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N. Sistema NerviosoDolor: ¿Analgésicos opioides o no opioides en cuadros agudos extremos?

Dolor

¿Analgésicos opioides o no opioides en cuadros agudos extremos?

En pacientes que acuden al servicio de urgencias con dolor agudo en las extremidades, no no parece que haya diferencias estadísticamente significativas o clínicamente importantes en la reducción del dolor a las 2 horas entre el tratamiento de dosis única con ibuprofeno y paracetamol o con 3 medicamentos analgésicos diferentes que combinan opiáceos y paracetamol.

La elección del analgésico para tratar el dolor agudo en el servicio de urgencias carece de una fundamentación empírica suficientemente sólida. Por este motivo, se ha realizado un estudio en el que se ha comparado la eficacia de 4 analgésicos orales. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado realizado en dos distritos urbanos urbanos del Bronx, en Nueva York (Estados Unidos), que incluyó 416 pacientes de 21 a 64 años con dolor agudo moderado a severo en las extremidades, realizado entre julio de 2015 y agosto de 2016. Los participantes (104 por cada combinación de grupo analgésico) recibieron 400 mg de ibuprofeno y 1000 mg de paracetamol, 5 mg de oxicodona y 325 mg de paracetamol, 5 mg de hidrocodona y 300 mg de paracetamol, o 30 mg de codeína y 300 mg de paracetamol. La variable clínica primaria fue la diferencia entre grupos en la disminución del dolor 2 horas después de la administración, valorando el dolor mediante una escala de calificación numérica (NRS) de 11 puntos, en la que 0 indica que no hay dolor y 10 indica el peor dolor posible. La diferencia mínima clínicamente importante predefinida fue de 1,3 en el NRS.

De los 416 pacientes aleatorizados, se analizaron 411 (edad media 37 años, 48% mujeres y 60% de etnia latina), con una puntuación de dolor media inicial de 8,7 (entre 0 y 10). A las 2 horas, la puntuación medio disminuyó en 4,3 puntos (IC95% 3,6 a 4,9) en el grupo de ibuprofeno y paracetamol; en 4,4 (IC95% 3,7 a 5,0) con oxicodona y paracetamol; en 3,5 (IC95% 2,9 a 4,2) con hidrocodona y paracetamol y en 3,9 (IC95% 3,2 a 4,5 con codeína y paracetamol (p=0,053). La diferencia más grande en la disminución de la puntuación de dolor NRS desde el inicio hasta 2 horas fue entre el grupo de oxicodona y paracetamol y el grupo de hidrocodona y paracetamol (0,9; IC99,2% -0,1 a 1,8), que fue menor que la diferencia mínima clínicamente importante predefinida en el estudio (1,3).

L. Terapia antineoplásica y Agentes InmunomoduladoresCáncer de mama: Ventajas y riesgos de la terapia endocrina adyuvante a largo plazo

Cáncer de mama

Ventajas y riesgos de la terapia endocrina adyuvante a largo plazo

Después de 5 años de terapia endocrina adyuvante, las recidivas del cáncer de mama continuan ocurriendo de forma constante a lo largo de 5 a 20 años. El riesgo de recurrencia a distancia se correlaciona fuertemente con el estadio original de tumor, con tasas de riesgos que van del 10 al 41%, dependiendo del estadio el grado tumoral.

De todos los casos de cáncer de mama invasivo, aproximadamente tres cuartas partes son positivos a los receptores de estrógenos (RE+) y/o progesterona (RP+); más aún, la incidencia de cáncer de mama negativo a los RE y/o RP está disminuyendo, en tanto que la incidencia de casos de enfermedad con positividad a RE/RP está aumentando. El comportamiento de la enfermedad positiva a los receptores hormonales (RH+) es diferente del de aquella con receptores hormonales negativos (RH−) en cuanto a su agresividad, sobre todo en cuanto a la evolución de la enfermedad y el tiempo y sitio de recurrencia. Las pacientes con tumores RH+ experimentan durante su vida un riesgo constante de recurrencia tardía, así como de muerte relacionada con cáncer; concretamente, en las pacientes con cáncer de mama RH+ tratadas con tamoxifeno duramte 5 años, más de la mitad de todas las recurrencias ocurren entre 6 y 15 años tras el diagnóstico.

Se ha sugerido que extender dicha terapia más allá de los 5 años ofrece más protección pero también es previsible una mayor incidencia de efectos secundarios. La obtención de datos sobre el riesgo absoluto de recidiva a distancia posterior si la terapia se detiene a los 5 años podría ayudar a determinar si es conveniente extender el tratamiento. Por este motivo, se ha llevado a cabo un metanálisis de los resultados de 88 ensayos clínicos que incluyeron a 62.923 mujeres con cáncer de mama RE+ que estaban libres de enfermedad tras 5 años de terapia endocrina programada, para evaluar las asociaciones de diámetro tumoral y estado ganglionar, grado tumoral y otros factores con los resultados de los pacientes durante el período de 5 a 20 años.

Los resultados del metanálisis mostraron que entre las pacientes con enfermedad en estadio T1, el riesgo de recurrencia a distancia fue del 13% sin compromiso ganglionar (T1N0), 20% con uno a tres ganglios afectados (T1N1-3) y 34% con cuatro a nueve ganglios afectados (T1N4- 9); entre aquellos con enfermedad en estadio T2, los riesgos fueron del 19% con T2N0, 26% con T2N1-3 y 41% con T2N4-9. El riesgo de muerte por cáncer de mama fue similarmente dependiente del estadio TN, pero el riesgo de cáncer de mama contralateral no lo fue. Dado el estadio tumoral, los factores de grado tumoral (disponible en 43.590 pacientes) y el estado Ki-67 (disponible en 7.692 pacientes), que están fuertemente correlacionados entre sí, tenían solo un valor predictivo independiente moderado para la recidiva a distancia, pero el estadio con respecto al receptor de progesterona (en 54,115 pacientes) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2) (en 15,418 pacientes en ensayos sin uso de trastuzumab) no fue predictivo. Durante el período de estudio de 5 a 20 años, el riesgo absoluto de recurrencia a distancia entre los pacientes con cáncer de mama T1N0 fue del 10% para la enfermedad de bajo grado, del 13% para la enfermedad de grado moderado y del 17% para la enfermedad de alto grado; los riesgos correspondientes de cualquier recidiva o cáncer de mama contralateral fueron del 17%, 22% y 26%, respectivamente.

L. Terapia antineoplásica y Agentes InmunomoduladoresArtritis psoriásica: Tofacitinib en cuadros a resistentes a la terapia anti-TNF

Artritis psoriásica

Tofacitinib en cuadros a resistentes a la terapia anti-TNF

En un reciente ensayo clínico en el que participaron pacientes con artritis psoriásica activa que habían tenido una respuesta inadecuada a los inhibidores del TNF, el tofacitinib mostró eficacia objetiva durante 3 meses para reducir la actividad de la enfermedad, aunque hubo una incidencia significativa de eventos adversos.

La utilización de los agentes bloqueantes del TNF-alfa ha supuesto una indudable mejoría en las opciones terapéuticas de los pacientes con artritis psoriásica. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los casos responden de forma inadecuada a estos tratamientos. Por otro lado, un reciente estudio estimó la media de supervivencia de los anti-TNF en 2,9 años, con un cociente de supervivencia del 70% en el primer año y del 59% el segundo. Asimismo, debe tenerse presente que la respuesta a estos fármacos no es especialmente intensa; de hecho, en los principales ensayos clínicos de los anti-TNF en pacientes con artritis psoriásica la respuesta ACR20 – muy poco exigente desde el punto de vista clínico – está en torno al 50%. Por este motivo, es obvia la necesidad de buscar nuevas dianas terapéuticas para estos pacientes.

El tofacitinib es un inhibidor oral de cinasas Janus que está bajo investigación para el tratamiento de la artritis psoriásica. En este ensayo de fase 3 de 6 meses de duración, aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, se aignaron aleatoriamente 395 pacientes, en una proporción de 2: 2: 1: 1, a cuatro regímenes: 5 mg de tofacitinib administrados por vía oral dos veces al día (132 pacientes); 10 mg de tofacitinib dos veces al día (132 pacientes); placebo, con un cambio a 5 mg de tofacitinib dos veces al día a los 3 meses (66 pacientes); o placebo, con un cambio a 10 mg de tofacitinib dos veces al día a los 3 meses (65 pacientes). Las variables primarias de eficacia consistieron en el porcentaje de pacientes que tuvieron al menos un 20% de mejoría según los criterios del Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR20) y el cambio en la puntuación en el Índice de Evaluación de Salud-Discapacidad (HAQ-DI; rango de 0 a 3) en el análisis del mes 3.

