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Revista PAM: 406

Número 406, Septiembre 2017

Nuevas vacunas antialérgicas: inmunoterapia en comprimidos sublinguales para alergia a los ácaros

Rosario Cáceres Fernández-Bolaños1

La FDA (Food & Drug Administration) ha aprobado la comercialización de comprimidos sublinguales conteniendo ácaros del polvo doméstico para tratar síntomas como rinitis alérgica y exacerbaciones de asma.

Estos comprimidos suponen un avance en el tratamiento de la alergia a los ácaros, ya que mientras que las reacciones adversas son mínimas (principalmente prurito oral e irritación de garganta), mejoran la sintomatología y permiten reducir las dosis de corticoides inhalados, como demuestran las últimas publicaciones.

Los comprimidos tienen buena aceptación entre los pacientes ya que evitan los molestos pinchazos y, aunque la primera dosis debe administrarse en el centro de salud y esperar treinta minutos en previsión de una primera reacción anafiláctica, posteriormente puede administrarse cómodamente en casa.

Indicado en adultos entre 18 y 65 años, se administra un comprimido al día, administrado sublingualmente y se recomienda no comer ni beber en los 5 minutos posteriores a la toma.

Bibliografía

Vacunas antimeningocócicas de 4 serogrupos: A, C, W, e Y

Rosario Cáceres Fernández-Bolaños1

La enfermedad meningocócica invasiva (EMI)

La meningitis es una enfermedad que atemoriza a la población por la morbi-mortalidad que representa y la rapidez de su evolución. Neisseria meningitidis es el principal responsable de meningitis bacteriana en bebés, niños y adultos jóvenes en países como España, donde se han incorporado a los calendarios vacunas conjugadas contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib) y más recientemente Streptococcus pneumoniae.

Cada año se producen medio millón de enfermedades meningocócicas invasivas (EMI), la mayoría de los casos ocurren junto con las enfermedades respiratorias víricas estacionales. En estas EMI englobamos patologías como meningitis, bacteriemia, neumonía, miocarditis, pericarditis, siendo las dos primeras las manifestaciones más frecuentes, con meningitis en un 50% de los casos y bacteriemia en un 40%. El 10% de las EMI tienen un desenlace fatal, mientras que el 20% de los pacientes padecerán secuelas permanentes.

La transmisión se produce persona a persona mediante gotículas respiratorias o por contacto de las secreciones orales (compartiendo utensilios o besando, por ejemplo). Tras el contagio, el microorganismo se aloja en la nasofaringe donde habitará de forma asintomática durante meses. El mayor riesgo de manifestaciones de la enfermedad son los primeros quince días tras el contagio, y dependerá de factores como la edad, raza, estado del sistema inmunitario, contactos anteriores con el patógeno, que el microorganismo atraviese el torrente sanguíneo y produzca la enfermedad invasiva o no. El portador induce una respuesta inmune produciendo anticuerpos bactericidas a las dos semanas de la colonización. El individuo logra desarrollar defensas contra la EMI activando la cascada del complemento y uniendo este a la superficie de la bacteria.

Los serogrupos responsables del la EMI

Se han clasificado hasta 13 serogrupos basándose en las propiedades químicas y antigénicas de la cápsula polisacarídica que es la que le confiere la virulencia. Seis de esos serogrupos, A, B, C, W-135, X e Y son responsables de la mayoría de casos de EMI. La distribución de los serogrupos varía dependiendo de localización geográfica. Con respecto a la edad, los picos de máxima incidencia de la enfermedad se presentan en niños menores de 2 años, adolescentes mayores (16-21 años) y mayores de 65 años.

La mayoría de enfermedades meningocócicas ocurren en países subdesarrollados. Hay enormes ciclos epidémicos en el que se conoce como “Cinturón de la meningitis” (que afecta a 22 países entre África Subsahariana y el sudeste asiático), donde las tasas de letalidad alcanzan hasta el 75% en niños y adolescentes.

En países desarrollados la incidencia de EMI es de 1 a 3 casos por 100.000 habitantes al año con prevalencia de serogrupos B y C. En España en 2015/2016 tuvimos una incidencia de 0,48 casos por 100.000 habitantes, de los cuales el 52% fueron provocadas por el serogrupo B. Aunque los casos de meningitis no B, no C en España actualmente suponen menos del 3%, la incidencia de serogrupos W e Y están aumentando.

El serogrupo A es el responsable de las grandes epidemias en el cinturón de la meningitis.

El serogrupo B es el responsable del 80% de las meningitis meningocócicas en países europeos.

El serogrupo C es común también en países desarrollados aunque está disminuyendo su incidencia gracias a la introducción de la vacuna monovalente conjugada en los calendarios.

El serogrupo Y se está convirtiendo en una causa importante de meningococo en Estados Unidos, Canadá y Reino Unido. Habitualmente afecta a personas mayores y causa neumonía meningocócica.

Una cepa hipervirulenta del serogrupo W es la responsable de diversos brotes en Europa, América del Sur y Australia. En Inglaterra este serogrupo ha pasado de representar el 2% de todas las EMI en 2008-2009 al 24% en 2014-2016, lo cual ha puesto en marcha un programa de vacunación de emergencia para adolescentes.

Diagnóstico y tratamiento

El patógeno se identifica mediante la suma del diagnóstico clínico, tinción Gram y cultivo del organismo procedente de fluidos corporales (cerebroespinal, sangre, líquido pleural…) o usando la técnica de reacción en cadena de la polimerasa. El tratamiento de primera línea para la EMI es penicilina o ampicilina. Las cefalosporinas de amplio espectro se pueden administrar en caso de resistencia a las penicilinas o si se desconoce el diagnóstico. En profilaxis post-exposición se usa rifampicina, ceftriaxona, azitromicina y quinolonas.

Vacunas disponibles

Actualmente existen dos vacunas autorizadas en España con estos cuatro serogrupos, Menveo® (GSK) y Nimenrix® (Pfizer), ambas conjugadas. Menveo® se administra a partir de los dos años de edad y la posología es una dosis, mientras que Nimenrix® tiene autorizada una pauta de tres dosis, las dos primeras separadas dos meses y una tercera al año de vida, para niños entre las seis y las doce semanas. Para individuos a partir de los doce meses de edad se pauta una dosis, igual que la anterior.

Ambas vacunas notifican como reacciones adversas más frecuentes dolor, induración y eritema en el lugar de inyección, así como somnolencia, cefalea, irritablidad y fiebre en niños pequeños y además mialgias y nauseas en mayores.

Coadministración con otras vacunas

Menveo® tiene estudiada la compatibilidad con las vacunas del calendario sistemático, incluidas VPH4 y Tdpa y con las vacunas de viajes internacionales, fiebre amarilla, fiebre tifoidea inactivada, encefalitis japonesa y rabia. Nimenrix® puede ser utilizada con las vacunas del calendario sistemático, salvo VPH. No tiene estudios de compatibilidad con las vacunas de viajes internacionales.

Recomendaciones oficiales

La Asociación Española de pediatría las recomienda para viajeros a zonas endémicas con alta prevalencia de serotipos A, W e Y, y en algunos pacientes inmunodeprimidos. Igualmente indica que la disponibilidad de vacunas tetravalentes pueden facilitar, en el futuro, que la revacunación de los 12 años se haga con estas vacunas, tal y como se realiza ya en otros países (Austria, Grecia, Reino Unido y algunas provincias de Canadá).

El CDC (Center for Disease Control and Prevention) de Estados Unidos recomienda la vacunación con la vacuna conjugada meningocócica para todos los preadolescentes y adolescentes de 11 a 12 años de edad, con una dosis de refuerzo a los 16 años de edad y en niños de entre 2 meses y 10 años en determinadas circunstancias médicas, si van a viajar o residir en zonas endémicas o ante un brote.

Bibliografía

Plantas medicinales antitusivas: altea, malta silvestre

Resumen

Diversas especies vegetales se utilizan en afecciones del aparato respiratorio, especialmente como antitusivas, debido a su contenido en mucílago. Entre ellas se pueden citar algunas Malváceas como la altea o la malva, el llantén menor (Plantagináceas) o el gordolobo (Escrofulariáceas). Esta última, además de mucílagos contiene otros componentes con propiedades antiinflamatorias que pueden justificar su utilización como expectorante. Se dedica este artículo a las dos Malvaceae y el siguiente al llantén y al gordolobo. Los mucílagos son polisacáridos heterogéneos que tienen la capacidad de absorber elevadas cantidades de agua y formar geles o hidrocoloides, los cuales, tienen propiedades demulcentes, recubren el epitelio bucal y faríngeo, protegiendo las mucosas de inflamaciones e irritación y calmando la tos.

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Se conoce con el nombre vulgar de altea, malvavisco o hierba cañamera, a una Malvaceae, Althaea officinalis L., planta perenne originaria del sur de Europa y Asia, que crece generalmente en zonas húmedas o prados salobres como en el sudeste europeo. En la actualidad se cultiva en casi todo el mundo.

Sus tallos pueden alcanzar hasta metro y medio de altura y son erectos y poco ramificados. Las hojas son densamente pubescentes, las situadas en la parte inferior de la planta, largamente pecioladas, entera o ligeramente bi- o trilobadas, y las de la parte superior tienen peciolo corto y son tri- o pentalobadas con lóbulos poco marcados. Las flores tienen pétalos de color rosado pálido o blanquecino y muy raramente rosa-púrpura. Las raíces son cilíndricas y cuando están sin mondar su color es pardo-grisáceo. Presentan surcos longitudinales profundos y su fractura es fibrosa. Al mondarlas, la superficie es blanquecina.

La Farmacopea reconoce como oficinal la raíz y la hoja, pero lo que más se emplea y se considera como droga es la raíz. Consiste en “la raíz desecada, mondada o no, entera o fragmentada de Althaea officinalis L.”

La raíz de malvavisco contiene mucílago (5-11%), polisacárido muy ramificado constituido por unidades de galactosa, ramnosa y ácidos glucurónico y galacturónico, y restos de arabinosa y glucosa; uno de los ensayos que se utiliza para determinar los mucílagos de una droga es el índice de hinchamiento. Pues bien, para la raíz de altea, éste índice debe ser como mínimo de 10, determinado sobre droga pulverizada. La raíz contiene además pectina (11%), almidón (25-35%), flavonoides (principalmente derivados de hipolaetina e isoscutelareina), ácidos fenólicos, escopoletina, fitosteroles y trazas de aceite esencial.

Tradicionalmente y desde la antigüedad, se utiliza la planta entera, hojas, flores y raíces. Ya Dioscórides recomendaba la raíz de altea para el tratamiento de la tos. La planta se ha empleado en catarros, tos irritativa, rinofaringitis, bronquitis, lesiones de la piel, úlcera péptica, gastritis, cistitis, procesos inflamatorios de la cavidad oral, etc. Las raíces han demostrado poseer propiedades demulcentes, emolientes, expectorantes y antiinflamatorias, atribuidas principalmente a su contenido en mucílagos. Igualmente se ha comprobado la actividad antimicrobiana, inmunomoduladora e hipoglucemiante. A pesar de utilizarse desde hace tanto tiempo, las publicaciones sobre los ensayos de actividad in vitro, en animales y especialmente los clínicos, son escasos.

Se ha comprobado ex vivo en membranas bucales porcinas, el efecto adhesivo de diferentes polisacáridos hidrocoloides aislados de plantas. Los procedentes de A. officinalis, Malva moschata y Plantago lanceolata, mostraron una moderada bioadhesión sobre el tejido epitelial (concentración-dependiente), el efecto fue mas intenso para los de Fucus vesiculosus y Calendula officinalis. Esto podría, en parte, justificar el empleo de las plantas que contienen mucílago en el tratamiento de la irritación bucal, por la protección y rehidratación de los tejidos.

