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Antineoplásicos activos sobre el ADN

Los ácidos nucleicos guardan en su estructura química toda la información biológica precisa para el crecimiento y desarrollo de cada ser vivo. Están formados por una (ARN) o dos (ADN) cadenas de nucleótidos enlazados secuencialmente. El modelo de ADN implica la existencia de dos hebras paralelas de polinucleótido, enrolladas en sentido opuesto.

La mayor parte de las células presentes en el organismo se encuentran en fase de reposo o G0. Cuando se activan los distintos receptores de los factores de crecimiento, las células entran en el ciclo celular, que consta de las siguientes fases:

  • Fase G1. Se inicia la producción de las organelas y de la energía que se van a requerir durante la multiplicación celular.
  • Transición G1-S. Si hay alteraciones genéticas, ciertas proteínas inducen la reparación del ADN o la apoptosis si éste no se puede reparar.
  • Fase S. Se produce la duplicación del ADN.
  • Fase G2. Los centriolos se orientan para formar el huso mitótico y dirigir la división celular.
  • Fase M. División propiamente dicha. Se forman dos células semejantes a la célula de la que derivan.

El proceso de malignificación celular comienza con la aparición de un daño estructural en la molécula de ADN. Este daño del ADN puede ser provocado por elementos físicos (radiación ionizante, ultravioleta, etc.), elementos químicos (determinadas sustancias capaces de actuar y/o fijarse sobre la cadena de ADN) o elementos biológicos (virus). Si este daño se mantiene dentro de un ADN todavía funcional, se consolida como una mutación.

En un mismo tumor es posible identificar células progenitoras y células en distintos estadios de diferenciación celular. Esta heterogeneidad justifica por qué los tumores tienen un comportamiento dispar y por qué no todas las células responden de igual manera a una determinada terapia.

Agentes antineoplásicos que actúan sobre el ADN

  • Agentes electrofílicos. Forman especies químicas de carácter electrofílico, que les orienta hacia las bases nucleicas del ADN (nucleófilos).
  • Mostazas nitrogenadas

Inducen la formación de iones de aziridinio altamente reactivos entre bases de una misma o de diferentes hebras de la doble hélice de ADN provocando una grave interferencia con los procesos de transcripción y replicación del ADN. Producen un efecto citotóxico durante todo el ciclo celular, aunque su mayor actividad tiene lugar sobre las células en rápida división.

Actualmente se encuentran disponibles:

  • Fosforamidas. Ciclofosfamida e ifosfamida. Son inactivas y deben ser activadas en hígado por el sistema del citocromo P-450. Sus efectos adversos más característicos son: mielosupresión, cistitis hemorrágica y, excepcionalmente, cuadros neurológicos.
  • Análogos de aminoácidos. Melfalán. Posee acción selectiva sobre las células tumorales que emplean de forma activa fenilalanina o tirosina, como las células productoras de melanina en el melanoma. Su efecto adverso fundamental es la mielosupresión.
  • Análogos de bases nucleicas. Bendamustina. Inhibe la síntesis de ADN en el núcleo celular. Ejerce un potente efecto citotóxico especialmente sobre las células sanguíneas y el epitelio intestinal.
  • Aziridinas

Son análogos estables de las formas reactivas de las mostazas nitrogenadas. Entre ellas se encuentran:

  • Tiotepa. En el SNC alcanza concentraciones similares a las plasmáticas. Su principal toxicidad es la mielosupresión. A altas dosis produce mucositis, toxicidad cutánea y encefalopatía.
  • Mitomicina. Es un antibiótico muy tóxico que precisa activación enzimática previa. Forma uniones cruzadas entre las dos hebras de ADN pudiendo fragmentar la cadena y generar radicales libres. Sus principales efectos adversos son anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y mielosupresión. En ocasiones puede producir neumonitis intersticial.
  • Metanosulfonatos

Poseen al menos dos grupos activos, capaces de formar puentes cruzados entre las hebras de ADN. El único comercializado actualmente es busulfán. Provoca una intensa mielosupresión por lo que se emplea como tratamiento de acondicionamiento previo al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Otros efectos adversos son: cataratas, elevación de enzimas hepáticas, astenia y fibrosis retroperitoneal y pulmonar.

  • Metilhidrazinas (carbazinas)

Su efecto alquilante se debe a la formación de iones carbonio tras un proceso de activación metabólica. La dacarbazina es uno de los quimioterápicos más emetógenos. Provoca mielosupresión moderada y fotosensibilidad. La temozolomida provoca fundamentalmente mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia).

  • Nitrosoureas

El auténtico agente alquilante es un ion carbonio que se libera tras el ataque electrofílico de las nitrosoureas. Dentro de este grupo se encuentran fotemustina y carmustina. Su principal efecto adverso es la mielosupresión (trombopenia, leucopenia). Su empleo prolongado provoca toxicidad acumulativa en la médula ósea.

  • Complejos de platino (II)

Son los agentes electrofílicos más utilizados en clínica. No son alquilantes, pero su mecanismo es químicamente idéntico a éstos. Actúan como agentes electrofílicos sobre las bases nucleicas del ADN provocando la desnaturalización local de las hebras y la destrucción de los puentes de hidrógeno entre las hebras. Entre ellos se encuentran:

  • Cisplatino. Desarrolla su actividad como agente electrofílico sobre las cadenas de ADN y también se une a diferentes proteínas nucleares y citoplasmáticas, alterando el transporte de aminoácidos esenciales, la función del canal de calcio, la respiración mitocondrial y el transporte de folatos. Es el agente antineoplásico más nefrotóxico y emetógeno. También es neurotóxico (provoca ototoxicidad, neuropatía periférica y neurotoxicidad central).
  • Carboplatino. Su principal toxicidad es la mielosupresión.
  • Oxaliplatino. Bloquea de manera más eficaz la replicación del ADN, por lo que provoca una mayor citotoxicidad. Su principal toxicidad es la neuropatía periférica.
  • Agentes intercalantes de ADN e inhibidores de topoisomerasas. Actúan intercalándose entre los nucleótidos de la doble hebra de ADN, provocando la deformación o la ruptura de la cadena, además de otros importantes cambios químicos. El resultado es el bloqueo de dos enzimas intranucleares determinantes para el correcto desarrollo de los procesos de replicación y reparación del ADN: las topoisomerasas I y II.

La topoisomerasa I está implicada en el desenrollamiento de las hebras de ADN, proceso previo a la replicación y transcripción del ADN. La topoisomerasa II o ADN girasa facilita la realización de un giro reversible alrededor de la horquilla de replicación, evitando que la nueva cadena de ADN que se está formando durante el proceso de replicación se enrede durante la separación mitótica, lo que supondría la inactivación del nuevo ADN.

  • Antraciclinas y antracenodionas

En este grupo se incluyen daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona y pixantrona. Su principal toxicidad es la cardiotoxicidad (insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias o muerte súbita). Otros efectos adversos son mielosupresión, mucositis, emesis y alopecia. Existen formulaciones liposomales de doxorubicina. El riesgo de cardiotoxicidad con estas formulaciones parece ser menos intenso y menos frecuente, aunque existe el riesgo de eritrodisestesia palmoplantar o síndrome mano-pie.

  • Isoquinolinas

La trabectedina es un producto de origen natural obtenido a partir del tunicado Ecteinascidia turbinata. Se une al ADN provocando la deformación de la doble hélice de ADN, doblándose hacia el surco mayor, lo que afecta significativamente a la transcripción, a la unión a las proteínas ligadas al ADN y a los sistemas de reparación del ADN, dando lugar a la detención del ciclo celular en la interfase G2/M (inmediatamente previa a la mitosis). Es un fármaco ciertamente tóxico. Las reacciones adversas más comunes son de tipo hematológico y digestivo.

  • Inhibidores selectivos de topoisomerasas
  • Camptotecinas. Irinotecán y topotecán son dos agentes antitumorales desarrollados a partir de la camptotecina, un alcaloide obtenido a partir del árbol Camptotheca acuminata. Actúan inhibiendo de forma selectiva la topoisomerasa I. La unión al complejo ADN-topoisomerasa I produce su estabilización y, aunque permite el primer paso de la acción enzimática, se impide el segundo (la reconstrucción de la hebra de ADN). Con ello, queda paralizada la síntesis de nuevas moléculas de ADN.

El principal efecto adverso de irinotecán es la diarrea tardía, que puede ser grave. En el caso de topotecán es la mielosupresión.

  • Epipodofilotoxinas (lignanos del podofilo). Etopósido. Actúa inhibiendo la topoisomerasa II, aunque lo hace mediante la unión directa a la enzima, sin intercalarse en el ADN. Su toxicidad limitante de dosis es la mielosupresión (neutropenia).
  • Inhibidores de las poli (ADP-ribosa)-polimerasas (PARP). Las PARP son proteínas implicadas en un gran número de procesos celulares y se encuentran en el núcleo de la célula. Su activación es una respuesta celular inmediata al daño de ADN monocatenario de origen metabólico, químico o por radiación. Ejercen un papel fundamental en los procesos de reparación del ADN y de apoptosis de la célula.

Olaparib actúa como inhibidor de varias isoenzimas de la familia de las PARP. Posee efectos adversos frecuentes (gastrointestinales y hematológicos), aunque de bajo grado y manejables clínicamente.