A los 3 meses, las tasas de respuesta de ACR20 fueron del 50% con la dosis de 5 mg de tofacitinib y del 47% con la dosis de 10 mg, en comparación con el 24% con placebo (p <0,001 para ambas comparaciones); los cambios medios correspondientes desde el inicio en la puntuación HAQ-DI fueron -0.39 y -0.35, en comparación con -0.14 (P <0.001 para ambas comparaciones). Se produjeron eventos adversos graves en el 4% de los pacientes que recibieron la dosis de 5 mg de tofacitinib de forma continua y en el 6% que recibieron la dosis de 10 mg de forma continua. En el transcurso de 6 meses, hubo cuatro infecciones graves, tres infecciones por herpes zóster, un infarto de miocardio y un accidente cerebrovascular isquémico entre los pacientes que recibieron tofacitinib de manera continua. Asimismo, las elevaciones de las concentraciones de aspartato y alanina aminotransferasa de tres o más veces el límite superior del rango normal se produjeron en más pacientes que recibieron tofacitinib de manera continua que en los pacientes que recibieron placebo seguido de tofacitinib.

C. Aparato CardiovascularEnfermedad arterial coronaria: Rivaroxaban a escena

Enfermedad arterial coronaria

Rivaroxaban a escena

En pacientes con enfermedad arterial coronaria estable, la combinación de rivaroxaban con ácido acetilsalicílico redujo la incidencia de eventos vasculares mayores, pero aumentó la de hemorragia mayor, aunque no hubo un aumento significativo en la hemorragia intracraneal u otras hemorragias orgánicas críticas. También hubo un beneficio neto significativo a favor de rivaroxaban más acetilsalicílico, reduciendo la mortalidad en un 23%.

La enfermedad de arterial coronaria es una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, y es una consecuencia de los eventos trombóticos agudos que involucran la activación de las plaquetas y las proteínas de la coagulación. Los inhibidores del factor Xa y el ácido acetilsalicílico reducen los eventos trombóticos, pero aún no se habían probado en combinación o uno frente al otro en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable. En este estudio clínico ambulatorio multicéntrico, doblemente ciego, aleatorizado, controlado con placebo (COMPASS), se reclutaron pacientes con enfermedad arterial coronaria estable o arteriopatía periférica en 602 hospitales, clínicas o centros comunitarios en 33 países; dichos pacientes debían haber tenido un infarto de miocardio en los últimos 20 años, enfermedad de las arterias coronarias con múltiples vasos afectados, antecedentes de angina estable o inestable, intervención coronaria percutánea previa con múltiples vasos o injerto de derivación coronario previo con múltiples vasos. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir rivaroxaban (2,5 mg por vía oral dos veces al día) más ácido acetilsalicílico (100 mg una vez al día), rivaroxaban solo (5 mg por vía oral dos veces al día), o ácido acetilsalicílico solo (100 mg por vía oral una vez al día). La variable clínica primaria del estudio COMPASS fue la incidencia de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular.

Entre el 12 de marzo de 2013 y el 10 de mayo de 2016, 27.395 pacientes procedentes de 558 centros fueron inscritos en el ensayo COMPASS, de los cuales 24.824 pacientes tenían enfermedad arterial coronaria estable. La combinación de rivaroxabán más ácido acetilsalicílico (AAS) redujo la incidencia de la variable primaria más que el ácido acetilsalicílico solo (4 vs 6%; HR=0,74; IC95% 0,65 a 0,86; p<0,0001). El tratamiento con rivaroxaban solo no mejoró significativamente el resultado primario en comparación con el tratamiento con AAS solo (5 vs 6%; HR=0,89; IC95% 0,78 a 1,02; p=0,094). El tratamiento combinado con rivaroxabán más AAS produjo más hemorragias graves que el tratamiento con AAS solo (3 vs 2%; HR=1,66; IC95% 1,37 a 2,03; p<0,0001), y de manera similar, se observaron más hemorragias en el grupo de rivaroxaban solo que en el grupo de AAS solo (3 vs 2%; HR=1,51; IC95% 1,23 a 1,84; p<0,0001). La localización más común de hemorragia mayor fue a nivel gastrointestinal, ocurriendo en un 2% de los pacientes que recibieron rivaroxabán combinado con AAS, en el 1% con rivaroxaban solo y en el 1% con AAS solo. Rivaroxabán más AAS redujo en un 23% la mortalidad en comparación con AAS solo (3 vs 4%; HR=0,77; IC95% 0,65 a 0,90; p=0,0012).

C. Aparato CardiovascularHipertensión arterial: ¿Qué dicen las guías clínicas?

Hipertensión arterial

¿Qué dicen las guías clínicas?

Una amplia revisión sistemática de los contenidos de las principales guías clínicas de Estados Unidos sobre prevención, detección, evaluación y tratamiento de la hipertensión arterial concluye que la automedida puede ayudar a mejorar el control, confirma la utilidad de fijar como referencia de la presión arterial sistólica <130 mm Hg para reducir el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y eventos cardiovasculares mayores; y que ninguna clase de medicamentos parece ser significativamente mejor que los diuréticos tiazídicos como terapia de primera línea.

Un grupo de expertos en salud pública de Estados Unidos ha procedido a revisar la literatura científica de forma sistemática y realizar metanálisis para abordar estas preguntas: 1) ¿Existe evidencia de que la presión arterial automedida no sea mejor que la medida basada en la consulta para lograr un mejor control de la presión arterial o prevenir efectos adversos relacionados con la presión arterial elevada? 2) ¿Cuál es el objetivo óptimo para la reducción de la presión arterial durante la terapia antihipertensiva en adultos? 3) En adultos con hipertensión, ¿cómo difieren las diferentes clases de medicamentos antihipertensivos en sus beneficios y daños comparados entre sí como terapia de primera línea? Para responder a estas cuestiones, se procedió a realizar búsquedas bibliográficas electrónicas de 1966 a 2015 sobre ensayos clínicos controlados aleatorios que cumplían con los criterios de elegibilidad definidos para cada pregunta.

Los autores de este estudio concluyeron que: 1) Hay una mejoría modesta pero significativa en la presión arterial sistólica (PAS) en los ensayos controlados aleatorios de automedida vs atención habitual a los 6 pero no a los 12 meses, y para los pacientes seleccionados y sus proveedores la PAS automedida puede ser una complemento útil para el cuidado de rutina. 2) la disminución de la PAS hasta un objetivo <130 mm Hg puede reducir el riesgo de varios resultados importantes, incluido los de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y eventos cardiovasculares mayores. 3) Ninguna clase de medicamentos, incluyendo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores del receptor de angiotensina (ARA II), bloqueadores de los canales de calcio o betabloqueantes, fue significativamente mejor que los diuréticos tiazídicos como terapia de primera línea para cualquier resultado.

Antineoplásicos activos sobre señalización celular

La comunicación celular se lleva a cabo generalmente a través de mensajeros, sustancias químicas de muy diversa naturaleza. Entre los mensajeros primarios pueden distinguirse básicamente cuatro tipos fundamentales:

  • Neurotransmisores: Permiten la comunicación y coordinación entre neuronas y de éstas con células de otros órganos diferentes al sistema nervioso.
  • Hormonas: Sustancias producidas generalmente por glándulas y cuya misión es regular la actividad de células y órganos distantes, en mayor o menor grado, de su lugar de producción.
  • Factores de crecimiento: Moléculas complejas cuya misión biológica es facilitar la regulación de los procesos de proliferación, de diferenciación y/o apoptosis.
  • Citocinas: Sustancias de estructura proteica o glucoproteica implicadas en la actividad y control del sistema inmune, tanto frente a potenciales agresiones exteriores (microorganismos) como internos (células neoplásicas o malignificadas).

A nivel intracelular, los segundos mensajeros o moléculas de señalización están constituidos por proteínas G, GTP-asas, nucleótidos cíclicos como el AMPc y GMPc, el ion calcio, ciertos fosfoinositoles como el PIP2 (fosfatidilinositol 4,5-bifosfato), el DAG (diacilglicerol), el IP3 (inositoltrifosfato), así como ciertas proteína cinasas y fosfatasas.

Los receptores son las estructuras celulares capaces de captar selectivamente e interactuar con el ligando. Pueden ser transmembrana o intracitoplasmáticos, dependiendo de la naturaleza química del ligando. Los receptores transmembrana pueden ser de diferentes tipos:

  • Receptores ionotrópicos: Permiten –o no– el paso selectivo de determinados iones.
  • Receptores metabotrópicos: Están asociados, en la parte interior de la célula, con una proteína G que, a su vez, activa o inhibe un enzima específico que es capaz de catalizar la formación de un segundo mensajero o modular la actividad de un canal iónico.
  • Receptores enzimáticos: El propio receptor actúa como un enzima, por lo que su activación por el ligando o mensajero primario provoca la realización de un proceso químico.
  • Receptores no enzimáticos asociados a tirosina cinasas citosólicas: Tras su activación por el ligando específico, se unen a proteínas presentes en el citoplasma con actividad tirosina cinasa.

Antineoplásicos inhibidores de proteína cinasas (PKI)

  • Receptores con y sin actividad proteína cinasa intrínseca

La mayoría de los receptores de los factores de crecimiento celular tienen actividad enzimática de tipo cinasa. Los que carecen de actividad enzimática intrínseca poseen menos interés como potenciales dianas farmacológicas en quimioterapia anticancerosa.

