Resumen

El isavucaonazol es un antifúngico de tipo azólico (triazólico) que ha sido autorizado como medicamento huérfano para el tratamiento de la aspergilosis invasiva y la mucormicosis en pacientes para los que la anfotericina no es apropiada. Los derivados azólicos ejercen su acción antifúngica mediante la inhibición de la síntesis de ergosterol, bloqueando la enzima lanosterol desmetilasa; en ausencia o déficit de ergosterol, la membrana fúngica sufre un grave deterioro, lo que ocasiona irremediablemente la lisis de la célula fúngica. La eficacia clínica del isavuconazol es similar a la del voriconazol en el tratamiento de la aspergilosis invasiva, pero no así su toxicidad, algo menor que la de este último. Los datos clínicos relativos al tratamiento de la mucormicosis son mucho más escasos y no están sujetos a control directo, pero cuando se contrastan con registros mundiales la eficacia resulta comparable a la de la anfotericina. En definitiva, el isavuconazol amplía el limitado número de opciones disponibles para el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas graves, como la aspergilosis y la mucormicosis, tradicionalmente asociadas a elevadas tasas de mortalidad, pero sin aportar un aumento significativo de la eficacia aunque sí una modesta mejora del perfil toxicológico sobre las opciones actualmente disponibles.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Algunos hongos son capaces de invadir tejidos ocasionando lo que denominamos micosis. Se puede distinguir entre micosis superficiales (que afectan a la piel y mucosas, al pelo o a las uñas) y micosis profundas o invasoras (si superan la membrana basal del epitelio o afectan a uno o varios órganos), que pueden ser a su vez localizadas o sistémicas. Según su capacidad infecciosa, estos hongos pueden considerarse oportunistas (provocan micosis solo si se dan en el huésped circunstancias que favorezcan su colonización) o patógenos (con capacidad para provocar la enfermedad también en sujetos sanos). Los hongos pueden ser levaduriformes o filamentosos, y algunas especies pueden presentar ambas morfologías (dimórficos).

Debido al aumento de los pacientes inmunodeprimidos, con procesos cancerosos o sometidos a trasplantes de médula ósea y de órganos sólidos, la epidemia de sida y la utilización de antimicrobianos de amplio espectro y de fármacos que alteran los mecanismos naturales inmunitarios, se ha producido un cambio en el perfil de la patología producida por los hongos, en el sentido de que cada vez son más numerosas las especies que se asocian a micosis profundas. La infección nosocomial (hospitalaria) por estos microorganismos tiene cada vez mayor relevancia y se han seleccionado aislados clínicos resistentes a antifúngicos ampliamente utilizados. Obviamente, esta circunstancia ha encontrado respuesta en el desarrollo de los modernos antifúngicos, con espectros más amplios, mayor selectividad y más amplio margen de seguridad, amén de la disponibilidad de nuevas formulaciones galénicas que reducen los efectos secundarios de los antifúngicos utilizados desde hace décadas, como es el caso de la anfotericina.

La aspergilosis es una enfermedad micótica causada por diferentes especies del género Aspergillus, un hongo filamentoso. La especie patógena más común responsable de la enfermedad pulmonar es Aspergillus fumigatus, un hongo aerotransportado saprofítico y ubicuo, cuyo nicho ecológico natural es el suelo, por lo que el calor, la humedad y las materias orgánicas (alfombras, hojas de otoño, etc.) promueven su desarrollo. Los seres humanos inhalan constantemente numerosos conidios (esporas) de este hongo, que normalmente se eliminan mediante el aclaramiento mucociliar y los mecanismos inmunes innatos en personas inmunocompetentes sin enfermedad pulmonar subyacente.

Existen diferentes formas de aspergilosis sistémica que básicamente se caracterizan como pulmonar e invasora. El desarrollo de aspergilosis pulmonar requiere factores predisponentes como alergia (asma), enfermedades de las vías respiratorias (dilatación bronquial, fibrosis quística), cavidades pulmonares crónicas (tuberculosis, sarcoidosis, etc.) o inmunodeficiencia. Sus formas clínicas más comunes son:

• Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA). Es un trastorno pulmonar inmunológico causado por la hipersensibilidad a Aspergillus fumigatus y que casi siempre afecta a los asmáticos (1-2% de los pacientes con asma) o pacientes con fibrosis quística (1-15%).
• Aspergilosis saprófita (aspergiloma). Es debida a la colonización por Aspergillus de una cavidad pulmonar preexistente o de un bronquio ectásico. Combina un conglomerado de hifas fúngicas, células inflamatorias, moco y restos celulares, pero sin invasión de tejidos. Esta infección ocurre en pacientes con vías respiratorias obstruidas o anormales (EPOC, bronquiectasias, fibrosis quística) o en cavidades pulmonares crónicas como cavernas tuberculosas, cavidades pulmonares relacionadas con los sarcoides, bullas enfisematosas, etc.
• Aspergilosis necrotizante crónica. Es una forma rara y poco conocida de aspergilosis, que puede simular otras infecciones pulmonares crónicas (tuberculosis, histoplasmosis, etc.). Se trata de una enfermedad localmente invasiva que ocurre en pacientes con patología pulmonar crónica o inmunodeficiencia leve, terapia de larga duración con esteroides, diabetes, insuficiencia renal, EPOC, etc.

Por su parte, la aspergilosis pulmonar invasiva es una enfermedad agresiva debido a la invasión de la pared bronquial y las arteriolas acompañantes por las hifas de Aspergillus. Esta forma se produce principalmente en pacientes gravemente inmunodeprimidos, especialmente en pacientes con neutropenia debida al trasplante alogénico de médula ósea o quimioterapia para leucemia aguda, pero también a pacientes que recibieron un trasplante de órgano sólido, especialmente un trasplante de pulmón. El factor de riesgo más importante es la neutropenia, fuertemente correlacionado con la duración y el grado de ésta. Los síntomas son inespecíficos y suelen simular bronconeumonía, pero también incluyen dolor pleurítico en el pecho y hemoptisis. La aspergilosis invasiva es un desafío terapéutico debido a la alta morbilidad y mortalidad que presenta.