Se ha investigado la influencia del extracto acuoso de la raíz y de los polisacáridos aislados sobre dos sistemas celulares: células KB de carcinoma epidermoide como células epiteliales humanas procedentes del epitelio nasofaríngeo de un paciente, y fibroblastos primarios dérmicos humanos. Ambos productos, el extracto y los polisacáridos, son eficaces estimulantes de la actividad celular y la proliferación de células epiteliales KB, no así de los fibroblastos. Por otra parte, éstos últimos se recubren de una capa bioadhesiva de polisacáridos. Todo ello apoyaría el uso tradicional de la altea sobre membranas mucosas irritadas.

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También se ha estudiado el efecto broncodilatador de los extractos acuoso y metanólico de la raíz de altea sobre músculo liso traqueal de ratas y sus propiedades agonistas sobre receptores beta-adrenérgicos. Los extractos inhiben las contracciones traqueobronquiales pero los receptores beta-adrenérgicos no participan en dicho efecto antiespasmódico, luego el efecto debe producirse a través de otros receptores. Sería conveniente aislar los principios activos e investigar el mecanismo de acción.

En gatos conscientes a los que se indujo el reflejo de la tos por medios mecánicos, se comprobó la supresión de dicho reflejo tras la administración del extracto de raíz de altea y de la ramnogalacturonana aislada de la misma. El efecto antitusivo, superior para la ramnogalacturonana (se considera responsable de la actividad), fue comparable al conseguido con codeína.

Posteriormente en un ensayo en cobayas se estudió la actividad antitusiva y el posible mecanismo de acción de la ramnogalacturonana, en un modelo de inducción química del reflejo de tos (aerosol de ácido cítrico) y reactividad del músculo liso de vías aéreas en condiciones in vivo e in vitro. Se observó una disminución dosis-dependiente de la tos, semejante a la producida por codeína con la dosis mas alta ensayada. Dicho efecto es independiente de la broncodilatación. Probablemente, la actividad se debe, en parte, a un mecanismo reflejo en el que están implicadas las neuronas nasofaríngeas y sus receptores 5-HT2.

El mismo efecto fue estudiado in vivo en cobayas sensibilizados con ovoalbúmina, es decir con inflamación alérgica de las vías respiratorias, y en no sensibilizados. Se pudo comprobar el efecto antitusivo marcado en animales no sensibilizados, mientras que en los sensibilizados se acorta la duración de dicho efecto.

De los pocos ensayos clínicos, en uno se ha estudiado la eficacia y seguridad del jarabe de altea. Se trató de un estudio de farmacovigilancia post-comercialización en el que se incluyeron 313 niños de entre tres meses y 12,4 años con irritación de la mucosa orofaríngea y tos seca asociada. Se observó un efecto adverso serio en el grupo de menor edad (0-3 años), posiblemente no relacionado con el tratamiento. La eficacia y la tolerabilidad se consideraron muy buenas con tres días de tratamiento. En otro estudio observacional retrospectivo, también en niños entre 0 y 12 años (599), se valoró la eficacia del jarabe, después de su administración durante una media de 7,5 días, como buena o muy buena en el 90% de los casos.

Por último, en un estudio doble ciego, controlado frente a placebo, se ha comprobado la eficacia de la raíz de malvavisco para disminuir o evitar la tos asociada a los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Se trata de un ensayo clínico sobre 60 pacientes iranís con hipertensión primaria. Se dividieron en dos grupos, uno de ellos fue tratado con un preparado de altea en gotas y el otro con placebo, durante cuatro semanas. Al cabo de este tiempo, en el grupo altea disminuyó la severidad de la tos, desapareciendo totalmente en 8 pacientes, no observándose diferencias significativas en el grupo placebo. No se especifica en esta publicación como es el preparado de altea utilizado.

La actividad antiinflamatoria, sobre todo por vía tópica, también ha sido estudiada in vivo e in vitro siendo atribuida además a la presencia de los flavonoides.

Respecto a la actividad antimicrobiana, se ha comprobado in vitro que un extracto metanólico de la raíz de malvavisco es eficaz sobre diversos patógenos periodontales de la cavidad oral.

Muy recientemente se ha comparado el efecto de diferentes concentraciones del extracto de raíz de malvavisco con enjuagues bucales de clorhexidina al 0,2% y con penicilina, sobre Streptococcus mutans y Lactobacillus acidophilus in vitro. El extracto tiene actividad antibacteriana concentración-dependiente, mayor sobre S. mutans, pero menor que clorhexidina y penicilina. Los polifenoles parecen ser los principales responsables de esta actividad.

En un screening en el que se evaluó la actividad antibacteriana mediante el método de autobiografía por cromatografía en capa delgada (CCD), de 29 plantas utilizadas tradicionalmente en afecciones respiratorias o sus síntomas, se ha comprobado que el extracto metanólico de hojas y flores de altea es activo sobre cepas de Staphylococcus aureus resistente y sensible a meticilina, y sobre Pseudomonas aeruginosa aisladas de pacientes afectados de dolor de garganta. Este efecto se atribuye en parte a los flavonoides presentes en el extracto. Se realizó así mismo un ensayo de hemolisis en eritrocitos humanos para comprobar la ausencia o no de toxicidad de los extractos, siendo éstos seguros.

Un extracto de hojas de altea ha mostrado ser activo frente a bacterias Gram-positivas tras ser aplicado tópicamente en un modelo de heridas en rata.

En la monografía de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) se reconocen dos indicaciones tradicionales para la altea, la primera como demulcente en el tratamiento sintomático de la irritación oral o faríngea asociada a tos seca y la segunda, en el tratamiento de trastornos gastrointestinales.

Según la EMA, en caso de utilizarse para afecciones respiratorias, la posología para adolescentes, adultos y ancianos es:

  • Macerado: 0,5-3 g de droga troceada/150 ml de agua, varias veces al día, hasta un máximo de 15 g/día.
  • Extracto fluido acuoso (1:19,5-23,5): 4,6 g/3-6 veces al día
  • Jarabe: 10-15 ml/3-5 veces al día; la dosis diaria estará entre 30-50 ml, correspondiente a 0,63-2,9 g de droga.
  • Extracto seco acuoso (3-9:1): cantidad de extracto equivalente a 0,5-3 g de droga/appsias veces al día, hasta un máximo de 15 g de droga/día.

En niños de 3 a 5 años, la posología recomendada es:

  • Macerado: 0,5-1 g de droga troceada/150 ml de agua, 3 veces al día, hasta un máximo de 3 g/día.
  • Extracto fluido acuoso (1:19,5-23,5): 1,9 g/4 veces al día.
  • Jarabe: 5 ml/hasta 4 veces al día; la dosis diaria estará entre 10-20 ml, correspondiente a 0,21-1,16 g de droga.
  • Extracto seco acuoso (3-9:1): cantidad de extracto equivalente a 0,5-1 g de droga/3 veces al día.

Para niños de 6 a 11 años:

  • Macerado: 0,5-1,5 g droga troceada/150 ml de agua, 3 veces al día, siendo la dosis diaria de 1,5 a 4,5 g.
  • Extracto fluido (1:19,5-23,5): 2,3 g/5 veces al día
  • Jarabe: 5 ml/3-5 veces al día; la dosis diaria estará entre 15-25 ml, correspondiente a 0,32-1,45 g de droga.
  • Extracto seco acuoso (3-9:1): cantidad de extracto equivalente a 0,5-1,5 g de droga/3 veces al día.

Se puede también utilizar un extracto fluido (1:1, disolvente etanol 25%): 2-5 ml/3 veces al día, solo para adultos y ancianos.

No se recomienda el empleo de los preparados de altea en menores de tres años. Tampoco durante el embarazo y lactancia ya que no hay datos suficientes, aunque se considera una droga muy segura. La DL50 del extracto acuoso de la raíz en ratón es de alrededor de 5.000 mg/kg.

Como ocurre en general con la administración de drogas ricas en mucílago, la raíz de malvavisco no se debe administrar de forma concomitante con otros fármacos. Precaución en pacientes en tratamiento con hipoglucemiantes. Puede ocasionar un efecto laxante.

En algunas ocasiones se emplean combinaciones de altea con otras plantas como por ejemplo con tomillo.

Se dedican a continuación solo unos párrafos a la malva ya que sus principios activos son muy similares a los de la altea. La EMA no ha publicado aún su monografía, aunque está en fase de recogida de datos.

Malva silvestre

Malva sylvestris L., es una planta herbácea que crece espontánea en Europa, Asia y Norte de África, aunque hoy se encuentra por casi todo el mundo. Se cultivan diversas variedades cuyas flores suelen ser más grandes que las espontáneas. Puede ser bienal u ocasionalmente perenne, de tamaño algo menor que la altea, aunque puede llegar también a alcanzar más de un metro de altura. Los tallos son erectos, ramificados; hojas basales cordiformes con 3-7 lóbulos poco marcados, con largos peciolos; hojas caulinares grandes con 3-7 lóbulos, pubescentes, con peciolos más cortos. Las flores de 2-4-6 cm, agrupadas en el extremo de los ramos, constan de un calículo reducido a tres piezas libres, oblongas o elíptico-lanceoladas. La corola presenta cinco pétalos cuneiformes, escotados, de color rosa-violáceo con los nervios más oscuros; sépalos dos a tres veces más pequeños que los pétalos.

La droga, según la RFE, está constituida por las flores desecadas, enteras o fragmentadas de Malva sylvestris L., o sus variedades cultivadas (Malvae sylvestris flos). Las flores de malva contienen mucílagos (6-10%) constituidos por monosacáridos neutros (galactosa, ramnosa, arabinosa, glucosa y xilosa) y ácidos (galacturónico y glucurónico). El índice de hinchamiento para la flor de malva debe ser como mínimo de 15. Contienen también antocianósidos, responsables del color de sus pétalos, derivados principalmente de malvidina y delfinidina y en mucha menor proporción de cianidina y petunidina. Se encuentran además flavonoides (flavonoles), cumarinas, fitosteroles, triterpenos, aminoácidos y trazas de aceite esencial.

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Tradicionalmente (se conoce su uso desde hace más de 5.000 años en alimentación y como medicinal), diversas partes de la planta se han empleado en afecciones respiratorias, gastrointestinales, cicatrizantes, como antiulcerogénica, antihemorroidal, etc. La malva posee propiedades antitusivas, antiinflamatorias, antibacterianas, antifúngicas, antioxidantes, laxantes, hipoglucemiantes, etc.

Como se ha comentado anteriormente, los polisacáridos de la malva han mostrado un efecto bioadhesivo moderado sobre el tejido epitelial (membranas bucales porcinas). Esto podría, en parte, justificar el empleo de las plantas que contienen mucílago en el tratamiento de la irritación bucal, por la protección y rehidratación de los tejidos.

Las propiedades antitusivas se deben a la presencia de los mucílagos, de manera similar a lo referido para la altea. En la monografía de ESCOP se refiere un ensayo con el mucílago aislado de las flores y la fracción ramnogalacturonana administrados a gatos no anestesiados. El efecto se comparó con prenoxdiazina, dropropizina y codeína. La supresión de la tos con los productos aislados de la malva fue superior que con prenoxdiazina y dropropizina pero inferior que con codeína.

Algunos ensayos in vitro e in vivo han comprobado su actividad antiinflamatoria, antioxidante y antibacteriana, así como su capacidad para tratar tópicamente heridas y quemaduras, incluso de segundo grado. Recientemente se ha investigado la actividad antiinflamatoria tópica en un modelo en oreja de ratón en que se provoca la inflamación por aplicaciones repetidas de TPA. El extracto hidroalcohólico de malva disminuye el edema, la migración de leucocitos y la hipeproliferación de queratinocitos. Es muy probable que las antocianidinas sean en gran medida responsables de la actividad antiinflamatoria.