  • ALK (cinasa del linfoma anaplásico). Desempeña un papel importante en el desarrollo del cerebro y ejerce sus efectos sobre neuronas específicas. Sin embargo, el gen ALK puede actuar como un oncogén. Un determinado trasvase de material genético o translocación entre determinados cromosomas está asociada con casos de linfoma anaplásico no microcítico.
  • BCR-ABL (cinasa de la proteína de fusión BCR-ABL). El producto del gen BCR/ABL anormal desempeña un papel fundamental en la patogenia de la leucemia mieloide crónica.
  • BTK (tirosina cinasa de Bruton). Su inhibición bloquea la transmisión de señales de supervivencia celular en las células B malignas. Se han encontrado también variantes de BTK asociadas a la supervivencia celular en algunos tumores sólidos (cáncer de mama, próstata o colon).
  • EGFR (HER; Receptor del factor de crecimiento epidérmico). Es el tipo de proteína cinasa mejor estudiada hasta ahora en oncología. Actúa como reguladora de diversas funciones celulares especialmente implicadas en el crecimiento celular neoplásico (proliferación, supervivencia, reparación, adhesión, migración y angiogénesis), por lo que es un objetivo terapéutico de primer orden.
  • FGFR (Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos). Los FGFR son una familia de receptores de transmembrana con actividad tirosina cinasa. La mayor o menor expresión de distintas formas de FGFR se puede observar en un patrón específico de tejido o linaje de células.
  • FLT3 (CD135; tirosina cinasa-3 de tipo Fms). Participa en la regulación de la hematopoyesis. Las mutaciones que dan como resultado la activación constitutiva de este receptor se relacionan con leucemia mieloide aguda y leucemia linfoblástica aguda.
  • JAK (tirosina cinasas Janus). Parecen ejercer un papel esencial en los procesos de transducción de señales bioquímicas de diversas citocinas hematopoyéticas implicadas en la proliferación de células sanguíneas.
  • KIT. Es un receptor para el factor de células madre y juega un papel crítico en el desarrollo del sistema de células precursoras hematopoyéticas, mastocitos, melanocitos y células germinales. Las mutaciones que impiden la actividad tirosina cinasa del receptor KIT se asocian con hiperplasia y oncogénesis.
  • MAPK (cinasas activadas por mitógenos). Forman parte de una cascada bioquímica que se sitúa por debajo de los receptores tirosina cinasas. Cada actividad biológica es inducida por una subfamilia MAPK y cada distinto estimulo determinará la actividad producida.
  • PDGFR (Receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas). El factor de crecimiento derivado de plaquetas se asocia a diversas funciones biológicas, en especial para la angiogénesis.
  • RAF. Su actuación es determinante en numerosos procesos ligados a la proliferación, diferenciación, apoptosis, supervivencia y transformación oncogénica de las células.
  • RET (Receptor del factor neurotrófico derivado de células gliales). Es un gen protooncogénico que codifica un receptor tirosina cinasa cuyo ligando es el receptor natural del GDNF (factor neurotrófico derivado de líneas celulares gliales, fundamental para el desarrollo del riñón y de las células derivadas de la cresta neural).
  • SRC (tirosina cinasa SRC). Su función biológica consiste en fosforilar específicamente restos de tirosina de otras proteínas y su sobreexpresión se relaciona con la progresión de diferentes formas de cáncer.
  • TIE (Receptores de angiopoyetinas). Se expresan casi exclusivamente por células endoteliales y concretamente en las células musculares lisas del endotelio, donde desarrolla funciones críticas relacionadas con la comunicación celular en el proceso de morfogénesis venosa, dentro de la angiogénesis.
  • VEGFR (Receptor del factor de crecimiento endotelial vascular). Desempeña un papel clave en el desarrollo vascular y en la regulación de la permeabilidad vascular.
  • Antineoplásicos inhibidores de tirosina cinasas (TKI)
  • Están registrados actualmente en España: afatinib, axitinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, ibrutinib, imatinib, lapatinib, lenvatinib, nilotinib, nintedanib, osimertinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, trametinib, vandetanib, vemurafenib.
  • Mecanismo de acción. Su mecanismo citotóxico se basa en un proceso competitivo molecular con el ATP por el lugar de unión de éste sobre la tirosina. En definitiva, bloquean la fosforilación, indispensable en el proceso de transducción. La inhibición de la tirosina cinasa ligada al receptor del factor de crecimiento impide la activación o la sobreexpresión de diversas vías bioquímicas esenciales para las células malignas. Su perfil de selectividad y afinidad, específico para cada fármaco, determina el tipo de cáncer al que van dirigidos.
  • Farmacocinética. Se absorben bien en el tracto digestivo, con una biodisponibilidad oral relativa que en varios de estos fármacos llega casi al 100% (imatinib). La tasa de unión a proteínas plasmáticas es superior al 90% en todos los fármacos y los volúmenes aparentes de distribución son elevados, lo que indica una amplia distribución tisular. Son metabolizados intensamente en el hígado mediante varios isoenzimas del sistema P450. La eliminación es muy variada.
  • Interacciones. Existe riesgo de interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con fármacos inhibidores o inductores de alguno de los isoenzimas del CYP450.
  • Efectos adversos. Su toxicidad es diversa, pero no son particularmente tóxicos. Los efectos adversos son de tipo hematológico, digestivo, dermatológico, osteomuscular, cardiovascular y endocrinológico.
  • Antineoplásicos inhibidores de la PI3Kδ. La actividad enzimática de PI3Kδ está potenciada en las neoplasias de linfocitos B, al estar implicada en numerosas vías bioquímicas de señalización que impulsan la proliferación, supervivencia, migración y retención de las células tumorales en los tejidos linfoides y en la médula ósea. Su inhibición conduce a la inducción de la apoptosis y la inhibición de la proliferación de las células tumorales primarias y de las líneas celulares derivadas de los linfocitos B tumorales.
  • Idelalisib. Inhibe selectivamente la PI3Kδ. Está indicado en pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica y linfoma folicular. Su perfil toxicológico es importante aunque controlable. Ha sido autorizado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.
  • Antineoplásicos inhibidores de la vía Hedgehog. Alteraciones genéticas en esta vía de señalización se relacionan con la aparición de diferentes tipos de cáncer.
  • Vismodegib. Se une e inhibe la proteína smo, bloqueando así la señal de transducción de la ruta Hedgehog. Presenta un perfil toxicológico notable y elevado potencial teratogénico. Ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células basales metastásico.
  • Antineoplásicos inhibidores de Bcl-2. Las proteínas Bcl-2 están implicadas en la permeabilización mitocondrial y forman parte esencial de la vía intrínseca de apoptosis celular.
  • Venetoclax. Inhibe de manera potente y selectiva la proteína antiapoptótica Bcl-2. Está indicado para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica.
  • Antineoplásicos inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. Las ciclinas son enzimas que regulan el desarrollo correcto del ciclo celular.
  • Palbociclib. Inhibe selectiva y reversiblemente las cinasas dependientes de ciclinas 4 y 6. Está indicado en el tratamiento del cáncer de mama metastásico.
  • Antineoplásicos inhibidores de la mTOR. Son inhibidores de la diana de la rapamicina. Se unen a la proteína citosólica FKPb-12 inhibiendo la activación de la mTOR.
  • Temsirolimús. Está indicado en carcinoma de células renales y linfoma de células del manto.
  • Everolimús. Está indicado en carcinoma renal avanzado, cáncer de mama, tumores neuroendocrinos pancreáticos, angiomiolipoma renal y astrocitoma de células gigantes.
  • Antineoplásicos activos sobre receptores retinoides. El ácido retinoico y otros derivados de la vitamina A están implicados en la embriogénesis.
  • Bexaroteno. Actúa uniéndose selectivamente a los recepto­res RXR e inhibe el crecimiento de líneas celulares tumorales de origen hematopoyéti­co y escamoso. Indicado en linfoma cutáneo de células T.
  • Tretinoína. Parece inducir la diferenciación y la maduración inicial de promielocitos derivados del clon de la leucemia. Inhibe la proliferación en las líneas celulares hematopoyéticas transformadas, incluidas las líneas celulares de la leucemia mieloide humana. Indicado en leucemia promielocítica aguda.
  • Antineoplásicos activos sobre receptores y metabolismo de hormonas sexuales.
  • Supresión de la síntesis de estrógenos y andrógenos
  • Superagonistas de la GnRH. Buserelina, goserelina, leuprorelina y triptorelina. Al principio del tratamiento se produce un incremento de los niveles de hormona luteinizante (LH) y de hormonas sexuales. Tras 2-4 semanas de tratamiento continuado en varones se registra un marcado descenso de los niveles sanguíneos de testosterona hasta alcanzar niveles propios de castración. Están indicados en: cáncer de próstata, de mama, mioma uterino, pubertad precoz, ovario poliquístico, endometriosis, hirsutismo, sangrado uterino anormal y técnicas de reproducción asistida.
  • Antagonistas de la GnRH. Degarelix. No induce la aparición de picos de LH. Está indicado en cáncer de próstata hormono-dependiente.
  • Supresión selectiva de la síntesis de estrógenos
  • Progestágenos.
  • Medroxiprogesterona está indicada en el tratamiento del cáncer de mama y de endometrio y en el cáncer avanzado de riñón.
  • Megestrol se utiliza en el tratamiento paliativo del cáncer avanzado de mama o de endometrio.
  • Inhibidores de la aromatasa. Indicados en el tratamiento de cáncer de mama.
  • Esteroides, inhibidores irreversibles de la aromatasa. Exemestano
  • No esteroides, inhibidores reversibles de la aromatasa. Anastrozol y letrozol.
  • Supresión selectiva de andrógenos. Indicados en el tratamiento de cáncer de próstata.
  • Inhibidores de CYP17. Abiraterona. Indicada en carcinoma de próstata.
  • Inhibidores de la 5-α-reductasa. Dutasterida y finasterida. Indicadas en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna sintomática.
  • Antagonistas de receptores estrogénicos
  • Tamoxifeno. Antagonista de receptores estrogénicos en tejido mamario y agonista parcial sobre endometrio y hueso. Indicado en cáncer de mama.
  • Fulvestrant. Antagonista estrogénico puro. Indicado en tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico y con receptor estrógeno positivo.
  • Antagonistas de receptores androgénicos
  • Flutamida. Bloquea la unión de dihidrotestosterona con su receptor en la célula prostática. Indicada en combinación con los agonistas de la GnRH en el tratamiento del carcinoma metastásico de próstata.
  • Bicalutamida. Indicado en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado en combinación con análogos LHRH o castración quirúrgica.
  • Enzalutamida. Indicado en el tra­tamiento de hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración cuya enferme­dad ha progresado durante o tras el tratamiento con docetaxel.

