Resumen

El reslizumab es un anticuerpo monoclonal que se une selectivamente y con elevada afinidad a la interleucina 5 (IL-5), impidiendo su acoplamiento con el receptor y con ello las acciones de la IL-5 sobre el ciclo biológico de los leucocitos eosinófilos. Ha sido autorizado para el tratamiento adicional en pacientes adultos con asma eosinofílica grave insuficientemente controlada con el tratamiento con corticosteroides inhalados en dosis altas más otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento. Los datos procedentes de dos ensayos clínicos controlados con placebo muestran que el empleo de reslizumab es capaz de reducir en torno al 54% la tasa de exacerbaciones en pacientes con cuadros graves de asma eosinofílica mal controlados con altas dosis de corticosteroides inhalados o incluso con sistémicos. Desde el punto de vista de la seguridad, el reslizumab presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, con una incidencia de eventos adversos similar a la del placebo, fundamentalmente de carácter leve o moderador, y transitorios. Aunque las comparaciones indirectas solo pueden tener un carácter cualitativo, todo hace pensar que no hay diferencias sustanciales entre mepolizumab y reslizumab, ni tan siquiera en la frecuencia de administración (una vez cada cuatro semanas), aunque el segundo requiere la perfusión IV mientras que el primero es fácilmente administrado por vía subcutánea. En ambos casos, los potenciales respondedores al tratamiento son aquellos pacientes con persistente eosinofilia sistémica y en epitelio respiratorio, usuarios de altas dosis de corticosteroides en inhalación y sistémicos, con un inadecuado control de los síntomas, con un alto impacto sobre su calidad de vida y con varias exacerbaciones asmáticas al año que obligan a la hospitalización o la consulta de urgencia.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

El asma es un síndrome que comparten manifestaciones clínicas similares en apariencia pero de causas diferenciadas. Ello supone que sea complejo el alcanzar una definición precisa y exacta de la enfermedad, existiendo varias definiciones para la misma. Se define como una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y que cursa con hiperrespuesta bronquial y una obstrucción variable al flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente (Cuéllar, 2016).

El asma es un problema de salud de elevada prevalencia y, aunque las formas graves de la enfermedad solo suponen el 10% de todos los casos, en el resto hay importantes implicaciones en la esperanza y calidad de vida de las personas que la padecen, generando un importante consumo de recursos sanitarios y notables costes sociales. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el asma es la séptima enfermedad más prevalente en el mundo, con cerca de 235 millones de afectados. La cifra de afectados en Europa es de alrededor de 29 millones. Además, supone la quinta causa de muerte en los países desarrollados. En el territorio español, la prevalencia de síntomas asmáticos en niños se ha mantenido constante en los niños de 13-14 años, mientras que ha sufrido un aumento significativo en el grupo de 6-7 años. En los adultos la prevalencia es inferior a la de los países anglosajones y centroeuropeos. El Estudio Europeo de Salud Respiratoria constató en nuestro país unas tasas que van desde 4,7% en Albacete hasta el 1% en Huelva. Y lo que es más preocupante: un 52% de las personas con asma no habían sido diagnosticadas y hasta un 26% de éstas, a pesar de padecer síntomas frecuentes, no seguía ningún tratamiento.

El asma en adultos se clasifica, por el grado de gravedad, en cuatro categorías: intermitente, persistente leve, persistente moderada y persistente grave. En los niños se definen dos patrones principales: asma episódica y asma persistente. El asma episódica puede ser ocasional o frecuente, dependiendo del número de crisis que presente. El asma persistente en el niño no puede considerarse como leve, sino que al menos es moderada o grave. Existe un fenotipo mixto EPOC-asma, caracterizado por la presencia de una obstrucción no completamente reversible al flujo aéreo, acompañada de síntomas o signos de una reversibilidad aumentada de la obstrucción.

Los síntomas y signos clínicos característicos del asma son:

1. Obstrucción bronquial reversible, con manifestación clínica como episodios de disnea y tos. El término reversible indica que responde bien a la medicación broncodilatadora. Se considera aceptable una respuesta de FEV11 superior al 15%.
2. Inflamación: Las alteraciones histológicas consisten básicamente en: a) infiltración de la mucosa por eosinófilos activados que segregan diversos productos citotóxicos (anión superóxido, proteína básica mayor, proteína catiónica, peroxidasa y neurotoxina), linfocitos T-helper (CD4+) y mastocitos; b) descamación de células epiteliales; y c) engrosamiento de la membrana basal por incremento de los depósitos de colágeno de los tipos I, III y V, junto con fibronectina.
3. Hiperreactividad bronquial: la descamación y el daño del epitelio de las vías aéreas permite la exposición directa a irritantes de las terminaciones nerviosas subepiteliales, lo cual provoca reflejos axónicos locales y reflejos vagales que pueden producir broncoconstricción, hipersecreción de moco, tos y vasodilatación con extravasación, lo que ocasiona edema e infiltración de células inflamatorias. La hiperreactividad bronquial se ha atribuido a distintas causas (entre otras, a anormalidades de la inervación adrenérgica, a alteraciones en las catecolaminas circulantes, a defectos de los receptores β-adrenérgicos y/o al aumento del tono vagal).

En un ataque de asma se produce un desequilibrio en la relación ventilación-perfusión con un aumento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno, lo cual implica la disminución de la presión parcial de O2 en sangre. Además, este desacoplamiento ventilación-perfusión implica un aumento del espacio muerto fisiológico y, si la ventilación alveolar no aumenta lo suficiente, se produce un aumento de la presión parcial de dióxido de carbono (PCO2). En suma, la hipoxemia que acompaña el ataque de asma suele ser moderada y responde favorablemente al aumento de la concentración de oxígeno inspirado. La evolución de la PCO2 depende de la gravedad de la obstrucción al flujo aéreo y la aparición de fatiga muscular respiratoria.

La obstrucción bronquial que se produce en un ataque agudo de asma exige un aumento significativo del trabajo respiratorio como consecuencia del incremento en la resistencia pulmonar como en la carga elástica pulmonar, así como una menor eficiencia en la contracción del diafragma debido a la pérdida parcial de su curvatura por la hiperinsuflación pulmonar.

En realidad, el asma no es una enfermedad única, sino más bien un síndrome con una amplia heterogeneidad de fenotipos y endotipos, ligados a diversos mecanismos celulares y biomoleculares. El asma ha pasado de ser considerada una reacción de hipersensibilidad de tipo I, en la que lo importante era el episodio de broncoespasmo desencadenado por la liberación de mediadores tras la desgranulación del mastocito al producirse la reacción alérgeno-inmunoglobulina E (IgE) específica, a ser interpretada en la actualidad como un proceso inflamatorio crónico de las vías aéreas puesto en marcha por una serie de factores desencadenantes, entre los que cabe destacar determinadas actividades profesionales, ejercicio físico, infecciones, fármacos (betabloqueantes y, especialmente, AINE, en particular el ácido acetilsalicílico), reflujo gastroesofágico y ciertos factores emocionales. Sin embargo, con mucho, el factor más frecuentemente desencadenante del asma es la alergia.

Los alérgenos involucrados son proteínas de los reinos animal y vegetal. En España, los procedentes de los ácaros (Dermatophagoides pteronyssinus y D. farinae) son los alérgenos más comunes. Otros alérgenos proceden de pólenes (gramíneas [Secale cereale, Triticum sativum, etc.], hierbas [Plantago lanceolata, Parietaria judaica], árboles [Corylus avellana, Olea sp.]), hongos [Alternaria sp., Aspergillus sp., Cladosporium sp., etc.] y animales [epitelios y fluidos biológicos de gato, perro, rata, etc.].

El proceso de asma alérgico comienza con la sensibilización. En individuos con predisposición genética (susceptibilidad a antígenos como el polen, el polvo doméstico, etc.) y en determinadas condiciones ambientales (infección viral, humo de tabaco, etc.), se produce la interacción del antígeno con las células dendríticas y la posterior activación de la población de linfocitos T, los cuales generan citocinas que promueven la diferenciación y activación de los eosinófilos (interleucina 5, IL-5), la expresión de receptores de la IgE en los mastocitos y esosinófilos (IL-4), la expresión por parte del epitelio de receptores que atraen a los eosinófilos (IL-4) y la producción y liberación de IgE por parte de linfocitos B.

La reexposición al alérgeno produce un episodio agudo o ataque de asma, el cual se presenta en dos fases – inmediata y tardía –, aunque en algunos sujetos sólo se produce una única fase. La fase inmediata se caracteriza por la aparición de un espasmo en el músculo liso bronquial. Se produce porque el antígeno interactúa con el mastocito que había expresado y fijado la IgE a sus receptores en la sensibilización, liberando principalmente histamina, leucotrienos C4 y D4 (LTC4 y LTD4), responsables del broncoespasmo; aunque también son liberados otros mediadores (prostaglandina D2 [PGD2], neurocinina A, LTB4), los cuales provocan una migración de células inflamatorias – eosinófilos y monocitos – hacia esa zona anatómica. La fase tardía o respuesta diferida ocurre en un tiempo variable desde la inicial exposición al antígeno (6-8 horas). Suele ser nocturna. Esta fase es claramente la progresión de una reacción inflamatoria iniciada en la primera fase, la cual conlleva un acúmulo local de eosinófilos. Se piensa que los gránulos de los eosinófilos infiltrantes liberan mediadores citotóxicos que afectan al epitelio respiratorio ciliado.

Como se ve, son numerosas las células inflamatorias implicadas en el asma:

• Eosinófilos: Representan el 1-6% de todos los leucocitos circulantes. La prevalencia de la inflamación eosinofílica identifica un fenotipo de asma, que representa el 40-60% de todos los casos de asma; cuyo nivel de gravedad se correlaciona con la cantidad de eosinófilos en sangre y esputo. En estos pacientes los eosinófilos activados, mientras que su apoptosis está inhibida, e contienen enzimas inflamatorias responsables del daño epitelial y generan mediadores que amplifican la respuesta inflamatoria. Los eosinófilos disponen de receptores de tipo IgE que son capaces de internalizar los complejos antígeno-anticuerpo, liberando mediadores inflamatorios. Tienen gránulos que contienen diversos mediadores de las reacciones alérgicas, tales como histaminasa y arilsulfatasa. Asimismo, son capaces de segregar leucotrienos, que juegan un papel importante en la fisiopatología del asma, al provocar broncoconstricción e hipersecreción de moco. El ciclo biológico completo de los eosinófilos, desde su producción en la médula ósea hasta alcanzar el lugar donde se ha producido un proceso inflamatorio, de la producción a su reclutamiento, de la activación a la apoptosis, está estrictamente modulado por la interleucina 5 (IL-5) y su receptor específico (IL-5R).
• Células dendríticas: Existen dos poblaciones bien diferenciadas, la mieloide (tipo 1), originada en la médula ósea y la plasmocitoide (tipo 2), originada en tejido linfoide. Ambos tipos son detectables en la sangre, pero los asmáticos presentan un exceso de tipo 2 (plasmocitoides). El alérgeno es capaz de activarlas de forma directa, ya que pueden desplegar en su superficie receptores de alta afinidad para la IgE. Dada la cercanía que existe entre los cuerpos de las células dendríticas, las células epiteliales y las terminales nerviosas no mielinizadas, es posible que estas células desempeñen un rol en los fenómenos de hiperreactividad bronquial e inflamación neurogénica.
• Células epiteliales: El epitelio de las vías aéreas no ejerce una simple función de barrera, sino que es capaz de sintetizar diversas sustancias con acción biológica como el ácido araquidónico, óxido nítrico, endotelinas, citocinas y factores de crecimiento. Así es capaz de modular la función del músculo liso.
• Linfocitos T: Están elevados en la vía aérea, con un desequilibrio en la relación de células CD4+ en comparación con las CD8+.
• Mastocitos: Están aumentados, tanto en el epitelio como infiltrando el músculo liso de la pared. Su activación da lugar a la liberación de mediadores con efecto broncoconstrictor y proinflamatorio. Producen citocinas que mantienen y promueven la inflamación.
• Neutrófilos: Están elevados en la vía aérea de algunos pacientes con asma grave, durante las exacerbaciones, en caso de tabaquismo y en casos de asma relacionada con el trabajo.
• Macrófagos: Pueden ser activados por alérgenos a través de receptores de baja afinidad para la IgE y liberar sus mediadores, que amplifican la respuesta inflamatoria.
• Fibroblastos: Por los estímulos de citocinas como la IL-4 y la IL-13, se convierten en células inflamatorias activadas, participando tanto en la inflamación como en la remodelación. El número de fibroblastos y miofibroblastos activados en casos de asma se halla aumentado, fenómeno que adquiere aún mayor intensidad después de una provocación con alérgenos.