Se ha publicado un ensayo clínico controlado frente a placebo, pero evalúa la eficacia de las flores de malva en el estreñimiento funcional. Un jarabe preparado con el extracto acuoso de las flores, administrado durante cuatro semanas, es eficaz y seguro en el tratamiento de pacientes adultos con estreñimiento funcional.

ESCOP indica el empleo de esta droga en el tratamiento de la tos seca y en casos de irritación oral, faríngea o de la mucosa gástrica. La posología (ESCOP) para adultos y por vía interna es de 1,5-2 g de droga en forma de macerado acuoso o de infusión, administrado en varias tomas, pero sin llegar a superar la dosis de 5 g de droga/día. También se puede utilizar por vía externa una decocción al 5% en forma de gargarismos.

Por falta de datos específicos, no se recomienda su empleo durante el embarazo y lactancia sin control facultativo. Debe separarse su administración de la de otros fármacos. Precaución en pacientes en tratamiento con hipoglucemiantes. Puede ocasionar un efecto laxante.

Bibliografía

 

Epidemiología y biología celular del cáncer

El cáncer representa un problema sanitario de primera magnitud, siendo la segunda causa de muerte por enfermedad en los países industrializados, superando, en los varones, a la patología cardiovascular.

Los carcinógenos producen lesiones en el ADN que, si no son reparadas de forma adecuada, provocan en la célula en la que se han producido la denominada iniciación a la transformación maligna. La acumulación a lo largo del tiempo de nuevas lesiones en el ADN conduce a la promoción de esta célula iniciada en la transformación maligna pasando por diferentes etapas que acaban con la aparición de una célula con capacidad de autodividirse, de invadir el estroma del tejido en el que asienta, de invadir vasos linfáticos y sanguíneos y, finalmente, de dar lugar a las metástasis. Cuando las metástasis adquieren un volumen crítico pueden condicionar un fallo del órgano en el que asientan y conducir a la muerte del paciente.

Epidemiología del cáncer. El cáncer no es una única enfermedad, sino que corresponde a múltiples procesos que pueden desarrollarse en diferentes tejidos de nuestro organismo: los que se originan en los epitelios se denominan carcinomas, los que se desarrollan en el tejido conectivo llevan por nombre sarcomas, los que se originan en las células de la glía del sistema nervioso central se llaman gliomas y los que se inician en el sistema hematopoyético son los linfomas o el mieloma.

  • Incidencia del cáncer: en todos los países desarrollados el número de nuevos casos por año ha ido aumentando en las últimas décadas. A nivel mundial, en el año 2012 se diagnosticaron 14 millones de nuevos casos y una mortalidad de 8,2 millones. Se ha estimado que el número de nuevos casos aumente aproximadamente en un 70% en los próximos 20 años. La mitad de los casos aparecen en países subdesarrollados.
  • Prevalencia del cáncer: la medida de la prevalencia acostumbra a ser utilizada para estimar el número de casos para un tumor determinado. Teniendo en cuenta la elevada prevalencia de muchos tumores, las enfermedades oncológicas constituyen una causa importante de ingreso hospitalario y, por ello, de consumo de recursos sanitarios.
  • Mortalidad por cáncer: el estudio EUROCARE-5, puso de manifiesto que, de forma global, la supervivencia por cáncer había mejorado de forma notable. Se observaron diferencias en la supervivencia según los países, siendo la mortalidad por cáncer menor en los países del norte y el centro de Europa, de tipo intermedio en los países del sur de Europa, siendo mayor en los países de Europa del Este.

Factores de riesgo de cáncer. Desde hace muchos años, se ha identificado un conjunto de variables asociadas al riesgo de aparición de una neoplasia y que determinan una incidencia y una mortalidad de los tumores diferentes. Destacan los siguientes factores: edad, género, variaciones geográficas y variaciones étnicas, estilos de vida, profesionales, exposición al tabaco, consumo de alcohol, dieta (consumo de grasas animales y carnes rojas, sustancias naturales con potencial cancerígeno, factores relacionados con la conservación y preparación de alimentos), obesidad, radiaciones ultravioleta y radiaciones ionizantes, fármacos, agentes patógenos (virus, bacterias y parásitos) y factores hereditarios. La identificación de todos los factores de riesgo para la génesis de una neoplasia abre las puertas para poder implementar estrategias de prevención primaria y secundaria, con el objeto de minimizar el impacto de algunas de estas variables.

Biología del cáncer

  • Proceso de carcinogénesis: las neoplasias se originan en las células madre tumorales o cancer stem cells (CSS) que tienen la capacidad de dividirse de forma autónoma escapando de los mecanismos de control de la división celular y de los mecanismos de muerte celular programada. Su estado madurativo no es uniforme y sus capacidades proliferativas tampoco. La transformación maligna es un proceso largo y depende de que se produzcan alteraciones en lugares críticos del genoma de una célula para que se inicie este proceso de transformación.

Se ha identificado un gran número de agentes naturales o sintéticos que tienen capacidad carcinogénica que se dividen en dos grupos: los que tienen un efecto carcinogénico directo y los que poseen un efecto carcinogénico indirecto.

En el proceso de carcinogénesis se distinguen dos etapas: etapa de iniciación y etapa de promoción.

  • Efecto de los carcinógenos: los carcinógenos químicos tienen como efecto inducir lesiones en las hebras del ADN, al igual que las radiaciones ionizantes o las radiaciones ultravioletas. Tras su exposición se producen rupturas de doble hebra o de cadena simple de ADN y mutaciones en las mismas que, al no ser reparadas, cuando se añaden nuevas alteraciones secundarias a una nueva exposición o exposición a otros carcinógenos, producen la transformación maligna. Por otra parte, un elevado número de virus ADN y ARN han sido relacionados con la génesis de tumores humanos que suelen inducir la transformación maligna al insertar parte de su genoma en el ADN de la célula huésped que se altera y mantiene activada la proliferación celular de las células infectadas.
  • Oncogenes: son genes relacionados con la inducción de la transformación maligna y el crecimiento tumoral. Estos genes codifican la síntesis de proteínas que controlan la proliferación celular, el proceso de apoptosis o ambos. Los productos de los oncogenes son:
  • Factores de transcripción: son proteínas que estimulan la transcripción de otros genes. Suelen pertenecer a diferentes familias de proteínas que comparten unos dominios comunes y que, para actuar, precisan del concurso de otras proteínas.
  • Remodeladores de la cromatina: el grado de compactación de la cromatina juega un papel crítico en la expresión de muchos genes, su replicación y reparación. Existen 2 tipos de enzimas remodeladoras de la cromatina: las enzimas dependientes de ATP que mueven las posiciones de los nucleosomas de las subunidades repetitivas de histonas que se unen al ADN y las enzimas que modifican el extremo N-terminal de las histonas. El patrón de modificación de las histonas condiciona cambios epigenéticos que influyen en la interacción entre los nucleosomas y las proteínas de la cromatina y la capacidad de transcripción posterior.
  • Factores de crecimiento: diversos factores de crecimiento han sido identificados y relacionados con algunos procesos fisiológicos como el de transformación maligna. La mayoría ejerce su acción gracias a la existencia de un receptor de membrana que tiene un dominio transmembrana con actividad tirosina cinasa y que precisa ser dimerizado para su activación.
  • Receptores de los factores de crecimiento: se han identificado varias familias de receptores de membrana que están relacionados con la estimulación del crecimiento y la división celulares. La mayor parte de estos receptores tiene una estructura común. En algunos tumores se produce una deleción del dominio de unión con el factor de crecimiento; en otros se produce una mutación del dominio intracelular del receptor. Todo ello provoca una activación continuada del receptor en ausencia de ligando que incrementa la actividad de otras enzimas intracitoplasmáticas que estimulan la proliferación y la división celular de forma mantenida.
  • Reguladores de la apoptosis: el proceso de apoptosis está regulado por distintas familias de proteínas. Algunas alteraciones de los genes que las codifican conducirán obviamente a un bloqueo de este proceso, impidiendo la muerte celular.
  • Genes supresores: estos genes codifican proteínas que tienen como función esencial controlar el crecimiento celular, ejerciendo su función mediante la regulación de la progresión del ciclo celular.
  • Reguladores del ciclo celular: la transición de una fase a otra del ciclo celular (G1, S, G2, M, G0) está regulada por un complejo sistema de señales estimuladoras y frenadoras de la progresión.
  • MicroRNA: los microRNA (miRNA) son una cadena simple de ARN de 21-23 nucleótidos cuya función es regular la expresión de los genes. Una molécula de miRNA puede hibridar con un fragmento de ARN mensajero cuya secuencia sea complementaria y puede inhibir la transcripción de aquel fragmento o incluso su degradación. Cuando existe un aumento de la expresión de un miRNA, éste acostumbra a tener un efecto sobre un oncogén activador del crecimiento celular, mientras que cuando existe una represión de su expresión suele dar lugar a una reducción de la expresión de un gen supresor. Se ha descrito cómo diferentes miRNA influyen en el pronóstico o la agresividad de una neoplasia.

Características de las neoplasias: proceso de diseminación. Las señales de identidad de un tumor maligno pueden resumirse en la activación continua de las señales estimuladoras del crecimiento celular, el evitar los sistemas de inhibición de la proliferación celular, la resistencia a la muerte celular programada, la inducción de la formación de nuevos vasos (proceso de neoangiogénesis), la capacidad de producir metástasis a distancia, la posibilidad de reprogramar el metabolismo y la posibilidad de evadir el sistema inmune. La adquisición de estas capacidades es progresiva a lo largo del tiempo, coexistiendo en un mismo tejido células normales y otras transformadas. Las células normales forman parte del estroma tumoral y participan en cierto modo del proceso de tumorigénesis, al producir factores de crecimiento y posibilitar que las células transformadas adquieran determinadas capacidades como células malignas.