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Créditos asignados (*)

Trastornos infecciosos y parasitarios

12,5

Buenas Prácticas de Distribución de Medicamentos y Principios Activos

8

Trastornos oncológicos

Pendiente

Farmacia Asistencial y Salud Ocular

Pendiente

Uso racional de antibióticos y gestión de residuos

Pendiente

(*) Acreditados por la Comisión de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid.

Vacunación obligatoria y movimientos antivacunas: la última epidemia de viruela en Boston

Resumen

El activismo social contra las vacunaciones, los llamados movimientos antivacunas, son un importante fenómeno en los países desarrollados, sobre todo en Norteamérica y en muchos países de Europa. Afortunadamente mucho menos en España, aunque amenazan con extenderse. Podría pensarse que los movimientos antivacunas son un fenómeno reciente, de las últimas décadas. No es así, nacieron hace ya casi dos siglos, en la mitad del siglo XIX, y además con una potencia y una repercusión mediática y social mucho mayor que la que tienen ahora. Puede ser interesante un pequeño repaso histórico, ya que surgieron muy pronto, en oposición a la primera vacuna, la antivariólica de Edward Jenner.

LA PRIMERA VACUNA

Es bien conocido que Edward Jenner (1748-1823), un médico inglés que siempre ejerció en el medio rural, entre 1776 y 1796 observó de manera repetida que entre los campesinos que se habían contagiado las manos al ordeñar las vacas que padecían la enfermedad variolosa de estos animales, una afección benigna llamada “cow-pox”, ninguno padeció la terrible viruela humana, la “smallpox” o “viruela maior”, la que mataba. ¡Quedaban inmunes!

Como consecuencia de estas observaciones inició un arriesgado experimento, que hoy sería totalmente impensable pero que revolucionó la Medicina, dando un paso decisivo en la lucha de la humanidad contra esta enfermedad que mataba a una cuarta parte de los afectados.

El 14 de mayo de 1796 Jenner inoculó en el brazo de James Phipps, un niño sano de 8 años de edad hijo de su jardinero, el fluido de las vesículas que la vaquera Sarah Nelmes tenía en sus manos y que había contraído ordeñando a una vaca que padecía “cow-pox llamadaBlossom”. Lo hizo mediante incisiones superficiales en los dos brazos de James.

El niño desarrolló una leve enfermedad febril a los pocos días de la inoculación, apareciendo unas pequeñas vesículas en esos puntos, que desaparecieron sin complicaciones. Semanas después, Jenner inyectó a James material varioloso, sin que enfermara. Tras este éxito inicial, Jenner hizo un total de 23 inoculaciones más, comprobando después que los jóvenes “vacunados” quedaban protegidos contra la viruela. En junio de 1798 dio a conocer sus experimentos publicando un librito, “An Inquiry into the Causes and Effects of Variolae Vaccine…”, texto que fue pronto traducido a numerosos idiomas.

A pesar de su rechazo inicial por parte de la medicina oficial, la vacunación de Jenner se extendió rápidamente por toda Europa. También llegó pronto a Norteamérica. En 1800 Benjamin Waterhouse, profesor de la Universidad de Harvard, vacunó a su propio hijo.

El médico y académico Francesc Piguillem inició la vacunación en España, primero en Puigcerdá y después en Barcelona. En 1801 se inician las escarificaciones variólicas en Madrid, extendiéndose por todo el país.

En abril de 1805 el Rey Carlos IV promulga un Real decreto declarando obligatoria la vacunación. Antes, en noviembre de 1803 zarpó del puerto de La Coruña la famosa “Real Expedición Marítima de la Vacuna”, ordenada por Carlos IV y dirigida por el alicantino Francisco Javier Balmis, que entre 1803 y 1806 dio la vuelta al mundo e introdujo la vacunación contra la viruela en América Central, el Caribe, América del Sur y llegando a Asia, las islas Filipinas, entonces españolas, e incluso China. Fue un uno de los hitos de la moderna medicina preventiva y una de las mayores aportaciones de España a la salud pública.

EL NACIMIENTO DE LOS MOVIMIENTOS ANTIVACUNAS

La vacuna antivariólica de Jenner fue inicialmente mal acogida por su entorno. Algunos clérigos ingleses la calificaron como “obra de Lucifer”, y en Francia no gustó que procediera de las vacas, calificándola de “nociva promiscuidad entre las bestias y el hombre”. Esto explica que la aplicación práctica de la vacuna no comenzara en Inglaterra hasta bastantes años después de su descubrimiento.

Sin embargo, el problema de las epidemias de viruela era de tal magnitud y extensión, producía tanta mortalidad, que una vez comprobada la eficacia de la vacuna de manera indudable, las autoridades inglesas decretaron sucesivas “Actas de vacunación”, en los años 1840, 1853 y 1867, por las que se hacía obligatoria la vacunación de todos los niños y se castigaba, hasta incluso con prisión, a los padres que no los vacunaran.

Estas leyes fueron una novedad política, ya que extendían el poder del Gobierno de la nación a áreas de libertades civiles tradicionales, aunque fuera en nombre del bien común y la salud pública. Así, la resistencia contra estas leyes de la obligatoriedad de la vacunación comenzó pronto, incluso con revueltas callejeras, sobre todo entre las clases populares apoyadas por clases medias “ilustradas”.

Con ese sustrato, en 1853 se fundó en Londres la “Liga antivacunación” y en 1867 la “Anti-compulsory vaccination league”. Ambas defendían “la protección de todos los derechos del hombre” y se basaban en que la vacunación obligatoria “invadía su libertad”. Es importante destacar que los primeros movimientos antivacunas no atacaban a la propia vacuna sino sólo a la obligatoriedad de vacunar. De hecho siguieron luchando en los tribunales y consiguieron que en el año 1898 se aboliera la vacunación obligatoria en el Reino Unido, introduciendo una “cláusula de conciencia” y liberando de castigos a los padres que no querían vacunar a sus hijos.

En 1879 se fundó en los Estados Unidos la “Sociedad americana anti-vacunación” y en 1882 y 1885 las “Anti-compulsory vaccination league” de New England y de New York respectivamente. Como su propio nombre indica, “Anti-compulsory”, la oposición era sobre todo a su obligatoriedad. Solo cambiaron de objetivo y se opusieron a las propias vacunas muchas décadas más tarde, con la aparición de otras vacunas además de la antivariólica. La primera fue la de la difteria, ya en el siglo XX. Estas primeras vacunas eran muy imperfectas y producían frecuentes efectos secundarios, el tema favorito en que se apoyaban los antivacunas para denigrarlas.

Estos movimientos tuvieron el apoyo de muchas congregaciones religiosas, ya que muchos clérigos consideraban la vacunación “anormal” y “reprobable”. También los apoyaron sectores emergentes, como fueron la “medicina natural” también llamada “medicina naturista”, opuesta tanto a los medicamentos como a toda la medicina “oficial” o “científica”, a la que le ponían dudas. Otros movimientos como el vegetarianismo o “veganismo” y la homeopatía también apoyaron a los antivacunas.

