenética: pictograma, mensaje de advertencia y pestañas específicas.

A partir de la información recopilada, se ha analizado la mejor forma de procesarla y sintetizarla. Se han realizado las modificaciones necesarias en Bot PLUS a fin de dar cabida a una información tabulada, que se incluye en una nueva pestaña llamada Farmacogenética, que se mostrará en las fichas de todos los principios activos afectados, así como de las presentaciones de los medicamentos comerciales que los contienen. Estas fichas llevan asociadas un mensaje de advertencia “Farmacogenética – Potencial variabilidad farmacogenética” y un pictograma específico para favorecer una mejor identificación (Figura 1).

La nueva pestaña permite acceder al detalle de la información, estructurada en tablas referidas a los distintos biomarcadores genéticos (uno o varios) que afectan al principio activo/medicamento en cuestión.

Figura_2_fmt — **Figura 2.** Ejemplos de visualización de la información en la pestaña farmacogenética de las fichas de principios activos y medicamentos.

En ellas, se especifican los tipos de polimorfismos del biomarcador relacionados con el efecto farmacológico que generan, así como con una o varias recomendaciones terapéuticas, en su caso. Cabe destacar que cada una de esas relaciones biomarcador-polimorfismo/s puede dar lugar a un efecto farmacológico concreto y a una o varias recomendaciones terapéuticas. La información se completa, cuando es necesario, con observaciones que describen diversos aspectos de la interacción gen-fármaco, bien a nivel de biomarcador o de polimorfismo (Figura 2).

Aprovechamiento en Búsquedas Libres

Figura_3_fmt — **Figura 3.** Posibilidad de extraer listados de todos los medicamentos marcados con el mensaje de advertencia.

La farmacogenética en Bot PLUS es, sobre todo, una información codificada y homogénea, de manera que se puede explotar para hacer búsquedas específicas de todos los medicamentos (o principios activos) que puedan ver alterada su eficacia farmacológica y/o perfil de seguridad según la variabilidad genética interindividual. Con ese fin, se podrán obtener listados de todos los productos que lleven asociado el mensaje de advertencia arriba citado (Figura 3).

Además, aprovechando la codificación que sustenta esta nueva información, se ha incorporado un nuevo tipo de datos específico “Farmacogenética” dentro de las búsquedas libres de Bot PLUS, lo que permite listar los principios activos/medicamentos que se ven afectados por un biomarcador en particular.

Figura_4_fmt — **Figura 4.** Explotación de la información sobre farmacogenética en búsquedas libres.

Para un mayor detalle, se incluye la opción de búsqueda en base a fenotipo metabolizador, efecto farmacológico y/o recomendación terapéutica (Figura 4; Tabla 1). Así, por ejemplo, se podría obtener un listado de medicamentos para los que cierto biomarcador determine un mayor riesgo de reacciones adversas en el paciente, o bien pueda requerir un ajuste posológico con disminución de dosis.

Esta mejora en Bot PLUS está en línea con el reciente impulso desde el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad hacia una “Estrategia en Medicina de Precisión del Sistema Nacional de Salud” (buscando mejorar la calidad de vida del paciente mediante la potenciación de la eficacia y la prevención de efectos adversos de los medicamentos en base al estudio genético previo del paciente), que requiere del desarrollo de herramientas de almacenamiento y análisis de información fidedigna para su normalización en el SNS. La información ahora incorporada estará sujeta, como sucede en el resto de las informaciones de Bot PLUS, a los procesos de revisión y actualización continuada para abarcar la aparición de nuevos principios activos así como las nuevas indicaciones de medicamentos aprobadas en base a determinados biomarcadores genéticos.

En conclusión, Bot PLUS incorpora esta nueva funcionalidad para poner a disposición del usuario una información pionera en una base de datos en España, con el objetivo de seguir desarrollando su potencial de interoperabilidad con otros sistemas (que puedan incluir a futuro informaciones de este tipo) y de consolidarse como una herramienta informática que aporta al profesional sanitario el soporte técnico y asistencial necesario para la atención farmacéutica personalizada actual.

Fármacos empleados en trastornos inflamatorios no inmunológicos

Fisiopatología básica del dolor y de la inflamación

El dolor puede definirse como una experiencia sensorial y emocional desagradable, que el sujeto asocia a una lesión real o potencial de algún tejido. En función de su duración se puede clasificar en:

Agudo: que generalmente implica una señal de alarma disparada por una lesión somática o visceral y que suele durar lo mismo que la lesión. A su vez puede ser somático (superficial o profundo) o visceral.
Crónico: es el dolor que dura más de entre 3 y 6 meses, a pesar de estar siendo tratado por procedimientos adecuados.

En función de su origen se clasifica en:

Nociceptivo: se genera por la estimulación de los nociceptores somáticos y viscerales por diferentes agentes algógenos. Es la forma más común de dolor y, dentro de éste, lo son los dolores osteomusculares y articulares. En los músculos existe una gran cantidad de receptores nerviosos para el dolor. Por este motivo, cualquier lesión, por pequeña que sea, suele manifestarse con la aparición de un dolor de carácter agudo y de mayor o menor intensidad.
No nociceptivo: puede originarse por una lesión neurológica (dolor neuropático), por mecanismos psicológicos (dolor psicógeno) o incluso por otros actualmente desconocidos pero no relacionados con la nocicepción.

El dolor oncológico puede estar directamente relacionado con el crecimiento tumoral o con el propio tratamiento. Entre los síndromes dolorosos más frecuentes en pacientes oncológicos está el dolor por invasión ósea, el dolor neuropático y el dolor visceral. Considerando los mecanismos neuroquímicos implicados en la transmisión y modulación del dolor nociceptivo, las estrategias para conseguir analgesia podrán ser la inhibición de la transmisión excitatoria y la activación de los sistemas moduladores inhibitorios de la nocicepción.

La inflamación es consecuencia de una respuesta defensiva del organismo ante un estímulo que considera lesivo; se trata de una reacción característica del tejido conjuntivo vascular mediada por agentes químicos. El proceso inflamatorio se caracteriza por constricción arteriolar transitoria, seguida de dilatación arteriolar y venular. El aumento de flujo axial favorece la acumulación central de células y la estasis sanguínea. Los leucocitos se adhieren al endotelio vascular y el aumento de la permeabilidad vascular favorece su migración y la formación de edema por extravasación de líquido intravascular. Un proceso inflamatorio agudo puede evolucionar hacia la resolución o bien hacia la cicatrización, la supuración o la inflamación crónica.

Analgésicos opioides

Los receptores opioides son receptores específicos situados en las membranas de las neuronas encefalinérgicas, que forman parte del control de apertura o barrera, que modula la transmisión del dolor. Estos receptores fueron identificados como diana de los analgésicos opioides. Su estimulación anula la liberación de neurotransmisores excitatorios, bloqueando así la transmisión del impulso doloroso. Existen tres tipos principales de receptores opioides implicados en la farmacología del dolor: receptor µ (mu), receptor δ (delta) y receptor κ (kappa), de los que se han descrito varios subtipos.

Los efectos de las sustancias con propiedades farmacológicas de tipo opioide son consecuencia de la acción de éstas sobre los diversos receptores específicos y dependen, básicamente, de tres factores: afinidad por los receptores (fuerza de la unión fármaco-receptor), actividad intrínseca sobre los receptores (efecto: agonista/estimulante o antagonista) y perfil de receptores (combinación específica de tipos de receptores sobre los que actúan). Los fármacos opioides se pueden clasificar en:

Agonistas puros (tipo morfina): es el grupo más ampliamente utilizado. Su medicamento de referencia es la morfina. Los efectos preponderantes corresponden a un potente y relativamente selectivo efecto agonista sobre receptores μ, lo que da lugar a una potente acción analgésica y euforizante, pero tienen una elevada capacidad para producir adicción. Otros son codeína, hidromorfona, oxicodona, fentanilo y análogos, metadona, petidina, tramadol, tapentadol, etc.
Agonistas parciales: tienen acciones euforizante y depresora respiratoria inferiores a las de la morfina. El medicamento de referencia es la buprenorfina que puede desplazar a la morfina de los receptores μ, actuando como antagonista en casos de dependencia elevada.
Antagonistas puros: tienen una alta afinidad por todos los receptores opioides, pero sin actividad intrínseca, a dosis convencionales. Su medicamento de referencia es la naloxona. Son capaces de competir con el resto de los opioides y antagonizar sus efectos, por ello son utilizados en casos de sobredosis (naloxona) y en tratamientos de deshabituación de opiáceos y de alcohol (naltrexona, nalmefeno).

Los opioides, se administran a través de una amplia variedad de vías, utilizando en ocasiones sistemas de liberación controlada para conseguir un efecto terapéutico más mantenido en el tiempo. En general, el grado de biodisponibilidad oral es bajo (15-40%) y tienen un elevado volumen de distribución aparente. Todos son metabolizados en el hígado, mayoritariamente mediante enzimas del citocromo P450 (CYP) y su semivida de eliminación suele ser baja (< 6 horas). Las vías de administración son:

Vía oral: es de elección cuando se trata de un dolor estable que responde satisfactoriamente al tratamiento. Cuando se requiere una acción rápida y/o existe un efecto de primer paso relevante, se utilizan formulaciones sublinguales. Esta vía admite dosis elevadas sin producir efectos peligrosos.
Administración transdérmica: permite reducir el número de administraciones diarias y está indicada en pacientes afectados por dolor crónico. El fentanilo reúne las mejores condiciones para administrarlo por esta vía (elevada lipofilia y gran potencia), lo que permite utilizarlo en cantidades muy pequeñas.
Administración parenteral: se utiliza para controlar con rapidez el tratamiento del dolor intenso agudo. Las inyecciones repetidas de bolos por vía parenteral pueden hacerse por vía intravenosa (IV), intramuscular (IM) o subcutánea (SC), siendo la IM la más empleada para administraciones esporádicas. Si se requiere la administración IV, se suele preferir la infusión continua.
Administración espinal o intratecal: se utiliza para dolores intensos, tanto de carácter agudo como crónico, permite asociar fármacos con mecanismos distintos y la duración del efecto es superior a la conseguida por cualquier otra vía.

Los opioides presentan un amplio perfil toxicológico. Los riesgos de generar dependencia física y de provocar depresión respiratoria son reales, pero un uso adecuado de los opioides limita notablemente este potencial adverso.

