Resumen

Se trata de un extracto alergénico estandarizado de los ácaros del polvo doméstico ‘Dermatophagoides pteronyssinus’ y ‘Dermatophagoides farinae’, indicado en pacientes adultos (18-65 años) diagnosticados por su historia clínica y prueba positiva de sensibilización a ácaros del polvo doméstico, que presenten rinitis alérgica por ácaros del polvo doméstico, persistente, de moderada a severa, a pesar del uso de medicación sintomática; o asma alérgica por ácaros del polvo doméstico, parcialmente controlada con corticosteroides inhalados y asociada a rinitis alérgica por ácaros del polvo doméstico, de leve a severa. El comienzo del efecto clínico se alcanza ente las 8 y 14 semanas después de iniciar el tratamiento. Los resultados encontrados en los ensayos clínicos disponibles pueden ser valorados como modestos aunque relevantes, particularmente para aquellos pacientes inadecuadamente controlados con la medicación convencional. Según las guías clínicas internacionales es necesario un periodo de tratamiento de 3 años con la inmunoterapia para la enfermedad alérgica para conseguir modificar la enfermedad, un periodo del que todavía no se dispone de datos con este medicamento.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La alergia se define como un conjunto de reacciones de hipersensibilidad del sistema inmunitario de algunas personas frente a determinadas sustancias (alérgenos) que normalmen­te son inocuas para el resto, como ciertos alimentos, caspa, pelo de algunos animales, pólenes de diferentes especies vegetales, picaduras de insectos, restos o excrementos de ácaros, polvo doméstico, hongos o determinados medicamentos. El sistema inmunitario de la persona alérgica reconoce como extraño cualquiera de estos elementos y pone en marcha una reacción específica para identificar el alérgeno y destruirlo a través de un proceso inflamatorio (Zaragozá, 2014). La alergia es uno de los cuatro tipos descritos de reacciones de hipersensibilidad, un término quehace referencia a una excesiva o inadecuada respuesta inmunitaria frente a antígenos ambientales, habitualmente no patógenos, pero que en algunas personas cau­san inflamación tisular y malfuncionamiento orgánico. En definitiva, la alergia no está en el alérgeno, sino en el paciente que tiene una predisposición genética a desarrollar una respuesta exagerada tras el contacto repetido con el alérgeno.

En cada tipo de reacción de hipersensibilidad participan de forma secuencial diferentes tipos de células y mediadores. Los tipos I a III están mediados por anticuerpos y se distinguen por los diferentes ti­pos de antígenos reconocidos y las diversas clases de anticuerpo que intervienen. Las reacciones de tipo I están mediadas por IgE, que inducen la activación de los mastocitos, mientras que las de tipo II y III están mediadas por IgG, que se pueden acoplar a mecanis­mos mediados por el receptor Fc y el complemento en diversos grados, dependiendo del tipo de IgG y de la naturaleza del antígeno implicado. Las reacciones de tipo IV están ­mediadas por células, generalmente linfocitos T facilitades (helper; Th) o citotóxicas (CTL).

La mayor parte de las reacciones alérgicas inme­diatas son reacciones de tipo I. El antígeno o alérge­no puede ser un agente inhalante transportado por el aire o un antígeno alimentario. También puede proceder de animales o del ambiente profesional u ocupacional. El alérgeno no es diferente del resto de los antígenos convencionales capaces de inducir cualquier otro tipo de reacción inmunológica. La di­ferencia consiste en la predisposición genética del in­dividuo a reaccionar con la síntesis de los anticuerpos IgE. Esta tendencia, denominada atopia, es familiar y está restringida genéticamente en diversos grados de la respuesta. Los procesos atópicos están asociados con valores altos de IgE total y específica en el suero de los pacientes. Cursan con una reacción inmediata al antígeno y ésta es seguida en muchas ocasiones por una reacción tardía (tras varias horas), inflamatoria, con infiltración de eosinófilos y linfocitos T.

Las reacciones alérgicas de tipo I generalmente se desencadenan cuando el antígeno une como un puente a dos moléculas de IgE que están, a su vez, sobre los receptores de las células efectoras, basó­filos y mastocitos. La agregación de los receptores pone en marcha una cascada de señales intracelula­res que conducen a la liberación de los mediadores y al consiguiente desencadenamiento de los síntomas característicos de la reacción alérgica. En función de su localización, origina manifestaciones tan variables como rinitis alérgica, broncoconstricción o asma bronquial, síntomas digestivos o cutáneos, o anafilaxia generalizada.

La alergia se considera a menudo equivalente a la hipersensibilidad de tipo I (reacciones de hipersensi­bilidad de tipo inmediato mediadas por IgE). La IgE es producida por las células plasmáticas localizadas en los ganglios linfáticos que drenan el sitio de entrada del antígeno o, localmente, en los sitios de las reac­ciones alérgicas por las células plasmáticas derivadas de los centros germinales en desarrollo en el tejido inflamado. La IgE difiere de otros isotipos de anticuer­po en que se localiza de forma predominante en los tejidos, donde se halla unida a los mastocitos por re­ceptores de superficie de alta afinidad, denominados FcR1. La unión del antígeno a la IgE entrecruza estos receptores, lo que provoca la liberación de mediado­res químicos por parte de los mastocitos, que podrían conducir al desarrollo de una reacción de hipersensi­bilidad de tipo I.

La alergia es la enfermedad crónica más frecuente en Europa y su prevalencia ha ido en aumento durante las últimas décadas, admitiéndose que un 20-30% de la población presenta patología alérgica y un 20% es atópica. Este incremento de la prevalencia de las en­fermedades alérgicas en los países industrializados durante las últimas décadas, demostrado mediante estudios epidemiológicos, se achaca fundamental­mente a factores externos ambientales.

La rinitis alérgica (RA) es la manifestación alérgica más común y su incidencia se sitúa en torno al 20-25% de la población en los países industrializados, siendo la enfermedad crónica respiratoria más frecuente. Este hecho es la causa de que haya ido adquiriendo una importancia so­cial progresiva. Los niños también son vulnerables. La prevalencia de la RA es de un 10-20% en niños en edad escolar y de un 15-30% en adolescentes. Aunque la en­fermedad puede aparecer a los 3-5 años, la incidencia máxima tiene lugar en los últimos años de la infancia y en la adolescencia. En los niños puede ser causa de problemas de aprendizaje y trastornos del sueño.

Sin embargo, a pesar de su elevada prevalencia, la RA es considerada con frecuencia como un problema banal por no poner en riesgo la vida de los pacientes, sin tener en cuenta que se trata de una enfermedad que, especialmente en sus formas crónicas, interfiere de manera notable en la calidad de vida, entorpeciendo la actividad diaria, el sueño, la capacidad inte­lectual y física, lo que da como resultado una pérdida importante de productividad y absentismo laboral y escolar, que contribuyen a altos costes económicos y personales.

La RA y el asma bronquial son pro­cesos que a menudo se solapan, pues implican a los mismos tejidos y parti­cipan del mismo proceso inflamato­rio. Esta correlación se comprueba a nivel epidemiológico, ya que el 80% de las personas asmáticas tiene RA, y los asmáticos que padecen rinitis tie­nen peor evolución si los comparamos con los que sólo tienen asma. La RA incrementa la asistencia a urgencias y el requerimiento de medicación de rescate de los pacientes asmáticos. La asociación tan evidente de ambos procesos hace recomendable su va­loración conjunta, pues el mal control de la RA supone un empeoramien­to de la evolución del asma. Además, se ha demostrado que los pacientes con RA no tratada evolucionan a asma en mayor medida que aquellos que re­ciben el tratamiento específico para los alérgenos a los que están sensibilizados.

La rinitis alérgica es un estado inflamatorio de la mucosa nasal que se caracteriza por episodios repetidos de un con­junto variado de síntomas como estornudos, rinorrea y obstrucción de las fosas nasales; puede asociarse a pru­rito conjuntival y faríngeo, lagrimeo y sinusitis. La rinitis estacional (que constituye el 75% de los casos) es cono­cida como polinosis o fiebre del heno y tiene carácter periódico, coincidiendo sus fases de máxima incidencia con las épocas de polinización de las especies alergé­nicas (primavera), especialmente en las horas de mayor polinización (entre las 5:00 y las 10:00 h y entre las 19:00 y las 22:00 h). Algunos pacientes experimentan rinitis de forma permanente (rinitis perenne), variando la gravedad de los síntomas a lo largo del año, mientras que otros sín­tomas, como la conjuntivitis, son más raros. La conges­tión nasal crónica es intensa y puede extenderse hacia el oído interno. Puede ser causada por harinas, detergentes, ácaros, látex, maderas tropicales, animales de laboratorio, etc.

La RA supone el fracaso de los mecanismos defensi­vos de la mucosa para eliminar al antígeno. La reacción alérgica se desencadena con la liberación de mediado­res químicos, activación de linfocitos B y maduración de linfocitos T. La acción de los mediadores sobre los recep­tores H1 y H2 provoca vasodilatación, edema y estímulo de las terminaciones neurosensoriales, lo que origina prurito nasal y estornudos, así como obstrucción nasal.

La liberación de histamina en la mucosa nasal y en la conjuntiva da lugar a una vasodilatación de las vénulas poscapilares, que origina los síntomas de obstrucción nasal, estimula los receptores irritativos provocando estornudos y la secreción de las células globulares y las glándulas submucosas. Por otro lado, diversas enzimas, como las exoglucosidasas y las proteasas neutras, facilitan la rotura de la membrana mucosa. La prostaglandina D2 (PGD2) provoca un en­grosamiento vascular de la mucosa, mientras que el leucotrieno C4 (LTC4) incrementa la permeabilidad vas­cular, provocando la formación de un exudado. La emigración quimiotáxica y la activación subsi­guiente de eosinófilos, neutrófilos y basófilos hacia la zona en la que se ha producido la desgranulación mastocitaria provoca la liberación de nuevas cantida­des de mediadores inflamatorios, que convierten la situación en un proceso autoperpetuante de hiperreactividad nasal crónica. Es posible que la inflamación de la superficie de la mucosa nasal permita la penetración de los alérge­nos hacia la parte más profunda en los tejidos, donde establecen contacto con los mastocitos perivenulares. La obstrucción de los orificios de los senos paranasa­les puede causar la aparición de sinusitis secundaria con o sin infección bacteriana.

La RA es un factor de riesgo para el asma, pero existen otras comorbilidades de la RA como la sinusitis, la poliposis nasal, la conjuntivitis, la otitis media con derrame, las infecciones respirato­rias de las vías aéreas superiores, la respiración bucal y los trastornos del sueño.

El asma es una enfermedad producida por la inflama­ción crónica de las vías aéreas, asociada con cambios estructurales variables, que afecta a niños y adultos de todas las edades. Está asociada con hiperreactividad bronquial y obstrucción del flujo de aire, que a me­nudo es reversible de manera espontánea o con tra­tamiento. El asma de origen alérgico se dispara por la activación, inducida por el alérgeno, de los masto­citos submucosos en las vías aéreas más bajas. Esto produce de manera muy rápida broncoconstricción y secreción aumentada de fluido y moco; la respiración se vuelve más difícil al quedar atrapado el aire inhala­do en los pulmones. Una característica importante del asma es la inflamación crónica de las vías aéreas, que se caracteriza por la presencia continua de cantidades en aumento de linfocitos Th2, eosinófilos, neutrófilos y otros leucocitos.

Si bien el asma alérgica se halla inicialmente diri­gida por una respuesta contra un alérgeno específico, la inflamación crónica posterior parece perpetuarse incluso ante ausencia aparente de nueva exposición al alérgeno. Las vías aéreas se vuelven hiperreactivas y otros factores diferentes a la exposición al antíge­no pueden desencadenar los ataques de asma. Por ejemplo, las vías respiratorias de pacientes asmáticos muestran una respuesta exagerada a agentes irri­tantes químicos ambientales, como el humo de los cigarrillos o el dióxido de sulfuro. Por otra parte, las infecciones víricas o, en menor medida, las infecciones bacterianas del tracto respiratorio pueden exacerbar la enfermedad al inducir una respuesta local domina­da por Th2.

Las sustancias desencadenantes, los alérgenos, suelen ser proteínas, a menudo glicoproteínas o lipoproteí­nas. Excepcionalmente, algunos hidratos de carbono pueden también generar anticuerpos, funcionar como alérgenos y provocar reacciones alérgicas. El origen de los alérgenos es muy variado (Tabla 2).

El único tratamiento que puede modificar el curso natural del proceso alérgico, evitando la evolución de la rinitis a asma bronquial, es la administración de alérgenos desensibilizantes. El tratamiento duran­te 3-5 años permite una mejor tolerancia frente a los alérgenos implicados. Además, evita que la persona afectada aumente su capacidad de respuesta alérgica, sensibilizándose a nuevos alérgenos o progresando a asma bronquial. Por este motivo, el tratamiento debe comenzarse cuanto antes y sus resultados son más po­sitivos en niños y jóvenes adolescentes. El tratamiento consiste en la administración de un extracto del alérgeno responsable de la enfermedad, administrado habitualmente a dosis progresivamente crecientes e intervalos regulares de tiempo, con la fi­nalidad de inducir la tolerancia necesaria para contro­lar la respuesta alérgica, es decir, disminuir el nivel de sensibilización y suprimir los síntomas que ésta causa. La administración de alérgenos desensibilizantes reduce los síntomas de la respuesta inmediata y de la respuesta tardía actuando sobre los mecanismos humorales y celulares involucrados en la inflamación alérgica: modulación de la respuesta de anticuerpos alér­geno-específicos, disminución en el reclutamiento y activación de células proinflamatorias y cambios en el patrón de respuesta de las células T alérgeno-específicas.

El tratamiento está indicado en pacientes expues­tos a alérgenos “no evitables” y con relevancia en la aparición de sus síntomas alérgicos (rinitis, conjuntivi­tis y/o asma). Antes de la administración es necesario haber demostrado la sensibilización alérgica tanto por medio de pruebas cutáneas como mediante la deter­minación en el laboratorio de IgE específica para el alérgeno responsable en el suero del paciente.

Los extractos alergénicos son mezclas de proteínas que se obtienen incubando la materia prima natural (por ejemplo, ácaros del polvo doméstico, pólenes, hongos Alternaria y Cladosporium, epitelio de gato) en tampones acuosos, con el fin de reproducir las condiciones en que dicha materia prima interacciona con las mucosas del organismo. La mezcla se purifica mediante filtración y diálisis y posteriormente se com­prueba la presencia de todos aquellos alérgenos que se consideran relevantes y que deben encontrarse en los diferentes extractos para que sean útiles en el diag­nóstico y tratamiento de las enfermedades alérgicas. Este tratamiento es un complemento a las me­didas de evitación del alérgeno y al tratamiento farmacológico.

ACCIÓN Y MECANISMO

Se trata de un extracto alergénico estandarizado de los ácaros del polvo doméstico Dermatophagoides pteronyssinus y Dermatophagoides farinae, indicado en pacientes adultos (18-65 años) diagnosticados por su historia clínica y prueba positiva de sensibilización a ácaros del polvo doméstico (prueba cutánea de prick y/o IgE específica), que presenten rinitis alérgica por ácaros del polvo doméstico, persistente, de moderada a severa, a pesar del uso de medicación sintomática; o asma alérgica por ácaros del polvo doméstico, parcialmente controlada con corticoesteroides inhalados y asociada a rinitis alérgica por ácaros del polvo doméstico, de leve a severa. El comienzo del efecto clínico se alcanza ente las 8 y 14 semanas después de iniciar el tratamiento.

Se han descrito numerosas especies de ácaros presentes en el polvo doméstico, aunque las principales son Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae y Euroglyphus maynei. Estas especies de ácaros se alimentan principalmente de los restos de la descamación de la piel de los seres humanos (caspa, etc.), motivo por el cual se encuentran habitualmente en los lugares donde abundan estos restos (colchones, almohadas, mantas, edredones, peines, pelo…) Otras especies de ácaros (Tyrophagus, Lepidoglyphus, Glycyphagus…), conocidas como ácaros de almacén, se alimentan de restos orgánicos y de hongos; por lo que son más comunes en despensas, cocinas, suelo, etc.

La administración de alérgenos desensibilizantes reduce los síntomas de la respuesta inmediata y de la respuesta tardía actuando sobre los mecanismos humorales y celulares involucrados en la inflamación alérgica: modulación de la respuesta de anticuerpos alér­geno-específicos, disminución en el reclutamiento y activación de células proinflamatorias y cambios en el patrón de respuesta de las células T alérgeno-específicas.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del medicamento han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante dos ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con placebo.