  • Desnaturalizantes de ADN
  • Bleomicina. Actúa como quelante de metales, incorporando hierro ferroso, tras lo cual interacciona con oxígeno, facilitando la oxidación hasta el estado férrico y dando lugar a la formación de radicales superóxido e hidroxilo, intensamente reactivos, que son responsables del daño directo de la cadena de ADN, lo que en última instancia acaba desencadenando los procesos de apoptosis celular. Asimismo, la bleomicina impide la incorporación de timina a los ácidos nucleicos, especialmente al ADN. Actúa especialmente durante las fases G2 y M. Su principal efecto adverso es la fibrosis pulmonar.

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8

Trastornos oncológicos

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Pendiente

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Plantas medicinales antitusivas (2): gordolobo y llantén menor

Resumen

Tal como se indicó en el artículo anterior, se dedica éste a dos plantas medicinales ampliamente utilizadas tradicionalmente para el tratamiento de la tos, el llantén menor y el gordolobo.

GORDOLOBO

Desde la antigüedad se han venido utilizando varias especies del género Verbascum de la familia Scrophulariaceae, conocidas en español como gordolobo y mullein en inglés, principalmente para el tratamiento de afecciones del aparato respiratorio. En la actualidad, se utilizan además en jardinería por la belleza de sus flores. En algunas épocas se consideró una planta mágica; griegos y romanos empleaban los tallos floridos sumergidos en sebo como antorcha para dar luz y “repeler” a las brujas.

Este género incluye más de 300 especies que se distribuyen por todo el hemisferio boreal. En Norteamérica se introdujeron a partir del siglo XVIII. La especie Verbascum thapsus se empleó en Virginia por sus propiedades ictiotóxicas en el arte de la pesca. Se cultivan en Egipto, Bulgaria y Rusia.

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Se trata de plantas herbáceas bienales o perennes, raramente subarbustos, de tallos erectos algo leñosos en la base, muy pelosas, con hojas alternas. Durante el primer año se desarrollan hojas grandes oblongo-ovadas a oval-lanceoladas, que se disponen en forma de roseta de hasta 60 cm de diámetro, a partir de la cual, una vez finalizado el invierno, se desarrolla el tallo. Las hojas caulinares son lanceolado-elípticas de tamaño gradualmente menor a medida que se aproximan a la parte superior del tallo. Las flores, con corola ligeramente zigomorfa, por lo general de color amarillo, se disponen en racimos, espigas o panículos. Toda la planta posee abundantes pelos estrellados dándole un aspecto grisáceo blanquecino. Los frutos son cápsulas pequeñas (3-6 mm) ovoides, que contienen numerosas semillas de color pardo de forma muy característica. Son obcónico-prismáticas, de seis caras, con varias filas de alveolos.

La Farmacopea Europea considera como drogas oficinales (Verbasci flos) las flores desecadas, reducidas a la corola y al androceo de tres especies: Verbascum densiflorum Bertol. (V. thapsiforme Schard), V. phlomoides L. y V. thapsus L. Aunque en la mayoría de las obras especializadas en fitoterapia V. thapsiforme es considerada sinonimia de V. densiflorum, existe cierta disensión al respecto (ITIS. Integrated Taxonomic Information System, https://www.itis.gov/). Además de las flores, también se han utilizado hojas y tallos con fines medicinales, figurando en algunas farmacopeas.

Las principales diferencias entre dichas especies radican en la forma y color de sus flores. En V. thapsus las flores se disponen en una espiga densa (20 a 50 cm). El cáliz consiste en cinco sépalos lanceolados u ovados y una corola (20 a 25 mm de diámetro) con cinco pétalos de color amarillo (raramente blancos). Posee cinco estambres irregulares, dos más largos y glabros y tres más cortos con filamentos densamente tomentosos. Las anteras son coloreadas y se disponen transversalmente a los mismos. V. phlomoides posee una corola de color amarillo más intenso a anaranjado, de mayor tamaño (30 mm de diámetro) y con las anteras dispuestas oblicuamente sobre los filamentos. Las corolas de la tercera especie oficinal V. densiflorum son más planas, profundamente divididas en cinco lóbulos ligeramente desiguales y ápices redondeados.

Entre sus componentes (probablemente todos partícipes de forma sinérgica en sus actividades farmacológicas) se han identificado: mucílagos neutros y ácidos (2-3%) muy ramificados constituidos por una mezcla de arabinogalactanos y xiloglucanos combinados con arabinosa, manosa, ramnosa y ácidos glucurónico y galacturónico; numerosos componentes fenólicos como heterósidos de flavonas (luteolina, apigenina, crisoeriol), flavonoles (quercetina, kaempferol, tamarixetina, rutina) y flavanonas (eriodictiol); ácidos fenólicos (vainillico, p-cumárico, ferúlico) y sus correspondientes heterósidos; y feniletanoides en baja concentración (0,17-0,8%), ausentes en V. phlomoides, entre los cuales se encuentran forsitósido B y verbascósido (acteósido), heterósido soluble en agua, constituido por hidroxitirosol y ácido caféico enlazados mediante un disacárido de ramnosa y glucosa [2-(3,4-dihidroxifenil) etil-1-Οα-L-ramnopiranosil-(13)-(4-ΟΕ-cafeoil)-β-D-glucopiranosido]. Este compuesto se aisló por primera vez en el gordolobo pero luego ha sido hallado en más de 200 especies vegetales diferentes, por ejemplo, se encuentra como subproducto de la obtención del aceite de oliva.

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También contiene diferentes iridoides, principalmente aucubina, catalpol y derivados de los mismos (xilósidos y ésteres p-cumáricos); saponinas triterpénicas en muy baja concentración (0,007 en flores de V. phlomoides, ausentes en V. densiflorum) como verbascosaponinas y thapsuinas; fitosteroles (beta-sitosterol y estigmasterol); carotenoides y xantofilas; y un aceite (1,6%) con ácidos palmítico, linolénico y mirístico como componentes principales.

Se emplean tradicionalmente en afecciones del aparato respiratorio como tos asociada a catarros y enfriamientos, gripe, bronquitis, neumonía, asma, amigdalitis y traqueítis. También se han empleado en afecciones gastrointestinales (diarrea, cólicos), en migrañas, gota, alteraciones del sueño, afecciones renales, heridas, quemaduras, hemorroides y otros muchos procesos que presentan un componente inflamatorio. En Turquía se utilizan otras especies de Verbascum como cicatrizantes. A pesar de su prolongada utilización a lo largo del tiempo, la investigación científica sobre estas drogas es muy escasa, especialmente en lo que se refiere a su eficacia sobre las vías respiratorias. Los estudios experimentales realizados con los extractos (principalmente acuosos) no permiten justificar su uso tradicional, no obstante, si es posible hacerlo en base a su contenido en mucílagos con actividad hidratante y suavizante de mucosas y las actividades probadas de algunos de sus componentes aislados.

Sobre su posible actividad expectorante, en un trabajo publicado en 1980 se descartó la actividad de la infusión de gordolobo sobre la velocidad de transporte mucociliar en esófago de rana. Descartada una posible acción sobre la actividad mucociliar, su reputada actividad expectorante podría ser debida a otros mecanismos.

Por otra parte, ensayos in vitro han demostrado la eficacia de la infusión y del extracto acuoso frente a diferentes patógenos. Se han verificado experimentalmente sus propiedades antibacterianas, tanto sobre bacterias Gram+ como Gram–, y su eficacia como antiviral sobre influenza A y B y Herpes simplex Tipo 1. Estudios recientes han demostrado también la actividad antiprotozoaria de un extracto alcohólico de flores de V. thapsus frente a Trichomonas vaginalis, posiblemente a través de un mecanismo de inducción de la apoptosis.

Sobre parásitos intestinales (Ascaridia galli y Raillietina spiralis), extractos hidrometanólicos de V. thapsus han demostrado ejercer actividad antihelmíntica similar o incluso superior a albendazol. Sobre yeyuno aislado de conejo relaja la actividad espontánea y las contracciones inducidas por KCl. Ambas actividades justifican su empleo tradicional como antiparasitario por algunas tribus pakistaníes (Malakand, Pakistán)

Entre los componentes del gordolobo, el verbascósido ha demostrado poseer actividad antiviral frente al virus respiratorio sincitial (RSV) con una potencia superior a ribavirina. Por el contrario, no mostró eficacia frente a citomegalovirus, Herpes simplex tipos 1 y 2 y poliovirus tipo 1. Por tanto, la actividad antiviral probablemente será debida a la acción sinérgica de varios componentes de esta planta medicinal. Verbascósido ha demostrado también actividad antifúngica y antitumoral.

La abundancia de componentes fenólicos le confiere actividad antioxidante y captadora de radicales libres. El extracto etanólico (60%) ha demostrado una actividad antioxidante comparable al ácido ascórbico a una concentración de 2,5 mg/ml. Una parte importante de esta actividad puede ser debida a la presencia de flavonoides y ácidos fenólicos, sin embargo, los feniletanoides también parecen intervenir de forma relevante. Verbascósido y forsitósido B, además de ser captadores de radicales libres, son inhibidores de colinesterasa.

El extracto acuoso de V. phlomoides, rico en ácidos fenólicos y flavonoides y desprovisto de verbascósido ha demostrado capacidad captadora de radicales libres pero limitada actividad antiinflamatoria, por lo cual la eficacia antiinflamatoria del gordolobo debe ser atribuida a los iridoides y feniletanoides, y también en parte a los mucílagos.