El objetivo principal del tratamiento del asma es lograr y mantener el control de la enfermedad lo antes posible, además de prevenir las exacerbaciones y la obstrucción crónica al flujo aéreo y reducir su mortalidad. Las exacerbaciones (ataques o crisis) de asma son episodios agudos o subagudos caracterizados por un aumento progresivo de uno o más de los síntomas típicos (disnea, tos, sibilancias y opresión torácica) acompañados de una disminución del flujo espiratorio (FEV1). Según la rapidez de instauración de las crisis, existen dos tipos: las de instauración lenta (normalmente en días o semanas) y las de instauración rápida (en menos de 3 horas), que deben identificarse por tener causas, patogenia y pronóstico diferentes.

Las crisis de instauración lenta (más del 80% de las que acuden a urgencias) se deben frecuentemente a infecciones respiratorias altas o a un mal control de la enfermedad por mala adhesión terapéutica; el mecanismo fundamental del deterioro es la inflamación y la respuesta al tratamiento es también lenta; mientras que las de instauración rápida se deben a alérgenos inhalados, ingestión de fármacos (AINE o fármacos betabloqueantes), alimentos (por los aditivos y conservantes) o estrés emocional; el mecanismo es el broncoespasmo y, aunque tienen una mayor gravedad inicial (con riesgo de intubación y muerte), la respuesta al tratamiento es mejor y más rápida. La intensidad de las exacerbaciones es variable, cursando en ocasiones con síntomas leves e indetectables por el paciente y en otras con episodios muy graves que ponen en peligro su vida.

El objetivo inmediato del tratamiento de una crisis es preservar la vida del paciente revirtiendo la obstrucción al flujo aéreo y la hipoxemia si está presente, de la forma más rápida posible, y posteriormente instaurar o revisar el plan terapéutico para prevenir nuevas crisis. La pauta de tratamiento en la exacerbación leve debe incluir la administración de broncodilatadores agonistas β2-adrenérgicos de acción rápida, glucocorticoides orales y oxígeno (si es necesario). Los agonistas β2-adrenérgicos de acción corta inhalados son los fármacos broncodilatadores más eficaces y rápidos en el tratamiento de la exacerbación asmática. Si en las primeras 2 horas del tratamiento se constata una evolución favorable (desaparición de síntomas, FEV1 superior al 80% del teórico o del mejor valor personal del paciente) y ésta se mantiene durante 3-4 horas, no son necesarios más tratamientos. Sin embargo, en pacientes no controlados adecuadamente con combinaciones inhaladas de corticosteroides y agonistas β2-adrenérgicos de acción corta administradas a demanda, puede recurrirse a combinaciones similares en las que el agonista β2 sea de acción prolongada (salmeterol, formoterol, vilanterol, etc.).

En el tratamiento de mantenimiento del asma se distinguen varios escalones de complejidad creciente, según la respuesta que manifieste el paciente. En todos ellos, no obstante, se pueden utilizar agonistas β2-adrenérgicos de acción corta administradas a demanda:

• Glucocorticoide inhalado a dosis bajas; alternativamente: antileucotrieno (montelukast, zafirlukast).
• Glucocorticoide inhalado a dosis bajas + agonista β2-adrenérgico de acción larga; alternativamente: glucocorticoide inhalado a dosis medias o glucocorticoide inhalado a dosis bajas + antileucotrieno.
• Glucocorticoide inhalado a dosis medias + agonista β2-adrenérgico de acción larga; alternativamente: glucocorticoide inhalado a dosis medias + antileucotrieno.
• Glucocorticoide inhalado a dosis altas + agonista β2-adrenérgico de acción larga; añadir antileucotrieno y/o teofilina y/u omalizumab.
• Glucocorticoide inhalado a dosis altas + agonista β2-adrenérgico de acción larga + glucocorticoides orales; añadir antileucotrieno y/o teofilina y/u omalizumab.

El uso de glucocorticoides sistémicos acelera la resolución de las exacerbaciones. Excepto en crisis muy leves, deben administrarse siempre, especialmente si: a) no se consigue una reversión de la obstrucción de las vías respiratorias con agonistas β2-adrenérgicos de acción rápida inhalados; b) el paciente estaba tomando ya glucocorticoides orales; c) el paciente ha tratado ya su pérdida de control previa con otras opciones terapéuticas sin éxito; d) existen antecedentes de exacerbaciones previas que requirieron glucocorticoides orales.

Los anticuerpos monoclonales han abierto un importante capítulo en el tratamiento de mantenimiento del asma. Básicamente, se contemplan las siguientes vías inmunofarmacológicas:

• Impedir la unión de la inmunoglobulina (Ig) E a sus receptores en los mastocitos y basófilos inhibiendo la reacción de hipersensibilidad inmediata y la subsiguiente cascada inflamatoria: omalizumab.
• Bloquear la producción o actividad de citocinas proinflamatorias implicadas, como la IL-5: mepolizumab, reslizumab.
• Antagonizar el efecto de ciertos neuropéptidos, sobre todo receptores de neurocininas implicadas en la inflamación neurogénica.

Finalmente, la inmunoterapia con alérgenos específicos es un tratamiento de mantenimiento indicado en el asma alérgica bien controlada, siempre que se haya demostrado una sensibilización mediada por la inmunoglobulina E frente a aeroalérgenos comunes, y se utilicen extractos bien estandarizados.

ACCIÓN Y MECANISMO

El reslizumab es un anticuerpo monoclonal que se une selectivamente y con elevada afinidad a la interleucina 5 (IL-5), impidiendo su acoplamiento con el receptor y con ello las acciones de la IL-5 sobre el ciclo biológico de los leucocitos eosinófilos. Ha sido autorizado para el tratamiento adicional en pacientes adultos con asma eosinofílica grave insuficientemente controlada con el tratamiento con corticosteroides inhalados en dosis altas más otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento

La prevalencia de la inflamación eosinofílica identifica un fenotipo de asma, que representa el 40-60% de todos los casos de asma; cuyo nivel de gravedad se correlaciona con la cantidad de eosinófilos en sangre y esputo. En estos pacientes los eosinófilos activados, mientras que su apoptosis está inhibida, e contienen enzimas inflamatorias responsables del daño epitelial y generan mediadores que amplifican la respuesta inflamatoria. Los eosinófilos disponen de receptores de tipo IgE que son capaces de internalizar los complejos antígeno-anticuerpo, liberando mediadores inflamatorios. Tienen gránulos que contienen diversos mediadores de las reacciones alérgicas, tales como histaminasa y arilsulfatasa. Asimismo, son capaces de segregar leucotrienos, que juegan un papel importante en la fisiopatología del asma, al provocar broncoconstricción e hipersecreción de moco. El ciclo biológico completo de los eosinófilos, desde su producción en la médula ósea hasta alcanzar el lugar donde se ha producido un proceso inflamatorio, de la producción a su reclutamiento, de la activación a la apoptosis, está estrictamente modulado por la interleucina 5 (IL-5).

ASPECTOS MOLECULARES

El reslizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG4 κ formado por dos cadenas peptídicas pesadas idénticas y otras dos ligeras, también idénticas, unidas por 16 puentes disulfuro [-S-S-] (cuatro intercatenarios y 12 intracatenarios). Presenta una N-glicosilación en el dominio CH2 de la cadena pesada, en la asparagina en posición 293 (Asn293) formado por oligosacáridos complejos mayoritariamente fucosilados.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del reslizumab han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante dos ensayos clínicos principales de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), duplicados, multicéntricos, doblemente ciegos, de grupos paralelos, aleatorios y controlados con placebo. Ambos ensayos incluyeron pacientes asmáticos de 12 a 75 años de edad (de 128 centros de investigación clínica en el estudio 1 y 104 centros del estudio 2) de Asia, Australia, América del Norte, América del Sur, Sudáfrica y Europa, cuyo asma estaba inadecuadamente controlada por dosis medianas a altas de terapia basada en corticosteroides inhalados y que tenían 400 eosinófilos por μl o más en sangre y una o más exacerbaciones en el año anterior. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) para recibir reslizumab intravenoso (3,0 mg/kg) o placebo cada 4 semanas durante 1 año mediante asignación aleatoria central computarizada (Castro, 2015). La variable primaria de eficacia clínica fue la frecuencia de exacerbaciones clínicas asmáticas a lo largo del año de tratamiento, definidas como un empeoramiento del cuadro que requiriese el uso sistémico de corticosteroides o un incremento superior al 100% en la dosis de corticosteroides inhalados durante al menos tres días o la hospitalización o visita clínica de urgencia acompañada de un empeoramiento de los signos clínicos y síntomas del asma. De los 2.597 pacientes examinados, 953 fueron asignados aleatoriamente para recibir reslizumab (n = 477 [245 en el estudio 1 y 232 en el estudio 2]) o placebo (n = 476 [244 y 232]).

En el primero de los estudios, el porcentaje de pacientes que experimentaron al menos una exacerbación asmática fue del 54,1% entre los tratados con placebo y del 37,6% con reslizumab, lo que supone una reducción del 50% (p < 0,0001). Asimismo, la variación del FEV1 (flujo espiratorio forzado en un segundo) experimentada a las 16 semanas fue de 0,110 vs 0,248 L (+0,137 L a favor de reslizumab; p < 0,001), la variación de la puntuación del cuestionario del control asmático fue de –0,676 vs –0,941 (–0,266; p = 0,0001), la del cuestionario de calidad de vida asmática fue de 0,695 vs 0,933 (+0,238; p = 0,0143) y la del recuento de eosinófilos fue de –0,118 vs –0,548 × 109/L (–0,466; p < 0,0001).

En el segundo estudio, el porcentaje de pacientes que experimentaron al menos una exacerbación asmática fue del 45,1 vs 25,4%, lo que supone una reducción del 59% (p < 0,0001). Por su parte, la variación del FEV1 fue de 0,094 vs 0,187 L (+0,093 L a favor de reslizumab; p = 0,037), la variación de la puntuación del cuestionario del control asmático fue de –0,660 vs –0,857 (–0,196; p = 0,0032), la del cuestionario de calidad de vida asmática fue de 0,777 vs 0,987 (+0,209; p = 0,0259) y la del recuento de eosinófilos fue de –0,076 vs –0,555 × 109/L (–0,479; p < 0,0001).