  • Mantenimiento de la capacidad de proliferación: las células transformadas adquieren la capacidad de mantener activa la proliferación celular por diferentes mecanismos: mediante la producción externa de factores de crecimiento y sus receptores que inducen un estímulo paracrino del crecimiento, secretando factores de crecimiento que estimulen a las células normales y del estroma que, de forma indirecta, estimulen a otras células tumorales, y por la activación constitutiva de las vías de señalización. Estudios recientes han sugerido que un exceso de las vías de proliferación puede ejercer un efecto protector de las células tumorales, provocando que entren en un estado de ausencia de crecimiento o senescencia.
  • Evasión de los genes supresores: las células tumorales tienen, además, la capacidad de eludir a las señales que frenan la proliferación celular. Las señales supresoras dependen de proteínas codificadas por genes supresores. Los genes supresores más importantes son retinoblastoma (RB) y TP53, que actúan como un nodo central de regulación del crecimiento celular, bien inhibiendo su crecimiento, bien colocando a las células en senescencia o bien induciendo la muerte celular programada. Las células cancerosas tienen defectos en la función regulada por RB y, por ello, las células tienen mayor facilidad para proseguir en la evolución del ciclo celular y promover la mitosis. Cuando se producen alteraciones en el genoma celular, TP53 tiene la función de detectar su existencia, detener el ciclo celular y activar su reparación. En el caso de mutaciones de este gen la misión reparadora se pierde y se mantiene la actividad proliferativa.
  • Resistencia a la muerte celular programada: las células normales tienen la capacidad de activar un mecanismo de muerte celular programada o apoptosis cuya puesta en marcha depende de señales externas, mediadas por el receptor Fas y del Fas ligando, y por señales intracelulares. Todas ellas activan las caspasas 8 y 9 que inician una cascada de destrucción de proteínas que culmina con la desintegración de la célula.
  • Existen diferentes moléculas reguladoras de la apoptosis. Los miembros de la familia Bcl-2 (Bcl-XL, Bcl-W, Mcl-1, A1) tienen la función de inhibir el proceso de muerte celular inhibiendo las moléculas proapoptóticas Bax y Bak.
  • Las células tumorales utilizan diferentes estrategias para evitar la muerte celular programada. La más común es por la existencia de mutaciones en el gen supresor TP53, que deja de ejercer su función como vigilante de las alteraciones del ADN y así no puede inducir la apoptosis ante alteraciones irreparables. Otra opción es el incremento de proteínas antiapoptóticas del sistema Bcl-2 y Bcl-X, así como de los niveles de IGF1/2, o bien una reducción de la expresión de los factores que son proapoptóticos dependientes de Bcl-2. Otra estrategia es la baja expresión del ligando del factor inductor de la apoptosis.
  • Proceso de angiogénesis: cuando las células se encuentran en una situación de hipoxia se pone en marcha un conjunto de señales bioquímicas con la secreción de diferentes factores de crecimiento que estimulan a las células endoteliales primordiales a generar nuevos vasos para garantizar el aporte sanguíneo de todas las células tumorales, al mismo tiempo que se estimula la eritropoyesis. Este proceso también constituye la base para que determinadas células tumorales puedan introducirse en la red vascular tumoral y desde ella migrar a otros puntos del organismo para dar lugar a las metástasis.
  • Producción de metástasis a distancia: algunas células tumorales tienen la capacidad de introducirse en los vasos sanguíneos, viajar a través del torrente circulatorio y poder dar lugar a metástasis. En este proceso intervienen un elevado número de genes cuyas proteínas lo controlan y que pueden potenciar el crecimiento tumoral o frenarlo.

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Formas farmacéuticas líquidas: vías bucal y ótica

Resumen

Las formas farmacéuticas líquidas se emplean por otras vías de administración además de la oral, en la que se incidía en otro artículo de esta serie. En esta ocasión, se describirán fórmulas magistrales destinadas a su aplicación tópica y más concretamente algunas de las más características para la vía bucal y ótica. Posteriormente en otro artículo de esta serie se abordarán específicamente las fórmulas de aplicación tópica en el cuero cabelludo, la mayoría de las cuales son también formas líquidas. Entre las fórmulas que se citan se encuentran tanto soluciones (acuosas, alcohólicas, hidroalcohólicas y oleosas) como suspensiones.

INTRODUCCIÓN

Se pueden definir las formas farmacéuticas líquidas como fórmulas donde uno de los componentes, llamado soluto, se encuentra disperso en el solvente o disolvente. Existen varias formas de clasificación1:

  • Según el tamaño de partícula de soluto: solución verdadera (diámetro < 0,01 µ), coloidal (entre 0,01 y 0,1 µ) o suspensión (> 0,1µ).
  • Según la forma de obtención: simple (disolución integral por simple mezcla de una o varias sustancias homogéneas sólidas o líquidas en un solvente líquido) o extractiva (disolución parcial de una materia de composición heterogénea).
  • Según la forma de aplicación: linimento (mediante fricción) o loción (sin fricción).
  • Según el tipo de excipiente: acuosas, alcohólicas, hidroalcohólicas y oleosas.

Las soluciones son mezclas homogéneas límpidas y transparentes, ya que no se percibe la presencia del soluto en el seno del excipiente2.

Las solucionen coloidales presentan un aspecto opalescente. A simple vista no se puede apreciar las partículas de soluto pero éstas puede observarse por medios físicos como el efecto Tyndall2.

Las suspensiones son opacas y se pueden observar partículas de diferente tamaño en el seno del excipiente.

Es labor del farmacéutico discernir si el preparado prescrito es una solución o una suspensión, en función de la solubilidad de los principios activos que integran dicha fórmula. Los solubles se disolverán fácilmente en el excipiente elegido con o sin solubilizantes adicionales y los poco solubles o insolubles acabarán formando una suspensión, por lo que un buen número de fórmulas magistrales son simplemente soluciones acuosas.

SOLUCIONES2,3,4,5

El excipiente más habitual es el agua ya que muchos principios activos presentan una alta hidrosolubilidad dado su carácter iónico (sulfato de zinc, clindamicina clorhidrato, gentamicina sulfato, metadona clorhidrato…) a menudo se emplea como único disolvente. En algunos casos es además importante que el excipiente sea exclusivamente agua, como por ejemplo cuando la solución va destinada a la administración de fomentos (mediante compresas), como sucede en la soluciones de sulfato de zinc o cobre.

En el caso de principios activos poco hidrosolubles, como los de naturaleza esteroídica (corticoides, andrógenos, estrógenos, etc.) el alcohol suele ser el excipiente mayoritario, ya que para solubilizarlos en lugar de agua deben emplearse solventes menos polares o incluso apolares.

Se presentan ocasiones en las que el alcohol es el único excipiente como en el caso de la solución de cloruro de aluminio, ya que la adición de agua haría que el pH final fuese muy ácido (1-2), demasiado irritante para la piel.

Para las soluciones oleosas se emplean excipientes como aceites vegetales o vaselina líquida y como solubilizantes miristato de isopropilo o aceite de ricino.

Se denomina espectro de solubilidades al conjunto de solventes en los que se puede disolverse, en mayor o menor medida el principio activo. Cuando sea necesario, se puede recurrir a utilizar agentes cosolventes para mejorar el proceso de disolución como en el caso de la eritromicina, el minoxidil, la tretinoína, etc.

Ejemplos de agentes cosolventes:

  • Polioles: propilenglicol, glicerina, sorbitol, polietilenglicol 400, etilengligol y metilidenglicol. Además, pueden conferir a la fórmula higroscopicidad y mejorar la extensibilidad.
  • Alcoholes: alcohol etílico y alcohol isopropílico. A veces son el componente mayoritario.
  • Otros disolventes orgánicos: cloroformo, éter, acetona, dimetilxulfóxido, benceno, etc. Son bastante irritantes, por lo que sólo se recurre a ellos cuando no haya más opciones.
  • Tensioactivos: Tweens®, Spans®, Brijs®, etc.
  • Sales: yoduro potásico, bórax, etc.
  • Aceites: miristato de isopropilo, aceite de ricino, etc.

Otro concepto importante es el coeficiente de solubilidad, que es la cantidad máxima de soluto que puede incorporarse por unidad de disolvente. Existe una tabla de nomenclatura de solubilidades en la Farmacopea Española en la que se relaciona el término de solubilidad con la cantidad de disolvente necesario para solubilizarlo por gramo, a una temperatura de 15 a 25 ºC (Tabla 1). Su valor puede variar empleando recursos como cambiar el pH6.

Tabla 1

Término descriptivo*

Volumen aproximado de disolvente en mililitros
por gramo de soluto

Muy soluble

Menos de 1

Fácilmente soluble

De 1 a 10

Soluble

De 10 a 30

Bastante soluble

De 30 a 100

Poco soluble

De 100 a 1.000

Muy poco soluble

De 1.000 a 10.000

Prácticamente insoluble

Más de 10.000

* Parcialmente soluble, se utiliza para describir una mezcla en la que sólo alguno(s) de sus componentes se disuelve(n). Miscible se utiliza para describir un líquido que es miscible en todas las proporciones con el disolvente indicado.

Además, es importante tener en cuenta la velocidad de solubilización, que no siempre es proporcional a la solubilidad. Existen técnicas para modificarla, que son muy empleadas ya que disminuyen el tiempo necesario para elaborar las fórmulas. Es importante tener en cuenta que el aumento de la velocidad de disolución no implica que también aumente la solubilidad. Las más empleadas son las siguientes:

  • Aumento de la velocidad de agitación. Es el método más empleado, ya que mediante medios mecánicos como el agitador magnético se puede reducir el tiempo de elaboración de la fórmula. Es válido tanto para el caso en el que se pueda utilizar calor, como cuando se presente el problema de la termolabilidad, aunque no para algunos productos que no soportan las fuerzas de cizalla, como soluciones liposomadas.
  • Aumento de la temperatura de disolución. Solo puede utilizarse cuando los activos no sean termolábiles y teniendo en cuenta sus características fisicoquímicas. Por ejemplo, el minoxidil se disuelve mejor en una solución hidroalcohólica previamente calentada a 50 ºC.
  • Modificación del pH. Una ligera alcalinización o acidificación puede aumentar la velocidad de disolución. Por ejemplo, disminuyendo el pH hasta valores de 4-5 con ácido láctico se facilita la solución del minoxidil, incluso a concentraciones del 5% y además se puede reducir la concentración de alcohol para que la fórmula final sea menos irritante7.
  • Disminución de la granulometría. Si previa a la disolución de un sólido se reduce el tamaño de partícula, por ejemplo, pulverizando los principios activos en un mortero, se consigue aumentar la velocidad de disolución.

Procedimiento para elaborar una solución8

En general, a la hora de plantearse la elaboración de una solución deben seguirse los siguientes pasos:

  • Consultar la solubilidad de cada principio activo en los diferentes disolventes de la fórmula. Para ello se puede recurrir a la Farmacopea y a las fichas técnicas que facilitan los proveedores.
  • Disolver cada principio activo por separado, en el excipiente más favorable para ello.
  • Utilizar cosolventes de polaridad adecuada, si fuera necesario y emplear los recursos que se han descrito anteriormente para favorecer la elaboración de la fórmula, siempre teniendo en cuenta la termolabilidad de los productos.
  • Añadir la solución minoritaria en pequeñas proporciones y bajo agitación constante sobre la otra, en el caso de que se hayan utilizado dos excipientes para solubilizar por separado los principios activos,
  • Filtrar, si es necesario, utilizando un filtro adecuado.
  • Enrasar hasta el volumen total especificado en la fórmula.
  • Ajustar el pH, si es preciso. En el caso de fórmulas tópicas se puede recurrir a trietanolamina o una solución de hidróxido sódico para subirlo y al ácido láctico para bajarlo.

En el apartado destinado a la vía bucal se recoge un ejemplo de solución acuosa (lidocaína viscosa). En cuanto a soluciones hidroalcohólicas, la más habitual en la mayoría de las farmacias es la de minoxidilo que se describe en el apartado destinado a los productos destinados a su aplicación en el cuero cabelludo, pero es también interesante, por sus especiales características el alcohol boricado a saturación que recoge el formulario nacional y se incluye en el apartado de gotas óticas. Como ejemplo de solución oleosa se puede citar el clotrimazol 1% en aceite de caléndula, descrita en el apartado de vía ótica.

SUSPENSIONES2,3,9

A diferencia de las soluciones, las suspensiones no son mezclas homogéneas y son inestables, ya que las partículas insolubles tienden a separase del líquido en el que están dispersas con el paso del tiempo. Existen varios fenómenos que intervienen en la separación de la fase dispersa y el dispersante:

  1. Flotación: las partículas de soluto forman pequeños aglomerados que flotan en el líquido dispersante. En este caso se puede subsanar añadiendo humectantes polioxietilenados.
  2. Floculación: se forman pequeños aglomerados grumosos en el seno del líquido dispersante. Se puede solucionar con la adición de humectantes y en ocasiones electrolitos que favorecen la repulsión de las partículas, evitando que se aglomeren.
  3. Cristalización: las partículas de soluto se agregan formando grandes cristales. Para evitarlo se pueden añadir viscosizantes.
  4. Sedimentación: se forma un sedimento, en ocasiones muy rápidamente a pesar de la agitación. También puede controlarse mediante el uso de viscosizantes.
  5. Formación de tortas (caking): el sedimento que aparece es compacto y difícil de dispersar a no ser que se realice una agitación enérgica. Se pueden impedir incorporando humectantes y viscosizantes.