Hay dos subcategorías de aspergilosis invasiva. La forma invasiva de las vías respiratorias representa del 15-30% de todos los casos de aspergilosis invasiva, y se define por la presencia de Aspergillus en la profundidad de la membrana basal de los bronquios; en casos raros, la infección fúngica se limita total o predominantemente al árbol traqueobronquial (la traqueobronquitis aguda de Aspergillus generalmente ocurre en receptores de trasplante de pulmón). Por su parte, la forma angioinvasiva se caracteriza histológicamente por la invasión y oclusión de arterias pulmonares de tamaño pequeño a mediano por hifas fúngicas.

Las mucormicosis son infecciones fúngicas invasivas causadas por los miembros de Mucorales relativamente raras, aunque su incidencia ha aumentado en los últimos años. Estas infecciones agresivas y altamente destructivas se producen predominantemente en huéspedes inmunocomprometidos, especialmente en pacientes con neoplasias hematológicas o en aquellos que reciben un trasplante de células madre hematopoyéticas. Las dificultades en el diagnóstico y tratamiento antifúngico posterior, en parte debido a una resistencia altamente intrínseca a muchos de los fármacos antimicóticos comúnmente utilizados hace que presente altas tasas de mortalidad en ciertos grupos de pacientes.

Hasta hace poco más de una década, el phylum Zygomycota comprendía los Mucorales, los Ento-mophtorales y otros ocho órdenes que incluían hongos que no se consideraban patógenos humanos. Actualmente se ha eliminado el phylum Zygomycota y se ha procedido la colocación de los diversos taxones en el phylum Glomeromycota que comprende cuatro subphyla: Mucoromycotina, Entomophthoromycotina, Kickxellales y Zoopagomycotina, con lo que el orden de Mucorales ha pasado a convertirse un estrato taxonómico superior (subphylum).

Los Mucoromycotina se encuentran en todo el mundo como saprofitas comunes en material orgánico en descomposición o suelos agrícolas y forestales. Son organismos de crecimiento rápido, caracterizados por hifas grandes, parecidas a cintas, con pocos septos o solo algunos. Las mucormicosis comprenden infecciones graves y potencialmente mortales, particularmente en pacientes inmunocomprometidos, siendo los géneros principalmente implicados en la enfermedad humana Cunninghamella, Lichtheimia (antes Absidia), Mucor, Rhizomucor, Rhizopus y, dependiendo de la distinción geográfica, Apophysomyces y Saksenaea. Las principales características patológicas de la mucormicosis invasiva es la necrosis tisular debido a la invasión de los vasos sanguíneos y la posterior trombosis, todo generalmente de forma rápidamente progresiva. Las tasas de mortalidad oscilan entre el 40% y 70%, debido a que muchos cuadros infecciosos son resistentes a los antifúngicos disponibles.

Los antifúngicos pueden ejercer su acción actuando a diferentes niveles sobre la célula fúngica (Figura 1):

• Sobre la pared celular, impidiendo su síntesis.
• Sobre la membrana, alterando su permeabilidad o impidiendo su síntesis, o la de componentes esenciales como el ergosterol.
• Sobre los mecanismos implicados en la división celular.

La mayoría de los antifúngicos actúan sobre la síntesis de la membrana celular, puesto que en ella estriban gran parte de las diferencias que existen entre las células fúngicas y las de los mamíferos. Quizá la más relevante de las diferencias existentes entre las membranas celulares fúngicas y las de los mamíferos sea la presencia en la membrana del hongo de ergosterol en vez de colesterol, tal y como acontece en las células superiores. El ergosterol es un esterol análogo del colesterol que se sintetiza a partir del lanosterol, y constituye una parte esencial de las membranas de los hongos microscópicos, ya que permite la función de muchas enzimas unidas a la membrana que favorecen el crecimiento y la división celular, al permitir la función de la quitina sintetasa. De ahí que los diferentes metabolitos y enzimas que participan en la biosíntesis del ergosterol (Figura 2) se hayan convertido en las dianas de actuación de la gran mayoría de los antifúngicos.

En ausencia o déficit de ergosterol, el hongo puede generar su membrana empleando lanosterol, pero ésta resultará anómala y excesivamente permeable al flujo iónico, en especial al de hidrogeniones (H3O+). Esto proporciona a la membrana una gran fragilidad y determina su rápida degradación, lo que ocasiona irremediablemente la lisis de la célula fúngica. Los antifúngicos que actúan sobre la membrana celular son los compuestos azólicos (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, etc.), los polienos (anfotericina B, nistatina), las alilaminas (terbinafina) y las morfolinas (amorolfina). Los azólicos se dividen en dos grupos, imidazólicos y triazólicos, aunque en el tratamiento de micosis sistémicas únicamente se emplean los derivados triazólicos; el resto de los derivados azólicos disponibles en España son de estructura imidazólica y se emplean exclusivamente de forma tópica (dermatológica y/o vaginal) en dermatomicosis y/o candidiasis vulvovaginal.

Otro elemento diferencial de los hongos es la disposición sobre la membrana citoplasmática de la pared celular (ausente en las células de los mamíferos), que resulta esencial para la fisiología del hongo, ya que permite interactuar con el ambiente y proteger al hongo contra la lisis osmótica, además de ser un sitio de unión para enzimas. La pared celular determina, además, las distintas formas que tienen los hongos. La estructura de la pared celular fúngica está constituida por proteínas y polisacáridos, fundamentalmente quitina, glucanos y mananos. La quitina es un polímero de la N-acetilglucosamina con uniones glucosídicas, similares a las de los residuos de glucosa en la celulosa. Los glucanos son polisacáridos insolubles constituidos por residuos de D-glucosa con ramificaciones unidas entre sí, mientras que los mananos son polisacáridos solubles formados por residuos ramificados de D-manosa. Además, la membrana citoplasmática puede tener residuos de cisteína, lípidos fosforilados y nitrogenados. Cada uno de estos componentes es una diana potencial para la actuación de los agentes antifúngicos. Un ejemplo de antifúngicos que interfieren la síntesis de la pared fúngica son las equinocandinas (caspofungina, micafungina y anidulafungina), que inhiben la β-1,3-glucano sintasa, situada en la membrana plasmática.