Desde el punto de vista de la seguridad, el reslizumab presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, con una incidencia de eventos adversos similar a la del placebo, fundamentalmente de carácter leve o moderado, y transitorios. Los eventos adversos más frecuentes fueron empeoramiento de los síntomas de asma (52% para el placebo y 40% para el reslizumab en el estudio 1; 51 vs 29% en el estudio 2), infecciones del tracto respiratorio (13 vs 16%; 7 vs 3%) y nasofaringitis (14 vs 11%; 24 vs 19%). Dos pacientes del grupo de reslizumab tuvieron reacciones anafilácticas; ambos respondieron al tratamiento estándar en el centro del estudio y se resolvieron, y los pacientes fueron retirados del estudio.

ASPECTOS INNOVADORES

El reslizumab es un anticuerpo monoclonal que se une selectivamente y con elevada afinidad a la interleucina 5 (IL-5), impidiendo su acoplamiento con el receptor y con ello las acciones de la IL-5 sobre el ciclo biológico de los leucocitos eosinófilos. Ha sido autorizado para el tratamiento adicional en pacientes adultos con asma eosinofílica grave insuficientemente controlada con el tratamiento con corticosteroides inhalados en dosis altas más otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento.

Los datos procedentes de dos ensayos clínicos controlados con placebo muestran que el empleo de reslizumab es capaz de reducir en torno al 54% la tasa de exacerbaciones en pacientes con cuadros graves de asma eosinofílica mal controlados con altas dosis de corticosteroides inhalados o incluso con sistémicos. A ello cabe agregar mejoras significativas en las puntuaciones de los cuestionarios de control asmático y calidad de vida asmática, así como una reducción del recuento de eosinófilos (–0,475.109/L). Aunque los datos clínicos disponible de pacientes mayores de 65 años son limitados, no parece que este tipo de pacientes responda peor que los adultos menores de 65.

Desde el punto de vista de la seguridad, el reslizumab presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, con una incidencia de eventos adversos similar a la del placebo, fundamentalmente de carácter leve o moderador, y transitorios. Los eventos adversos más frecuentemente descritos fueron empeoramiento de los síntomas de asma (52% para el placebo y 40% para el reslizumab en el estudio 1; 51 vs 29% en el estudio 2), infecciones del tracto respiratorio (13 vs 16%; 7 vs 3%) y nasofaringitis (14 vs 11%; 24 vs 19%).

La inflamación eosinofílica identifica un fenotipo de asma que representa el 40-60% de todos los casos, cuyo nivel de gravedad se correlaciona con la cantidad de eosinófilos en sangre y esputo. En estos pacientes, los eosinófilos activados, además de tener su apoptosis inhibida, contienen enzimas inflamatorias capaces de dañar el epitelio respiratorio y generan mediadores que amplifican la respuesta inflamatoria. Asimismo, son capaces de segregar leucotrienos, que juegan un papel importante en la fisiopatología del asma, al provocar broncoconstricción e hipersecreción de moco.

Hace aproximadamente un año fue incorporado el mepolizumab (Nucala®), un anticuerpo monoclonal contra la cadena α del receptor de la interleucina 5 (IL-5Rα), impidiendo las acciones de la IL-5 sobre el ciclo biológico de los leucocitos eosinófilos, autorizándose para el tratamiento adicional en pacientes adultos con asma eosinofílica refractaria grave. Aunque el reslizumab es un anticuerpo frente a la IL-5, y no frente a su receptor (IL-5R), el efecto biológico es el mismo, en tanto que ambos mecanismos inhabilitan la vía de la IL-5, que regula el ciclo biológico completo de los eosinófilos, desde su producción en la médula ósea hasta alcanzar el lugar donde se ha producido un proceso inflamatorio, de la producción a su reclutamiento, de la activación a la apoptosis.

Por estos motivos, parece razonable considerar al mepolizumab como el medicamento de referencia del grupo. Como suele ocurrir con los medicamentos que son cabeza de serie de nuevas líneas farmacológicas, no hay datos clínicos directamente comparativos por el momento, por lo que no queda más remedio que recurrir a las comparaciones indirectas de estudios clínicos realizados en condiciones y pacientes similares. En este sentido, los datos procedentes de dos ensayos clínicos controlados con placebo muestran que el empleo de mepolizumab (dosis mensuales de 100 mg SC) es capaz de reducir en torno al 50% la tasa de exacerbaciones en pacientes con cuadros graves de asma eosinofílica mal controlados con altas dosis de corticosteroides inhalados o incluso con sistémicos, así como en pacientes previamente tratados con omalizumab, reduciendo en algún grado las necesidades de utilización de corticosteroides sistémicos (Cuéllar, 2016). Como ocurre con reslizumab, el mepolizumab tiene una buena tolerabilidad general e incluso con una menor incidencia global de eventos adversos que el propio placebo.

Aunque las comparaciones indirectas solo pueden tener un carácter cualitativo, todo hace pensar que no hay diferencias sustanciales entre mepolizumab y reslizumab, ni tan siquiera en la frecuencia de administración (una vez cada cuatro semanas), aunque el segundo requiere la perfusión IV mientras que el primero es fácilmente administrado por vía subcutánea. En ambos casos, los potenciales respondedores al tratamiento son aquellos pacientes con persistente eosinofilia sistémica y en epitelio respiratorio, usuarios de altas dosis de corticosteroides en inhalación y sistémicos, con un inadecuado control de los síntomas, con un alto impacto sobre su calidad de vida y con varias exacerbaciones asmáticas al año que obligan a la hospitalización o la consulta de urgencia.

VALORACIÓN
RESLIZUMAB CINQAERO® (Teva)
Grupo Terapéutico (ATC): R03DX. APARATO RESPIRATORIO. Agentes contra padecimientos obstructivos de las vías respiratorias: otros.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento adicional en pacientes adultos con asma eosinofílica grave insuficientemente controlada con el tratamiento con corticosteroides inhalados en dosis altas más otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento.
SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

La pegaspargasa es una forma pegilada, de acción prolongada, del agente antineoplásico asparaginasa. El medicamento ha sido autorizado como parte del tratamiento antineoplásico combinado de la leucemia linfocítica aguda (LLA) en pacientes pediátricos desde recién nacidos hasta adolescentes de 18 años de edad, así como en pacientes adultos. La asparaginasa es la aminohidrolasa de L-asparagina, un enzima que escinde la asparagina en ácido aspártico y amoniaco. Las células leucémicas expresan niveles bajos de asparaginasa sintetasa, es decir, son deficitarias de asparaginasa, mientras que las células normales contienen altos niveles de asparaginasa sintetasa y son capaces de producir cantidades suficiente de asparaginasa para transformar la asparagina, por lo que las células leucémicas tienen una mayor sensibilidad al agotamiento de la asparagina extracelular lo que altera la síntesis de proteínas dependiente de asparagina y conduce a la muerte celular. Los datos clínicos indican que en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda que habían recaído y que son hipersensibles a la asparaginasa de E. coli, el tratamiento con pegaspargasa indujo una tasa de remisión completa del 41% como parte del régimen de inducción. Estos resultados han sido considerados clínicamente relevantes, especialmente teniendo en cuenta que los pacientes hipersensibles no pueden volver a ser tratados con asparaginasa nativa de E. coli. Además, los resultados obtenidos en los pacientes tratados en primera línea son también relevantes y similares a los obtenidos con asparaginasa nativa. Sin duda alguna, la pegaspargasa es un medicamento con una marcada toxicidad, aunque en general su incidencia y tipo son muy similares entre la pegaspargasa y la asparaginasa nativa, a la que hay que añadir el hecho de que se utiliza en combinación con regímenes quimioterápicos no menos tóxicos. En cualquier caso, es relevante que el perfil toxicológico difiera entre la población pediátrica (con predominio de reacciones ligadas a fenómenos de hipersensibilidad) y la adulta (con preponderancia de procesos trombóticos y hepáticas, aunque mayoritariamente corresponden a anomalías de los valores analíticos, sin manifestaciones clínicas). La pegilación es un proceso farmacéutico ampliamente utilizado para limitar y retrasar la eliminación orgánica de diferentes medicamentos biológicos, incrementando su permanencia, lo que permite reducir la frecuencia de la administración y adicionalmente mantener niveles más estables, lo que puede tener consecuencias clínicas muy relevantes. En el caso de la pegaspargasa, cabe agregar el hecho de reducir la inmunogenicidad de asparaginasa obtenida a partir de microrganismos (E. coli, Erwinia) y, con ello, tratar a pacientes en segunda línea (tras fracaso terapéutico) que sea hipersensibles a la asparaginasa nativa. Esto último, junto con la mejora de la pauta posológica (3 dosis por semana a una dosis cada dos semanas), supone una mejora significativa aunque, obviamente, no implica ningún cambio sustancial en el enfoque terapéutico actual de la leucemia linfoblástica aguda.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La leucemia aguda es un cuadro neoplásico que afecta específicamente a las células hemopoyéticas de tipo pluripotencial (células madre). Es decir, se trata de una expansión de un clon de células linfoides que se ha malignificado. Se pueden clasificar en dos grandes grupos de leucemias: linfoblásticas o linfocíticas agudas (LLA) y mieloblásticas o mieloides agudas (LMA), también conocidas, por contraposición a las anteriores, como leucemias no linfoblásticas agudas (LNLA). No obstante, la leucemia aguda es una condición infrecuente, con una incidencia global anual de 4 casos por cada 100.000 habitantes. Aunque la incidencia de la leucemia mieloblástica aguda (LMA) es similar a la de la leucemia linfoblástica aguda (LLA), la frecuencia de ellas varía notablemente con la edad. En este sentido, la LMA constituye el 80-85% de las leucemias agudas del adulto, mientras que esta proporción es la que corresponde a la LLA en los niños. De hecho, la leucemia linfoblástica aguda es la forma más frecuente de cáncer en la infancia; en cambio, en adultos representa menos del 20% de los casos de leucemia aguda y menos del 1% de las enfermedades neoplásicas.

La leucemia linfoblástica aguda representa el 80% de los casos de leucemia acuda en niños y el 20% de todos los casos de leucemia. La incidencia es mayor en niños, siendo máxima entre los 2 y 3 años (por encima de 9:100.000) reduciéndose posteriormente (3:100.000 a los 8 años y menos a medida que progresa la edad), aunque vuelve a aumentar a partir de los 50 años de edad (2:100.000). Afecta a un número ligeramente superior de niños que de niñas. Su incidencia es mayor en la raza blanca que en la negra. Si bien los hermanos de los niños leucémicos exhiben un riesgo ligeramente mayor de desarrollar la enfermedad, la incidencia es relativamente baja (no más de 1:500). En la Unión Europea, la incidencia global es de 1,3:100.000 habitantes, con aproximadamente 5.600 nuevos casos por año; en España, la incidencia anual de LLA en adultos es de 3 nuevos casos por millón de habitantes y año.

En la leucemia linfoblástica aguda las células malignas han perdido su capacidad para madurar y diferenciarse, sustituyendo de forma gradual a las células hematopoyéticas normales. La causa del deterioro genético de las células neoplásicas linfoides no es única, sino más bien es el resultado de múltiples de eventos diferentes y separados. Los factores más habitualmente implicados en el desarrollo de la leucemia aguda son la radiación ionizante, los medicamentos y productos químicos contaminantes, anomalías citogenéticas y oncogenes, enfermedades genéticas concomitantes y virus.

De todos ellos, sin duda, el factor más frecuentemente relacionado con la leucemia linfoblástica aguda es la existencia de anomalías cromosómicas, presentes en más del 70% de los casos. Se trata mayoritariamente de translocaciones, es decir, “intercambios” de una parte de un cromosoma con la de otro cromosoma1. Son diversos los genes potencialmente implicados, aunque todos ellos están, de una u otra manera, relacionados con la regulación del crecimiento celular.