Estos procesos comprometen la homogeneidad de las suspensiones, prácticamente desde el momento de su formación, por lo que en todas ellas es fundamental indicar claramente en la etiqueta: “agítese antes de usarla”.

Un recuso útil para retrasar la aparición de estos fenómenos y aumentar la estabilidad de las suspensiones es disminuir el tamaño de la partícula, mediante una pulverización previa del sólido a dispersar y/o emplear viscosizantes o excipientes con función humectante.

Los viscosizantes o suspensores incrementan la viscosidad dificultando así la agregación de las partículas de los principios activos insolubles sedimenten. Los más empleados son carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicoles de alto peso molecular, metilcelulosa y goma Xanthan.

Los humectantes actúan aumentando la superficie específica entre los principios activos insolubles y el medio dispersante. Los más utilizados son glicerina, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos de bajo peso molecular y derivados polioxietilenados de sorbitan: Polisorbatos (Tween®) o de aceite de ricino hidrogenado (Cremophor® RH 40).

Procedimiento para elaborar una suspensión

  • Reducir los principios activos insolubles a polvo fino en un mortero.
  • Añadir unas gotas de humectante, suficiente para formar una pasta homogénea.
  • Adicionar los principios activos solubles en el medio dispersante (si los hay) junto con el agente suspensor.
  • Agregar el líquido dispersante sobre la pasta homogénea del primer paso en pequeñas proporciones y bajo agitación constante hasta lograr una suspensión homogénea.
  • Completar hasta el volumen total especificado en la fórmula.

CONTROL DE CALIDAD

El formulario nacional describe los controles que son necesarios realizar y que en este caso son comunes a las soluciones y a las suspensiones:

  • Fórmula magistral: Evaluación de los caracteres organolépticos.
  • Fórmula magistral tipificada y preparados oficinales: Evaluación de los caracteres organolépticos Verificación del peso y/o volumen.

PREPARADOS PARA VÍA BUCAL10

La cavidad oral está constituida por un epitelio no queratinizado, es decir, se trata de una zona con una permeabilidad muy elevada, que favorece la absorción de los principios activos11. Cuando la patología es de tipo erosivo o generalizado las formas farmacéuticas líquidas son las más idóneas dado que se precisa abordar una zona más amplia.

Gargarismos

Se trata de soluciones líquidas, principalmente acuosas, aunque también pueden contener alcohol, en una proporción lo más pequeña posible, a fin de evitar una posible irritación de la mucosa. Su principal utilidad es el tratamiento de las afecciones de garganta. Los fármacos que se suelen formular en este caso son los que poseen acción antiséptica o antiinflamatoria. Se pueden adicionar excipientes humectantes y refrescantes. La aromatización y saborización también tiene una gran importancia a la hora de facilitar el cumplimiento del tratamiento.

Enjuagues bucales

A diferencia de los anteriores, éstos no se gargarizan y por ello son más adecuados para tratamiento de la mucosa oral. En la Tabla 2 se describen algunos de los excipientes utilizados en las suspensiones bucales.

Tabla 2

Humectantes

Glicerina 5-20%

En concentraciones hasta un 20% actúa como edulcorante en elixires alcohólicos. A concentraciones del 15% presenta cierta acción antimicrobiana.

Propilenglicol 10-25%

Actúa como conservante a concentraciones entre 15-30%.

Derivados polioxietilenados

(Tweens) 0,1-0,5%

Evitan sobre todo la flotación. No conviene emplear concentraciones mayores por tener un sabor muy amargo.

Viscosizantes

Carboximetilcelulosa sódica 1-2%

Presenta cierta acción protectora sobre la mucosa oral. Es inestable con electrolitos y alcohol en concentraciones mayores del 15%.

Polietilenglicoles

Se emplean PEG 400, 4000 y 6000, dando lugar a formulaciones de viscosidad creciente.

Metilcelulosa 1-2%

Estable con alcohol (hasta el 40%) y electrolitos (al aumentar la concentración aumenta la viscosidad perosi ésta es muy elevada, la metilcelulosa puede precipitar formando un gel compacto).

Goma Xanthan 0,5%

Estable con alcohol (hasta el 30%) y electrolitos.

Edulcorantes

Sorbitol líquido 70%
(5-20%)

Actúa también como humectante. Presenta mayor poder edulcorante que la glicerina. A concentraciones del 15% presenta cierta acción antimicrobiana.

Sacarina sódica
0,075-0,6%

Se prefiere la sal sódica a la base por proporcionar a la fórmula un sabor más dulce. Se utiliza sobre todo en suspensiones de ketoconazol o nistatina cuyo sabor es muy amargo.

Saborizantes

Esencias: vainilla, fresa, frambuesa, limón, etc. 0,1-0,2%

Se utilizan sobre todo en suspensiones de ketoconazol o nistatina cuyo sabor es muy amargo.

Reguladores del pH

Ácido cítrico

Puede actuar como estimulante salivar y antiséptico, aumentando la estabilidad del principio activo, etc.

Ejemplos de fórmulas12

Nistatina 100.000 UI/g Ác. retinoico 0,025% Glicerina c.s.p. 100 ml

  • Nistatina3100.000 UI/g
  • Ácido retinoico trans0,025%
  • BHT0,01%
  • Glicerinac.s.p. 100 ml

La nistatina se utiliza como antifúngico y el ácido retinoico, en este caso, actúa disminuyendo la cohesión del estrato córneo. Ambos junto con el BHT son insolubles en agua, por eso se utiliza como solvente la glicerina y no una solución acuosa. Además la glicerina va a enmascarar el sabor amargo de la nistatina.

Modus operandi:

  • Colocar la nistatina, el ácido retinoico y el BHT en un mortero y mezclarlos hasta obtener un polvo fino y homogéneo.
  • Ir añadiendo la glicerina poco a poco agitando hasta la dispersión total.

El resultado final es una suspensión. Caducidad: 1 mes; 15 días una vez abierto.

Lidocaína viscosa al 2% c.s.p. 100 ml

  • Lidocaína clorhidrato2%
  • Carboximetilcelulosa sódica1%
  • Metilparabenc.s.
  • Aguac.s.p. 100 ml

En este caso la lidocaína es soluble en agua y se usa frecuentemente en enjuagues bucales como anestésico local tópico. Su acción dura entre 2 y 3 horas. La carboximetilcelulosa, presenta una gran adhesividad sobre la mucosa oral generando una capa protectora en las lesiones. El pH que se obtiene se aproxima al de la mucosa oral

Modus operandi:

  • Disolver la lidocaína en una tercera parte del agua y añadir el conservante.
  • Por otro lado, dispersar lentamente y bajo agitación constante la carboximetilcelulosa (que previamente se puede humectar con un poco de glicerina) en el resto del agua previamente calentada a unos 60 ºC.
  • Dejar enfriar a temperatura ambiente y añadir lentamente y agitando la solución de lidocaína hasta homogeneidad.

Se recomienda envasar en un frasco con tapón gotero para facilitar su utilización. Caducidad: 15 días a temperatura inferior a 30 ºC. Inferior a 15 días sin conservante.

FÓRMULAS PARA APLICACIÓN ÓTICA10

GOTAS ÓTICAS

Se trata de preparados líquidos, en forma de solución o suspensión, destinados a ser aplicados en el conducto auditivo para ejercer una acción a nivel local. Suelen contener principios activos como antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios, anestésicos o corticoides. Los vehículos más empleados son:

  • Agua.
  • Propilenglicol.
  • Triglicéridos de cadena media.
  • Glicerina.
  • Vaselina líquida.
  • Aceites como el de oliva o almendras dulces.

También pueden añadirse viscosizantes y conservantes con el fin de mejorar el preparado. El pH del producto final debe estar comprendido entre 5-7 y deben envasarse en un frasco cuentagotas multidosis.

Ejemplos de fórmulas12

Alcohol boricado a saturación c.s.p. 30 ml4 

  • Ácido bórico5%
  • Alcohol 70ºc.s.p. 30 ml

El ácido bórico tiene propiedades antifúngicas, es bactericida a concentración del 5% y bacteriostático a concentraciones inferiores. El alcohol 70º actúa como antiséptico con acción bactericida y desinfectante. Dadas las acciones antimicrobianas de ambos componentes no se precisa añadir conservantes adicionales.

Modus operandi:

  • Disolver el ácido bórico en el alcohol 70º durante al menos una hora.
  • Filtrar con filtro adecuado.

Se debe envasar en frasco cuentagotas. Como ya se ha citado, esta fórmula figura en el Formulario Nacional, donde se le atribuye una caducidad de 3 meses.

Solución de Burow5 o solución de acetato de aluminio13,14

  • Sulfato de aluminio
    (18H2O)22,5 g
  • Ácido acético glacial8,5 ml
  • Carbonato cálcico10,0 g
  • Agua destilada75,0 ml
  • Ácido tartárico4,5 g

Se utiliza en el tratamiento de la otitis externa en forma de gotas óticas. También se emplea como astringente en el tratamiento de eczemas, dermatitis y eritema. En estos casos se utiliza en solución diluida al 5-10% en agua, y se aplica con compresas frías (en este caso de denomina Agua de Burow). Aunque existen varias formulaciones galénicas, se ha elegido ésta por ser la más utilizada y la que figura en el Formulario Nacional.

Modus operandi:

  • Disolver, con ayuda de un agitador, el sulfato de aluminio en 4/5 partes del agua.
  • Añadir el ácido acético y disponer todo en un vaso de precipitados ancho.
  • Mezclar el carbonato cálcico en el agua restante e incorporarlo poco a poco sobre la solución anterior. Al mezclarlos se produce efervescencia, de ahí la importancia de hacerlo paulatinamente y utilizar un vaso ancho para evitar que pueda llegar a rebasar la boca del mismo.
  • Tapar y dejar reposar dos días, agitando de vez en cuando.
  • Colar por un lienzo adecuado, exprimiendo bien el precipitado.
  • Filtrar las veces que haga falta hasta obtener una solución transparente.
  • Disolver en la solución filtrada el ácido tartárico, que actuará como estabilizador de la fórmula.

Caducidad de 3 meses a una temperatura inferior a 30 ºC. La solución que se obtiene es transparente y se debe envasar en frasco de vidrio.

Clotrimazol 1% en gotas óticas

  • Clotrimazol1%
  • Aceite
    de caléndulac.s.p. 30 ml

En este caso el clotrimazol actúa frente a hongos, levaduras y dermatofitos en casos de otomicosis. Por otro lado, el aceite de caléndula posee propiedades antisépticas, antiinflamatorias y cicatrizantes.

Modus operandi:

Pulverizar el clotrimazol en un mortero e ir adicionando el aceite de caléndula agitando de manera constante hasta obtener una suspensión.

Incluir en la etiqueta la leyenda “agitar antes de usar”. Se recomienda utilizar un envase con dispositivo cuentagotas. Presenta una caducidad de 1 mes a una temperatura inferior a 25 ºC.

SOLUCIONES PARA IRRIGACIÓN

Suelen ser soluciones acuosas a las que se puede adicionar algún conservante. El pH del producto final también deberá estar comprendido entre 5-7. El envasado en esta ocasión, deberá hacerse en un frasco que contenga una cánula a fin de facilitar la administración del preparado.

Ejemplo de fórmula12

Bicarbonato sódico 10% en agua oxigenada diluida c.s.p. 15 ml

  • Sodio bicarbonato10%
  • Agua purificada50%
  • Agua oxigenada6
    al 3%c.s.p. 15 ml

El bicarbonato sódico se utiliza para reblandecer y eliminar el cerumen, además actúa como antipruriginoso; el agua oxigenada tiene acción bactericida y también cerumenolítica.

