Resumen

Palbociclib y ribociclin son inhibidores selectivos de las cinasas dependientes de ciclinas CDK4 y 6. A través de la inhibi­ción de CDK4/6, reducen la proliferación celular mediante el bloqueo de la progresión de la célula de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Ambos medicamentos han sido autorizados para el tratamiento del cáncer de mama metastási­co o localmente avanzado, positivo para el receptor hormonal (ER) y negativo para el receptor 2 del fac­tor de crecimiento epidérmico humano (HER2), en combinación con un inhibidor de la aromatasa (IA); en el caso del palbociclib también ha sido autorizado para su uso en combinación con fulvestrant en mujeres que hayan recibido hormonoterapia previa. En mujeres pre- o perimenopáusicas la hormonoterapia se debe combinar con un agonista de la hormona liberado­ra de la hormona luteinizante (LHRH). Los datos clínicos sugieren una eficacia significativa de ambos medicamentos, teniendo en cuenta las características de las pacientes (ER+ y HER-2 negativo), ya que este tipo de cáncer de mama tienen opciones terapéuticas limitadas y un mal pronóstico, de ahí que la disponibilidad de nuevos tratamientos que prolonguen significativamente el tiempo hasta la progresión tumoral debe ser valorada favorablemente, modestas pero relevantes incrementos de la duración de la supervivencia libre de progresión (en relación a los controles), que en el caso del palbociclib fue de una media de 6,6 meses en pacientes que no respondieron a tratamiento hormonal y 10,3 meses en pacientes previamente no tratadas, mientras que con ribociclib fue de una media de 9,3 meses en general y de 11,4 entre aquellos con metástasis hepáticas y/o pulmonares. La toxicidad de ambos medicamentos es importante, aunque clínicamente manejable. Por otro lado, es importante también constatar que palbociclib y ribociclib son los primeros inhibidores selectivos de cinasas dependientes de ciclinas (CDK4/CDK6), lo que supone un nuevo mecanismo antitumoral que ha demostrado ser sinérgico con los tratamiento hormonales habitualmente utilizados.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en la mujer española; supone un 29% de todos los cán­ceres. En 2012 se diagnosticaron en España 25.215 cánceres de mama. Aunque la mortalidad por cáncer de mama ha des­cendido en los últimos años gracias a los programas de cribado y a la mejora de los tratamientos, el cán­cer de mama sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer en España en las mujeres. En 2012, 6.075 mujeres fallecieron por esta causa. La edad de máxima incidencia está por encima de los 50 años, pero aproximadamente un 10% se diag­nostica en mujeres menores de 40 años. La supervivencia media relativa del cáncer de mama tras 5 años es del 89,2% de forma global. El estadio en el que se ha diagnosticado el cáncer influ­ye en la supervivencia. La supervivencia en el esta­dio I es de más del 98% y, en cambio, en los estadios III la supervivencia desciende al 24% (Martínez, 2017).

El cáncer de mama es el cre­cimiento desenfrenado de células malignas en el tejido mamario con capacidad in­vasora y metastatizante. En el 99% de los casos, el cán­cer de mama ocurre en mu­jeres. Los 2 tipos principa­les de cáncer de mama son el carcinoma ductal (el más frecuente), que comienza en los conductos que llevan le­che desde la mama hasta el pezón, y el carcinoma lobu­lillar, que comienza en los lobulillos, que producen la leche materna (Figura 1).

El pronóstico y el tratamiento del cáncer de mama dependen, en gran medida, del estadio (etapa del de­sarrollo) en que se encuentra el tumor, aunque en los últimos años se está cambiando el concepto en fun­ción de la agresividad, según el “perfil genético” que tenga el tumor.

Considerando los dos sexos, el cáncer de mama es el segundo en frecuencia en el mundo después del cán­cer de pulmón. El cáncer de mama es el tumor más frecuente en la mujer, representa el 20-30% de todos los casos de cáncer en el sexo femenino y continúa siendo la pri­mera causa de muerte por cáncer. La edad de máxima incidencia está por encima de los 50 años, pero aproximadamente un 6% se diag­nostica en mujeres menores de 35 años. En Europa, el pronóstico es relativamente bueno, con una super­vivencia a 5 años del 77%.

Su incidencia aumenta con el nivel económico. La incidencia en España es baja, menor que la de los Estados Unidos y Canadá, el Reino Unido, los Países Bajos, Bélgica, Alemania, Francia o Suiza, y similar al resto de los países de Europa Mediterránea, cen­troeuropeos, Portugal e Irlanda. La tasa ajustada española es de 50,9 casos/100.000 habitantes/año, por lo que en España se diagnostican unos 25.215 casos al año según el último IARC (In­ternational Agency for Research on Cancer) 2012 publicado, que representan casi el 30% de todos los tumores del sexo femenino en nuestro país. La ma­yoría de los casos se diagnostican entre los 35 y los 80 años, con un máximo entre los 45 y los 65.

Tanto el número de casos como las tasas de inci­dencia aumentan lentamente en España y en el mun­do, probablemente debido al envejecimiento de la población y a un diagnóstico cada vez más precoz. El aumento de la incidencia se estima en un 1-2% anual y el riesgo de padecer cáncer de mama es de, aproximadamente, 1 de cada 8 mujeres. En España existe una distribución geográfica de incidencia notablemente variable según las provin­cias. Así, la tasa de incidencia en Cataluña es de 83,9 casos/100.000 habitantes, mientras que la media na­cional se sitúa en 50,9 casos/100.000 habitantes.

Los principales factores de riesgo para el cáncer de mama son:

• Edad: el riesgo se incrementa al aumentar la edad. La mayoría de los casos ocurre en mujeres ma­yores de 60 años.
• Raza: es más frecuente en mujeres de raza blanca.
• Alcohol: su consumo excesivo aumenta el ries­go.
• Aparición temprana de la primera regla.
• Menopausia tardía.
• Historia familiar: aumenta el riesgo si exis­te un familiar de primer grado (madre, hermana o hija) que haya padecido la enfermedad. Si la enfer­medad apareció en familiares más lejanos, el riesgo es menor. Los ge­nes involucrados en este padecimiento son: BRCA1 en 20%, BRCA2 en 20%, CHEK2 en 5%, TP53 en 1%; sin embargo, en más del 50% de los casos se desconoce en gen asociado. El BRCA1 es un gen localizado en el cromosoma 17q21, supresor de tu­mor, involucrado en la regulación del ciclo celular, la reparación del ADN dañado, el mantenimien­to de la estabilidad genómica y la regulación de la transcripción. Existen indicaciones precisas para la búsqueda intencionada del gen BRCA en pacientes con historia familiar o personal de cáncer de mama y ovario.
• Antecedentes personales: una mujer que ha te­nido cáncer de mama tiene más riesgo de padecer otro cáncer en la mama contralateral.
• Enfermedades previas de la mama: algunas en­fermedades de la mama como la hiperplasia atípica o el carcinoma lobulillar in situ pueden aumentar el riesgo.
• Primer embarazo tardío.
• Nuliparidad (ausencia de embarazo).
• Terapia hormonal sustitutiva prolongada.

En los estadios que pueden tratarse quirúrgicamente con éxito, los factores pronósticos marcan el riesgo que tiene una paciente de tener una recaída de la en­fermedad tras completar el tratamiento. La mayoría depende de las características anato­mopatológicas del tumor, pero algunas dependen del propio paciente. Los factores pronósticos “clásicos” más importantes son:

• Dependientes del tumor:
• Estadio clínico: tamaño tumoral y afectación ganglionar axilar. Ambos siguen considerándose el factor más importante, fundamentalmente la afecta­ción axilar. La supervivencia a 5 años es práctica­mente del 100% en el estadio I y de aproximadamen­te el 20% en el estadio IV.
• Grado de diferenciación celular: cuanto me­nos diferenciado sea el tumor es de peor pronóstico.
• Receptores hormonales: las pacientes con tu­mores dependientes de hormona se consideran de mejor pronóstico. Además, son sensibles al trata­miento hormonal, lo que amplía el arsenal terapéu­tico.
• Expresión de Her-2: las pacientes con sobre­expresión de Her-2 tenían peor pronóstico.
• Dependientes del paciente:
• Edad: tener menos de 35 años es un factor de riesgo.
• Perfil genético tumoral: los perfiles de expresión génica buscan de­finir patrones que permitan predecir la evolución clíni­ca que tendrán grupos de pacientes muy bien definidos (actualmente desarrollado sólo para tumores lumina­les: receptores hormonales positivos Her2 negativo).

El tratamiento del cáncer de la mama es multidisci­plinar y precisa la combinación de diversas modali­dades terapéuticas para conseguir un control eficaz de la enfermedad. Estas modalidades son la cirugía, la radioterapia (RT), la quimioterapia (QT), la hormonoterapia (HT) y la terapia biomolecular. Las dos primeras actúan a ni­vel local, es decir, sobre la enfermedad en la mama y los ganglios linfáticos, y constituyen el tratamien­to de elección en la enfermedad localizada no metas­tásica. Las restantes actúan tanto a nivel local como general de todo el organismo, en lo que se denomi­na tratamiento sistémico, y se utilizan de forma com­plementaria al tratamiento local con cirugía y/o RT o como tratamiento de primera elección en la enferme­dad metastásica o diseminada.