En ratas se ha comprobado que la administración oral de aucubina (100 mg/kg), reduce la inflamación del edema plantar inducido por carragenina en potencia casi comparable a 7 mg/kg de indometacina. Igualmente, este iridoide resultó un antiinflamatorio de eficacia similar a diclofenaco por vía intraperitoneal y oral en el mismo modelo experimental de inflamación. También se ha comprobado que, en aplicación tópica, reduce la inflamación en edema inducido por TPA en oreja de ratón.

Verbascósido ha demostrado también poseer actividad antiinflamatoria por vía oral en edema plantar inducido por carragenina en ratón, en un modelo de inflamación de la mucosa gingival en ratas y de inflamación intestinal en ratón. A este compuesto también se le atribuyen actividad analgésica y antinociceptiva, principalmente frente a dolor neuropático, y actividad cicatrizante.

En ensayos in vitro en cultivos primarios de keratinocitos humanos, se ha comprobado que los feniletanoides (verbascósido y forsitósido B) inhiben de forma dosis dependiente la expresión y síntesis de novo de quimiocinas proinflamatorias (IL-8, MCP-1 y IP-10) tanto en células normales como en queratinocitos activados por IFN-gamma.

Se han demostrado también las propiedades neuroprotectoras del verbascósido, relacionadas con su capacidad antioxidante y antiinflamatoria, así como mediante la intervención del sistema colinérgico. Igualmente podría ser eficaz en el tratamiento de alteraciones dérmicas en las que intervienen mediadores de la inflamación. Los resultados obtenidos, muy positivos en ensayos farmacológicos experimentales, han sido poco contundentes en estudios clínicos probablemente debido a su rápida metabolización.

La Agencia Europea del Medicamento (EMA) en 2008, basándose en su largo uso tradicional y la investigación científica publicada, consideró que el gordolobo está indicado en el alivio de síntomas relacionados con irritación de garganta asociada a tos seca y enfriamiento. La posología recomendada es de aproximadamente 1,5 a 2 g de droga en infusión, tres a cuatro veces al día (ESCOP 1-1,5 g de una a tres veces al día). Limitando su empleo a no más de una semana y a personas mayores de 12 años. Es recomendable el filtrado cuidadoso de la infusión para evitar que los abundantes pelos estrellados y pequeños estambres puedan causar irritación en la cavidad oral.

También se recomiendan preparados en forma de extractos secos [(5:1): 0,3 a 1 g/día] y fluidos [(1:1): 30-50 gotas, una a tres veces al día] y tintura [(1:5): 50-100 gotas, una a tres veces al día] (http://www.fitoterapia.net).

Su largo y amplio uso tradicional garantiza la seguridad y ausencia de toxicidad de las infusiones y extractos acuosos. No obstante, su componente verbascósido sí ha mostrado genotoxicidad dosis-dependiente.

LLANTÉN MENOR

Plantago lanceolata L., familia Plantaginaceae, es conocido como llantén lanceolado, de hoja estrecha o menor; en inglés como ribwort plantain. La familia Plantaginaceae consta de unas 275 especies, varias de las cuales se utilizan en terapéutica.

El llantén menor es una especie perenne que se encuentra espontánea por toda Europa y Asia. Está naturalizada en casi todo el mundo y se cultiva en diversos lugares debido a su amplio consumo por la industria farmacéutica.

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La planta suele alcanzar entre 20 y 50 cm de altura, pero puede llegar hasta 80 cm. Posee una roseta basal de hojas lanceoladas, agudas, paralelinervias, con el margen entero a dentado, glabra a pubescentes, que se estrechan en un peciolo acanalado. Pueden alcanzar hasta 25-30 cm de largo por 4 de ancho y su color es verde-amarillento a parduzco. Posee pequeñas flores agrupadas en espigas cilíndricas a ovoides, con un largo pedúnculo (mucho más que la espiga) con 5-7 costillas conspicuas. Los frutos son cápsulas (pixidios) que contienen dos semillas de forma navicular.

La droga está constituida por las hojas (Plantaginis lanceolatae folium) y se define en la RFE como: “Hojas desecadas, enteras o fragmentadas de Plantago lanceolata L. s.l.”.

Las hojas de llantén contienen mucílagos (2-6,5%) constituidos principalmente por galactosa, arabinosa y ácido galacturónico, y en menor proporción glucosa, ramnosa, manosa, fucosa, xilosa y ácido glucurónico; iridoides (aucubina, catalpol, etc.); pectinas; ácidos fenólicos (benzoico, cinámico, p-OH-benzoico, protocatético, cafeico, etc.) y derivados (feniletanoides: acteósido = verbascósido, isoacteósido y plantamajósido); flavonoides (apigenina, luteolina, quercetol, kenferol y derivados); triterpenos (ácido ursólico); cumarinas, aceite esencial (linalol, mentol, alfa-terpineol, etc.), etc. Según la RFE debe contener como mínimo un 1,5% de derivados del ácido orto-dihidroxicinámico totales expresados como acteósido.

Se utiliza este plantago desde la antigüedad. Los griegos y romanos lo empleaban para tratar el herpes, problemas de piel como heridas e inflamaciones y también como antídoto para la rabia. Tradicionalmente se emplea en afecciones respiratorias, principalmente de vías altas. Este efecto se atribuye principalmente a la presencia de mucílagos, aunque las hojas de llantén contienen otros compuestos como iridoides, ácidos fenólicos y derivados (acteósido), y flavonoides, que han demostrado tener actividad antiinflamatoria y antioxidante, y también participan en la actividad. Popularmente, en algunos países se emplean además por vía tópica distintos preparados en heridas, ulceras varicosas, picaduras de insectos y en procesos inflamatorios en general. En Etiopia se emplea para tratar las úlceras pépticas. En la actualidad se le atribuye tanto al llantén como a algunos de sus constituyentes, actividad antibacteriana, antiviral, antiinflamatoria, antiespasmódica, antioxidante, inmunoestimulante y antitumoral.

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A pesar de su amplia utilización desde la antigüedad, los trabajos de investigación más o menos recientes, son escasos, especialmente no se han publicado prácticamente ensayos clínicos.

Como se comentó en el artículo anterior, se ha comprobado ex vivo en membranas bucales porcinas, el efecto adhesivo de diferentes polisacáridos hidrocoloides aislados de plantas. El obtenido de llantén, mostró una moderada bioadhesión sobre el tejido epitelial (concentración-dependiente), al igual que los de altea y malva. Ello justificaría, en parte, su empleo en el tratamiento de la irritación bucal.

La actividad antibacteriana y antifúngica se ha comprobado para diversos extractos y para el jugo de la hoja fresca del llantén sobre diversos microorganismos como Bacillus subtilis, B. cereus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus aureus, etc. y frente a Salmonella y Shigella. Igualmente los extractos metanólico y clorofórmico han mostrado actividad frente a Candida albicans y C. tropicalis. Según diversos trabajos recogidos en la monografía de P. lanceolata en ESCOP, el principal responsable de la actividad antibacteriana es la aucubigenina, ya que extractos con el heterósido (aucubina) intacto por inactivación de la beta-glucosidasa, no han mostrado dicha actividad.

Más recientemente se ha investigado in vitro e in vivo, el efecto de la infusión de flores y hojas de llantén sobre algunas bacterias cariogénicas. Se han determinado las CMI y la CMB frente a diversos Streptococcus y Lactobacillus, siendo el resultado muy positivo. A continuación, se ha realizado un ensayo clínico aleatorizado y controlado con 44 adolescentes de entre 12 y 18 años. Se dividieron en dos grupos uno de los cuales recibió un enjuague bucal con la infusión y el otro con placebo, durante siete días. El grupo infusión mostró una disminución significativa de los Streptococcus frente al grupo placebo. Este extracto acuoso podría por tanto ser útil como agente anticariógenico, aunque sería muy conveniente llevar a cabo nuevos ensayos.

Igualmente, mediante experimentos in vitro e in vivo se ha comprobado la actividad antiinflamatoria de la hoja de llantén menor y de algunos de sus componentes. Diversos extractos inhiben la producción de óxido nítrico en macrófagos murinos. Un extracto hidroalcohólico inhibe la actividad de COX-2. Un extracto diclorometánico purificado inhibe la activación del NF-kB inducida por TNF-alfa. En cuanto a los componentes aislados, el acteósido y el plantamajósido inhiben la 5-LO. Acteósido inhibe la producción de 5-HETE y LTB4 en leucocitos polimorfonucleares humanos. El ácido ursólico inhibe la activación del NF-kB, de AP-1 y de STAT3, además es inhibidor selectivo de COX-2. También los iridoides y los flavonoides han mostrado una potente actividad antiinflamatoria.

Entre los diversos modelos experimentales in vivo se ha ensayado esta actividad en edema plantar por carragenina y en edema inducido en la oreja de ratón. Tanto los extractos como aucubina, acteósido o plantamajósido, han dado resultados positivos a veces comparables con algunos antiinflamatorios utilizados habitualmente en terapéutica.

Por otra parte, se ha comprobado la actividad antiúlcera péptica en ratón y rata en diversos modelos experimentales.

Respecto a los ensayos clínicos, como se ha comentado anteriormente, no se encuentra ninguno publicado en las bases de datos habituales. En el informe de valoración de la EMA y en la monografía de ESCOP, se incluye un estudio abierto post-comercialización de 1996 con 593 pacientes afectados de enfermedades respiratorias agudas. El tratamiento con un jarabe de llantén (100 ml de jarabe contienen 20 g de extracto fluido 1:1), a una dosis diaria media de 31,3 ml (equivalente a unos 6,3 g de planta), durante 10 días como media de duración, consiguió una disminución significativa de los síntomas. Un subgrupo de pacientes del ensayo anterior, 91 pacientes menores de 18 años, tratados con una dosis media de 22,4 ml de jarabe durante 8,8 días, obtuvo resultados similares.