Modus operandi:

  • Disolver el bicarbonato sódico en el agua purificada.
  • Añadir el agua oxigenada y agitar hasta homogeneización.

También se recomienda envasarlo en frasco cuentagotas y debido a la inestabilidad del peróxido de hidrógeno darle una caducidad de 7 días.

bibliografía

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  2. Llambí F. Formas líquidas. En: Umbert P, Llambi F. La Formulación en la Dermatología del 2010. Acofarma distribución S. A.:19-28.
  3. Alía E. Suspensiones. Módulo 2. Curso de formulación magistral a distancia del Dr. Alia. Fagron. 2013.
  4. Soluciones. Uso de solubilizantes en la elaboración de soluciones. En: Alia E. Técnicas y procedimientos en Formulación magistral Dermatológica. Madrid: E. Alia; 2005: 119-33.
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  6. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Real Farmacopea Española. 5ª ed. Madrid: 2015.
  7. Acofarma. Fichas técnicas y de seguridad de excipientes utilizados en formulación magistral. Disponible en: http://www.acofarma.com/es/
  8. Cumbrero S, Perez JL. Farmacotecnia. Procedimientos normalizados de trabajo- PN/L/FF/007/00. Elaboración de soluciones. Offarm. 2004 [citado 25 mayo 2017]; 23(9): 156-58. Disponible en http:// www.elsevier.es/es-revista-offarm-4-pdf-13067793-S300
  9. Suspensiones. Función de los agentes suspensores y humectantes en la elaboración de suspensiones. En: Alia E. Técnicas y procedimientos en Formulación magistral Dermatológica. Madrid: E. Alia; 2005: 111-8.
  10. Abarca E, Aparicio S, Ruiz F. Formulario Acofarma de Otorrinolaringología. Madrid: Acofarma Distribuciones S. A; 2014.
  11. Iglesias M, Llambí M. Patologías de la mucosa oral. En: Umbert P, Llambi F. La Formulación en la Dermatología del 2010. Acofarma distribución S. A.:223-7.
  12. Codina A, Iglesias M. Formulario Acofarma de Mucosas. Acofarma S. A.
  13. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). Formulario Nacional. 2ª ed. Madrid: 2015.
  14. Fagron. Fichas técnicas y de seguridad de excipientes utilizados en formulación magistral. Disponible en: https://es.fagron.com/es

 

AGRADECIMIENTOS

A Juan del Arco, Mª Ángeles de Diego, Sonia Sanz, Leyre Pacho, Beatriz Sordo y Ainhoa Bilbao, miembros del Grupo Higea del COFBi por sus sugerencias y colaboración en la revisión de este artículo.

Información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia que decide el comité europeo para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia (prac)

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado cambios en la información autorizada de las fichas técnicas y de los prospectos de los medicamentos europeos por motivos de seguridad. Una vez que se revisan y evalúan los datos de los informes periódicos de seguridad (IPS, en inglés PSUR), de forma colaboradora entre todas las 28 agencias nacionales, se presentan los cambios y se acuerdan en las reuniones mensuales del PRAC. A continuación se muestran los últimos cambios de información acordados en el PRAC.

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado los cambios en las fichas técnicas y los prospectos de los siguientes medicamentos que se describen en la Tabla 1, según informa1 la AEMPS en su Boletín Mensual. Las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos pueden consultarse en la web de la AEMPS, dentro de la sección CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos.

Tabla 1. Cambios en la información de seguridad de ciertos medicamentos

Fármaco (medicamento/s)

Problema de seguridad (RAM)

Comentarios y recomendaciones

Alglucosidasa alfa (Myozyme®)

Reacciones en el lugar de la perfusión

Se ha identificado inflamación, induración y extravasación en el lugar de la perfusión, como nuevas reacciones adversas asociadas al tratamiento con alglucosidasa alfa.

Bromuro de umeclidinio (Incruse®)

Aumento de la presión intraocular

Se ha identificado aumento de la presión intraocular, como nueva reacción adversa asociada a la administración de bromuro de umeclidinio.

Cetirizina/pseudoefedrina (Reactine Cetirizina/ Pseudoefedrina®, Stopcold®,
Virlix Plus®)

Nuevas reacciones adversas

Se ha identificado shock anafiláctico, disnea, disfunción eréctil, pustulosis exantemática generalizada aguda y trastornos oculares (trastorno de la acomodación visual, visión borrosa, midriasis, dolor ocular, deterioro visual, fotofobia) como nuevas reacciones adversas asociadas al tratamiento con cetirizina/pseudoefedrina.

Dapagliflozina (Edistride®, Forxiga®), con metformina HCl (Ebymect®, Xigduo®)

Cetoacidosis diabética

Se han notificado, raramente, casos de cetoacidosis diabética, incluyendo casos con desenlace mortal en pacientes que recibían dapagliflozina. Se actualizará la advertencia existente en la información de producto sobre cetoacidosis diabética con la ocurrencia de casos mortales.

Edoxabán, tosilato (Lixiana®)

Cefalea, dolor abdominal y mareos

Se ha identificado cefalea, dolor abdominal y mareos como nuevas reacciones adversas asociadas a la administración de edoxabán.

Empagliflozina (Jardiance®) y empagliflozina/metformina (Synjardy®)

Hipersensibilidad y cetoacidosis diabética

Se ha identificado exantema, angioedema y urticaria como nuevas reacciones adversas asociadas al tratamiento con empagliflozina. Adicionalmente, se actualizará la advertencia existente en la información de producto acerca de la cetoacidosis diabética, incluyendo la ocurrencia de casos mortales.

Gabapentina (Neurontin® y EFG)

Depresión respiratoria

Se ha identificado depresión respiratoria como nueva reacción adversa asociada a la administración de gabapentina.

Los pacientes que presentan mayor riesgo de desarrollar depresión respiratoria y que requieren ajuste de la dosis de gabapentina son aquellos que padecen enfermedades respiratorias y neurológicas, pacientes con insuficiencia renal, o aquellos que reciben concomitantemente medicamentos depresores del sistema nervioso central.

Insulina degludec (Tresiva®) con liraglutida (Saxenda®, Victoza®)

Colecistitis y colelitiasis

Se han identificado colecistitis y colelitiasis como nuevas reacciones adversas asociadas al tratamiento con insulina degludec/liraglutida.

Mercaptopurina (Mercaptopurina Silver®)

Infecciones y advertencias en poblaciones especiales

Los pacientes tratados con 6-mercaptopurina en monoterapia o asociada a otros inmunosupresores han mostrado una mayor susceptibilidad frente a infecciones víricas, fúngicas y bacterianas, incluyendo infecciones graves o atípicas y reactivaciones víricas. Las patologías infecciosas y las complicaciones pueden ser más graves en estos pacientes que en pacientes que no hayan recibido el tratamiento. Se debe determinar la exposición previa o la infección por virus de varicela zoster antes de iniciar tratamiento y considerar la profilaxis en caso necesario. Asimismo, se recomienda la detección de la hepatitis B antes del inicio del tratamiento y en los casos que han sido confirmados como positivos mediante las pruebas serológicas considerar la administración del tratamiento profiláctico según guías locales. Se han notificado casos de sepsis neutropénica en pacientes que han recibido 6-mercaptopurina. Adicionalmente, se incluirá en la información de producto los datos recogidos en pacientes con mutación variante NUDT15. Estos pacientes, presentan un riesgo mayor de sufrir toxicidad grave por 6-mercaptopurina, como por ejemplo leucopenia y alopecia. Habitualmente necesitan una reducción sustancial de la dosis, especialmente los que son homocigotos para la variante NUDT15. Se puede considerar el uso de la genotipificación para detectar variantes de NUDT15 antes de iniciar el tratamiento con 6-mercaptopurina. En cualquier caso, se debe realizar un seguimiento estrecho de los recuentos sanguíneos

Nintedanib (Ofev®, Vargatef®)

Diarrea, perforación gastrointestinal y sangrado

Durante la fase de posautorización del medicamento se han notificado casos graves de diarrea causantes de deshidratación y trastornos electrolíticos. Asimismo, se han observado casos de perforaciones gastrointestinales, tanto en ensayos clínicos como en la experiencia posautorización, algunos de ellos mortales. Se deben tomar las debidas precauciones cuando se trate a pacientes que se hayan sometido anteriormente a una cirugía abdominal, tengan antecedentes de úlceras pépticas o enfermedad diverticular o reciban tratamiento concomitante con corticosteroides o AINE. Por último, se han notificado episodios de sangrado, algunos de ellos mortales. Los episodios de sangrado durante la posautorización afectan, entre otros, a los sistemas gastrointestinal, respiratorio y nervioso central, si bien los más frecuentes son gastrointestinales.

Referencias

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Nueva información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia. Boletín Mensual de la AEMPS, junio 2017, páginas 11 y 12. Disponible en la web: https://www.aemps.gob.es/informa/boletines-AEMPS/boletinMensual/2017/junio/docs/boletin-mensual-MUH_junio-2017.pdf (consultado 01 septiembre 2017).

IMPORTANTE

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H.
¿QUÉ NOTIFICAR?Se deben notificar las sospechas de RAM:

– con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

– principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento,

– con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con triángulo negro en la web de la AEMPS, en la sección de CIMA con criterio de búsqueda del “Triángulo negro”: http://www.aemps.gob.es/cima/pestanias.do?metodo=accesoAplicacion

– las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

– las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).
¿CÓMO NOTIFICAR?No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

NUEVO MÉTODO: se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.
¿DÓNDE CONSEGUIR TARJETAS AMARILLAS?Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.
¿DÓNDE CONSULTAR LAS FICHAS TÉCNICAS Y PROSPECTOS DE LOS MEDICAMENTOS?En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es >> seleccionando >> ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT Plus.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Riesgo de formación de depósitos cerebrales asociado a la administración de agentes de contraste con gadolinio: actualización de la información

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informa de la nueva información en el ámbito europeo sobre este problema. Tras la reexaminación de los datos llevada a cabo por el PRAC, se han actualizado las recomendaciones inicialmente establecidas, considerándose que el ácido gadobénico (Multihance®) puede utilizarse para la visualización de imágenes hepáticas. El resto de recomendaciones emitidas en marzo de 2017 se mantienen inalteradas (ver PAM nº 402).

La AEMPS informa1, como continuación de la Nota informativa MUH (FV) nº 2/2017, sobre la actualización de las recomendaciones después de la reexaminación de la información sobre este asunto llevada a cabo por el PRAC (Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia).

Tras la reexaminación de los datos disponibles, se ha considerado, que dentro del grupo de los contrastes con gadolinio, tanto el ácido gadobénico (Multihance®) como el ácido gadoxético (Primovist®), tienen utilidad específica para la visualización de imágenes hepáticas, en particular cuando se trata de lesiones poco vascularizadas que no podrían ser estudiadas adecuadamente con otros agentes de contraste.

Por ello, el PRAC, en su reunión de julio de 2017, ha recomendado que el ácido gadobénico (Multihance®) se mantenga autorizado exclusivamente para la visualización de imágenes hepáticas. Previamente, en marzo de 2017 había recomendado suspender su autorización de comercialización, así como la de otros contrastes con gadolinio de tipo lineal2.

El resto de recomendaciones establecidas en marzo de 2017 se mantienen inalteradas (ver PAM nº 402)3.

Recomendaciones

En consecuencia de lo anterior, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios que el ácido gadobénico (Multihance®) se utilice exclusivamente para la visualización de imágenes hepáticas.