Las modalidades de aplicación de la QT en los pa­cientes con cáncer de mama se pueden clasificar en neoadyuvante, adyuvante y enfermedad metastásica o paliativa. Se considera quimioterapia neoadyuvante a la que se adminis­tra antes de la cirugía. Está indicada en los cánceres de mama localmente avanzados y en aquellos que mi­dan más de 2 cm o que tengan adenopatías axilares. Los fármacos más utilizados son fundamentalmente las antraciclinas y los taxanos, en combinación con otros agentes (ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, car­boplatino…). La intención de la neoadyuvancia es principalmente la disminución del tamaño tumoral para practicar una cirugía conservadora con márge­nes libres de enfermedad, en los tumores localmente avanzados e inflamatorios, además de la valoración de la respuesta a la QT para posteriores tratamientos. Por todo ello, la QT neoadyuvante se ha conver­tido en una estrategia cada vez más utilizada en el tratamiento multidisciplinario del cáncer de mama y constituye, además, un marcador pronóstico de respuesta y un criterio de selección en el tratamiento posterior lo­corregional y/o sistémico del cáncer de mama local­mente avanzado.

Por su parte, la quimioterapia adyuvante es la que se administra después de la cirugía. Su indicación depende de los factores pronósticos clásicos, que son la edad, el tamaño tu­moral, la afectación ganglionar axilar, el grado de diferenciación celular (grado histológico) y los re­ceptores hormonales presentes. La QT utilizada depende del riesgo de recaída, aunque en la actualidad en un 80% se utilizan taxanos y antraciclinas, obviando los taxanos en aquellos casos de tumores menores de 2 cm: grado I, sin afectación ganglionar y pos­menopáusicas, ya que su utilización no ha demos­trado mejoría en la supervivencia libre de progre­sión (SLP). En las pacientes con tumores que sobreexpresan la proteína HER-2, se debe asociar al tratamiento el anticuerpo monoclonal específico frente el recep­tor HER-2 (trastuzumab, etc.). El HER-2 es un receptor transmembrana, con ac­tividad tirosina cinasa intrínseca, que está sobreex­presado en un 20-30% de los carcinomas de mama. Esta sobreexpresión está asociada a un alto riesgo de recurrencia y muerte.

El cáncer de mama metastásico de inicio se observa en un 10% de los casos. En el seguimiento de las pacientes diagnosticadas previamente de en­fermedad local, se observan metástasis en el 50%. Los objetivos del tratamiento paliativo del cáncer metastásico son lograr un alivio sintomático y una atención emocional, social y espiritual para el enfer­mo y la familia, utilizando un tratamiento oncoespe­cífico (QT, HT, RT) que haya demostra­do en un análisis de riesgo-costo-beneficio previo la conveniencia de su empleo.

La QT antitumoral ha mostrado beneficio en el in­cremento de la supervivencia y de la calidad de vida en las pacientes con cáncer de mama, pero no siem­pre está indicada. Por ello, inicialmente suele plantearse podríamos el tratamiento hormonal (HT), en los tumores hormonosensibles, Her-2 negativos de bajo riesgo, con afectación ósea o de partes blandas, intervalo libre de progresión desde que ha finalizado el tratamiento prolongado y en pa­cientes asintomáticas. La duración media del trata­miento está establecida en 1 año, con tasas de res­puestas entre el 30 y el 50%.

Se suele pautar QT de primera línea ante tumores con receptores hormonales negativos, enfermedad vis­ceral, intervalo de recaída corto desde la cirugía o sintomatología relacionada con la recaída o la me­tástasis, o en pacientes Her-2 positivas. La tasa de respuesta varía entre el 25 y el 60% según las series, alcanzado las mejores tasas cuando se utiliza la po­li-QT; aunque ésta sólo se utiliza cuando queremos un rápido control de síntomas o una disminución rá­pida de la carga tumoral, ya que se ha demostrado que la supervivencia global (SG) no se modifi­ca si se utiliza mono- o poli-QT, aumentando en esta última modalidad los efectos secundarios.

Las pacientes con sobreexpresión HER-2 positiva son candidatas a recibir tratamiento anti-HER-2, aso­ciado a la QT. En la actualidad hay disponibles 4 fár­macos: el trastuzumab, un anticuerpo monoclonal frente a este receptor; pertuzumab, anticuerpo mo­noclonal que inhibe la dimerización HER-2; trastu­zumab emtansina, un conjugado del anti­cuerpo y el agente citotóxico antimicrotúbulos DM1, unidos mediante un enlace estable; y el lapatinib, que inhibe su actividad tirosina cinasa. Actualmente, la investigación va dirigida a otras dianas, con la idea de pautar un tratamiento que actúe no sólo en las distintas fases de la replicación celular, sino en un aspecto crucial para los tumores como es la angiogénesis. Se han estudiado inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimien­to endotelial vascular (VEGF) y el anticuerpo mono­clonal contra el VEGF (bevacizumab). En el cáncer de mama estadio IV, se han ensayado en estudios fase 3 sunitinib, sorafenib y bevacizumab, aunque solo este último ha demostrado que, en combinación con QT (paclitaxel, docetaxel y ca­pecitabina), mejora las tasas de respuesta y aumenta el tiem­po hasta la progresión tumoral, por lo que ha sido autorizado como primea línea de tratamiento de la enfermedad avanzada.

ACCIÓN Y MECANISMO

Palbociclib y ribociclib son inhibidores selectivos de las cinasas dependientes de ciclinas CDK4 y 6. A través de la inhibi­ción de CDK4/6, reducen la proliferación celular mediante el bloqueo de la progresión de la célula de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Ambos medicamentos han sido autorizados para el tratamiento del cáncer de mama metastási­co o localmente avanzado, positivo para el receptor hormonal (ER) y negativo para el receptor 2 del fac­tor de crecimiento epidérmico humano (HER2), en combinación con un inhibidor de la aromatasa (IA); en el caso del palbociclib también ha sido autorizado para su uso en combinación con fulvestrant en mujeres que hayan recibido hormonoterapia previa. En mujeres pre- o perimenopáusicas la hormonoterapia se debe combinar con un agonista de la hormona liberado­ra de la hormona luteinizante (LHRH).

Las ciclinas son proteínas sintetizadas durante la interfase y destruidas al final de la mitosis de cada ciclo celular. Actúan como reguladoras de la actividad enzimática de las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y su concentración varía a lo largo de las diferentes fases del ciclo celular. Las ciclinas C, D y E funcionan durante la fase G1 y en la transición de G1-S; por su parte, las A y B son ciclinas mitóticas que permanecen estables durante la interfase, pero son rápidamente proteolizadas durante la mitosis.

Las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) son enzimas que regulan el desarrollo correcto del ci­clo celular. Se trata de heterodímeros constituidos por una subunidad cinasa y una subunidad ciclina; su función es fosforilar residuos de serina y treonina de proteínas reguladoras específicas. Estos procesos se llevan a cabo cuando las CDK están activadas por las correspondientes ciclinas, las cuales dotan de es­pecificidad a la enzima y permiten la regulación de su actividad, fundamentalmente mediante proteolisis dependiente de ubiquitinación y posterior traslado al proteasoma. Por el momento, se han descrito 12 CDK (CDK1 a CDK12).

Destacan entre ellas por ser potenciales dianas farmacológicas la CDK4 y la CDK6, las cua­les forman complejos con las ciclinas D y funcionan durante la transición G0/G1, fosforilando a la proteí­na del retinoblastoma (Rb) y activando así la expre­sión de genes necesarios para la entrada en la fase S. Mutaciones en el gen cdk4, así como en los de sus proteínas asociadas, incluyendo las ciclinas D, p16 (TINTA4un) y pRb, han sido asociadas con la carci­nogénesis en una amplia variedad de órganos, inclu­yendo el de mama y el de esófago.

Los datos experimentales indican que el palbociclib es ca­paz de desarrollar una elevada actividad frente a los cánceres de mama luminales, en particular los cán­ceres de mama con receptores estrogénicos (ER+). La pérdida de la proteína del Rb se asocia con una pérdida de actividad de palbociclib; por otro lado, la combinación de palbociclib con fármacos antiestró­genos (como el letrozol) aumenta la reactivación de la Rb mediante la inhibición de la fosforilación de Rb, dando lugar a la reducción de la vía de señalización de E2F y la interrupción del crecimiento (Cuéllar, 2017).

ASPECTOS MOLECULARES

El palbociclib y el ribociclib contienen núcleos análogos al de la purina. Tal estructura emula la del ATP y, como tal, actúa como inhibidor selectivo y reversible de las cinasas dependientes de ciclinas CDK4 y 6, al competir con el ATP en el proceso de fosforilación, bloqueándolo.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del palbociclib y del ribociclib han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos, internacionales, doblemente ciegos y controlados con placebo.

Palbociclib

El primero de estos estudios (PALOMA-3; Cristofanilli, 2016) incluyó a 521 mujeres adultas (media de 57 años: 29-88) con cáncer de mama metastásico HER2 negativo y receptores hormonales positivo (HR+) que habían progresado tras una terapia endocrina anterior, procedentes de 144 centros en 17 países. Las pacientes podían estar en cualquier estado menopáusico, enfermedad mensurable o enfermedad ósea solamente, y recaída de la enfermedad o progresión después del tratamiento endocrino previo para la enfermedad avanzada durante el tratamiento o dentro de los 12 meses de la finalización de la terapia adyuvante, Las pacientes recibieron 125 mg al día de palbociclib oral durante las primeras tres semanas de un ciclo de cuatro, seguido de una semana de inactividad, más 500 mg de fulvestrant (IM) los días 1 y 15 del ciclo 1, luego el día 1 de los siguientes ciclos de 28 días, o placebo más fulvestrant. La variable clínica primaria fue la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador. Como variables clínicas secundarias se determinaron la supervivencia global, la tasa de respuesta objetiva (completa y parcial), la duración de la respuesta y la tasa de beneficio clínico.