De todas ellas, una de las más comunes, especialmente en los adultos con peor pronóstico de la enfermedad, es la t(9;22), conocida como cromosoma Filadelfia (Ph1-positivo o Ph+), consistente en un cromosoma 22, al que le falta aproximadamente el 50% del material genético de su brazo largo, como consecuencia de una translocación recíproca con el cromosoma 9. El cromosoma Philadelphia no es una alteración exclusiva de la leucemia linfoblástica aguda, sino que se observa en otras formas de leucemia y, muy particularmente, en la leucemia linfocítica crónica.

La principal consecuencia de la alteración citogenética es la formación del gen denominado BCR/ABL, resultado de la fusión de los genes BCR del cromosoma 22 y el ABL del cromosoma 9. El ABL (Abelson) es un protooncogén que está localizado en el brazo largo del cromosoma 9 de todas las células normales, y es responsable de codificación de una proteína de 140 kD (p140) que se expresa en todas las células y tiene una actividad tirosin fosfocinasa débil, cuya función fisiológica se desconoce todavía. Por su parte, el producto del gen BCR (breakpoint cluster region) normal es una proteína tirosín cinasa anormal que desempeña un papel fundamental en la patogenia de los cuadros leucémicos y concretamente para el desarrollo de la alteración funcional de las células hemopoyéticas normales, al inhibir la apoptosis y, por lo tanto, facilitar la expansión del clon leucémico. Otras anomalías genéticas presentes en pacientes con determinadas formas leucemia linfoblástica aguda son la t(9;11) y la t(8;14).

Además de la existencia de anomalías cromosómicas, existen otros factores etiológicos relacionados con la leucemia linfoblástica aguda, como son los medicamentos o tóxicos ambientales, y la presencia concomitante de enfermedades de origen genético. Entre los primeros, diversos fármacos citotóxicos e inmunosupresores usados para el tratamiento de condiciones tanto malignas como no malignas incrementan el riesgo de experimentar una transformación leucémica, siendo este riesgo proporcional a la dosis y a la duración del tratamiento y más elevada con los agentes alquilantes (melfalán, ciclofosfamida, etc.) y aun mayor cuando la quimioterapia se combina con la radioterapia. Por su parte, los tóxicos más habitualmente relacionados con cuadros de leucemia linfoblástica aguda son hidrocarburos aromáticos empleados como disolventes, tales como benceno, tolueno, xileno y naftaleno; también algunos pesticidas han sido asociados, al igual que determinados colorantes y tóxicos de origen industrial. Entre las enfermedades genéticas que predisponen a la leucemia linfoblástica aguda pueden citarse al síndrome de Down, anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia, síndromes de Klinefelter y la osteogenénesis imperfecta.

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) se divide habitualmente en tres formas (L1 a L3), según el tamaño de los blastos, la cantidad de citoplasma, la variabilidad del tamaño y formas celulares, así como por la forma del núcleo y el número de nucléolos presentes. En la variedad L1, la más frecuente en el niño, los linfoblastos son pequeños, con escaso citoplasma, nucléolos no visibles o de difícil visualización, aspecto monomorfo de la médula ósea. Por su parte, la L2 es la variante más frecuente en el adulto y está constituida por blastos grandes, con abundante citoplasma y nucléolos visibles. Hay una doble población celular en médula ósea, pudiendo encontrar linfoblastos pequeños, del tipo L1. Finalmente, la variedad L3, es citomorfológicamente idéntica a las células del linfoma de Burkitt. Se trata de una variante de leucemia linfoblástica aguda de células B, con translocación t(8;14).

En realidad, se trata de una enfermedad heterogénea en la cual la transformación y expresión clonal puede ocurrir a diferentes etapas de la diferenciación linfoide. Por ello, la anterior clasificación está muy simplificada, ya que existen diferentes subtipos inmunológicos. El desarrollo de anticuerpos monoclonales y policlonales a partir de antígenos celulares relacionados con la diferenciación celular (CD) permite hacer una clasificación inmunológica de las leucemias. Los antígenos de diferenciación celular (CD), asociados con el linaje celular, expresados en los blastos linfoides de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de la infancia, caracterizan el inmunofenotipo de la LLA de linaje T (CD7+, CD3+), del linaje B (CD19+, CD22+, CD79+).

El objetivo del tratamiento es conseguir la remisión completa de la enfermedad a nivel molecular (ausencia de enfermedad empleando técnicas capaces de detectar alteraciones moleculares). La primera fase del tratamiento consiste en la inducción a la remisión mediante quimioterapia intensiva, con el objetivo de lograr que desaparezcan las células leucémicas de la sangre y la médula ósea permitiendo la producción normal del resto de células sanguíneas. Se considera que un paciente ha alcanzado la remisión completa cuando la cifra de linfoblastos en la médula ósea es inferior al 5%. Tras la remisión completa, comienza el tratamiento de consolidación/intensificación con la finalidad de reducir la enfermedad residual. Finalmente, la tercera fase es de mantenimiento (en torno a dos años) y tiene como objetivo destruir toda célula leucémica restante que pudiera reproducirse a largo plazo y producir una recaída.

Es fundamental la aplicación de medidas de soporte estrictas, con hidratación abundante, antieméticos y el uso de alopurinol o rasburicasa para prevenir el síndrome de lisis tumoral. Otro de los pilares básicos del tratamiento es la prevención de recaídas neuromeníngeas en todos los pacientes a través de la administración de tratamiento intratecal.

En los pacientes con un elevado riesgo de recaída de la enfermedad, o tras una recaída, está indicada la realización de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (médula ósea, sangre periférica o sangre de cordón umbilical) a partir de un donante compatible (trasplante alogénico), idealmente un hermano histocompatible o, en su defecto, un donante voluntario no emparentado o una unidad de sangre de cordón umbilical. Por el contrario, no es frecuente recurrir al trasplante autólogo (del propio paciente) de progenitores hematopoyéticos, debido al alto riesgo de recaída tras el mismo.

El tratamiento quimioterápico de la leucemia linfoblástica aguda consiste en el empleo de combinaciones de dexametasona o prednisolona con diversos tipos de antineoplásicos, siendo los más comúnmente utilizados en esta indicación la daunorubicina, vincristina, metotrexato, ciclofosfamida, citarabina y asparaginasa, frecuentemente en combinaciones de dos a cuatro agentes. Produce excelentes resultados en una gran proporción de pacientes, con una tasa de mielosupresión aceptable. Es recomendable una terapia de mantenimiento continuado durante 2 años, con el fin de reducir el riesgo de recurrencia.

Prácticamente la totalidad de los niños con diagnóstico de LLA alcanzan remisiones iniciales completas tras cuatro a seis semanas de tratamiento y se estima que alrededor del 80% de los niños pueden curarse. En el caso de ausencia de recaída dentro de los tres años siguientes a la conclusión de la terapia, las posibilidades de curación completa son elevadas. Con todo, es necesario realizar un tratamiento profiláctico neurológico, generalmente a base de radioterapia craneal y la administración intratecal de metotrexato, con el fin de evitar el secuestro meníngeo de las células leucémicas, dado que éstas puedan cruzar la barrera hematoencefálica, pero la mayor parte de los agentes antineoplásicos no.

Los tratamientos preventivos de recaídas suelen consistir en la repetición de ciclos intensivos de quimioterapia, asociados en ocasiones a trasplante alogénico o autólogo de médula ósea. Sin embargo, el trasplante de células madre hematopoyéticas es una opción solo recomendable para los pacientes de muy alto riesgo (por ejemplo, la LLA con presencia del cromosoma Filadelfia positivo) o aquellos que desarrollan una recaída precoz a nivel medular.

En general, los niños responden muy bien al tratamiento, con índices de remisión completa cercanos al 99%, de los cuales un 80% son curados tras tratamientos quimioterápicos posteriores a la remisión. Las respuestas en adultos no son tan buenas como en los niños, con porcentajes de curación del 80%, aunque solo un 40% llegan a alcanzar periodos prolongados libres de enfermedad. Los factores que condicionan un pronóstico desfavorable son:

• Leucocitos: > 50.000/ml al diagnóstico.
• Edad: < 2 o > 10 años.
• Fenotipos: pro-B, pre-T y T maduro.
• Sexo: masculino.
• Hipoploidía.
• Alteraciones citogenéticas: t(9;22) o BCR/ABL; t(4;11) o MLL; t(8;14); t(1;19)E2A-PBX1; etc.
• No alcanzar remisión completa citológica con el primer ciclo de tratamiento.
• Respuesta lenta al tratamiento con enfermedad mínima residual positiva: ≥ 1% por citometría de flujo en el día +14 después de iniciado el tratamiento.

La intensidad y rapidez de la respuesta al tratamiento inicial ha demostrado ser a lo largo de los años el factor pronóstico de mayor influencia. La persistencia en número igual o superior a 1.000/µl blastos circulantes después de 7 días de tratamiento con prednisona y la administración de una inyección de metotrexato intratecal es factor de mal pronóstico; los pacientes con mala respuesta tienen una probabilidad de supervivencia inferior al 40%. Otro criterio es el de la persistencia de blastos en médula ósea el día 15 de tratamiento; una persistencia de 10% o más blastos es indicativa de alto riesgo. Finalmente, la persistencia de 5% o más blastos en médula ósea tras 5 semanas de tratamiento es indicativa de un pronóstico muy pobre.

ACCIÓN Y MECANISMO

La pegaspargasa es una forma pegilada, de acción prolongada, del agente antineoplásico asparaginasa. El medicamento ha sido autorizado como parte del tratamiento antineoplásico combinado de la leucemia linfocítica aguda (LLA) en pacientes pediátricos desde recién nacidos hasta adolescentes de 18 años de edad, así como en pacientes adultos.

La asparaginasa es la aminohidrolasa de L-asparagina, un enzima que escinde la asparagina en ácido aspártico y amoniaco. Las células leucémicas expresan niveles bajos de asparaginasa sintetasa, es decir, son deficitarias de asparaginasa, mientras que las células normales contienen altos niveles de asparaginasa sintetasa y son capaces de producir cantidades suficiente de asparaginasa para transformar la asparagina, por lo que las células leucémicas tienen una mayor sensibilidad al agotamiento de la asparagina extracelular lo que altera la síntesis de proteínas dependiente de asparagina y conduce a la muerte celular. De hecho, los niveles de asparaginasa son utilizados como un marcador subrogado para la concentración de asparagina que demuestra una relación inversa con la anterior, y como tal, se han usado con frecuencia en la población pediátrica para determinar el grado de agotamiento de la asparagina. Los niveles de actividad de la asparaginasa sérica ≥0,1 UI/ml se consideran adecuados para el agotamiento de la asparagina en las células leucémicas en la práctica clínica.

ASPECTOS MOLECULARES

La pegaspargasa es una forma pegilada de asparaginasa. La asparaginasa se extrae de la Escherichia coli y otras bacterias (Serratia marcescens, Erwinia spp). El proceso de pegilación mediante la unión de varias cadenas poliméricas de monometoxipolietilenglicol [CH3(CH2CH2O)nOH] (PEG) de 5 kDa, hasta completar un peso molecular total aproximado de 34.592 Da.