El primero de los estudios (MERIT; Demoly, 2016) investigó la eficacia y seguridad del fármaco en adultos con rinitis alérgica inducida por ácaros del polvo, de moderada a grave. Consistió en un ensayo clínico realizado en 12 países europeos, en el que se incluyeron a 992 pacientes insatisfactoriamente tratados previamente con fármacos convencionales. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a recibir diariamente por vía oral durante un año placebo o el extracto de Dermatophagoides spp. en dos diferentes concentraciones (6 SQ-HDM o 12 SQ-HDM).

La variable principal fue la variación de la media diaria de la puntuación total combinada de los síntomas de la rinitis y de la puntuación del consumo de medicación para la rinitis (TCRS1), evaluada durante las últimas 8 semanas de tratamiento, con un rango de valores de 0 a 24 puntos. Otras variables secundarias relevantes predefinidas fueron la puntuación total combinada de rinoconjuntivitis y la calidad de vida relacionada con la rinoconjuntivitis (RQLQ).

Los resultados mostraron reducciones absolutas en la puntuación combinada total de la rinitis (TCRS) de 1,18 (p = 0,002) y 1,22 (p = 0,001) en comparación con placebo para las formulaciones 6 SQ-HDM y 12 SQ-HDM, respectivamente, lo que supone reducciones relativas del 17 y 18%; siendo el efecto del tratamiento estadísticamente significativo a partir de las 14 semanas de tratamiento en adelante. Para todas las variables secundarias, se confirmó la eficacia de la formulación 12 SQ-HDM, con reducciones estadísticamente significativas del 16% en los síntomas de rinitis, del 21% en las puntuaciones de medicación, del 12% en el cuestionario de calidad de vida (RQLQ) y del 13% en la puntuación total combinada de rinoconjuntivitis.

El segundo de los estudios (MITRA; Virchow, 2016) fue realizado con el fin de evaluar la eficacia y los eventos adversos del medicamento vs placebo para las exacerbaciones de asma durante un período de reducción de uso de corticosteroides inhalados (ICS). El ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, fue realizado entre agosto de 2011 y abril de 2013 en 109 centros europeos, incluyendo un total de 834 adultos con asma relacionada con la alergia inducida por ácaros del polvo doméstico inadecuadamente controlada por ICS o productos combinados, y con rinitis también relacionada con este tipo de alergia. Se excluyeron a pacientes con un FEV1 inferior al 70% del valor predicho o que hubieran sido hospitalizados debido al asma dentro de los 3 meses previos a la aleatorización. La eficacia se evaluó durante los últimos 6 meses de la prueba cuando el ICS se redujo en un 50% durante 3 meses y luego se retiró por completo durante 3 meses.

Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a recibir diariamente por vía oral un comprimidos con placebo o con una de las dos formulaciones del extracto de Dermatophagoides spp. (6 o 12 SQ-HDM ), además de ICS y salbutamol. La variable primaria de eficacia fue el tiempo hasta la primera exacerbación de asma moderada o grave durante el período de reducción de ICS; las variables secundarias fueron el deterioro de los síntomas del asma, la variación de la concentración en la inmunoglobulina G4 (IgG4) específica del alérgeno, el cambio en el control del asma o los cuestionarios sobre la calidad de vida del asma y los eventos adversos.

De los 834 pacientes inicialmente aleatorizados (edad media, 33 años [rango, 17-83]; mujeres, 48%), 693 completaron el estudio (83%). Las dos formulaciones del extracto redujeron significativamente el riesgo de una exacerbación de asma moderada o grave en comparación con el placebo en un 28% (cociente de riesgos instantáneos; HR = 0,72; IC95% 0,52-0,99; p = 0,045) para la formulación 6 SQ-HDM y en un 31% para la 12 SQ-HDM (HR = 0,69; IC95% 0,50-0,96; p = 0,03). No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos activos. En comparación con el placebo, hubo una reducción del 28% en el riesgo de exacerbación con deterioro de los síntomas de asma (HR = 0,72; IC95% 0,49 a 1,02; p = 0,11) para 6 SQ-HDM, y del 36% (HR = 0,64; IC95% 0,42 a 0,96; p = 0,03) para 12 SQ-HDM, así como un aumento significativo en la IgG4 específica de alérgeno. Sin embargo, no hubo una diferencia significativa para el cambio puntuación en el cuestionario de control del asma o en el de calidad de vida del asma para ninguna de las dosis. Los eventos adversos más frecuentes fueron prurito oral leve a moderado (13% para el grupo 6 SQ-HDM, 20% para el grupo 12 SQ-HDM y 3% para el grupo placebo), edema bucal e irritación de la garganta.

En general, la incidencia de eventos adversos es:

• Muy frecuentes (> 10%): nasofaringitis, prurito ótico, irritación faríngea, edema en los labios, boca y tráquea.
• Frecuentes (1-10%): Bronquitis, faringitis, rinitis, sinusitis, disgeusia, conjuntivitis alérgica, prurito ocular, asma, disfonía, disnea, dolor orofaríngeo, edema faríngeo, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, reflujo gastroesofágico, glositis, glosodinia, prurito en el labio, ulceración de la boca, dolor bucal, prurito en la lengua, náuseas, molestias en la boca, eritema en la mucosa oral, ­parestesia oral, estomatitis, edema de la lengua, vómitos, prurito, urticaria, molestias en el pecho y fatiga.

ASPECTOS INNOVADORES

Se trata de un extracto alergénico estandarizado de los ácaros del polvo doméstico Dermatophagoides pteronyssinus y Dermatophagoides farinae, indicado en pacientes adultos (18-65 años) diagnosticados por su historia clínica y prueba positiva de sensibilización a ácaros del polvo doméstico (prueba cutánea de prick y/o IgE específica), que presenten rinitis alérgica por ácaros del polvo doméstico, persistente, de moderada a severa, a pesar del uso de medicación sintomática; o asma alérgica por ácaros del polvo doméstico, parcialmente controlada con corticosteroides inhalados y asociada a rinitis alérgica por ácaros del polvo doméstico, de leve a severa. El comienzo del efecto clínico se alcanza ente las 8 y 14 semanas después de iniciar el tratamiento.

Los datos clínicos disponibles proceden de dos ensayos clínicos de fase 3, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo. En el caso de los pacientes con rinitis alérgica asociada a ácaros del polvo doméstico, el medicamento redujo en torno al 18% la puntuación combinada de síntomas de rinitis y de uso de medicamentos con respecto al placebo, siendo la diferencia en el efecto estadísticamente significativo a partir de las 14 semanas de tratamiento en adelante.

Por su parte, en el tratamiento para prevenir las exacerbaciones de asma durante un período de reducción de uso de corticosteroides inhalados (ICS), el extracto redujo significativamente el riesgo de una exacerbación de asma moderada o grave en comparación con el placebo en un 28% (6 SQ-HDM) y 31% (12 SQ-HDM), sin diferencias significativas entre ambas formulaciones; asimismo, en comparación con el placebo, hubo una reducción del 28% y el 36%.

Según las guías clínicas internacionales es necesario un periodo de tratamiento de 3 años con la inmunoterapia para la enfermedad alérgica para conseguir modificar la enfermedad, un periodo del que todavía no se dispone de datos con este medicamento. En cualquier caso, los resultados pueden ser valorados como modestos aunque relevantes, particularmente para aquellos pacientes inadecuadamente controlados con la medicación convencional.

Resumen

La propiverina es un agente antiespasmódico química y farmacológicamente relacionado con oxibutinina y dicicloverina, autorizado para el tratamiento sintomático de la incontinencia urinaria y/o incremento de la frecuencia y urgencia urinarias en pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva. Actúa a través de un mecanismo doble, como un bloqueante inespecífico de los receptores colinérgicos y como bloqueante de los canales de calcio voltaje-dependientes de tipo L. La eficacia es relevante clínicamente y está en el mismo rango que los registrados con otros fármacos del mismo grupo. Desde el punto de vista de la seguridad, la propiverina presenta un perfil toxicológico aceptable y equiparable al de otros agentes anticolinérgicos autorizados actualmente para la misma indicación, destacando por encima de todo los efectos adversos de naturaleza gastrointestinal (sequedad de boca, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, así como trastornos visuales, fatiga y cefalea. Es definitiva, un miembro más del nutrido grupo de agentes con propiedades anticolinérgicas utilizados en pacientes con vejiga hiperactiva, pero sin ninguna innovación significativa.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La incontinencia urinaria supone una pérdida involuntaria de orina, acompañada o no de sensación de micción inminente y que implica una imposibilidad del individuo para la retención urinaria, de manera permanente o transitoria. La polaquiuria1, el tenesmo2, la incontinencia urinaria de urgencia o la combinación de estos síntomas son un problema común entre los adultos.

Representa el trastorno más común referido al tracto urinario inferior en las personas mayores de 65 años, afecta prácticamente por igual a ambos sexos (aunque más a los hombres que a las mujeres, en mayores de 75 años) y es una frecuente causa de incapacidad física. La prevalencia de la incontinencia urinaria en las mu­jeres de entre 15 y 64 años es del 10-25%. En mujeres mayores de 60 años de la población normal, el 37% padece incontinencia (el 27% incontinencia de esfuer­zo, el 55% mixta y sólo el 9% incontinencia de urgencia pura) y, del grupo, el 63% es moderada-intensa. En mujeres mayores de 65 años que necesitan cui­dados, la prevalencia es del 40-60% (en estos casos la prevalencia de urgeincontinencia es más elevada). Pero sobre todo, en la mayoría de las ocasiones, es un motivo de discapacidad psíquica y social.

Alrededor del 17% de los adultos europeos presenta síntomas de vejiga hiperactiva (tenesmo con polaquiuria o incontinencia de urgencia), un porcentaje similar al observado en Estados Unidos. El problema parece ser aún más prevalente en Asia, donde afecta a un 30-45% de los adultos. Varios estudios de poblaciones grandes han informado que la prevalencia de los síntomas de vejiga hiperactiva aumenta con la edad en los hombres y las mujeres. En este sentido, en mayores de 75 años la incidencia es del 42% en varones y del 31% en mujeres. En pacientes con enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple, el trastorno urinario parece ser más común que en el resto de la población. Asimismo, la obesidad se asocia con los síntomas de vejiga hiperactiva.

El tracto inferior está ocupado por una cavidad globulosa, muscular, la vejiga, cuyo vértice anterior está unido a la pared posterior del abdomen por el uraco. Presenta dos vértices posterolaterales donde desembocan los uréteres y un vértice inferior donde nace la uretra, que es un conducto de drenaje al exterior.

La vejiga tiene la función de almacenamiento de la orina y, por tanto, debe distenderse para recibir la orina procedente de los riñones, a través de los uréteres. La evacuación al exterior a través de la uretra exige la capacidad de contracción de la vejiga; y ésta se encuentra mecanizada en el músculo detrusor y en la región anatómica comprendida entre los dos orificios ureterales (donde conectan los uréteres procedentes de los riñones) y la uretra, conformando el trígono. La relación de los distintos componentes anatómicos mencionados constituye el sistema esfinteriano:

• El esfínter interno, constituido por dos capas musculares – superficial y profunda – del músculo trigonal unidas a fibras del cuello vesical pertenecientes al músculo detrusor. Esta amalgama muscular es responsable de la continencia proximal.
• La uretra presenta además de dos capas de músculo liso (longitudinal interna y circular externa), una capa de músculo estriado que conforma el esfínter externo, responsable último de la continencia.

Por su parte, la pared de la vejiga está formada por tres capas:

• Capa serosa: El peritoneo parietal recubre la vejiga es su cara superior y parte posterior y laterales cuando está llena.
• Capa muscular: Está formada por músculo liso y, a su vez, está constituida por tres subcapas: externa (formada por fibras musculares longitudinales), media (fibras musculares circulares) e interna (fibras longitudinales). Todas ellas forman el músculo detrusor.
• Capa mucosa: Está formada por epitelio de transición urinario que es un epitelio estratificado de hasta ocho capas de células, impermeable, en contacto con la orina, y por la lámina propia que es de tejido conjuntivo

Todas las estructuras del tracto urinario inferior (vejiga, uretra y esfínteres uretrales), reciben una inervación triple procedente del sistema nervioso simpático, sistema nervioso parasimpático y del sistema nervioso somático. Por un lado, el núcleo simpático se localiza en la médula espinal dorso- lumbar y su nervio es el hipogástrico, cuya función es inhibir al músculo detrusor y activar/ contraer al esfínter uretral interno. Por su parte, el núcleo parasimpático se encuentra en la médula sacra, de donde parte el nervio pélvico, cuya función es la de contraer al músculo detrusor de la vejiga. Finalmente, el núcleo somático se localiza en la médula sacra, y su nervio pudendo, estimula la contracción del esfínter uretral externo.

Adicionalmente, el tracto urinario inferior está inervado por una serie de centros superiores cerebrales, donde el córtex o área motora del detrusor y el núcleo pontino son los responsables del control consciente y voluntario de la micción. Existen otras áreas cerebrales involucradas en los reflejos de la continencia y la micción, las cuales pueden tanto interconectarse entre sí, como enviar proyecciones a los núcleos medulares.

La orina se almacena en la vejiga acomodándose ésta al contenido gracias al tono del músculo detrusor, manteniendo un comportamiento pasivo de esfera viscoelástica. Durante esta fase, el músculo vesical permanece inactivo y los esfínteres activados, evitando que se produzcan pérdidas o, lo que es lo mismo, facilitando la continencia. Cuando la vejiga alcanza su límite de repleción o umbral de micción, se contrae para vaciar su contenido gracias al músculo liso vesical al tiempo que los esfínteres se relajan.

A medida que la orina se va acumulando en la vejiga, ésta comienza a distenderse, provocando bajos niveles de aferencias hacia la médula sacra a través del nervio pélvico. Esta información es transmitida al sistema nervioso simpático, que a través del nervio hipogástrico produce una relajación del músculo detrusor así como la contracción del esfínter uretral interno; de igual manera, se produce una estimulación del sistema nervioso somático, el cual a través del nervio pudendo, activa al esfínter uretral externo. Desde el tronco del encéfalo parten fibras eferentes hacia el núcleo somático en la médula sacra, contribuyendo al aumento de la actividad del esfínter uretral externo.

Una vez alcanzado el umbral de presión para la micción, se produce una intensa actividad aferente procedente de la musculatura lisa de la vejiga y recogida principalmente por el nervio pélvico, dirigiéndose hacia los centros superiores. La información es recogida en el tronco del encéfalo (centro pontino de la micción), de donde parten proyecciones eferentes hacia el núcleo simpático, inhibiéndolo y con ello la relajación del esfínter uretral interno; hacia el núcleo Parasimpático, estimulándolo y con ello contracción del músculo detrusor e inactivación del esfínter uretral interno, y hacia el núcleo somático, inhibiéndolo, y con ello inactivación del esfínter uretral externo. El resultado final de estas eferencias procedentes de núcleos superiores es la emisión voluntaria de orina.

La vejiga inestable o incontinencia de urgencia motora es aquella que en fase de llenado desarrolla contracciones no inhibidas. Se caracteriza por la urgencia miccional, debida a la imposibilidad de almacenar orina. Prácticamente cualquier patología del tracto inferior puede desencadenarla: infecciones, urolitiasis, carcinoma vesical, rectal o pélvico, hiperplasia benigna de la próstata, etc. En la edad geriátrica es el tipo de incontinencia más frecuente. En el caso de la hiperplasia benigna prostática, la obstrucción producida por la hipertrofia facilita la contracción involuntaria del detrusor, que se hace hiperactivo. Otra forma de incontinencia urinaria es la vejiga irritable o incontinencia de urgencia sensorial deriva de un sobreestímulo de las vías sensoriales aferentes de la vejiga, producido por la irritación de la pared vesical o de la uretra. Las causas más frecuentes son la litiasis, los tumores, la cistitis intersticial, la uretritis y la trigonitis.

El objetivo terapéutico los pacientes con incontinencia de urgencia es que la vejiga sea capaz de distenderse sin contraerse durante el llenado y que tenga una buena capacidad. Esto puede conseguirse en un buen porcentaje de pacientes, aunque en otros el objetivo es más modesto: conseguir reducir la frecuencia de micciones y una disminución en el número de escapes de orina. Es importante tener en cuenta que la incontinencia urinaria es una condición que, aunque no implica un riesgo importante para la vida de las personas, puede limitar notablemente sus actividades sociales, ocupacionales y sexuales, deteriorando su calidad de vida. Por otro lado, existencia complicaciones patológicas como las infecciones del tracto urinario y úlceras cutáneas.