Entre los antifúngicos que actúan alterando la división celular puede citarse la griseofulvina, ya en desuso, que interacciona con el sistema de microtúbulos que participa en la separación de los cromosomas durante la mitosis; o el ciclopirox, que da lugar a una depleción de electrolitos celulares que conduce a una reducción de la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas.

ACCIÓN Y MECANISMO

El isavucaonazol es un antifúngico de tipo azólico (triazólico) que ha sido autorizado para el tratamiento de la aspergilosis invasiva y la mucormicosis en pacientes para los que la anfotericina no es apropiada.

Los derivados azólicos ejercen su acción antifúngica mediante la inhibición de la síntesis de ergosterol, bloqueando la enzima lanosterol desmetilasa mediante la unión del fármaco con el grupo hemo del citocromo P450, un cofactor esencial para la enzima mencionada. Como consecuencia de la formación de un complejo entre el derivado azólico y dicho citocromo, se impide el proceso oxidativo inicial del lanosterol, paso imprescindible para que actúen las enzimas que catalizan la 14C-desmetilación del lanosterol. Con ello no sólo se inhibe la síntesis del ergosterol, sino que también se acumula lanosterol, que facilita la construcción defectuosa de la membrana fúngica.

El isavuconazol es el agente azólico con más amplio espectro antifúngico entre los fármacos azólicos actualmente autorizados. Es activo frente a levaduras como Candida spp., incluidas cepas resistentes a otros azólicos (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. dublinensis, C. inconspicua, C. tropicalis, C. guilliermondii) y Cryptococcus neoformans; hongos filamentosos oportunistas, como Aspergillus spp. (A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, A. ustus) y Fusarium spp.; hongos filamentosos patógenos, como Zygomycetes spp. y dematiáceos (Cladosporium spp. Fonsecaea spp., Ramichloridium mackenziei); también es activo frente a hongos dimórficos como Blastomyces dermatitidis y Coccidioides immitis; asimismo, tiene cierta actividad sobre los agentes causales de la mucormicosis (Mucoromycotina).

Los distintos mecanismos por los que puede producirse la resistencia adquirida son:

• Menor acumulación del compuesto azólico por alteración de la entrada en la célula o por mecanismos de expulsión.
• Mutaciones en los genes (cyp51A, y cyp51B, er11, etc.) que codifican en los diversos hongos la síntesis de la enzima 14α-desmetilasa, diana de los azoles.
• Incremento en la actividad del citocromo P450 en el hongo, con lo que es precisa una mayor concentración de antifúngico para producir igual efecto inhibitorio).

Estos mecanismos no afectan por igual a todos los derivados azólicos y en algunos casos es posible encontrar más de un mecanismo de resistencia en el mismo aislado clínico. Además, los fracasos clínicos en los tratamientos de las micosis invasivas no siempre son debidos a una pérdida de sensibilidad a los fármacos antifúngicos, sino que puede deberse al estatus inmunológico del paciente o incluso a la gravedad de la infección.

El isavuconazol se administra como sulfato de isavuconazonio, un profármaco hidrosoluble que tras su administración se hidroliza rápidamente por la acción de las esterasas plasmáticas, liberando el fármaco propiamente dicho1. Las concentraciones plasmáticas del profármaco son muy bajas y sólo detectables durante un periodo corto de tiempo después de la dosis intravenosa (IV). Tras la administración oral, se absorbe la fracción activa y alcanza la Cmáx aproximadamente 2-3 horas después de la dosis única o múltiple. Su biodisponibilidad absoluta tras la administración oral es del 98%, lo que permite que las administraciones IV y oral puedan ser intercambiadas. Los alimentos no afectan de forma significativa a la absorción oral de isavuconazol, aunque una comida rica en grasa reduce la Cmáx del isavuconazol en un 9% y aumenta el AUC en un 9%. El isavuconazol se distribuye extensamente, con un volumen de distribución medio en estado estacionario (Vss) de aproximadamente 450 L. Se une en un alto porcentaje (>99%) a las proteínas plasmáticas humanas, especialmente a la albúmina.

Las isoformas CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo P450 y los subsiguientes sustratos de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) están involucrados en el metabolismo del isavuconazol, lo que sugiere claramente un importante potencial de interacciones farmacológicas. No se han observado cambios cinéticos clínicamente relevantes en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con sujetos con la función renal normal. Aunque la población con insuficiencia hepática leve y moderada tiene unos valores de eliminación (aclaramiento) del isavuconazol un 40-48% inferiores respecto a la población sana, pero no parece sea necesario el ajuste de dosis en estos pacientes; por el contrario, no se ha estudiado su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que no se recomienda en estos pacientes.

ASPECTOS MOLECULARES

Bajo el nombre genérico de derivados azólicos se incluye un conjunto de productos de naturaleza química heterocíclica cuyo elemento esencial es uno o varios anillos de cinco miembros con dos o más átomos de nitrógeno. Básicamente, se encuentran en esta categoría los derivados imidazólicos (con dos átomos de nitrógeno no adyacentes) y los triazólicos (tres átomos, dos de ellos adyacentes). Estos últimos tienen una potencia y un espectro antifúngico mayores que los primeros.

Desde el punto de vista químico, es absolutamente determinante para la eficacia del agente la presencia de un par de electrones sin compartir que pueda ser donado desde alguno de los átomos de nitrógeno del heterociclo azólico al átomo de hierro del grupo hemo del citocromo P450 (un cofactor esencial para la enzima 14α-lanosterol desmetilasa).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del isavuconazol han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante dos ensayos clínicos, SECURE y VITAL.