LA EPIDEMIA DE VIRUELA DE BOSTON

Durante los años 1901 a 1903, la ciudad de Boston y sus alrededores, en el estado norteamericano de Massachusetts, sufrieron una gran epidemia de viruela.

Desde mayo de 1901 en que comenzó la epidemia, hasta 1903 hubo 1596 casos de viruela en Boston y sus alrededores, con 270 muertes, en una ciudad que contaba con solo 560.900 habitantes. La tasa de enfermos era pues de 3 casos por cada 1.000 personas, con una mortalidad del 17 % de los que enfermaban. Pero se demostró que la ley que había sido decretada por el estado en 1855 y que requería la vacunación contra la viruela para ingresar en las escuelas públicas era efectiva al ofrecer protección contra la enfermedad: la mayoría de los enfermos no estaban vacunados. Aunque también había fallos vacunales, los vacunados también podían sufrir la enfermedad, aunque en una menor proporción.

Se habilitó un Hospital de viruela en Southampton Street y otro para aislamiento total de los enfermos más graves en Gallop´Island, en el puerto de Boston. En el otoño de 1901, el “Boston Board of Health”, la Autoridad Sanitaria de la ciudad, inició un programa de “desinfección, vacunación e incluso revacunación en personas que habían estado en contacto con enfermos, así como de vigilancia de los sospechosos durante dos semanas”.

El “Board” organizó estaciones de vacunación y los médicos visitaban fábricas y talleres para vacunar a los empleados. Llegaron a haber 125 médicos vacunando simultáneamente. Era una vacunación libre, voluntaria y gratuita. Aunque en general era segura, la vacuna contra la viruela disponible en aquellos tiempos no estaba exenta de riesgos. Eran posibles potenciales complicaciones, como una ulceración en el sitio de la vacunación, la formación de bolsas de pus, e incluso ocasionar enfermedades generales como la sepsis o el tétanos. Por esas razones muchos se negaban a vacunarse. Los antivacunas hicieron una gran campaña de prensa exagerando las enfermedades y las muertes causadas por la vacunación, lo que disminuyó notablemente la extensión de la vacunación.

El Dr. Samuel H. Durgin (1839-1930), miembro de la Escuela de Medicina de Harvard, era el Presidente del “Board of Health of Boston”, la máxima autoridad sanitaria de la ciudad y el encargado de acabar con la epidemia de viruela. Era un prestigioso profesional, experto en enfermedades infecciosas, que ya en 1894 promocionó la fabricación de la antitoxina diftérica y en 1898 creó el primer Laboratorio de diagnóstico microbiológico en Boston. Durgin declaró: “No tengo simpatía alguna con las mujeres y los hombres que están publicando cargos temerarios y no fundados contra la vacunación”. A pesar de estos problemas, en diciembre de 1901, solo 7 meses después de comenzada la epidemia, 400.000 bostonianos estaban vacunados, la mayoría de la población.

NO CESA LA EPIDEMIA

Como continuaban los casos de viruela, en enero de 1902 se decretó en Boston la vacunación obligatoria. Se vacunaba casa por casa y a los que se negaban se les imponía o bien una multa de 5 dólares o bien 15 días de prisión.

Los sin techo, los “homeless”, eran reacios a vacunarse pero la policía les forzaba, ya que según un periódico “los que parasitaban la caridad de la comunidad no debían ser el vehículo de la infección”. Se consideraban “un potente factor en el mantenimiento y difusión de la viruela”. En cambio las voces detractoras de esta imposición, los antivacunas, argumentaban que “se actuaba con poder autocrático y se asaltaba por la fuerza a las personas para vacunarlas”.

Además de la obligatoriedad, los oponentes cuestionaban tanto la seguridad como la eficacia de la vacuna antivariólica. Pero sobre todo “la violación de las libertades civiles”. Por esa razón llevaron el tema a los tribunales, aunque las sentencias eran siempre favorables al Gobierno, a la Administración sanitaria.

Uno de los casos famosos fue el de “Jacobson contra Massachusetts”. Jacobson era un ciudadano que fue multado por rehusar la vacunación. En su demanda ante los tribunales Jacobson argumentó que la ley de obligatoriedad de la vacunación “se oponía al derecho de cualquier hombre libre para cuidar a su propio cuerpo en la salud de la manera que mejor creyera”. Se falló en su contra.

En 1905, la Corte Suprema de los Estados Unidos sentenció a favor del Estado y a favor de la vacunación obligatoria, “para proteger a la población en el caso de una peligrosa enfermedad contagiosa”.

EL INCIDENTE PFEIFFER

Irritado, exasperado, harto de la oposición a la vacunación obligatoria por parte de los movimientos antivacunas, el Dr. Samuel H. Durgin planteó en la prensa un reto extraordinario: “Si alguien entre los dirigentes adultos de los antivacunas quiere una oportunidad en demostrar al pueblo la sinceridad de sus creencias hay una manera de demostrarlo y de probar su verdad, el exponerse a la viruela sin estar vacunado”. Sin duda, Durgin creyó que nadie cometería la locura de aceptar su reto.

El Dr. Immanuel Pfeiffer, un inmigrante danés de 60 años, era uno de los líderes más activos de los antivacunas y Presidente de la “Sociedad psíquica americana”. Sostenía, en contra de la medicina oficial, que las personas con buena salud no tenían riesgo de contraer la viruela. Proponía tratarla solo con ayuno e hipnotismo, y además era osteópata. Dirigía una revista bastante popular, “Our Homes Rights”, y preconizaba que era necesario “obtener el consentimiento para inyectar cualquier sustancia venenosa en el cuerpo de cualquier persona”. La Asociación Médica Americana, la AMA, calificaba las ideas de Pfeiffer de charlatanería y anti-medicina agresiva.

Pfeiffer y Durgin representan dos importantes corrientes que surgen al final del siglo XIX en la vida pública americana, el populismo y el progresismo científico, y que aunque con algunas modificaciones persisten actualmente.

Para demostrar sus ideas, Pfeiffer respondió al reto del Dr. Durgin y el 23 de enero de 1902 acudió al Hospital Gallop´s Island de Boston, donde había ingresados y aislados unos 100 pacientes con viruela para mezclarse con ellos, estar en contacto con los enfermos. Era una flagrante ruptura de las estrictas normas de aislamiento del Hospital, dictadas por el propio Dr. Durgin, que para evitar el contagio a los no vacunados exigían que ninguna persona podía acceder al hospital sin certificar el estar vacunada.

Aunque Durgin no publicitó esa visita, sí lo hizo Pfeiffer con cartas a todos los periódicos en las que la explicaba y describía sus experiencias.

LA HUiDA DE PFEIFFER

Poco después, Pfeiffer desapareció.

En una historia que parece de ficción, se le suponía viajando a Nueva York. Durgin cuestionó su estabilidad mental, calificándolo de “insano” y negando cualquier responsabilidad en la conducta de Pfeiffer.

El huido fue buscado por la policía además de por los periodistas. El 8 de febrero, 15 días después de su exposición a la enfermedad, el Dr. Pfeiffer fue hallado críticamente enfermo de viruela en su domicilio, una granja en Bedford a 18 millas de Boston. La prensa habló del triunfo del “Board”: “Pfeiffer padece viruela. Los antivacunas no sobreviven”, y también “Durgin sonríe”.

Fue tratado por el médico local, el Dr. Hamblin, así como aislado y puesto en cuarentena por orden del “Board”. Se creyó que no viviría más de dos o tres días más, “víctima de su propia locura y vanidad profesional”. Pero Pfeiffer no solo sobrevivió sino que escapó de la cuarentena en un “acto de auto-preservación”, porque consideraba “ignominioso su internamiento en un hospital de aislamiento”.

Debido al peligro de que siguiera diseminando la enfermedad si continuaba libre y en contacto con otras personas, se dio orden a la policía de encontrar a Pfeiffer “vivo o muerto”. Finalmente se le encontró, superó la enfermedad y, lo más extraordinario, después de curado Pfeiffer no cambió sus planteamientos y siguió con sus campañas antivacunas.

La prensa se cebó con el episodio: “Una buena lección contra los antivacunas, destinada a constar en los anales de la medicina preventiva” y los tildó de “criminales y locos”. Pero también cuestionó la ética del Dr. Durgin, que con su imprudente e irresponsable reto puso en peligro una vida humana: “¿Tenía el Dr. Durkin derecho a permitir que el Dr. Pfeiffer visitara el Hospital sin haber sido vacunado? Unos hablaban de “inexcusable negligencia” y otros de “un mal método el utilizado por el Dr. Durgin para luchar contra los antivacunas”.

Pero la estrategia de Durgin tuvo un éxito total. Acabó rápidamente con la epidemia de viruela. Desde 1903 solo hubo en Boston casos aislados de viruela y en 1932 se declaró erradicada esta enfermedad en toda la región.

Los últimos casos de viruela en Asia y África se detectaron en 1975 y 1977. Tres años después, en 1980, se confirmó su erradicación, la desaparición total de la enfermedad en el mundo. Como consecuencia, se suspendió la vacunación.