La PEGilación permite prolongar el tiempo de residencia en el cuerpo de la asparaginasa, manteniendo su plena capacidad enzimática, incrementado la estabilidad molecular y disminuyendo la proteólisis y excreción renal. La semivida de eliminación de la pegaspargasa es unas cinco veces mayor que la asparaginasa nativa de Escherichia coli y hasta nueve de la procedente de Erwinia spp, lo que permite pasar de una pauta posológica de tres administraciones por semana (asparaginasa) a una cada 2-4 semanas (pegaspargasa)

La conjugación de PEG con una proteína generalmente aumenta su semivida de eliminación, reduce el reconocimiento de la proteína por el sistema inmune, aumenta su resistencia al ataque por enzimas proteolíticos y mejora su solubilidad y estabilidad. Estos fenómenos son debidos a la expansión del radio hidrodinámico del conjugado proteína-PEG, como consecuencia de la capacidad del PEG de coordinar numerosas moléculas de agua y de la alta flexibilidad de su cadena polimérica.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la pegaspargasa han sido adecuadamente contrastadas para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda, tanto de primera línea (pacientes recién diagnosticados y nunca tratados por su enfermedad, población no hipersensible) como el tratamiento de segunda línea (pacientes con una recaída/fracaso terapéutico). En el contexto de un tratamiento de segunda línea, la pegaspargasa ha sido evaluada tanto en pacientes hipersensibles como no hipersensibles a las formas nativas (Escherichia coli) de asparaginasa (EMA, 2016).

El estudio principal CCG-1962 evalúo el uso de pegaspargasa en el tratamiento de primera línea (no tratados previamente; población no hipersensible) sobre 118 pacientes pediátricos de 1 a 9 años con leucemia linfoblástica aguda de riesgo estándar. Se trata de un estudio piloto de fase 2, aleatorizado y abierto, realizado como un subestudio del ensayo CCG-1952 con el fin de investigar si la pegaspargasa es capaz de inducir una formación de anticuerpos más baja que la asparaginasa nativa de E. coli en pacientes previamente no tratados.

Los pacientes recibieron pegaspargasa en dosis de 2.500 UI/m2 (IM) el día 3 de la fase de inducción de 4 semanas y el día 3 de cada una de las dos fases de intensificación diferida (ID) de 8 semanas. La asparaginasa natural de E. coli se administró por vía intramuscular a una dosis de 6.000 unidades/m2 tres veces a la semana en 9 dosis durante la fase de inducción y en 6 dosis en cada una de las fases de intensificación diferida. Como variable primaria de eficacia se determinó la tasa de supervivencia sin episodios2 (event-free survival; EFS) en diferentes momentos del seguimiento (a los 3, 5 y 7 años); como variable co-primaria se estableció la tasa de anticuerpos anti-asparaginasa3.

El patrón de agotamiento de la asparagina fue bastante similar en todas las fases del tratamiento, y para ambas asparaginasas. Las tasas de supervivencia libre de eventos (EFS) en el grupo pegaspargasa vs el grupo nativo de asparaginasa de E. coli fueron del 83 vs 79% (a los 3 años), 78 vs 73% (5 años) y 75 vs 66%, sin que las diferencias fueran estadísticamente significativas, aunque este estudio no fue específicamente diseñado para detectar tales diferencias entre los grupos de tratamiento. Por su parte, la tasa de anticuerpos anti-asparaginasa durante la inducción fue de 1,3 con pegaspargasa y de 2,3 con la asparaginasa natural de E. coli, sin que las diferencias entre ambos brazos de tratamiento tampoco alcanzasen la significación estadística.

Con respecto al uso de pegaspargasa frente a la asparaginasa nativa en el tratamiento de segunda línea, el estudio ASP-304 fue el más relevante, en el que se compararon pegaspargasa vs asparaginasa nativa en combinación con agentes estándar como segunda terapia de inducción en niños con leucemia linfoblástica aguda en recaída de médula ósea. Los pacientes sin antecedentes de hipersensibilidad a la asparaginasa nativa (E. coli) fueron asignados al azar a recibir pegaspargasa 2.500 UI / m2 IM (2 dosis totales: días 1 y 15) o asparaginasa nativa derivada de E. coli 10.000 UI/m2 IM (12 dosis totales: 3 veces por semana durante 26 días). En caso de hipersensibilidad conocida a la enzima nativa, los pacientes fueron directamente asignados al tratamiento con pegaspargasa.

Las respuestas objetivas fueron registradas en el día 35 por los investigadores con los siguientes criterios: Remisión completa: médula M1 (< 5% de blastos) y parcial: médula M2 (≥ 5 a ≤ 25% blsatos). Un total de 76 pacientes participaron en el estudio (47 varones, 29 mujeres). De éstos, 16 completaron el estudio; los restantes fueron apartados por enfermedad progresiva (n = 27), recaída (n = 18), trasplante de médula ósea (n = 7), muerte (n = 4), toxicidad inaceptable (n = 3), rechazo de la terapia adicional (n = 1). Cuarenta pacientes fueron asignados directamente a pegaspargasa y otros 19 fueron asignados aleatoriamente es esta terapia; diecisiete pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con asparaginasa E. coli nativa intramuscular.

Los resultados mostraron unas tasas de remisión completas del 41% en los pacientes hipersensibles asignados directamente a pegaspargasa, el 39% en los pacientes no hipersensibles asignados aleatoriamente a pegaspargasa y el 47% en los pacientes asignados al azar en el brazo de tratamiento con asparaginasa. Considerando globalmente las respuestas completas y parciales, los resultados fueron del 54, 56 y 47%, respectivamente, sin que las diferencias fueran estadísticamente significativas. Considerando la titulación de anticuerpos anti-asparaginasa, las tasas de respuesta completa los días 0 y 28 fueron del 43 vs. 23% (titulación baja vs alta) el día 0 y del 50 vs. 29% el día 28.

El estudio ASP-001C/003C fue un ensayo abierto de pegaspargasa en el tratamiento de pacientes en recidiva con trastornos hematológicos malignos, incluyendo pacientes en recaída con leucemia linfoblástica aguda con hipersensibilidad documentada a otras formas de asparaginasa, leucemia indiferenciada aguda u otros trastornos hematológicos que, en opinión del investigador, podrían beneficiarse del tratamiento con Oncaspar®. Se administró pegaspargasa a una dosis de 2.000 UI/m2 IM como agente único o en terapia de combinación para inducir la remisión durante la inducción.

Un total de 41 pacientes fueron incluidos en el estudio, con edades comprendidas entre 1 y 66 años de edad, de los 34 tenían un diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda, de los que 29 tenían hipersensibilidad a otras formas de asparaginasa. Entre estos últimos, 11 pacientes fueron evaluados para la respuesta durante la inducción. De ellos, 3 pacientes lograron remisión completa (27%), 1 paciente con remisión parcial (9%), 1 paciente con mejoría hematológica (9%) y 2 pacientes con eficacia terapéutica (18%). Durante la fase de mantenimiento se evaluaron 19 pacientes, de los que 17 pacientes obtuvieron una remisión completa (89%).

Las toxicidades más frecuentes en el estudio principal (ASP-304) de la indicación de tratamiento en segunda línea fueron hepatotoxicidad y coagulopatía, la mayoría de las cuales fueron anomalías de laboratorio sin manifestaciones clínicas. Asimismo, se observó una alta incidencia de hipoproteinemia durante la terapia de inducción. Un 83% de los pacientes directamente asignados a pegaspargasa tuvieron un total de 75 experiencias adversas relacionadas con fármacos con una duración media de 13,5 días, siendo las más frecuentes (< 5%) aumento de la SGPT (45%), hipoproteinemia (40%), disminución del fibrinógeno (30%), aumento del tiempo de tromboplastina parcial (15%), hiperbilirrubinemia (15%), fiebre (8%) y reacciones alérgicas. En general, las incidencias y tipos de eventos tóxicos en los estudios relativos al tratamiento de primera línea fueron muy similares entre la pegaspargasa y la asparaginasa nativa. Las infecciones fueron los eventos más relevantes. En el estudio CCG-1962, un 4,2% de los pacientes experimentaron una reacción adversa grave (3 pacientes con pegaspargasas y 2 con asparaginasa nativa), informándose de coagulopatía, pancreatitis, disfunción neurológica y dolor en los pies, de grado 3/4.

ASPECTOS INNOVADORES

La pegaspargasa es una forma pegilada, de acción prolongada, del agente antineoplásico asparaginasa. El medicamento ha sido autorizado como parte del tratamiento antineoplásico combinado de la leucemia linfocítica aguda (LLA) en pacientes pediátricos desde recién nacidos hasta adolescentes de 18 años de edad, así como en pacientes adultos. La asparaginasa es la aminohidrolasa de L-asparagina, un enzima que escinde la asparagina en ácido aspártico y amoniaco. Las células leucémicas expresan niveles bajos de asparaginasa sintetasa, es decir, son deficitarias de asparaginasa, mientras que las células normales contienen altos niveles de asparaginasa sintetasa y son capaces de producir cantidades suficiente de asparaginasa para transformar la asparagina, por lo que las células leucémicas tienen una mayor sensibilidad al agotamiento de la asparagina extracelular lo que altera la síntesis de proteínas dependiente de asparagina y conduce a la muerte celular.

La eficacia y la seguridad clínicas de la pegaspargasa han sido adecuadamente contrastadas para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda, tanto de primera línea (pacientes recién diagnosticados y nunca tratados por su enfermedad, población no hipersensible) como el tratamiento de segunda línea (pacientes con una recaída/fracaso terapéutico). En el contexto de un tratamiento de segunda línea, la pegaspargasa ha sido evaluada tanto en pacientes hipersensibles como no hipersensibles a las formas nativas (Escherichia coli) de asparaginasa.

En el tratamiento de primera línea (no tratados previamente; población no hipersensible), las tasas de supervivencia libre de eventos (EFS) en el grupo pegaspargasa frente al grupo tratadp con asparaginasa de E. coli fueron del 83 vs 79% (a los 3 años), 78 vs 73% (5 años) y 75 vs 66%, sin que las diferencias fueran estadísticamente significativas. Por su parte, la tasa de anticuerpos anti-asparaginasa durante la inducción fue de 1,3 con pegaspargasa y de 2,3 con la asparaginasa natural de E. coli, sin que las diferencias entre ambos brazos de tratamiento tampoco alcanzasen la significación estadística.

Con respecto al uso de pegaspargasa frente a la asparaginasa nativa en el tratamiento de segunda línea, las tasas de remisión completas encontradas fueron del 41/39% con pegaspargasa (pacientes hipersensibles/no hipersensibles a asparaginasa nativa) vs 47% en los pacientes no hipersensibles a asparaginasa nativa, aunque considerando globalmente las respuestas completas y parciales, los resultados fueron del 54/56% y 47%, respectivamente, sin que las diferencias sean estadísticamente significativas.

Sin duda alguna, la pegaspargasa es un medicamento con una marcada toxicidad, aunque en general su incidencia y tipo son muy similares entre la pegaspargasa y la asparaginasa nativa, a la que hay que añadir el hecho de que se utiliza en combinación con regímenes quimioterápicos no menos tóxicos. En cualquier caso, es relevante que el perfil toxicológico difiera entre la población pediátrica (con predominio de reacciones ligadas a fenómenos de hipersensibilidad) y la adulta (con preponderancia de procesos trombóticos y hepáticas, aunque mayoritariamente corresponden a anomalías de los valores analíticos, sin manifestaciones clínicas).

Los datos clínicos indican que en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda que habían recaído y que son hipersensibles a la asparaginasa de E. coli, el tratamiento con pegaspargasa indujo una tasa de remisión completa del 41% como parte del régimen de inducción. Estos resultados han sido considerados clínicamente relevantes, especialmente teniendo en cuenta que los pacientes hipersensibles no pueden volver a ser tratados con asparaginasa nativa de E. coli (EMA, 2016). Además, los resultados obtenidos en los pacientes tratados en primera línea son también relevantes y similares a los obtenidos con asparaginasa nativa.