Con independencia de cualquier tratamiento realizado, es muy conveniente adoptar medidas de carácter higiénico-sanitario, tales como las siguientes:

• Controlar la cantidad y el tipo líquidos que toman para no producir una formación excesiva de orina que aumente la sintomatología (ciertas aguas minerales, alcohol, café, té y otras infusiones tienen un efecto más o menos diurético).
• Distribuir el horario de la toma de líquidos, bebiendo más durante la mañana y disminuyendo los líquidos del almuerzo. Adelantar la cena a las 6 ó las 7 de la tarde y acostarse con la vejiga vacía, especialmente en pacientes con síntomas de predominio nocturno.
• Orinar siempre que se crea necesario y se tenga ocasión para ello.
• Tener en cuenta el horario laboral o cuándo van a estar fuera de casa. Se debe salir de casa con la vejiga vacía, procurando no tomar líquidos excesivos hasta que no regresen y evitando el café, té y alcohol.
• En las personas con limitaciones físicas los servicios deberán adaptarse a las necesidades de los pacientes.
• Utilizar ropa de manejo cómodo para facilitar la micción en condiciones de urgencia.

La capa muscular de la vejiga muestra una amplia inervación colinérgica y en la misma se ha demostrado la existencia de los cinco tipos de receptores muscarínicos conocidos. Sin embargo, en el detrusor predominan los receptores M2 (80%) y M3 (20%), implicados principalmente en la contracción vesical: durante la micción la activación de los receptores M3 provoca la contracción directa del detrusor, mientras que la estimulación de los receptores M2 revierte la relajación muscular creada por el estímulo simpático sobre el detrusor. Aunque el cuerpo de la vejiga recibe una inervación noradrenérgica relativamente escasa, el cuello vesical se encuentra muy inervado, en particular en los varones. En el detrusor los receptores β3 adrenérgicos predominan sobre los α y la respuesta normal a la transmisión adrenérgica es la relajación. Los receptores α adquieren importancia funcional cuando existe obstrucción al flujo, descentralización parasimpática y vejigas hiperactivas.

Dado que la inervación del detrusor es esencialmente parasimpática y, por tanto, la contracción vesical está mediada por la acetilcolina, la inhibición de los receptores colinérgicos postganglionares en el músculo liso vesical produce la relajación del detrusor. Por ello, se emplean fundamentalmente agentes anticolinérgicos, estando actualmente comercializados en España para la indicación de incontinencia urinaria: flavoxato, trospio, oxibutinina, tolterodina, solifenacina y fesoterodina. Entre ellos, oxibutinina es considerado el fármaco de referencia en esta indicación, aunque la tolterodina, más moderna, parece producir una menor incidencia de sequedad de boca que los restantes. La última en incorporarse comercialmente a este grupo de medicamentos es la solifenacina, cuyos datos son similares a los obtenidos con tolterodina. Por su parte, la fesoterodina está muy relacionado estructuralmente con tolterodina y, a su vez, con clorfenamina (un antihistamínico con moderados efectos anticolinérgicos); su efecto inhibidor es 2,7 veces más potente sobre la presión intravesical que sobre la secreción salival (también regulada por la activación de receptores M3 colinérgicos), frente a 3,7-6,5 veces para solifenacina, 2,3 para tolterodina y 1 para la oxibutinina y atropina.

En pacientes con incontinencia de urgencia, los anticolinérgicos disminuyen la capacidad contráctil del detrusor, aumentan la tolerancia al llenado vesical y, por lo tanto, disminuyen la frecuencia de las micciones y de los episodios de urgencia e incontinencia. Estos agentes son considerados como la primera forma de tratamiento tanto en casos en los cuales la disminución de la capacidad vesical se debe a una disminución de la acomodación, como en los casos de hiperatividad, sea cual sea su origen fisiopatológico: contracciones involuntarias de origen no neurológico (vejiga inestable idiopática, incontinencia mixta con componente de inestabilidad predominante), e hiperreflexia del detrusor (contracciones involuntarias por lesión neurológica). No obstante, la mejoría de los síntomas ligados a la vejiga hiperactiva no suele manifestarse de forma inmediata, dado que el proceso de modificación de los hábitos miccionales es gradual.

Los pacientes con vejiga neurógena, especialmente en aquellos con hiperreflexia asociada a disinergia, frecuentemente desarrollan altas presiones intravesicales. En estos pacientes el tracto urinario superior tiene un alto riesgo de ser dañado, por lo que el uso de agentes anticolinérgicos tiene un papel terapéutico más que sintomático. Con todo, los anticolinérgicos sistémicos presentan un amplio espectro de efectos adversos, derivados de las notables implicaciones fisiológicas de la acetilcolina, tanto en el sistema autónomo parasimpático, como en el sistema nervioso central. Esto determina, asimismo, un amplio abanico de contraindicaciones, que limitan significativamente la utilidad de estos medicamentos. La diversidad de receptores colinérgicos (M1-5) y la escasa selectividad de los fármacos actualmente disponibles son las causantes del perfil toxicológico de los medicamentos que actúan sobre tales receptores.

En el caso de los ancianos, el principal grupo de pacientes afectados por la incontinencia de urgencia, el principal problema que plantea el empleo de fármacos anticolinérgicos es que este tipo de pacientes es especialmente sensible a sus efectos, no siendo infrecuentes los estados de confusión mental, sequedad de boca, estreñimiento, midriasis y/o taquicardia. Por ello, es evidente la necesidad de disponer de fármacos con efectos más selectivos, en especial a lo referido a la toxicidad. Con todo, los cinco tipos conocidos de receptores colinérgicos están presentes en el sistema nervioso central, y es difícil establecer, a priori, cuál de ellos está más estrechamente ligado a los fenómenos de confusión y otros trastornos cognitivos observados con los anticolinérgicos sistémicos. La experiencia clínica es, obviamente, la mejor forma de determinar este perfil.

Por su parte, el mirabegrón es un agente agonista selectivo de los receptores β3-adrenérgicos presentes en el músculo detrusor de la vejiga, lo que da lugar a una relajación de éste permitiendo a la vejiga una mayor capacidad de acumular orina, reduciendo el número de contracciones involuntarias y, con ello, del número de micciones al reducirse la sensación de urgencia por llenado. Precisamente, durante la fase de llenado con la orina producida por los riñones, la vejiga se acomoda al contenido gracias al tono del músculo detrusor, manteniendo un comportamiento pasivo de esfera viscoelástica. Durante esta fase, el músculo vesical permanece inactivo y los esfínteres activados, evitando que se produzcan pérdidas o, lo que es lo mismo, facilitando la continencia. Es decir, a medida que la orina se va acumulando en la vejiga, ésta comienza a distenderse, provocando bajos niveles de aferencias hacia la médula sacra a través del nervio pélvico. Esta información es transmitida al sistema Nervioso Simpático, que a través del nervio hipogástrico produce una relajación del músculo detrusor a través de la activación de los receptores β3-adrenérgicos, así como la contracción del esfínter uretral interno; de igual manera, se produce una estimulación del Sistema Nervioso Somático, el cual a través del nervio pudendo, activa al esfínter uretral externo. Desde el tronco del encéfalo parten fibras eferentes hacia el núcleo somático en la médula sacra, contribuyendo al aumento de la actividad del esfínter uretral externo.

El tratamiento de la incontinencia de urgencia debe considerar la existencia de otras patologías que pudieran provocar una obstrucción del tracto urinario inferior. En el caso de los varones, la inestabilidad vesical secundaria a hiperplasia prostática benigna es la situación más común. Por ello, el tratamiento debe dirigirse a solventar este problema. Los mejores resultados pueden producirlos los bloqueantes α-adrenérgicos, ya que su efecto relajante sobre el esfínter interno, produce mejoría tanto de los síntomas obstructivos como también de los irritativos. Ciertamente, los fármacos alfa-bloqueantes tienen una excelente respuesta clínica, por lo que son muy utilizados para facilitar el vaciado vesical, tanto en obstrucciones funcionales (disinergias, vejigas arrefléxicas e hipoactivas con uretra activa) como en la hiperplasia benigna de próstata.

En la hiperactividad vesical pueden jugar su papel en aquellos casos secundarios a obstrucción del cuello vesical ya que al disminuir la presión de la región de salida y aliviarse así la obstrucción, pueden disminuir las contracciones del detrusor. Actualmente, los más utilizados, debido a su acción más específica y con menores efectos secundarios son terazosina, doxazosina y alfuzosina). La tamsulosina ha demostrado también selectividad sobre los receptores alfa-1 adrenérgicos del cuello vesical y esfínter interno y menor acción sobre la musculatura lisa vascular, con lo que se ha parece reducir la característica acción hipotensora que presentan este grupo de medicamentos.

Otros medicamentos utilizados en esta forma de incontinencia son imipramina, que a sus propiedades anticolinérgicas se añade la actividad agonista adrenérgica indirecta (inhibe la recaptación de noradrenalina), lo que incrementa el tono del esfínter uretral. Algunos antagonistas del calcio, como flunarizina, han mostrado reducir el tono de la vejiga y con ello los síntomas de este tipo de incontinencia urinaria.

Los pacientes neurológicos con vejiga hiperactiva constituyen un grupo de pacientes de difícil tratamiento, en los que el tratamiento oral ocasionalmente no produce mejoras sustanciales. En estos casos, se emplea la vía intravesical. Con esta vía de administración disminuyen significativamente los efectos secundarios asociados con la administración oral ya que la distribución orgánica del fármaco es menor. Se administran:

• Anticolinérgicos: Reducen el tono del músculo detrusor de la vejiga: oxitbutinina, atropina.
• Anestésicos locales: Actúan bloqueando las aferencias sensitivas vesicales (de este modo se interrumpe el arco reflejo exaltado). Se emplean habitualmente lidocaína y bupivacaína.

También se utiliza por vía intravesical la capsaicina. Ésta es un agente que provoca la depleción de sustancia P (uno de los neurotransmisores más relevantes en la transmisión de estímulos periféricos). En la lámina propia urotelial subyacen las terminaciones nerviosas y las fibras amielínicas C, cuya transmisión de impulsos nerviosos se bloquea de forma temporal con la administración de esta sustancia. La administración endovesical de capsaicina produce una sintomatología irritativa inicial (que se puede disminuir con la administración previa de lidocaína intravesical), que da paso posterior a un aumento de la capacidad vesical máxima y una disminución de la presión basal del detrusor. No obstante, se ha cuestionado su utilidad.

Además del tratamiento farmacológico, existe un conjunto de terapias psicológicas que pueden complementar en buena medida al anterior. Se trata fundamentalmente de técnicas conductuales (de modificación de la conducta) y de relajación. Las técnicas de modificación de conducta son sencillas en su aplicación y carentes de efectos secundarios, y que pueden ser muy efectivas en pacientes seleccionados. Las más utilizadas son la micción programada, la adaptación miccional, el entrenamiento vesical, alarmas de cama húmeda, los ejercicios de suelo pélvico y el biofeedback. Además, se emplean técnicas de relajación, que enseñan al paciente a reducir el nivel de ansiedad que se encuentra frecuentemente aumentado en este tipo de trastornos.

Para el tratamiento no farmacológico de la incontinencia de esfuerzo genuina se utiliza la fisioterapia de fortalecimiento de la musculatura perineal, mediante ejercicios de en­trenamiento de la musculatura pélvica, la electroesti­mulación funcional, el biofeedback y los dispositivos intravaginales. Este tratamiento mejora clínicamente al 40-50% de las pacientes pero no cura la incontinencia.

El tratamiento quirúrgico es eficaz, mínimamente invasivo y de bajo coste y morbilidad. Desde hace años sólo se realiza la colocación de una malla suburetral libre de tensión (se denomina TVT cuando es suprapúbica y TOT cuan­do es transobturatriz), con tasas de curación del 83-85% y mínimos efectos secundarios; la TVT y la TOT parecen ser de igual eficacia.

ACCIÓN Y MECANISMO

La propiverina es un agente antiespasmódico autorizado para el tratamiento sintomático de la incontinencia urinaria y/o incremento de la frecuencia y urgencia urinarias en pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva. Actúa a través de un mecanismo doble, como un bloqueante inespecífico de los receptores colinérgicos y como bloqueante de los canales de calcio voltaje-dependientes de tipo L. En los pacientes con incontinencia de urgencia, el bloqueo colinérgico reduce la capacidad contráctil del detrusor, aumenta la tolerancia al llenado vesical y, por lo tanto, disminuye la frecuencia de las micciones y de los episodios de urgencia e incontinencia; este efecto es complementado por el bloqueo de los canales del calcio de las células musculares lisas, lo que se traduce en un efecto miorrelajante a nivel vesical.

Un metanálisis (Huang, 2015) de datos clínicos indican que, en relación a los efectos observados con placebo, la propiverina redujo el número de micciones diarias entre 1,8 y 2,6; el de episodios diarios de urgencia entre 1,9 y 2,9; el de episodios diarios de incontinencia de urgencia entre 1,0 y 1,5, y el de episodios diarios de nocturia de 0,3 a 0,4, incrementando en término medio el volumen de orina por micción de 23,4 a 45,4 ml.

ASPECTOS MOLECULARES

La propiverina es un agente antiespasmódico estrechamente relacionado, química y farmacológicamente, con la oxibutinina y con la dicicloverina (diciclomina).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la propiverina han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante varios ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo y con comparadores activos (tolterodina, solifenacina, oxibutinina).

Estudios con placebo

En un estudio multicéntrico, aleatorizado y doblemente ciego (Gotoh, 2011), un grupo 567 de pacientes adultos (≥ 20 años de edad con síntomas de vejiga hiperactiva durante ≥ 12 semanas se asignaron a propiverina (20 mg una vez al día) o placebo durante 12 semanas. La eficacia y la calidad de vida se evaluaron mediante un registro diario de la actividad de la vejiga, la puntuación de síntomas y el cuestionario King’s Health. Los resultados mostraron que el cambio en el número de micciones diarias fue significativamente mayor en el grupo de propiverina que en el de placebo (–1,86 vs –1,36; p = 0,001). En comparación con el placebo, la propiverina produjo mejoras significativas en la urgencia, la incontinencia de urgencia, el volumen/micción de la orina y la puntuación de síntomas urológicos. Asimismo, los nueve dominios del cuestionario King’s Health mejoraron más con propiverina que con placebo. Se observaron mejoras significativas en la urgencia, incontinencia de urgencia y frecuencia de micción en las primeras 4 semanas de tratamiento.

Con el fin de establecer los efectos de un régimen diario de 20 mg de propiverina en pacientes con vejiga hiperactiva, se incluyeron a 221 pacientes adultos elegibles con síntomas en un ensayo multicéntrico, prospectivo, paralelo, doblemente ciego y controlado con placebo (Lee, 2010). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir un placebo o 20 mg de propiverina una vez al día en un estudio de 12 semanas. Completaron un diario miccional de 3 días antes de las visitas durante el período de estudio, incluida la gravedad de la urgencia asociada con cada micción, utilizando la Escala de gravedad de urgencia de Indevus y la Puntuación de percepción de urgencia. También se recolectó la autoevaluación general de los pacientes sobre los beneficios del tratamiento al final del estudio y los datos de seguridad. Al final del estudio, se apreció que los episodios de urgencia diarios se redujeron significativamente desde el inicio hasta 12 semanas con el tratamiento con propiverina, en comparación con el placebo (–46,0 vs –31,3%; p = 0,005). Las variables clínicas secundarias, incluida la suma de la gravedad de la urgencia por 24 h, la gravedad de la urgencia por el vaciado y la frecuencia miccional diurna, también mejoraron significativamente en el grupo de propiverina. En general, de los pacientes tratados con propiverina, el 38,7% calificaron su tratamiento como de “mucho beneficio”, en comparación con el 15,2% del grupo placebo (p = 0,025).

Estudios con comparador activo

Tolterodina

Con el objetivo de comparar la eficacia y la seguridad de la formulación de 30 mg de liberación prolongada de propiverina con una formulación similar de 4 mg de tolterodina en pacientes con vejiga hiperactiva, se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, con control activo (Leng, 2017). Los pacientes incluidos en el estudio (324, de ellos 244 mujeres y 80 hombres) tenían edades entre 18-75 años y todos ellos eran sintomáticos; fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir propiverina ER 30 mg o tolterodina ER 4 mg diariamente durante el período de tratamiento de 8 semanas, tras completar un período de selección de 2 semanas. La eficacia se evaluó mediante un diario miccional de 3 días y la evaluación del efecto del tratamiento por parte del paciente.