La tolerabilidad del jarabe fue valorada como excelente por el 49% de los pacientes y el 51% de los facultativos. Entre los 593 pacientes solo se observaron 7 efectos adversos poco severos, principalmente diarrea (n=5). No se produjeron reacciones alérgicas.

La EMA y ESCOP indican el uso tradicional del llantén como demulcente para el tratamiento sintomático de las irritaciones orales o faríngeas y la tos seca asociada. La Comisión E alemana propone además su empleo tópico en inflamaciones de la piel.

El llantén es un componente de preparaciones antitusivas y expectorantes. Muchas veces se asocia a otras plantas medicinales para tratar síntomas del resfriado, así como inflamaciones de boca y garganta. Otras especies del género se utilizan ampliamente como laxantes o mejor dicho, como reguladores intestinales (P. ovata, P. psyllium, etc.).

La posología propuesta por EMA para adolescentes, adultos y ancianos es:

  • Infusión: 2 g de droga pulverizada o triturada/150 ml de agua hirviendo, 2-3 veces/día
  • Extracto acuoso seco (3-6:1): 233 mg/3 veces/día
  • Extracto fluido (1:0,8-1,2; etanol 20-40%): 0,4-1,9 g/3-4 veces/día, dosis diaria entre 1,2 y 5,6 g
  • Extracto blando (1,5-1,7:1; etanol 20%): 804 mg/4 veces/día
  • Jugo de hojas frescas (1:0,5-0,9): 10 ml/3 veces/día
  • Jarabe (extracto acuoso fluido 1:11): 15 ml/3-4 veces día
  • Extracto seco (3-5:1; etanol 20%): 300 mg/3-4 veces/día
  • Extracto acuoso fluido (1:5,8-5,9): 4 ml/3-5 veces/día

Para niños entre 5 y 11 años:

  • Extracto acuoso seco (3-6:1): 233 mg/2-3 veces/día
  • Extracto fluido (1:1): 1-1,25 g/2.3 veces/día, dosis diaria entre 2,5 y 3,8 g
  • Extracto blando (1,5-1,7:1; etanol 20%): 804 mg/3 veces/día
  • Jugo de hojas frescas (1:0,5-0,9): 5 ml/2 veces/día
  • Jarabe (extracto acuoso fluido 1:11): 5 ml/3-4 veces día
  • Extracto seco (3-5:1; etanol 20%): 300 mg/3 veces/día
  • Extracto acuoso fluido (1:5,8-5,9): 3 ml/2-4 veces/día

Para niños de 3-4 años:

  • Extracto acuoso seco (3-6:1): 117 mg/3 veces/día
  • Extracto fluido (1:1): 0,5-0,625 g/2-3 veces/día, dosis diaria entre 1,25 y 1,9 g
  • Extracto blando (1,5-1,7:1; etanol 20%): 402 mg/3 veces/día
  • Jarabe (extracto acuoso fluido 1:11): 5 ml/3-4 veces día
  • Extracto seco (3-5:1; etanol 20%): 150 mg/3 veces/día
  • Extracto acuoso fluido (1:5,8-5,9): 2 ml/2-3 veces/día

En adultos y ancianos, y para afecciones de la mucosa buco-faríngea, EMA recomienda comprimidos recubiertos o pastillas de 160-190 mg de hojas pulverizadas o extracto acuoso seco (dosis máxima diaria 1.280 mg).

Por su parte, la posología recomendada por ESCOP es de 3-6 g de droga/día o preparados equivalentes para adultos y ancianos. En niños de 1-4 años: 1-2 g/día; 4-10 años: 2-4 g/día; 10-16 años: 3-6 g/día.

Las hojas de llantén menor no deben administrarse durante embarazo y lactancia sin control facultativo por carecer de datos específicos. No obstante, se considera una droga atóxica. Un extracto acuoso no produce ninguna toxicidad aguda en ratón a dosis de 2.000 mg/kg. Recientemente se ha llevado a cabo un ensayo en ratas para determinar la toxicidad y estabilidad de un extracto de P. lanceolata incluido en un jarabe. Administrando una dosis correspondiente a 30 veces la dosis que se recomienda en humanos, no se observaron signos de toxicidad en los animales 14 días después de su administración oral, por lo que se puede considerar seguro, especialmente cuando se emplea para resfriado común, ya que la duración de la administración estaría comprendida con la pautada en este estudio.

Es preciso tener en cuenta que el llantén puede producir reacciones alérgicas. Es relativamente frecuente la alergia ocasionada por el polen de esta planta. Pero, los extractos de P. lanceolata no contienen polen y la vía de administración es principalmente oral o en ocasiones tópica, por lo que no es probable este tipo de reacción.

Bibliografía

 

Vértice. Propaganda farmacéutica y política internacional

Martin Amis (1949) es uno de los autores británicos más reconocidos. Educado en Oxford, hijo de otro reputado escritor británico, Kingsley Amis, prototipo de los escritores húmedos (grandes amantes de la bebida), su prosa ha sido siempre recibida con éxito pese a sus temas muy a menudo polémicos. No soy un gran seguidor suyo entre otras cosas porque no domino el inglés y las traducciones al español le hacen parecer, en ocasiones, desangelado. Sin embargo me interesó muchísimo una de sus últimas novelas: La zona de interés (Anagrama, 2015). El libro, rechazado por varias de sus editoriales habituales, trata del holocausto, pero desde el punto de vista de los verdugos y con muchas gotas de humor negrísimo.2

Narra la historia sentimental de los verdugos con el horrible telón de fondo de los campos de exterminio. Lo hace con gran aliento trágico y poético, pero con naturalidad. No es de extrañar que molestara. Pone de manifiesto la normalidad con que se vivió la monstruosidad en Alemania durante el gobierno nazi. Mi interés no hubiera sido tan grande si no fuera porque habla, en varios lugares, de la casa Bayer, incluida en la IG Farben.

En la página 90 asegura que están ensayando un nuevo anestésico en ciento setenta mujeres judías. En la 93 habla de los judíos esclavizados llevados hasta el exterminio a través del trabajo. En la 101 menciona los campos de exterminio financiados por la IG Farben, lo que repite en la página 132 y, en la 152, gasta una broma con que toda la alimentación berlinesa, al final de la contienda, era química y la preparaba el mismo cartel industrial. Al final indica la bibliografía histórica en la que se ha inspirado, también en el caso de la industria farmacéutica.

No es la primera vez que nos encontramos a la casa Bayer metida históricamente en asuntos muy, muy oscuros. En el discurso con el que inauguré el curso académico de la Real Academia Nacional de Farmacia el año 2015, titulado Ciencia de doble uso: los farmacéuticos y los gases tóxicos durante la guerra civil española (1936-1939) lo explicaba:

Carl Duisberg (1861-1935) fue un químico y destacado investigador alemán. Contratado por la Bayer, en 1888 jugó un importante papel en su reubicación en Leverkusen. En 1900 se le nombró director de la misma. Era un prusiano, pangermanista, que vivió y se enriqueció durante el reinado del Káiser, la República de Weimar y los primeros años del mandato de Hitler. En 1903 viajó a los Estados Unidos de América para establecer una fábrica de Bayer en Rensselaer (Nueva York). Mediante la misma trataban de eludir los aranceles proteccionistas establecidos por USA en aquella época. Durante su estancia estudió el movimiento monopolístico que florecía allí pese a la ley anti-monopolio Sherman de 1890. Examinó la manera de hacer las cosas de la Standar Oil, un trust o cartel que había conseguido neutralizar en USA muchos problemas financieros y hacendísticos idénticos a los sufridos en Alemania por la industria química.

A su regreso lideró la unión de las fábricas de tintes alemanas que, en 1916, se convirtió en la IG Farben (Interessen-Gemeinschalft-Garbenindustrie-Aktiengesellschaf). Entre ellas destacaban las tres grandes: BASF, Hoeschst y Bayer a las que se unieron otras no dedicadas a la química: Agfa, Cassella, Kalle… El objetivo era reducir la competencia y crear las bases para un mayor reparto de beneficios. Todas ellas, durante la primera guerra mundial, se pusieron al servicio del Estado y fueron imprescindibles en la fabricación de los gases de guerra, empleados por primera vez por el ejército alemán, aunque luego todos los países en contienda imitaron su ejemplo. Durante esta primera gran guerra, la Bayer fue acusada de emplear mano de obra obrera esclava de procedencia belga. Por eso en sus almanaques de 1928, como expliqué en un anterior artículo dedicado a la propaganda farmacéutica3, escribían: las instituciones son… como las personas: tienen una fisionomía fea o bonita, simpática o antipática; pero no es por ella que debemos juzgarlas. Para saber lo que valen, hay que verles el “alma”.