Analgésicos/antiinflamatorios no esteroídicos

Los AINE inhiben de forma inespecífica las COX (COX-1 y COX-2), disminuyendo así la síntesis de prostaglandinas (PG). Los analgésicos antitérmicos pueden considerarse una subdivisión de los AINE, pero carecen prácticamente de efecto antiinflamatorio. En relación con el efecto inhibitorio de la síntesis de prostaglandinas, se distinguen 4 mecanismos específicos:

Inhibidores de tipo 1 (ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, celecoxib, etc.): inhibición reversible, simple y competitiva, mediante la competición con el ácido araquidónico por la zona activa de COX-1 y COX-2, con mayor o menor selectividad hacia cada isoforma. El desacoplamiento del fármaco de la COX permite la recuperación funcional de ésta.
Inhibidores de tipo 2 (indometacina, flurbiprofeno, ácido meclofenámico, etc.): inhibición reversible, dependiente del tiempo y competitiva mediante la unión a la zona activa de la COX, formando un complejo inhibitorio enzimático reversible que, si es retenido durante el tiempo suficiente, inactiva la enzima de forma irreversible.
Inhibidores de tipo 3 (paracetamol): inhibición reversible, de carácter débil y no competitivo.
Inhibidores de tipo 4 (ácido acetilsalicílico): inactivación química irreversible de la enzima, que implica la pérdida de su actividad catalítica. La capacidad de síntesis de prostaglandinas no podrá ser recuperada hasta que la célula sintetice nuevas moléculas de enzima.

En el grupo de los ácidos arilalcanoicos se distinguen los ácidos arilacéticos cuyo fármaco de referencia del grupo es el diclofenaco, cuyo efecto antiinflamatorio es intenso y mayor que su efecto analgésico. Poseen un efecto antitérmico útil en clínica. Los ácidos arilpropiónicos tienen efectos antinflamatorios y analgésicos significativos, y un efecto antipirético clínicamente útil. Los ácidos arilbutíricos son farmacológicamente idénticos a los ácidos arilpropiónicos.

Las oxicamas son potentes inhibidores competitivos, reversibles de la COX. El piroxicam es el fármaco de referencia del grupo. Es de 100 a 200 veces más potente que el ácido acetilsalicílico y de 10 a 30 veces más que la indometacina, aunque su efecto analgésico es más moderado. Tienen efectos antipiréticos pero no se utilizan para este fin.

En el grupo de los coxibes, el celecoxib fue el primer antiinflamatorio comercializado capaz de inhibir de forma selectiva la COX-2, sin afectar sustancialmente a la COX-1.

Dentro de los benzoatos ortosustituidos, los salicilatos inhiben la síntesis de prostanoides de forma reversible, tienen interés como analgésicos y antipiréticos y, actualmente, se usan por vía tópica. Los acetilsalicilatos que provocan una inactivación irreversible de la COX y tienen un efecto antiinflamatorio neto, un efecto relajante sobre la musculatura lisa, amén del efecto analgésico, antipirético y efecto antiagregante plaquetario a dosis bajas. Los antranilatos tienen un mecanismo de acción idéntico al de los salicilatos puros. Farmacológicamente, se caracterizan por la preponderancia de los efectos analgésico y antipirético sobre el antiinflamatorio.

El metamizol, representante de las pirazolonas, se utiliza fundamentalmente como analgésico y antitérmico, aunque también tiene cierta actividad antiinflamatoria y antiespasmódica.

Por último, en los aminofenoles, el paracetamol se utiliza como analgésico y antitérmico con escasa actividad antiinflamatoria.

La gran mayoría de los AINE se absorbe bien en el tracto digestivo. En general, presentan tasas de biodisponibilidad oral por encima del 80%, aunque a veces la velocidad de absorción digestiva sea más bien lenta. Por vía IM la absorción es en general muy rápida y completa mientras que por vía rectal suele ser más lenta que la oral. En general tienen valores bajos de volumen de distribución y un elevado grado de unión a las proteínas plasmáticas. Prácticamente todos los AINE son extensamente metabolizados en el hígado. Esto implica una dependencia metabólica y un riesgo de interacción con otros fármacos.

Los AINE son excelentes analgésicos y se utilizan con frecuencia en el tratamiento de dolores de intensidad leve a moderada. Hay numerosos análisis que comparan la eficacia de algunos AINE, en dosis y vías de administración diversas, que permiten visualizar con cierto grado de rigor la eficacia analgésica. Entre estos análisis, destaca el denominado The Oxford League table of analgesic efficacy.

El ibuprofeno suele percibirse como más efectivo que el paracetamol, debido a que su capacidad antiinflamatoria y su mayor techo analgésico consiguen aliviar el malestar general en mayor medida. Las eficacias del metamizol, el ibuprofeno y el paracetamol son comparables, aunque el ibuprofeno y el metamizol logran una mayor disminución de la temperatura que el paracetamol, y el efecto del metamizol es más prolongado.

Los AINE pueden producir, con mayor o menor frecuencia y gravedad, toxicidad digestiva, cardiovascular, nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, neurotoxicidad, toxicidad hematológica y reacciones de hipersensibilidad.

Corticosteroides

Las hormonas esteroídicas producidas en la corteza suprarrenal producen múltiples efectos a nivel orgánico, aunque básicamente pueden agruparse en dos: glucocorticoide y mineralocorticoide. Los corticosteroides ejercen sus diversas acciones a través de dos mecanismos básicos diferenciados, uno genómico y otro no genómico, aunque ambos pueden converger. El mecanismo genómico está relacionado generalmente con los efectos a largo plazo de las hormonas esteroídicas y el mecanismo no genómico es el principal responsable de los efectos rápidos de estas hormonas.

La absorción de los corticosteroides es buena prácticamente por cualquier vía de administración. Según el corticoide utilizado en terapéutica, variará su grado de unión a las proteínas plasmáticas. Su semivida plasmática varía entre los 90 y los 300 minutos, dependiendo del producto. La duración del efecto varía entre las 8 y las 50 horas. El metabolismo de estos compuestos se produce principalmente, aunque no de forma exclusiva, a nivel hepático.

Su uso clínico se basa fundamentalmente en sus propiedades antiinflamatorias, potentes y rápidas, independientemente de la causa que la provocó, amén de su uso en terapias de restauración hormonal (enfermedad de Addison). En general, los glucocorticoides están indicados para el tratamiento de sustitución en la insuficiencia adrenal y, por su acción antiinflamatoria e inmunosupresora, en numerosas patologías. Por su parte, la fludrocortisona está indicada para el tratamiento sustitutivo mineralocorticoide en insuficiencias suprarrenales primarias o secundarias.

Los efectos secundarios de los corticoides derivan de su propia actividad farmacológica y aparecen con mayor probabilidad con dosis elevadas y, especialmente, tras la administración prolongada. Las principales interacciones en las que se ven implicados los corticoides están relacionadas con sus propias acciones farmacológicas (hiperglucemia, hipopotasemia, inmunosupresión, etc.).

Agentes de acción lenta activos sobre la sintomatología de la osteoartritis (SYSADOA)

Son un grupo heterogéneo de fármacos con capacidad específica para controlar los síntomas de la osteoartritis y paliar el dolor. Tienen una acción reparadora o protectora de los condrocitos, a través de mecanismos diversos como la inhibición de la producción de IL-1β y TNF-α, que participan en la degradación del cartílago, la inducción de enzimas reparadoras o la incorporación de sustratos necesarios para la reconstrucción del cartílago. Tienen un lento comienzo de acción y van incrementando su eficacia clínica, hasta llegar a un nivel similar al de los AINE, aunque con una mayor duración, y cuyos efectos persisten durante algunas semanas tras la suspensión del tratamiento. En España los fármacos autorizados son: condroitín sulfato, glucosamina, diacereína y ácido hialurónico.

Analgésicos y anestésicos tópicos

Para administración tópica se retoman AINE que dejaron de estar disponibles en forma sistémica (etofenamato, bencidamina, etc.). También aparecen derivados de AINE conocidos diseñados para su administración tópica (piketoprofeno). La administración por esta vía da lugar a concentraciones sanguíneas muy bajas. Las concentraciones alcanzadas en las zonas inflamadas y en el fluido sinovial de las articulaciones llegan a ser entre 4 y 7 veces superiores que tras la administración oral y las conseguidas en las vainas de los tendones son varios cientos de veces mayores que las obtenidas con la administración sistémica. La incidencia de eventos adversos locales o sistémicos o la de suspensiones del tratamiento debido a los AINE tópicos son muy infrecuentes. Los pocos eventos adversos que se describen (eritema local moderado, dermatitis, irritaciones locales, picor en el punto de aplicación) desaparecen al suspender el tratamiento.

El uso de corticoides por vía tópica tiene una finalidad estrictamente antiinflamatoria y al lugar de aplicación, evitando la aparición de efectos secundarios. La diferencia entre los diferentes preparados tópicos de corticoides radica en su potencia antiinflamatoria que depende de la naturaleza del principio activo, concentración del principio activo, formulación y lugar de aplicación. Los corticoides tópicos pueden clasificarse en 4 categorías dependiendo de su potencia (baja, moderada, alta y muy alta). Se debe elegir el preparado de menor potencia que proporcione una respuesta adecuada, en función de la gravedad, extensión y ubicación de la lesión.

Los contrairritantes son sustancias capaces de reducir el dolor, aprovechando los mecanismos fisiológicos de modulación de la sensación dolorosa. Provocan calor, frío, irritación, etc. en la zona dolorida para inducir la puesta en marcha del mecanismo de control de apertura de la transmisión medular de dolor. Su formulación es importante para alcanzar con mayor o menor éxito su cometido terapéutico. Están específicamente indicados preferentemente en contracturas musculares, mialgias, lumbalgias y, en general, en dolores no asociados a cuadros inflamatorios. Pueden clasificarse en función de las terminaciones nerviosas cutáneas sobre las que actúan.

Rubefacientes: producen irritación y calor. Son los contrairritantes más potentes. Su mecanismo consiste en un efecto vasodilatador local y, como consecuencia, una sensación marcada y muy localizada de calor y enrojecimiento en la piel. Los más empleados son la esencia de mostaza, la esencia de trementina, el salicilato de metilo y el nicotinato de metilo.
Irritantes: la capsaicina es el más utilizado. Desencadena una irritación local, que se manifiesta sintomáticamente como eritema y una sensación de quemazón, a veces con picor. Es un agonista de elevada selectividad por el receptor vaniloide 1 de los canales de potencial receptor transitorio (TRPV1).
Refrescantes: actúan estimulando los receptores cutáneos del frío, produciendo una sensación de frescor en la piel. Muchos de ellos tienen un aroma característico, de carácter agradable, que refuerza psicológicamente la acción analgésica. Algunos de los más típicos son el mentol, el alcanfor, el cineol y el eucaliptol.

Anestésicos locales

Los anestésicos locales impiden de forma reversible la transmisión de la conducción nerviosa y, como consecuencia, la función sensitiva o motora de las fibras nerviosas queda inhibida de forma transitoria en el lugar de administración del anestésico o en el área inervada por las estructuras nerviosas en su vecindad. Las fibras que conducen la sensación dolorosa y las funciones autónomas se bloquean antes que las que conducen otras sensaciones o las funciones motoras. El bloqueo de las funciones autónomas provoca vasodilatación. Presentan un perfil farmacológico muy homogéneo, por lo que solo difieren básicamente en la latencia, la potencia y la duración de su acción anestésica y, en algunos casos concretos, en el riesgo de toxicidad sistémica.