El estudio SECURE (Maertens, 2016) es un ensayo clínico de fase 3, doblemente ciego, multicéntrico, de grupos comparativos. Los pacientes con sospecha de enfermedad invasiva provocada por Aspergillus y otros hongos filamentosos se aleatorizaron en una proporción de 1:1, siendo estratificados por región geográfica, trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas y enfermedad maligna activa al inicio del estudio, para recibir 372 mg de sulfato de isavuconazonio (equivalente a 200 mg de isavuconazol), por vía IV tres veces al día los días 1 y 2, luego por vía IV u oral una vez al día), o voriconazol (6 mg / kg por vía IV dos veces al día 1,4 mg/kg por vía IV dos veces al día el día 2, luego, por vía IV 4 mg/kg dos veces al día o 200 mg dos veces al día desde el día 3 en adelante por vía oral). La variable primaria de eficacia utilizada fue la mortalidad por todas las causas desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta el día 42, en pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio (análisis por intención de tratar, ITT), considerando un 10 % como margen de no inferioridad. Asimismo, la seguridad se evaluó en pacientes que recibieron la primera dosis del fármaco del estudio. Un total de 527 pacientes adultos (258 por cada grupo de estudio) fueron incluidos en el estudio y asignados aleatoriamente a cada brazo de tratamiento.

Los resultados mostraron que la mortalidad por todas las causas desde la primera dosis del fármaco de estudio hasta el día 42 fue del 18,6% con isavuconazol (48 pacientes) y 20,2% con voriconazol (52 pacientes), con una diferencia de tratamiento ajustada de un punto porcentual (–1,0%; IC95% –7,8 a 5,7). Debido a que el límite superior del IC95% (5,7%) no excedió el 10%, se concluyó en que no hubo inferioridad del isavuconazol respecto del voriconazol. Como variables clínicas secundarias se determinaron las tasas de respuesta global al final del tratamiento determinadas por un comité independiente, siendo del 35,0 vs 36,4% (diferencia de 1,6 puntos porcentuales; IC95% –9,3 a 12,6); asimismo las tasas de respuesta al día 84 fueron del 25,2 vs 36,6% (diferencia de 8,2 puntos porcentuales; IC95% –2,0 a 18,4).

La mayoría de los pacientes (96-97%) que recibieron isavuconazol o voriconazol manifestaron eventos adversos emergentes durante el tratamiento, siendo los más comunes los trastornos gastrointestinales (68 vs 69%) e infecciones e infestaciones (59 vs 61%). Sin embargo, los pacientes tratados con isavuconazol tuvieron una menor frecuencia de trastornos hepatobiliares (9 vs 16%; p=0,016), trastornos oculares (15 vs 27%; p=0,002) y trastornos de la piel o del tejido subcutáneo (33 vs 42%; p=0,037). La incidencia de eventos adversos relacionados con fármacos fue del 42% con isavuconazol y 60% con voriconazol (p<0,001).

Por su parte, el estudio VITAL (Marty, 2016) es un ensayo clínico abierto de un único brazo (no controlado) evaluó la eficacia y la seguridad del isavuconazol para el tratamiento de la mucormicosis, comparando su eficacia con respecto de la anfotericina en un análisis de casos y controles emparejados en pacientes adultos (≥18 años) con enfermedad fúngica invasiva causada por hongos poco comunes, incluida la mucormicosis, de 34 centros de todo el mundo. Los pacientes recibieron isavuconazol 200 mg (como sulfato de isavuconazonio, por vía IV u oral) tres veces al día durante seis dosis, seguido de 200 mg/día hasta la resolución invasiva de la enfermedad fúngica, fracaso o durante 180 días o más. La variable clínica principal utilizada en el estudio fue la respuesta global determinada por un comité independiente de revisión de datos, valorando la respuesta completa o parcial (éxito del tratamiento) o enfermedad estable o progresiva (fallo del tratamiento) según los criterios preespecificados. Los casos de mucormicosis tratados con isavuconazol como tratamiento primario se combinaron con los controles del Registro FungiScope, procedentes de 17 centros de todo el mundo, que recibieron tratamiento primario con anfotericina, y se analizaron para determinar la tasa de mortalidad por cualquier causa en el día 42, 84 y final del tratamiento.

Un total de 37 pacientes con mucormicosis recibieron isavuconazol durante una mediana de 84 días (2-882). La tasa global de mortalidad por cualquier causa a los 42 días fue del 37,8% (14/37), siendo del 33,3% (7/21) en los pacientes tratados por vez primera, del 45,5% (5/11) en los refractarios a tratamientos previos y del 40,0% (2/5) en los intolerantes a tratamientos previos; estas tasas fueron a los 84 días del 43,2% (16/37), 42,9% (9/21), 45,5% (5/11) y 40,0% (2/5), respectivamente. El 95% (35) de los pacientes experimentaron eventos adversos, de ellos un 76% (26) graves. La tasa bruta de mortalidad por cualquier causa a los 42 días de iniciado el tratamiento con isavuzonazol (38%) fue similar a la registrada con anfotericina (39%, sobre un total de 33 pacientes tratados).

ASPECTOS INNOVADORES

El isavucaonazol es un antifúngico de tipo azólico (triazólico) que ha sido autorizado como medicamento huérfano para el tratamiento de la aspergilosis invasiva y la mucormicosis en pacientes para los que la anfotericina no es apropiada.

Los derivados azólicos ejercen su acción antifúngica mediante la inhibición de la síntesis de ergosterol, bloqueando la enzima lanosterol desmetilasa mediante la unión del fármaco con el grupo hemo del citocromo P450, un cofactor esencial para la enzima mencionada. Como consecuencia de la formación de un complejo entre el derivado azólico y dicho citocromo, se impide el proceso oxidativo inicial del lanosterol, paso imprescindible para que actúen las enzimas que catalizan la 14C-desmetilación del lanosterol. Con ello no sólo se inhibe la síntesis del ergosterol, sino que también se acumula lanosterol, que facilita la construcción defectuosa de la membrana fúngica. En ausencia o déficit de ergosterol, la membrana fúngica sufre un grave deterioro haciéndose excesivamente permeable al flujo iónico, lo que la hace frágil y determina su rápida degradación, lo que ocasiona irremediablemente la lisis de la célula fúngica.

Los datos clínicos disponibles indican una tasa de mortalidad por cualquier causas hasta el día 42 del tratamiento fue del 18,6% con isavuconazol vs 20,2% con voriconazol, con una diferencia no significativa de un punto porcentual; asimismo las tasas de respuesta al día 84 fueron del 25,2 vs 36,6%, con una diferencia media de 8,2 puntos porcentuales (IC95% –2,0 a 18,4). En cualquier caso, debido a que la diferencia no superaba el 10%, considerado como límite de inferioridad, se concluye que no hubo inferioridad del isavuconazol respecto del voriconazol. La incidencia de eventos adversos relacionados con fármacos fue del 42% con isavuconazol vs 60% con voriconazol (p<0,001); en este sentido, los pacientes tratados con isavuconazol tuvieron una menor frecuencia de trastornos hepatobiliares (9 vs 16%), oculares (15 vs 27%) y de la piel o del tejido subcutáneo (33 vs 42%).

Los datos clínicos relativos al tratamiento de la mucormicosis son mucho más escasos y no están sujetos a control. Cuando se combinaron con los controles del Registro FungiScope, procedentes de 17 centros de todo el mundo, que recibieron tratamiento primario con anfotericina B, y se analizaron para determinar la tasa de mortalidad por cualquier causa en el día 42 del tratamiento, se encontró que la obtenida con isavuzonazol (38%) fue similar a la registrada con anfotericina (39%, sobre un total de 33 pacientes tratados). El 95% de los pacientes con mucormicosis tratados con isavuconazol experimentaron eventos adversos, un 76% graves.

Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2016), isavuconazol y voriconazol han demostrado una eficacia clínica similar para el tratamiento de la aspergilosis invasora, si bien el isavuconazol parece ser mejor tolerado que el voriconazol. No obstante, el isavuconazol sólo se ha estudiado en pacientes adultos y la mayoría de los pacientes incluidos en el ensayo clínico (SECURE) presentaban hemopatías malignas, mientras que otras poblaciones con riesgo potencial de desarrollar aspergilosis invasiva, como los pacientes con EPOC, prácticamente no han sido estudiadas; además, los pacientes con hepatopatías o insuficiencia renal fueron excluidos del ensayo clínico y es preciso evaluar la seguridad de su uso en terapias con duraciones superiores a los 45 días. Por otro lado, el isavuconazol representa una alternativa, junto con posaconazol, para el tratamiento de la mucormicosis refractaria o intolerante a anfotericina liposomal.

En definitiva, el isavuconazol amplía el limitado número de opciones disponibles para el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas graves, como la aspergilosis y la mucormicosis, tradicionalmente asociadas a elevadas tasas de mortalidad, pero sin aportar un aumento significativo de la eficacia aunque sí una modesta mejora del perfil toxicológico.

BIBLIOGRAFÍA

 

Resumen

Etelcalcetida es un agente calcimimético que provoca la reducción de los niveles de parathormona (PTH) circulante y de la calcemia. Ha sido autorizado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes adultos con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis. Se trata de un modulador alostérico del receptor sensible al calcio (CaR, Calcium-ion-sensing cell-surface receptor), por lo que farmacológicamente está relacionado con el cinacalcet, utilizado en clínica desde 2005. Los datos clínicos controlados permiten asegurar una eficacia considerable de la etelcalcetida en la indicación autorizada, con porcentajes de pacientes que alcanzan el objetivo terapéutico (reducción de más de un 30% de los niveles de PTH) del orden del 68-75%, frente a un 8-10% con placebo y del 58% con cinacalcet. Desde el punto de vista de la seguridad, la etelcalcetida presenta un perfil toxicológico manejable, equiparable a del cinacalcet, destacando por encima de todo una reducción asintomática de los niveles de calcio. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la etelcalcetida no ha sido aprobada para su uso en población pediátrica, sino que está restringido para pacientes adultos (≥18 años); por el contrario, el cinacalcet sí tiene autorizado su uso en población pediátrica (≥3 años), lo cual – junto con el resto de contraindicaciones específicas de uso de la etelcalcetida que no afectan al cinacalcet – sugiere que ambos fármacos deberán seguir coexistiendo mientras no se modifiquen estas condiciones. En definitiva, la incorporación de la etelcalcetida permite disponer de un agente calcimimético que puede ser administrado durante o inmediatamente después del procedimiento de hemodiálisis (en lugar de la obligada administración diaria del cinacalcet), lo que previsiblemente redundará en una mejor adherencia, aún a costa de producir un efecto hipocalcemiante intenso que requiere un control clínico estricto, algo de lo que, por otro lado, tampoco estaba exento el cinacalcet. Un pequeño pero significativo avance.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La insuficiencia renal crónica implica la pérdida gradual y progresiva de la capacidad de los riñones para excretar los productos solubles del metabolismo, evitar una pérdida excesiva de agua y de electrolitos. Esta condición avanza lenta y progresivamente y frecuentemente es el resultado de diversas enfermedades que se caracterizan por producir una destrucción gradual de los riñones. La progresión puede ser tan gradual que los síntomas pueden presentarse sólo cuando la función renal es ya inferior a la décima parte de la función normal.

La insuficiencia renal grave que requiere diálisis afecta a 2-10 de cada 10.000 personas aproximadamente, estando asociada más frecuentemente a glomerulonefritis, enfermedad poliquística del riñón, hipertensión, nefropatía por reflujo, uropatía obstructiva, infección o cálculos en el riñón y nefropatía analgésica. Igualmente, la diabetes mellitus es una causa frecuente de la insuficiencia renal crónica. En la Unión Europea el número de pacientes con insuficiencia renal que reciben terapia de reemplazo renal – mayoritariamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal – se acerca a 500.000.

Es frecuente (40%) en los pacientes con insuficiencia renal crónica la aparición de hiperparatiroidismo secundario (HPTS), debido a la retención de fosfatos y al déficit en la síntesis de calcitriol (la forma hormonalmente activa de la vitamina D producida por el riñón), como consecuencia de la disminución de la actividad renal. La principal consecuencia es un cuadro de hipocalcemia. El HPTS tiene un carácter progresivo y se desarrolla temprano durante el curso de la insuficiencia renal crónica, empeorando a medida que la función renal disminuye con el tiempo y afecta a la mayoría de los pacientes con enfermedad renal avanzada.

El desarrollo de HPTS entre los pacientes con insuficiencia renal crónica representa una respuesta adaptativa temprana que sirve inicialmente para mantener la homeostasis del calcio a medida que disminuye la función renal, lo que conduce a una disminución de la capacidad de reabsorber calcio. A medida que avanza la insuficiencia renal y los trastornos metabólicos asociados se vuelven más pronunciados, la ampliación de las glándulas paratiroides debido a la hiperplasia tisular contribuye a la progresión de la enfermedad y la gravedad.

Como consecuencia del descenso de los niveles de calcio, se produce una respuesta de las glándulas paratiroides, que provocan un aumento de la síntesis y de la secreción de hormona paratiroidea o parathormona (PTH). En este sentido, un 10% de los pacientes tienen niveles de PTH superiores a 800 pg/ml, un nivel en el que se considera recomendable para extirpación de la glándula paratiroides. Por otro lado, la forma hormonalmente activa de la vitamina D sintetizada en el riñón, el calcitriol, actúa como supresor de la transcripción génica de PTH, por lo que el déficit producido en los pacientes con insuficiencia renal crónica puede conducir a la sobreexpresión del gen de la PTH y, consecuentemente, exacerbar el hiperparatiroidismo.

El incremento de los niveles séricos de PTH da lugar a un estímulo de la actividad osteoclástica y, consecuentemente, a un aumento de la resorción ósea, especialmente del hueso cortical. A medida que la enfermedad progresa, se desarrolla una fibrosis en el espacio medular y aparecen otros síntomas, como debilidad muscular, miopatía, fracturas óseas y de tendones, etc.

Uno de los objetivos terapéuticos principales del tratamiento de las complicaciones de la insuficiencia renal crónica es conseguir un balance calcio-fósforo similar al de un sujeto sano. En el caso del fósforo es neutro o ligeramente negativo en edades comprendidas entre 20 y 53 años y el balance de calcio tiende a ser negativo por encima de los 35 años; sin embargo, la pérdida de nefronas funcionales altera muy precozmente este equilibrio. El balance de fósforo es positivo desde etapas muy iniciales de insuficiencia renal y se incrementa cuando se inicia el tratamiento con diálisis. Tanto la hemodiálisis como la diálisis peritoneal son insuficientes para eliminar el exceso de fósforo ingerido, si el paciente recibe una dieta adecuada. Además, el tratamiento con calcitriol incrementa notablemente la absorción de fosfato. En definitiva, con los esquemas terapéuticos empleados en las últimas décadas solo parece frenarse la función paratiroidea a expensas de un balance positivo de calcio y fósforo.

Durante mucho tiempo, el tratamiento se ha estado basando en el empleo de agentes secuestrantes de fosfato y vitamina D. Los secuestrantes de fosfato tienen como misión reducir los niveles séricos de fósforo, en tanto que la vitamina D justifica su uso en el control de la PTH. Los secuestrantes de fosfato tradicionales (carbonato y acetato cálcico) suelen acabar produciendo hipercalcemia con bastante rapidez en la mayoría de los pacientes, por lo que en cuadros prolongados tiende a usarse otros secuestrantes de fosfato de tipo no iónico, como el sevelámero, una resina polimérica.

No obstante, la necesidad de ingerir frecuentemente un número elevado de comprimidos o grandes cantidades de granulado, hace que el cumplimiento terapéutico no sea óptimo. Por ello, fueron desarrollados otros productos, como el paricalcitol, capaces de inhibir la secreción o la síntesis de PTH, pero sin estimular la absorción intestinal de calcio y fósforo, y con menores efectos sobre el hueso. Se trata de un análogo hormonal de la vitamina D, estrechamente relacionado con el calcitriol, que es capaz de reducir los niveles de PTH en pacientes con hiperparatiroidismo secundario y osteodistrofia renal asociados con insuficiencia renal crónica. La eficacia es comparable a la obtenida con calcitriol, aunque parece que la acción sobre PTH es algo más rápida y los efectos hiperfosfatémicos son inferiores. No obstante, aunque los derivados de vitamina D pueden reducir los niveles de PTH, están limitados por el desarrollo de hipercalcemia e hiperfosfatemia debido a una mayor absorción gastrointestinal. Estos agentes están contraindicados en pacientes con hipercalcemia preexistente. Además, incrementan el riesgo de calcificación vascular o metastásica, así como la toxicidad potencial de la hipercalcemia.

Mientras que el mecanismo básico que regula la absorción del calcio está ligado a la vitamina D, la regulación de la concentración sérica de Ca2+ depende esencialmente de la parathormona (PTH), al modular su eliminación renal y el intercambio del calcio sérico con el óseo (donde está más del 99% del calcio presente en el organismo). En 1993 se descubrió un receptor sensible al calcio (CaR, Calcium-ion-sensing cell-surface receptor), también sensible a otros agonistas catiónicos, como el magnesio y el gadolinio, e incluso otros no iónicos, como la neomicina. La identificación del gen del receptor sensible al calcio (CaR), permitió localizar otros tejidos que expresaban esta proteína, aparte de las células paratiroideas: las células parafoliculares C-tiroideas, que secretan calcitonina, las células de la porción ascendente del asa de Henle, y otras células que no tienen nada que ver, aparentemente, con la regulación cálcica, como determinadas poblaciones celulares del cerebro. Se trata de un receptor de la numerosa familia de los receptores con siete dominios transmembrana, acoplados a una proteína G. El gen que expresa el CaR codifica una proteína de 1.078 aminoácidos, la cual posee un gran dominio N-terminal extracelular de 600, al que se une el calcio ionizado.

La activación del receptor CaR activa la proteína Gq lo cual provoca un aumento transitorio del segundo mensajero, el inositol-3-fosfato, liberando el calcio almacenado en el compartimiento intracelular. El aumento de Ca2+ citoplásmico frena la secreción de PTH en las células paratiroideas y bloquea la reabsorción renal de Ca2+. En definitiva, todo el manejo del Ca2+ por el hueso, riñones e intestino depende del Ca2+ extracelular. Hasta el descubrimiento del CaR, toda la fisiología de estas interacciones, se suponían mediadas, directa o indirectamente por la PTH. Ciertamente, la PTH ocupa una posición central del proceso, pero gran parte de los mecanismos de reabsorción renales del calcio se deben a un efecto directo del Ca2+, paratiroide-independiente. Esto explica, entre otras cosas, la diabetes insípida vasopresina-resistente que acompaña a la hipercalcemia.

Específicamente, la hipocalcemia es detectada por los CaR a nivel renal, lo cual incrementa la reabsorción del Ca, tendente a corregir el desequilibrio. Además, a nivel de la nefrona distal existen, junto a los receptores para el Ca2+, receptores para la PTH, lo cual permite un efecto sinérgico de ambos receptores, y de sus mecanismos de acción, optimizando el control renal de este ion. Dado que el CaR es de una relativa baja afinidad, éste mantiene su sensibilidad, incluso ante concentraciones de Ca2+ superiores al rango fisiológico. Se han descrito mutaciones activantes e inactivantes. Entre las primeras cabe citar a la hipocalcemia con hipercalciuria autosómica dominante, mientras que son mutaciones desactivantes la hipercalcemia familiar benigna o el hiperparatiroidismo neonatal grave.

El descubrimiento de este receptor facilitó la búsqueda de agentes calcimiméticos con fines terapéuticos para su uso en diversas formas de hiperparatiroidismo, siendo el primero en ser comercializado el cinacalcet. Éste es un agente calcimimético que provoca la reducción de los niveles de PTH circulante y de la calcemia, actuando como un modulador alostérico del CaR, haciéndole más sensible a las concentraciones extracelulares del Ca2+. La más fácil activación del CaR provoca un aumento de las concentraciones citoplásmicas de calcio, lo cual frena la secreción de PTH en el caso de las células paratiroideas – de forma dependiente de la dosis de cinacalcet – y conduce a una disminución en paralelo de la calcemia y de la fosforemia.

ACCIÓN Y MECANISMO

Etelcalcetida es un agente calcimimético que provoca la reducción de los niveles de parathormona (PTH) circulante y de la calcemia. Ha sido autorizado para el tratamiento del ­hiperparatiroidismo secundario en pacientes adultos con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis.

Se trata de un modulador alostérico del receptor sensible al calcio (CaR, Calcium-ion-sensing cell-surface receptor), cuya activación provoca a su vez la de la proteína Gq, lo cual induce un aumento transitorio del segundo mensajero, el inositol-3-fosfato, liberando el calcio almacenado en el compartimiento intracelular. El aumento de Ca2+ citoplásmico frena la secreción de PTH en las células paratiroideas y bloquea la reabsorción renal de Ca2+. El CaR presenta normalmente una relativa baja afinidad hacia el calcio extracelular, que es incrementada por la etelcalcetida. De ahí que las células sobre las que se sitúa el CaR (células paratiroideas, células parafoliculares C-tiroideas, que secretan calcitonina, las células de la porción ascendente del asa de Henle, y otras células que no tienen nada que ver, aparentemente, con la regulación cálcica, como determinadas poblaciones celulares del cerebro), se vuelvan más sensibles a los niveles de calcio extracelular. Esto conduce a la reducción de la secreción de PTH por las células paratiroideas, ya que el CaR es el principal regulador de este proceso, y a una disminución en paralelo de la calcemia y de la fosforemia.

ASPECTOS MOLECULARES

La etelcalcetida es un péptido sintético formado por una cadena lineal de siete D-aminoácidos ligados a una L-cisteína a través de un puente disulfuro: N-acetil-D-cisteinil-S-(L-cisteína disulfuro)-D-alanil-D-arginil-D-arginil-D-arginil-D-alanil-D-arginamida. La etelcalcetida se une directamente al dominio extracelular del receptor receptor sensible al calcio (CaR, Calcium-ion-sensing cell-surface receptor) provocando su activación a través de una zona diferente de la que se une el calcio.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la etelcalcetida han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante tres ensayos clínicos principales de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos, multinacionales, doblemente ciegos y controlados dos de ellos con placebo (Block, 2017a) y el restante con cinacalcet (Block, 2017b) como comparador activo. Adicionalmente, se recogen los resultados de un estudio abierto de un año de duración (Shigematsu, 2017).

La variable primaria de eficacia utilizada en estos estudios fue el porcentaje de pacientes que experimentaron una reducción superior al 30% en los valores de PTH desde los valores basales, medidos durante las semanas 20 y 27 de tratamiento. Como variables secundarias se establecieron el porcentaje de pacientes con valores de PTH ≤300 pg/ml, así como la variación media experimentada en los niveles de PTH, calcio, fósforo y producto calcio x fósforo.

Los estudios tuvieron una duración 26 semanas (las determinaciones de la PTH se hicieron entre la semana 20 y 27). La dosis inicial de etelcalcetida (IV) fue de 5 mg tres veces a la semana, ajustándose cada cuatro semanas hasta un máximo de 15 mg por dosis para conseguir que los valores de PTH estuvieran ente 100 y 300 pg/ml. La de cinacalcet (oral) fue de 30 mg/día, ajustándola hasta un máximo de 180 mg/día para conseguir los valores de PTH indicados. Las principales características de los pacientes en los estudios controlados con placebo fueron: mediana de 58 años de edad, concentración basal media de PTH de 840 pg/ml (un 21% tenía más de 1.000), media de 5,4 años de hemodiálisis, previamente bajo tratamiento con análogos de vitamina D (68%) y quelantes del fósforo (83%); las del estudio comparativo con cinacalcet fueron similares.

Adicionalmente, en un estudio abierto y multicéntrico (Shigematsu, 2017) realizado sobre un total de 191 pacientes con hemodiálisis y niveles de PTH> 240 pg/m fueron inscritos, se les administró etelcalcetida con una posología ajustada a la consecución del objetivo terapéutico. La variable primaria de la eficacia fue la proporción de pacientes con niveles de PTH dentro del rango objetivo (60-240 pg/mL). Al final del estudio, el 87,5% (IC95% 81,4 a 92,2) de los pacientes alcanzaron el objetivo de los niveles de PTH, con control de los niveles séricos de calcio y fosfato. Los eventos adversos, en su mayoría leves a moderados, condujeron a la interrupción del estudio en el 7,4% de los pacientes.

Nota: Todas las diferencias en las variables observadas con los datos del medicamento de referencia y los del comparador fueron estadísticamente significativas, salvo aquellas notadas con (ns).