Según el almanaque publicitario, el alma de la casa Bayer estaba dedicada a curar o prevenir la enfermedad, aunque ya hubiese participado en el primer envite dado por Alemania a la paz mundial durante el sangriento siglo XX, con el apoyo a la preparación de un arma ineficaz en los campos de batalla pero tremendamente útil para el genocidio, o bien de pueblos inermes o, en su día, de los judíos y también con la utilización de mano de obra esclava. Nadie le pasó cuentas a la empresa ni a IG Farben, al fin y al cabo todos habían hecho cosas parecidas y la química alemana seguía a la cabeza de la investigación mundial. Lo de la mano de obra esclava no se demostró y se olvidó. El pueblo alemán supo recobrarse y se metió, de lleno, en el agujero más negro de su historia y de la de la Humanidad: el nazismo y el exterminio judío. Evidentemente los nazis pusieron a su servicio a toda la industria alemana y allí, otra vez, aparece la IG Farben y con ella la casa Bayer, acusada, ahora, de utilizar mano de obra esclava judía llevada hasta el exterminio, aunque Amis habla de su utilización, también, en experimentos farmacológicos. Algunos de los textos empleados por el autor británico no me ofrecen demasiadas garantías, no así el libro reciente del antropólogo alemán Benno Müller-Hill, La ciencia del exterminio. Psiquiatría y antropología nazis (1933-1945) (2016), ni el del también alemán, Norman Ohler, El Gran Delirio. Hitler, drogas y el III Reich (2015).

En éste último se explica cómo la guerra relámpago y muchas de las hazañas del ejército, la aviación y la marina alemanas se debieron a la utilización masiva de drogas. La principal fue la metanfetamina, fabricada por la industria Temmler, en 1938, con el nombre de Pervitina. No fueron los alemanes los únicos en consumir drogas “despertadoras”, lo hicieron todos los ejércitos, si bien el del alemán ha sido estudiado ejemplarmente en el libro citado. El empleo fue masivo pese a las reticencias de algunos mandos médicos. Cuando los efectos de la metanfetamina, ingerida en exceso, pasaban y se producían alucinaciones y depresiones, se utilizaba la cocaína, preparada purísima por los laboratorios Merk y, si el caso era muy grave y se necesitaba un descanso, ingerían la heroína, sintetizada por la casa Bayer.

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Figura 1.

A principios del siglo XIX el ayudante de Farmacia alemán, Friedrich Wilhelm Sertürner, consiguió aislar la morfina, el principal alcaloide del opio, con lo cual dio origen a toda la farmacología moderna. A finales, en 1897, Félix Hoffman, afamado químico al servicio del laboratorio Bayer, sintetizó el ácido acetilsalicílico comercializado con el nombre de Aspirina®, acaso el medicamento químico con mayor longevidad y éxito en el mundo de la industria farmacéutica, debido sin lugar a dudas a su eficacia, a una inteligentísima y prolongada campaña propagandística y a la asunción, por parte del público, de su efectividad en diversas dolencias generalmente menores. El 21 de agosto del mismo año, once días después del descubrimiento de la Aspirina, inventó la primera droga de diseño del mundo: la diacetilmorfina o heroína. No sabemos cuál era su intención terapéutica. Los dirigentes de Bayer la lanzaron para combatir el dolor de cabeza y la tos entre los niños. No tengo constancia de si, en España, se comercializó la heroína pura, pero sí el Jarabe Bayer de Heroína, presentado como inofensivo, muy recomendado para los niños, contrario a los efectos de irritación o bronquitis de los catarros y causante de una sensación de placidez inductora del sueño. Sus anuncios pueden encontrarse en la página 10 del Blanco y Negro de 14 de enero de 1912 (Figura 1) y la misma página de idéntica revista del 11 de febrero de ese año (Figura 2).

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Figura 2.

Si antes he expuesto algunas actividades que pueden y deben ser consideradas social y éticamente deplorables en la actividad política de ese laboratorio y de la industria alemana en su totalidad durante esa época, no es éste el caso. Lo que ahora son consideradas drogas de abuso, eran legales mientras fueron controladas por el Convenio del Opio. Más tarde se prohibieron cuando apareció la Organización Mundial de la Salud (OMS). Evidentemente la heroína no tenía, como principal acción, la terapéutica para la que se utilizó y, desde luego, su comercialización pudo ser peligrosa y más para los niños. El de las ahora llamadas “drogas de abuso” heroína, cocaína… fue un camino equivocado de la investigación farmacológica que, al verse las acciones secundarias – o principales – se abortó en su utilización terapéutica, si bien, a la vista de lo ocasionado por la prohibición, con una industria ilegal que, sin garantías de ningún tipo, constituye una de las fuentes económicas mundiales mayores, destruye la juventud de medio mundo, causa Estados fallidos y guerras, no sé si se hizo bien o se debería haber seguido con la comercialización legal y el control sanitario y estatal de éste tipo de productos, ni si de esa manera se hubiera podido controlar mejor la terrible plaga de las drogas de abuso. Como parece lógico, los sanitarios al ver que la indicación principal de las mismas no era terapéutica o los efectos negativos superaban a los positivos, optaron por prohibirlas y dejarlas, con especiales precauciones, para ser utilizadas en casos muy concretos. El vacío dejado lo ocupó inmediatamente la delincuencia hasta llegar al estado actual de la cuestión; en la gestión de éste tema intervinieron no sólo consideraciones científicas y, visto el resultado, no sé, honestamente, si se hizo la mejor de las administraciones del asunto a nivel mundial.

La casa Bayer trabajó en España por medio de diversas industrias y personas, cuyas patentes han sido cuidadosamente estudiadas por Rafaela Domínguez Villaplana en su tesis Las empresas químico-farmacéuticas alemanas en España (1879-1945) una visión desde el registro de patentes (2008).

En 1933, en plena Segunda República, mientras algunos farmacéuticos e industrias aprovechaban la coyuntura política para su propaganda – como vimos en un anterior artículo4 – la Bayer, al menos en lo que a nuestra colección hace referencia, se mantuvo al margen de la política. Publicó un calendario en forma de cartel de buen tamaño (76 x 44,50 cm; Figura 3) con el lema: España entera confía en la Aspirina, adornado con retratos de hombres y mujeres ataviados con sus respectivos trajes regionales y a todo color. Lo de los trajes regionales sería parte de la propaganda empleada por la casa y de él nos ocuparemos en otra ocasión.

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Figura 3.

Queda ahora por estudiar la relación entre esa industria farmacéutica y la Falange Española Tradicionalista y de las JONS. Falange Española fue un partido creado en 1933 por José Antonio Primo de Rivera. Un año después se fusionó con las Juntas de Ofensiva Nacional-Sindicalista de Onésimo Redondo en la Falange Española y de las JONS. Se trataba de un grupo político autoritario, antidemocrático, antimarxista y fascista, pero en absoluto conservador. Como partido revolucionario se consideraba anti burgués y anti capitalista y se sentía próximo al partido fascista italiano de Mussolini. Su principal diferencia con el partido fascista alemán de Hitler era su catolicismo. Para constatarlo son de muy útil lectura los Diarios 1934-1944 (2015) de Alfred Rosenberg, el ideólogo del fascismo alemán empeñado, entre otros peligrosos delirios, en la creación de una religión nueva.

Por su carácter revolucionario, si José Antonio no hubiera sido asesinado en 1936, tal vez Franco hubiera tenido más dificultades a la hora de fusionar ese partido con los tradicionalistas en 1937, convirtiéndolo en el partido único de su Movimiento (término copiado del fascismo alemán) durante la dictadura.

Nada más consolidarse el golpe de Estado, en Burgos se creó la Delegación Nacional de Prensa y Propaganda de FET y de las JONS que administraba diversos semanarios y revistas. Entre ellos África, Escorial, Flechas y Pelayos, Fotos, Haz, Juventud, Maravillas, Marca, Medina, Primer Plano, Radio Nacional, la SER y la revista Vértice.

Vértice se mantuvo activa hasta 1946, un año después de que los nazis alemanes perdieran la segunda guerra mundial y la dictadura franquista emprendiera un rápido camino hacia la autarquía y la separación, al menos formal, de sus querencias fascistas, con lo cual la Falange perdió buena parte de su poder. El Régimen se convirtió en lo que siempre fue: una dictadura militar con amplio apoyo del nacionalcatolicismo y del pensamiento conservador español. La pérdida de sus esencias fascistas ya la había comenzado el dictador al convertirla en partido único, uniéndola a los tradicionalistas en una imposible unidad de opuestos. Ahora, simplemente, aunque la dictadura conservó parte de la retórica y de la teatralidad falangista y fascista, los falangistas perdieron el poder si alguna vez lo tuvieron. Para ser fascista era necesario un grado de idealismo revolucionario, tan perverso o más que el de la mayoría de los protagonistas de las revoluciones. El franquismo careció de idealismo. Fue una dictadura militar conservadora y nacional católica, mantenida en el tiempo por los intereses militares de las potencias ganadoras de la segunda guerra mundial, necesitadas de su colaboración en la guerra fría contra la URSS, con lo cual Franco pudo encajarse en las necesidades de la política internacional y se separó, cada día más, de las veleidades falangistas gracias a lo cual, entre otros aspectos, fue posible realizar la impecable Transición hacia la Democracia.

Vértice, pese a su evidente intención falangista, se planteó, desde el primer momento, como una revista de gran formato (34 x 28 cm) con un enorme contenido cultural; extremo cuidado en las ilustraciones gráficas – en blanco y negro y en color – con mucha presencia de magníficos dibujantes y con la pluma de todos los intelectuales y eruditos partidarios del régimen, aunque alguna de las firmas allí aparecidas, se convertirían, pasado el tiempo, en fuertes críticos del franquismo.