Elementos de escritura

He dedicado varios artículos de esta serie a diversos medios de expresión literaria, dedicados a la propaganda por las empresas farmacéuticas o por los fabricantes de medicamentos. Quiero ahora emplear uno para dar a conocer algunos de los elementos, de escritura o de despacho, empleados con la misma finalidad y presentes en nuestra colección. No voy a hacer aquí, ni mucho menos, una historia de la expresión escrita. Sí he de aportar algunas consideraciones mínimas.

Galeno consideraba fundamental la bipedestación para diferenciar a los seres humanos del resto de los animales. Gobiernan el mundo con sus manos, decía. Desde luego cuando el mono bajó del árbol y se irguió, fue un momento áureo en la historia de la civilización. Otro, no menos refulgente, consistió en el aumento de su capacidad cerebral. Algunos científicos sugieren su relación con el cambio en la dieta. Pasó de vegetariana a omnívora, gracias al fuego y al perfeccionamiento de los utensilios de caza. Lo esencial en el desarrollo humano fue la capacidad de pensar, la de sonreír y reír. Sólo tenemos certeza del razonamiento de un ser cuando habla. En torno a la palabra se estructura el raciocinio. El pensamiento se fija mediante la escritura, se organiza y difunde. De un ágrafo podemos dudar si piensa o no. De un escritor no, aunque no estemos conformes con sus ideas o nos parezcan inmaduras, absurdas o mal expresadas… (Si bien Sócrates no escribió nada y conocemos su pensamiento a través de su discípulo Platón, que cuando se generaliza siempre se equivoca uno o confunde a los demás).2

Se considera el primer sistema de escritura el cuneiforme, empleado por los habitantes de Sumeria a partir del IV milenio a. C., en las ciudades mesopotámicas establecidas en el Oriente Medio, entre los ríos Tigris y Éufrates. Tierras arrasadas, en la actualidad, desde hace cientos de años por el fragor de las guerras inacabables. Empezaron utilizándola los sumerios, luego los acadios y otras civilizaciones circundantes, hasta inspirar el alfabeto de los antiguos persas. La primera constancia europea de su existencia se debe al viajero italiano Pietro Della Valle, visitante de aquellos lugares a principios del siglo XVII. Quien le dio el nombre de cuneiforme fue el profesor de Oxford, Thomas Hyde, al glosar el trabajo del italiano a principios del XVIII. En 1835 un oficial de la Armada británica, Henry Rawlinson, encontró la llamada inscripción de Behistún, en un acantilado situado en la provincia de Karmanshad, al oeste de Irán. Se talló durante el reinado del rey persa Darío I (entre el siglo VI y V a. C.) en las tres lenguas oficiales del imperio: persa antiguo, babilonio y elemita. Al tratarse del mismo texto, repetido para entendimiento de todos, pudo conocerse y traducirse la grafía, en un hallazgo similar al de la piedra Rosseta para los jeroglíficos egipcios.

Lo escrito es el primero de los conocimientos mágicos. A través de ello se organizaba la vida y se transmitían los conocimientos entre la élite dirigente, mientras la masa analfabeta les observaba asombrada. Eso, en la actualidad, parece imposible. Baste con recordar que, durante nuestra Guerra Civil, el analfabetismo alcanzaba al 60% de la población. Acaso así podemos comprender por qué la Historia se parece, pero no se repite. Los españoles somos hoy más cultos, más ricos y más libres que lo hemos sido nunca a lo largo de nuestro devenir histórico. La ignorancia causa pobreza y falta de libertad. La miseria enfermedades y guerras.

Volviendo a los babilonios, los escribas hacían sus anotaciones sobre tablillas de arcilla húmeda. Se servían de unos punzones. Mediante los mismos dejaban huellas en forma de cuña. La combinación de signos daba lugar a un sistema de escritura. Luego las dejaban secar y las guardaban, meticulosamente, en unas completísimas “bibliotecas” primitivas. En ellas se conservaba y trasmitía todo su saber sobre las más variadas materias, entre ellas la Farmacología.

La gran biblioteca que Asurbanipal tenía en Babilonia fue llevaba íntegramente al Museo Británico. También poseen colecciones de tablillas los museos vaticanos, el Louvre y, en España, la abadía de Montserrat y la Real Academia de la Historia.

A partir de su estudio se han podido conocer, con gran exactitud, diversos aspectos de su vida cotidiana, también todo lo relacionado con su actividad sanitaria, preferentemente farmacológica.

La reproducción de una tablilla de arcilla (Figura 1) la ofreció la compañía farmacéutica ESSEX ESPAÑA, S. A., afiliada a SCHERING CORPORATION, U. S. A. para publicitar el Gevramycin pediátrico. Si tenemos en cuenta que de las múltiples fusiones de compañías a lo largo de los últimos años, la mencionada acabó en MSD Merck Sharp & Dohme AG, en el 2011, y que el medicamento se registró, por primera vez, en 1968, podemos suponer su procedencia de los años setenta del siglo pasado.

Lamentablemente las disposiciones legales actuales no permitirían efectuar un regalo como este, tan poco valioso desde el punto de vista material, pero tan útil y sugerente desde el histórico-científico.

La evolución de la escritura se efectuó, primero, sobre el soporte. Los egipcios introdujeron el papiro, preparado a partir de las juncáceas nacidas junto al río Nilo. En la disputa entre la biblioteca de Alejandría y la de Pérgamo por ver quien atesoraba más textos, los alejandrinos racionaron el suministro de papiros a sus émulos. Los de Pérgamo inventaron el pergamino, preparado a partir de las pieles de animales jóvenes cuidadosamente desecadas, suavizadas y pulidas. El producto resultante es mucho más resistente al paso del tiempo y se puede encuadernar o enrollar como los papiros.

Fueron los árabes los introductores del papel en Occidente, procedente de la India. Con el empleo del mismo, los manuscritos se encuadernaron en su mayor parte y la escritura se hizo mucho más sencilla.

Los autores y copistas se servían del cálamo, preparado a partir de una pluma de ave hueca o cualquier tipo de caña, ahuecada y aguzada. En el mismo se retenía la tinta para escribir mientras durase. Luego volvía a cargarse en el tintero.

Al cálamo le sustituyó la plumilla de acero en el siglo XVIII (hay algunas plumillas de bronce romanas, pero su uso no se generalizó). Se empleó hasta bien avanzado el siglo XX.

Casi todos los que tenemos una cierta edad aprendimos a escribir mediante esos artilugios. Debían ser impregnados en tinta. Luego se escribía sobre el papel, con el pulso adecuado para mantener constante la línea de escritura y no echar borrones. Las plumillas se engarzaban en el palillero, un utensilio de madera alargado, sencillo, útil y barato.

Los fabricantes de medicamentos los regalaban a sus clientes. En nuestra colección tenemos uno del Doctor Andreu y sus famosas pastillas para la tos, de madera pulida y levemente barnizada; otro, teñido en amarillo y pulcramente barnizado, ofrecido por un nuevo fármaco contra el estornudo: el Radiox Giménez, ambos de los años treinta del siglo pasado y un tercero, de la misma época, para publicitar el Hemobical del laboratorio EGABRO, sito en Cabra (Córdoba). El último de los palilleros –de lujo- está preparado con uno de los primeros plásticos formados a partir del celuloide, en tres colores, simulando la baquelita, el carey y el ámbar: debió ser un regalo ostentoso para quien lo recibió (Figura 2).

Si se proporcionaban los palilleros, a otros se les ocurrió regalar tinteros. El primero de ellos es el de Neosalvarsán o Solu-Salvarsán, un medicamento mítico en la historia de la terapéutica.

El Salvarsán fue descubierto por Paul R. Erhlich en 1901. Fue el experimento 606 que hizo con productos del arsénico para intentar curar la sífilis. Conocedor de la Microbiología por su contacto con Robert Koch, uno de los fundadores de la misma junto al francés Pasteur, y amante de la música, durante la audición de la ópera El cazador furtivo, se le ocurrió la idea de fabricar una bala mágica, capaz de matar al parásito (la bacteria) sin dañar al portador. El lenguaje bélico era muy común entre los microbiólogos alemanes, quienes se planteaban su actividad como una batalla contra los microorganismos. Tras una larga experimentación con derivados del arsénico, obtuvo el Salvarsán y poco después el Neosalvarsán, más soluble y menos tóxico que su antecesor. Fue la primera esperanza científica frente a la sífilis, el mal terrible que asolaba el mundo desde el siglo XVI. Casi la única existente hasta el descubrimiento de la penicilina por Fleming. Supuso el inicio de la moderna quimioterapia. La especialidad, fabricada en Alemania por Meister, Lucius&Brünit, Hoesch a.m., fue registrada en España en 1925. Su legitimidad venía garantizada por el farmacéutico gallego Francisco Rubira, fundador del Instituto Miguel Servet en Vigo.

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Figura 1.

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Figura 2.

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Figura 3.

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Figura 4.

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Figura 5.

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Figura 6.

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Figura 7.

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Figura 8.

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Figura 9.

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Figura 10.

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Figura 11.

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Figura 12.

Agasajaban a sus compradores con un elegante pocillo para contener tinta y en donde apoyar los palilleros, fabricados en la novedosa baquelita que tanto gustaba en los años veinte y treinta del siglo pasado.

Otro tintero, también fabricado con celuloide amarillo y hoja de lata, mucho más práctico, fue ofrecido por un boticario catalán del que no he podido obtener más datos, excepto que se publicitaba en La Vanguardia en 1917. Sus medicamentos no entrarán en la historia de la terapéutica, como el del premio Nobel alemán, pero su habilidad propagandística no le iba a la zaga. Mediante el tintero hacía propaganda del Vino Tónico Nuria (lo que hace sospechar que estaba vinculado al Penedès) el moderador de las hipercloridias Alcaxan y el Kalyko, empleado contra las anemias (Figura 3).

Para escribir también proporcionaban lapiceros. Un regalo barato, útil y, en sus orígenes, bonito. Los ofrecían de madera y grafito. Para no hacer demasiada larga la exposición sólo me he ocupado de unos utensilios de metal dorado y hueco, en donde se guardaba el lápiz con un cierto aire de distinción. También de los portaminas. En nuestra colección poseemos varios. En la ilustración (Figura 4) podemos ver tres portalápices ofrecidos por Ceregumil, otro por el Agua de Carabaña purgante, uno más por el Tónico Espermina Budalles; otro por el Talcum Pebete; por el laxante para niños Laxafan Giménez; por la Kina San Clemente, fabricado en Málaga por los hermanos López, otro de Hipofosfitos Salud y un postrero en plástico blanco con forma de supositorio del Formotangel Durban.

Se ven también portaminas. El de un celuloide plástico primitivo teñido en verde es del Cerebrino Mandri. Otro en deluloide blanquecino lo ofrecía el Instituto “Victoria” S. A. de sueros y vacunas establecido en Salamanca. Alberto Gomis nos cuenta que estuvo activo allí hasta la Guerra Civil. En baquelita negra y roja tenemos dos: uno regalado por las aguas de Carabaña y otro por la Sanospirina, un medicamento contra las neuralgias, la gripe y el reumatismo que, en 1935, fabricaba el laboratorio Ortega de Madrid. El Cerealine y el Neumocol se hacían propaganda mediante un portaminas de baquelita no demasiado bien fabricado. El primero era un preparado a base de cereales muy famoso en USA y el segundo servía para aliviar de flemas las vías respiratorias; otro más, el Poldan, preparado en Torreperogil (Jaén) en una fábrica dedicada a asuntos tan variados como el anís, el coñac, los jabones y los jarabes. Ceregumil regaló también portaminas de un celuloide variopinto, como de camuflaje, y unas cajitas metálicas en donde venían las minas de grafito necesarias para rellenarlos. Los boticarios y sus clientes estarían bien servidos de estos instrumentos necesarios para la escritura durante los treinta primeros años del siglo XX.

En la ilustración se incluye también un bolígrafo, de celuloide rosado con un remate en chapa dorada que anuncia el Momentol, el Pecto Momentol y el Bronqui Momentol específicos todos contra las afecciones gripales, unos supositorios preparados por Apothecon S. L. luego absorbido por Bristorl-Myers Saquibb S. L.

Si se escribía, se necesitaría borrar y afilar los lápices. Sólo tenemos un sacapuntas de celuloide rojo, regalado por Alliverol. Por Antonio González Bueno y Raúl Rodríguez Nozal sabemos que existió un laboratorio de ese nombre en Granada. Comercializó ese medicamento y el Alliverol estricnina en 1929.

Las gomas para borrar las regalaba el famosísimo doctor Andreu, quien se hizo conocidísimo y amasó considerable fortuna con sus pastillas para la tos. El laboratorio Diviser, S. L. anunciaba por ese método el Topionic y su dentífrico líquido Castillo. Ese laboratorio, convertido en Diviser-Aquilea, fue adquirido por Antoni Vila-Casas y luego por Uriach. La goma que regalaba el primitivo era de la llamada de miga, paradigma de la cual era la goma de borrar Milán. Los niños la utilizábamos en el colegio o la escuela. Solíamos mordisquearla –no sé si por eso se llamaba de miga- con gran enojo por parte de maestros y padres, casi igual al producido cuando masticábamos los lapiceros de madera. La tercera de las gomas, aunque muy utilizada, es muy moderna. La regaló Bayer para celebrar el centenario de la Aspirina en 2015 (Figura 5).

Si se ofrecían todos los artilugios relacionados con la escritura, no podían faltar los secantes – de los cuales no voy a ocuparme ahora, porque hay cientos – ni los porta secantes, un objeto de un cierto valor económico y, por tanto, poco frecuente en el mercado del coleccionismo. Se debía obsequiar sólo a clientes especiales. En nuestra colección poseemos uno en chapa, precioso, de las aguas de Marmolejo, tanto de mesa, como carbónicas, bicarbonatadas, sódico ferruginosas o litínicas. Ese balneario, de la provincia de Jaén, ofrecía un utensilio para colocar los secantes, acabado por una magnífica chapa policromada, ilustrada con un cierto aire francés, en donde se anunciaban junto a la temporada oficial de apertura.

Por su parte los desaparecidos laboratorios Midy, creados a principios del siglo XIX por un grupo de farmacéuticos barceloneses, sospecho que bajo licencia del laboratorio Midy francés y absorbidos en 1980 por Sanofi, regaló un bonito porta secantes, fabricado en peltre con la lámina superpuesta de la figura en relieve de un niño elaborada en cobre (Figura 6).

Entre las plegaderas destaca el anuncio del Uriartril del Doctor Grau, fabricado en celuloide blanco que representa la cabeza de un árabe con turbante. Los medicamentos del doctor Grau merecerían un artículo aparte por la belleza modernista de los embalajes. Sin saberlo a ciencia cierta, los suponemos procedentes del laboratorio anejo a la farmacia de Ferrán Grau Ynglada, de la cual tenemos noticias gracias a Nuria Gil y Farré y Fátima López Pérez. También Ramón Jordi, en su obra monumental, ofrece datos sobre su vida. Si es así, probablemente sus recipientes se deben al estilismo de Alexandre de Riquer, quien fue el encargado del mismo en su instalación original antes de quemarse, lo cual explicaría sus diseños delicados y atractivos en la corriente modernista imperante en la época.

Si analizo el resto de los expuestos el artículo resultará tan prolijo como un catálogo y no es esa mi intención. Pueden ver dos adornados con el escudo de la Farmacia; otros dos, uno de plástico translúcido y otro de celuloide, provistos de lupa para mejor leer las recetas; uno en cobre sobredorado de un laboratorio francés instalado en nuestro suelo y otros dos de acero, uno de ellos provisto de una escala métrica, uno de celuloide atigrado y un último, en celuloide blanco, provisto de una viñeta capaz de cambiar de texto y dibujo al moverlo. Publicita, por un lado, el Recto grip y el Bucal grip y, por otro, el Sulfitestin neomicina, lo que da fe de su escasa antigüedad.

Los papeles pueden necesitar un pisapapeles, ofrecido por el Arovit de Roche, un complejo vitamínico que me dieron en la infancia, dado del deseo de mis padres de cuidar mi maltratada vista. Como lo tomé, diré que es muy reciente, pero debe ser de antes de 1960 (Figura 8). También podía ser necesario agrupar las recetas o albaranes. Para ello proporcionaban hermosas pinzas, algunas muy bellamente decoradas. Acaso la más bonita, por su diseño modernista, es la de Purgen. Lleva inscritos lemas en cuatro idiomas. Fue preparado por Bayer durante el primer tercio del siglo XX. El Doctor en Farmacia barcelonés, Oliver Rodés, inauguró su laboratorio en 1902 y pocos años después hacía publicidad por ese medio de su Suero Vital, lo mismo que un agua mineral (Figura 9).

También ofrecían a los médicos preciosos cobertores, metálicos o de piel, para conservar las recetas. Me parece especialmente bello el ofrecido por la Fosfo Fito Kola Aliño, un tónico reconstituyente fabricado en Valencia, inmerso por entero en la corriente modernista y elaborado con especial delicadeza. La Ovifosfina era lecitina de huevo inyectable, preparada por el laboratorio turinés del Doctor L. Boniscontro y M. Gazzone. Se comercializó en toda Europa porque, a principios del siglo XX, en el continente, no sólo en España, la escasez de alimentación fue una lamentable realidad y esas inyecciones eran una de las maneras de intentar luchar contra el raquitismo. La Multicalcina, una medicación cálcica inyectable, preparada en Málaga, probablemente con la misma finalidad, ofrecía una libreta de apuntes con hojas en blanco como obsequio a médicos y acaso también a farmacéuticos. Los laboratorios Juste, creados en 1922, ofrecían un regalo personalizado. En la ilustración podemos ver un taco de recetas, encuadernado en cuero repujado, con sus especialidades inscritas, ofrecido a un médico abulense, a quien sólo le quedaba recetar a sus enfermos. Por si se olvidaba, entre las recetas también iban hojas separadoras con las especialidades del laboratorio impresas (Figura 10).

El detalle final son las cajitas de baquelita para usos varios (Figura 12). La de Bayer es un tarjetero y la del barcelonés laboratorio Lepori, luego Farma-Lepori, en 1978 Angelini y en 2007 Esteve, además de un recipiente para tarjetas, ofrecía espacios en donde guardar grapas, clips o incluso palilleros o abre cartas.

Los farmacéuticos y médicos, si tenían una cierta habilidad, podían proveerse de material de oficina publicitario sin ningún problema, aunque ahora sea muy difícil encontrarlo por lo efímero de este tipo de objetos.

La Farmacia empezó siendo una artesanía científica. En el siglo XIX se convirtió en una tecnología con un sustento científico fortísimo. Durante ese siglo y a principios del XX, el aspecto burocrático y económico cobró un peso enorme. Se nota en la publicidad. Por eso algunos de los artículos hasta ahora escritos se sumergen en la ciencia o en la poesía del recuerdo. Otros, como el presente, en cuestiones más prosaicas. Todos reflejan la cotidianidad de la vida en sus distintos momentos históricos. Por eso no debe despreciarse el patrimonio farmacéutico. Las oficinas de Farmacia son establecimientos privados abiertos al público. Lo que en ellas había es un magnífico reflejo de la vida cotidiana en cada momento de la Historia.

Los intereses de las personas a lo largo de su vida, como los de las profesiones, son variados y diversos. Siempre, al menos para mí, repletos de interés pues en ellos vibran las ilusiones y querencias de nuestros antepasados.

Eficiencia del tratamiento antiplaquetario guiado por el genotipo

La intervención coronaria percutánea (ICP) es un valioso método de perfusión para obtener una revascularización inicial en pacientes con arteriopatía coronaria (AC); la colocación posterior de un estent favorece el mantenimiento de la eficacia del proceso. Tras la realización de una ICP en los pacientes, se aplica una doble terapia antiplaquetaria mediante aspirina y un inhibidor del receptor plaquetario P2Y12, como clopidogrel (CLO), prasugrel (PRA) o ticagrelor (TIC). La elección del inhibidor de P2Y12 se basa en factores clínicos, riesgo de hemorragia y consideraciones económicas. CLO actúa como profámaco, siendo su metabolito el principio activo debido a una biotransformación mediada por el citocromo P450 –concretamente, el CYP2C19. Existen algunos polimorfismos del P450 que reducen su capacidad de metabolización de CLO y, por tanto, reducen su capacidad antiplaquetaria. Así, en pacientes metabolizadores intermedios o pobres existe un mayor riesgo de eventos cardiovasculares que en aquellos pacientes que son metabolizadores normales. El genotipo del CYP2C19 es el responsable de tal efecto con CLO pero no ejerce dicha modulación del efecto en el tratamiento con PRA o TIC. El problema, como es habitual, radica en el mayor coste de estos últimos, a pesar de su incrementada efectividad. Por tanto, los autores3 (3) evalúan la utilización de un test de identificación previa del genotipo del CYP2C19 con el objetivo de optimizar el tratamiento por una selección más idónea del inhibidor del P2Y12.

Para la consecución del objetivo marcado, se diseñó un modelo de árbol de decisión, analizado desde la perspectiva del sistema de salud de EE. UU., para comparar 3 alternativas de tratamiento a una cohorte teórica de 10.000 pacientes con ICP: a) administrar CLO a todos los pacientes sin identificación del genotipo, b) administrar PRA a todos los pacientes sin identificación del genotipo y c) identificación previa del genotipo y administración posterior de PRA en aquellos pacientes metabolizadores intermedios o pobres (se asume que corresponden al 30% de los mismos). El horizonte temporal del estudio fue doble: inicialmente, los 30 primeros días, para evaluar respuestas iniciales, y posteriormente a 1 año, para obtener todas las respuestas, a corto y largo plazo. En el modelo, el paciente tratado sin identificación del genotipo (escenarios a y b) podría presentar o no una complicación (trombosis, hemorragia mayor, evento cardiovascular adverso mayor o sin eventos adversos), con diferente riesgo en cada tratamiento; en el caso de tratamiento guiado por el genotipo, se podrían presentar los mismos resultados –pero igualmente, con diferentes incidencias en los tratados con CLO, si son metabolizadores normales, o PRA, si no lo son.

Los resultados a corto plazo muestran que el tratamiento guiado por genotipo tendría un coste superior pero reduciría el número de eventos mayores respecto del tratamiento con CLO sin identificación de genotipo (Tabla 3). El ratio coste-efectividad incremental (RCEI) respecto de CLO y PRA fue de 8.525 y 42.198 $/evento evitado En el horizonte de un año, el tratamiento guiado por genotipo sería igualmente más costoso pero también reduciría 231 complicaciones, de modo que el RCEI se estimó en 50.308 $/evento evitado respecto de CLO y fue una alternativa dominante respecto de PARA (al presentar menor coste y mayor efectividad).

Tabla 3

 

Eventos/paciente

Coste/paciente (US$)

CLO a todos

– 30 días

– 1 año

 

0,0830

0,1320

 

910,53

1562,96

PRA a todos

– 30 días

– 1 año

 

0,0673

0,1129

 

995,13

5008,17

Terapia guiada

– 30 días

– 1 año

 

0,0658

0,1101

 

1057,16

2664,70

Los autores concluyen que la implementación de un tratamiento antiplaquetario con prasugrel, guiado por el genotipo del CYP2C19, evitaría eventos cardiovasculares mayores a un coste razonable en comparación con el tratamiento inicial con clopidogrel o prasugrel sin test de identificación del genotipo.

Coste-efectividad del tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico mediado por biomarcadores

Afortunadamente, el tratamiento del cáncer de pulmón ha avanzado mucho en los últimos años, especialmente en el reconocimiento de biomarcadores que permiten seleccionar el tratamiento de algunos subgrupos de pacientes, como ocurre en aquellos pacientes con mutaciones en el gen receptor del factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor receptor, EGFR). La presencia de mutaciones del gen se considera un factor predictivo de eficacia al tratamiento con inhibidores de tirosina kinasa (ITK), habiéndose observado en estos casos un aumento de la mediana de supervivencia general de 9 a 27 meses. Desafortunadamente, el coste de estas terapias es elevado, por lo que es preciso evaluar si la eficiencia del tratamiento es adecuada o no. Para ello, los autores2 estiman el ratio coste-efectividad incremental del tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico con mutación EGFR, a partir de los datos obtenidos en el ensayo clínico European Erlotinib versus Chemotherapy (EURTAC).

El estudio EURTAC es un ensayo clínico abierto, de fase III, realizado en Francia, Italia y España que analizó la eficacia de erlotinib (ERL) (150 mg/d hasta progresión o toxicidad intolerable) respecto del cuidado estándar mediante quimioterapia (cis o carboplatino con docetaxel o gemcitabina), en pacientes con CPCNP con mutación EGFR. La mediana de supervivencia global fue de 9,7 vs. 5,2 meses, respectivamente, con unas tasas de supervivencia libre de progresión a 1 y 2 años del 40% y 11% para ERL y 28% y 0% para la quimioterapia.

Para realizar el análisis de coste-utilidad se diseñó un modelo de Markov en donde, en ciclos de 1 mes, los pacientes que comenzaban estables podían progresar o morir. El modelo consideró la incidencia de efectos secundarios graves (grados 3, 4 o 5). Los costes incorporados (expresados en , 2015) fueron de tipo sanitario directo, dada la perspectiva del sistema de salud (fármacos, administración, cuidados de soporte y manejo de los eventos adversos. Las utilidades de los estados de salud analizados se obtuvieron de la literatura.

Los resultados mostraron un beneficio (expresado como años de vida ajustados a calidad, AVAC) superior en los pacientes con ERL que en los tratados mediante quimioterapia estándar; el coste farmacológico fue asimismo superior en el grupo de ERL, sin embargo, fue compensado con una reducción notable del coste del cuidado de soporte (Tabla 2). El análisis probabilístico mostró que la probabilidad de ser coste efectivo, para una disposición a pagar de 90.000 /AVAC, sería del 99,8%

Tabla 2

 

ERL

Quimioterapia

Diferencia

Beneficio (AVAC)

1,088

0,971

0,117

Coste (€)

– Fármacos

– Administración

– Post-progresión

– Eventos adversos

61.845

20.699

326

40.790

29,36

79.176

224

4.289

73.948

715

-17.311

20.475

-3.963

-33.158

-686

RCEI (€/AVAC)

Dominante

 

 

Los autores concluyen que, de acuerdo con los resultados del ensayo clínico EURTAC, la administración en primera línea de erlotinib constituye una alternativa dominante respecto de la quimioterapia estándar en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación EGFR.