Los resultados mostraron que ambos tratamientos activos mejoraron las variables incluidas en el diario miccional y en la evaluación autoinformada del paciente. El cambio desde la línea base en el número de vaciados diarios fue significativamente mayor en el grupo de propiverina en comparación con el grupo de tolterodina después de 8 semanas de tratamiento (–4,6 vs –3,8; p = 0,005). También se observaron mejoras significativas para el cambio de los episodios de incontinencia de urgencia después de 2 semanas (p = 0,026) y 8 semanas de tratamiento (p = 0,028), cuando se comparó el 30 mg de propiverina con el tolterodina ER 4 mg. Ambos tratamientos fueron bien tolerados, con una frecuencia similar de reacciones adversas. Más pacientes tratados con tolterodina suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas relacionadas con el tratamiento en comparación con propiverina g (7,4 vs 3,1%).

Solifenacina

Un ensayo multicéntrico de fase 3, doble ciego, de 12 semanas de duración (Yamaguchi, 2007) comparó la administración de solifenacina (5 y 10 mg/24 h) con placebo y propiverina (20 mg/24 h), respectivamente, en pacientes japoneses adultos con síndrome de vejiga hiperactiva. Se examinaron los cambios en el punto final en cantidad diaria de vaciados, episodios de urgencia, incontinencia, incontinencia de urgencia y episodios de nocturia, volumen por micción, restauración de la continencia y calidad de vida. De 1584 pacientes tratados, se observó que hubo mayores reducciones en el número medio de micciones diarias con solifenacina (–1,93 con 5 mg y –2,19 con 10 mg) y con propiverina (–1,87), que con placebo (–0,94; p < 0,001 para todas las diferencias). La solifenacina (5 y 10 mg) fue superior a placebo, y no inferior que la propiverina 20 mg, para esta variable. Hubo significativamente menos episodios de urgencia, incontinencia e incontinencia de urgencia con solifenacina y propiverina que con placebo, con los respectivos cambios en el placebo de –1,28; –0,72 y –0,69; solifenacina 5 mg –2,41; –1,59 y –1,45 (p < 0,001) y 10 mg de –2,78; –1,60 y –1,52 (p < 0,001), y propiverina –2,30; –1,25 y –1,19 (p < 0,001; = 0,002 y = 0,002, respectivamente). Todos los tratamientos activos versus placebo mejoraron el volumen de vaciado (p < 0,001 para todos) y la calidad de vida; la solifenacina 10 mg redujo los episodios de nocturia (p = 0,021) y los episodios de urgencia fueron significativamente mejorados (p = 0,012) y el volumen de micción (p = 0,009) frente a propiverina y solifenacina 5 mg. Solifenacina 10 mg causó más sequedad de boca (p = 0,012) y más casos de estreñimiento (p = 0,004) que la propiverina, pero las tasas de interrupción del tratamiento entre ambos grupos fueron similares. La continencia se restauró en el punto final en más de la mitad de los pacientes en tratamiento activo.

Oxibutinina

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y cruzado (Abrams, 2006) comparó los efectos de la propiverina y la oxibutinina en los parámetros de monitorización urodinámica ambulatoria, seguridad y tolerabilidad en 77 pacientes con vejiga hiperactiva. Los pacientes recibieron dos de los siguientes tratamientos durante dos períodos de 2 semanas: 20 mg de propiverina una vez al día, 15 mg de propiverina tres veces al día, 5 mg de oxibutinina tres veces al día y placebo.

Los resultados mostraron un orden consistente en la eficacia entre los grupos de tratamiento activos para la reducción media de las contracciones del detrusor (oxibutinina 15 mg ≤ propiverina 45 mg ≤ propiverina 20 mg). Las diferencias entre los grupos de 20 mg de oxibutinina y propiverina fueron estadísticamente significativas para las diversas variables urodinámicas. También se observaron diferencias estadísticamente significativas entre la oxibutinina y ambos grupos de propiverina en el índice de flujo salival y la frecuencia cardíaca (oxibutinina 15 mg < ambos regímenes de propiverina) y en la variabilidad de la frecuencia cardíaca (ambos regímenes de propiverina < oxibutinina 15 mg). La incidencia de boca seca fue significativamente más pronunciada en el grupo de oxibutinina que en cualquiera de los grupos de propiverina. El tratamiento con 45 mg de propiverina produjo las tasas más altas de estreñimiento, alteraciones de la acomodación visual y efectos sobre la frecuencia cardíaca. En definitiva, en opinión de los autores del estudio, la oxibutinina 15 mg fue más eficaz que la propiverina 20 mg en la reducción de parámetros urodinámicos sintomáticos y asintomáticos en pacientes ambulatorios.

Seguridad

Desde el punto de vista de la seguridad, la propiverina presenta un perfil toxicológico aceptable y equiparable al de otros agentes anticolinérgicos autorizados actualmente para la misma indicación, destacando por encima de todo los efectos adversos de naturaleza gastrointestinal, de intensidad mayoritariamente leve y que afectaron al doble de los pacientes tratados con propiverina que aquellos que recibieron un placebo en los estudios clínicos de referencia. El efecto adverso más frecuente (> 10%) que aparecen durante el tratamiento es la sequedad de boca; son también frecuentes (1-10%) cefalea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, trastornos visuales (especialmente, de la acomodación) y fatiga. En los estudios clínicos no se han descrito pacientes que presentaran alargamientos patológicos (> 500 ms) del intervalo QTc del electrocardiograma.

En los estudios clínicos comparativos con otros fármacos, la frecuencia de reacciones adversas fue similar con las formas de liberación retardada de propiperina 30 mg y de tolterodina 4 mg (41 vs 40%), aunque la tasa de abandonos del tratamiento por este motivo fue mayor con tolterodina que con propiverina (7,4 vs 3,1%; Leng, 2017); por su parte, la solifenacina (10 mg) produjo mayor incidencia de sequedad de boca (p = 0,012) y estreñimiento (p = 0,004) que la propiverina (20 mg), pero las tasas de abandono del tratamiento fueron similares (Yamaguchi, 2007). Finalmente, se observaron diferencias estadísticamente significativas entre oxibutinina y propiverina en el índice de flujo salival y la frecuencia cardíaca, siendo mayores con oxibutinina (15 mg) que con propiverina (20 y 45 mg) y menores en la variabilidad de la frecuencia cardíaca; ambos tratamientos produjeron trastornos de la acomodación visual. En concreto, la incidencia de sequedad de boca fue significativamente más pronunciada en el grupo de oxibutinina que con cualquiera de las dosis de propiverina, pero el tratamiento con 45 mg de propiverina produjo tasas más altas de estreñimiento, trastornos visuales y efectos sobre la frecuencia cardíaca (Abrams, 2006).

ASPECTOS INNOVADORES

La propiverina es un agente antiespasmódico química y farmacológicamente relacionado con oxibutinina y dicicloverina, autorizado para el tratamiento sintomático de la incontinencia urinaria y/o incremento de la frecuencia y urgencia urinarias en pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva. Actúa a través de un mecanismo doble, como un bloqueante inespecífico de los receptores colinérgicos y como bloqueante de los canales de calcio voltaje-dependientes de tipo L.

La eficacia y la seguridad clínicas de la propiverina han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante varios ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo y con comparadores activos (tolterodina, solifenacina, oxibutinina). En este sentido, la propiverina ha demostrado reducir el número de micciones diarias en torno a 2 con relación al placebo; el de episodios diarios de urgencia en 2,5; el de episodios diarios de incontinencia de urgencia entre 1,0 y 1,5, y el de episodios diarios de nocturia de 0,3 a 0,4, multiplicando por dos, aproximadamente, el volumen de orina por micción. Estos valores, que son relevantes clínicamente, están en el mismo rango que los registrados con otros fármacos del mismo grupo. Desde el punto de vista de la seguridad, la propiverina presenta un perfil toxicológico aceptable y equiparable al de otros agentes anticolinérgicos autorizados actualmente para la misma indicación, destacando por encima de todo los efectos adversos de naturaleza gastrointestinal (sequedad de boca, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, así como trastornos visuales, fatiga y cefalea. No parece que esté relacionada con un alargamiento patológico (> 500 ms) del intervalo QTc del electrocardiograma.

Es definitiva, un miembro más del nutrido grupo de agentes con propiedades anticolinérgicas utilizados en pacientes con vejiga hiperactiva, pero sin ninguna innovación significativa.

BIBLIOGRAFÍA

2 El tenesmo es el deseo súbito e imperioso de orinar, que es difícil posponer.

Resumen

Lonoctocog alfa es una proteína humana recombinante que sustituye al factor VIII de coagulación ausente en los pacientes con hemofilia A. Ha sido autorizado para el tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A. La eficacia y la seguridad clínicas de lonoctocog alfa han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante dos ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), multicéntricos, multinaciones y abiertos, en adultos y en niños. En el tratamiento de las hemorragias, la respuesta se evaluó como “excelente” o “buena” para más del 90% de las inyecciones lonoctocog alfa en ambos estudios de fase 3. Más del 80% de las hemorragias ocurridas se trataron con una inyección con una dosis media de 30 UI/kg en los adultos y de 35 UI/kg en los pacientes pediátricos. Las tasas medias anualizadas de hemorragias durante el tratamiento profiláctico fueron son 1,14 en adultos y de 3,69 en niños (2,12 en menores de 6 años y 5,11 con 6-11 años). El perfil de seguridad es similar al de otras preparaciones de factor VIII recombinantes. A diferencia del factor VIII nativo y otras preparaciones de factor VIII recombinantes comercialmente disponibles, lonoctocog alfa forma un fuerte enlace covalente para conectar las cadenas ligera y pesada, creando así una cadena única estable. Esto supone una mejor estabilidad intrínseca, una mayor integridad después de la reconstitución y una mayor afinidad de unión al factor von Willebrand (Pabinger-Fasching, 2016). No obstante, ya estaba disponible previamente otras formas recombinantes de factor VIII, como el efmoroctocog alfa, que permiten ofrecer una protección prolongada frente a los episodios de sangrado mediante inyecciones profilácticas cada 3 a 5 días.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La coagulación es un proceso extremadamente complejo que incluye una serie de reacciones generadas en la superficie de las células, que expresan en su superficie el factor tisular (FT), y cuyo objetivo es la formación de trombina en sitios de lesión vascular. La denominada de cascada de la coagulación considera un proceso de 3 fases: inicio, amplificación y acción de la trombina. La fase de inicio se produce tras la lesión vascular, cuando el factor VII (proconvertina) se une a las células que presentan en su superficie el factor tisular de tromboplastina (factor III), lo que conduce a la liberación proteolítica de la convertina (VIIa).

El complejo FT-VIIa facilita la generación de los factores Xa y IXa y esto causa la producción de una pequeña cantidad de trombina que inicia el proceso. La fase de amplificación se centra en la superficie de las plaquetas, activadas por la trombina, que acumulan en su superficie factores y cofactores y permiten su ensamblaje, dando lugar a complejos con actividad enzimática, como tenasa o protrombinasa, que facilitaran la fase de propagación, con la formación de grandes cantidades de trombina que favorecen la generación de fibrina y su polimerización, para dar lugar al coagulo estable, según se indica en la Figura 1.

Los trastornos asociados a una deficiencia congénita en la producción de determinados factores de la coagulación sanguínea constituyen uno de los ejemplos típicos de las metabolopatías congénitas de mayor impacto. Aunque se trata de patologías poco frecuentes, su incidencia en varias de las familias reales europeas – debido a la estrecha endogamia – las popularizó.

La más común de las coagulopatías hereditarias – en realidad, la menos infrecuente – es la enfermedad de von Willebrand, un trastorno congénito transmitido autosómicamente, caracterizado por el déficit cualitativo y/o cuantitativo del factor de von Willebrand(factor vW). Se ha calculado que en determinadas áreas puede llegar a afectar al 1% de la población, aunque los pacientes con problemas hemorrágicos graves no son numerosos. El déficit de factor VIII se conoce como hemofilia A y afecta 6 de cada 100.000 personas a nivel europeo; por tanto, se puede considerar como una enfermedad rara (menos de 5 casos por 10.000 habitantes, en la Unión Europea), al igual que el resto de la coagulopatías hereditarias, aún menos frecuentes que la hemofilia A, salvo la mencionada enfermedad de von Willebrand. Por su parte, la deficiencia de factor IX se conoce como hemofilia B y afecta a uno de cada 30.000 varones. Según la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), en 2016 había en España alrededor de 3.000 pacientes con hemofilia (un 85% con hemofilia A y un 15% con hemofilia B); en el caso de la hemofilia A, el 96% de los casos se trata de varones y un 94% de los casos de hemofilia B.

Todas estas coagulopatías tienen una herencia autosómica recesiva. Clínicamente se expresan con hemorragias de intensidad variable, manifestándose una mayor gravedad en los casos homocigóticos, en los que existe una muy baja concentración de factor de coagulación. Los dos tipos principales de hemofilia (A y B) se transmiten de forma recesiva ligada al sexo (concretamente, en el cromosoma X del par 23), de tal forma que el 100% de las hijas de hemofílicos son portadoras y el 50% de los hijos de mujeres portadoras manifiestan la forma clínica de la hemofilia.

Existe un buen número de enfermedades genéticas ligadas a la pareja cromosómica sexual (XX en las mujeres y XY en los varones). Como los hombres la pareja es heterogénea (XY) sólo tienen una copia de los genes de cada uno de los dos cromosomas (X e Y), por lo que no existen otra copia del gen que puedan contrarrestar la función defectuosa del alelo anómalo situado en dicho cromosoma. Este es el caso de las hemofilias.

La inversión en la secuencia de ADN que se encuentra en el intrón 22 del gen del factor VIII es la anomalía molecular más frecuentemente detectada en pacientes con hemofilia A grave, siendo responsable de la enfermedad en el 45% de los casos. Aproximadamente el 50% de hemofílicos con afección grave y la práctica totalidad de hemofílicos con diátesis hemorrágica moderada o leve presentan mutaciones puntuales. En cambio, en la hemofilia B las deleciones parciales o completas del gen representan el principal defecto molecular.

El gen humano del factor VIII (F8) se encuentra en la banda más distal (Xq28) del brazo largo del cromosoma X y está formado por una secuencia de 186.000 bases (186 kb) dividida en 26 exones y 25 intrones. El factor VIII se expresa principalmente en el hígado, en las células endoteliales sinusoidales. La proteína precursora del factor VIII contiene dominios de homología interna y su estructura desde el extremo amino (-NH2) al carboxilo (-COOH) sigue una secuencia A1-A2-B-A3-C1-C2, en la que el dominio B es escindido para formar el Factor VIII, que es activado por la trombina.

La hemofilia A puede aparecer como consecuencia de muy diversas mutaciones en el gen F8, de las que aproximadamente un tercio son de novo, es decir, en pacientes sin historial familiar, como ocurre también en la hemofilia B. Entre estas mutaciones se incluyen inversiones (por ejemplo, la inversión de intrón 22); supresiones grandes – que se asocian con formas clínicas graves de hemofilia y un mayor riesgo de anticuerpos inhibidores –, inserciones, duplicaciones y reordenamientos cromosómicos. Las mutaciones puntuales, deleciones o inserciones pequeñas y mutaciones sin sentido están vinculados a formas clínicas específicas, de relevancia algo menor.

La expresión clínica más característica de todas las formas de hemofilia es la hemorragia, que se manifiesta en múltiples niveles y localizaciones orgánicas: muscular, sistema nervioso central, partes blandas y, muy especialmente, en las articulaciones. La gravedad de las manifestaciones clínicas suele estar en relación con la cantidad de factor existente:

1. Forma grave. Cuando la actividad funcional del factor de la coagulación es indetectable, es decir inferior al 1%. Habitualmente se trata de pacientes con sangrado espontáneo antes de los 6 meses de edad o hemorragia intracraneal en el parto.
2. Forma moderada. Los niveles de factor se encuentran entre el 1 y el 5% de lo normal. El sangrado aparece generalmente antes de los dos años de edad, tras producirse traumas mínimos o pequeñas maniobras exploratorias invasivas.
3. Forma leve. Los niveles de factor VIII o IX son superiores al 5% e inferiores al 40%. El sangrado es raro y puede aparecer ante traumatismos importantes o tras intervenciones quirúrgicas.