Se utilizan ampliamente en cuadros localizados de dolor agudo (dolor dental, contusiones, etc.) y en la prevención y tratamiento del dolor agudo ligado a intervenciones quirúrgicas. La vasodilatación producida por el anestésico reduce rápidamente su concentración en la zona de anestesia acortando la duración de sus efectos. Por ello, se suelen asociar con vasoconstrictores. No se deben utilizar vasoconstrictores cuando se anestesian mucosas u órganos que no tienen circulación colateral (dedos, pies) y si se realiza anestesia regional. Se utilizarán con precaución en pacientes diabéticos, hipertensos, con cardiopatía isquémica, arritmias o hipertiroideos. Básicamente, según su utilización clínica, se clasifican en:

Solubles: producen una anestesia profunda. Se usan en anestesia regional, aunque algunos también se emplean en anestesia de superficie.
Poco solubles: se emplean casi exclusivamente en la anestesia local superficial, dado que su absorción es lenta. Producen una anestesia más incompleta, pero sus efectos son más duraderos cuando se aplican localmente.

Administrados tópicamente, los anestésicos locales son en general muy seguros, aunque puntualmente pueden producir ulceración mucosa, dolor en el punto de inyección y, si el fármaco se inyecta directamente sobre un nervio, puede producir efectos adversos neurológicos. Pueden dar lugar a:

Lesiones reversibles en el musculoesquelético con aumento de los niveles plasmáticos de creatina fosfocinasa.
Concentraciones suficientemente elevadas en el SNC, pueden producir una respuesta compleja con signos iniciales de estimulación seguidos de depresión funcional neurológica. En función de la concentración puede presentarse un cuadro de depresión respiratoria que puede conducir eventualmente a una parada cardiorrespiratoria.
Efectos cardiovasculares graves a dosis elevadas. La vasodilatación y la disminución del volumen minuto pueden producir hipotensión arterial sintomática.
Reacciones alérgicas (5% de los pacientes) que suelen ser cutáneas (urticaria, dermatitis de contacto, prurito) pero, en ocasiones, aparecen reacciones generales graves (crisis asmáticas, reacción anafiláctica o edema angioneurótico).
La prilocaína (> 600 mg) y algunos otros anestésicos locales pueden producir metahemoglobinemia, que cursa con cianosis, cefaleas y taquicardia.

Insertos de hidroxipropilcelulosa en pacientes afectados con síndrome de ojo seco

Resumen

El síndrome del ojo seco (SOS) es una enfermedad prevalente que afecta a la agudeza visual, las actividades de la vida diaria y la calidad de vida. Existen diversas opciones de tratamiento para sus causas y síntomas, como lágrimas artificiales, geles lubricantes, gotas antiinflamatorias o inmunosupresoras, esteroides, suero autólogo, etc. Las inserciones oftálmicas de hidroxipropilcelulosa (HPC) son otra alternativa disponible, ya que reducen el deterioro visual progresivo y los signos y síntomas resultantes de esta patología. Son bien tolerados y mejoran la calidad de vida de los pacientes afectados. En nuestro hospital, los pacientes con SOS muestran un alto grado de satisfacción al tratamiento con los insertos de HPC, sin presentar efectos adversos y evidenciando una mejoría significativa en las actividades de la vida diaria que requieren un alto grado de agudeza visual.

INTRODUCCIÓN*

El síndrome del ojo seco (SOS) es una enfermedad prevalente que afecta a la agudeza visual, las actividades de la vida diaria y la calidad de vida. Se considera una enfermedad multifactorial de las lágrimas y de la superficie ocular debido a una falta crónica de suficiente lubricación y humectación sobre la superficie del ojo, lo que puede producir síntomas de incomodidad, ardor, picazón, sensación de cuerpo extraño, sequedad, dolor, fotofobia, hiperemia, trastornos visuales e inestabilidad de la película lagrimal además de posible daño de la superficie ocular1. Las principales causas de sequedad ocular se muestran en la Tabla 1.

Por lo general, el SOS es de carácter crónico y progresivo, y su gravedad puede variar desde una enfermedad muy leve, hasta casos extremadamente graves y consecuencias que amenazan la visión, como infecciones oculares, perforaciones, endoftalmitis y ceguera. La gravedad de los síntomas subjetivos no se correlaciona necesariamente con los hallazgos en el examen clínico.

En función de su gravedad se clasifica en leve (grado 1), moderado (grado 2) y grave (grado 3). En la Tabla 2 se muestran los principales factores que contribuyen al grado de SOS.

Además, el SOS se puede clasificar en dos grandes grupos según se produzca por una deficiencia en la producción acuosa (síndrome de Sjögren o sin enfermedad autoinmune asociada) o por pérdidas por evaporación (enfermedad de las glándulas de Meibomio, alteración en la capa lipídica de la lágrima, alteraciones en el parpadeo o uso de lentillas)4.

El diagnóstico del SOS incluye síntomas subjetivos y signos clínicos, como la tinción del epitelio punteado, aspecto y volumen de la lágrima, tiempo de rotura de la lágrima, prueba de normalización de la lágrima y prueba de lágrima de Schirmer5.

El test ocular OSDI (Ocular Surface Disease Index) (Figura 1), es un instrumento estandarizado y validado que mide la calidad de vida y la gravedad de la enfermedad en pacientes con SOS. Consiste en un cuestionario de 12 preguntas, cada una valorada de 0 a 4 puntos en función de la frecuencia con que el paciente experimenta alteraciones, problemas o incomodidad en sus ojos. A mayor puntuación del test, mayor gravedad de la enfermedad y menor calidad de vida.

En cuanto al tratamiento, existen diversas opciones para las diferentes causas y síntomas del SOS, como lágrimas artificiales, geles lubricantes, insertos de hidroxipropilcelulosa (HPC), gotas antiinflamatorias o inmunosupresoras, esteroides, suero autólogo etc. Los tratamientos menos comunes incluyen terapia hormonal, vitamina A, toxina botulínica, acupuntura y agentes antivirales7. También existen procedimientos quirúrgicos para mejorar la calidad de la enfermedad de la superficie ocular grave como es la reparación de las anomalías del párpado o la oclusión canalicular, con el objetivo de conservar las lágrimas naturales (que hasta la fecha son irremplazables y siguen siendo mejores que las lágrimas artificiales)8.

INSERTOS DE HIDROXIPROPILCELULOSA (HPC)

Las inserciones oftálmicas de HPC son una alternativa disponible para el tratamiento del SOS moderado a severo. Los insertos oftálmicos de HPC son barras estériles y translúcidas que miden 1,27 mm de diámetro y 3,5 mm de largo (Figura 2). Cada inserto contiene 5 mg de HPC.

El producto se administra colocando un solo inserto en el fondo del saco inferior del ojo (Figura 3). Actúa estabilizando y espesando la película lagrimal y prolongando el tiempo de ruptura, además de lubricar y proteger el ojo. Los insertos de HPC están indicados especialmente para pacientes que continúan teniendo SOS después de no responder satisfactoriamente al tratamiento con lágrimas artificiales. También están indicados para pacientes con queratoconjuntivitis seca, queratitis por exposición, sensibilidad corneal disminuida y erosiones corneales recurrentes. La única contraindicación para el uso de este medicamento es la hipersensibilidad a la HPC9.

Los insertos de HPC se comercializan como producto sanitario, estando su distribución y dispensación restringida al ámbito hospitalario. Para su adquisición (como producto sanitario extranjero) es necesaria la autorización previa del Ministerio de Sanidad. Los Servicios de Farmacia Hospitalarios son los encargados de dispensar los insertos de HPC según prescripción de un médico especialista en Oftalmología.

RESULTADOS CLÍNICOS

Se ha realizado una revisión de la utilización de insertos de HPC en la literatura médica de los últimos 10 años. Se consultó con las principales base de datos bibliográficas de artículos científicos publicados en inglés y castellano (Pubmed/ MEDLINE). Los descriptores utilizados fueron “dry eye” and “hydroxypropylcellulose”. Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados, revisiones sistemáticas, guías de práctica clínica y artículos de revisión. Existen estudios que valoran la eficacia, seguridad y mejora en la calidad de vida de los pacientes que utilizan los insertos de HPC en el tratamiento del SOS. Wander10 reportó un caso en el que se usaron con éxito en un usuario de lentes de contacto durante más de 25 años. Inicialmente, los síntomas del paciente mejoraron con el uso de lágrimas artificiales pero a medida que los signos y síntomas de la enfermedad del ojo seco empeoraron, el paciente inició la terapia con inserciones oftálmicas de HPC una vez al día. El uso de los insertos fue bien tolerado sin presentar ningún efecto secundario significativo o cambios en la agudeza visual.

Mc Donald y col11, publicaron un trabajo para determinar si la mejoría informada por el paciente en los síntomas del SOS, las actividades de la vida diaria y otras medidas de la calidad de vida después del tratamiento con insertos oftálmicos de HPC se correlacionaban significativamente con la evaluación médica de los resultados clínicos. Llegaron a la conclusión que las mejoras informadas por los pacientes en los síntomas del SOS y las actividades de la vida diaria fueron predictores significativos de la evaluación médica del cumplimiento con el tratamiento insertado, la mejoría de los síntomas y los signos clínicos, la efectividad del tratamiento y la aceptación del uso como terapia adyuvante.

El objetivo del estudio realizado por Koffler14 fue evaluar la aceptabilidad, facilidad de uso y eficacia de las inserciones oftálmicas de HPC para reducir los signos y síntomas del SOS moderado a severo y mejorar la calidad de vida y las actividades de la vida diaria. En su trabajo, los pacientes que emplearon inserciones oftálmicas de HPC obtuvieron mejoras estadísticamente significativas en la incomodidad, ardor, sequedad, aspereza, escozor y sensibilidad a la luz, así como en los signos clínicos de queratitis, tinción conjuntival y volumen de lágrimas.

Wander y Koffler12 publicaron un estudio retrospectivo de pacientes que utilizaron inserciones oftálmicas de HPC en los últimos 2 años. La duración media de la terapia con el inserto fue de 5,3 años, y casi el 65% de los pacientes la usaron durante más de 2 años. Los hallazgos sugieren que el inserto oftálmico de HPC en el SOS es relativamente seguro, ya sea solo o junto con otras terapias.

El trabajo realizado por Friedmans13 es una revisión que resume la investigación disponible sobre el impacto de la enfermedad del SOS y su tratamiento en la calidad de vida de los pacientes. Su conclusión es que debido a la falta de concordancia entre los síntomas y las medidas diagnósticas de la enfermedad del ojo seco, las medidas de calidad de vida pueden proporcionar a los médicos una herramienta valiosa para evaluar la carga de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Por lo que la evaluación de la calidad de vida de los pacientes debería emplearse tanto en la práctica clínica como en futuros ensayos de modalidades de tratamiento.