La pegilación es un proceso farmacéutico ampliamente utilizado para limitar y retrasar la eliminación orgánica de diferentes medicamentos biológicos, incrementando su permanencia, lo que permite reducir la frecuencia de la administración y adicionalmente mantener niveles más estables, lo que puede tener consecuencias clínicas muy relevantes. En el caso de la pegaspargasa, cabe agregar el hecho de reducir la inmunogenicidad de asparaginasa obtenida a partir de microrganismos (E. coli, Erwinia) y, con ello, tratar a pacientes en segunda línea (tras fracaso terapéutico) que sea hipersensibles a la asparaginasa nativa. Esto último, junto con la mejora de la pauta posológica (3 dosis por semana a una dosis cada dos semanas), supone una mejora significativa aunque, obviamente, no implica ningún cambio sustancial en el enfoque terapéutico actual de la leucemia linfoblástica aguda.

VALORACIÓN
PEGASPARGASA ONCASPAR® (Baxalta)
Grupo Terapéutico (ATC): L01XE. AGENTES ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOMODULADORES. Otros agentes antineoplásicos.
Indicaciones autorizadas: Como parte del tratamiento antineoplásico combinado de la leucemia linfocítica aguda (LLA) en pacientes pediátricos desde recién nacidos hasta adolescentes de 18 años de edad, así como en pacientes adultos.
INNOVACIÓN moderada. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

Cabozantinib es un inhibidor múltiples receptores de tipo tirosina cinasa implicados en el crecimiento tumoral y la angiogénesis, la remodelación ósea patológica, la quimiorresistencia y la progresión metastásica del cáncer, especialmente receptores de MET y VEGF. Asimismo, inhibe otras tirosina cinasas, como el receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, el receptor del factor de células madre (KIT), TRKB, la tirosina cinasa 3 tipo Fms (FLT3) y TIE-2. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado en adultos después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular VEGF). La eficacia y la seguridad clínicas del cabozantinib han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante un ensayo clínico de fase 3, abierto, aleatorizado y controlados con everolimús (METEOR), comparándolos en pacientes con carcinoma renal de células claras avanzado cuya enfermedad había progresado durante o después de un tratamiento previo con inhibidores de la tirosina cinasa activos sobre VEGFR (VEGFR-TKI). Los resultados mostraron que cabozantinib es prolonga el tiempo de supervivencia sin progresión tumoral en 3,6 meses más que everolimús (7,4 vs 3,8); una prolongación que, aunque modesta, es clínicamente relevante dadas las características de este tipo de pacientes. Además, el cabozantinib demostró una reducción estadísticamente significativa del 34% en la tasa de muerte en comparación con el everolimús, con una supervivencia global media de 21,4 vs 16,5 meses, lo que implica una mejora de 4,9 meses. Los eventos adversos emergentes durante el tratamiento fueron más frecuentes con cabozantinib que con everolimús. En este sentido, los más comunes de grado 3 o superior fueron hipertensión (15 vs 4% en el grupo everolimús), diarrea (13 vs 2%), fatiga (11 vs 7%) y síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (8 vs 1%). Por otro lado, un mayor porcentaje de pacientes tratados con cabozantinib precisaron reducciones de dosis e interrupción de tratamiento en relación a everolimús, si bien el balance beneficio/riesgo de cabozantinib es considerado como aceptable, ya que la mayoría de los eventos adversos respondieron a tratamiento estándar o a reducción de la dosis. En definitiva, el cabozantinib es una alternativa más eficaz – aunque algo más tóxica – que el everolimús. Actualmente, en este sentido, puede considerarse como un tratamiento de referencia en este tipo de pacientes, aunque cabe indicar que el cabozantinib no se ha evaluado en pacientes con metástasis cerebrales, considerando que la segunda causa de metástasis cerebrales son tumores de células renales. Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico, el uso de cabozantinib se debe considerar como una alternativa a nivolumab en la misma línea de tratamiento, siendo ambos opciones preferentes frente a everolimús o axitinib.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Los tumores de riñón suponen alrededor del 3% de la incidencia global enfermedades neoplásicas a escala mundial, siendo responsables de un porcentaje similar de las muertes de origen tumoral. El carcinoma de células renales es la forma más común de cáncer renal. Mayoritariamente (75-80%), se trata de adenocarcinomas del parénquima que recubre los túbulos renales, en tanto que el resto afecta a la pelvis renal, fundamentalmente carcinomas de células transicionales. Anualmente se diagnostican alrededor de más de 65.000 nuevos casos de carcinoma de células renales en la Unión Europea, con una prevalencia quinquenal de unos 230.000 casos, produciéndose cerca de 30.000 muertes relacionadas con él. En España se diagnostican cerca de 7.000 nuevos casos cada año. A nivel mundial, la incidencia anual roza los 300.000 casos.

Se suele presentar a partir de los 50 años de edad (70-75% de los casos), con una edad media en el momento del diagnóstico de 64 años, siendo la incidencia doble en hombres que en mujeres. El 30% de los nuevos diagnósticos se producen ya en fase metastásica; por otro lado, un 20-40% de los cuadros diagnosticados en fases tumorales localizadas acabarán desarrollando metástasis.

Los factores de riesgo más importantes para el desarrollo del adenocarcinoma renal son el tabaquismo y la obesidad, así como la enfermedad quística renal asociada a la diálisis. Asimismo, determinadas profesiones como la metalurgia, los pintores y los bomberos tienen una mayor asociación con esta forma de cáncer. El carcinoma renal se clasifica en función del tipo celular y el patrón de crecimiento (acinar, papilar o sarcomatoide). Frecuentemente, el tumor de renal tiene más de un tipo celular, aunque es el tipo predominante el que determina la clasificación de la neoplasia. Un 2-4% de los casos tienen un origen hereditario y su forma más conocida es la asociada al síndrome de Von Hippel-Lindau1.

Entre los cinco tipos principales de carcinoma de células renales el carcinoma de células claras es la forma más común (80%), siendo el carcinoma renal papilar o cromofílico el segundo tipo más común (10-15%). Estos cánceres forman dedos pequeños o papilas, parecidos a proyecciones, en parte o incluso distribuido por todo el tumor. Por su parte, el carcinoma renal de células cromófobas es el tercer tipo más común (5%), consistente en células pálidas, como el de células claras, aunque son mucho más grandes y con ciertas particularidades. El cuarto tipo es el carcinoma renal del túbulo colector, muy raro, cuya característica principal consiste en que las células cancerosas forman conductos irregulares. Finalmente, el restante 5% de los cánceres renales tienen una apariencia que no corresponde a ninguna de las otras categorías mencionadas.

El comportamiento y la evolución del adenocarcinoma de riñón son poco predecibles e incluso se han descrito remisiones espontáneas; asimismo, en algunas ocasiones el tumor no llega a expresarse clínicamente y pasa desapercibido. No obstante, en muchos casos, el tumor acaba con la vida del paciente en un periodo relativamente corto de tiempo. Entre un 20% y un 30% de los pacientes presentan metástasis en el momento del diagnóstico y otro 10-30% son portadores de micrometástasis que se manifestarán en un intervalo de tiempo variable tras la nefrectomía radical. El tumor crece de forma local, invadiendo las estructuras renales y los tejidos de alrededor. La diseminación a distancia suele producirse por vía sanguínea, haciendo metástasis fundamentalmente en pulmón, hígado, cápsula suprarrenal, hueso y cerebro.

El pronóstico empeora con la edad y conforme aumenta el tamaño tumoral, debido a la infiltración de los órganos vecinos y formación de metástasis distales. Los tumores confinados al riñón tienen un buen pronóstico, con una supervivencia a los cinco años en torno al 80%, que alcanza el 90% en los pacientes con tumores de un tamaño inferior a 5 cm en el momento del diagnóstico, aunque este porcentaje desciende al 50-60% en aquellos con mayor tamaño. Si hay afectación extrarrenal próxima, hacia la vena cava o los ganglios linfáticos locales, la supervivencia a los cinco años es del 40-50%, pero desciende por debajo del 15% (8-23%) en los pacientes con metástasis distales. Las localizaciones más comunes de las metástasis de origen renal son pulmones, mediastino, huesos, hígado y cerebro; de hecho, entre los tumores sólidos, el carcinoma de células renales es el segundo en frecuencia en cuanto a metástasis cerebrales.

La aparición tardía de recaídas tras la nefrectomía en muchos de los pacientes con tumores localmente localizados, así como de estabilizaciones prolongadas y de remisiones ocasionales de la enfermedad en ausencia de tratamientos sistémicos, sugiere un papel particularmente relevante de los mecanismos inmunitarios en la regulación del crecimiento celular en este tipo tumoral.

Una de las características típicas del carcinoma de células renales es la inactivación de la proteína supresora tumoral von Hippel-Landau (VHL), que se traduce en una desregulación de la vía de señalización del Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF, vascular endotelial growth factor). Los diversos tipos de receptores del VEGF (VEGFR) contienen dominios intracelulares consistentes en tirosina cinasas y su activación – especialmente a través del VEGFR-2 – promueve el crecimiento de vasos sanguíneos en los tumores sólidos (neoangiogénesis). Otras vías de señalización bioquímicas que aparecen frecuentemente alteradas en las células de los carcinomas de células claras renales deficientes de VHL son MET y AXL.

El supresor tumoral VHL se inactiva por mutación o silenciamiento epigenético en aproximadamente el 80% de los casos esporádicos de carcinoma renal de células claras (CRCC). La deficiencia de VHL en CRCC impulsa la angiogénesis, la invasión local y la metástasis mediante la activación de la respuesta hipóxica regulada por el factor inducible por hipoxia (hypoxia-inducible factor, HIF). A concentraciones bajas de oxígeno, los factores de transcripción HIF1α/HIF2α inducen la expresión de genes de respuesta hipóxica incluyendo factores angiogénicos tales como VEGF y PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas; Platelet-derived Growth Factor), proteínas pro-invasoras que promueven la transición epitelial-mesenquimal y enzimas que facilitan el metabolismo anaeróbico. En condiciones normales (normoxia), VHL canaliza a HIF1α/HIF2α para su degradación dependiente de ubiquitina por el proteasoma. Sin embargo, la pérdida de la función VHL conduce a la estabilización de los factores de transcripción HIF y la consiguiente expresión de sus genes diana. En células tumorales deficientes en VHL y células endoteliales, el HIF2α es considerado como el principal regulador positivo de la tumorigénesis y la angiogénesis. Precisamente, la activación de la señalización de VEGFR y PDGF como resultado de la deficiencia de VHL subyace a la actividad clínica de agentes antiangiogénicos en CRCC.

MET (c-Met) es la proteína receptora – se trata también de una tirosina cinasa – del factor de crecimiento de hepat ocitos (hepatocyte growth factor, HGF), el cual induce la activación del gen GAB1, que codifica la proteína 1 asociada a GRB2, la cual es un importante mediador de la tubulogénesis celular y juega un papel central en el crecimiento, transformación y apoptosis celular. MET se expresa normalmente las células de origen epitelial, mientras que la expresión de HGF se limita a las células de origen mesenquimal. Normalmente, sólo las células pluripotenciales (células madre) y células progenitoras expresan MET, lo que permite que estas células crezcan naturalmente de forma invasiva con el fin de generar nuevos tejidos en un embrión o regenerar los tejidos dañados en un adulto. Sin embargo, se piensa que las células madre tumorales secuestran esta capacidad de las células madre normales para expresar el MET, favoreciendo la persistencia tumoral y la propagación a otros sitios en el cuerpo. La activación anormal del MET en el cáncer se correlaciona con un mal pronóstico, ya que la vía MET aberrantemente activa desencadena el crecimiento tumoral, la formación de nuevos vasos sanguíneos tumorales (neoangiogénesis) y la diseminación a otros órganos (metástasis); de hecho, se ha confirmado que la vía MET está desregulada en muchos tipos de neoplasias humanas, incluyendo cánceres de riñón, hígado, estómago, mama y cerebro.