Desde el punto de vista de la seguridad, la etelcalcetida presenta un perfil toxicológico manejable, equiparable al de otros calcimiméticos autorizados actualmente, como el cinacalcet, destacando por encima de todo la reducción asintomática de los niveles de calcio (64 vs 10% con placebo; 69 vs 60% con cinacalcet). La incidencia de eventos adversos graves con etelcalcetida fue del 26% vs 29% con placebo, y del 25 vs 27% con cinacalcet, conduciendo a la descontinuación del tratamiento en el 2,2 vs 2,9% (placebo) y 2,7 vs 1,8% (cinacalcet). En los estudios controlados con placebo los eventos adversos más comunes observados con etelcalcetida fueron espasmos musculares (11,5 vs 6,6% con placebo), diarrea (10,7 vs 8,6%), náusea (10,7 vs 6,2%), vómitos (8,9 vs 5,1%), cefalea (7,6 vs 6,0%) e hipocalcemia (7,0 vs 0,2%). En el estudio controlado con cinecalcet, los eventos adversos más frecuentes fueron – además de la reducción asintomática de la calcemia – náusea (19 vs 23% con cinacalcet), vómitos (13,3 vs 13,8%) y diarrea (6,2 vs 10,3%).

ASPECTOS INNOVADORES

Etelcalcetida es un agente calcimimético que provoca la reducción de los niveles de parathormona (PTH) circulante y de la calcemia, que ha sido autorizado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes adultos con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis. Se trata de un modulador alostérico del receptor sensible al calcio (CaR, Calcium-ion-sensing cell-surface receptor), por lo que farmacológicamente está relacionado con el cinacalcet, utilizado en clínica desde 2005.

La eficacia y la seguridad clínicas de la etelcalcetida han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante tres ensayos clínicos principales de fase 3, aleatorizados, multicéntricos, multinacionales, doblemente ciegos y controlados (dos de ellos con placebo y el restante con cinacalcet, como comparador activo).

Los datos clínicos permiten asegurar una eficacia considerable de la etelcalcetida en la indicación autorizada, con porcentajes de pacientes que experimentaron una reducción mayor del 30% de los niveles de PTH, del orden del 68-75%, frente a un 8-10% con placebo y del 58% con cinacalcet. En este sentido, es preciso recordar que los pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis que presentan hiperparatiroidismo secundario suelen presentar niveles muy elevados de PTH, los cuales están asociados a importantes complicaciones metabólicas de la homeostasis del calcio y del fósforo, especialmente relacionadas con los procesos de resorción ósea pero también fuertemente implicados en la calcificación vascular, hipertrofia ventricular izquierda y el riesgo de eventos cardiovasculares graves. La superioridad de la etelcalcetida sobre el placebo es evidente y, asimismo, también se ha mostrado una leve pero estadísticamente significativa superioridad sobre cinacalcet (OR=1,57; IC95% 1,16 a 2,17; p=0,004; diferencia de -10,5 puntos porcentuales, IC95% -17,5 a -3,5), tras comprobar previamente la no inferioridad. No obstante, es cuestionable la relevancia clínica de esta diferencia (AEMPS, 2017).

Desde el punto de vista de la seguridad, la etelcalcetida presenta un perfil toxicológico manejable, equiparable a la del cinacalcet, destacando por encima de todo una reducción asintomática de los niveles de calcio (64 vs 10% con placebo; 69 vs 60% con cinacalcet), que llegó a ser sintomática en el 5,0 vs 2,3% de los pacientes tratados con etelcalcetida y cinacalcet, respectivamente. En general, la incidencia de eventos adversos graves con etelcalcetida fue del 26 vs 29% con placebo, y del 25 vs 27% con cinacalcet, conduciendo a la descontinuación del tratamiento en el 2,2 vs 2,9% (placebo) y 2,7 vs 1,8% (cinacalcet). Se apreció un ligero incremento de la incidencia de insuficiencia cardiaca con etelcalcetida en relación al cinacalcet (3,0 vs 0,6%), aunque la evaluación de la EMA pudo extraer ninguna conclusión, debido al número muy limitado de casos y a la posible intervención de condiciones y factores no controlados.

Debido a su vía administración oral, el cinacalcet es susceptible de posibilitar una adherencia inadecuada a la medicación (requiere una administración diaria, generalmente en el ámbito doméstico), lo que complica aún más la situación de los pacientes con insuficiencia renal crónica, que suelen estar intensamente polimedicados y por ello están sujetos a un mayor riesgo de incumplimiento de los diversos tratamientos, incluido el que permite controlar los niveles de PTH. En este sentido, la disponibilidad de un calcimimético altamente eficaz que se pueda administrar por vía IV durante o inmediatamente después del procedimiento de hemodiálisis en el mismo centro hospitalario, permite resolver satisfactoriamente el problema potencial de una adherencia inadecuada ligada al uso diario por vía oral con cinacalcet en estos pacientes.

Sin embargo, es importante tener en cuenta que la etelcalcetida no ha sido aprobada para su uso en población pediátrica, sino que su uso está restringido para pacientes adultos (≥18 años). Por el contrario, el cinacalcet sí tiene autorizado su uso en población pediátrica (≥3 años), lo cual – junto con el resto de contraindicaciones específicas de uso de la etelcalcetida que no afectan al cinacalcet – sugiere que ambos fármacos deberán seguir coexistiendo mientras no se modifiquen estas condiciones. En cualquier caso, la sustitución del cinacalcet por etelcalcetida requiere dejar un periodo de una semana entre la última dosis oral de cinacalcet y la dosis IV de etelcalcetida, y siempre que la calcemia se encuentre dentro del rango fisiológico.

En definitiva, la incorporación de la etelcalcetida permite disponer de un agente calcimimético que puede ser administrado durante o inmediatamente después del procedimiento de hemodiálisis (en lugar de la administración diaria del cinacalcet), lo que previsiblemente redundará en una mejor adherencia, aún a costa de producir un efecto hipocalcemiante intenso que requiere un control clínico estricto, algo de lo que, por otro lado, tampoco estaba exento el cinacalcet. Un pequeño pero significativo avance.

BIBLIOGRAFÍA