Luchs y cols.14 realizaron un estudio multicéntrico de 4 semanas de duración para determinar la aceptabilidad y la eficacia de los insertos oftálmicos de HPC en pacientes con SOS y comorbilidades adicionales. Fue un estudio en el que participaron 418 pacientes y las conclusiones alcanzadas fueron que los insertos oftálmicos de HPC mejoran los síntomas y la calidad de vida de los pacientes con SOS.

En nuestro hospital se utilizan los insertos de HPC, y el Servicio de Farmacia realiza Atención Farmacéutica en el grupo de pacientes tratados. Cuando un paciente acude por primera vez a la Consulta de Pacientes Externos de Farmacia a que le sean dispensados los insertos de HPC, además de ofrecer información, explicar la correcta forma de administración y advertir sobre posibles efectos adversos, se le realiza el Test OSDI para evaluar su calidad de vida antes de iniciar el tratamiento. Pasados aproximadamente 3 meses, se le vuelve a realizar el cuestionario para valorar la evolución. Aunque el número de pacientes que disponemos es pequeño (n = 12), los resultados coinciden con los estudios publicados. Las alteraciones donde los pacientes experimentan una mayor mejoría, tras 12 semanas de tratamiento con los insertos, es en la diminución a la sensibilidad de la luz y en la sensación de arenilla en los ojos. Por lo general, los pacientes muestran un alto grado de satisfacción al tratamiento con los insertos de HPC, sin evidenciar efectos adversos y presentando una disminución en la puntuación total del Test OSDI superior a los 15 puntos respecto al inicio del tratamiento (Tabla 3).

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

Los insertos de HPC reducen los signos y síntomas resultantes del SOS moderado a grave, así como el deterioro visual progresivo que ocurre en algunos pacientes que presentan esta patología. Los insertos estabilizan y aumentan el espesor de la película lagrimal precorneal, prolongando su tiempo de rotura, además de lubricar y proteger al ojo.

En cuanto a la eficacia, en ficha técnica9 se hace referencia a un estudio cruzado multicéntrico, en el cual 5 mg de hidroxipropilcelulosa administrado una vez al día durante las horas de vigilia se comparó con el uso de lágrimas artificiales en posología de cuatro o más veces al día. En los pacientes tratados con los insertos de HPC hubo una prolongación del tiempo de ruptura de la película lagrimal y una disminución de la sensación de cuerpo extraño asociada con el SOS en comparación con las lágrimas artificiales. Estos hallazgos fueron estadísticamente significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento. La mejoría, medida mediante la mejoría de los síntomas, el examen con lámpara de hendidura y la tinción con rosa de bengala de la córnea y la conjuntiva, fue mayor en la mayoría de los pacientes con síntomas moderados a severos durante el tratamiento con los insertos de HPC. La comodidad del paciente generalmente fue mejor con los insertos que con la solución de lágrimas artificiales, prefiriendo la mayoría de los pacientes el uso de los insertos al de las lágrimas. En los pacientes tratados con HPC durante más de un año, se observó mejoría de los síntomas asociados a queratoconjuntivitis seca, como ardor, lagrimeo, sensación de cuerpo extraño, picor, fotofobia y visión borrosa o nublada. Durante los estudios en voluntarios sanos, mientras el inserto estaba presente en el saco conjuntival, se observó, a través de la lámpara de hendidura, una película lagrimal precorneal engrosada. Los resultados de este estudio están en concordancia con los reportados anteriormente.

En cuanto a la seguridad, se ha informado de posibles efectos secundarios en aproximadamente el 2,5% de los pacientes. La mayoría de las reacciones adversas fueron leves y transitorias. El efecto secundario más común fue la visión borrosa.

La película lagrimal es un componente óptico importante que contribuye a la función visual. Las irregularidades en la película lagrimal pueden causar alteraciones ópticas, degradación de la imagen del fondo, disminución de la sensibilidad al contraste, nitidez neural y contraste de vasos retinianos15. El efecto de mejorar la lágrima se puede utilizar como herramienta de diagnóstico para detectar enfermedad de la superficie ocular en pacientes sintomáticos y asintomáticos. Si bien los pacientes con ojo seco tienen visión borrosa debido a la superficie irregular de la córnea, la causa de la visión borrosa después de la administración de los insertos es más probable debido a la naturaleza viscosa de la formulación, no a una película de lágrima insuficiente. Además, aunque la visión borrosa fue uno de los efectos secundarios más comunes, la mayoría de los pacientes informaron mejoras significativas en su capacidad para realizar actividades cotidianas y visuales, en particular actividades como leer, mirar televisión, trabajar con el ordenador y conducir de noche.

Las molestias o irritación ocular, pegajosidad de las pestañas, fotofobia, hipersensibilidad, edema de los parpados e hiperemia son otros efectos secundarios reportados en ficha técnica.

En cuanto a la calidad de vida, estudios como el de Luchs12 muestra que los pacientes evidenciaron una mejoría significativa en las actividades de la vida diaria que requieren un alto grado de agudeza visual, mejorando significativamente la puntuación total del test de OSDI.

Los insertos oftálmicos de HPC constituyen una opción de tratamiento efectiva y segura para el SOS cuando otras terapias han fracasado. La mayoría de los pacientes que participaron en los distintos estudios, mostraron una mejoría significativa en los síntomas oculares y los signos clínicos, y muchos pacientes continuaron usando inserciones oftálmicas de HPC durante varios años solos o en conjunto con otros tratamientos. Los insertos son particularmente útiles en pacientes que no toleran otros tratamientos o tienen una lágrima insuficiente y pueden ser otra alternativa a considerar en el tratamiento del SOS.

BIBLIOGRAFÍA

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Otras plantas medicinales para afecciones respiratorias (II): Viola odorata, Primula veris

Como continuación del artículo anterior sobre especies vegetales utilizadas tradicionalmente para el tratamiento de afecciones respiratorias, pero de las cuales no se encuentran apenas publicaciones científicas que lo justifiquen, presentamos a continuación la violeta común y la prímula o primavera. De esta última, la Agencia Europea del Medicamento ha publicado una monografía de las flores y otra de las raíces y rizomas, aprobando su uso tradicional en este campo.

Viola odorata L. (Violaceae)

Se conocen unas 450 especies dentro del género Viola. Entre ellas se encuentra la violeta común o violeta de olor, una planta herbácea perenne, estolonífera, originaria de Asia, Europa y Norte de África (área mediterránea). En España se encuentra autóctona en algunas zonas, pero en la actualidad, se distribuye por muchos lugares de casi todo el mundo naturalizada o cultivada desde hace muchos años, por lo que existen numerosas variedades.1 2

Es una planta pequeña (5-15 cm, no más de 20 cm como máximo), con hojas en roseta con el limbo generalmente cordiforme y con el borde crenado, estípulas anchamente lanceoladas y flores zigomorfas solitarias pentámeras, con pétalos de color violeta con una mancha basal blanquecina, dotadas de un olor delicado y agradable.

Se utilizan principalmente las flores y también las raíces de la planta, aunque todos los órganos pueden ser utilizados con fines terapéuticos. La droga contiene mucílagos, flavonoides (principalmente derivados de flavonoles y sobre todo de kenferol), ácidos fenólicos (salicílico), antocianósidos (derivados de delfinidina y cianidina), aceite esencial constituido por mono- y sesquiterpenos (linalol, fenil butanona, alfa-cadinol, globulol, etc.), taninos, saponinas y alcaloides (principalmente en las raíces). Las raíces y las partes aéreas contienen además ciclótidos (péptidos macrocíclicos citotóxicos) como cicloviolacina.

En medicina tradicional, la violeta se utiliza desde hace mucho tiempo para tratar diversas enfermedades, principalmente respiratorias. También por vía tópica para infecciones orales y de garganta, y en afecciones de piel como suavizante y antipruriginoso. En concreto, la medicina tradicional persa ha empleado esta especie para combatir la tos, catarro común, fiebre, dolor de cabeza, insomnio, disnea, estreñimiento, problemas de la piel y otras dolencias. Ya Avicena (siglos X-XI), médico y filósofo persa, la recomendaba para tratar la tos y el asma. En la actualidad se le atribuye efecto antibacteriano, antioxidante, antihipertensivo, hipolipemiante, antiinflamatorio, analgésico y sedante, en base a los ensayos in vitro, en animales e incluso alguno en humanos.

Respecto a la actividad antibacteriana, se ha comprobado que los ciclótidos aislados de las hojas de V. odorata (de origen iraní), son especialmente activos sobre bacterias Gram-negativas patógenas para plantas (Xanthomonas oryzae y Ralstonia solanacearum), aunque también en menor medida son activos sobre bacterias Gram-positivas y Gram-negativas patógenas para humanos (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus). El hecho de que las bacterias patógenas para las plantas sean más sensibles a los ciclótidos, indica posiblemente el papel de estos compuestos como defensa del vegetal.

El ciclótido más activo parece ser cicloviolacina O2 potente inhibidor de bacterias Gram-negativas principalmente (Salmonella enterica, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae).

Recientemente se ha aislado del extracto metanólico de las partes aéreas de violeta (extracto activo sobre patógenos respiratorios) un compuesto derivado de ionona que ha demostrado, en el método de difusión en agar, ser muy activo sobre bacterias responsables de infecciones del tracto respiratorio como son Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes. La inhibición producida por este compuesto es solo ligeramente inferior a la originada por eritromicina.

La actividad hipotensora e hipolipemiante se ha comprobado en ensayos in vitro e in vivo. Un extracto hidrometanólico de las hojas de la planta, disminuye la presión sanguínea en ratas anestesiadas. Para estudiar el posible mecanismo de acción se han empleado preparaciones de aurícula de cobaya y aorta de rata. El extracto induce relajación de la musculatura lisa vascular en la que probablemente interviene el bloqueo de los canales de calcio y vías dependientes de la liberación de NO. Igualmente, el extracto administrado a ratas con una dieta rica en colesterol, redujo su peso corporal y mostró un efecto antidislipidémico por inhibición de la síntesis y absorción de lípidos.

Ensayos en animal han permitido corroborar además la actividad sedante, analgésica y antiinflamatoria de diversos extractos de V. odorata.

Teniendo en cuenta que la medicina tradicional en Irán recomienda la violeta para tratar el insomnio, se han llevado a cabo algunos ensayos en animal y en humanos para corroborar esta actividad. En los ensayos en pacientes se ha administrado un “aceite de violetas”, preparación que se utiliza por aplicación nasal o tópica (las flores se extraen en aceite de almendras o de sésamo), por vía intranasal. Los resultados son a priori buenos pero no muy concluyentes y los estudios presentan importantes limitaciones, por lo que se recomiendan mas ensayos. En cualquier caso la droga parece mejorar el sueño y resulta bastante segura y sin efectos adversos serios.

A pesar del escaso número de publicaciones sobre esta especie, en el año 2015 se publicó un ensayo clínico para valorar la reducción o la desaparición de la tos en niños que padecen asma intermitente, con resultado positivo. Se trata de un ensayo en paralelo, aleatorizado, controlado y doble ciego. Se incluyeron 182 niños de entre 2 y 12 años (pacientes ambulatorios), de ambos sexos y que no tomaran otra medicación que un agonista beta2-adrenérgico. Fueron divididos en dos grupos de 91 pacientes cada uno, que recibieron un jarabe de violeta (12 g de flores secas por cada 100 cc de jarabe) y salbutamol (aerosol, 2 pulsaciones 4 veces/día) o un jarabe placebo y salbutamol, durante cinco días (2,5 cc o 5 cc, tres veces/día, según la edad). La forma de evaluar el resultado fue preguntar a los padres de los pacientes el tiempo que tarda en disminuir la tos en un 50% o en desaparecer totalmente. Este tiempo fue significativamente menor en el grupo tratado con el jarabe de violeta. No se observaron diferencias en la respuesta entre niños y niñas y si una relación inversa entre la respuesta y la edad de los pacientes. Más de la mitad de los niños en cada grupo presentaban sibilancias previo al tratamiento. Tras el tratamiento se comprobó que el número de niños con sibilancias disminuyó significativamente en el grupo tratado con violeta frente al grupo placebo. Por tanto, se puede concluir que la administración conjunta del jarabe de violeta con salbutamol resulta significativamente más eficaz que el placebo en este grupo de pacientes. No se observaron efectos adversos lo que puede ser debido a que la dosis de violeta utilizada es bastante inferior a la recomendada por la medicina tradicional en Irán.

A la vista de los resultados, los autores del trabajo indican que el jarabe de violeta podría ser útil para disminuir la tos en niños con asma intermitente, pero recomiendan llevar a cabo más ensayos con mayor número de pacientes y con otras dosis del jarabe para conseguir encontrar la dosis más eficaz.

Además de todo lo mencionado, el aceite esencial de violeta posee propiedades repelentes frente a tres tipos de mosquitos: Aedes aegypti, Anopheles stephensi y Culex quinquefasciatus.

Por otra parte, ciclótidos aislados de V. odorata como cicloviolacina O2, han mostrado un efecto citotóxico marcado sobre líneas celulares cancerosas humanas. Este efecto parece deberse a una disrupción o alteración de las membranas celulares.

No se tienen datos suficientes para establecer una posología, pero las dosis utilizadas por la medicina tradicional iraní son de aproximadamente 250 mg/kg de flor seca. Las formas farmacéuticas más habituales son además de droga pulverizada, píldoras, aceite (oral o tópico) y jarabe. No se han observado efectos adversos a las dosis terapéuticas, en caso de sobredosis pueden aparecer náuseas y vómitos.

Las flores de violeta se emplean además en alimentación, licorería y en la industria cosmética.

Otra especie del mismo género, Viola tricolor L., pensamiento, se utiliza tradicionalmente en problemas de la piel, pero también como expectorante, antipirética, en catarros respiratorios, tos seca, bronquitis aguda, etc. En algunos países además se emplea como diurético y depurativo. La Agencia Europea del Medicamento y ESCOP han publicado su monografía (V. tricolor y/o V. arvensis), pero indican su empleo tradicional por vía oral o tópica, únicamente en el tratamiento sintomático de afecciones cutáneas seborreicas leves.

Primula veris L. (Primulaceae)

En la actualidad se emplean tanto los órganos subterráneos (raíces y rizomas) como las flores de Primula veris L. y/o P. elatior (L.) Hill. Las primeras figuran en la Farmacopea española como: “rizoma y raíz desecados, enteros o cortados de Primula veris L. o Primula elatior Hill.

Las flores desecadas incluyendo el cáliz o sin cáliz de las especies P. veris L. y/o P. elatior (L.) Hill, figuran en algunas farmacopeas como la francesa. En la Farmacopea Británica solo se incluye la primera.

Primula es un género botánico que comprende un número elevado de taxones, se han descrito unas 430 especies clasificadas en 7 subgéneros y 38 secciones. Son plantas propias de zonas frías del hemisferio Norte, existiendo una elevada concentración en la zona del Himalaya. También se distribuyen por los Alpes y Apeninos, existiendo endemismos propios de esas zonas.

Las prímulas, primaveras o primaveras de jardín utilizadas en farmacia, son plantas perennes con una roseta basal de hojas con bordes irregularmente dentados o serrulados, provistas de pelos, especialmente en el envés, y escapo floral con inflorescencias en umbela multiflora inclinada, de flores pecioladas, pentámeras, actinomorfas, con cáliz acampanado, más largo en el caso de P. veris, y corola tubular estrecha con cinco lóbulos en su parte apical, de colores amarillo o amarillo pálido. Los frutos son cápsulas ovoides, elipsoidales o casi esféricas, dehiscentes. Los rizomas son de color pardo-grisáceo, groseramente nudosos y las raíces quebradizas, unidas al rizoma, son pardo-clara o pardo-rojiza (P. elatior) y amarilla pálido o blanco-amarillenta (P. veris).

Se han descrito diferentes especies y subespecies. En Flora Ibérica figuran para P. elatior las subespecies elatior, intricata y lofthousei, que se diferencian entre sí principalmente por el tamaño de sus hojas y el color de sus flores, amarillo más claro en la primera. En el caso de P. veris se describen dos subespecies: subsp. veris y subsp. columnae, diferentes entre sí por la forma de las hojas, largamente ovadas, con base bruscamente contraída y peciolo más corto que el limbo en la primera y con limbo cortamente ovado, base acorazonada y peciolo más largo que el limbo en la segunda.

Las raíces se introdujeron en Europa después de la primera guerra mundial, por su uso como expectorantes en el tratamiento de afecciones de vías respiratorias altas, para sustituir a las raíces de Polígala senega difíciles de adquirir en esos momentos.

Figura_2-1_fmt — **Primula elatior y P. veris.**

Figura_2-2_fmt — **Primula elatior y P. veris.**

Las primeras referencias sobre la utilización comercial de las flores en Europa, también corresponden al inicio del siglo XX, generalmente formando parte de mezclas complejas. Se han utilizado para el tratamiento de afecciones de vías aéreas altas como expectorantes en tos y bronquitis asociada a catarros. En algunas publicaciones figura su posible eficacia como tranquilizante, analgésico en dolor de cabeza, antiinflamatorio en reumatismo y gota, y como diaforético y diurético.

Tanto las raíces como las flores contienen un porcentaje elevado de saponinas y compuestos fenólicos. Las raíces contienen entre un 3 y un 12% de saponinas triterpénicas de tipo oleanano. En P.elatior la mayoritaria es primulasaponina I y II, cuya genina es primulagenina A y la cadena de azúcares sobre el hidroxilo del C3, ácido glucurónico, glucosa, galactosa y ramnosa. En P. veris las saponinas mayoritarias son primacrosaponina y acetato de priverosaponina B-22, cuyas geninas corresponden a anagalligenina, priveronenina B y acetato de priveronenina B-22.

También en los órganos subterráneos se han identificado heterósidos fenólicos (>2,3%) como primaverósido, primaverina y primulaverina. Durante el desecado de las raíces, estos heterósidos se hidrolizan liberando las geninas que desprenden un olor aromático (salicilato de metilo).

Las flores también contienen saponinas triterpénicas (principalmente en los sépalos del cáliz), flavonoides (apigenina, rutósido y heterósidos derivados de quercetina), ácidos fenólicos como el ácido rosmarínico, trazas de aceite esencial y carotenoides. En las partes aéreas se ha detectado además la presencia de benzoquinonas (primina: 2-metoxi-6-fenil-1,4-benzoquinona) que pueden ser responsables de las reacciones de hipersensibilidad descritas para estas flores.

Además, tanto en raíces como en flores se ha detectado la presencia de diferentes azúcares, entre ellos de un poliol lineal de 7 carbonos denominado volemitol.

La mayoría de las publicaciones, bastante antiguas, sobre varias especies del género Primula (principalmente sobre las raíces), se refieren a su actividad antibacteriana, antimicótica y antiviral, actividades que parecen estar relacionadas con la presencia de saponinas. Por ejemplo, han mostrado eficacia frente a Staphylococcus aureus y Escherichia coli.

Las saponinas aisladas de la especie P. acaulis (= P. vulgaris Huds.), cuyas geninas son idénticas a las que se encuentran en P. elatior, han mostrado ser eficaces frente a varias cepas de Candida albicans a concentraciones de 80 a 97 microg/mL, sin embargo, su potencia resulta menor que antifúngicos como nistatina. También una mezcla no bien definida de saponinas obtenida de P. veris resultó eficaz frente al virus influenza (A2/Japón 305) consiguiendo, a bajas concentraciones, porcentajes de inhibición viral muy elevadas.

Estas actividades podrían tener relevancia clínica por cuanto un preparado de saponinas de P. vulgaris, aplicado tópicamente en 100 casos de estomatitis causada por C. albicans resistente a antibióticos, consiguió remitir la sintomatología en 2-3 días, no obstante, en el estudio no se utilizaron controles adecuados por lo que se cuestiona su calidad y sería necesario realizar nuevos estudios.

En cuanto a su posible actividad antiinflamatoria, los extractos hexánicos de las raíces de P. veris han demostrado actividad inhibitoria sobre COX-1 y COX-2 en porcentajes superiores al 50%.

También se han verificado sus propiedades antioxidantes que podrían estar relacionadas con la presencia de los flavonoides.

Sobre su eficacia expectorante, en un ensayo in vivo (conejos) se observó que la administración de extractos obtenidos a partir de flores de primavera, inducía un incremento en la secreción bronquial de magnitud similar a la inducida por bromhexina y acetil-cisteína, utilizadas como sustancias de referencia.

Aunque no existan otras publicaciones específicas sobre la actividad expectorante de prímula, la presencia de saponinas y su actividad expectorante reconocida en diferentes publicaciones sobre otras drogas, como por ejemplo la hiedra, podría en cierta medida justificar su eficacia en el tratamiento de afecciones de vías respiratorias altas. Las saponinas provocarían una irritación de la mucosa gástrica que induciría un incremento en la secreción bronquial de modo reflejo, diluyendo el moco y por tanto disminuyendo su viscosidad. Además, la irritación provocada por las saponinas en las mucosas de garganta y tracto respiratorio, unido a su capacidad para para disminuir la tensión superficial, incrementa la secreción bronquial y reduce la viscosidad del esputo facilitando su eliminación. También parece probable la intervención de los receptores beta 2 adrenérgicos de las células alveolares, tal como ocurre con los saponósidos de la hiedra.