Desde el punto de vista formal, toda la colección es asombrosa. Pocas revistas, si hubo alguna anterior, se publicaron con tanto lujo y gusto. En muy pocas de ellas se hizo tal esfuerzo por recoger lo más granado del saber español, aunque debemos tomar en consideración que muchísimos de los más destacados humanistas y científicos se hallaban en las filas republicanas y luego en el exilio.

A cualquier observador le puede llamar la atención el número 61 de noviembre y diciembre de 1942, dedicado a las flores, con una portada de la Mutisia clematis, lámina conservada en el archivo del Real Jardín Botánico y artículos, entre otros, de Rafael Sánchez Mazas, Eugenio D’Ors, Concha Espina, Víctor de la Serna, Mourlane Michelena, el marqués de Lozoya, José María de Cossío, José María Pemán, Giménez Caballero… y científicos como Ibáñez Martín, para explicar el desarrollo de las ciencias naturales en el CSIC, Antonio Bolos, Emilio Guinea o Rafael Folch Andreu. Con la participación de Benjamín Palencia y el adorno de muchísimas láminas botánicas de las expediciones científicas españolas durante el siglo XVIII. En definitiva, la botánica observada desde todos los puntos de vista: científicos, humanísticos, poéticos, artísticos, religiosos, mundanos… un esfuerzo intelectual sólo intentado durante la Segunda República desde la revista: Madrid, cuadernos de la Casa de la Cultura, en donde se admitían artículos científicos y humanísticos y luego imitado por quien esto escribe durante la etapa en que fui director de la revista EIDON.

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Figura 4.

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Figura 5.

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Figura 6.

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Figura 7.

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Figura 8.

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Figura 9.

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Figura 10.

Sea cual fuere la orientación ideológica del director (en éste caso José María Alfaro) y de los participantes, no cabe sino elogiar la excelente idea y el magnífico esfuerzo realizado en aras de la cultura, lo que no quita que echemos en falta a los numerosos exiliados que podrían – y deberían – haber participado en el número con muchísimo provecho.

Más asombro, aunque de muy distinto signo, causa el número extraordinario publicado entre diciembre de 1937 y enero de 1938, en pleno esfuerzo bélico, cuando las filas republicanas no encontraban auxilio para comprar armas ni alimentos y en Madrid se empezaba a sufrir una hambruna terrible e inacabable (Figura 4).

El número presenta el mismo formato; una preciosa portada a todo color; fotografías impresionantes de Alemania, Italia, Portugal, Japón –los aliados del franquismo- y sus respectivos despliegues militares, junto a otras de los campos de batalla españoles, junto a poemas, impresiones de acuarelas de las cuatro estaciones a todo color y pegadas en página separada, además de un repertorio fotográfico-social-guerrero, modas, un cuento largo de Concha Espina… y muchísima propaganda de guerra. La revista en sí es una auténtica arma bélica, mientras que el bando republicano no tenía fondos para casi nada; en el alzado conseguían una auténtica maravilla formal, con algunos aspectos incluso frívolos, en pleno esfuerzo militar (en el bando republicano resultaría descorazonador contemplarlo). Pese a ello resulta muy injusto no reconocer los valores estéticos, culturales, científicos, humanísticos y de valoración de lo propio contenidos en esta colección de revistas -sobre todo a partir de la finalización de la guerra civil- porque se trate de un medio de difusión falangista: Vértice fue una gran idea, desarrollada por un pésimo protagonista en un mal momento. Pese a ello no estaría de más el que alguna de nuestras autoridades democráticas le echase una mirada y observara, al menos, la estructura y la intención cultural de la misma. Esa revista, escrita desde la libertad y la democracia, habría sido un auténtico ejemplo a seguir.

En el número especial mencionado nos encontramos con muchísima propaganda, gracias a la cual, muy probablemente, se pudo llevar a cabo. La primera, la de la contraportada, es de Cafiaspirina Bayer (Figura 5); la siguiente de FAES, la compañía de productos químicos y farmacéuticos instalada en Bilbao. Ambas, por el tamaño, constituyen un pequeño cartel, de mayor tamaño que muchos de los expuestos en las oficinas de farmacia.

La relación de la casa Bayer con Vértice siguió siendo estrecha, sobre todo cuando disminuyó la afluencia de otros anunciantes; acaso dentro del plan de ayuda del régimen hitleriano a Franco. Si como muestra valen unos botones, podemos ver el anuncio de aspirina en los números 63 y 64 de la revista (Figuras 6 y 7) otro de Cafiaspirina en donde se inicia una serie de recorridos por países exóticos, en el número 67 (Figura 8) y otros dos de Instantina un analgésico y antigripal de la casa en los números 65 y 75 (Figuras 9 y 10) con lo cual podemos afirmar que el principal mecenas económico de la revista durante los años 1943 y 1944 fue la Bayer.

Franco se vio obligado, una vez acabada la II Guerra Mundial, a la requisa de sus propiedades y la prohibición de su actividad – y la de todas las empresas del bando perdedor –, como si se tratara de un aliado más, vencedor en la contienda. Pese a ello tuvieron buen cuidado en hacerlo mediante capitales amigos mientras pasaba la tormenta. También permitió el asilo en nuestro suelo de destacados fascistas alemanes y belgas, como León Degrelle. Sólo se volvieron a rehabilitar las patentes alemanas en 1958, con el convenio entre España y la República Federal Alemana. En éste aspecto Franco se comportó como si fuera uno más de los vencedores de la guerra, aunque sin hacer ningún daño material a sus antiguos aliados y negándose siempre a la extradición de las personas reclamadas.

¿Desvelo algún secreto en este artículo o censuro a alguien? ¡En absoluto! La Historia no es un tribunal de justicia y si lo fuera, como decía el desgraciadamente desaparecido Gonzalo Anes, a mí me gustaría ocupar el papel de abogado defensor. Sí pongo de manifiesto un hecho histórico concreto: una industria alemana se vio implicada – como casi todas las de su nacionalidad – durante una parte del siglo XX en asuntos políticos verdaderamente deplorables, algunos comprensibles dada la dinámica de la guerra, otros inaceptables en cuanto se relacionan con el holocausto, directa o indirectamente. Los alemanes purgaron sus culpas con un fin de la guerra despiadado en forma de bombardeos devastadores. A algunos de los principales responsables se les juzgó y condenó; otros quedaron impunes por la necesidad de rehacer el país y debido a las condiciones del fin de la contienda y el inicio de otra, menos cruenta pero igual de intensa, con la URSS. Sin embargo, en torno a los alemanes no se ha tejido ninguna leyenda negra. Seguimos fiándonos de sus medicamentos y desde luego de los productos Bayer; compramos sus coches; admiramos su ingeniería e incluso nos dejamos liderar por sus políticos en la UE. La mayoría son muy autocríticos con un pasado que costó millones de muertos en todo el mundo y el holocausto, pese a que algunos de sus empresarios siguen haciendo trampas en los coches y no sólo en los coches. Nadie los considera unos degenerados, ni ellos renuncian de su condición de alemanes pese a los errores cometidos.

Sin embargo, muchos luteranos, anglicanos y calvinistas, alemanes, suizos, holandeses, ingleses o franceses, creadores de la Leyenda negra española, siguen considerando a los españoles parte de los pigs, los cerdos, herederos de un pasado oscurecido por la Inquisición, el absolutismo y el imperialismo. Lo malo es que también lo creen muchos de nuestros compatriotas, que dicen odiar su patria o quieren separarse de la misma y la mayoría de los hermanos iberoamericanos que fueron tan españoles como lo somos nosotros.

Si en mi mano estuviera haría obligatoria la lectura del libro de María Elvira Roca Barea: Imperiofobia y leyenda negra. Roma, Rusia, Estados Unidos y el Imperio español (Siruela, 2016) que, afortunadamente, tiene muchas ventas para lo acostumbrado a un libro de este tipo en España.

Al final lo que quería decir es que ni los alemanes son tan buenos ni los españoles tan “degenerados” como nos veía el conde de Buffon y los abates ilustrados franceses. Puestos a comparar nuestras historias, pese a nuestro cainismo, salimos muy beneficiados. Eso sí, si comparamos la industria farmacéutica alemana con la española… ¡vamos dados! Pero esa es otra historia que requeriría mucho espacio y para lo que no tengo propaganda con qué ilustrarla.

Análisis de los costes de una tecnología sanitaria: ejemplo de fracturas

Dado el elevado coste que presenta cualquier sistema de salud actual en los países desarrollados, es preciso analizar con detalle tanto el resultado obtenido como el coste incurrido. Por ello, una fase indispensable es la estimación de los elementos de coste de la tecnología, con el fin de investigar cuáles son los determinantes del coste y cómo podría interactuarse con ellos. Un ejemplo de lo expuesto lo constituye la resolución de fracturas, cuya metodología es, en esencia, la misma que para el análisis de cualquier otra tecnología –como por ejemplo, una intervención farmacéutica. Los autores3 describen los resultados de un análisis retrospectivo de una cohorte de pacientes con una fractura tibial.

El estudio incluyó a 358 pacientes incluidos consecutivamente entre enero 2009 y enero 2014, realizando un seguimiento de dos años a los pacientes. Se registraron 27 variables: 20 clínicas (edad, sexo, tipo de fractura, infección, tipo de cirugía, etc.) y 7 de proceso (estancia en hospital, tiempo de antibioterapia, consultas, etc.). Los costes se clasificaron en 5 categorías: honorarios por actividades médicas, implantes, ingresos hospitalarios, cuidados no hospitalarios y fármacos y sangre. Los resultados de las variables continuas se expresan como medianas y su rango intercuartil (RIQ); los de las categóricas como valores y porcentajes. Las comparaciones entre los resultados se efectuaron mediante el test de chi cuadrado en categóricas y la U de Mann-Whitney para las continuas. Con el objetivo de estimar los determinantes del coste global se diseñaron modelos lineales multivariables.