La hemartrosis o hemorragia articular es la forma de sangrado más frecuente (65-90%), hasta el punto de que constituye el sello distintivo de las hemofilias. En pacientes con hemofilia A o B grave, más del 90% de todos los episodios hemorrágicos se producen en las articulaciones, y 80% de estos representan hemartrosis de los tobillos, rodillas y codos; es menos habitual en la articulación del hombro. En cualquier caso, la hemartrosis produce dolor, tumefacción e impotencia funcional.

Por detrás de la hemartrosis, en orden de frecuencia, los hematomas musculares suponen el 30% de las complicaciones hemorrágicas. Pueden complicarse con síndromes compartimentales e incluso shock hemorrágico; a la larga producen atrofia muscular. Finalmente, la hemorragia intracraneal es la complicación más grave, pero apenas constituye entre el 2 y 13% de las complicaciones hemorrágicas. Si no hay un tratamiento rápido puede causar la muerte. Los hemofílicos también pueden presentar complicaciones hemorrágicas en otras localizaciones, destacando la hematuria y la hemorragia gastrointestinal y orofaríngea.

La incidencia de sangrado en los pacientes con hemofilia durante el período neonatal oscila entre un 20% y un 44%, mientras que la hemorragia intracraneal (HIC) aparece en un 3,5-4% de los neonatos con hemofilia, aunque la cifra podría ser mayor si se incluyen las asintomáticas.

Hace ya más de 150 años que se conocen los beneficios de la transfusión de sangre para controlar la hemorragia relacionada con hemofilia y hace casi un siglo (1923), que Feissly demostrara la superioridad de plasma sobre la sangre total para este fin. La introducción en la década de 1970 de los concentrados con factores derivados del plasma permitió un tratamiento mucho más eficaz y funcional, así como una notable reducción de la morbilidad y mortalidad asociadas a la hemorragia.

Esta favorable evolución del tratamiento de restauración o de reemplazocon los factores de coagulación implicados en las coagulopatías hereditarias sufrió a principios de la década de los años 80 del pasado siglo un grave revés. Nada menos que tres de cada cuatro pacientes con hemofilia grave acabaron infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y prácticamente todos con el de la hepatitis C (VHC), como consecuencia de la transfusión de concentrados de plasma contaminados. En las décadas siguientes, la seguridad de estos productos se convirtió un elemento clave y derivó en la producción de concentrados no contaminados biológicamente, gracias a la incorporación de dobles sistemas de inactivación viral. A ello, cabe agregar la disponibilidad de análogos recombinantes de los factores naturales, carentes por completo de riesgo de contaminación por virus humanos.

Sin embargo, tanto los medicamentos de origen extractivo, a partir de plasma humano, como los de origen recombinante siguen teniendo un problema importante que puede limitar o incluso anular su utilidad: la producción de inhibidores en la sangre de los pacientes.

Los objetivos principales de la terapia son prevenir la hemorragia y en su caso tratarla, así como sus complicaciones y secuelas, restaurar y mantener la función articular e integrar a los pacientes en la vida social normal. Para ello, los hemofílicos A moderados y leves se pueden tratar con desmopresina y antifibrinolíticos en un buen número de ocasiones; por el contrario, en las formas graves, es preciso utilizar un tratamiento sustitutivo con factor VIII o IX, según sea el caso, el cual puede ser concentrado plasmático purificado o recombinante. En todos los casos, la cantidad de factor a infundir depende de la gravedad de la hemorragia. Así, para combatir hemorragias graves o de riesgo vital se debe alcanzar un 100% de factor circulante. Ante una hemartosis, el tratamiento debe ser lo más precoz posible (antes de 4 horas) y ante la duda, siempre se debe tratar. El objetivo de factor a conseguir es de un 30-50% (habitualmente 20-40 U/kg de factor VIII y 30-60 U/kg de factor IX).

En recién nacidos con sospecha de hemofilia se recomienda administrar vitamina K por vía intravenosa a través de los vasos umbilicales. En caso de que no sea posible, otra alternativa es la vía oral, con una dosis de carga de 1 mg, seguida de 25 µg durante varios días.

La desmopresina es un análogo sintético de la vasopresina capaz de liberar del endotelio factor vW vascular al torrente circulatorio, con aumentos de 4-5 veces su valor basal y durante 8-10 horas. Los efectos adversos son ligeros, habiéndose descrito enrojecimiento facial, cefalea, hipotensión y taquicardia. La desmopresina se administra por vía endovenosa o intranasal y debe considerarse como primera opción terapéutica en pacientes con hemofilia A leve y hemorragias leves o moderadas o procedimientos invasivos menores. Para las hemorragias mucocutáneas se ha mostrado especialmente útil la administración de ácido tranexámico.

La actividad de los factores de coagulación se expresa en unidades internacionales (UI), que corresponden al 100% de actividad del correspondiente factor en 1 ml de plasma de donantes sanos. La administración de 1 UI/kg de peso aumenta 1-2% de su nivel en plasma. En general, los pacientes con enfermedad grave aumentan 1% después de la primera inyección mientras que el aumento del 2% solo se produce cuando se consigue un equilibrio entre los compartimentos intra y extravascular. En cualquier caso, los regímenes de dosificación habituales se basan en ajustes según el peso de los pacientes, pero la mejor comprensión de la respuesta farmacocinética de un individuo ha demostrado ser más eficaz en la predicción de los niveles de factor de coagulación que protegen contra episodios de sangrado.

El desarrollo de la artropatía hemofílica está directamente relacionado con el número de episodios de sangrado, aunque algunos estudios sugieren que el deterioro de las articulaciones puede ocurrir incluso sin evidencia clínica de hemartrosis. La artropatía, una vez establecida, es irreversible y progresiva; por lo tanto, la profilaxis, definida como la administración a largo plazo regular de los correspondientes factores implicados para prevenir hemorragias articulares, constituye el eje central de la gestión para los niños con hemofilia severa.

La profilaxis primaria consiste en la infusión regular de concentrados del factor deficitario, que se mantiene durante más de 46 semanas al año, y es iniciada antes de la aparición de alteraciones articulares. Hay datos clínicos que demuestran que la profilaxis iniciada a temprana edad protege contra el daño de las articulaciones y disminuye la frecuencia de las hemartrosis y otras hemorragias.

Como ya se ha indicado, el desarrollo de un inhibidor es la complicación más importante del tratamiento de restauración en el paciente hemofílico. Se trata de una inmunoglobulina IgG policlonal – la más común es la de tipo IgG4 – que se une a los dominios funcionales del factor VIII e impide la interacción con los factores de la coagulación relacionados. Los inhibidores que reconocen epítopos propios del dominio A2 (aminoácidos 484-508) o A3 (aminoácidos 1811-1818) suelen bloquear de forma directa los lugares de unión de alta afinidad del factor VIII activado con el factor IX activado y el factor X, impidiendo la formación del complejo tenasa. Los inhibidores dirigidos contra el dominio C2 (aminoácidos 2181 y 2243) suelen interferir en la unión del factor VIII a fosfolípidos y al factor von Willebrand. En general aparece tras las primeras exposiciones al factor – por término medio al cabo de 10-12 días de exposición – y con una frecuencia del 20-30% en los pacientes con hemofilia A grave.

Es recomendable realizar una detección precoz mediante la realización de determinaciones analíticas cada cinco dosis administradas, hasta la vigésima dosis y, posteriormente, cada 10 dosis hasta los 50 días. Superadas las 150 dosis, el riesgo de que aparezca baja notablemente, por lo que es suficiente un control anual. También se realiza una determinación antes de una intervención quirúrgica cuando se cambie el tipo de concentrado administrado, y si se observa ineficacia del tratamiento en el control de un episodio hemorrágico.

La elección del tratamiento hemostático está condicionada por el nivel o título del inhibidor (alto o bajo), y la respuesta después de una nueva estimulación. Se considera como inhibidor de título bajo aquél por debajo de 5 unidades Bethesda por mililitro (UB/ml), que se mantiene a pesar de la estimulación con sucesivas administraciones de factor VIII. Se considera además como de bajo título y alta respuesta cuando se observa una respuesta rápida (alrededor de siete días) después de la administración de una dosis. Los pacientes con inhibidor de bajo título y poco respondedores son tratados con dosis más elevadas de factor VIII, y un control estrecho de sus niveles. Para el cálculo de las dosis necesarias se debe tener en cuenta que se precisa una cantidad para neutralizar el efecto del inhibidor, más la cantidad de factor necesario para alcanzar los niveles terapéuticos deseados, de ahí la necesidad de un control estricto y personalizado. En pacientes con título alto puede disminuir el título en ausencia de administración de factor VIII durante periodos prolongados de tiempo. En caso de pacientes con título alto de inhibidor deben ser tratados con agentes capaces de inducir la hemostasia en ausencia de factor VIII o factor IX.

La mayoría de los pacientes con hemofilia A sometidos a un tratamiento profiláctico reciben tres dosis semanales o una dosis cada dos días de 25-40 UI/kg, aunque, es habitual el tratamiento a demanda.

ACCIÓN Y MECANISMO

Lonoctocog alfa es una proteína humana recombinante que sustituye al factor VIII de coagulación ausente en los pacientes con hemofilia A. Ha sido autorizado para el tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A.

Tras su perfusión, el factor VIII se une al factor von Willebrand (vW) en la sangre formando un complejo que es escindido al activarse la cascada de coagulación, transformándose el factor VIII en factor VIII activado (VIIIa) y liberando el factor vW; a partir de ese proceso, el factor VIIIa actúa como cofactor del factor IXa, lo cual facilita la activación del factor X a Xa, el cual, a su vez, convierta la protrombina en trombina y ésta el fibrinógeno en fibrina, responsable último de la constitución del coágulo sanguíneo. Lonoctocog alfa ha demostrado una mayor afinidad relativa por el factor de von Willebrand en relación con el factor VIII recombinante de longitud completa.

ASPECTOS MOLECULARES

Lonoctocog alfa es una forma recombinante de factor VIII de cadena sencilla en la que se eliminaron la mayoría del dominio B y 4 aminoácidos del dominio a3 ácido adyacente (aminoácidos 765 a 1652 del factor VIII de longitud completa, incluidos el sitio de escisión de furina). El nuevo enlace formado de la cadena pesada y ligera del factor VIII introduce un nuevo sitio de N-glicosilación. La molécula completa consiste en un glucopéptido de cadena lineal con un peso molecular de aproximadamente 170 kDa, que presenta ocho puentes disulfuro (-S-S-) que estabilizan la estructura tridimensional; contiene seis sitios de N-glicosilación, mientras que la O-glicosilación es muy limitada. La mayor parte de los residuos de tirosina están sulfatados.

Tras la activación por la trombina y la eliminación de los dominios residuales B y a3, la molécula formada tiene una secuencia de aminoácidos idéntica a la del factor VIII activado formada a partir de factor VIII endógeno de longitud completa.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de lonoctocog alfa han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante dos ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), multicéntricos, multinaciones y abiertos.

El estudio 1001 (EMA, 2016) es un ensayo clínico de fases 1/3, incluyendo con un subestudio quirúrgico, realizado en pacientes con hemofilia A de 12 a 64 años de edad, con el fin de caracterizar el perfil farmacocinético del lonoctocog alfa, demostrar la eficacia en la prevención y el tratamiento de episodios hemorrágicos, usado tanto a demanda como de forma profiláctica, así como su utilidad en la profilaxis quirúrgica en estos pacientes. En él, se incluyeron a 146 sujetos a un régimen profiláctico, de los que 79 (54%) fueron asignados a un régimen de 3 veces por semana y 47 (32%) a un régimen de 2 veces por semana, con medianas de dosis de 35 y 30 UI/kg por inyección, respectivamente, y una mediana de consumo anual durante todos los regímenes profilácticos de 4.283 UI/kg anual. Los pacientes tenían valores medianos de 29 años de edad (12 a 64), 75 kg (27 a 120) de peso y un 72% eran de raza blanca (caucásica).

El 78% (21) de los pacientes tratados a demanda y el 96% (140) de los tratados en régimen profiláctico finalizaron el estudio (8,5 meses de media). La variable primaria fue la tasa de éxito del tratamiento, definido como una calificación de “excelente” o “bueno” en la evaluación clínica general del investigador de la eficacia hemostática en escala de 4 puntos. En este sentido, la tasa de eficacia fue del 92%, tanto en los tratados a demanda como profilácticamente. En los primeros, el 83% requirieron una única dosis para alcanzar la hemostasia, y un 12% adicional requirió una segunda dosis; solo un 5% requirieron dosis adicionales. La tasa anualizada de hemorragias fue de 19,5 (IC95% 17,8 a 21,3) en el tratamiento a demanda y de 1,6 (IC95% 1,3 a 1,8), con una tasa comparativa profilaxis/a demanda de 0,08 (IC95% 0,07 a 0,10; p < 0,0001).

El tratamiento perioperatorio (profilaxis quirúrgica) se realizó en de 16 intervenciones quirúrgicas mayores en 13 sujetos. La tasa de éxito del tratamiento fue del 100%, según la evaluación clínica general del investigador sobre la eficacia hemostática. El volumen medio de pérdida de sangre durante el subestudio quirúrgico fue menor que los niveles predichos, mientras que el volumen de glóbulos rojos concentrados transfundidos fue consistente con los niveles predichos. Los niveles de hemoglobina se mantuvieron cerca de los niveles basales, con una ligera reducción en el período postoperatorio. Las dosis de lonoctocog alfa administradas durante el subestudio quirúrgico estuvieron en el rango esperado para alcanzar la eficacia basada en las guías clínicas, tanto antes como después de la cirugía (valores medios de 68,3 UI/kg preoperatorios y 37,0 UI/kg intraoperatorio) y durante los 14 días del período posquirúrgico (704,0 UI/kg). El volumen medio de pérdida de sangre durante el subestudio quirúrgico (73,3 ml) fue menor que el volumen predicho (259,3 ml).

El estudio 3002 fue realizado en pacientes pediátricos (< 12 años) con hemofilia A, en el que se incluyeron a 84 pacientes con una edad media de 7 (1-11), de los 35 tenían < 6 años y 49 tenían entre 6 y 11. La mediana de peso era de 27,6 kg y un 73% era de raza blanca (caucásica). De los 81 pacientes que recibieron tratamiento profiláctico, 43 (53%) fueron asignados a un régimen de 2 veces a la semana y 25 (31%) fueron asignados a un régimen de 3 veces a la semana, con una mediana de dosis de 35 y 32 UI/kg por inyección, respectivamente.

Los resultados mostraron una tasa de éxito del 96,3% (334 de 347 episodios; IC95% 91,3 a 98,4%), siendo similar entre los dos grupos de edad (de 0 a <6 años: 94,0%; ≥6 a 11 años: 96,6%). Globalmente, el 95,7% requirieron una (85,9%) o dos dosis (9,8%) para alcanzar la hemostasia; en concreto, en los pacientes tratados a demanda, el 99,2% requirieron una única dosis para alcanzar la hemostasia; solo un 0,8% requirieron más de dos dosis; por su parte, en los pacientes tratados de forma profiláctica, el 93,4% requirieron una (77,8%) o dos dosis (15,8%). La mediana de la dosis para tratar un acontecimiento hemorrágico fue de 27,6 UI/kg (25,9 en tratamiento a demanda y 37,0 en profilaxis).

Las reacciones de hipersensibilidad afectan hasta un 10% de los pacientes, consistiendo generalmente en angioedema, ardor y hormigueo en el lugar de la inyección, escalofríos, sofocos, erupción cutánea con picor en todo el cuerpo, dolor de cabeza, sarpullido, hipotensión, letargo, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión torácica, hormigueo, vómitos y sibilancias. Existe el riesgo asociado a los medicamentos que contienen factor VIII de que algunos pacientes desarrollen anticuerpos inhibidores contra el factor VIII, aunque por el momento no se han descrito en los ensayos clínicos con lonoctocog alfa.

ASPECTOS INNOVADORES

Lonoctocog alfa es una proteína humana recombinante que sustituye al factor VIII de coagulación ausente en los pacientes con hemofilia A. Ha sido autorizado para el tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A. Lonoctocog alfa ha demostrado una mayor afinidad relativa por el factor de von Willebrand en relación con el factor VIII recombinante de longitud completa. La unión del factor VIII con el factor von Willebrand (vW) en la sangre da lugar a un complejo que es escindido al activarse la cascada de coagulación, transformándose el factor VIII en factor VIII activado (VIIIa) y liberando el factor vW; a partir de ese proceso, el factor VIIIa actúa como cofactor del factor IXa, lo cual facilita la activación del factor X a Xa, el cual, a su vez, convierte la protrombina en trombina y ésta el fibrinógeno en fibrina, responsable último de la constitución del coágulo sanguíneo.

La eficacia y la seguridad clínicas de lonoctocog alfa han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante dos ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), multicéntricos, multinaciones y abiertos, en adultos y en niños. En el tratamiento de las hemorragias, la respuesta se evaluó como “excelente” o “buena” para más del 90% de las inyecciones lonoctocog alfa en ambos estudios de fase 3. Más del 80% de las hemorragias ocurridas se trataron con una inyección con una dosis media de 30 UI/kg en los adultos y de 35 UI/kg en los pacientes pediátricos. La tasas medias anualizadas de hemorragias durante el tratamiento profiláctico fueron son 1,14 en adultos y de 3,69 en niños (2,12 en menores de 6 años y 5,11 con 6-11 años).

El perfil de seguridad es similar al de otras preparaciones de factor VIII recombinantes. Las reacciones de hipersensibilidad afectan hasta un 10% de los pacientes, aunque son manejables y generalmente consisten en angioedema, ardor y hormigueo en el lugar de la inyección, escalofríos, sofocos, erupción cutánea con picor en todo el cuerpo, dolor de cabeza, sarpullido, hipotensión, letargo, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión torácica, hormigueo, vómitos y sibilancias. No se ha descrito la formación de anticuerpos inhibidores.

A diferencia del factor VIII nativo y otras preparaciones de factor VIII recombinantes comercialmente disponibles, lonoctocog alfa forma un fuerte enlace covalente para conectar las cadenas ligera y pesada, creando así una cadena única estable. Esto supone una mejor estabilidad intrínseca, una mayor integridad después de la reconstitución y una mayor afinidad de unión al factor von Willebrand (Pabinger-Fasching, 2016). No obstante, ya estaba disponible previamente el efmoroctocog alfa, probablemente el primer tratamiento para la hemofilia A que permitió ofrecer una protección prolongada frente a los episodios de sangrado mediante inyecciones profilácticas cada 3 a 5 días (Cuéllar, 2016).

Es importante tener en cuenta que una respuesta hemostática normal requiere tanto factor VIII (FVIII) como factor de von Willebrand (FvW). Normalmente, ambos factores circulan en el plasma sanguíneo como un complejo no covalente, y cada uno tiene una función crítica en el mantenimiento de la hemostasia. Además, la interacción entre ellos desempeña un papel crucial en la función, inmunogenicidad y eliminación del FVIII, donde el FvW sirve esencialmente como una forma de protección – chaperona – para el FVIII. Se han desarrollado varias formas recombinantes de FVIII para la hemofilia A, con el objetivo de aumentar la vida media del FVIII (~12 horas) y reducir la frecuencia de dosificación mediante el uso de técnicas de bioingeniería que incluyen PEGilación, proteínas de fusión Fc y diseño de cadena única. Sin embargo, estos enfoques han logrado solo aumentos moderados en la semivida de eliminación de 1,5 a 2 veces. La eliminación de todas las formas recombinantes, normales, pegiladas o de cadena única está regulada en gran medida por interacción con el factor von Willebrand (FvW), por lo que la semivida de éste (~15 horas) parece ser el auténtico factor limitante que ha limitado la utilidad de los intentos de ampliar la vida media de FVIII. Por consiguiente, se parece evidente que se requiere un mejor conocimiento de la interacción entre el FVIII y el FvW con el fin de desarrollar nuevas estrategias biotecnológicas destinadas a la obtención de productos que prolonguen la semivida de eliminación de FvW o, al menos, que limiten la eliminación del FVIII mediada por el FvW (Pipe, 2016).

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

Elotuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente al SLAMF7 (miembro 7 de la Familia de Moléculas de Señalización de la Activación de Linfocitos), activando directamente las células citotóxicas naturales (Natural Killers), aunque también se dirige al SLAMF7 de las células de mieloma y facilita la interacción con las células asesinas naturales para mediar la muerte de las células de mieloma a través de citotoxicidad mediada por anticuerpos. Ha sido autorizado para el tratamiento en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo. Los datos clínicos indican que la adición de elotuzumab mejora la eficacia de la combinación de lenalidomida y dexametasona sobre la supervivencia libre de progresión (19,4 vs 14,9 meses) y la tasa de respuestas globales (79 vs 66%). Desde el punto de vista de la seguridad, el elotuzumab incrementa la incidencia de efectos adversos graves de la combinación lenalidomida-dexametasona; 65 vs 57%), siendo los eventos adversos más comunes linfopenia, neumonía, fatiga, diarrea, trombosis venosa profunda, fiebre y herpes zóster. Aunque elotuzumab más lenalidomida y dexametasona es un régimen prometedor para los pacientes con mieloma múltiple, es solo uno de los varios regímenes recomendados para cuadros recidivantes o refractarios, en los que los factores clave en la selección de pacientes deben considerar los efectos adversos, los tratamientos previos recibidos y las consideraciones de coste del tratamiento. En definitiva, una adición de cierto interés que amplía el número de opciones a considerar y, con ello, las posibilidades de ajustar de forma más personalizada el tratamiento al perfil específico de cada paciente.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

El mieloma múltiple o mieloma de células plasmáticas es un agresivo tumor hematológico maligno de linfocitos B, que presenta algunas características similares a la leucemia. Supone aproximadamente el 1% de los casos de cáncer y, específicamente, el 10% de los hematológicos; sin embargo, dado su actual carácter de incurable, supone el 2% de la mortalidad por cáncer y el 20% de la de los cánceres hematológicos. La incidencia en la Unión Europea es de 4,5-6,0 casos por cada 100.000 habitantes/año y la mortalidad es de 4,1/100.000/año; la supervivencia a los cinco años está en torno al 47%.

La mediana de edad de diagnóstico se sitúa en torno a los 65 años y solo un 2% de los casos diagnosticados corresponden a pacientes menores de 40 años. Es algo más común en varones que en mujeres (1,4:1). En general, los países del sur de Europa – España entre ellos – tienen tasas de incidencia y mortalidad más bajas que los del norte; sin embargo, tanto en unos como en otros la mortalidad por esta patología está creciendo. En España se registran entre 1.500 y 2.000 casos al año (40 nuevos casos por cada millón de habitantes), cifras que alcanzan globalmente en la Unión Europea cerca de 30.000 casos. Su incidencia en España es de 1,5-2,5 por cada 100.000 en menores de 65 años, pero sube a 25-30 a partir de esa edad.

El mieloma múltiple forma parte de las denominadas gammapatías monoclonales, un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por una producción anormal de inmunoglobulinas y la aparición de tumores de células plasmáticas. Las células plasmáticas malignas características del mieloma múltiple – células mielomatosas – se acumulan en la médula ósea y pueden llegar al torrente sanguíneo, provocando una alteración de la función de la médula ósea normal, daños óseos y alteración de la función inmune. Las células mielomatosas pueden también formar tumores localizados, los plasmocitomas, que pueden tener una localización tanto ósea como extraósea; justamente es cuando coexiten varios plasmocitomas, con diversas localizaciones, es cuando se emplea apropiadamente el término mieloma múltiple.

La característica típica de la célula mielomatosa es la producción y liberación al torrente circulatorio de una inmunoglobulina monoclonal, denominada proteína M, pero también conocida como proteína mielomatosa, para-proteína o proteína en pico (esto último es debido a la determinación mediante electroforesis). Se trata de una inmunoglobulina producida como consecuencia de la aparición de una o más mutaciones en los genes responsables de la producción de inmunoglobulinas en la célula mielomatosa.

La proteína M tiene una secuencia de aminoácidos y una estructura anormales en relación a las inmunoglobulinas fisiológicas, lo que provocan la adherencia entre las moléculas y con las estructuras celulares y tisulares tejidos: células sanguíneas, pared de los vasos sanguíneos u otros componentes de la sangre. Todo ello provoca la disminución del flujo sanguíneo, causando un síndrome de hiperviscosidad. En un 30% de los casos se produce una mayor cantidad de cadenas livianas que las requeridas para combinar con las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, dando lugar a la proteína de Bence-Jones. Esta tiene un peso molecular de 22 kDa (kilodaltons) y es lo suficientemente pequeña como para ser excretada con la orina y producir un aumento de nivel de proteínas urinarias. Estas proteínas también pueden adherirse entre sí o con otros tejidos (como la inmunoglobulina completa), dando lugar a amiloidosis (depósitos proteicos en cualquier tejido del organismo, como riñón, tejido nervioso o músculo cardíaco) o a la enfermedad de depósito de cadenas livianas(las cadenas livianas se depositan al azar, pero especialmente en los pequeños vasos del ojo o del riñón). Las proteínas monoclonales anormales también tienen pueden provocar un amplio abanico de perturbaciones fisiológicas, al unirse a los factores de la coagulación (dando lugar a trastornos diversos de coagulabilidad) y a otras sustancias circulantes, con diversas consecuencias hormonales y metabólicas.

La beta 2 microglobulina (β2M) es una pequeña proteína cuyos niveles se encuentran elevados en pacientes con mieloma en actividad, aunque un 10% de los pacientes con mieloma no la producen. Precisamente, el estadiaje internacional del mieloma múltiple se basa en las concentraciones en suero de albúmina y de microglobulina β2: el estadio I se caracteriza por niveles de β2M inferiores a 3,5 mg/L y de albúmina mayores de 3,5 g/L; el II por β2M < 3,5 mg/L y de albúmina < 3,5 g/L, o bien β2M de 3,5 a 5,5 mg/L; finalmente, el estadio III se caracteriza por β2M > 5,5 mg/L. Estos estadios se asocian con valores medianos de supervivencia progresivamente inferiores: I (62 meses), II (44) y III (29).

La etiología del mieloma múltiple es poco conocida. No obstante, se ha asociado el mieloma múltiple con la exposición a radiaciones ionizantes. Igualmente, el riesgo parece ser mayor si existen exposiciones ocupacionales relacionadas con la agricultura, refinerías, industrias del corcho, del metal, del plástico o de la madera, o si se ha trabajado como conductor de camiones. Algunos estudios apuntan también hacia la asociación con algunas substancias químicas como asbesto, benceno, pesticidas o pinturas y disolventes. Se ha sugerido la posible relación con algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide.

El crecimiento descontrolado de las células mielomatosas tiene como una importante consecuencia la destrucción del esqueleto, la insuficiencia de la médula ósea, hipervolemia e hiperviscosidad sanguíneas, supresión de la producción de inmunoglobulinas normales e insuficiencia renal. Sin embargo la enfermedad puede permanecer asintomática durante muchos años. En la fase sintomática, el dolor óseo es el cuadro de presentación más común. Las células mielomatosas y el aumento del número de osteoclastos parecen ser las responsables de la destrucción ósea. Los factores endocrinos locales que regulan la formación y remodelación ósea son una auténtica miríada y consisten mayoritariamente en citocinas y factores de crecimiento producidos por células del sistema inmunitario y del hematopoyético. El mecanismo que produce la activación de osteoclastos es complejo, pero se ha observado que participan diversas citocinas locales, tales como interleucinas (IL-1b, IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), quimiocinas como las MIP-1 e las integrinas implicadas en el proceso de adhesión celular.

Entre las citocinas implicadas en el mieloma múltiple, quizá la mejor caracterizada sea la IL-6, producida fundamentalmente por las células madre de la médula ósea y los macrófagos. La IL-6 parece ser un importante mediador para el crecimiento, supervivencia y migración celular del mieloma, e incluso de la resistencia a la quimioterapia. Actúa como un estímulo paracrino de las células plasmáticas; por otro lado, la adhesión de las células plasmáticas al estroma de la médula ósea incrementa la secreción por éste de IL-6, lo que forma un auténtico sistema de retroalimentación – un círculo vicioso – que potencia la tumorigénesis plasmática; en definitiva, la IL-6 parece tener un papel fundamental en la patología del mieloma múltiple, potenciando la supervivencia de las células plasmáticas e inhibiendo su apoptosis. El efecto acumulativo de este complejo ambiente bioquímico da lugar a un desequilibrio de las fuerzas anti- y proapoptóticas dentro de las células de mieloma, favoreciendo la expansión clonal desregulada y la proliferación tumoral.

Actualmente, se considera que los factores efectores finales que regulan la remodelación ósea forman parte de la superfamilia del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y de la de su receptor. Entre ellos puede citarse el RANKL (Ligando del Receptor del Activador del Factor Nuclear Kappa-B), cuya producción es máxima en las células indiferenciadas del estroma osteoclástico y se reduce a medida que madura el fenotipo osteoblástico. Estimula la diferenciación, supervivencia y fusión de las células precursoras de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida útil. Como resultado permite la expansión de la masa osteoclástica activa capaz de formar sitios de resorción ósea.

El tejido nervioso es afectado con frecuencia en los pacientes con mieloma, tanto por los efectos directos de los anticuerpos de las proteínas mielomatosas frente a la mielina, o por el depósito de fibrillas proteicas (amiloide). Estos efectos resultan en neuropatías periféricas. Por la susceptibilidad a las infecciones, las infecciones virales de los tejidos nerviosos son muy frecuentes, en especial por varicela zoster y parálisis de Bell. Tanto en el hueso como en los tejidos blandos puede producirse una compresión o desplazamiento de los nervios procedentes de la médula espinal o del tallo cerebral.

La predisposición a las infecciones es quizá el rasgo más característico de los pacientes con mieloma junto con la enfermedad ósea, debido a la inhibición de las funciones inmunes normales: producción deficitaria de anticuerpos normales, daño de la función de los linfocitos T y activación anómala de la función monocito/macrófago. Los pacientes con mieloma son particularmente susceptibles a las infecciones virales y a las infecciones con bacterias encapsuladas como el neumococo.

Aunque el mieloma múltiple se considera actualmente como incurable, la tasa de supervivencia relativa a 5 años ha aumentado del 30% desde la década de los 80 del pasado siglo a prácticamente el 50% en la primera década del siglo XXI, posiblemente debido a los avances recientes en el tratamiento convencional y la disponibilidad de nuevas terapias.

El tratamiento tradicional se basa en la supresión de las células mielomatosas mediante quimio y/o radioterapia, asociado eventualmente a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas. El fármaco antineoplásico más comúnmente utilizado es el melfalán, que continúa siendo el mejor agente único para el tratamiento del mieloma múltiple. La mayoría de los pacientes responden, particularmente cuando se lo utiliza combinado con prednisona. La asociación melfalán/prednisona (protocolo MP) es utilizada frecuentemente, dando lugar a respuestas objetivas en el 60% de los pacientes, manifestada por un 50% mejora en los niveles de proteína M, en los recuentos sanguíneos y en otros resultados bioquímicos, además de la mejoría de varios síntomas de la enfermedad, como el dolor óseo y la fatiga. La ciclofosfamida puede reemplazar el melfalán con una actividad antimielomatosa similar a la de éste. Asimismo, en pacientes con mieloma múltiple, los resultados alcanzados con bendamustina son, como mínimo, equiparables a los obtenidos con melfalán; incluso, la tasa de respuestas completas es sustancialmente mayor con bendamustina y el porcentaje de pacientes supervivientes a los cinco años también, aunque en ambos casos moderado (29% vs 19%).

Aunque se han desarrollado combinaciones quimioterápicas más complejas con respuestas similares, o incluso ligeramente mejores, no está claro que sean de primera elección. De hecho, el protocolo MP sigue considerándose como el estándar terapéutico de inicio, dejando las combinaciones más complejas como una segunda línea para aquellos pacientes que no alcanzan una respuesta satisfactoria.

Diferentes líneas de investigación han facilitado la incorporación de otros agentes antineoplásicos, de carácter más selectivo, como es el caso del bortezomib, un inhibidor del proteasoma 26S, el cual resulta ser una herramienta celular fundamental en el control del ciclo vital celular y de la apoptosis, particularmente en el ámbito tumoral. El bortezomib fue autorizado en 2004 para el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el último de estos tratamientos. Los datos clínicos disponibles indican unas tasas de respuesta del orden del 35% para respuestas completas y parciales, con tiempos de progresión de la enfermedad de 9 a 13 meses para estos pacientes respondedores, bastante superiores a los descritos en la bibliografía para los pacientes con mieloma múltiple refractario o ­recidivante (alrededor de tres meses). El carfilzomib supone una evolución en el ámbito de los inhibidores del proteasoma. Su efecto irreversible y su mayor selectividad sobe la función enzimática de tipo quimotripsina del proteasoma en relación a su antecesor, el bortezomib, se traduce en un efecto antitumoral más potente y eficaz (con mayor supervivencia libre de progresión y reducción de la tasa de progresión tumoral) que el de éste, pero también algo más tóxico.

Algunos estudios premiliminares mostraron que la talidomida es capaz de producir una significativa respuesta en pacientes con mieloma, con tasas de respuesta del orden del 25% en pacientes con mieloma recidivante/refractario, en su mayoría, después de un doble trasplante. El problema que plantea este tratamiento es el de la toxicidad. De hecho, la talidomida comenzó a ser investigada tan solo cuatro años después de su retirada por su desgraciada implicación en numerosos y graves casos de dismorfogénesis fetal, calculándose que entre 1956 y 1962 más de 10.000 niños nacieron con importantes deformidades, fundamentalmente focomelia. Sin embargo, sus interesantes propiedades inmunomoduladoras atrajeron el interés de los científicos y algunos años después se había comprobado su potencial utilidad en múltiples patologías de tipo dermatológico, infeccioso y autoinmune. Asimismo, se comprobó su potencial antiangiogénico, siendo ensayada en diversos modelos de cáncer.

A pesar de haber sido autorizada como medicamento huérfano, incluso para el mieloma múltiple – en 2006 – su toxicidad siempre ha sido un factor limitante de todo su potencial farmacológico. De ahí, la necesidad de fármacos que mantuvieran sus propiedades o incluso las ampliaran, pero limitando su notable perfil toxicológico. Por ello, se desarrollaron derivados como la lenalidomida, que no solo mantenían las propiedades de la talidomida sobre diversos biomarcadores implicados en diversas patologías, sino que incluso las ampliaban, mejorando los resultados clínicos en mieloma múltiple, con un perfil toxicológico algo más benigno. La pomalidomida es un análogo de talidomida y lenalidomida (de hecho, se trata del oxoderivado de la lenalidomida), utilizado en pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento o recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento. Presenta una actividad antimielomatosa mayor que sus antecesores, con un perfil toxicológico similar o incluso algo más favorable.

Un aspecto confuso del tratamiento del mieloma ha sido el descubrimiento de que una disminución de los niveles de la proteína mielomatosa en el suero y/o en la orina no se traslada necesariamente a una remisión o a un aumento de la supervivencia. Dado que ningún tratamiento actual erradica todas las células mielomatosas, las características de aquellas residuales tras la quimioterapia inicial son de particular importancia. En este sentido, unas pocas células agresivas residuales pueden causar más problemas que una gran cantidad de células inactivas.

El trasfondo genético del mieloma múltiple es complejo, lo que da como resultado una biología heterogénea que se traduce clínicamente como una dificultad para desarrollar terapias dirigidas a las vías de señalización. Sin embargo, la expresión de varias moléculas de superficie en las células mielomatosas hace que sean potencialmente buenos objetivos para la inmunoquimioterapia

Una de las vías que ha despertado mayor interés en el campo de la terapéutica del mieloma múltiple es la de la molécula CD38, una glicoproteína de transmembrana que es intensamente expresada por las células del mieloma múltiple y, en menor medida, por diversos tipos de células linfoides y mieloides, e incluso en tejido no hematopoyéticos. La CD38 parece ejercer múltiples funciones, incluyendo actividad enzimática, regulación de la adhesión celular mediada por receptores y transducción de señales bioquímicas. La actividad enzimática implica la conversión de factores coenzimáticos, como NAD y NADP en diversos sustratos requeridos para la regulación de la señalización intracelular del calcio. Por su parte, la CD38 interviene en la adhesión al endotelio vascular, donde se acopla a la CD31 – su ligando natural presente en la superficie de las ­células endoteliales – y juega un papel relevante en la migración de los linfocitos; asimismo, la interacción CD38/CD31 parece ser determinante en la señalización transmembrana, caracterizada por la movilización del calcio y la secreción de diversas citocinas. En concreto, la unión de la CD38 da lugar a la activación de linfocitos T que induce la secreción de interleucina 6 (IL-6) y 10 (IL-10), factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) e interferón gamma (IFN-γ). El daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a la molécula CD38, activando diversos mecanismos citotóxicos e inmunes que acaban con la lisis o la apoptosis dichas células.

Las células citotóxicas o asesinas naturales (Natural Killers; NK) son linfocitos que desempeñan un papel vital en la respuesta inmune innata contra el cáncer y las infecciones. Las células NK reconocen y destruyen las células diana a través de la citotoxicidad natural y la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. Las células NK también regulan otras células inmunes a través de la secreción de citocinas, como el interferón-γ (IFN-γ) y el factor de necrosis tumoral- α (TNF-α). La función de las células NK está regulada a través de un delicado equilibrio de señales recibidas de receptores activadores e inhibidores.

El SLAMF7 es un miembro de la Familia de Moléculas de Activación de la Señalización de Linfocitos (Signaling Lymphocyte Activation Molecule Family, SLAMF7; también conocido como CS1,CRACC o CD319), que se expresa en células NK, linfocitos T CD8+, linfocitos B y células dendríticas maduras. CS1 es un receptor homofílico, y la interacción CS1-CS1 conduce a la activación de la citotoxicidad natural de las células NK. CS1 está sobreexpresado en líneas celulares de mieloma múltiple, pero no se encuentra en tejido sano, tejidos tumorales primarios o líneas celulares de otros cánceres, hematológicos o no. Además, parece haber una correlación entre CS1 soluble en el suero del paciente y el estadio de la enfermedad. Esto indica que CS1 soluble puede ser un biomarcador útil para la progresión de la enfermedad. Elotuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente al SLAMF7 (CS1), activando directamente las células citotóxicas naturales (Natural Killers), aunque también se dirige al SLAMF7 de las células de mieloma y facilita la interacción con las células asesinas naturales para mediar la muerte de las células de mieloma a través de citotoxicidad mediada por anticuerpos.

El empleo de altas dosis de quimioterapia (AD) asociado con el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TASPE) ha demostrado mejorar tanto las tasas de respuesta como las expectativas de vida en los pacientes con mieloma. Se han alcanzado tasas de remisión completa que oscilan entre un 25% y un 75%. No obstante, el 90% de los pacientes recaen, con tiempos medios de recaída de 18 a 24 meses. La expectativa global de vida en estos pacientes es de aproximadamente 4 a 5 años.

La radioterapia es una importante de tratamiento del mieloma. Para los pacientes con importante destrucción ósea, intenso dolor y/o compresión nerviosa o de la médula espinal, la radioterapia local puede ser muy efectiva. La mayor desventaja es que daña en forma permanente las células progenitoras hematopoyéticas normales de la médula ósea en el área tratada.

Las recaídas que ocurren tras 1-3 años de haberse producido una primera remisión, son un problema frecuente en el mieloma. Aunque el interferón alfa o la prednisona en el tratamiento de mantenimiento pueden ser útiles para prolongar el período de remisión inicial, la recaída que sobreviene inevitablemente, requiere una reinducción con quimioterapia. Si ocurre una recaída después de una remisión de por lo menos 6 meses a un año, la primera estrategia es reutilizar la terapéutica que ha producido la remisión la primera vez. Aproximadamente el 50% de los pacientes alcanzarán la remisión. Esto ocurre especialmente en los pacientes en remisión de más de un año, tras la inducción inicial. Si la remisión ha durado menos de 6 meses, se deben utilizar algunas terapias alternativas. Éste también es el caso para la recaída que ha ocurrido después de la segunda o tercera vez que se utilizó el esquema inicial.

ACCIÓN Y MECANISMO

Elotuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente al SLAMF7 (miembro 7 de la Familia de Moléculas de Señalización de la Activación de Linfocitos), activando directamente las células citotóxicas naturales (Natural Killers), aunque también se dirige al SLAMF7 de las células de mieloma y facilita la interacción con las células asesinas naturales para mediar la muerte de las células de mieloma a través de citotoxicidad mediada por anticuerpos. Ha sido autorizado para el tratamiento en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo

Las células citotóxicas o asesinas naturales (Natural Killers; NK) son linfocitos que desempeñan un papel vital en la respuesta inmune innata contra el cáncer y las infecciones. Las células NK reconocen y destruyen las células diana a través de la citotoxicidad natural y la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. Las células NK también regulan otras células inmunes a través de la secreción de citocinas, como el interferón-γ (IFN-γ) y el factor de necrosis tumoral- α (TNF-α). La función de las células NK está regulada a través de un delicado equilibrio de señales recibidas de receptores activadores e inhibidores.

SLAMF7 (también conocida como CS1) es una glucoproteína, miembro de la Familia de Moléculas de Activación de la Señalización de Linfocitos(Signaling Lymphocyte Activation Molecule Family) y se expresa en células NK, linfocitos T CD8+, linfocitos B y células dendríticas maduras. Se trata de un receptor homofílico, y la interacción CS1-CS1 conduce a la activación de la citotoxicidad natural de las células NK. CS1 está sobreexpresado en líneas celulares de mieloma múltiple, pero no se encuentra en tejido sano, tejidos tumorales primarios o líneas celulares de otros cánceres, hematológicos o no. Además, parece haber una correlación entre CS1 soluble en el suero del paciente y el estadio de la enfermedad.

ASPECTOS MOLECULARES

Elotuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 específicamente dirigido a la SLAMF7. Consiste en las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) del anticuerpo murino MuLuc63, fusionado a sendas regiones pesadas y ligeras de una inmunoglobulina humana de tipo IgG1. La molécula completa de elotuzumab está formada por dos cadenas ligeras idénticas entre sí y otras dos pesadas, también mutuamente idénticas. Hay un total de 8 puentes disulfuro (-S-S-), seis intracatenarios (4 en las cadenas pesadas y 2 en las ligeras) y dos intercatenarios entre las dos cadenas ligeras.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del elotuzumab han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante un ensayo clínico de fase 3 (confirmatorio de eficacia y seguridad), abierto, y aleatorizado (Lonial, 2015), en el que se comparó la eficacia de elotuzumab en combinación con lenalidomida y bajas dosis de dexametasona frente a lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, con un cuadro progresivo tras 1 a 3 líneas de tratamiento previas (48% una línea y 52% dos o más). El 70% de los pacientes había recibido bortezomib con anterioridad y el 48% talidomida. Un 41% de los pacientes tenían anomalías citogenéticas de alto riesgo.

Un total de 646 pacientes fueron aleatorizados a ambas ramas de tratamiento (321 al grupo de elotuzumab y 326 al grupo de control). Se administraron ciclos de 28 días de duración hasta progresión de la enfermedad, siendo la dosis de elotuzumab de 10 mg/kg iv los días 1, 8, 15 y 22 durante los ciclos 1 y 2; seguido de los días 1 y 15 a partir del ciclo 3; lenalidomida 25 mg/24 h oral los días 1 a 21 y dexametasona 40 mg/semana oral; en los pacientes tratados con elotuzumab, la dosis de dexametasona en las semanas con elotuzumab fue de 8 mg iv + 28 mg oral.

Las variables clínicas principales del estudio fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuestas globales (ORR). Como variables secundarias, se incluyó la supervivencia global (SG), y las tasas de SG tras 1, 2 y 3 años de tratamiento. Los resultados de SLP provienen de un análisis intermedio preespecificado, en el cual se alcanzó la significación estadística prevista en el plan de análisis estadístico.

Después de una mediana de seguimiento de 24,5 meses, la tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a 1 año en el grupo de elotuzumab fue del 68%, en comparación con el 57% en el grupo control; a los 2 años, las respectivas tasas fueron 41% y 27%, en tanto que a los tres años fueron del 26% y 18%. La mediana de supervivencia libre de progresión en el grupo de elotuzumab fue de 19,4 meses, frente a 14,9 meses en el grupo de control (cociente de riesgo de progresión o muerte en el grupo de elotuzumab, 0,70; IC95% 0,57 a 0,85; p < 0,001). La tasa de respuesta global en el grupo de elotuzumab fue del 79% (IC95% 74 a 83), frente al 66% en el grupo de control (IC95% 0,60 a 0,71; p < 0,001), mientras que las tasas de supervivencia global a 1, 2 y 3 años fueron del 91 vs 83%, 73 vs 69% y 60 vs 53%, respectivamente.

La incidencia de efectos adversos graves fue del 65% en el grupo de elotuzumab y del 57% en el grupo control. Con elotuzumab, el 34% de los pacientes tuvieron neutropenia grado 3/4, en comparación con el 44% para el grupo control. La tasa de discontinuación del tratamiento fue de 65% y 79% respectivamente, siendo la causa más frecuente la progresión de la enfermedad en ambos grupos.

Las correspondientes tasas de los eventos adversos de grado 3 o 4 más comunes, expresada por 100 pacientes-año, fueron de 12,7 vs 7,4 para linfopenia; 10,5 vs 8,1 para neumonía; 6,4 vs 6,2 para fatiga; 3,7 vs 3,1 para diarrea; 3,5 vs 1,7 para trombosis venosa profunda; 1,6 vs 2,4 para fiebre; 1,0 vs 0,7 para herpes zóster, aunque aparte de éste no se detectó ningún otro aumento relevante en la incidencia de otro tipo de infecciones oportunistas. Se notificaron reacciones a la infusión en el 10% pacientes con elotuzumab, aunque en el 90% de los casos fueron leves, y mayoritariamente (70% de los casos) solo con la primera dosis de elotuzumab; en todos los casos las reacciones a la infusión fueron resueltas y no impidieron continuar con el tratamiento (salvo un 1%).

ASPECTOS INNOVADORES

Elotuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente al SLAMF7 (miembro 7 de la Familia de Moléculas de Señalización de la Activación de Linfocitos), activando directamente las células citotóxicas naturales (Natural Killers), aunque también se dirige al SLAMF7 de las células de mieloma y facilita la interacción con las células asesinas naturales para mediar la muerte de las células de mieloma a través de citotoxicidad mediada por anticuerpos. Ha sido autorizado para el tratamiento en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo

Los datos clínicos, procedentes de un ensayo clínico de fase 3 aleatorizado, pero abierto, indican que la adición de elotuzumab mejora la eficacia de la combinación de lenalidomida y dexametasona sobre la supervivencia libre de progresión (19,4 vs 14,9 meses) y la tasa de respuestas globales (79 vs 66%). La mejora sobre la en la supervivencia libre de progresión es uniforme en todos los subgrupos de pacientes considerados (edad, número y tipo de tratamientos previos, trasplante, insuficiencia renal, etc.) y, lo que puede tener una mayor relevancia, los pacientes con mal pronóstico (citogenética de alto riesgo), uno de los objetivos fundamentales en el desarrollo de nuevos tratamientos del melanoma maligno.

Por el momento, el mieloma múltiple es incurable dadas las limitaciones de los tratamientos actualmente disponibles, limitadas a opciones citotóxicas (básicamente inhibidores de proteasoma como bortezomib y, más recientemente, carfilzomib) e inmunomoduladores que actúan a través de diversos mecanismos. En el caso concreto del elotuzumab, su mecanismo difiere de los utilizados actualmente y, además, presenta la peculiaridad de actuar dualmente, aunque con el mismo mecanismo bioquímico, células NK y células plasmáticas.

Desde el punto de vista de la seguridad, el elotuzumab incrementa la incidencia de efectos adversos graves de la combinación lenalidomida-dexametasona; 65 vs 57%), siendo los eventos adversos más comunes linfopenia, neumonía, fatiga, diarrea, trombosis venosa profunda, fiebre y herpes zóster. Además, se notificaron reacciones a la infusión en el 10% de los pacientes con elotuzumab, aunque mayoritariamente leves y solo durante la primera dosis; prácticamente, en todos los casos las reacciones a la infusión fueron resueltas y no impidieron continuar con el tratamiento.

Tal como indica el Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT; AEMPS, 2017), el comparador más adecuado al elotuzumab sería el carfilzomib, igualmente en ­combinación con lenalidomida y dexametasona, cuyos principales resultados derivan del estudio ASPIRE (Stewart, 2015), un estudio con características clínicas de los pacientes razonablemente similares. En este sentido, como puntualiza el IPT, los resultados expresados en términos de supervivencia libre de progresión no sugieren diferencias sustanciales en el beneficio entre uno y otro tratamiento; en el caso del carfilzomib, un 55% de los pacientes estaba libre de progresión a los 24 meses, mientras que para elotuzumab este porcentaje es del 41%, manteniendo prácticamente la misma relación a los 36 meses (36,7 vs 26%). Por otro lado, las tasas de respuesta objetiva (ORR) fueron del 79% con elotuzumab y 87% con carfilzomib. En definitiva, el IPT concluye que la elección entre las distintas opciones dependería, posiblemente del tipo de tratamiento que ha recibido el paciente en las líneas precedentes y su sensibilidad y toxicidad al mismo. La combinación de elotuzumab + lenalidomida y dexametasona podría ser apropiada para aquellos pacientes que ya hayan sido expuestos a un tratamiento previo y en los que se pretenda utilizar un fármaco con un mecanismo de acción diferente a los ya administrados.

En esta misma línea, otros autores (Comeau, 2018) consideran que aunque elotuzumab más lenalidomida y dexametasona es un régimen prometedor para los pacientes con mieloma múltiple, es solo uno de los varios regímenes recomendados para cuadros recidivantes o refractarios, en los que los factores clave en la selección de pacientes deben considerar los efectos adversos, los tratamientos previos recibidos y las consideraciones de coste del tratamiento. En definitiva, una adición de cierto interés que amplía el número de opciones a considerar y, con ello, las posibilidades de ajustar de forma más personalizada el tratamiento al perfil específico de cada paciente.

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

La sebelipasa alfa es una forma recombinante de la lipasa ácida lisosomal humana (hLAL), que ha sido autorizada como medicamento huérfano para tratamiento de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes de todas las edades con deficiencia de lipasa ácida lisosomal (DLAL), un trastorno de almacenamiento lisosomal causado por mutaciones genéticas que impiden la producción de una enzimas que juega un papel esencial en el metabolismo y la degradación de los ésteres de colesterol y de triglicéridos, y su marcada reducción o ausencia conduce a la acumulación de estos sustratos lipídicos en los lisosomas de las células de diversos tejidos en todo el cuerpo, afectando particularmente al hígado, dando lugar a fibrosis e insuficiencia funcional, y al intestino, lo que provoca malabsorción y efectos adversos sobre el crecimiento, y otros problemas relacionados.

Hasta la autorización de la sebelipasa alfa por la EMA y la FDA, el tratamiento de la DLAL consistía fundamentalmente en el control sintomático y el pronóstico para la forma infantil de era pésimo, con muerte por lo general antes de cumplir 1 año de edad. Por ello, la incorporación de sebelipasa alfa al arsenal terapéutico es relevante porque incrementa la supervivencia más allá de la edad de 1 año en la forma infantil de DLAL, y también mostró una mejoría de los síntomas hepáticos y gastrointestinales, así como el crecimiento en la forma de inicio tardío (infantil/adultos). Sin embargo, es necesario un seguimiento a más largo plazo para establecer hasta qué punto los niños con LALD de inicio infantil se benefician del tratamiento y si las complicaciones como la cirrosis hepática y los eventos cardiovasculares pueden prevenirse con el tiempo en pacientes con enfermedad infantil/de adultos.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La deficiencia de lipasa ácida lisosomal (LAL) es un trastorno de almacenamiento lisosomal causado por mutaciones que afectan al gen LIPA que codifica la enzima y que está ubicado en el cromosoma 10q23.2-q23.3. La enzima juega un papel esencial en el metabolismo y la degradación de los ésteres de colesterol y de triglicéridos, y su marcada reducción o ausencia conduce a la acumulación de estos sustratos lipídicos en los lisosomas de las células de diversos tejidos en todo el cuerpo, afectando particularmente al hígado, dando lugar a fibrosis e insuficiencia funcional, y al intestino, lo que provoca malabsorción y efectos adversos sobre el crecimiento, y otros problemas relacionados.

El espectro fenotípico de la deficiencia de LAL oscila entre la forma de inicio infantil, conocida como enfermedad de Wolman, y las formas de aparición tardía, conocidas colectivamente como enfermedad de almacenamiento de ésteres de colesterol (cholesterol ester storage disease, CESD), que afecta a niños mayores y adultos.

La enfermedad de Wolman se caracteriza por malabsorción de inicio infantil que produce desnutrición, almacenamiento de ésteres de colesterol y triglicéridos en los macrófagos hepáticos que produce hepatomegalia y enfermedad hepática, así como calcificación de la glándula suprarrenal que produce insuficiencia cortical suprarrenal. A menos que se haya tratado exitosamente con un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), los bebés con la enfermedad clásica de Wolman no sobreviven más allá de la edad de un año. Tiene una incidencia inferior a 2 individuos por millón (2:106).

Por su parte, la enfermedad de almacenamiento de ésteres de colesterol (CESD) puede presentarse en la infancia de manera similar a la enfermedad de Wolman o posteriormente en la vida, con hallazgos tales como anomalías de los lípidos séricos, hepatoesplenomegalia y/o elevaciones anormales de las enzimas hepáticas mucho antes de que se realice el diagnóstico. Sin embargo, a diferencia de la enfermedad de Wolman, la CESD se asocia con una mutación de corte y empalme del exón 8 c.849G>A (E8SJM-1), lo que permite la expresión completa del enzima, aunque de forma muy limitado, lo que permite disponer a los pacientes de una cierta actividad enzimática residual. La incidencia de esta forma se estima entre 7,7 y 25 por millón (7,7-25:106), aunque puede ser mucho mayor en poblaciones genéticamente homogéneas, como ciertos grupos de personas de ascendencia judía iraní o de origen medio-oriental.

La morbilidad de la CESD de aparición tardía deriva de la aterosclerosis (arteriopatía coronaria, accidente cerebrovascular), enfermedad hepática (alteración de la función hepática ± ictericia, esteatosis, fibrosis, cirrosis y complicaciones relacionadas de varices esofágicas y/o insuficiencia hepática), complicaciones de hiperesplenismo secundario (anemia y/o trombocitopenia) y/o malabsorción. Las personas con CESD pueden tener una vida normal dependiendo de la gravedad de las manifestaciones de la enfermedad.

El trasplante de hígado puede estar indicado cuando la enfermedad hepática progresa a cirrosis e insuficiencia hepática. Sin embargo, el trasplante conlleva riesgos significativos inherentes y requiere inmunosupresión concomitante. Además, las células de linaje hematopoyético que repoblarán el hígado trasplantado seguirán siendo enzimáticamente deficientes en el paciente trasplantado; por lo tanto, pueden persistir otras complicaciones de la enfermedad incluso si los trasplantes son exitosos.

El tratamiento de las manifestaciones, tanto de la enfermedad de Wolman como de la CESD consiste en la terapia de restauración enzimática con formas recombinantes del enzima deficitario (lipasa ácida liposomal), como la sebelipasa alfa; este tratamiento puede salvar vidas para aquellos con síndrome de Wolman severo y mejorar la vida con supervivencia prolongada en aquellos que tienen CESD.

Desde el punto de vista del mantenimiento, en la ­enfermedad de Wolman debe limitarse la desnutrición, incluso mediante el uso de nutrición parenteral; es necesaria la terapia de reemplazo de esteroides (corticosteroides y mineralocorticoides) en presencia de insuficiencia suprarrenal. En el caso de la CESD, el objetivo es reducir el colesterol mediante el uso de estatinas, resinas de intercambio iónico (colestiramina, etc.) y una dieta baja en colesterol y triglicéridos. Es importante también reducir drásticamente el resto de factores de riesgo cardiovasculares, junto con la adición de vitaminas lipofílicas (A, D, E, etc.) para compensar los déficits impuestos por una dieta hipolipídica estricta.

La realización de un trasplante de células pluripotenciales (madre) hematopoyéticas puede corregir las manifestaciones primarias del defecto metabólico. Mientras que el empleo de betabloqueantes puede ayudar reducir el riesgo de hemorragias graves en los pacientes con varices esofágicas. En los niños debe monitorizarse periódicamente el crecimiento y el estatus nutricional, evaluando los niveles lipídicos, recuento de plaquetas y enzimas hepáticas al menos cada seis meses. En los adultos, debe evaluarse la evolución de la enfermedad cada 6-12 meses, monitorizándose los mismos parámetros citoquímicos que en los niños; también es preciso evaluar a aquellos con enfermedad hepática grave por varices esofágicas mediante endoscopia superior cada tres años, así como monitorizar y tratar, en su caso, a aquellos con trombocitopenia por hepatoesplenomegalia para prevenir complicaciones hemorrágicas.

ACCIÓN Y MECANISMO

La sebelipasa alfa es una forma recombinante de la lipasa ácida lisosomal humana (hLAL), que ha sido autorizada para tratamiento de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes de todas las edades con deficiencia de lipasa ácida lisosomal (DLAL). Esta enzima cataliza fisiológicamente la hidrólisis de ésteres de colesterol y de triglicéridos, dando lugar a colesterol, glicerol y ácidos grasos libres.

ASPECTOS MOLECULARES

La sebelipasa alfa es una forma recombinante de la lipasa ácida lisosómica humana (rhLAL); químicamente, se trata de una glucoproteína que formada por una cadena única de 378 aminoácidos, con un peso molecular de 53-55 kDa. La sebelipasa alfa es obtenida mediante expresión en células de gallinas (Gallus gallus) transgénicas y se purifica a partir de la clara de los huevos producidos por éstas. La sebelipasa alfa purificada contiene 6 sitios de N-glicosilación, que resultan fundamentales ya que los glucanos permiten la captación específica de la glucoproteína gracias a la presencia de receptores manosa o manosa-6-fosfato expresados en varios tipos de células, incluidas las células de Kupffer y los hepatocitos, en los que la acumulación de sustratos – ésteres de colesterol y triglicéridos – es responsable de la patogenia de la enfermedad.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la sebelipasa han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante dos ensayos clínicos.

El ensayo clínico ARISE (LAL-CL02; Burton, 2015) es un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo. Un total de 66 pacientes con deficiencia de lipasa ácida lisosomal (DLAL) infantil/adulto se asignaron al azar a un tratamiento con placebo o infusión de sebelipasa alfa (1 mg/kg cada dos semanas, IV). La parte del ensayo controlada con placebo fue de 20 semanas, seguida de un período abierto durante el cual todos los pacientes recibieron tratamiento. La variable primaria fue la normalización de la concentración de los niveles enzimáticos ALT y las variables finales secundarias incluyeron otros resultados relacionados con la enfermedad, la seguridad y el perfil de efectos secundarios.

Tras la finalización de la fase doblemente ciega controlada con placebo, el 31% de los pacientes tratados con sebelipasa alfa había alcanzado el punto final primario en comparación con el 7% en el grupo placebo (p = 0,03). Los resultados enzimáticos AST fueron similares. En consonancia con la mejora de la función hepática, se observó una reducción significativa del contenido de grasa hepática en comparación con el valor inicial (–32% en sebelipasa alfa vs –4,2% en el grupo placebo; p = 0,001). La evaluación de la gravedad de la esteatosis microvesicular se realizó mediante biopsias hepáticas al inicio ya las 20 semanas en 16 pacientes del grupo de sebelipasa alfa y en 10 pacientes que recibieron placebo. Mientras que una reducción en la esteatosis se observó con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento que en el grupo placebo, este hallazgo no alcanzó significación estadística.

También se informó un efecto positivo del tratamiento con sebelipasa alfa sobre el perfil lipídico. Mientras que el LDL-C mejoró en un –28,4% desde el inicio en el grupo de tratamiento, se observó un cambio de solo –6,2% desde el inicio en el grupo de placebo (p < 0,001). Hallazgos similares estuvieron presentes para HDL-C, que cambió en +19,6% desde el inicio en pacientes tratados con sebelipasa alfa en comparación con –0,3% en el grupo placebo (p < 0,001). Durante el período abierto, después de cambiar de placebo a tratamiento con sebelipasa alfa, el patrón de cambios en ALT, LDL-C y HDL-C fue muy similar al observado en el grupo inicial con sebelipasa alfa. Además, se logró una reducción adicional de LDL-C en el grupo de tratamiento inicial con infusiones continuas de sebelipasa alfa.

En general, la sebelipasa alfa fue bien tolerada y solo se informó un evento relacionado con la infusión. De los 35 pacientes en el grupo de sebelipasa alfa, cinco desarrollaron anticuerpos contra el fármaco de infusión, pero los títulos fueron bajos y no sostenidos. No se encontraron efectos sobre la seguridad o eficacia de la sebelipasa alfa.

Por su parte, el estudio LAL-CL03 (Jones, 2016) investigó el uso de sebelipasa alfa en pacientes con DLAL de inicio infantil es un ensayo abierto de fase 2/3 realizado en Europa, Estados Unidos y Medio Oriente. Todos los pacientes recibieron tratamiento con sebelipasa alfa, siendo la variable principal final la supervivencia a los 12 meses de edad y los resultados se compararon con los datos de una cohorte histórica. Las variables secundarias finales consistieron en aspecto de seguridad, crecimiento y función hepática, así como diversos parámetros hematológicos.

En el momento del último informe disponible, cinco de los nueve pacientes incluidos inicialmente seguían en tratamiento con sebelipasa alfa. Tres niños habían muerto debido a causas no relacionadas con el medicamento y el motivo de la interrupción del tratamiento en el cuarto niño no se informó. Todos los pacientes comenzaron infusiones semanales de sebelipasa alfa a 0,2 o 0,35 mg/kg aunque posteriormente la dosis se aumentó a 1 o 3 mg/kg por semana. La variable clínica principal se cumplió en los cinco pacientes y sus edades variaron entre 2 años 5 meses y 4 años y 7 meses en el momento en que se publicaron los resultados. Se observó una mejoría de los niveles de ALT y AST, con cambios porcentuales medios de –45,59% y –39,36% desde el inicio, respectivamente, y en la hepatoesplenomegalia; asimismo, los síntomas gastrointestinales mejoraron. Además, el percentil de peso promedio de los niños aumentó desde el 3,6% al inicio al 35,1%. De los cinco pacientes, cuatro tuvieron puntuaciones normales al evaluar su desarrollo con la prueba de detección Denver1.

El tratamiento fue bien tolerado en general; solo un paciente experimentó un evento adverso grave relacionado con el mismo, que consistió en fiebre, escalofríos, palidez y taquicardia. Se detectaron anticuerpos contra sebelipasa alfa en cuatro de siete pacientes examinados, siendo de carácter neutralizantes en dos de ellos. Sin embargo, ni la reacción relacionada con la infusión ni el desarrollo de anticuerpos llevó a la interrupción de la terapia.

ASPECTOS INNOVADORES

La sebelipasa alfa es una forma recombinante de la lipasa ácida lisosomal humana (hLAL), que ha sido autorizada como medicamento huérfano para tratamiento de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes de todas las edades con deficiencia de lipasa ácida lisosomal (DLAL). Esta enzima cataliza fisiológicamente la hidrólisis de ésteres de colesterol y de triglicéridos, dando lugar a colesterol, glicerol y ácidos grasos libres.

Hasta la autorización de la sebelipasa alfa por la EMA y la FDA, el tratamiento de la DLAL consistía fundamentalmente en el control sintomático y el pronóstico para la forma infantil de era pésimo, con muerte por lo general antes de cumplir 1 año de edad. Los pacientes con DLAL infantil/adulto también tenían disminuida su esperanza de vida debido a la existencia de enfermedad hepática significativa, que a menudo obliga a un trasplante de hígado a una edad temprana. Además, la aterosclerosis acelerada y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular de aparición temprana son evidentes en los individuos afectados debido a los perfiles lipídicos manifiestamente desfavorables. Hasta el momento, no hay datos de resultados a largo plazo para el tratamiento con sebelipasa alfa, pero los ensayos clínicos disponibles han demostrado una reducción significativa de la carga de la enfermedad tanto en los lactantes como en los individuos con enfermedad de inicio en la infancia/adulto, con una mejora significativa de la supervivencia en el grupo de inicio infantil y se espera que también aumente la duración de vida y la calidad de vida en los pacientes adultos.

Sin embargo, es necesario un seguimiento a más largo plazo para establecer hasta qué punto los niños con LALD de inicio infantil se benefician del tratamiento y si las complicaciones como la cirrosis hepática y los eventos cardiovasculares pueden prevenirse con el tiempo en pacientes con enfermedad infantil/de adultos. También se debe tener en cuenta que no se incluyeron personas con enfermedad hepática avanzada en los ensayos clínicos de DLAL infantil/adultos, por lo que queda por evaluar si el tratamiento con sebelipasa alfa puede detener o revertir los síntomas de la enfermedad hepática avanzada.

En definitiva, la incorporación de sebelipasa alfa al arsenal terapéutico es relevante porque incrementa la supervivencia más allá de la edad de 1 año en la forma infantil de DLA, y también mostró una mejoría de los síntomas hepáticos y gastrointestinales, así como el crecimiento en la forma de inicio tardío (infantil/adultos).

BIBLIOGRAFÍA