La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 11,2 meses (IC95% 9,5 a 12,9) en el grupo de fulvestrant más palbociclib y de 4,6 meses (IC95% 3,5 a 5,6) en el de fulvestrant más placebo (HR=0,46; IC95% 0,36 a 0,59; p<0,0001); la supervivencia global fue de 21,0 vs 8,6 (OR=2,78; IC95% 1,56 a 5,60; p=0,0001). Los eventos adversos de grado 3 o 4 ocurrieron en el 73% de las pacientes en el grupo de fulvestrant más palbociclib y en el 22% de las fulvestrant más placebo. Los eventos adversos de grado 3 o 4 más comunes fueron neutropenia (65% en el grupo fulvestrant más palbociclib vs 1% en el de fulvestrant más placebo), anemia (3 vs 2%) y leucopenia (28 vs 1%). Se presentaron eventos adversos graves en el 13% en el grupo de fulvestrant más palbociclib vs 17% en el grupo de fulvestrant más placebo. Ni el estado mutacional PIK3CA (con mutación en el 33% de los pacientes) ni el nivel de expresión del receptor hormonal afectaron significativamente la respuesta al tratamiento.

El segundo estudio (PALOMA-2; Finn, 2016) incluyó a 666 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama ER-positivo, HER2-negativo (media de 61 años: 28-89), que no habían tenido tratamiento previo para la enfermedad avanzada, para recibir por vía oral palbociclib (125 mg/día durante los primeros 21 días de cada ciclo de 28) más letrozol (2,5 mg/día, durante todo el ciclo) o placebo más letrozol. La variable primaria de eficacia fue la misma que en el estudio anterior.

Los resultados mostraron una mediana de supervivencia libre de progresión de 24,8 meses (IC95% 22,1 a no estimable) en el grupo de palbociclib-letrozol vs 14,5 meses (IC95% 12,9 a 17,1) en el grupo placebo-letrozol (HR= 0,58; IC95% 0,46 a 0,72; p<0,001); la supervivencia global fue de 42,1 vs 34,7 meses (OR=1,40; IC95% 0,98 a 2,01; p=0,0310). Los eventos adversos de grado 3 o 4 más frecuentes fueron neutropenia (66,4% con palbociclib-letrozol vs 1,4% con placebo-letrozol), leucopenia (24,8 vs 0%), anemia (5,4 vs 1,8%) y fatiga (1.8 vs 0,5%). Se registró neutropenia febril en el 1,8% con palbociclib-letrozol vs 0% con placebo-letrozol. La interrupción permanente de cualquier tratamiento del estudio como resultado de eventos adversos ocurrió en el 9,7 vs 5,9%.

Los efectos adversos más frecuentes del palbiciclib (≥20%) fueron neutropenia, infecciones, leucopenia, cansancio, náuseas, estomatitis, anemia, alopecia y diarrea. Los efectos adversos graves más frecuentes (≥2%) fueron neutropenia, leucopenia, anemia, cansancio e infecciones.

Ribociclib

El estudio MONALEESA-2 (Sonke, 2017) fue desarrollado con el fin de determinar la eficacia y la seguridad del ribociclib más letrozol de primera línea en un grupo de 668 pacientes con cáncer de mama avanzado HR+ y HER2-negativos, sin tratamiento sistémico previo, con una mediana de edad de 62 años (23 a 91); 295 pacientes (44%) tenían edades ≥65 años. Los pacientes fueron asignados al azar a ribociclib (600 mg/día durante 3 semanas, seguido de una semana de descanso) o placebo, más letrozol (2,5 mg/día) hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, muerte o interrupción del tratamiento. Un 44% presentaban metástasis en hígado y/o pulmón; un 44% habían recibido quimioterapia adyuvante o neoadyuvante y el 52% había recibido tratamiento antihormonal, mientras que el 34% de las pacientes no habían recibido ningún tratamiento previo (naïve).

La variable clínica principal fue la supervivencia libre de progresión tumoral (SLP), que se evaluó en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y menores (<65 años). Los resultados mostraron que la combinación de ribociclib más letrozol mejoró significativamente la SLP frente a placebo más letrozol en términos globales (HR=0,608; IC95% 0,394 a 0,937; p<0,00001), siendo la mediana de SLP de 25,3 (IC95% 23,0 a 30,3) vs 16,0 meses (IC95% 13,4 a 18,2); a los 24 meses la tasa de pacientes libres de enfermedad era del 54,7 vs 35,9%. Considerando los efectos de forma estratificada por la edad, la mejora de la SLP fue consistente en todos los grupos: en pacientes ≥65 años (HR=0,608; IC95% 0,394 a 0,937) y <65 años (HR=0,523; IC95% 0,378 a 0,723), así como en pacientes con metástasis hepáticas y/o pulmonares (mediana de SLP de 24,8 vs 13,4 meses; HR=0,561; IC95% 0,424 a 0,743) o sin ellas (mediana de SLP de 27,6 vs 18,2 meses; HR=0,597; IC95% 0,426 a 0,837).

La combinación de ribociclib con letrozol es sustancialmente más tóxica que el letrozol solo. En este sentido, la tasa de suspensión del tratamiento por eventos adversos fue del 15,0 vs 3,0%, y la de pacientes que requirieron ajustes posológicos o interrupciones parciales fue del 73 vs 16%. La incidencia de eventos adversos graves fue del 21 vs 12%. Los eventos adversos más comunes fueron neutropenia (75 vs 5,2%), náusea (52 vs 29%), diarrea (31 vs 22%), vómitos (21 vs 16%), erupciones exantemáticas (17 vs 7,9%), anemia (18 vs 4,5%), elevaciones de los valores de enzimas hepáticas (15 vs 3,7%) y trombocitopenia (6,0 vs 0,6%).

ASPECTOS INNOVADORES

Palbociclib y ribociclib son inhibidores selectivos de las cinasas dependientes de ciclinas CDK4 y 6. A través de la inhibi­ción de CDK4/6, reducen la proliferación celular mediante el bloqueo de la progresión de la célula de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Ambos medicamentos han sido autorizados para el tratamiento del cáncer de mama metastási­co o localmente avanzado, positivo para el receptor hormonal (HR+) y negativo para el receptor 2 del fac­tor de crecimiento epidérmico humano (HER2-negativo), en combinación con un inhibidor de la aromatasa (IA); en el caso del palbociclib también ha sido autorizado para su uso en combinación con fulvestrant en mujeres que hayan recibido hormonoterapia previa. En mujeres pre- o perimenopáusicas la hormonoterapia se debe combinar con un agonista de la hormona liberado­ra de la hormona luteinizante (LHRH).

En el caso del palbociclib, la evidencia clínica contrastada procede de dos estudios clínicos de fase 3, multicéntricos, multinacionales, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo, realizados en mujeres con cáncer de mama con receptores hormonales positivo (ER-positivo) y HER2-negativo. En ambos estudios, el criterio principal de valoración de la eficacia fue el tiempo de vida de las pacientes sin que la enfermedad empeorase (supervivencia sin progresión, valorada por los investigadores).

En el primer estudio (PALOMA-3; Cristofanilli, 2016) participaron 521 mujeres con cáncer de mama metastásico que había empeorado después del tratamiento con un medicamento hormonal. Recibieron palbocilcib o placebo, más fulvestrant. El tratamiento con palbociclib/fulvestrant se asoció con una mediana de supervivencia de 11,2 meses vs 4,6 con placebo/fulvestrant, con una diferencia media estadísticamente significativa de 6,6 meses, mientras que la supervivencia global fue de 21,0 vs 8,6 meses, lo que supone una diferencia de 12,4 meses, también estadísticamente significativa. En el segundo estudio participaron 666 mujeres que habían pasado la menopausia y cuyo cáncer de mama había empezado a extenderse, pero que todavía no habían recibido tratamiento antitumoral, comparando la combinación de palbociclib/letrozol vs placebo/letrozol. En este caso, la mediana de supervivencia libre de progresión fue 24,8 meses (palbociclib/letrozol) vs 14,5 meses (placebo/letrozol), siendo la diferencia media de 10,3 meses, estadísticamente significativa; por su parte, la supervivencia global fue de 42,1 vs 34,7 meses (OR=1,40; IC95% 0,98 a 2,01; p=0,0310), una diferencia estadísticamente significativa de 7,4 meses. Los efectos adversos más frecuentes del palbiciclib (≥20%) fueron neutropenia, infecciones, leucopenia, cansancio, náuseas, estomatitis, anemia, alopecia y diarrea. Los efectos adversos graves más frecuentes (≥2%) fueron neutropenia, leucopenia, anemia, cansancio e infecciones.

Por su parte, la combinación de ribociclib con letrozol mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad en 9,3 meses (25,3 vs 16,0), con un porcentaje de pacientes libres de progresión a los dos años de 55 vs 36%, manteniendo esta superioridad con independencia de la edad o del estatus metastásico de las pacientes. La combinación de ribociclib con letrozol es sustancialmente más tóxica que el letrozol solo, con una incidencia de eventos adversos graves del 21 vs 12% y una la tasa de suspensión del tratamiento por eventos adversos sea también diferente (15,0 vs 3,0%). Los eventos adversos más comunes (>20%) fueron neutropenia, náusea, diarrea y vómitos.

Los datos sugieren una eficacia significativa de ambos medicamentos, dadas las características de las pacientes (ER+ y HER-2 negativo). Es importante tener en cuenta que este tipo de cáncer de mama tienen opciones terapéuticas limitadas y un mal pronóstico, de ahí que la disponibilidad de nuevos tratamientos que prolonguen significativamente el tiempo hasta la progresión tumoral debe ser valorada favorablemente, aunque las mejoras conseguidas no son, obviamente, espectaculares:

• Palbociclib: media de 6,6 meses en pacientes que no respondieron a tratamiento hormonal y 10,3 meses en pacientes previamente no tratadas.
• Ribociclib: media de 9,3 meses en general y de 11,4 entre aquellos con metástasis hepáticas y/o pulmonares

La toxicidad de ambos medicamentos es importante, aunque clínicamente manejable.

Por otro lado, es importante también constatar que palbociclib y ribociclib son los primeros inhibidores selectivos de cinasas dependientes de ciclinas (CDK4/CDK6), lo que supone un nuevo mecanismo antitumoral que ha demostrado ser sinérgico con los tratamiento hormonales habitualmente utilizados.