Los resultados muestran un coste mediano de 6.962 (RIQ: 4.932-10.972), siendo el componente de las hospitalizaciones el determinante principal del coste, totalizando un 51% del coste global. Para investigar que circunstancia era responsable del coste hospitalario se diseñó un modelo multivariante que excluía todas las variables de coste para estimar la responsabilidad de las variables categóricas en el resultado final del coste. El resultado de este modelo mostró que la incidencia de infección resultaba ser el determinante del coste en función de una mayor estancia hospitalaria. Asimismo, se analizó si el tipo de fractura abierta (según la clasificación de Gustilo-Anderson) influía en el coste, hallando que las de tipo 3 presentaban un mayor coste que las fracturas de tipo 1 (16.163 vs. 9.394 , respectivamente) por una mayor estancia hospitalaria (26 vs. 11 días, respectivamente) y un uso más prolongado de la antibioterapia, asociado a mayor incidencia de infecciones.

Los autores concluyen que el coste de las fracturas abiertas es aproximadamente dos veces el de las fracturas cerradas, debido a un mayor coste de las hospitalizaciones; asimismo, la complicación por infección incrementa la estancia hospitalaria y el coste total. En definitiva, la prevención de las infecciones en fracturas abiertas debería ser el objetivo primordial en los pacientes con fractura tibial.

El análisis desarrollado muestra cómo el análisis en profundidad de los costes de una intervención sanitaria puede determinar cuál es el origen causal del incremento del coste, permitiendo diseñar posteriormente directrices para que los profesionales sanitarios obtengan un mejor resultado de salud de su intervención.

Tabla 2

 

Fractura abierta

Fractura cerrada

Diferencia significativa (p<0,05)

Honorarios

2.609

1.494

Materiales

1.617

1.002

Hospitalizaciones

4.519

2.465

Ambulatorios

0

0

 

Fármacos

1.448

978

TOTAL

11.061

6.632

Coste de I&D de los nuevos fármacos oncológicos

El coste de los tratamientos oncológicos constituye una de las partidas de mayor cuantía en los países desarrollados, pudiendo sobrepasar la cifra de 100.000 por paciente y año en diversas ocasiones. Estas cifras son justificadas por la industria en base al elevado coste que representa el correspondiente al de Investigación y Desarrollo (I&D); algunos organismos han cifrado estos desarrollos entre 320 millones de dólares (grupo Public Citizen) y 2.700 millones (Tufs Center for the Study for Drug Development). Así, este último centro, de la Tuffs University de Boston (EE.UU.) estimó un coste de desarrollo de 1.400 millones más otros 1.200 de coste de oportunidad o beneficio obtenido si el montante económico se hubiera invertido en activos financieros. Dado que existen limitaciones en las estimaciones de ambos estudios, los autores2 estiman, mediante una metodología distinta, el coste de la I&D de los nuevos fármacos oncológicos.

Para ello analizaron los gastos publicados de las compañías que tuvieron nuevas moléculas aprobadas entre 2006 y 2015 en EE.UU. El coste de capital o coste de oportunidad se cifró en un retorno del 7%. Se identificaron entonces diez compañías que recibieron la aprobación para un nuevo fármaco oncológico: eculizumab, pralatrexate, brentuximab, ruxolitinib, enzalutamida, vincristina liposomada, cabozatinib, ponatinib, ibrutinib e irinotecan liposomado. Todos los medicamentos aparecidos, excepto enzalutamida, recibieron la categoría de medicamentos huérfanos. El tiempo mediano de desarrollo de los fármacos fue de 7,3 años (rango: 5,8-15,2). La mitad de los laboratorios desarrollaron medicamentos que recibieron una aprobación acelerada por parte de la FDA.

Los resultados mostraron que el coste mediano estimado para el desarrollo de los nuevos fármacos fue de 648 millones de dólares (rango: 157,3-1950,8), con un coste medio de 719,8 millones de dólares (IC95%: 336-1.104). Los medicamentos que recibieron una aprobación acelerada mostraron un menor coste de desarrollo (mediana de coste: 328,1 millones de dólares; rango: 157,3-899,2) respecto de los que tuvieron una aprobación regular (mediana de coste: 817,6 millones de dólares; rango: 473,3-1.950,8) si bien, la diferencia no fue estadísticamente significativa. El coste de oportunidad presentó un valor mediano de 757,4 millones de dólares (rango: 203,6-2.601,7) y un valor medio de 905,6 millones de dólares (IC95%: 391,0-1.420,0).

Desde la aprobación de los fármacos analizados hasta el final del periodo evaluado, las compañías responsables de los productos obtuvieron 67.000 millones de dólares, con un valor mediano de 1.658,4 millones de dólares (rango: 204,1-22.275) y una media de 6.699,1 millones de dólares (IC95%: 403-12.996). 5 de los 10 fármacos analizados fueron vendidos a otras compañías por un precio situado entre 204,1 y 21.500 millones de dólares. En definitiva, 9 de los 10 fármacos aprobados tuvieron unos ingresos superiores a los costes de I&D (rango: 17,5-6.789,1%) y en 4 de ellos, los ingresos fueron más de 10 veces superiores a los gastos.

Los autores concluyen que el coste medio estimado de investigación y desarrollo de los fármacos aprobados en la última década (2006-2015) fue de 648 millones de dólares (757 millones, si se añade el coste de oportunidad). Asimismo, en varias ocasiones, el retorno de la inversión fue muy favorable, obteniendo ingresos de hasta 10 veces el gasto desarrollado.

Coste efectividad de evolocumab en la reducción de eventos cardiovasculares

Los pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) presentan un riesgo de recurrencia de eventos cardíacos, cerebrovasculares o muerte cardiovascular que afecta de forma significativa a su calidad de vida, así como a los costes. Algunos pacientes precisan, para reducir su riesgo cardiovascular, una disminución del LDL colesterol (LDLc) superior a la proporcionada por las estatinas. Los anticuerpos monoclonales que inhiben la proproteína convertasa subtilisina/kexian tipo 9 (PSK9), como evolocumab (EVO), han demostrado su capacidad para reducir los niveles de LDLc hasta en un 60%, disminuyendo la incidencia de eventos cardiovasculares. Con el objetivo de analizar la eficiencia de EVO añadido a las estatinas, los autores1 estiman el ratio coste efectividad incremental (RCEI) a partir de los datos obtenidos en el ensayo clínico FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk).

Se diseñó un modelo de Markov ad hoc para analizar, desde la perspectiva de la sociedad (EE.UU.), la progresión de los pacientes con ECVA, estimando la incidencia de eventos cardiovasculares y otros, a lo largo de toda la vida de una muestra representativa de pacientes que reciben estatinas (edad media de 66 años, con ECVA y LDLc ≥70 mg/dL). La tasa de incidencia actual de eventos cardiovasculares se estimó a partir de los datos de la base Truven MarketScan junto con las Encuestas Nacionales de Salud (National Health and Nutrition Examination Surveys, NHANES) y registros estadísticos. Posteriormente se estimaron las tasas a 10 años y a lo largo de toda la vida, para incorporarlas al modelo. A continuación se estimaron los valores de reducción del riesgo de infarto e ictus no fatales y revascularizaciones coronarias (21%, 26% y 16% respectivamente, en el primer año y 36%, 25% y 28% posteriormente). En el ensayo clínico no se observó una reducción de la mortalidad durante los primeros años, lo cual fue trasladado al modelo.

Los costes asociados a los eventos ocurridos se tomaron de bases de datos de facturación, ajustándolos a 2017; el de EVO, del coste medio de EVO se estimó mediante el precio de adquisición al mayorista, con o sin descuentos (10.311 $ y 14.523 $, respectivamente), el de estatina genérica (68 $) y ezetimibe (2.780 $), del Red Book. Las utilidades se tomaron de un estudio de compensación temporal realizado previamente. Finalmente, el estudio estimó el RCEI derivado de las dos opciones de tratamiento: EVO junto con estatinas adicionado o no de ezetimibe respecto de tratamiento estándar sin EVO.

En el caso base de tratamiento estándar (pacientes con LDLc medio: 104 mg/dL; tasa de incidencia de eventos cardiovasculares: 6,4 por 100 paciente-años), el coste a lo largo de la vida se estimó en 234.877 $ por paciente mientras que en la opción con EVO, dicho coste aumentó en 105.398 $. La supervivencia ajustada a calidad, expresada como años de vida ajustados a calidad (AVAC) fue ligeramente superior (incremento de 0,39 AVAC). En definitiva, el RCEI estimado sobrepasó muy ampliamente los valores habitualmente manejados (Tabla 1). Si el precio de EVO incorporaba los descuentos indicados, el RCEI disminuía, si bien permanecía elevado (165.689 $/AVAC). Todos los escenarios alternativos analizados mostraron igualmente valores elevados del RCEI. Finalmente, se estimó que para obtener un RECI de 150.000 $/AVAC, el precio de EVO debería reducirse hasta 9.669 $; si se aplica el precio descontado actual, de 10.311 $, se precisaría limitar el uso de EVO a pacientes con un LDLc ≤80 mg/dL; si la incidencia de eventos cardiovasculares baja hasta la observada en el estudio FOURIER, de 4,2 eventos por 100 paciente-años, el precio debería reducirse hasta 6.780 $.