Estas recomendaciones del PRAC deberán ser valoradas por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y posteriormente hacerse efectivas mediante la correspondiente Decisión de la Comisión Europea. La AEMPS emitirá una nueva nota informativa una vez publicada esta Decisión, o en el caso de que nueva información así lo requiriese.

Referencias

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Riesgo de formación de depósitos cerebrales asociado a la administración de agentes de contraste con gadolinio: actualización de la información. Recomendaciones del Comité europeo para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia (PRAC). Nota MUH (FV) nº 7/2017, 11 julio 2017. Disponible en la web: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2017/NI-MUH_FV_07-2017-Gadolinio.htm (consultado 01 septiembre 2017).
  2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Riesgo de formación de depósitos cerebrales asociado a la administración de agentes de contraste con gadolinio. Recomendaciones del Comité europeo para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia (PRAC). Nota MUH (FV) nº 2/2017, 13 marzo 2017. Disponible en la web: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2017/NI-MUH_FV_02-gadolinio.htm (consultado 01 septiembre 2017).
  3. Consejo General de Farmacéuticos. Farmacovigilancia: Riesgo de formación de depósitos cerebrales asociado a la administración de agentes de contraste con gadolinio. Panorama Actual del Medicamento 2017; 402.

IMPORTANTE

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H.
¿QUÉ NOTIFICAR?Se deben notificar las sospechas de RAM:

– con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

– principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento,

– con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con triángulo negro en la web de la AEMPS, en la sección de CIMA con criterio de búsqueda del “Triángulo negro”: http://www.aemps.gob.es/cima/pestanias.do?metodo=accesoAplicacion

– las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

– las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).
¿CÓMO NOTIFICAR?No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

NUEVO MÉTODO: se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.
¿DÓNDE CONSEGUIR TARJETAS AMARILLAS?Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.
¿DÓNDE CONSULTAR LAS FICHAS TÉCNICAS Y PROSPECTOS DE LOS MEDICAMENTOS?En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es >> seleccionando >> ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT Plus.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Metilprednisolona inyectable (solu-moderín® 40 mg) con lactosa de origen bovino como excipiente: no administrar a pacientes alérgicos a las proteínas de la leche de vaca

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informa a los profesionales sanitarios de la decisión europea que en pacientes alérgicos a las proteínas de la leche de vaca pueden aparecer reacciones alérgicas graves tras la administración parenteral de preparados de metilprednisolona que contienen lactosa de origen bovino (Solu-Moderín® 40 mg) para el tratamiento de cuadros alérgicos agudos. Se van a reformular todos los medicamentos implicados (Solu-Moderín® 40 mg) para eliminar la lactosa. Mientras no se disponga de las nuevas formulaciones, no debe administrarse Solu-Moderín® 40 mg en pacientes con antecedentes de alergia a las proteínas de la leche de vaca.

Recientemente la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado1 de las limitaciones de uso del medicamento Solu-Moderín® 40 mg (metilprednisolona inyectable) con motivo del hecho de contener, entre los excipientes, lactosa procedente de leche de vaca, por lo que se va a reformular para evitar reacciones graves en pacientes alérgicos a las proteínas de la leche.

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) de la EMA (Agencian Europea de Medicamentos) ha finalizado la revisión acerca del uso de medicamentos de administración parenteral con metilprednisolona, que contienen lactosa de origen bovino como excipiente, para el tratamiento de procesos alérgicos agudos.

En España solo se encuentra comercializado un medicamento con estas características, Solu-Moderín®, y únicamente en su presentación inyectable de 40 mg/vial, en envases de 1 vial +1 ampolla disolvente (Código Nacional 8255542) y de 3 viales + 3 ampollas disolvente (Código Nacional 8255627). Por lo tanto, esta información no afecta al resto de presentaciones de Solu-Moderín®, como Solu-Moderín® 125 mg, 500 mg o 1 g por vial ni a otros medicamentos con metilprednisolona de administración parenteral.

La citada evaluación del PRAC se inició tras haberse notificado 35 casos de reacciones adversas (RAM) alérgicas (la mayor parte de ellas graves) en pacientes a los que se les había administrado por vía parenteral metilprednisolona con lactosa bovina como excipiente, como tratamiento de una reacción alérgica aguda. La mayoría de estos pacientes eran niños menores de 12 años y se recuperaron de la RAM en todos los casos en los que se dispone de esta información. Las conclusiones de esta revisión han sido las siguientes:

  1. En los pacientes con antecedentes personales de alergia a las proteínas de la leche de vaca existe el riesgo de aparición de RAM alérgicas graves (incluyendo reacción anafiláctica) tras la administración, intramuscular o intravenosa (IM/IV) de preparados de metilprednisolona que contienen lactosa de origen bovino (en España, solo Solu-Moderín® 40 mg), para el tratamiento de cuadros alérgicos agudos. Ello es debido a la potencial presencia de trazas de proteínas de la leche de vaca en la lactosa de origen bovino que se utiliza como excipiente.
  2. Esta incidencia tiene especial relevancia ya que puede ser difícil determinar si los síntomas que el paciente está sufriendo se deben a una nueva RAM alérgica causada por la metilprednisolona que contiene lactosa de origen bovino o son debidos a un empeoramiento de la condición alérgica original que condujo a su administración. Este hecho puede incluso conducir a que se administren dosis adicionales de metilprednisolona con lactosa, lo cual empeoraría aún más el estado clínico del paciente.
  3. Con la información disponible hasta el momento no es posible establecer un umbral seguro en cuanto a la cifra de proteínas lácteas que pueda estar presente en la lactosa de origen bovino que se utiliza como excipiente en los productos que contienen metilprednisolona para uso IM/IV en condiciones alérgicas agudas.
  4. En base a que la metilprednisolona se utiliza para el tratamiento de reacciones alérgicas graves en un entorno de emergencia donde los detalles acerca de las alergias de los pacientes no siempre se conocen, la forma más eficaz de minimizar cualquier riesgo es eliminar las proteínas de la leche de vaca de estos medicamentos.
  5. Las recomendaciones del PRAC deberán ser valoradas por el Comité de Coordinación de Reconocimiento Mutuo y Descentralizado (CMDh), de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), tal como se establece en las normas vigentes.

Recomendaciones

Teniendo en cuenta las conclusiones que acaban de exponerse, la AEMPS informa a los profesionales de la salud lo siguiente:

  • Con el objetivo de evitar que se puedan producir RAM graves en pacientes alérgicos a las proteínas de la leche de vaca que son tratados con Solu-Moderín® 40 mg (metilprednisolona parenteral formulada con lactosa bovina como excipiente) en presentaciones de 1 vial y de 3 viales, se va a proceder a su reformulación, eliminando de su composición el citado excipiente.
  • En tanto no se disponga de las nuevas formulaciones, este medicamento Solu-Moderín® 40 mg no debe administrarse en pacientes con antecedentes de alergia a las proteínas de la leche de vaca.
  • En el caso de que tras administrarse Solu-Moderín® 40 mg el paciente experimenta un empeoramiento de los síntomas o aparecen nuevos síntomas alérgicos deberá suspenderse inmediatamente su administración.

Referencias

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Metilprednisolona inyectable con lactosa de origen bovino como excipiente (Solu-Moderín® 40mg): no administrar a pacientes alérgicos a las proteínas de la leche de la vaca. Nota informativa MUH (FV) nº 6/2017, 07 de julio de 2017. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2017/NI-MUH_FV_06-2017-Metilprednisolona.htm (citado 01 septiembre 2017)

IMPORTANTE

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H.
¿QUÉ NOTIFICAR?Se deben notificar las sospechas de RAM:

– con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

– principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento,

– con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con triángulo negro en la web de la AEMPS, en la sección de CIMA con criterio de búsqueda del “Triángulo negro”: http://www.aemps.gob.es/cima/pestanias.do?metodo=accesoAplicacion

– las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

– las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).
¿CÓMO NOTIFICAR?No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

NUEVO MÉTODO: se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.
¿DÓNDE CONSEGUIR TARJETAS AMARILLAS?Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.
¿DÓNDE CONSULTAR LAS FICHAS TÉCNICAS Y PROSPECTOS DE LOS MEDICAMENTOS?En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es >> seleccionando >> ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT Plus.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Alertas riesgos AEMPS

FECHA

REF.

TÍTULO ALERTA

MEDICAMENTO®

PRINCIPIO ACTIVO

MEDIDAS A TOMAR

MOTIVOS

ALERTA RELACIONADA

14 Junio

5/2017

▼Uptravi (selexipag): contraindicado el uso concomitante con inhibidores potentes de citocromo P450 2C8 (p.ej. gemfibrozilo)

▼Uptravi

Selexipag

Se contraindica el uso concomitante de junto con inhibidores potentes del CYP2C8 ante el riesgo elevado de reacciones adversas. También se recomienda precaución en caso de inhibidores moderados del CYP2C8, ajustando la dosis adecuadamente o valorando la necesidad de suspender el tratamiento con estos últimos.

Estudio de la farmacocinética de selexipag y su metabolito activo en presencia de un inhibidor potente del CYP2C8 (gemfibrozilo); se han registrado un elevado incremento en la exposición al metabolito activo, y la aparición de reacciones adversas que pueden conducir a la necesidad de interrumpir el tratamiento.

—

7 Julio

6/2017

Metilprednisolona inyectable con lactosa de origen bovino como excipiente (Solu-Moderín 40 mg): no administrar a pacientes alérgicos a las proteínas de la leche de vaca

 

Solu-Moderín 40 mg

Metilprednisolona inyectable

Si tras administrarse el paciente experimenta un empeoramiento o aparecen nuevos síntomas alérgicos, suspender inmediatamente.

No emplear en pacientes con antecedentes de alergia a las proteínas de la leche de vaca.

Se va a reformular para eliminar la lactosa.

Existe riesgo de aparición de reacciones alérgicas graves, pues contiene lactosa de origen bovino.

—

11 Julio

7/2017

Riesgo de formación de depósitos cerebrales asociado a la administración de agentes de contraste con gadolinio: actualización de la información

Multihance

Omniscan

Primovist

Gadovist

Dotarem

Prohance

 

Ácidos gadobénico,

gadoxético,

gadotérico;

gadodiamida gadobutrol

gadoteridol

La AEMPS actualiza sus recomendaciones relativas al ácido gadobénico: puede emplearse para la visualización de imágenes hepáticas exclusivamente.

Mantiene el resto de recomendaciones publicadas anteriormente (2/2017).

Tras la reexaminación de los datos se han actualizado las recomendaciones inicialmente establecidas para el ácido gadobénico (de suspender su comercialización).

2009/12 y 2/2017

19 Julio

8/2017

Se recomienda no iniciar nuevos tratamientos con ▼Monoferro® (hierro-isomaltósido) debido al riesgo de reacciones graves de hipersensibilidad

▼Monoferro

Hierro-isomaltósido

No iniciar nuevos tratamientos con este medicamento debido al riesgo de reacciones graves de hipersensibilidad.

Se ha recibido un elevado número de notificaciones de sospechas de reacciones anafilácticas graves, que se están analizando.

20/2013

Nuevas indicaciones aprobadas 2017

Principio Activo

Nombre

Laboratorio

Indicación

ABATACEP

Orencia

BRISTOL MYERS SQUIBB

Solo o en combinación con metotrexato (MTX): artritis psoriásica activa en pacientes adultos cuando la respuesta a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), incluido el metotrexato, ha sido inadecuada y para aquellos que no requieran tratamiento sistémico adicional para las lesiones cutáneas psoriásicas.

ÁCIDO 5-AMINOLEVULÍNICO

Ameluz

BIOFRONTERA PHARMA GMBH

Carcinoma basocelular superficial y/o nodular cuando la intervención quirúrgica esté contraindicada por riesgo de morbilidad relacionada con el tratamiento o un mal re-sultado cosmético en adultos

ADALIMUMAB

Humira

ABBVIE

Hidradenitis supurativa (HS) activa (acné inverso) de moderada a grave en adultos y adolescentes mayores de 12 años con una respuesta inadecuada a la terapia convencional sistémica.

Uveítis anterior no infecciosa crónica en pacientes a partir de 2 años de edad que han presentado una respuesta inadecuada o son intolerantes al tratamiento convencional o para los que el tratamiento convencional no es apropiado

BEVACIZUMAB

Avastin

Roche Farma

Cáncer de ovario: en combinación con carboplatino y gemcitabina o en combinación con carboplatino y paclitaxel, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de ovario epitelial sensible a platino tras primera recaída.

Carcinoma de la trompa de Falopio, o carcinoma peritoneal primario que no hayan recibido tratamiento previo con bevacizumab, otros inhibidores VEGF o agentes dirigidos frente a receptores VEGF.

CANAKINUMAB

Ilaris

NOVARTIS FARMACEUTICA

Síndromes febriles en adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años:

– Síndromes Periódicos Asociados a la Criopirina, incluidos: Síndrome de Muckle-Wells (MWS). Enfermedad Neonatal Multisistémica Inflamatoria (NOMID) / Síndrome Infantil Neu-rológico Cutáneo y Articular Crónico (CINCA). Manifestaciones graves del Síndrome Autoinflamatorio Familiar inducido por el frío (FCAS)/ Urticaria Familiar Fría (FCU) que presente signos y síntomas más allá de la erupción de tipo urticaria inducido por el frío. Síndrome Periódico asociado al Factor de Necrosis Tumoral (TRAPS). Síndrome de hiperinmunoglobulina E (HIDS)/ deficiencia de mevalonato quinasa (MKD). Fiebre mediterránea familiar (FMF).

– Enfermedad de Still activa incluyendo la Enfermedad de Still del Adulto (ESA) y la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJS) en pacientes de 2 años de edad o mayores que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento previo con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y corticosteroides sistémicos, en monoterapia o en combinación con metotrexato.

– Gota artrítica, en adultos con ataques frecuentes (al menos 3 ataques en los 12 meses previos), que no responden a otros tratamientos

CINACALCET

Mimpara

AMGEN

Hiperparatiroidismo secundario:

– en adultos con insuficiencia renal crónica en diálisis.

– en niños mayores de 3 años con enfermedad renal terminal (ERT) en tratamiento de mantenimiento con diálisis en la que el hiperparatiroidismo secundario no se controla adecuadamente con el tratamiento

Carcinoma de paratiroides e hiperparatiroidismo primario en adultos

Reducción de la hipercalcemia en pacientes adultos con:

– Carcinoma de paratiroides.

– Hiperparatiroidismo primario para los que, según sus niveles de calcio sérico, estaría indicada la paratiroidectomía (según las principales guías de tratamiento) pero que, no obstante, ésta no es clínicamente adecuada o está contraindicada.

DABRAFENIB

Tafinlar

NOVARTIS

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), en combinación con trametinib para el tratamiento de pacientes que presentan la mutación BRAF V600.

DARATUMUMAB

Darzalex

JANSSEN-CILAG

Mieloma múltiple: En combinación con lenalidomida y dexametasona, o con bortezomib y dexametasona, para pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo.

DOLUTEGRAVIR

Tivicay

GLAXOSMITHKLINE

Virus de inmunodeficiencia humana (VIH), en combinación con otros antirretrovirales, en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años.

ECULIZUMAB

Soliris

ALEXION PHARMA

Miastenia gravis generalizada (MGg) refractaria en pacientes con anticuerpos anti-receptor de acetilcolina (AChR) positivos.

(EMTRICITABINA / TENOFOVIR DISOPROXIL

Truvada

GILEAD

Tratamiento de la infección por VIH-1, de adolescentes de 12 a 18 años infectados por VIH-1 con resistencia a ITIAN o toxicidad que excluya el uso de agentes de primera línea.

ESLICARBAZEPINA

Zebinix

Bial

– Convulsiones de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en adultos con epilepsia recién diagnosticada, en monoterapia.

EVEROLIMUS

Votubia

NOVARTIS FARMACEUTICA

Crisis refractaria asociada con el complejo esclerosis tuberosa (TSC), adyuvante en mayores de 2 años con crisis de inicio parciales refractarias, con o sin generalización secundaria, asociadas con el complejo esclerosis tuberosa (TSC).

Angiomiolipoma renal asociado con el complejo esclerosis tuberosa (TSC) que presentan riesgo de pero que no requieren cirugía inmediata.

Astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) asociado con el complejo esclerosis tuberosa (TSC) que requieren intervención terapéutica pero no son susceptibles a cirugía.

EXENATIDA

Bydureon

ASTRAZENECA

Adultos de 18 años de edad o mayores con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes.

FULVESTRANT

Faslodex

ASTRAZENECA

Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico y con receptor estrogénico positivo en mujeres postmenopáusicas:

– que no han sido tratadas previamente con terapia endocrina o,

– cuya enfermedad ha recidivado durante o después del tratamiento adyuvante con antiestrógenos o bien cuya enfermedad ha progresado durante un tratamiento antiestrogénico.

HEXAFLUORURO AZUFRE

SonoVue

ROVI

Uso intravesical: Ultrasonografía del tracto urinario excretor, en recién nacidos hasta los 18 años para detectar reflujo vesicoureteral. Para la limitación en la interpretación de una urosonografía negativa.

INHIBIDOR DE LA C1 ESTERASA

Cinryze

SHIRE PHARMACEUTICALS

Tratamiento y prevención preoperatoria de las crisis de angioedema en adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años de edad con angioedema hereditario (AEH). Prevención rutinaria de las crisis de angioedema en adultos, adolescentes y niños (mayores de 6 años) con crisis recurrentes y severas de angioedema hereditario (AEH), que no responden a otro tratamiento.

LACOSAMIDA

Vimpat

UCB PHARMA

Crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes adultos y adolescentes (16-18 años) con epilepsia, en monoterapia o combinada.

Crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes adultos y, adolescentes (16-18 años) y niños mayores de 4 años con epilepsia, en monoterapia y como terapia concomitante.

LARAGLUTIDA

Victoza

NOVO NORDISK

Adultos con diabetes mellitus tipo 2:

– En monoterapia: Cuando la metformina se considera inadecuado debido a intolerancia o contraindicaciones.

– Junto a otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes.

LEDIPASVIR/ SOFOSBUVIR

Harvoni

GILEAD SCIENCES

Hepatitis C crónica (HCC) en adultos y en adolescentes con edades comprendidas entre 12 y < 18 años.

LENALIDOMIDA

Revlimid

CELGENE

Mieloma múltiple, en monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes de diagnóstico reciente y que han sido sometidos a trasplante autólogo de células madre.

LINAGLIPTINA

Trajenta

BOEHRINGER INGELHEIM

Diabetes mellitus tipo en pacientes adultos

En monoterapia, cuando metformina no es adecuada.

En combinación, incluyendo insulina.

LINAGLIPTINA/METFORMINA

Jentadueto

BOEHRINGER INGELHEIM

Adultos con diabetes mellitus tipo 2 en:

– Pacientes que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina sola.

– En combinación con otros medicamentos, incluyendo insulina, en pacientes inadecuadamente controlados con metformina y estos medicamentos.

LOPINAVIR/RITONAVIR

Kaletra

ABBVIE

En combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños de 14 días y mayores infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

MARAVIROC

Celsentri

VIIV HEALTHCARE

VIH: en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de adultos pretratados, adolescentes y niños de 2 años de edad o mayores cuyo peso sea al menos de 10 kg infectados solo por el VIH-1 con tropismo CCR5 detectable.

MENINGOCOCO GRUPOS A, C, W135, e Y (VACUNA CONJUGADA

Nimenrix

GLAXO SMITHKLINE

Inmunización en personas a partir de 6 semanas de edad frente a enfermedad meningocócica invasiva causada por Neisseria meningitidis de los grupos A, C, W-135, e Y.

NIVOLUMAB

Opdivo

BRISTOL MYERS SQUIBB

– Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello en adultos que hayan progresado durante o después de un tratamiento basado en platino.

– Carcinoma urotelial localmente avanzado irresecable o metastásico, que han progresado durante o después de un tratamiento basado en platino.

OBINUTUZUMAB

Gazyvaro

ROCHE

En combinación con quimioterapia, seguido de tratamiento de mantenimiento con Obinutuzumab en los pacientes que hayan alcanzado respuesta, en pacientes con linfoma folicular avanzado no tratado previamente.

OFATUMUMAB

Arzerra

GLAXOSMITHKLINE

Leucemia linfocítica crónica (LLC) en recaída, en combinación con fludarabina

PASIREOTIDA

Signifor

NOVARTIS

– Adultos con acromegalia para los que la cirugía no es una opción terapéutica o ha fracasado y que no han sido controlados adecuadamente con tratamiento con otros análogos de la somatostatina.

PEMBROLIZUMAB

Keytruda

MSD

– Melanoma avanzado (irresecable o metastásico).

– Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en tumores que expresan PD-L1 con un índice de proporción en el tumor ≥ 50% y sin mutaciones positivas de EGFR o ALK.

– Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico que expresen PD-L1 con un índice de proporción de tumor ≥1% y hayan recibido al menos un tratamiento de quimioterapia previo.

– En monoterapia, Linfoma de Hodgkin clásico (LHc) recidivante o refractario después de haber fracasado a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) y de tratamiento con brentuximab vedotina (BV), o que no son candidatos al trasplante y han fallado al tratamiento con BV.

– Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, en pacientes que ya han recibido tratamiento previo de quimioterapia basada en platino.

REGORAFENIB

Stivarga

BAYER

En monoterapia para el tratamiento de carcinoma hepatocelular que haya sido previamente tratado con sorafenib.

SAXAGLIPTINA

Onglyza

BRISTOL MYERS SQUIBB

Adultos de 18 años o mayores con diabetes mellitus tipo 2, junto con la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico:

– En monoterapia cuando metformina es inapropiado.

– En combinación con otros antidiabéticos, incluyendo insulina, cuando estos no proporcionan un control glucémico adecuado.

SAXAGLIPTINA / METFORMINA

Komboglyce

BRISTOL MYERS SQUIBB

Adultos de 18 años o mayores con diabetes mellitus tipo 2, junto con la dieta y el ejercicio:

– En no controlados con la dosis máxima de metformina sola.

– En combinación con otros antidiabéticos incluyendo insulina, en no controlados con metformina y estos medicamentos.

– En pacientes que ya han sido tratados con la combinación de saxagliptina y metformina por separado.

SEVELÁMERO, Carbonato.

Renvela

SANOFI-AVENTIS

Hiperfosfatemia en pacientes pediátricos (>6 años de edad y con un área de superficie corporal >0,75 m2) con enfermedad renal crónica.

SOFOSBUVIR

Sovaldi

GILEAD

Hepatitis C crónica (HCC) en adultos y en adolescentes de entre 12 y <18 años, en combinación.

TOCILIZUMAB

RoActemra

ROCHE

Arteritis de células gigantes (GCA) en pacientes adultos.

TRAMETINIB

Mekinist

NOVARTIS

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), en combinación con dabrafenib para el tratamiento de pacientes adultos que presentan la mutación BRAF V600.

VANDETANIB

Caprelsa

SANOFI AVENTIS

Cáncer medular de tiroides (CMT) agresivo y sintomático en pacientes con enfermedad no resecable localmente avanzada o metastásica, en adultos, niños y adolescentes mayores de 5 años, en los que la mutación del oncogén Reorganizado durante la Transfección (RET) no se conoce o es negativa.