En cuanto a su eficacia clínica, no existen publicaciones que refieran los efectos beneficiosos de flores y/o raíces de prímula en presentación única ya que se utilizan por lo general en formulaciones compuestas, principalmente la asociación de raíces de prímula y tomillo. De hecho, la mayoría de los ensayos clínicos publicados, principalmente en población infantil, se han realizado con una combinación de ambas drogas. También hay que añadir que la EMA ha publicado la monografía de dicha combinación.

En un estudio multicéntrico, controlado, en el que intervinieron 771 especialistas y publicado en 1997 (informe EMA), se comprobó que la administración de un preparado con tomillo y raíces de primavera a 1490 niños con una media de edad de 5,7±2,9 años, conseguía mejorar los diferentes parámetros analizados (auscultación, tos durante el día y la noche, dolor al toser, cantidad de esputo y viscosidad del mismo). La eficacia fue superior a la observada tras la administración de medicamentos como ambroxol (479 niños) y N-acetilcisteína (299 niños). El preparado consistía en un extracto seco obtenido a partir de las drogas con etanol (40-50% v/v). La incidencia de efectos adversos fue insignificante (solo un 0,60% de los niños tratados con el preparado de ambas plantas mostraron molestias gástricas).

En un estudio prospectivo, aleatorizado, simple ciego, bicéntrico, dirigido a comparar la eficacia de dos preparados diferentes de la mezcla de tomillo-prímula (uno con extracto fluido de raíz de prímula y otro con tintura) en 189 enfermos con bronquitis aguda no tratada, se confirmó como ambos reducían o eliminaban significativamente los síntomas tras 7 a 9 días de tratamiento. La tolerabilidad fue muy buena con ambos tratamientos (el 80% de pacientes y médicos consideró el tratamiento bueno y muy bueno), no observando efectos adversos clínicamente relevantes.

Mediante ensayos in vitro se ha demostrado además que el extracto fluido de raíces de prímula, inhibe de forma dosis dependiente la liberación de IL-8 inducida por LPS, actividad que se ve potenciada, más de lo que correspondería a la suma de las actividades de tomillo y primavera por separado, cuando se utilizan extractos que contienen ambas drogas.

No existen datos concretos respecto a su toxicidad, pero si evidencias clínicas de su buena tolerabilidad. De hecho, en Estados Unidos, las flores y raíces de P. veris y P. elatior están incluidas en la Clase I de seguridad. Tampoco existen referencias sobre genotoxicidad, carcinogenicidad o toxicidad sobre la reproducción y el desarrollo.

A pesar de que cuando las saponinas se administran por vía parenteral o intravenosa pueden causar toxicidad que se manifiesta principalmente en daño en las membranas biológicas y hemolisis con alteraciones hepáticas y renales, así como cardiovasculares, las que se encuentran en las raíces y flores de primavera, tanto en forma heterosídica como geninas libres procedentes de la hidrolisis de los heterósidos en el tracto gastrointestinal, se absorben pobremente por lo que resulta difícil que alcancen la circulación sanguínea.

De los resultados de los escasos ensayos clínicos, en su mayoría de la mezcla de tomillo y prímula, y de lo publicado en la monografía incluida en la Comisión E alemana, puede considerarse una droga segura pues en todo caso podrían ocurrir alteraciones gástricas y nauseas poco frecuentes. No obstante, debido a la presencia de saponinas, se recomienda tener precaución en pacientes con gastritis o úlcera gástrica. Igualmente, solo en el caso de las flores, es posible que desencadene algún problema de alergias debido a la presencia de la benzoquinona primina. La sobredosificación podría causar malestar estomacal, vómitos o diarrea.

Por todo ello, aún en ausencia de estudios científicos de calidad a nivel clínico, basándose en su prolongado uso tradicional, la EMA aprueba la administración de preparados de primavera (P. veris y/o P. elatior) tanto flores como raíces, como expectorante en tos asociada a resfriado común. Además, en base a la eficacia expectorante de la combinación de prímula y tomillo y sobre todo a su “excelente” tolerabilidad, en el año 2016 la EMA aprobó el uso bien establecido de la mezcla como expectorante en caso de tos productiva y el uso tradicional, también como expectorante, en tos asociada a resfriado.

La posología indicada por la EMA para adolescentes, adultos y ancianos es la siguiente:

Raíces y rizomas
Infusión: 0,2 a 0,5 g de droga pulverizada en 150 ml de agua.
Extracto seco (3-9:1; etanol 40-50% v/v): 0,1-0,2 g, 3 veces al día
Extracto fluido (1:1; etanol 70% v/v): 0,5 g, 3 veces al día
Extracto fluido (1:2,0-2,5; etanol 70% v/v): 0,5 g, 3 veces al día
Tintura (1:5; etanol 70% v/v): 0,5-1 g, 3 veces al día
Extracto blando (5-10:1; agua): 0,2 a 0,5 g, 3 veces al día
Extracto blando (1-4:1; etanol 20-55% v/v): 0,2 a 0,5 g, 3 veces al día
Extracto blando (6-10:1; metanol/agua/solución amónica al 10% 50/49,5/0,5): 0,2 a 0,5 g, 3 veces al día
Extracto blando (6-10:1; metanol 50% v/v): 0,2 a 0,5 g, 3 veces al día
Flores
Infusión 1 g en 150 ml de agua, 3 veces al día
Extracto fluido (1:1; etanol 25% v/v): 1-3 ml hasta 3 veces al día (máximo 6 ml/día) Niños entre 4 y 12 años
Raíces y rizomas
Extracto fluido (1:1; etanol 70% v/v): 0,33 g, 3 veces al día
Tintura (1:5; etanol 70% v/v): 0,3-0,5 g, 3 veces al día
Extracto blando (1-4:1; etanol 20-55% v/v): 0,12 g, 3 veces al día (4 a 6 años) y 0,12 g, 3 a 4 veces al día (6 a 12 años)

No se aconseja la administración del resto de preparados.

Advertencia: es muy importante referir siempre el nombre botánico de esta especie para evitar confusiones. El nombre vulgar de prímula en español o primrose en inglés se utiliza también para la onagra, Oenothera biennis.

Bibliografía

Balmis y la introducción de la vacuna en América

Resumen

La viruela se llamó “el más terrible de los ministros de la muerte”. A finales del siglo XVIII morían en Europa unas 400.000 personas al año a consecuencia de esta enfermedad. Además, una tercera parte de los supervivientes se quedaban ciegos a consecuencia de las pústulas variólicas en los ojos. Los españoles, descubridores del Nuevo Mundo, también llevaron a América enfermedades, entre ellas la viruela, que diezmaban a la población en sucesivas epidemias.

LA TERRIBLE VIRUELA

El próximo año se cumple el bicentenario de la muerte de Francisco Xavier Balmis Berenguer (1753-1819), artífice de una de las empresas de salud pública más extraordinarias de toda la historia de la Humanidad: la introducción de la vacuna antivariólica en América. Su figura es bien reconocida y en su honor existe una Cátedra Balmis de Vacunología en la Universidad de Alicante. Adelantándonos a su homenaje conmemorativo, describiremos brevemente la expedición y su importancia1.

Los lectores de PAM ya conocen por un artículo anterior el origen de la vacuna antivariólica de Jenner y su introducción en nuestro país2. La extensión y gravedad de la enfermedad, y el hecho de que la hubiera padecido uno de sus propios hijos, motivó que el 1 de septiembre de 1803 el Rey Carlos IV (1748-1819) emitiera un edicto dirigido a todos los funcionarios de la Corona y Autoridades de sus dominios de Asia y América en el que se anunciaba la llegada de una Real Expedición y ordenaba el pleno apoyo a la misma, que se les auxiliara en todo lo que necesitaran. Sus objetivos serían:

Vacunar gratuitamente a toda la población
Enseñar a los médicos locales a preparar e inocular la vacuna.
Organizar Juntas Municipales de vacunación que mantuvieran vivo el suero para vacunaciones futuras.

Así lo relataba el periódico “Mercurio de España”:

“El precioso descubrimiento de la vacuna, acreditada en España y en casi toda Europa como un preservativo eficaz de las viruelas naturales, ha excitado la paternal solicitud del Rey a propagarlo por sus dominios de Indias, donde suele ser mayor el número de víctimas que sacrifica esta horrorosa plaga.”

Mucho después, en abril de 1805, el propio Carlos IV promulgó un Real Decreto declarando obligatoria la vacunación en nuestro país. ¡España estaba a la vanguardia de la medicina preventiva!3

UN MÉDICO BIEN PREPARADO

Nacido en Alicante, Francisco Xavier Balmis era hijo y nieto de cirujanos. Siguió la tradición familiar y fue cirujano militar. Sirvió en la expedición contra Argel en 1775, y participó en el sitio de Gibraltar en el año 1780.

En 1781 su regimiento fue trasladado a América y sirvió allí durante once años, sobre todo en hospitales de México. Tuvo ocasión de comprobar las propiedades terapéuticas y curativas de especies locales de agave y de begonia. En enero de 1792 partió hacia la península con un cargamento de cien arrobas de maguey y treinta de begonia, comisionado para difundir el remedio en la metrópoli y ensayar la nueva terapéutica en los hospitales de Madrid. Una de las especies de agave mexicano todavía se denomina en su honor Begonia balmisiana4.

Cuando Edward Jenner dio a conocer su vacuna antivariólica, Balmis fue uno de sus primeros partidarios. Incluso tradujo un tratado francés sobre el tema, que se publicó a principios de 1803, con un estudio introductorio del propio Balmis dedicado “a las madres de familia” que demuestra sus sólidos conocimientos de la vacunación.

Un Balmis de cincuenta años de edad, con una amplia estancia y experiencia en el continente americano, con una probada práctica en la novedosa vacunación, ese mismo año recibió el nombramiento de Director de la Real Expedición Marítima de la Vacuna, ordenada por el Rey Carlos IV y que entre 1803 y 1806 dio la vuelta al mundo y extendió esta técnica por América y Asia. Además de su preparación profesional, Balmis aportaba sus cualidades personales: energía, tenacidad y grandes dotes de organización.

LA ORGANIZACIÓN DEL VIAJE

La Real Expedición Marítima de la Vacuna, tuvo que superar numerosos obstáculos organizativos. El primero el de su financiación. Aunque fue costeada por la Real Hacienda, los fondos fueron escasos y a lo largo de su recorrido sacó el dinero de donde pudo, generalmente de donaciones de los patricios locales.

El segundo problema fue el transporte de la vacuna. Aunque todavía no se conocía que la enfermedad era producida por un organismo microscópico vivo, un virus contenido en el fluido de las vesículas, la experiencia mostró que el “pus varioloso”, era muy sensible al calor y a la desecación. Si se transportaba entre dos cristales con frecuencia llegaba inactivado, inservible. Balmis prefirió un método seguro para el larguísimo viaje: la conservación de la vacuna por la técnica de “la cadena brazo a brazo”, consistente en que fuera el propio vacunado el que viajara para poderle extraer el líquido de las vesículas en el lugar de destino e inyectarla al receptor. Para ello se utilizaron, no sin polémica, niños expósitos.

El Siglo de las Luces que acababa de terminar había visualizado el problema de la infancia desvalida o abandonada en hospicios, pero las políticas de protección social no habían hecho más que empezar. Aunque la utilización de niños expósitos para transportar la vacuna se vio como una contribución de los mismos al progreso de la ciencia, la Junta de Damas que dirigía el Hospicio madrileño consideró que los peligros que acarreaba el viaje eran grandes cuando el bien que se les reportaba a los propios niños de la Inclusa eran casi nulos y se negó a cederlos. Al final, aunque algunos niños procedían de Madrid, la mayoría se escogió de la Inclusa de La Coruña.

No solo se utilizaron niños expósitos sino que a lo largo de los múltiples viajes de la Expedición muchos de ellos eran cedidos por sus familias, a las que se les indemnizaba. En un tramo del viaje, entre La Habana y el Puerto de Sisal no se utilizaron niños sino esclavos. Hay que tener en cuenta que después de transferir el líquido vacunal de las vesículas de sus brazos al receptor, el donante ya no era útil y tenía que ser desembarcado en la siguiente escala. Eran sustituidos por otros niños de la misma edad que no hubieran padecido la enfermedad. El destino final de estos niños se desconoce. Algunos murieron durante las largas travesías y muchos probablemente sucumbieron en la pobreza y la marginación como tantos niños incluseros. Fueron los verdaderos héroes anónimos de la Real Expedición.

LOS ANTECEDENTES AMERICANOS

La vacuna no llegó a América exclusivamente de mano de la Real Expedición. El problema epidémico era tan grande que ya desde el año 1800 los médicos locales reclamaron el “pus varioloso”, bien a España o bien a las cercanas colonias inglesas del Caribe.

El fluido llegaba muchas veces inactivado y la vacunación resultaba fallida, pero ya se vacunó en Venezuela, Santa Fe, Cuba y también en Puerto Rico, gracias a Francisco Oller, antes de la llegada de la Real Expedición. Pero eran vacunaciones aisladas. Los expedicionarios no aportaron propiamente una novedad pero sí establecieron una organización metódica y rigurosa para extender la vacuna de una manera rápida y eficaz.

EL VIAJE

El 30 de noviembre de 1803 zarpó del puerto de La Coruña la Real Expedición a bordo de la corbeta de 160 toneladas María Pita, capitaneada por el vizcaíno Pedro del Barco.

Además de su Director, Francisco Xavier Balmis, viajaban el Subdirector José Salvany y Lleopart (1777-1810), tres cirujanos, dos practicantes, cuatro enfermeros y veintidós niños huérfanos de la casa de expósitos, con varias cuidadoras comandadas por la rectora de la Inclusa de La Coruña Isabel Sendales (Zendal, en otros documentos). Se hacían inoculaciones semanales en dos de los niños con el líquido obtenido en las pústulas de los vacunados en la semana anterior.

La primera etapa fue Tenerife, donde la Expedición fue recibida calurosamente. Se constituyó la Junta Local de Vacunación y la vacuna llegó a las siete islas del archipiélago canario. El 6 de enero de 1804 la Expedición sale de Tenerife y llega el 12 de marzo a Puerto Rico y después a Venezuela. Balmis instaló en Caracas la Junta Central de Vacunación, para extenderla después a toda América.

A partir de Venezuela hay una segunda etapa en que se produce una subdivisión de los expedicionarios en dos rutas diferenciadas: la que lidera Balmis pasó a México y de allí posteriormente a las islas Filipinas. La que lideró el Subdirector José Salvany descendió a Sudamérica. En cada una de estas rutas se produjeron constantes divisiones de los grupos en otros más pequeños con el objetivo de extender al máximo la práctica vacunal.

UN HÉROE CASI OLVIDADO

El catalán José Salvany, Subdirector de la Real Expedición, era un cirujano muy bien preparado, aunque de salud frágil. Cuando se subdivide la Real Expedición, Salvany sale en mayo de 1804 del puerto de La Guayra, a bordo del bergantín San Luis, rumbo a Cartagena de Indias, donde establece la Junta Local de Vacunación ese mismo mes. Después llega a Santa Fe, en diciembre del mismo año. Naufragaron en la desembocadura del río Magdalena y Salvany perdió el ojo izquierdo en el accidente. A pesar de ello, y sufriendo muchas enfermedades, la expedición llega a Quito, donde permanece entre julio y septiembre de 1805, pasando después a Arequipa, La Paz y Lima. Se calcula que realizaron más de cien mil vacunaciones.

Muy debilitado por el esfuerzo y las enfermedades, Salvany muere en Cochabamba, en la cordillera de los Andes a más de 2.500 metros de altura, con solo 33 años de edad. Sus ayudantes siguieron la expedición hasta diciembre de 1811, llegando a Santiago de Chile y a San Carlos, en las islas Chiloé.

EL PERIPLO DE BALMIS

Por su parte Balmis llega a La Habana en mayo de 1804. Desde Cuba pasa a Puerto de Sisal, en Yucatán, donde llega en junio. Después sigue hasta Veracruz, donde desembarca y sigue por tierra hasta la Ciudad de México. Allí permanece hasta que se decide la extensión de la Real Expedición a Filipinas.

Así lo relató la “Gaceta de Madrid” en octubre de 1804, en la primera crónica de la expedición:

“Prodigado ya por toda la América Septentrional… el precioso preservativo de las viruelas naturales y establecida en cada capital una junta compuesta por las primeras autoridades y los más celosos facultativos, para conservarla como un depósito sagrado de que han de responder al Rey y a la posteridad, trató del director de llevar a Asia esta parte de la expedición…”

El 7 de febrero de 1805 Balmis sale del puerto de Acapulco, ya en el Pacífico, a bordo del buque Magallanes, con muy malas condiciones pero transportando a 26 niños mexicanos portadores en sus brazos del precioso fluido vacunal. Llega a Manila dos meses después, en abril de 1805. Allí, como colonia española, tiene facilidades para su labor vacunal y asegura la continuidad de la linfa “viva” entre los niños filipinos. Pero cuando en febrero de 1806 pasa a Macao y Cantón, ya en China, las dificultades son enormes.

En 1806 la “Gaceta de Madrid”, relata el fracaso de los ingleses para introducir la vacuna en Asia:

“Cuando arribó Balmis a Macao y Cantón logró en una y otra parte introducir fresco y con toda su actividad el fluido… empresa que no habían podido conseguir los ingleses en las varias ocasiones que lo intentaron, llevando en barcos de su Compañía de Indias porciones de pus que llegaron inertes.”

Dada por finalizada su misión, Balmis embarca desde Macao en el buque Bom Jesus de Alem rumbo a Lisboa, aunque pasando por la isla británica de Santa Helena, donde también vacuna. Llega a Madrid en agosto de 1807. Posteriormente volvió a México en 1810 huyendo de la persecución de la invasión francesa. Finalmente volvió a España en 1813 y fue nombrado cirujano de cámara y miembro de la Junta Superior de Cirugía.

Como resumen, por sus objetivos, su aplicación, sus dificultades, su trascendencia social y sanitaria y su universalidad, la Expedición Balmis fue una epopeya extraordinaria que merece recordarse1.

bibliografía

Balaguer Perigüell E, Ballester Añón R. En el nombre de los niños. Real Expedición Filantrópica de la Vacuna 1803-1806. Monografías de la AEP. Madrid, 2003.
Gimeno M, Frontera P. Vacunación obligatoria y movimientos antivacunas: la última epidemia de viruela en Boston. Panorama Actual Med 2017; 41(409): 1122-4.
Cabezuelo G, Frontera P. Vacunas sin miedo. Por qué son necesarias. Kailas. Madrid, 2018.
López Piñero JM. La expedición dirigida por Francisco Javier Balmis (1803-1806): difusión mundial de la vacuna antivariólica. En: Ejemplos de contribuciones valencianas a la medicina internacional. Fundación del Colegio de Médicos de Valencia. Valencia, 2005.

Coste-efectividad de intervenciones para cesación tabáquica

Es ampliamente conocido que el tabaquismo es un factor de riesgo muy importante para diversas enfermedades, conduciendo asimismo a un aumento de la mortalidad. La prevención del tabaquismo (p. ej. evitando el inicio de los jóvenes, promoviendo los espacios libres de humo o restringiendo el uso y acceso al tabaco), así como los programas de cesación tabáquica (como farmacoterapia o apoyo conductual), son los métodos más eficaces para evitar las consecuencias del uso del tabaco. No obstante, no todas estas intervenciones presentan la misma eficacia ni la misma eficiencia. Por ello, los autores3 analizan la eficiencia y el retorno de la inversión (RI) del aumento en la intensidad, pequeño o grande, de los grupos de apoyo del comportamiento, de los incentivos económicos o del uso de vareniciclina, manteniendo la intensidad de otros tipos de intervención.

El estudio utilizó la herramienta EQUIPTMOD (European study on Quantifying Utility of Investment in Protection from Tobacco Model), que incorpora un modelo de Markov con tres estados de salud (fumador actual, exfumador y muerte) y analiza cuatro consecuencias importantes (cáncer de pulmón, EPOC, ictus y coronariopatía). Dicho modelo simulaba la evolución de una cohorte de fumadores hasta su muerte, estimando el coste y la calidad de vida de los pacientes que la componen. La perspectiva utilizada fue la del sistema de salud alemán; en una fase posterior se incluyó el gasto del paciente para acceder a los servicios de cesación tabáquica. El modelo comparó la inversión actual en los diferentes programas de cesación tabáquica respecto de la no inversión en los mismos; en el caso de inversión actual – que incluía a todo tipo de intervenciones realizadas en la actualidad – se analizaron dos escenarios: (a) en donde se aumentaba en un 1% anual las tasas de intento de abandono (con unos 58.000 nuevos casos) y (b) en donde se representaba una utilización más intensiva (similar a lo ocurrido en Inglaterra). El coste de las intervenciones se tomó de los datos de la literatura y de fuentes oficiales. La medida de la efectividad se estimó mediante el valor del riesgo relativo respecto del cuidado usual, establecido en una revisión sistemática Cochrane. El resultado se expresó como tasa de abandonos por mil fumadores, años de vida ajustados a calidad (AVAC) ganados, ratio coste-efectividad incremental (RCEI) y retorno de la inversión (RI: cociente entre el coste sanitario incremental de la inversión y coste incremental de la inversión).

A partir de la población mayor de 18 años (67,5 millones de personas, de los cuales 16,5 millones son fumadores), se estimó que 5,8 millones hicieron un intento de abandonar el tabaquismo cada año, sin apoyo alguno en casi las tres cuartas partes. Se estimó que con la no inversión (que considera sólo los efectos de la prohibición de fumar y las tasas del tabaco), el resultado era de 17,2 intentos por 1000 fumadores. En el escenario actual se estimó un incremento de dicha tasa, siendo superior en los escenarios evaluados (a) – en donde el número de intentos de abandono aumentaba un 1% cada año – y (b) – en donde se equiparaba la tasa de intentos de abandono a la observada en Inglaterra, con unos 800.000 intentos adicionales –; en estos últimos escenarios, el coste fue inferior debido a una reducción de las consecuencias futuras, por lo que ambas estrategias fueron dominantes respecto del escenario actual, por una mayor cantidad de AVAC y un menor coste (Tabla 3).

Los autores concluyen que el aumento de sólo un 1% en la tasa de casos de intento de abandono del tabaquismo representa una alternativa muy eficiente.

Coste-efectividad de abatacept vs adalimumab en artritis reumatoide

La artritis reumatoide (AR) – enfermedad caracterizada por una discapacidad progresiva, complicaciones sistémicas y mortalidad precoz – constituye un importante problema de salud, asociándose con un deterioro importante de la calidad de vida del paciente, así como a un elevado uso de recursos y una importante repercusión en la productividad laboral. La producción de anticuerpos, factor reumatoide (FR) y antiproteína citrulinada (APC), juegan un papel importante en la progresión, por lo que son investigadas en el diagnóstico de la enfermedad. Se ha observado que en los pacientes APC positivos (APC+), el anticuerpo se asocia con el antígeno leucocitario humano, que está involucrado en las fases graves de la enfermedad; en definitiva, los pacientes APC+ presentan una patología más agresiva que los negativos. Los resultados del tratamiento de la AR con productos biológicos pueden variar en función del estatus de APC.

Abatacept (ABA) es un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad que ha mostrado eficacia en pacientes APC+. En el ensayo clínico AMPLE (Abatacept versus Adalimumab comparison in biologic-naive) se evaluó la eficacia y seguridad de ABA vs. adalimumab (ADA), ambos administrados en combinación con metotrexato (MTX), en pacientes que no habían sido tratados previamente con biológicos y que habían presentado una respuesta inadecuada a MTX sólo. En el estudio, los pacientes APC+ mostraron una mejor respuesta que los APC-. Asimismo, ABA mostró mejores resultados que ADA en los cuartiles superiores de APC, respecto del valor de DAS28 (Disease Activity Score 28) y de HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index). Por todo ello, los autores2 analizaron los costes y los beneficios de ABA+MTX en comparación con ADA+MTX en pacientes con AR que habían presentado una respuesta inadecuada a MTX, estratificando los resultados por su nivel basal de APC.

Se diseñó un modelo de simulación a nivel de paciente que estimaba costes y resultados desde la perspectiva del pagador y a lo largo de toda la vida de los pacientes. Los pacientes se desagregaron en cuatro grupos en función del cuartil correspondiente al valor inicial de APC (Q1, Q2, Q3 y Q4). Éstos comenzaban el tratamiento con uno u otro fármaco biológico (ABA o ADA) en combinación con MTX, evaluando el resultado a los 6 meses, después de lo cual, continuaba con el mismo si la terapia era efectiva y no había efectos secundarios importantes o cambiaba a etanercept (ETA) en caso opuesto. La respuesta se basaba en el valor obtenido en el DAS28. Asimismo, se utilizó la variación del HAQ-DI para estimar la progresión de la enfermedad¸ a partir de los valores obtenidos en cada ciclo semestral, se estimaban los costes sanitarios directos y los valores de utilidad. Los costes imputados comprendían a los fármacos, su administración y monitorización, test de laboratorio, procedimientos diagnósticos, hospitalizaciones, etc.

Los resultados mostraron un mayor coste del tratamiento con ABA asociado a una mayor respuesta, lo que requería un mayor tiempo de tratamiento que con ADA; asimismo, se estimó un mejor resultado con ABA, lo que se tradujo en una mayor supervivencia ajustada a calidad (Tabla 2).

Los autores concluyen que abatacept es una alternativa coste-efectiva en comparación con adalimumab en el tratamiento de artritis reumatoide con respuesta inadecuada a metotrexato, en pacientes APC positivos. El estimador de la eficiencia – ratio coste-efectividad incremental, RCEI – fue mejor en los cuartiles superiores (Q3 y Q4) del valor inicial de la APC, indicando una mayor eficiencia en aquellos pacientes con una enfermedad más agresiva.

Coste-efectividad de everolimus en tumor neuroendocrino gastrointestinal o pulmonar

Los tumores neuroendocrinos (TNE) afectan a las células neuroendocrinas en diversas localizaciones, siendo las más frecuentes las del tracto gastrointestinal y de los pulmones. Los TNE avanzados son una malignidad rara (con incidencia inferior a 6 casos por 100.000 habitantes), progresiva y fatal. Las tres cuartas partes de los TNE gastrointestinales y pulmonares son no funcionantes, por lo que no presentan sintomatología y permanecen sin diagnosticar hasta que la enfermedad ha progresado. En ese caso, la mediana de supervivencia se sitúa entre 4 y 70 meses; además, la calidad de vida del paciente se reduce de forma significativa. Por otra parte, existen pocos estudios con el tratamiento actual (cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapias dirigidas, etc.).

Everolimus (EVE) es un inhibidor selectivo de la diana de rapamicina en mamíferos, mTOR, que reduce el riesgo de progresión de TNE de origen gastrointestinal o pulmonar no funcionales, no resecables o metastásicos, habiendo mostrado en el estudio RADIANT-4 un aumento de 7 meses respecto de placebo de la mediana de supervivencia libre de progresión y una reducción del riesgo de muerte (HR: 0,73), si bien no se obtuvo significancia estadística a esta última. Basado en los resultados del estudio mencionado, los autores1 realizaron un análisis coste-efectividad de EVE más el mejor cuidado de soporte (MCS) respecto de dicho cuidado sólo.

Para el estudio farmacoeconómico se diseñó un modelo particional de supervivencia, con tres estados de salud (estable, progresión y muerte), que simulaba la evolución de una cohorte de pacientes con TNE avanzado, gastrointestinal o pulmonar, no funcionante y que había progresado en los últimos 6 meses. La perspectiva adoptada fue la de la sociedad canadiense y el horizonte abarcaba hasta el final de la vida de la cohorte estudiada (máximo 10 años).

Los costes directos (fármacos, manejo de eventos adversos, consultas médicas, test de laboratorio, procedimientos diagnósticos) e indirectos (asociados a reducción de productividad) se expresaron en Can$ de 2015; los beneficios, en años de vida ganados (AVG) y años de vida ajustados a calidad (AVAC). La utilidad se obtuvo mediante mapping de los valores obtenidos mediante el instrumento Functional Assessment of Cancer Therapy-General, FACT-G. Los valores de supervivencia global y libre de progresión se obtuvieron a partir de las curvas de Kaplan-Meier basadas en los resultados del ensayos clínico; a partir del tiempo de seguimiento en dicho estudio, se extrapolaron los valores de supervivencia mediante varios métodos estadísticos, observándose el mayor ajuste con la distribución de Weibull en las curvas de supervivencia libre de progresión y supervivencia global. Asimismo, se tuvieron en cuenta las reducciones de la utilidad asociadas a la incidencia de eventos adversos de grado 3 y 4, así como los costes añadidos asociados al manejo de dichos eventos.

Los resultados del caso base mostraron un mayor coste y un mayor beneficio con la alternativa EVE+MCS que con sólo el MCS, estimándose un ratio coste-efectividad incremental (RCEI) superior a los 100.000 Can$/AVAC (Tabla 1). Los análisis de sensibilidad mostraron la mayor variación al modificar el valor del HR. La curva de aceptabilidad de coste-efectividad mostró una probabilidad del 52% – para una disposición a pagar de 150.000 Can$/AVAC – de que EVE+MCS fuera más eficiente que el MCS solo.

Los autores concluyen que el tratamiento de tumores neuroendocrinos avanzados, en progresión, no funcionantes y de origen gastrointestinal o pulmonar, mediante la adición de everolimus al mejor cuidado de soporte respecto del mejor cuidado de soporte sólo presenta un estimador de la eficiencia próximo a los 150.000 Can$/AVAC.

R. Aparato RespiratorioSibilancias: Prednisolona oral para las crisis infantiles de origen viral

Sibilancias

Prednisolona oral para las crisis infantiles de origen viral

La prednisolona oral parece producir un claro beneficio, en relación al placebo, en la reducción de la duración de la estancia de los niños remitidos a un servicio de urgencias pediátricas con sibilancias asociadas virus, y el tratamiento fue bien tolerado.

Las sibilancias son sonidos agudos, descritos frecuentemente como “pitidos” o “silbidos” que se producen durante la respiración cuando las vías respiratorias están parcialmente bloqueadas o han sufrido un estrechamiento temporal producido por una inflamación de los tejidos de las vías respiratorias, por un espasmo de los músculos situados en las paredes de las vías respiratorias (broncoespasmo) o por acumulación de moco en dichas vías. En general, un episodio único y repentino de sibilancias en lactantes y niños pequeños está generalmente producido por una infección respiratoria viral, mientras que las causas más comunes de episodios recurrentes son frecuentemente causadas por infecciones pulmonares virales, alergias o asma, aunque a menudo la causa de las sibilancias recurrentes no está clara. En cualquier caso, con independencia de la causa inicial de la respiración sibilante, los síntomas suelen empeorar a causa de alergias o irritantes inhalados (aunque sea pasivamente), como el humo del tabaco.

Los niños en edad preescolar a menudo tienen episodios de sibilancias asociadas a infecciones virales, frente a las cuales son utilizados con frecuencia corticosteroides en los cuadros más agudos. Sin embargo, los datos clínicos relativos a la eficacia de los corticosteroides para las exacerbaciones de sibilancias pediátricas no son concluyentes. Por este motivo, se ha realizado un ensayo clínico aleatorizado, doblemente ciego, controlado con placebo en el que se comparó la eficacia del placebo vs. prednisolona oral en niños de 2 a 5 años que presentaban sibilancias compatibles con infecciones virales y que fueron atendidos por el servicio de urgencias pediátricas del Hospital Princess Margaret en Perth, Australia.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo o prednisolona oral (1 mg/kg, por día) durante 3 días, seleccionándose un total de 624 pacientes. La mediana de la duración de la estancia hasta estar listos para el alta fue más prolongada en el grupo placebo (540 min) que en el grupo de prednisolona (370 min). En el análisis de superioridad post hoc de 605 pacientes, la relación de la media geométrica para la duración de la estancia fue de 0,79 (IC95% 0,64 a 0,97; p=0,0227) para la prednisolona en relación con el grupo placebo. No se informaron eventos adversos graves durante el estudio o el período de seguimiento.