Tabla 1

Alternativa

Coste

Supervivencia

Tratamiento estándar (sin EVO)

234.877 $

7,23 AVAC

Nuevo tratamiento (con EVO)

340.275 $

7,62 AVAC

Diferencia

105.398 $

0,39 AVAC

RCEI

268.637 $/AVAC

 

A la luz de los resultados obtenidos, los autores concluyen que la adición de evolocumab al tratamiento estándar con estatinas y con/sin ezetimibe, en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, no constituye una opción terapéutica eficiente acorde con los umbrales de eficiencia manejados en la actualidad. Para alcanzar un RCEI de 150.000 $/AVAC el precio debía reducirse a menos de 10.000 $; si se mantiene el actual precio con descuento, sólo se debería tratar a los pacientes con LDLc igual o superior a 80 mg/dL; finalmente, si la incidencia media de eventos cardiovasculares de la población es similar a la del ensayo FOURIER, de 4,2 por 100 paciente-años, el precio debería bajar hasta menos de 7.000 $.

N. Sistema NerviosoEnfermedad de Parkinson: Exenatida, una nueva vía alternativa

Enfermedad de Parkinson

Exenatida, una nueva vía alternativa

La exenatida parece producir efectos favorables sobre las puntuaciones de las escalas motrices de la enfermedad de Parkinson, que se mantuvieron más allá del período de tratamiento. No obstante, persisten las dudas sobre si la exenatida afecta a la fisiopatología de la enfermedad o simplemente induce efectos sintomáticos duraderos. En cualquier caso, la exenatida representa una nueva vía relevante para la investigación en la enfermedad de Parkinson y los resultados actuales deberían ser estudiados más específicamente mediante ensayos clínicos de larga duración.

La exenatida se ha venido utilizando desde hace más de una década para tratar la diabetes mellitus tipo 2, a través de la estimulación de los receptores GLP-1 (glucagon-like peptide-1) en el páncreas, lo que provoca la liberación de ­insulina. Sin embargo, estos receptores también se encuentran en el cerebro y algunos estudios experimentales han apuntado que su activación podría aumentar la función de las conexiones dopaminérgicas, así como ejercer cierta actividad antiinflamatoria, mejorar la producción de energía y activar las señales de supervivencia celular. En 2013, se llevó a cabo a un ensayo exploratorio de exenatida en pacientes con enfermedad de Parkinson, mostrando resultados prometedores; sin embrago, debido a que no había ningún brazo de placebo en el estudio, se cuestionó la relevancia clínica de estos resultados.

En un ensayo clínico aleatorizado, doblemente ciego, controlado con placebo y realizado en un único centro, un grupo de pacientes con enfermedad de Parkinson moderada fueron asignados aleatoriamente para recibir inyecciones subcutáneas de exenatida (2 mg) o placebo una vez por semana durante 48 semanas. Los pacientes incluidos tenían entre 25 y 75 años, tenían enfermedad de Parkinson idiopática, estaban en tratamiento dopaminérgico con efectos crecientes wearing-off1. La variable primaria de eficacia primario fue la diferencia ajustada en la subescala motora de la Escala Unificada de valoración de la enfermedad de Parkinson (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale; MDS-UPDRS). Un total de 62 pacientes fueron aleatorizados, de los que 60 fueron valorables en términos de eficacia clínica.

A las 60 semanas, las puntuaciones en la subescala motora de la MDS-UPDRS habían mejorado en 1,0 punto (IC95% –2,6 a 0,7) en el grupo de exenatida y empeoraron 2,1 puntos (IC95% –0,6 a 4,8) en el grupo placebo, una diferencia media ajustada de –3,5 puntos, estadísticamente significativa (IC95% –6,7 a –0,3; p = 0,0318). Las reacciones locales en el punto de inyección y los síntomas gastrointestinales fueron eventos adversos comunes en ambos grupos. Seis eventos adversos graves ocurrieron en el grupo de exenatida y dos en el placebo, aunque ninguno de ellos se consideró relacionado con los tratamientos.

L. Terapia Antineoplásica y Agentes InmunomodularesCáncer de próstata: Ansiedad debida a la terapia de privación androgénica

Cáncer de próstata

Ansiedad debida a la terapia de privación androgénica

La terapia de privación de andrógenos ha sido asociada con un elevado riesgo de ansiedad en hombres ancianos con cáncer de próstata localizado, con una intensidad dependiente de la mayor duración del tratamiento.

Con el fin de establecer si el uso y la duración de la terapia de privación androgénica se asocia con un mayor riesgo de ansiedad en pacientes con cáncer de próstata se ha llevado a cabo un ­estudio epidemiológico sobre un conjunto de 78.552 varones con ≥66 años y cáncer de próstata en estadio I-III, a partir de la base de datos vigilancia, epidemiología y resultados finales de Medicare de 1992 a 2006, excluyendo a los pacientes con diagnóstico psiquiátrico dentro del año anterior o 6 meses después del diagnóstico de cáncer de próstata.

Los resultados mostraron un incremento del 43,1% del riesgo de ansiedad en los pacientes que recibieron terapia de privación androgénica durante más de 3 años (4,1 vs 3,5%; p < 0,001). Cualquier duración de la terapia de privación de andrógenos se asoció con un aumento del riesgo de ansiedad, aunque los resultados no llegaron a ser estadísticamente significativos pero mostraron una clara tendencia (tasa de riesgo ajustada, HR = 1,08, IC95% 1,00 a 1,17; p = 0,054). Hubo una tendencia significativa entre una mayor duración de la terapia y un mayor riesgo de ansiedad, con un incremento del riesgo del 16% para las terapias de más de un año de duración (HR = 1,16; IC95% 1,04 a 1,29; p = 0,010).

J. Terapia Antiinfecciosa SistémicaInfección de tracto respiratorio inferior: No a los corticosteroides sistémicos

Infección de tracto respiratorio inferior

No a los corticosteroides sistémicos

Los corticosteroides orales no deben utilizarse para los síntomas agudos de la infección del tracto respiratorio inferior en adultos sin asma, porque no reducen la duración ni la gravedad de los síntomas.

La infección aguda de las vías respiratorias inferiores es frecuente y, a menudo, se trata inadecuadamente con antibióticos en atención primaria. Asimismo, los corticosteroides se utilizan cada vez más, a pesar de que no hay pruebas que avalen la eficacia de tal uso. Por ello, con el fin de evaluar los efectos de los corticosteroides orales para la infección aguda de las vías respiratorias inferiores en adultos sin asma, se ha realizado un estudio multicéntrico, controlado con placebo y aleatorizado, realizado en 54 clínicas familiares en Inglaterra sobre 401 adultos con tos aguda y al menos un síntoma del tracto respiratorio inferior que no requiriese tratamiento antibiótico inmediato y sin antecedentes de enfermedad pulmonar crónica o uso de medicamentos para el asma en los cinco últimos años. Los pacientes recibieron dos comprimidos de 20 mg de prednisolona (n = 199) o de placebo (n = 202) una vez al día durante 5 días.

La duración media de la tos en los 398 pacientes con datos basales (edad media 47 años; 63% mujeres, 17% fumadores, 77% con flemas, 70% con dificultad para respirar, 47% con sibilancias, 46% con dolor torácico), la duración media de la tos fue el mismo (5 días) en el grupo prednisolona y en el placebo (HR=1,11; IC95% 0,89 a 1,39; p=0,36). La gravedad media de los síntomas fue de 1,99 puntos en el grupo prednisolona y 2,16 puntos en el grupo placebo (diferencia ajustada, -0,20; IC95% -0,40 a 0,00; p=0,05). No se observaron efectos significativos en el tratamiento de la duración o gravedad de otros síntomas agudos de la infección del tracto respiratorio inferior, uso de antibióticos o eventos adversos.

J. Terapia Antiinfecciosa SistémicaGripe: Oseltamivir vs zanamivir en prevención postexposición

Gripe

Oseltamivir vs zanamivir en prevención postexposición

Una reciente encuesta realizada sobre personal sanitaria para prevenir la gripe tras su exposición, reveló que el 22,5% de los sujetos experimentaron eventos adversos debido al oseltamivir, con una tasa de adherencia al tratamiento infieror a la esperada. Por el contrario, el zanamivir mostró alta adherencia con menor incidencia de eventos adversos.

Un grupo de investigadores ha llevado a cabo una encuesta en Japón para evaluar el cumplimiento y la tolerabilidad de oseltamivir y zanamivir cuando se utilizaron como profilaxis posexposición entre el personal médico en las temporadas 2014-2015. Durante el período de estudio, 540 médicos recibieron oseltamivir (75 mg/12 h durante 5 días) o zanamivir (dos veces al día durante 5 días) como profilaxis postexposición de la gripe, respectivamente.

El 76,1% de los médicos encuestados proporcionaron respuestas a las investigaciones del cuestionario. Los eventos adversos causados por el oseltamivir fueron reportados el 22,5%, siendo los más frecuentes gastrointestinales (13,4%), seguidos por enfermedades sistémicas y locales (11,8%), enfermedades del sistema nervioso (7,9%) y eventos adversos neuropsiquiátricos (0,5%). Por otro lado, los eventos adversos causados por el zanamivir fueron reportados solo por el 3,4%.