Por su parte, el gen AXL codifica una proteína receptora con actividad tirosina cinasa que traslada señales bioquímicas de la matriz extracelular al interior celular mediante la unión a la proteína GAS6 (Growth arrest-specific 6), implicada en la estimulación de la proliferación, supervivencia, angiogénesis y apoptosis tumoral. La proteína AXL fue identificada en primer lugar en pacientes con leucemia mielógena crónica, aunque su sobreexpresión ha sido observada igualmente en glioblastomas, melanomas, osteosarcomas, leucemias eritroides y megacariocíticas, así como en cánceres de útero, colon, próstata, tiroides, ovario e hígado; igualmente, la sobreexpresión de la AXL se correlaciona con las metástasis e invasiones de un cierto número de tumores, incluyendo el carcinoma de células renales, los glioblastoma, y los cánceres de mama, pulmón y próstata. Por otro lado, la expresión de la AXL aumenta como respuesta a los fármacos quimioterápicos, confiriendo resistencia a estos en los tumores de estromas gastrointestinales (GIST) y en la leucemia mieloide aguda. Además, la AXL juega también un importante papel en la transición de epitelial a mesenquimatoso en el cáncer de mama, una transición clave para la inducción de metástasis.

El tratamiento del cáncer renal de células claras depende de la extensión de la enfermedad. En los estadios localizados (T1 y T2) o con afectación de vena renal o grasa perirrenal (T3), la cirugía, ya sea radical (extirpación completa del riñón, la grasa perirrenal, la suprarrenal homolateral y los ganglios regionales) o parcial (en tumores menores de 4 cm), continúa siendo el único tratamiento curativo. La posibilidad de realizar la cirugía con técnica laparoscópica aporta una disminución del dolor postoperatorio, un tiempo de hospitalización menor y una recuperación más rápida. La radioterapia no es efectiva en ninguno de los estadios del cáncer renal y sólo se puede plantear con finalidad paliativa (control del dolor por el tumor primario o las metástasis óseas o del sangrado).

La utilidad de la quimioterapia se centra en los pacientes con tumores que presentan metástasis en el momento del diagnóstico y en los pacientes en los que el tumor reaparece incluso años después de haber sido tratados con cirugía. La quimioterapia convencional es prácticamente ineficaz en el cáncer renal, por lo que este tumor es considerado como quimiorresistente. Pueden seguirse dos estrategias: la inmunoterapia o la terapia dirigida. En el caso de enfermedad avanzada o metastásica, el cáncer de riñón es el único tumor en el que está indicada la realización de cirugía para reducir masa tumoral antes de realizar tratamiento con fármacos, siempre que el estado general del paciente lo permita.

La inmunoterapia es un tipo de terapia biológica que estimula el sistema inmunitario del paciente para que actúe contra las células tumorales. Se emplean sustancias elaboradas por el propio organismo o administradas por vía parenteral, así como el empleo de vacunas dendríticas alogénicas (todavía en fase experimental). La inmunoterapia con interferón alfa y/o interleucina 2 (IL-2), iniciada hace más de 20 años, despertó muchas esperanzas, alcanzando respuestas objetivas en alrededor del 20% de los casos con cáncer metastásico; sin embargo, su tasa de respuesta objetiva es baja y poco persistente; además, son tratamientos – en especial, la aldesleucina – particularmente tóxicos. El interferón alfa induce la producción de citocinas que estimulan la actividad antitumoral de las células citotóxicas mientras que la interleucina 2 ­(IL-2; aldesleucina) es un factor de crecimiento y diferenciación para los linfocitos T y las células NK (natural killers) que inducen y mantienen la citotoxicidad no específica contra las células tumorales (inmunidad inespecífica).

En general, el uso de interferón alfa y de aldesleucina ha ido trasladándose sustancialmente hacia la terapia dirigida, debido a una mejor y más persistente respuesta antitumoral, así como a disponer de perfiles toxicológicos significativamente mejor tolerados por los pacientes. La terapia dirigida se realiza con fármacos diseñados para actuar específicamente sobre puntos concretos del ciclo biológico de las células renales tumorales, limitando sus efectos adversos sobre las células normales. Se pueden dividir en 3 grupos:

• Inhibidores de tirosina cinasas:
• El sunitinib fue el primer fármaco de este grupo en recibir la autorización en esta indicación. Inhibe múltiples receptores de tipo tirosina cinasa (RTK) que están implicados en el crecimiento tumoral, la neoangiogénesis y la progresión a metástasis del cáncer. En concreto se identificó como un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα y PDGFRβ), de los receptores de los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), del receptor de factor de células madre (KIT), de la tirosina cinasa 3 tipo Fms (FLT3), del factor estimulador de colonias (CSF-1R), y del receptor del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (RET).
• El sorafenib es un inhibidor de las raf cinasas, que bloquea las señales de los oncogenes Ras, c-KIT y RET y bloquea asimismo la activación de otros receptores con actividad tirosina cinasa implicados en la neovascularización y la progresión del tumor (entre otros, VEGFR-2, VEGFR-3 o los del factor de crecimiento derivado de plaquetas –PDGF–).
• El pazopanib es un inhibidor multicinasa de la angiogénesis a través de la inhibición de los receptores VEGFR y PDGFR y c-KIT. También tiene una discreta acción sobre el receptor del FGF (fibroblast growth factor) y otras diversas cinasas.
• El axitinib actúa inhibiendo potente y selectivamente las cinasas que forman parte de los receptores 1, 2 y 3 del factor de crecimiento endotelial vascular VEGF (VEGFR-1, 2 y 3), tanto en sus formas fosforiladas como no fosforiladas (en particular, estas últimas), que están implicados en los procesos de neovascularización y la progresión tumoral. También es un potente inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento derivados de plaquetas (PFGDR).
• El cabozantinib es el último agente incorporado. Se trata un inhibidor múltiples receptores de tipo tirosina cinasa, especialmente receptores de MET y VEGF. Asimismo, inhibe otras tirosina cinasas, como el receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, el receptor del factor de células madre (KIT), TRKB, la tirosina cinasa 3 tipo Fms (FLT3) y TIE-2.
• Inhibidores de la mTOR (diana de rapamicina en células de mamífero; mammalian Target of Rapamycin):
• El everolimús y el temserolimús se unen a la proteína intracelular FKBP-12, uniéndose el complejo resultante de forma selectiva a mTOR, una serina/treonina cinasa implicada en la traducción de proteínas reguladoras del ciclo celular, interrumpiendo así la división celular en G1. La familia de proteínas TOR está implicada en el control del inicio de la transcripción del ARNm, la organización del citoesqueleto celular de actina, el tráfico de membrana, la formación de ribosomas y la regulación del crecimiento, proliferación y muerte celular. Se utilizan en cáncer renal metastásico que hayan fracasado al tratamiento inicial con otros fármacos antiangiogénicos (sorafenib, sunitinib, bevacizumab).
• Anticuerpos monoclonales:
• El bevacizumab se une de forma específica al VEGF, impidiendo la unión de éste a sus receptores (VEGFR), inhibiendo así la formación de nuevos vasos sanguíneos (acción antiangiogénica) que son imprescindibles para el crecimiento tumoral.
• El nivolumab se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con sus ligandos naturales (PD-L1 y PD-L2). El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, que está implicado en el control de la respuesta inmunitaria antitumoral. Está indicado en monoterapia para el tratamiento de carcinoma de células renales (CCR) avanzado después de tratamiento previo, en adultos

ACCIÓN Y MECANISMO

Cabozantinib es un inhibidor múltiples receptores de tipo tirosina cinasa implicados en el crecimiento tumoral y la angiogénesis, la remodelación ósea patológica, la quimiorresistencia y la progresión metastásica del cáncer, especialmente receptores de MET y VEGF. Asimismo, inhibe otras tirosina cinasas, como el receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, el receptor del factor de células madre (KIT), TRKB, la tirosina cinasa 3 tipo Fms (FLT3) y TIE-2. El medicamento está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado en adultos después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular VEGF).

Una de las características típicas del carcinoma de células renales es la inactivación de la proteína supresora tumoral von Hippel-Landau (VHL), que se traduce en una desregulación de la vía de señalización del Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF, vascular endotelial growth factor). Los diversos tipos de receptores del VEGF (VEGFR) contienen dominios intracelulares consistentes en tirosina cinasas y su activación – especialmente a través del VEGFR-2 – promueve el crecimiento de vasos sanguíneos en los tumores sólidos (neoangiogénesis). Otras vías de señalización bioquímicas que aparecen frecuentemente alteradas en las células de los carcinomas de células claras renales deficiente de VHL son MET y AXL.

El supresor tumoral VHL se inactiva por mutación o silenciamiento epigenético en aproximadamente el 80% de los casos esporádicos de carcinoma renal de células claras (CRCC). La deficiencia de VHL en CRCC impulsa la angiogénesis, la invasión local y la metástasis mediante la activación de la respuesta hipóxica regulada por el factor inducible por hipoxia (hypoxia-inducible factor, HIF). A concentraciones bajas de oxígeno, los factores de transcripción HIF1α/HIF2α inducen la expresión de genes de respuesta hipóxica incluyendo factores angiogénicos tales como VEGF y PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas; Platelet-derived Growth Factor), proteínas pro-invasoras que promueven la transición epitelial-mesenquimal y enzimas que facilitan el metabolismo anaeróbico. En condiciones normales (normoxia), VHL dirige a HIF1α/HIF2α para su degradación dependiente de ubiquitina por el proteasoma. Sin embargo, la pérdida de la función VHL conduce a la estabilización de los factores de transcripción HIF y la consiguiente expresión de sus genes diana. En células tumorales deficientes en VHL y células endoteliales el HIF2α es el principal regulador positivo de la tumorigénesis y la angiogénesis, en lugar de HIF1α. La activación de la señalización de VEGFR como resultado de la deficiencia de VHL subyace a la actividad clínica de agentes antiangiogénicos en CRCC.

MET (c-Met) es la proteína receptora – se trata también de una tirosina cinasa – del factor de crecimiento de hepatocitos (hepatocyte growth factor, HGF), el cual induce la activación del gen GAB1, que codifica la proteína 1 asociada a GRB2, la cual es un importante mediador de la tubulogénesis celular y juega un papel central en el crecimiento, transformación y apoptosis celular. MET se expresa normalmente las células de origen epitelial, mientras que la expresión de HGF se limita a las células de origen mesenquimal. Normalmente, sólo las células pluripotenciales (células madre) y células progenitoras expresan MET, lo que permite que estas células crezcan de forma invasiva con el fin de generar nuevos tejidos en un embrión o regenerar los tejidos dañados en un adulto. Sin embargo, se piensa que las células madre tumorales secuestran la capacidad de las células madre normales para expresar el MET, y así favorecer la persistencia tumoral y la propagación a otros sitios en el cuerpo. La activación anormal del MET en el cáncer se correlaciona con un mal pronóstico, ya la vía MET aberrantemente activa desencadena el crecimiento tumoral, la formación de nuevos vasos sanguíneos tumorales (neoangiogénesis) y la diseminación a otros órganos (metástasis); de hecho, se ha confirmado que la vía MET está desregulada en muchos tipos de neoplasias humanas, incluyendo cánceres de riñón, hígado, estómago, mama y cerebro.