VALORACIÓN
PALBOCICLIB IBRANCE® (Pfizer) RIBOCICLIB KISQALI® (Novartis)
Grupo Terapéutico (ATC): L01XE. AGENTES ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOMODULADORES. Inhibidores directos de proteína cinasas
Indicaciones autorizadas: Tratamiento del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, positivo para el receptor hormonal (HR) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), en combinación con un inhibidor de la aromatasa; o en combinación con fulvestrant en mujeres que hayan recibido hormonoterapia previa (palbociclib). En mujeres pre o perimenopáusicas la hormonoterapia se debe combinar con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).
INNOVACIÓN moderada. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

Las asociaciones de pibrentasvir y de glecaprevir (Maviret®), y de velpatasvir, sofosbuvir y voxilaprevir (Vosevi®) son sendas combinaciones de antivirales de acción directa activos sobre los virus de la hepatitis C (VHC) que actúan sobre varios pasos consecutivos del proceso final de replicación del ARN viral. Dichas combinaciones presentan una elevada actividad frente todos los genotipos de VHC y han sido autorizadas para el tratamiento de la hepatitis C en adultos. El pibrentasvir y el velpatasvir actúan inhibiendo específicamente la proteína NS5A, alterando su localización subcelular, sus procesos de hiperfosforilación e inhibiendo la síntesis de ARN viral; por su parte, el glecaprevir y el voxilaprevir actúan inhibiendo específicamente el complejo de serina proteasa NS3/4A, lo que impide la replicación viral. Finalmente, el sofosbuvir actúa inhibiendo selectivamente la proteína NS5B, una ARN polimerasa dependiente del ARN viral, lo que impide la replicación del material genético viral.

Los datos clínicos para glecaprevir/pibrentasvir muestran tasas de respuesta viral sostenida a las 12 semanas (RVS12) – una variable subrogada robusta de la eficacia clínica, considerada como estándar en hepatitis C – que oscilan entre el 90% y el 100% para todos los genotipos virales (salvo el 5, para el que no hay datos) en tratamientos de ocho semanas de duración, y del 95,3% al 100% para todos los genotipos en tratamientos de 12 semanas. Por lo que respecta a los datos clínicos correspondientes sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, también resultan altamente positivos, con tasas de RSV12 que oscilan entre el 91% y el 100% para todos los serotipos de VHC, tanto en pacientes naïve (no tratados previamente con antivirales de acción directa, AAD) con tratamientos de 8 semanas de duración, como en aquellos con historial de tratamiento previo en tratamiento de 12 semanas.

Actualmente, las tasas de respuesta viral sostenida registradas en España son muy elevadas y, por tanto, el margen de mejora por parte de los nuevos medicamentos es, afortunadamente, pequeño; no obstante, la combinación pibrentasvir/glecaprevir – farmacológicamente similar a las de otros inhibidores selectivos de NS5A/NS3/4a como ombitasvir/paritaprevir y elbasvir/grazoprevir – presenta algún aspecto innovador desde el punto de vista de las resistencias virales – relevante especialmente para el genotipo viral 3 – y de su utilidad en pacientes con insuficiencia renal grave, sin olvidar la alta tasa de respuesta incluso con formas abreviadas (8 semanas) de tratamiento en los pacientes no cirróticos. Asimismo, es resaltable la elevada eficacia y la actividad sobre todos los tipos virales de VHC de la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Se estima que la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta a 170-180 millones de personas en todo el mundo (2%), con una incidencia anual de 4 millones de nuevos casos y alrededor de 500.000 muertes. En España, la prevalencia de la infección por VHC C se sitúa en torno al 1,7% de la población general, lo que supone alrededor de 700.000 personas infectadas, todavía muchas de ellas sin diagnosticar.

Generalmente, la infección aguda por VHC es asintomática y muy raramente se asocia a una enfermedad mortal. Sin embargo, si no se trata, 15% de los pacientes con hepatitis C crónica acabará por desarrollar cirrosis hepática al cabo de 20 años, porcentaje que aumenta por encima del 40% a los 30 años; muchos de ellos acabarán por padecer un cáncer de hígado (hepatocarcinoma), a un ritmo de un 2% anual. Más del 50% de los pacientes que han necesitado un trasplante de hígado en España son pacientes con hepatitis C que han evolucionado a una enfermedad hepática terminal.

El virus de la hepatitis C (VHC) pertenece al género Hepacivirus, de la familia Flaviviridae. Se trata de un virus con cubierta de un diámetro de unos 50 nm, que tiene como material genético una única cadena de ARN en sentido positivo (+ssRNA). Existen 6 genotipos (1-6) y numerosos subgenotipos (a, b, c…) del VHC; en Europa y en Estados Unidos el más frecuente es el 1 (70% de los casos, mayoritariamente el 1b, que en España supone el cerca del 45% de todas las infecciones por VHC, mientras que el 1a representa el 25%), seguido por el 3 (3a; 20%), el 4 (4%) y el 2 (2a, 2b y 2c; 3%).

La expresión del ARN del VHC utiliza la maquinaria genética de los hepatocitos humanos; para ello, induce la síntesis de una única proteína o poliproteína(C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B), formada por 3.011 aminoácidos, lo que implica la necesidad de que varias proteasas celulares y virales (NS2 y NS3, junto con su cofactor NS4A, que forman parte de la propia poliproteína) actúen para liberar las formas activas de las 3 proteínas estructurales (E) y de las 7 no estructurales (NS) que la constituyen (Figura 1).

El procesamiento de la poliproteína se inicia por la señal peptidasa del retículo endoplásmico; liberando la proteína C que forma la cápside viral, las E1 y E2 de la envoltura de la partícula y la p7, forma los canales iónicos en la envoltura viral, necesarios para la liberación del genoma. Por su parte, la región de las proteínas no estructurales (NS2 a NS5B), es procesada por NS2 y NS3 que producen un corte autocatalítico de las regiones NS2-NS3 y NS3-NS4A, respectivamente. Esta última es un complejo enzimático que inicia el procesamiento del resto de la poliproteína viral; está constituido por la NS3, una enzima multifuncional con actividades de serina-proteasa y de ARN helicasa DexH/D (revierte el enrollamiento de cadenas de ARN formadas durante la replicación viral); por su parte, la NS4A es responsable de reorganizar la estructura y optimizar la actividad de NS3 y facilitar la localización del complejo NS3/4A sobre la membrana del retículo endoplásmico, donde es procesada la poliproteína viral.

La NS5A es una proteína intensamente fosforilada y forma parte del complejo de replicación; se une a la fracción 3’-terminal del ARN viral recién sintetizado e interacciona con la ARN polimerasa dependiente del ARN viral. Esta última es la proteína NS5B, obviamente esencial en la replicación del ARN viral, que utiliza la cadena de éste como molde para nuevas cadenas y cataliza el proceso de polimerización de los ribonucleótido-trifosfato (rNTP) durante este proceso de replicación viral. En definitiva, produce la hebra de ARN complementaria – ARN(–) – que servirá de molde para fabricar las auténticas hebras de ARN viral – ARN(+) –, que a su vez podrán ser de nuevo replicadas y traducidas, o bien empaquetadas en las proteínas estructurales para formar nuevas partículas virales de VHC, que son liberadas mediante un proceso de exocitosis (Cuéllar, 2016).

El VHC posee un elevada variabilidad genética (1.400-1.900 sustituciones/nucleótido/año), que es debida principalmente a la sustitución nucleotídica que ocurre durante el proceso replicativo y por la falta de actividad de exonucleasa de la polimerasa viral, que impide la corrección de errores en la secuencia replicada. Sin embargo, esta variabilidad no es uniforme, ya que existen regiones altamente conservadas, como la secuencia que codifica para la proteína de la cápside viral (C), la región para la serina proteasa NS3 y los extremos 5’ y 3’ no traducibles de la cadena de ARN; otras regiones, como las que codifican las proteínas NS4B, NS5A y las regiones hipervariables 1 y 2 (RHV-1 y RHV-2) en la proteína de envoltura E2, pueden diferir hasta en más del 50%, dando lugar a las múltiples variantes genotípicas del VHC mencionadas anteriormente.

El tratamiento farmacológico de la hepatitis C crónica ha ido evolucionando de forma muy rápida en los últimos años. Hasta hace algunos años, se basaba en la administración de interferón alfa (generalmente, como peginterferón alfa) subcutáneo y ribavirina oral durante 24-72 semanas. Este tratamiento se asocia con una respuesta viral sostenida no demasiado satisfactoria (30-50%) y un perfil notable de efectos adversos.

En el año 2011 se produjo un cambio notable en el panorama terapéutico de la hepatitis C, al comercializarse el boceprevir y el telaprevir – la primera generación de inhibidores selectivos y reversibles de la proteasa NS3 – para el tratamiento de pacientes infectados por VHC de tipo 1, tanto no tratados previamente (naïve) como tratados, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (terapia triple). En estas circunstancias, las tasas de respuesta tanto en pacientes naïve como en pretratados llegaban a alcanzar hasta un 70% en algunas subpoblaciones de pacientes, permitiendo acortar la duración del tratamiento en algunos casos de 48 a 24 semanas. Sin embargo, boceprevir y telaprevir presentan un perfil toxicológico importante que obliga a suspender el tratamiento en un porcentaje de pacientes netamente superior a los tratados solo con peginterferón alfa y ribavirina, amén de un amplio abanico de interacciones farmacológicas, lo cual, asociado con la propia complejidad del tratamiento, dejaba un amplio margen para la mejora.

Tras esta primera generación de inhibidores de la proteasa del VHC, en 2014 llegó otra oleada de nuevos agentes con propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y toxicológicas más satisfactorias que los anteriores, formada por el simeprevir, inhibidor dual de NS3 y NS4A, el daclatasvir, inhibidor de la NS5A, y el sofosbuvir, inhibidor de la NS5B, todos ellos con tasas de respuesta viral sostenida por encima del 80% para la mayoría de los genotipos y condiciones clínicas.

La forma de uso de todos ellos consiste en combinar dos o más para optimizar los resultados y, especialmente, reducir la duración de los tratamientos, excluir o reducir el uso de la terapia triple (peginterferón y ribavirina, más boceprevir o telaprevir), y reducir el riesgo de emergencia de cepas virales resistentes. Por este motivo, muchos de los nuevos medicamentos que están llegando actualmente consisten en combinaciones a dosis fijas de inhibidores de NS3/NS4A, NS5A y NS5B, con el objetivo adicional de optimizar la adherencia al tratamiento. Entre ellas, cabe citar las de:

• NS5A/NS3/4A: Ombitasvir/Paritaprevir (+ritonavir1), Pibrentasvir/Glecaprevir y Elbasvir/Grazoprevir
• NS5A/NS5B: Ledipasvir/Sofosbuvir y Velpatasvir/Sofosbuvir.
• NS5A/NS5B/NS3/4A: Velpatasvir/Sofosbuvir/Voxilaprevir

El criterio fundamental en la estrategia terapéutica es considerar el nivel de fibrosis hepática que presenta el paciente en el momento del diagnóstico, que determina la potencial utilidad de los tratamientos disponibles. Se suele cuantificar el nivel de fibrosis hepática mediante Fibroscan, considerándose como leve para niveles 0 y 1 (F0 y F1), moderada (F2), avanzada (F3) y grave (F4), típicamente cirrosis, que puede estar compensada o descompensada. La estrategia terapéutica es actualizada por el Plan Estratégico para el abordaje de la hepatitis C en el Sistema Nacional de Salud.

Según el genotipo, se han propuesto diferentes combinaciones de tratamientos considerando separadamente la condición de pacientes previamente no tratados (naïve) o con recaída tras un éxito inicial con terapia triple, con la de pacientes con fracaso previo a terapia triple. Entre las diversas opciones terapéuticas propuestas en la Estrategia ninguna tiene un carácter preferencial dado que no hay datos comparativos directos entre ellas. Actualmente (MSSSI, 2017), las tasas de respuesta viral sostenida (RVS) registradas en España con los medicamentos comercializados oscilan, según el grado de fibrosis entre un mínimo del 94,3% (F4) y un máximo del 96,7% (F1), siendo la media del 95,5%; asimismo, según el genotipo viral, van desde un 93,3% (genotipo 3), hasta el 96,2% (1b).

ACCIÓN Y MECANISMO

Las asociaciones de pibrentasvir y de glecaprevir (Maviret®), y de velpatasvir, sofosbuvir y voxilaprevir (Vosevi®) son sendas combinaciones de antivirales de acción directa activos sobre los virus de la hepatitis C (VHC) que actúan sobre varios pasos consecutivos del proceso final de replicación del ARN viral. Dichas combinaciones han sido autorizadas para el tratamiento de la hepatitis C en adultos.

El pibrentasvir y el velpatasvir actúan inhibiendo específicamente la proteína NS5A, alterando su localización subcelular, sus procesos de hiperfosforilación e inhibiendo la síntesis de ARN viral. La proteína NS5A es una proteína intensamente fosforilada que, una vez escindida de la poliproteína viral, localiza a las membranas donde se une a la fracción 3’-terminal del ARN viral recién sintetizado y participa en la replicación del genoma viral, en parte a través de interacciones con la ARN polimerasa dependiente del ARN viral (NS5B). Por su parte, el glecaprevir y el voxilaprevir actúan inhibiendo específicamente el complejo de serina proteasa NS3/4A, lo que impide la replicación viral. La proteína NS3 del VHC es una enzima multifuncional ya que presenta en el primer tercio de su estructura, una actividad de proteasa de serina y en el resto función de ARN helicasa DexH/D que revierte el enrollamiento de cadenas dobles de ARN formadas durante la replicación viral. El extremo NS4A es una proteína que se asocia con las cadenas de NS3 y provoca una reorganización en su estructura, optimizando así la actividad de proteasa de NS3; además NS4A promueve la localización del complejo NS3/4A a la membrana del retículo endoplásmico donde es procesada la poliproteína del VHC. Finalmente, el sofosbuvir actúa inhibiendo selectivamente la proteína NS5B, una ARN polimerasa dependiente del ARN viral, lo que impide la replicación del material genético viral. Dicha NS5B es responsable de producir la hebra de ARN complementaria – ARN(-) – que servirá de molde para fabricar las auténticas hebras de ARN viral – ARN(+) –, que a su vez podrán ser de nuevo replicados y traducidas, o bien empaquetados en las proteínas estructurales para formar nuevas partículas virales de VHC, que son liberadas mediante un proceso de exocitosis.

El pibrentasvir presente una elevada actividad frente al VHC, con valores de EC502 que oscilan entre 0,001 a 0,004 nM para los genotipos para todos diferentes genotipos virales; los correspondientes valores de EC50 para el glecaprevir frente a dichos genotipos oscilan entre 0,85 a 4,6 nM (no se dispone de datos para el genotipo 5a). Por lo que respecta al desarrollo de resistencia viral frente a glecaprevir en cultivos celulares con replicones del VHC, las sustituciones individuales en la posición 168 de la proteasa del VHC redujeron la sensibilidad en más de 50 veces en los genotipos 1, 3 y 4, así como en más de 100 veces para el genotipo 6. Asimismo, algunas sustituciones del aminoácido 156 redujeron la sensibilidad en más de 100 veces en los genotipos del 1 al 4. Por su parte, no se han observado pérdidas significativas de la sensibilidad al pibrentasvir en los replicones mutados estudiados.

El velpatasvir ha mostrado una elevada actividad frente a las formas estables de los genotipos de VHC 1a, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a, con valores de EC503 que van desde 0,014 a 0,11 µM. Los valores medios de EC50 encontrados para el velpatasvir frente a replicones quiméricos que codifican sequencias de NS5A procedentes de aislados clínicos son de 0,029 µM para el genotipo 1; 0,027 para el 2; 14,8 para el 3; 0,005 para el 4; 0,007 para el 5 y 0,11 para el 6. La combinación de sofosbuvir/velpatasvir ha mostrado in vitro que es aditiva. El replicón del mutante NS5B S282T, que confiere un bajo nivel de sensibilidad al sofosbuvir fue susceptible, sin embargo al velpatasvir (EC50 0,004 µM). De igual manera, los mutantes con baja sensibilidad al velpatasvir fueron completamente inhibidor por el sofosbuvir. Incluso los mutantes dobles (NS5A y NS5B) mostraron una baja capacidad de replicación con la combinación sofosbuvir/velpatasvir.

El voxilaprevir presenta una potente actividad frente a todos los genotipos (1-6) de VHC, con valores de EC50 que van de 0,33 a 6,6 nM. Se ha observado la aparición de cepas virales resistentes al voxilaprevir como consecuencia de mutaciones en las posiciones 156 y 168 de la proteína NS3 en todos los genotipos (1 a 6). Los genotipos 1a, 1b, 2a, 3a y 4a seleccionaron las sustituciones A156L, A156V o A156T, todos los cuales mostraron una notable reducción (>256 veces) de la susceptibilidad al voxilaprevir. Asimismo, algunas variantes en la posición 168 se seleccionaron en replicones de genotipo 2a, 5a y 6ª, confiriendo niveles moderadosde resistencia (1,5 a 17,8 veces). En los genotipos 5 y 6, las variantes dobles Q41R + D168H/Y y Q41R + D168H fueron las seleccionadas predominantemente, respectivamente, y confirieron mayores niveles de resistencia (35 a 39 veces) en comparación con las variantes únicas (2,7 a 13,5 veces).

ASPECTOS MOLECULARES

Pibrentasvir y velpatasvir están estructural y farmacológicamente relacionados con elbasvir, daclatasvir y ledipasvir, en tanto que todos ellos son inhibidores de la proteína NS5A del VHC. Presentan una característica estructura prácticamente simétrica, como elbasvir, daclatasvir y ledipasvir. Son destacables dos aspectos fundamentales; en primer lugar, el nú­cleo central de la molécula que constituye un amplio siste­ma resonante, de alta densidad electrónica, el cual facilita la unión a la proteína NS5A, estabilizando su estructura y bloqueando sus funciones. En segundo lugar, se aprecian sendas estructuras en los extremos de las moléculas que emulan secuencias peptídi­cas (son carbamatos, en realidad), que facilitan la inser­ción del fármaco en los huecos (bolsillos) de la proteína.

Por su parte, el glecaprevir y el voxilaprevir están farmacológica y estructuralmente relacionados con el grazoprevir y el simeprevir, inhibidores específicos del complejo de serina proteasa NS3/4A. Estructuralmente destaca la presencia de varios grupos amida que confieren a estas moléculas un ca­rácter de falso péptido, lo que resulta necesario para incor­porarse – y bloquear – a determinadas regiones de la protea­sa NS3/NS4A. También es peculiar la presencia de una estructura química relativamen­te compleja caracterizada por la presencia de un anillo con un elevado número de eslabones (macroci­clo), de 18 eslabones, como en el grazoprevir, que es de 14 en el simeprevir y de 15 en el paritapre­vir. Ambas estructuras también presentan estructuras anulares (ciclopropano, ciclopentano o pirroli­dina) que quedan integradas en el macrociclo.

Finalmente, el sofosbuvir es un análogo estructural del uridilato (trifosfato de uridina, UTP), una de las cuatro bases nucleicas que constituyen el ARN; además, incluye un resto de L-alanina. Tras un proceso de fosforilación intracelular, el sofosbuvir es transformado en un derivado trifosfatado, que es la forma biológicamente activa del fármaco, actuando como un falso trifosfato de uridina (UTP) que es capaz de bloquear a la ARN polimerasa dependiente del ARN viral, provocando la finalización prematura del proceso de replicación y, con ello, deteniendo la reproducción del VHC.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

Pibrentasvir/glecaprevir

La eficacia y la seguridad clínicas de la combinación pibrentasvir/glecaprevir han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante seis ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), con características diversas: doblemente diegos y controlados con placebo (1) o con comparadores activos (1), o abiertos (6), pacientes con o sin cirrosis hepática, refractarios a terapias previas (incluyendo interferón alfa, ribavirina y/o sofosbuvir) o no tratados previamente (naïve), co-infectados o no con VIH, con o sin insuficiencia renal grave, etc. Las características demográficas globales de estos seis estudios son: 56% varones, 80% blancos, 41% procedentes de Norte América y 38% de Europa, y 54 años de mediana de edad (86% ≤65 años).

La variable clínica más utilizada en los ensayos clínicos fue la respuesta viral sostenida durante 12 semanas (RVS12), definida como la persistencia de una concentración plasmática de ARN viral (VHC) inferior a 25 UI/ml durante las 12 semanas posteriores a la finalización del tratamiento. La dosis del medicamento empleada en todos los casos fue de 300 mg de glecaprevir y 120 mg de pibrentasvir, administrados por vía oral, una vez al día; la duración del tratamiento osciló en los diversos estudios entre 8 y 12 semanas. Las principales características de los estudios están reflejadas en la Tabla 1, resumiéndose los resultados de forma agregada en la tabla 2.

* Algunos pacientes estaban coinfectados por VIH.

** Con cirrosis compensada.

*** Con insuficiencia renal.

* No figuran los datos correspondientes a grupos de menos de 10 pacientes.

Desde el punto de vista de la seguridad, la combinación glecaprevir/pibrentasvir presenta un perfil toxicológico benigno, equiparable al del placebo. La incidencia global de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue de 40%, siendo los más comunes fatiga (11%), cefalea (13%), náusea (7,6%), diarrea (3,8%), prurito (3,3%), insomnio (2,4%) y dolor abdominal (1,3%). La frecuencia de eventos adversos intensos (severos) emergentes durante el tratamiento fue inferior al 0,1% y el porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento por este motivo fueron del 0,4%.

Sofosbuvir/Velpatasvir/voxilaprevir

La eficacia y la seguridad clínicas de la combinación han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante cuatro ensayos clínicos multinacionales y aleatorizados de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), con características diversas: doblemente diegos y controlados con placebo o con comparadores activos (sofosbuvir/velpatasvir), o abiertos, en pacientes con o sin cirrosis hepática, refractarios a terapias previas con antivirales de acción directa (AAD) o no tratados previamente con estos (naïve). La variable clínica utilizada fue la respuesta viral sostenida durante 12 semanas (RVS12). La dosis del medicamento empleada en todos los casos fue de 400 mg de sofosbuvir, 100 de velpatasvir y 100 mg de voxilaprevir, administrados por vía oral, una vez al día; la duración del tratamiento osciló en los diversos estudios entre 8 y 12 semanas. Las principales características de los estudios están reflejadas en la Tabla 4, resumiéndose los resultados en la tabla 5.

* El número de pacientes fue inferior a 10 para los serotipos 2, 5 y 6.

* No figuran los datos correspondientes a grupos de menos de 10 pacientes.

Desde el punto de vista de la seguridad, la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir presenta un perfil toxicológico benigno, equiparable al del placebo. La incidencia global de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue de 51% (tratamiento de 8 semanas) y 56% (12 semanas), frente a 44% con 12 semanas de sofasbuvir/velpatasvir y 41% con placebo, siendo los más comunes cefalea (19/22/19/14%), fatiga (17/18/15/15%), diarrea (13/14/3,3/9,2%) y náusea (13/12/6,3/6,6%). La frecuencia de eventos adversos de grado 3-4 emergentes durante el tratamiento fue del 2,3/1,6/1,7/2,6% y el porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento por este motivo fue inferior al 0,1%.

ASPECTOS INNOVADORES

Las asociaciones de pibrentasvir y de glecaprevir (Maviret®), y de velpatasvir, sofosbuvir y voxilaprevir (Vosevi®) son sendas combinaciones de antivirales de acción directa activos sobre los virus de la hepatitis C (VHC) que actúan sobre varios pasos consecutivos del proceso final de replicación del ARN viral. Dichas combinaciones presentan una elevada actividad frente todos los genotipos de VHC y han sido autorizadas para el tratamiento de la hepatitis C en adultos.

El pibrentasvir y el velpatasvir actúan inhibiendo específicamente la proteína NS5A, alterando su localización subcelular, sus procesos de hiperfosforilación e inhibiendo la síntesis de ARN viral; por su parte, el glecaprevir y el voxilaprevir actúan inhibiendo específicamente el complejo de serina proteasa NS3/4A, lo que impide la replicación viral. Finalmente, el sofosbuvir actúa inhibiendo selectivamente la proteína NS5B, una ARN polimerasa dependiente del ARN viral, lo que impide la replicación del material genético viral.

Los datos procedentes de los estudios clínicos de fase 3 considerados pivotales para glecaprevir/pibrentasvir muestran tasas de respuesta viral sostenida a las 12 semanas (RVS12) – una variable subrogada robusta de la eficacia clínica, considerada como estándar en hepatitis C – que oscilan entre el 90% y el 100% para todos los genotipos virales (salvo el 5, para el que no hay datos) en tratamientos de ocho semanas de duración, y del 95,3% al 100% para todos los genotipos en tratamientos de 12 semanas. No se observaron diferencias relevantes entre las tasas alcanzadas en pacientes con o sin hepatitis, así como en función de su estatus terapéutico previo (naïve o pretratados con interferón alfa y/o ribavirina). La combinación presenta un perfil toxicológico benigno, equiparable al del placebo. Los eventos adversos más comúnmente descritos en relación con el tratamiento son fatiga, cefalea y náusea. El porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento por este motivo fueron del 0,4%.

Por lo que respecta a los datos clínicos correspondientes sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, también resultan altamente positivos, con tasas de RSV12 que oscilan entre el 91% y el 100% para todos los serotipos de VHC, tanto en pacientes naïve (no tratados previamente con antivirales de acción directa, AAD) con tratamientos de 8 semanas de duración, como en aquellos con historial de tratamiento previo en tratamiento de 12 semanas. La eficacia en 8 semanas con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir es equiparable a la obtenida en pacientes naïve tratados durante 12 con sofosbuvir/velpatasvir. Como la combinación anterior, el perfil toxicológico es benigno.

Debe destacarse que el pibrentasvir es el primer inhibidor de NS5A con una actividad conservada contra cepas virales que contienen la mutación Y93H, cuya presencia es responsable de las menores tasas de respuesta observadas en pacientes afectados con VHC de genotipo 3 tratados con los inhibidores NS5A actuales, lo que hace de la combinación pibrentasvir/glecaprevir 3 una opción particularmente interesante para los pacientes con hepatitis C infectados por este genotipo viral, donde se alcanzan tasas de respuesta viral sostenida del 95,5% incluso en pacientes previamente tratados. Asimismo, el voxilaprevir es el primero inhibidor de NS3/4A de carácter pangenotípico (activo sobre todas las cepas de VHC).

En el caso de la combinación pibrantasvir/glecaprevir, son relevantes las altas tasas de respuesta viral sostenida con tratamientos de tan solo ocho semanas en pacientes infectados por el genotipo 1 – el más común en la Unión Europea – en pacientes no cirróticos (97%), así como del tratamiento de 12 semanas sin ribavirina en los cirróticos (97%), a lo que cabe agregar las elevadas tasas encontradas en el resto de genotipos virales. Esta forma abreviada de tratamiento es valorada por la EMA como una parte importante para el objetivo de erradicación del VHC (objetivo para 2030 por la OMS). Asimismo, es destacable la eficacia mostrada (98%) en pacientes con insuficiencia renal grave (más del 80% de los pacientes estaban sometidos a diálisis).

Por lo que respecta a la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, las tasas de RSV12 son muy elevadas en todos los serotipos de VHC, tanto en pacientes cirróticos como no cirróticos. Asimismo, destaca la alta eficacia de los tratamientos de 8 semanas de duración en pacientes naïve.

Actualmente (MSSSI, 2017), las tasas de respuesta viral sostenida registradas en España con los medicamentos actualmente comercializados oscilan, según el grado de fibrosis entre un mínimo del 94,3% (F4) y un máximo del 96,7% (F1), siendo la media del 95,5%; asimismo, según el genotipo viral, van desde un 93,3% (genotipo 3), hasta el 96,2% (1b). Es decir, las tasas actuales de curación son muy elevadas y, por tanto, el margen de mejora por parte de los nuevos medicamentos es, afortunadamente, pequeño; no obstante, la combinación pibrentasvir/glecaprevir – farmacológicamente similar a las de otros inhibidores selectivos de NS5A/NS3/4a como ombitasvir/paritaprevir y elbasvir/grazoprevir – presenta algún aspecto innovador desde el punto de vista de las resistencias virales – relevante especialmente para el genotipo viral 3 – y de su utilidad en pacientes con insuficiencia renal grave, sin olvidar la alta tasa de respuesta incluso con formas abreviadas (8 semanas) de tratamiento en los pacientes no cirróticos. Asimismo, es resaltable la elevada eficacia y la actividad sobre todos los tipos virales de VHC de la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

VALORACIÓN
GLECAPREVIR/PIBRENTASVIR MAVIRET® (AbbVie) SOFOSBUVIR/VELPATASVIR/VOXILAPREVIR VOSEVI® (Gilead)
Grupo Terapéutico (ATC): J05AP. TERAPIA ANTIINFECCIOSA SISTÉMICA. Antivirales para el tratamiento del VHC
Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la hepatitis C crónica en adultos.
INNOVACIÓN moderada. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

El olaratumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα), impidiendo la unión con su ligando (PDGFα). El fármaco ha sido autorizado como medicamento huérfano, en combinación con doxorubicina, para el tratamiento de pacientes adultos con sarcoma de tejidos blandos en estado avanzado que no son susceptibles de tratamiento curativo con radioterapia o cirugía y que no han sido tratados previamente con doxorubicina. La combinación de olaratumab más doxorubicina supone una nueva opción terapéutica de primera línea para los pacientes con sarcoma de tejidos blandos. En definitiva, un fármaco relativamente innovador en términos mecanísticos, que se incorpora a la primera línea de quimioterapia junto con la doxorubicina, a la que añade en cuanto eficacia 2,5 meses de supervivencia libre de enfermedad y 11,8 meses de supervivencia global. Aunque la toxicidad es relevante, sin embargo es manejable clínicamente.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Se define como sarcoma a cualquier neoplasia de carácter invasivo que se origine en un tejido conjuntivo (vasos sanguíneos, músculos, huesos, cartílagos, etc.). Difiere de los carcinomas en que estos derivan de células de origen epitelial, mientras que los sarcomas derivan de células que durante la fase embrionaria constituyen el mesodermo; es decir, proceden de células mesenquimatosas.

Tradicionalmente se divide a los sarcomas en sarcomas de partes blandas y en osteosarcomas. Los primeros se desarrollan en tejidos blandos, tales como el conectivo, músculos lisos o estriados, nervios, vasos sanguíneos o tejido adiposo, entre otros. Es más común en adultos jóvenes (15-35 años) y suele presentarse más comúnmente en las extremidades superiores e inferiores. Hay multitud de tipos: condrosarcoma extraesquelético, dermatofibrosarcoma, fibrosarcoma, hemangiosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, leiomiosarcoma, linfangiosarcoma, liposarcoma, neurofibrosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, etc. Por su parte, el osteosarcoma se origina en las células osteoclásticas de la cubierta externa del hueso, especialmente en las epífisis de los huesos largos (80-90%), en la región de la rodilla (fémur y tibia, 50%) o en el brazo, específicamente el húmero proximal (25%), aunque también se han descrito osteosarcomas de pelvis y de cráneo.

De las 3 capas embrionarias – ectodermo, mesodermo y endodermo – el mesodermo es el origen de los músculos, los tejidos cartilaginosos, las articulaciones, los huesos, los tejidos conectivos, los vasos sanguíneos y linfáticos y los tejidos grasos. Dentro del término de tumores de partes blandas se incluye un grupo heterogéneo de lesiones benignas y malignas originadas en las partes carnosas del cuerpo, que pueden localizarse en cualquier parte entre el esqueleto y la epidermis. Las lesiones malignas son denominadas sarcomas de partes blandas, a partir del término griego sarcoma, que significa tumor carnoso.

Los sarcomas de partes blandas pueden aparecer en los tejidos mesodérmicos de las extremidades (más de la mitad de los casos), del tronco y del abdomen e incluso del cuello y la cabeza. También surgen en tracto gastrointestinal; como los sarcomas del estroma gastrointestinal (GIST, gastrointestinal stromal tumours). En realidad, existen tantos tipos de sarcomas de partes blandas, como tipos de células de las que se originan. En España, los tipos histológicos más frecuentes en el adulto son el histiocitoma fibroso maligno (25-30%), rabdomiosarcoma (10-15%), liposarcoma (10%), leiomiosarcoma (5-10%), fibrosarcoma (5-10%) y sarcoma sinovial (5-7%). Con menor incidencia aparecen el dermatofibrosarcoma protuberans, sarcoma de células claras y sarcoma epiteloide.

La incidencia anual de los sarcomas de tejidos blandos en la Unión Europea es de 4,7 casos por cada 100.000 habitantes y representan el 0,8-1% de las neoplasias malignas, aunque en los jóvenes de menos de 15 años esta tasa asciende al 5,5%. En España, el 40% afecta a mayores de 55 años; un 46% afecta a extremidades inferiores, un 13% a superiores, un 31% en tronco y un 9% a la región de cabeza y cuello. Son responsables del 2% de las muertes por cáncer.

Son lesiones que no presentan preferencia familiar, de sexo, de raza o geográfica. Los rabdomiosarcomas son más frecuentes en la infancia y en la adolescencia, mientras que los demás tipos histológicos lo son en la edad adulta. Se ha relacionado a los sarcomas de tejidos blandos con diversos factores, pero no existe evidencia clara de ello, salvo para algunos muy específicos. No obstante, se relaciona a los traumatismos como un antecedente frecuente en este tipo de tumores, también se les ha relacionado con agentes químicos carcinogénicos – tales como hidrocarburos policíclicos, asbestos y dioxinas – y radiaciones, especialmente la radioterapia. Entre los virus oncogénicos, el VIH está estrechamente relacionado con el sarcoma de Kaposi.

Los estados de inmunodeficiencia, patológica o iatrogénica, se relacionan con sarcomas, así como la aparición de angiosarcomas en regiones limfadenectomizadas. Por su parte, algunos sarcomas tienen una base genética, tales como la enfermedad de Von Reklinghausen – neurofibromas que degeneran en un 1-5% de los casos a Schwanoma maligno – o el síndrome de Gardner. Lipomas, leiomiomas, tumores glómicos, xantomas, paragangliomas y varias formas de fibromatosis se relacionan con factores genéticos.

La clasificación por estadio (de I al IV) contempla diversas variables: tamaño, grado histológico de malignidad, afectación ganglionar regional y metástasis a distancia. El grado del sarcoma indica el comportamiento biológico y determina la estrategia terapéutica. El tamaño tumoral y la extensión de la necrosis tienen especial importancia en el pronóstico para cada tumor en concreto. El tamaño también determina la relación con estructuras circundantes: los tumores confinados a un grupo muscular (lesiones intracompartimentales) tienen mejor pronóstico que las que rompen la barrera fascial (lesiones extracompartimentales).

La supervivencia media a los 10 años del 90% para el estadio I, del 60% para el II, del 20% para el III y del 3% para el estadio IV. La presencia de metástasis ganglionares, infrecuente, equivale a la existencia de metástasis a distancia, e implica una evolución desfavorable en todos los casos. La mediana de supervivencia en pacientes con enfermedad metastásica es de 11-15 meses.

El control local de la enfermedad se logra hasta en un 90 % de los casos en localizaciones favorables como el tronco y, en especial, en las extremidades. No obstante, un 30-40% de estos enfermos acabará por desarrollar metástasis a distancia, la mayoría durante los primeros dos años de seguimiento.

La base del tratamiento curativo de los sarcomas de partes blandas es la cirugía, y su objetivo es la resección de la lesión en bloque, sin exponerla y sin dejar tumor macroscópico ni microscópico residual. Este tratamiento quirúrgico se puede combinar con la radioterapia y la quimioterapia. Esto permite controlar la enfermedad tumoral, evitar recidivas locales y reducir las posibilidades de difusión metastásica. No obstante, incluso con las mejores técnicas quirúrgicas, las cifras de recurrencia son del 15 al 30%, según el tipo de tumor.

Los sarcomas de partes blandas crecen de forma centrífuga y comprimen el tejido circundante aparentando estar encapsulado; sin embargo, el tumor se puede extender a través de la pseudocápsula formando lesiones satélites. Por este motivo, la cirugía debe ser amplia, ya que la simple enucleación del tumor presenta un 90% de recidivas locales. Aproximadamente el 80% de las recurrencias locales después de tratamiento quirúrgico solo, se producen dentro de los dos años de la resección.

La radioterapia asociado a la cirugía mejora el control local de la enfermedad. Puede administrares con anterioridad a la cirugía, durante la intervención o de forma postoperatoria, la modalidad más habitual. La radioterapia ha sido eficaz en eliminar la enfermedad microscópica residual en los sarcomas de partes blandas y ha contribuido a asegurar el control local del tumor cuando la cirugía ha sido marginal o a conservar estructuras como vasos, nervios o huesos que, de otra manera, deberían haberse resecado. Por lo tanto, este tratamiento permite la realización de cirugías menos extensas con un mejor resultado funcional que una cirugía radical. También se puede aplicar, de manera exclusiva, en dosis altas en los tumores irresecables.

La quimioterapia se administra con intención coadyuvante o paliativa. Rara vez se utiliza este recurso para intentar disminuir el tamaño de lesiones demasiado extensas como para intentar cirugía. Los datos clínicos disponibles sugieren que puede haber una mejoría en la supervivencia libre de enfermedad, aunque esta diferencia es solo significativa en algunos estudios y parece confinada a los sarcomas de alto grado de las extremidades. En general, la quimioterapia adyuvante se aplica a los pacientes con sarcomas localizados en las extremidades, con grados histológicos II/III y tumores de 5 cm de diámetro máximo.

La quimioterapia paliativa está destinada a aquellos pacientes de enfermedad diseminada o inoperable que no sean ancianos (<70 años), con buena capacidad funcional y ausencia de enfermedad grave concomitante.

Los sarcomas de partes blandas son tumores poco sensibles a la quimioterapia, y el número de agentes citotóxicos disponibles con un grado significativo de actividad frente a este tumor es limitado, donde las antraciclinas y, en particular, la doxorubicina, es el fármaco de referencia, aunque también han mostrado utilizad ifosfamida, ciclofosfamida y dacarbazina, aunque esta última es generalmente relegada debido a su elevada toxicidad. El tipo histológico o el grado histológico de malignidad no parecen influir en la respuesta a la quimioterapia, y son factores desfavorables la presencia de metástasis óseas o hepáticas y, favorables, un buen estado general o la edad joven del enfermo. No existe un tratamiento que pueda considerarse de elección para los sarcomas de partes blandas metastásicos, y se trata de un área de activa investigación. Una combinación de doxorubicina e ifosfamida suele ser el tratamiento de elección en pacientes jóvenes con un buen estado general. En éstos se ha mostrado especialmente eficaz el empleo de dosis altas de ifosfamida (12-14 g/m2).

La trabectedina es un producto de origen natural obtenido originalmente a partir de un tunicado o ascidia marina, la Ecteinascidia turbinata y desarrollado inicialmente en España. No está relacionado ni química ni farmacológicamente con otros agentes antineoplásicos y actúa uniéndose selectivamente a la guanina de la cadena de ADN, provocando la deformación de la cadena y, con ello, la alteración de sus procesos de transcripción y reparación del ADN. Está indicada para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos en estadio avanzado en los que haya fracasado el tratamiento con antraciclinas e ifosfamida, o bien que no sean candidatos a recibir dichos productos (también está indicada en combinación con doxorubicina liposomal pegilada en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario recidivante sensible al platino).

El último agente autorizado para el sarcoma de tejidos blandos ha sido el pazopanib, autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con determinados subtipos de sarcoma de tejidos blandos avanzado que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia para tratar su enfermedad metastásica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neo-adyuvante y/o adyuvante.

La administración de tasonermina (Factor de Necrosis Tumoral), junto con melfalán, por perfusión regional arterial con hipertermina moderada, ha demostrado ser relativamente eficaz para sarcomas de tejidos blandos en las extremidades, pero no parece influir significativamente en la supervivencia de los pacientes. Hasta el momento, la única utilidad de la tasonermina es como coadyuvante en la cirugía para la extirpación posterior del tumor, con el fin de evitar o retrasar la amputación o como medida paliativa, en caso de sarcoma de tejidos blandos inextirpable de las extremidades, utilizado en asociación con melfalán por perfusión regional arterial (ILP) con hipertermia moderada.

También se ha descrito una elevada actividad con los taxanos, en particular con el paclitaxel, en el tratamiento de sarcomas vasculares localizados en el cuero cabelludo o en la cara, así como en el sarcoma de Kaposi.

En pacientes tratados con cirugía seguida de radioterapia y quimioterapia, más de un 50% de las recurrencias son pulmonares, frente a un 20% de recurrencias locales. La recurrencia local es más frecuente en los sarcomas de tronco y cabeza y cuello, que en los de extremidad.

ACCIÓN Y MECANISMO

El olaratumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα), impidiendo la unión con su ligando (PDGFα). El medicamento ha sido autorizado, en combinación con doxorubicina, para el tratamiento de pacientes adultos con sarcoma de tejidos blandos en estado avanzado que no son susceptibles de tratamiento curativo con radioterapia o cirugía y que no han sido tratados previamente con doxorubicina.

La interacción entre olaratumab y PDGFRα previene la unión del receptor por los ligandos PDGF-AA y -BB ligandos, así como la activación del receptor inducida por PDGF-AA, -BB y -CC y de la vía de señalización PDGFR-α. La señalización bioquímica en la que participa este receptor juega un papel en el crecimiento celular, la quimiotaxia y la diferenciación de las células pluripotentes (stem cell) mesenquimatosas. El receptor también se ha detectado en algunas células tumorales y del estroma, incluyendo sarcomas, donde la señalización puede contribuir a la proliferación celular, la metástasis y el mantenimiento del microambiente del tumor.

ASPECTOS MOLECULARES

El olaratumab (Lartruvo®) es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1 que se une al receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-α). Se trata de una glicoproteína con dos cadenas peptídicas pesadas (γ1) – cada una de ellas con 457 aminoácidos – y otras dos ligeras (κ). Hay un total de 12 enlaces por puente disulfuro (-S-S-) intracatenarios y 4 intercatenarios. Presenta dos puntos de glicosilación en las cadenas pesadas (Asn30 y Asn307).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del olaratumab han sido evaluadas en un único estudio clínico (Tap, 2016) que tuvo una fase abierta (fase 1b), de seguridad, y otra aleatorizada (fase 2) en el que se analizó la eficacia clínica de la combinación de doxorubicina más olaratumab en pacientes con sarcoma de partes blandas irresecable o metastásico, en 16 centros clínicos en Estados Unidos. Tanto para la fase 1b como para la fase 2 del estudio, los pacientes elegibles tenían 18 años o más, un diagnóstico confirmado histológicamente de sarcoma de partes blandas localmente avanzado o metastásico no tratado previamente con una antraciclina, así como tejido tumoral disponible para determinar la expresión de PDGFRα mediante inmunohistoquímica. En la fase 2 del estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir olaratumab (15 mg/kg) por vía intravenosa el día 1 y día 8 más doxorubicina (75 mg/m2) o doxorubicina sola (75 mg/m2) el día 1 de cada ciclo de 21 días, durante hasta ocho ciclos. Durante la fase 1b la variable principal fue la seguridad, en tanto que durante en la fase 2 (aleatorizada), fue de eficacia clínica expresada como supervivencia libre de progresión de la enfermedad, valorándose también la supervivencia global y la tasa de respuesta objetiva.

Durante la fase 1b se incluyó a 15 pacientes tratados con olaratumab más doxorubicina, mientras que 133 pacientes fueron aleatorizados (66 a olaratumab más doxorrubicina; 67 a doxorubicina sola) en la fase 2, de los cuales 129 (97%) recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio (64/65). Al final de la fase 2 del estudio, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 6,6 meses (IC95% 4,1 a 8,3) con olaratumab más doxorubicina y 4,1 meses (IC95% 2,8 a 5,4) con doxorubicina sola (cociente de riesgos estratificados, CRI=0,67; IC95% 0,44 a 1,02; p=0,0615). Por su parte, la mediana de supervivencia global fue de 26,5 meses (IC95% 20,9 a 31,7) vs 14,7 meses (IC95% 9,2 a 17,1) (CRI=0,46; IC95% 0,30 a 0,71; p=0,0003). La tasa de respuesta objetiva fue de 18,2% (IC95% 9,8 a 29,6) vs 11,9% (IC95% 5,3 a 22,2) (p=0,3421).

Los eventos adversos fueron más frecuentes con olaratumab más doxorubicina que con doxorubicina sola e incluyeron neutropenia (58 vs 35%), mucositis (53 vs 35%), náuseas (73 vs 52%), vómitos (45% vs 18%) y diarrea (34 vs 23%); no obstante, la neutropenia febril de grado 3 o superior fue similar en ambos grupos (13 vs 14%). Los eventos adversos que condujeron a la interrupción permanente del tratamiento con olaratumab ocurrieron en el 8% de los pacientes y estuvieron relacionadas fundamentalmente con la perfusión IV del medicamento (3%). Por otra parte, un 25% de los pacientes requirieron una reducción de la dosis para paliar los eventos adversos graves; en este sentido, las reacciones adversas más comunes que resultaron en ajustes posológicos fueron neutropenia (33%), trombocitopenia (8%) y anemia (5%).

ASPECTOS INNOVADORES

El olaratumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα), impidiendo la unión con su ligando (PDGFα). El fármaco ha sido autorizado como medicamento huérfano, en combinación con doxorubicina, para el tratamiento de pacientes adultos con sarcoma de tejidos blandos en estado avanzado que no son susceptibles de tratamiento curativo con radioterapia o cirugía y que no han sido tratados previamente con doxorubicina.

La combinación de olaratumab más doxorubicina supone una nueva opción terapéutica de primera línea para los pacientes con sarcoma de tejidos blandos. Los datos clínicos proceden de un estudio de fase 1b/2 en pacientes con sarcoma avanzado de tejidos blandos demostraron que la adición de olaratumab a la doxorubicina prolongó la supervivencia libre de progresión en 2,5 meses y la supervivencia global en 11,8 meses en comparación con la doxorubicina sola. Es relevante que este aumento clínicamente significativo en la supervivencia global no se produjo a expensas de un número significativamente mayor de toxicidades (Tobias, 2017). Está en marcha un ensayo de fase 3 (confirmatorio de eficacia y seguridad), que está previsto que se complete en 2020.

Desde el punto de vista farmacológico, el olaratumab representa el primer anticuerpo monoclonal comercializado cuya diana farmacológica es el receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-α). Sin embargo, el pazopanib – un inhibidor multicinasa – también es capaz de bloquear efectivamente los efectos de la activación de este receptor por sus ligandos; una propiedad que comparte con otros inhibidores de proteína cinasas, tales como imatinib, lebvatinib, nintedanib, regorafenib y sorafenib (AEMPS, 2015). En cualquier caso, según el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2017), la combinación de olaratumab con doxorubicina seguida de mantenimiento de olaratumab se posiciona como opción preferente frente a doxorrubicina sola en pacientes con sarcoma de tejidos blandos avanzado que no sean candidatos para tratamiento con cirugía o radioterapia y que no hayan sido tratados previamente con antraciclinas, en primera y sucesivas líneas.

En resumen, un fármaco relativamente innovador en términos mecanísticos, que se incorpora a la primera línea de quimioterapia junto con la doxorubicina, a la que añade en cuanto eficacia 2,5 meses de supervivencia libre de enfermedad y 11,8 meses de supervivencia global. Aunque la toxicidad es relevante, sin embargo es manejable clínicamente.

VALORACIÓN
OLARATUMAB LARTRUVO® (Lilly)
Grupo Terapéutico (ATC): L01XC. AGENTES ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOMODULADORES. Anticuerpos monoclonales
Indicaciones autorizadas: Tratamiento en combinación con doxorubicina de pacientes adultos con sarcoma de tejidos blandos en estado avanzado que no son susceptibles de tratamiento curativo con radioterapia o cirugía y que no han sido tratados previamente con doxorubicina.
INNOVACIÓN importante. Aportación sustancial a la terapéutica estándar

BIBLIOGRAFÍA