Por su parte, el gen AXL codifica una proteína receptora de tipo tirosina cinasa que traslada señales bioquímicas de la matriz extracelular al interior celular mediante la unión a la proteína GAS6 (Growth arrest-specific 6), implicada en la estimulación de la proliferación, supervivencia, angiogénesus y apoptosis tumoral. La proteína AXL fue identificada en primer lugar en pacientes con leucemia mielógena crónica, aunque su sobreexpresión ha sido observada igualmente en glioblastomas, melanomas, osteosarcomas, leucemias eritroides y megacariocíticas, así como en cánceres de útero, colon, próstata, tiroides, ovario e hígado; igualmente, la sobreexpresión de la AXL se correlaciona con las metástasis e invasiones de un cierto número de tumores, incluyendo el carcinoma de células renales, los glioblastoma, y los cánceres de mama, pulmón y próstata. Por otro lado, la expresión de la AXL aumenta como respuesta a los fármacos quimioterápicos, confiriendo resistencia a estos en los cánceres de estromas gastrointestinales y en la leucemia mieloide aguda. Además, la AXL juega también un importante papel en la transición de epitelial a mesenquimatoso en el cáncer de mama, una transición clave para la inducción de metástasis.

ASPECTOS MOLECULARES

El cabozantinib está estrechamente relacionado estructural y farmacológicamente con otros miembros de la serie de inhibidores de proteína cinasas y, en particular con el vandetanib. Como otros miembros de la serie de inhibidores de proteína cinasas, es el resultado de la optimización funcional mediante modelización molecular a partir de una serie de 2-fenilaminopirimidinas, de donde surgió el imatinib, cabeza de serie del grupo. En cualquier caso, todos ellos guardan – en mayor o menor grado – una familiaridad química con la molécula de ATP (o, en su caso, con la de GTP, como sucede en las cinasas MAPK), con la que compiten para provocar el bloqueo de la cinasa correspondiente.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del cabozantinib han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante un ensayo clínico de fase 3, confirmatorio de eficacia y seguridad, abierto, aleatorizado y controlados con everolimús (METEOR; Choueiri, 2015 y 2016), comparándolos en pacientes con carcinoma renal de células claras avanzado cuya enfermedad había progresado durante o después de un tratamiento previo con inhibidores de la tirosina cinasa activos sobre VEGFR (VEGFR-TKI). Los requisitos de elegibilidad incluyeron edad ≥ 18 años, diagnóstico histológico, enfermedad mensurable según RECIST2 y un índice de Karnofsky3 ≥ 70. Los pacientes que habían recibido tratamiento previo con inhibidores de mTOR (everolimús, tacrolimús) no eran elegibles.

El estudio fue diseñado para proporcionar el poder adecuado para la evaluación tanto de la variable clínica primaria de supervivencia libre de progresión tumoral (SLP) como las secundarias de supervivencia global (SG) y tasa de respuesta objetiva (TRO). El estudio fue diseñado para inscribir a 650 pacientes, con un análisis primario planificado de SLP en los primeros 375 pacientes aleatorizados (la población primaria de SLP) después de 259 eventos y un análisis secundario de supervivencia global en los 650 pacientes después de 408 eventos. Un total de 658 pacientes (la población por intención de tratar) fueron asignados al azar para recibir un tratamiento abierto con cabozantinib (N = 330) o everolimús (N = 328). La aleatorización fue estratificada por el número de usos anteriores de inhibidores de tirosina cinasas anti-VEGFR y los grupos de riesgo (Memorial Sloan Kettering Cancer Center; MSKCC). El tratamiento se administró por vía oral; el cabozantinib se inició con 60 mg/24 h y el de everolimús con 10 mg/24 h. El protocolo especificó interrupciones o reducciones de dosis según se necesitaban para manejar los eventos adversos emergentes del tratamiento. No se permitió el cruce entre los brazos de tratamiento.

Las características basales de los pacientes estaban equilibradas. La mayoría (71%) había recibido sólo un VEGFR-TKI previo, siendo los más comunes sunitinib (63%) y pazopanib (43%). En particular, 31 pacientes (5%) habían recibido tratamiento previo con nivolumab. Se reportaron metástasis óseas en el 22% de los pacientes y visceral en el 74%. La mayoría de los pacientes se clasificaron como de riesgo favorable (46%) o intermedio (42%) según los criterios pronósticos del MSKCC.

En el punto de corte de datos para el primer análisis intermedio, el tiempo mínimo de seguimiento fue de 11 meses. En este punto, el tratamiento con cabozantinib mejoró significativamente la SLP en comparación con el everolimús con una mediana de 7,4 vs 3,8 meses (tasa de riesgo, HR = 0,58; IC95% 0,45 a 0,75; p < 0,001). La evaluación de la respuesta por un comité independiente de revisión de radiología mostró un TRO de 17% para cabozantinib versus 3% para everolimús (p < 0,0001), siendo todas respuestas parciales; adicionalmente, la estabilización tumoral se reportó como la mejor respuesta global en el 65% de los pacientes tratados con cabozantinib y el 62% de los pacientes tratados con everolimús, mientras que se encontró enfermedad progresiva en el 12% de los pacientes tratados con cabozantinib y en el 27% de los pacientes tratados con everolimús. En el segundo punto de corte de datos, se dispuso de datos suficientes para el análisis de la supervivencia global, con un seguimiento mínimo de 13 meses; en este sentido, el cabozantinib demostró una reducción del 34% en la tasa de muerte en comparación con el everolimús, con una supervivencia global media de 21,4 vs 16,5 meses (HR = 0,66, IC95% 0,53 a 0,83; p = 0,00026).

El análisis de subgrupos de la población del estudio mostró una marcada mejoría para los pacientes con metástasis óseas tratados con cabozantinib vs everolimús, tanto para la SLP (HR = 0,33; IC95% 0,21 a 0,51) como para la supervivencia global (HR = 0,54; IC95% 0,34 a 0,84). Además, la tasa de eventos relacionados con el esqueleto fue del 16% para el brazo de cabozantinib vs 34% para el brazo de everolimús entre aquellos con antecedentes de eventos relacionados con el esqueleto al inicio del estudio. Igualmente, cabozantinib demostró mejoras con respecto al everolimús para la supervivencia libre de progresio (SLP) y la supervivencia global (SG) a través de múltiples subgrupos, incluyendo aquellos definidos por el número de VEGFR-TKI previos (1 o ≥ 2), por la duración del tratamiento con el primer VEGFR-TKI (≤ 6 ó > 6 meses), con sunitinib o pazopanib como el único VEGFR-TKI y por tratamiento previo con un inhibidor PD-1.

El análisis de seguridad de todos los eventos adversos emergentes (EAE) durante el tratamiento mostró que el 21% de los pacientes que recibieron cabozantinib experimentaron un evento adverso de grado 1/2 vs 32% para los que recibieron everolimús, los de grado 3 aparecieron en el 63 vs 52% y los de grado 4 se registraron en el 8% en ambos brazos de tratamiento. Los EAE de grado 3 más comunes experimentados por los pacientes del grupo de cabozantinib fueron hipertensión (15 vs 4% en el grupo everolimús), diarrea (13 vs 2%), fatiga (11 vs 7%) y síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (8 vs 1%). El evento de grado 4 más frecuente en el brazo de cabozantinib fue hipomagnesemia (3 vs 0%); el resto los eventos de grado 4 tuvieron una frecuencia < 1%. Se utilizaron reducciones de la dosis para controlar los eventos adversos en el 62% de los pacientes del brazo de cabozantinib y en el 25% de los pacientes del brazo everolimús. Las muertes relacionadas con el tratamiento fueron raras en ambos brazos: una muerte en el brazo de cabozantinib (no especificado por el investigador) y dos en el brazo everolimús (una por infección por aspergillus y otra por neumonía por aspiración).

ASPECTOS INNOVADORES

Cabozantinib es un inhibidor múltiples receptores de tipo tirosina cinasa implicados en el crecimiento tumoral y la angiogénesis, la remodelación ósea patológica, la quimiorresistencia y la progresión metastásica del cáncer, especialmente receptores de MET y VEGF. Asimismo, inhibe otras tirosina cinasas, como el receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, el receptor del factor de células madre (KIT), TRKB, la tirosina cinasa 3 tipo Fms (FLT3) y TIE-2. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado en adultos después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular VEGF).

La eficacia y la seguridad clínicas del cabozantinib han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante un ensayo clínico de fase 3, abierto, aleatorizado y controlados con everolimús (METEOR), comparándolos en pacientes con carcinoma renal de células claras avanzado cuya enfermedad había progresado durante o después de un tratamiento previo con inhibidores de la tirosina cinasa activos sobre VEGFR (VEGFR-TKI). Los resultados mostraron que cabozantinib es prolonga el tiempo de supervivencia sin progresión tumoral en 3,6 meses más que everolimús (7,4 vs 3,8); una prolongación que, aunque modesta, es clínicamente relevante dadas las características de este tipo de pacientes. Además, el cabozantinib demostró una reducción estadísticamente significativa del 34% en la tasa de muerte en comparación con el everolimús, con una supervivencia global media de 21,4 vs 16,5 meses, lo que implica una mejora de 4,9 meses.

Los eventos adversos emergentes durante el tratamiento fueron más frecuentes con cabozantinib que con everolimús. En este sentido, los más comunes de grado 3 o superior fueron hipertensión (15 vs 4% en el grupo everolimús), diarrea (13 vs 2%), fatiga (11 vs 7%) y síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar4 (8 vs 1%). El evento de grado 4 más frecuente con cabozantinib fue hipomagnesemia (3 vs 0%); el resto de los eventos de grado 4 tuvieron una frecuencia < 1%. Por otro lado, un mayor porcentaje de pacientes tratados con cabozantinib precisaron reducciones de dosis e interrupción de tratamiento en relación a everolimús, si bien el balance beneficio/riesgo de cabozantinib es considerado como aceptable, ya que la mayoría de los eventos adversos respondieron a tratamiento estándar o a reducción de la dosis.

En definitiva, el cabozantinib es una alternativa más eficaz – aunque algo más tóxica – que el everolimús. Actualmente, en este sentido, puede considerarse como un tratamiento de referencia en este tipo de pacientes (Tannir, 2017), aunque cabe indicar que el cabozantinib no se ha evaluado en pacientes con metástasis cerebrales, considerando que la segunda causa de metástasis cerebrales son tumores de células renales.

La reciente autorización de esta misma indicación para el nivolumab enfatiza la importancia de determinar los criterios de elección entre este último y el cabozantinib. En este sentido, en un ensayo alesatorizado de fase 3 que comparó nivolumab con everolimús, el tratamiento con nivolumab mejoró significativamente la supervivencia global (HR = 0,73; IC95% 0,60 a 0,89; p = 0,0018), así como la tasa de respuestas objetivas, aunque no mejoró la supervivencia libre de progresión tumoral (Motzer, 2015).

Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2017), el uso de cabozantinib se debe considerar como una alternativa a nivolumab en la misma línea de tratamiento, siendo ambos opciones preferentes frente a everolimús o axitinib. Actualmente no están claramente definidas las situaciones en las que sería preferente usar nivolumab o cabozantinib. Por ello, la elección entre cabozantinib y su alternativa (nivolumab), se debe basar fundamentalmente en criterios de eficiencia. En cualquier caso, el tratamiento se debe mantener hasta que el paciente presente progresión radiológica, clínica o toxicidad inaceptable, lo que suceda antes.

VALORACIÓN
CABOZANTINIB CABOMETYX® (Ipsen)
Grupo Terapéutico (ATC): Tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado en adultos después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
Indicaciones autorizadas: Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita de factor IX).
INNOVACIÓN moderada. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.

BIBLIOGRAFÍA

MEDICAMENTOS DE USO HUMANO AUTORIZADOS EN LA UNIÓN EUROPEA (EMA) Y ESTADOS UNIDOS (FDA) DURANTE LOS ÚLTIMOS DOCE MESES, CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS
o biosimilares QUE AÚN NO ESTÁN COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA