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Criterio de uso de fármacos en terapéutica antiinfecciosa

Existen diferentes modalidades o categorías de utilización de los antimicrobianos:

  • Tratamiento empírico. Se desconoce el microorganismo que produce la infección por lo que su empleo se fundamenta en la información clínica y en los aspectos epidemiológicos del proceso infeccioso y de los microorganismos que con mayor probabilidad producen esta infección.
  • Tratamiento dirigido. Se instaura cuando se conoce el agente causal y se dispone de los datos de sensibilidad antibiótica in vitro.
  • Profilaxis antimicrobiana. Se utiliza para prevenir el desarrollo de procesos infecciosos en situaciones concretas en las que se haya demostrado un claro beneficio (por ejemplo, cirugía).

El empleo correcto de los antibióticos no es una tarea sencilla, ya que no se trata sólo de prescribirlos adecuadamente, sino de realizar una asistencia correcta, incluyendo la metodología diagnóstica y el tratamiento adyuvante, en un contexto dinámico en el que el tratamiento antibiótico puede cambiar en pocos días en cuanto a espectro, necesidad o no de combinación y vía de administración. La dispensación es también importante y ha de ajustarse a los criterios que recoja la prescripción, así como aclarar aspectos relevantes para su uso en un paciente concreto.

Los antiinfecciosos son los fármacos más utilizados en el ámbito hospitalario. Su selección debe realizarse de forma sistemática y metódica y a la hora de definir su posicionamiento terapéutico se deberá tener en cuenta el tipo de infección, las características de los pacientes subsidiarios de recibir tratamiento con el mismo y el orden que ocupará entre las alternativas disponibles.

En cada hospital, la Comisión de Política de Antibióticos diseña recomendaciones para el uso racional de los antibióticos, adecuadas a sus circunstancias particulares y arbitra los mecanismos necesarios para garantizar su difusión y cumplimiento.

Existen además, otros factores a tener en cuenta en la selección de fármacos antimicrobianos:

  • Las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los antimicrobianos (FC/FD). Tras seleccionar el espectro apropiado, se deben considerar las propiedades farmacocinéticas adecuadas para que el antibiótico alcance el foco de infección y actúe convenientemente.
  • El perfil de seguridad. Hay que tratar de seleccionar el antibiótico que menos efectos deletéreos produzca. Si no hay alternativas, se emplearán aquellos de los cuales conocemos su toxicidad, con el fin de establecer las medidas profilácticas adecuadas.
  • Los costes. Debe tenerse en cuenta el coste de adquisición del fármaco (es la partida más importante), la vía de administración (los de administración intravenosa son más caros), los costes de monitorización, los costes derivados de la toxicidad y los derivados de las resistencias y el fracaso terapéutico.

A la hora de seleccionar los antimicrobianos también se tienen en cuenta los ensayos clínicos disponibles que avalen su uso en las diferentes patologías y que aporten información sobre eficacia, respuesta, efectos adversos, parámetros de FC/FD y análisis de subgrupos determinados.

Los programas de optimización de uso de antimicrobianos son muy útiles a la hora de establecer una política de antibióticos. Su objetivo es la mejora de la prescripción encaminada a mejorar los resultados clínicos. Es imprescindible que se constituyan como programas institucionales en los hospitales y que sean liderados por profesionales reconocidos.

Organización de un programa de optimización de uso de antimicrobianos:

  • Infectólogo (coordinador/director) + farmacéutico con formación específica en antibioterapia
  • Reconocidos/compensados por su labor específica
  • En colaboración/coordinación con:
  • Microbiología
  • Epidemiología (control de la infección)
  • Comisión de antibióticos/Infecciones/Farmacia
  • Soporte administrativo
  • Integración en el programa de gestión de calidad de la institución

Se han propuesto multitud de estrategias para reducir la aparición de resistencias antibióticas:

  • Estrategias persuasivas o educativas. Destinadas a mejorar la formación de los prescriptores:
  • Cursos presenciales, notas informativas, boletines periódicos, guías de práctica clínica, etc.
  • Estrategias restrictivas. Destinadas a reducir la prescripción de determinados antimicrobianos.
  • Prescripción restringida a determinados profesionales, suspensiones automáticas de determinados antimicrobianos cuando el tratamiento supera una duración máxima, establecimiento de una política de rotación de antibióticos, uso de formularios de solicitud, etc.
  • Estrategias optimizadoras o estructurales. Encaminadas a obtener el máximo beneficio de los antibióticos con el menor impacto negativo posible.
  • Entre ellas se incluyen: desescalamiento, terapia secuencial precoz, diversificación, empleo simultáneo de diferentes antibióticos, ajustes en la FC/FD, etc.

Medidas prácticas sobre el uso adecuado de antimicrobianos:

  • Desescalamiento. Se basa en ajustar el tratamiento con un antibiótico de menor espectro al patógeno aislado. El principal inconveniente es la incertidumbre y la gravedad en el caso de pacientes críticos.
  • Terapia secuencial precoz. Consiste en establecer criterios que permiten cambiar la administración de los antibióticos de la vía intravenosa a la vía oral de manera segura.
  • Rotación cíclica. Consiste en establecer cambios en el antibiótico de uso predominante, durante varios ciclos que se irán repitiendo, con el fin de que evitar que se generen resistencias.
  • Duración del tratamiento antibiótico. Se trata de llevar a cabo una nueva orientación; es decir, no preguntarse cuánto tiempo hay que tratar una determinada infección, sino cuántos días de tratamiento deben establecerse para cada paciente en concreto con una determinada patología. Para ello es útil el empleo de biomarcadores de infección.
  • Aplicaciones de la optimización farmacodinámica y farmacocinética. Esto ha dado lugar a un gran número de aplicaciones, ya que se pueden establecer recomendaciones de uso de antibióticos basándose en estudios FC/FD.

Una vez seleccionados los antimicrobianos que van a estar disponibles en el hospital y establecido el posicionamiento terapéutico de cada uno de ellos, según una política de antibióticos consensuada, se hace necesario llevar a cabo el seguimiento de la utilización de los mismos, con el fin de verificar el cumplimiento de las recomendaciones y corregir las desviaciones que puedan producirse.

Hay una serie de indicadores que nos dan idea del funcionamiento de los programas de optimización de uso de los antimicrobianos:

  • Monitorización de resistencias
  • Prescripción informatizada y monitorización del uso de antibióticos
  • Calidad de la prescripción y resultados clínicos (mortalidad, duración de la estancia en hospital, etc.)

La profilaxis antibiótica se emplea para prevenir la multiplicación de microorganismos en un huésped susceptible o evitar el desarrollo de infecciones latentes. Comprende unas medidas de carácter general (detección del foco, portadores, personal de contacto, aislamiento, declaración y técnicas de saneamiento), así como otras específicas (inducción a la inmunidad activa adquirida mediante vacunas, transmisión de la inmunidad pasiva artificial por medio de sueros y quimioprofilaxis).

  • La profilaxis quirúrgica tiene como objetivo reducir el inóculo bacteriano en los tejidos afectados durante la intervención quirúrgica. Debe iniciarse durante la inducción anestésica y adecuarse al tipo de intervención quirúrgica.
  • La profilaxis postexposición es una profilaxis secundaria que se aplica cuando han fracasado las medidas de prevención primaria. Ante una exposición a líquidos orgánicos se debe hacer una valoración de: tipo de exposición, medidas generales de profilaxis, evaluación del riesgo de transmisión, indicaciones y tipo de profilaxis farmacológica.
  • La profilaxis frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) debe ser valorada en función del tipo de exposición y de la fuente. La profilaxis frente al VIH debe iniciarse antes de 72 horas. La profilaxis frente al VHB se basa en la gammaglobulina hiperinmune y la vacunación frente al VHB. No existe profilaxis farmacológica frente al VHC.

Existen algunas situaciones clínicas en las que se observa un incremento del riesgo en caso de infección, por lo que está indicado el tratamiento profiláctico. Es el caso de pacientes neutropénicos, con cardiopatías predisponentes a endocarditis, tuberculosis, pacientes VIH positivos, brucelosis, meningitis meningocócica, infección urinaria recurrente, difteria, paludismo, entre otras.

Las infecciones nosocomiales son aquellas adquiridas durante la estancia en un hospital y que no estaban presentes ni en periodo de incubación en el momento del ingreso del paciente. Existen diversos factores que contribuyen al desarrollo de infecciones nosocomiales:

  • Factores intrínsecos. Relacionados con el paciente (edad, estado nutricional, enfermedades de base, grado de inmunosupresión).
  • Factores extrínsecos. Derivados de la propia asistencia sanitaria (técnicas invasivas, tratamiento farmacológico, nutrición parenteral).

La microbiota intestinal y cutánea de los pacientes ingresados es el principal reservorio de los patógenos nosocomiales. El tratamiento antimicrobiano selecciona microorganismos resistentes que pueden transmitirse a través de fómites y de las manos del personal sanitario. Las medidas de control epidemiológico son fundamentales para evitar la diseminación de estos patógenos.

Los patógenos más relevantes son aquellos que presentan un perfil de multirresistencia, debido a los importantes problemas terapéuticos que conllevan y el aumento de la mortalidad con los que se asocian. Entre ellos se encuentran: Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Enterococcus resistentes a vancomicina, enterobacterias multirresistentes (productoras de betalactamasas de espectro extendido, carbapenemasas), Pseudomonas aeruginosa multirresistente y Acinetobacter baumannii multirresistente y Clostridium difficile.

Las medidas de vigilancia, prevención y control de las infecciones en los hospitales tienen como objetivo final reducir al mínimo posible las tasas de infección y su coste económico. Un aspecto importante en este punto es el conocimiento preciso de la situación epidemiológica. Debe actuarse sobre los reservorios, los mecanismos de transmisión y la protección del huésped.

El mantenimiento de la inmunidad del personal sanitario es esencial para la prevención y el control de las infecciones. Los objetivos de la vacunación del personal sanitario son:

  • Protegerle del riesgo de contraer determinadas enfermedades transmisibles.
  • Proteger a los pacientes de padecer una infección como consecuencia de la exposición a trabajadores infectados.

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8

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Trastornos oncológicos

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Pendiente

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Plantas medicinales con actividad expectorante: Tomillos

Resumen

Entre las plantas con actividad en el aparato respiratorio, utilizadas especialmente como expectorantes y antitusivas, se encuentran algunas especies originarias del continente americano pertenecientes al género Grindelia. En inglés estas plantas se conocen con los nombres vulgares de Gumweed o California gum plant, entre otros. “Planta de la goma” por estar recubierta de una resina que le da un aspecto de barnizado.

La denominación de tomillos se aplica a diversas plantas de la familia Lamiaceae que tienen en común su condición de especies aromáticas. La mayoría están incluidos en el género Thymus, sin embargo también se consideran tomillos otras especies, como por ejemplo Thymbra capitata (L.) Cav.(=Satureja capitata L.) o tomillo andaluz.34

Según Flora Ibérica, el género Thymus consta de aproximadamente 220 especies distribuidas por Europa y Asia, siendo muy frecuentes en la Península Ibérica. Se encuentran también en otras partes del mundo como en Australia y América del Sur. Tienen la particularidad de hibridarse con facilidad por lo que no son pocas las ocasiones en que es necesario incluir en las partidas de planta procesada, análisis cromatográficos de sus aceites esenciales para poder identificar el quimiotipo correspondiente. Posiblemente por esta razón existe bastante controversia sobre el número de especies de que consta el género, habiendo autores que lo cifran en unas 400 y otros que aumentan a más de 900.

Se trata de plantas perennes, erectas o decumbentes, subfruticosas, por lo general muy aromáticas. Poseen tallos de sección cuadrangular o redondeada y hojas enteras planas o revolutas (plegadas hacia la cara abaxial), de formas variables según la especie (elíptica, ovada, lanceolada, espatulada o linear), normalmente recubiertos de un indumento denso. Poseen inflorescencias formadas por verticilastros más o menos densos, de espiciforme a capituliforme. En ellas, las brácteas son similares a las hojas o en ocasiones más anchas y las flores poseen un cáliz bilabiado, a veces casi actinomorfo, cuyo labio superior presenta generalmente tres dientes triangulares más o menos agudos y el labio superior dos dientes alesnados o ciliados. La corola es por lo general más larga que el cáliz (en algunas especies más del doble), siendo también bilabiada, normalmente tubular, de color blanco, crema, púrpura o violeta, con pelos y glándulas sobre su superficie. En la corola, el labio superior presenta un lóbulo entero o escotado y el inferior tres lóbulos redondeados, siendo generalmente el central de mayor tamaño. Los frutos son núculas pequeñas de color marrón más o menos globosas.

Figura_1_fmt

Por lo general se emplean las hojas y las flores, no obstante, en ocasiones se utilizan las sumidades floridas completas, incluyendo los tallos. Debido a su contenido en aceites esenciales son ampliamente empleadas como condimentarias y por supuesto por sus propiedades medicinales.

Las especies oficinales incluidas en la Real Farmacopea Española como Thymi herba son T. vulgaris y T. zygis cuya descripción es: “Hojas y flores completas separadas de los tallos previamente secos de Thymus vulgaris L., de Thymus zygis L. o de una mezcla de ambas especies”. Indicando que debe contener como mínimo 12 mL/kg de aceite esencial respecto a la droga desecada, en cuya composición la suma de timol y carvacrol debe corresponder al 40% como mínimo. Además, figura la monografía del aceite esencial Thymi tipo thymolo aetheroleum:obtenido por destilación con arrastre de vapor de agua de la sumidad florida fresca de Thymus vulgaris L., T. zygis L. o una mezcla de ambas especies”.

Figura_2_fmt

En el caso de T. vulgaris L. se trata de un pequeño arbusto (10-40 cm), erecto o a veces decumbente, con la base de los tallos leñosa (sufrútice), los superiores rojizos y con pelos cortos curvados (retrorsos). Las hojas de pequeño tamaño son lineares a ovado-lanceoladas, revolutas, sin cilios en la base, pero con abundantes pelos glandulosos de color amarillento que contienen aceite esencial. Las inflorescencias (10 a 15 mm de diámetro) poseen verticilastros más o menos separados con brácteas muy parecidas a las hojas, en todo caso algo más anchas, y flores con cáliz tubular de dientes superiores iguales y corola de color más o menos rosado, con labio superior escotado e inferior con un lóbulo central de mayor tamaño que los laterales. Las anteras son de color púrpura y los frutos núculas globosas. Crece en zonas con sustratos básicos o en areniscas rojas de la región mediterránea oriental (penínsulas Ibérica e Itálica). Se han descrito varias subespecies y variedades.

T. zygis Loefl. ex L. es también sufrútice pero de menor porte (10-30 cm). Se diferencia del anterior en que las hojas son mas delgadas (lineares), con cilios muy llamativos en la base, cara adaxial casi glabra y abaxial pubescente, con glándulas esferoidales de color rojizo, aunque en ocasiones también pueden ser amarillentas. Presenta inflorescencias en espiga, con verticilastros separados, los apicales algo mas próximos. Las brácteas son también similares a las hojas y las flores poseen pedicelos pelosos. El cáliz es un tubo pubescente, punteado-glanduloso, con dientes superiores triangulares sin cilios. La corola, menor de 6 mm de largo, es de color blanco o crema. En esta especie las anteras pueden ser de color púrpura como en el caso de T. vulgaris o blancas. Los frutos son también nueces de globosas a elipsoides. Como en el caso anterior también se han descrito diferentes subespecies y variedades. Se trata de un indiferente edáfico, por lo que puede localizarse en toda la Península Ibérica y norte de Marruecos. Recibe numerosos nombres vernáculos, entre otros, tomillo aceitunero, albar, español, fino, salsero, sansero, etc.

Otras especies de este género son también muy utilizadas como condimentarias. Ejemplo de ello pueden ser la mejorana (T. mastichina Mill.) y el serpol o salsa de pastor (T. serpylloides Bory).

Figura_3_fmt

Las hojas y flores de tomillo contienen aceite esencial (0,5-2,5%) de composición variable dependiendo de diversos factores, entre ellos del quimiotipo de que se trate, según sean mayoritarios los fenoles timol y/o carvacrol, el linalol, p-cimeno, γ-terpineno, etc. De T. vulgaris se conocen seis quimiotipos, el único que cumpliría la norma de la Farmacopea europea en cuanto a contenido en fenoles volátiles es el llamado tomillo tipo “timol”. Contienen además flavonoides, entre ellos flavonas di-, tri, y tetrametoxiladas sustituidas en C-6, así como flavonas como la apigenina, luteolina y 6-OH-luteolina y sus heterósidos correspondientes. También se han identificado ácidos fenólicos (cafeico, rosmarínico), saponósidos, triterpenos (derivados del ácido ursólico y oleanólico), polisacáridos, etc.

En la Real Farmacopea Española, la composición del aceite esencial de tomillo queda definida dentro de los límites indicados en la tabla 1.

Tabla 1

COMPONENTE

LÍMITES (%)

α-tuyeno

0,2 – 1,5

β-mirceno

1,0 – 3,0

α-terpineno

0,9 – 2,6

p-cimeno

14,0 – 28,0

γterpineno

4,0 – 12,0

Linalol

1,5 – 6,5

Terpinen-4-ol

0,1 – 2,5

Carvacrol metil éter

0,05 – 1,5

Timol

37,0 – 55,0

Carvacrol

0,5 – 5,5

Diversas especies del género son ampliamente utilizadas en medicina tradicional. Sin duda, la más conocida y estudiada, utilizada en distintos campos es T. vulgaris. Se ha empleado para tratar afecciones del aparato respiratorio como tosferina, laringitis, bronquitis, asma, etc., también en gastritis, dispepsia, diarreas y como antihelmíntico sobre parásitos intestinales. Igualmente, el aceite esencial obtenido por destilación de las partes aéreas de la planta y diversos extractos han mostrado su eficacia en casos de dolor de garganta, amigdalitis, enfermedades en las encías e infecciones de la cavidad bucal, reumatismo y artritis, debido a sus propiedades antisépticas, antiespasmódicas, antiinflamatorias, antitusígenas, expectorantes y antioxidantes.

Son numerosos los estudios científicos dirigidos a evaluar las actividades farmacológicas de los extractos de la sumidad florida o solo de las hojas, así como del aceite esencial obtenido por destilación en corriente de vapor de agua.

Ensayos in vitro han verificado sus propiedades antibacterianas, antifúngicas, antivirales, antiprotozoarias y antihelmínticas, principalmente de su aceite esencial pero también de extractos acuoso, metanólico, hidroalcohólicos, clorofórmico, etc. Esta actividad se debe principalmente a los componentes de su aceite esencial, principalmente al timol, carvacrol, γ-terpineno y p-cimeno.

Dicho aceite esencial es antibacteriano tanto sobre bacterias Gram positivas como Gram negativas. En un ensayo publicado recientemente se ha evaluado la actividad antimicrobiana de diversos aceites esenciales (entre ellos los obtenidos de T. vulgaris y T. capitatus) sobre Streptococcus mutans y especies de Lactobacillus aislados de pacientes sometidos a cirugía dental. Los compuestos que contribuyen en mayor medida a la actividad son los monoterpenos timol, carvacrol y mentol.

En otro ensayo se ha comprobado igualmente, mediante las técnicas de difusión en agar y microdilución en caldo, una potente actividad inhibitoria del aceite esencial de T. vulgaris sobre diversas cepas de patógenos (bacterias y hongos) de la cavidad bucal como S. pyogens, S. mutans, Candida albicans, Aggregatibacter actinomycetemcomitans y Porphyromonas gingivalis. Las cepas de S. pyogens aisladas de pacientes con faringitis, fueron las más sensibles al aceite esencial observándose una zona de inhibición del crecimiento de 42±0,8 mm de diámetro y una concentración mínima inhibitoria de 1,9±0,2 µg/mL. Estos datos señalan la importancia de su posible utilización en colutorios, dentífricos u otros preparados destinados a la prevención y tratamiento de infecciones orales.

T. vulgaris ha demostrado también ser activo frente a diversas cepas clínicas de Staphylococcus aureus resistente a meticilina, y otras bacterias como Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae. Igualmente, parece ser eficaz sobre Helicobacter pylori, bacteria Gram negativa que se encuentra en el epitelio gástrico humano de mas del 50% de la población mundial.

Timol y carvacrol se eliminan por vía respiratoria ejerciendo la acción antiséptica. Respecto a la actividad antifúngica comprobada en diversos ensayos, parece ser mayor para el aceite esencial de tomillo que para el timol aislado del mismo.

La utilización como antiséptico del tomillo puede ofrecer ventajas como no originar resistencias y ser capaz de actuar de forma sinérgica con algunos antibióticos, aunque hay que tener precaución ya que en algún caso puede haber antagonismo.

En otro estudio se ha estudiado la actividad pediculicida de aceites esenciales procedentes de diversas plantas. El de tomillo fue eficaz sobre las formas adultas del parásito, de forma comparable al malatión.

Se ha comprobado también la actividad antiespasmódica de los extractos de tomillo y de algunos de sus componentes aislados mediante ensayos in vitro (preparaciones de tráquea y de íleon de cobaya principalmente) e in vivo. Esta acción se debe a timol y carvacrol pero especialmente a las flavonas metoxiladas. Esto se ha comprobado en un ensayo en el que se empleó un extracto fluido de tomillo privado de timol y se observó una buena actividad antiespasmódica. Mediante fraccionamiento biodirigido se aisló como compuesto más activo luteolina, mientras que apigenina y ácido rosmarínico no contribuyeron al efecto.

Por otra parte, se ha determinado el efecto antiespasmódico en íleon y tráquea y el efecto sobre la actividad ciliar de extractos de tomillo con un contenido normal o muy bajo de timol. A la vez se evaluó dicho efecto para timol y carvacrol puros. Los fenoles aislados fueron activos pero los extractos con muy pequeña cantidad de timol también lo fueron, luego en el extracto debe haber otros componentes también dotados de esta actividad. De este ensayo y del anterior se puede deducir un efecto sinérgico entre los fenoles volátiles y los flavonoides, especialmente luteolina.

Extractos acuosos de tomillo, un macerado y un extracto con una concentración final de 10% de droga, han mostrado poseer efecto relajante (broncodilatador) en anillos traqueales precontraídos de cobaya, semejante al producido por teofilina (0,25-1 mM), a las concentraciones ensayadas (0,25-1%).

Este efecto espasmolítico está mediado en parte por receptores beta 2 pero también el extracto de tomillo interactúa con el sistema endotelina (inhibe la contracción inducida por endotelina) por lo que el extracto sería eficaz en afecciones bronquiales como asma o EPOC. El timol aislado no interviene en este sistema. Los flavonoides parecen ser los responsables del efecto broncoespasmolítico.

El tomillo se considera expectorante debido a que su aceite esencial podría favorecer la fluidificación de las secreciones bronquiales y con ello, su eliminación.

Por otra parte, un extracto en alcohol al 70% (dosis 500 mg/kg/d, durante 21 días) obtenido a partir de las hojas de T. vulgaris, ha mostrado poseer actividad protectora hepática, antioxidante e hipolipemiante en ratas Wistar machos a las que se indujo toxicidad mediante la administración de alcohol. Se observó una reducción de los biomarcadores hepáticos y un aumento de las proteínas totales así como de albúmina y globulina. Mejoraron igualmente los parámetros indicadores del estrés oxidativo y el perfil lipídico respecto al control tratado con alcohol. El efecto fue similar al obtenido con silimarina (25 mg/kg/d) y presentó un amplio margen de seguridad.

Esta actividad protectora hepática se ha comprobado también muy recientemente para un extracto acuoso de las hojas de T. vulgaris en un modelo de toxicidad hepática inducida con gentamicina en ratas. En el mismo ensayo se estudió la actividad de Rosmarinus officinalis siendo la actividad protectora similar para ambos extractos. También disminuyó de forma significativa el índice aterogénico.

Entre los componentes aislados, timol y carvacrol han demostrado poseer la citada actividad protectora hepática (en mayor medida el timol) en un ensayo in vitro sobre células HepG2 en las que se induce la toxicidad con acetaminofeno. Esta actividad parece estar relacionada con sus propiedades antioxidantes y su capacidad para disminuir la liberación de citocinas proinflamatorias.

La eficacia antiinflamatoria de los extractos de tomillo se ha verificado en diferentes modelos in vitro e in vivo. El aceite esencial (especialmente por su componente carvacrol) inhibe la biosíntesis de prostaglandinas. Por su parte, el timol se comporta como un inhibidor de la liberación de elastasa de neutrófilos, por lo que podría ser útil en los procesos inflamatorios que se producen en algunas infecciones. Este compuesto es además antiinflamatorio tópico. Otros componentes del extracto como el ácido rosmarínico y una arabino-galactana podrían contribuir a su actividad antiinflamatoria.

A pesar de ser una planta medicinal de amplio uso tradicional, son pocos los estudios clínicos publicados sobre la eficacia terapéutica del tomillo, tanto de los extractos como del aceite esencial. Además, en la mayoría de ellos, los preparados de tomillo forman parte de un tratamiento combinado con otras especies medicinales. En este punto se debe señalar que la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha aprobado el uso bien establecido y el uso tradicional de preparados basados en la combinación de partes aéreas de tomillo y raíz de primavera (Primula veris L. o Primula elatior (L.) Hill) como expectorante en casos de tos productiva (bien establecido) o expectorante en tos asociada a resfriado (tradicional). Esta combinación está plenamente justificada si se tiene en cuenta que la raíz de primavera, además de ejercer acción antiséptica, antiinflamatoria y espasmolítica como el tomillo, por su contenido en saponósidos posee actividad expectorante y secretolítica.

Respecto a sus efectos beneficiosos sobre afecciones del aparato respiratorio, en un ensayo multicéntrico, prospectivo, doble ciego, aleatorizado y controlado frente a placebo sobre 150 pacientes, se estudió la eficacia y tolerabilidad de un preparado comercial constituido por extracto fluido de tomillo junto a tintura de raíz de primavera, administrado diariamente (5 veces/día) durante 7 a 9 días, a pacientes ambulatorios con bronquitis aguda no tratada previamente. La evaluación de la eficacia se realizó empleando una escala de valoración de síntomas normalizada (Bronchitis Severity Score-BSS). Los resultados confirmaron una disminución de los síntomas y de la duración del proceso, significativamente mayor en el grupo tratado que en el grupo placebo. Asimismo, se confirmó su buena tolerabilidad, refiriéndose solamente 7 efectos adversos, dos en el grupo tratado (verum) (solo uno de ellos atribuible a la medicación) y cinco en el grupo placebo, ninguno de ellos de gravedad.

Esta eficacia terapéutica y su nivel de seguridad fueron confirmados posteriormente al evaluar las posibles diferencias entre dos formulaciones distintas de extractos fluidos y tinturas de tomillo y primavera. En un ensayo prospectivo, bi-céntrico, simple ciego y aleatorizado, realizado con 189 pacientes con bronquitis aguda, se confirmó que la eficacia y seguridad de los dos preparados era similar, disminuyendo significativamente la sintomatología en ambos casos y acortándose la duración del proceso.

Posteriormente se ha realizado otro ensayo clínico en fase IV, multicéntrico, doble ciego y controlado frente a placebo con 361 pacientes ambulatorios, también con bronquitis aguda no tratada, con tos irritativa (más de 10 ataques de tos al día) y moco bronquial de elevada viscosidad. En este caso se administró durante 11 días un preparado combinado de extractos de tomillo y primavera. Se observó una disminución significativamente superior de los síntomas en el grupo tratado frente al placebo y una disminución, también significativa, en la duración del proceso. El tratamiento fue muy bien tolerado no apreciando diferencias entre el grupo verum y el placebo. En ningún caso se apreciaron efectos adversos graves.

También se ha evaluado la eficacia de esta combinación de extractos fluidos de tomillo y raíz de primavera en población infantil (1 a 12 años) aquejada de bronquitis aguda. La administración durante un periodo de 7 a 9 días de este preparado, disminuyó significativamente los síntomas, valorados mediante una escala normalizada (BSS), siendo su eficacia considerada como buena y muy buena por el 60% de los investigadores y un 80% de los pacientes, y su tolerabilidad buena o muy buena en el 90% de los casos. Además, se comprobó que el contenido alcohólico del preparado no superaba los límites plasmáticos admisibles en niños.

En otro estudio muy similar al realizado por Kemmerich en el año 2007, se comprobó la eficacia de un preparado de tomillo y hoja de hiedra en 361 pacientes ambulatorios con bronquitis aguda acompañada de tos. Se trató igualmente de un estudio clínico multicéntrico en fase IV, doble ciego y controlado frente a placebo. El tratamiento durante 11 días con el preparado redujo el número de ataques de tos diarios respecto al inicio del tratamiento, de forma significativamente superior en el grupo tratado que en el grupo placebo. Asimismo, se alcanzó una reducción del 50% de los ataques de tos dos días antes en el grupo tratado con tomillo y hiedra que en el grupo tratado con placebo. Tanto los síntomas de bronquitis como la duración del proceso se redujeron en mayor medida en el grupo tratado con esta combinación. Como en el caso de la mezcla de tomillo con primavera, se observó una buena tolerabilidad, no observando efectos adversos relevantes.

En otro estudio abierto realizado con 62 pacientes aquejados de tos irritativa como consecuencia de resfriado común, bronquitis u otras afecciones del tracto respiratorio en las que se produce moco viscoso, se comprobó que la utilización durante una media de 12 días (3 a 23) de un preparado combinado de extracto de hoja de hiedra como componente mayoritario, decocción de tomillo y anís y mucílagos de raíz de malvavisco, mejoró significativamente la tos y la expectoración. Siendo el tratamiento muy bien tolerado.

Sin relación con las afecciones del aparato respiratorio, se han publicado los resultados de dos ensayos clínicos en los que se evaluó la eficacia del aceite esencial de T. vulgaris frente a ibuprofeno y placebo para disminuir la dismenorrea primaria.

En uno de ellos se administraron 25 gotas de aceite esencial de tomillo o 200 mg de ibuprofeno o placebo, cada 6 horas en dos ciclos consecutivos, a tres diferentes grupos de estudiantes universitarias iranís aquejadas de dismenorrea primaria. Se aplicó una escala visual de valoración de la intensidad del dolor, antes y una hora después de la administración de cada dosis, durante 48 h tras iniciar el tratamiento. Tanto en el grupo tratado con aceite esencial de tomillo como en el tratado con ibuprofeno se apreció una reducción significativa del dolor y de las contracciones respecto al grupo placebo, no observando diferencias entre ambos tratamientos.

En el segundo ensayo clínico, aleatorizado, simple ciego, realizado con 120 mujeres, también estudiantes de medicina con dismenorrea primaria, se comprobó la eficacia antiálgica de un preparado denominado Shirazi Thymus vulgaris (5 ml/cuatro veces/ día), elaborado con el aceite esencial de Zataria multiflora Boiss (Shirazi Thyme), una especie originaria de Irán, muy parecida al tomillo cuyo aceite esencial contiene cantidades de timol y carvacrol similares a las que se encuentran en T. vulgaris. Se confirmó su capacidad para disminuir el dolor, probablemente debido a sus propiedades espasmolíticas, observando una eficacia similar al tratamiento con ibuprofeno (400 mg/tres veces/día).

La EMA ha aprobado la siguiente indicación para el tomillo como uso tradicional: expectorante en tos productiva asociada a resfriado. En la monografía del aceite esencial añade además para mejorar los síntomas de tos y resfriado. Por su parte ESCOP indica su empleo en catarros de vías respiratorias altas, bronquitis, y como apoyo en el tratamiento de la tosferina. También en caso de estomatitis y halitosis.

La posología indicada por la EMA para adolescentes, adultos y ancianos, por vía oral, es la siguiente:

  • Extracto fluido (1:1; etanol 24% V/V): 1-2 ml/3-4 veces/día.
  • Extracto fluido (1:1,16; glicerol 85% m/m: etanol 25% m/m [0,1:2]): 1,2-2,4 ml/3-4 veces/día.
  • Extracto fluido (1:2-2,5; solución amoniacal 10% m/m: glicerol 85% m/m: etanol 90% V/V: agua [1:20:70:109]): 1-4 g/1-7 veces/día. Dosis máxima diaria: 14 g.
  • Tintura (1:10; etanol 70% V7V): 40 gotas/3 veces/día.
  • Tintura (1:5; etanol 70% V/V): 2-6 ml/3 veces/día.
  • Extracto blando (5-8:1; etanol 25-30% V/V): 50 mg/6 veces/día.
  • Extracto fluido (1:1,5-2,4; agua): 10 ml/3-4 veces/día.
  • Extracto seco (6-10:1; etanol 70% V/V): 75-200 mg/3 veces/día.
  • Extracto seco (1,6-2,4:1; etanol 96% V/V): 135 mg/1-3 veces/día.
  • Extracto fluido (1:4,5; solución amoniacal 10% m/m: glicerol 85% m/m: etanol 96% V/V: agua [1,2:25:112:113]): 480-960 mg/3-4 veces/día.
  • Extracto seco (7-13:1; agua): 100-200 mg/3-4veces/día.
  • Infusión: 1-2 g droga triturada en 150 ml de agua hirviendo/3-4 veces/día.

Para niños entre 4 y 12 años:

  • Extracto fluido (1:2-2,5): 0,5-0,9 ml/3-5 veces/día.
  • Extracto fluido (1:1,5-2,4): 7-10 ml/2-3 veces/día.

Por su parte ESCOP recomienda para adultos y niños mayores de un año, por vía oral, la siguiente posología:

  • Infusión: 1-2 g de droga desecada o el equivalente en fresco/appsias veces/día.
  • Extracto fluido: calcular la dosis de acuerdo con la dosis de droga.

En niños menores de un año: 0,5-1 g de droga. Incluye además una tintura (1:10; etanol 70%): 40 gotas hasta 3 veces/día. En este caso no especifica la edad. Para administración tópica indica la infusión al 5% aplicada como gargarismos o enjuagues bucales.

Respecto al aceite esencial obtenido del tomillo, EMA indica la siguiente posología por vía oral, como expectorante para adultos y ancianos:

  • 4-5 gotas/3-5 veces/día.

Para empleo tópico en adultos y ancianos para mejorar los síntomas de tos y resfriado:

  • Preparados líquidos y semisólidos al 10%, aplicar hasta 3 veces/día sobre el pecho y la espalda.
  • Añadir al baño (temperatura recomendada 35-38 ºC): 0,007-0,025 g/L (adolescentes, adultos y ancianos).
  • Añadir al baño: 0,0035-0,017 g/L (niños de 6 a 12 años).
  • Añadir al baño: 0,0017-0,0082 g/L (niños de 3 a 6 años).

Aunque el tomillo se considera una droga muy segura, no se recomienda su empleo durante el embarazo y lactancia debido a la falta de ensayos específicos. En algunos casos puede producir molestias gástricas. También pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad al tomillo o a otras plantas de la misma familia o a alguno de sus componentes. Por su parte el aceite esencial por vía oral no se recomienda a menores de 18 años; tópicamente, no debe utilizarse en la cara, sobre todo en la zona nasal de lactantes y menores de dos años, por el riesgo de producir laringoespasmo. A dosis muy elevadas puede originar nauseas, vómitos, vértigo, convulsiones e incluso coma por colapso cardiorrespiratorio. Cuando existan problemas de piel o heridas abiertas, infecciones severas, fiebre elevada, problemas circulatorios graves o insuficiencia cardiaca, no deben tomarse baños con aceite esencial de tomillo.

La DL50 del aceite esencial de T. vulgaris administrado por vía oral en ratas, es de 2,84 g/kg. El obtenido de T. zygis por vía intraperitoneal en ratón mostró una DL50 de 600 mg/kg.

Los tomillos se utilizan además en alimentación tanto humana como animal, por su aroma y sabor, y además por sus propiedades antisépticas e insecticidas. También tienen utilidad en cosmética y en algunas industrias, entre ellas, la farmacéutica.

 

Historia y memoria

En estos últimos tiempos suelen confundirse estos dos conceptos entre la gente. La memoria es el recuerdo personal sobre un determinado suceso. La historia es el conocimiento científico, objetivo y veraz, sobre el mismo. La historia puede estar contaminada de memoria, de falta de objetividad o de ideología, pero si no cumple los mínimos requisitos con respecto a la imparcialidad y el método, deja de ser considerada ciencia. Se convierte en propaganda panfletaria.

A partir de la propia memoria y del conocimiento histórico de los hechos acontecidos a lo largo del tiempo, puede conformarse un recuerdo – que de personal pasa a colectivo – a menudo más mítico y legendario que científico. Mediante el mismo, las propias vivencias se matizan, atemperan y encauzan hacia la construcción de un pasado común. De esa manera se facilita la convivencia de las masas y se les permite asumir una identidad compartida.

Desde estas premisas comprenderán que hablar de memoria e historia suele ser un oxímoron: o nos referimos a la memoria o lo hacemos a la historia. Si, además, hacemos referencia a la “identidad nacional,” sea cual sea, ya entramos de lleno, casi siempre, en el terreno de la fábula.

Cuando una disposición legal quiere establecer lo sucedido, por decreto, ya no estamos ante una contradicción en términos, sino ante un abuso intolerable en el ejercicio del poder, propio de los más duros gobiernos autoritarios.

La Ley de la Memoria Histórica (Ley 52/2007) publicada el 26 de diciembre de ese año, liquidaba la de amnistía del 17 de octubre de 1977. Se llevaba con ella uno de los grandes logros de la Transición: la reconciliación entre los contendientes de la Guerra Civil, solicitada por Manuel Azaña antes de acabarse el conflicto fratricida y asumida, como política propia, por el principal opositor al franquismo, el Partido Comunista de España, desde el año 1956.

La norma trasluce un cierto espíritu revanchista. La República habría perdido la guerra pero ganado la contienda ideológica. Desde esa pretendida superioridad moral, no es que propusiera una reparación para las víctimas republicanas, bajo la equivocada idea de que las del bando franquista habían sido suficientemente recordadas durante cuarenta años de dictadura, sino que auspiciaba una nueva narrativa de los hechos: quería dejar a Franco, al franquismo y con ellos también a las víctimas de los partidos de la derecha, republicana o no, o a quienes fueron atropellados por los acontecimientos, en el absoluto olvido, en el infierno de la Historia, como si los asesinados por el terror rojo y la represión republicana se hubieran merecido su trágico destino.

El asunto es terrible. Hace revivir las heridas de algo que tardará mucho tiempo, acaso siglos, en cicatrizar del todo. Parte de una terrible perversión, simétrica a la del franquismo: los míos fueron víctimas, los contrarios a mí se lo merecieron. Una indigna posición intelectual que, en ocasiones, se ve sostenida en una ignominiosa balanza ético-sanguinaria: los míos causaron menos víctimas inocentes que los otros. Como si la indignidad moral fuera cuestión de pesos y medidas.

En esta España que vuelve a ser del grito y la piedra, no es fácil proclamarlo: tras mucho tiempo estudiando el periodo republicano, su final lo considero una ignominia de la que ambos bandos debieran estar avergonzados y con ellos la totalidad de los españoles. Sólo me merecen respeto las víctimas y a todas, de uno y otro bando, deberíamos recordarlas con todo tipo de consideraciones para evitar la repetición de un hecho tan innoble: a las víctimas; no a los victimarios.

Al calor de la memoria histórica, o del interés por estos temas, ha surgido un “nuevo” género de novela histórica de gran éxito. Si dejamos de lado el aserto de Camilo José de Cela según el cual las novelas históricas ni son Historia, ni Literatura, en estas, posmodernas, se trata de narrar lo sucedido en el pasado inmediato, adobado con anécdotas sobre el proceso de elaboración del texto. Suelen fabular con la elaboración de una investigación histórica, en la cual se publicasen, a la vez, las notas de campo y las conclusiones. Al lector puede parecerle la finalidad de las mismas la búsqueda de la verdad, y no una novela en donde toda mentira tiene su asiento. Utilizo esa imagen cervantina porque fue don Miguel quien inventó ese método novelístico. Lo hizo en la segunda parte del Quijote, aunque ahora aparezca como estructura literaria modernísima.

Uno de los primeros en emplearla, en nuestro país y durante la contemporaneidad, fue Javier Cercas en Soldados de Salamina, una novela en donde se recreaba la supuesta historia de Rafael Sánchez Mazas, el padre de Rafael Sánchez Ferlosio y camisa vieja de Falange, quien apareció en el Burgos del autonombrado Generalísimo y contó una rocambolesca historia. Según la misma había sobrevivido, milagrosamente y por dos veces, a un fusilamiento efectuado por los republicanos catalanes. Nadie lo creyó en su día y pocos lo creen ahora. Sin embargo la metáfora resultaba muy hermosa. Un falangista, miembro del partido del que se apoderaría Franco para construir su Movimiento Nacional y dirigir la sangrienta represión de posguerra, sobrevive a un fusilamiento. En el bosque se encuentra con un soldado – el buen republicano –, le apunta con su rifle pero le permite seguir vivo su camino.

En mi última biografía de José Giral escribí cómo, durante la retirada de los republicanos de Cataluña, en los días narrados por esa adánica novela, unas tropas de militancia comunista sacaban de las cárceles a los prisioneros, fundamentalmente sacerdotes católicos encarcelados por su fe, sin asuntos políticas de por medio, y los fusilaban en las laderas de los Pirineos, mientras el resto de las tropas republicanas vencidas abandonaban suelo español. Es más bonito despedirse con la anécdota apócrifa de quien le perdonó la vida a Sánchez Mazas que con la histórica del fusilamiento del obispo de Jaén, mientras se mendigaba asilo en Francia.

El propio Cercas, en El impostor, hizo crítica de su novela por la edulcorada visión del campo republicano durante la guerra civil. Hay que advertir, sin embargo, que Soldados de Salamina se vendió como rosquillas. Si hubiera seguido un camino menos sectario, menos falso, más cercano a la realidad, acaso no hubiera habido rosquillas.

Vuelve ahora a la carga con otra novela, El monarca de las sombras, en la que, a primera lectura, parece avergonzado por la historia de su familia. Se confiesa miembro de un grupo familiar extremeño, con leve supremacía social pueblerina, todos de derechas, obligados a emigrar a Barcelona tras la contienda. Allí, un hombre como él, inteligente y culto, pasó a militar o al menos a pensar en el esquema de las izquierdas moderadas. El monarca de las sombras es un tío suyo, Manuel Mena, un auténtico héroe guerrero fallecido a muy temprana edad, quien sólo combatió en el frente, no realizó “hazañas” de retaguardia. Era falangista, por tanto revolucionario y en desacuerdo con el orden establecido en su momento, y fue herido en múltiples ocasiones, hasta morir en un acto bélico sucedido al frente de fuerzas de choque.

¿Por qué el monarca de las sombras? ¿Por qué era falangista aunque si no del todo pobre, en absoluto rico? ¿Por qué su triunfo en la batalla, y en la contienda civil, tuvo el premio de la emigración y la semipobreza familiar en una región que ahora pretende separarse de España? ¿Por qué aun siendo el autor cercano a la social democracia siente afecto por su pariente y tal vez admiración por su valentía? ¿Se olvida acaso del carácter revolucionario del falangismo y no es capaz de deslindarlo del llamado Movimiento? ¡Claro! Seguramente a causa de su estructura ideológica y de la necesidad de vender libros, no es capaz de exponer llanamente la grisura de todo lo concerniente a la guerra civil y, sobre todo, los torrentes de sangre derramados en vano.

En Alemania se sienten avergonzados por su actitud ante los judíos durante la segunda guerra mundial. En España somos incapaces de indignarnos y horrorizarnos ante el trato dado a nuestros propios hermanos – nuestros judíos de izquierdas o de derechas – por los hunos y los otros, en afortunada frase de Unamuno. Lejos de eso, se redactan Leyes para inclinar la balanza de la bondad moral e histórica a un lado o al otro… ¡Qué lástima!

¿Qué tiene esto que ver con la profesión farmacéutica y, sobre todo, con su publicidad?

Ya he escrito – varias veces – que se hizo publicidad con cualquier cosa. La venta de medicamentos no permaneció ajena, como intentaré exponer, a los vaivenes políticos del momento, como tampoco permaneció ajena la propia profesión ni los profesionales que, como todos los españoles, padecieron la época en que les tocó vivir.

La figura 1 corresponde a los Parches porosos atleta: la bandera española. Se trata de un cartelito (35 x 50 cm) en donde se hace publicidad de esos remedios, fabricados por don Antígono Puerto, mi abuelo, en el laboratorio anejo a su farmacia de la plaza de San Ildefonso nº 4 de Madrid. Fue editado, probablemente, entre 1915 y 1920.

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Figura 1

En el mismo se observa a un atleta de su tiempo, macizo más que musculado, de cabeza desproporcionadamente pequeña. No se anda con chiquitas y usa como taparrabos deportivo a la bandera española. No fue ese el único alarde patriótico, relacionado con la propaganda, del empresario, pero ese tipo –perdona abuelo- da mucho miedo o, al menos, algo de grima.

Don Antígono era hijo de agricultores más o menos acomodados de un pueblo de la provincia de Valladolid. Como nació avispado le enviaron al seminario. Allí cursó hasta los estudios secundarios y luego estudió Farmacia. Su salida del centro formativo religioso no fue traumática. Siempre continuó siendo muy piadoso y miembro activo de Acción Católica. Acabada la carrera se fue a ejercer a un pueblecito de Burgos: Zazuar. En el mismo cortejó a la hija del principal propietario y cacique del lugar. Se prometió en matrimonio pero, como carecía de capital, antes del casorio emigró a La Argentina. Trabajó en una farmacia de Buenos Aires, aprendió los modos comerciales americanos y regresó con el capital necesario para matrimoniar. Adquirió la farmacia de la Plaza de San Ildefonso. El local había pertenecido antes al afamado químico Ferrari y luego a un pariente de Jardiel Poncela. Se estableció allí en 1913. En Madrid se dedicó a la fabricación de específicos para males cotidianos y amasó una considerable fortuna. También era muy aficionado a la caza y la pesca, Presidente del Sport de Caza y Pesca. En política fue católico militante y miembro de las derechas. Formó parte de la Unión Patriótica, el partido que sustentó a Miguel Primo de Rivera durante su dictadura (1923-1930). En tiempos de la República no sé si tuvo alguna actividad política. Sé que pertenecía a Acción Católica y sería votante de la CEDA.

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Figura 2

Tuvo tres hijos. Su esposa murió durante la gripe de 1918. Permaneció viudo el resto de su vida. Entró en la Real Academia Nacional de Farmacia cuando se creó, en 1932. Iniciada la Guerra Civil vinieron a buscarle en tres ocasiones. Salió de checas peligrosísimas gracias a la ayuda de vecinos pertenecientes a la UGT, con quienes tal vez habría colaborado durante la Dictadura de Primo o que le tenían afecto por ser un hombre amable, bondadoso y caritativo. El cuarto registro, sin embargo, fue fatal. Llegaron las Brigadas del Amanecer, al mando del asesino socialista renegado, García Atadell, denunciado a los franquistas por sus propios partidarios durante su huida de España. De ese registro jamás regresó. Su cuerpo desapareció y sigue desaparecido.

Algunos de sus nietos, como en el caso de Javier Cercas, no tenemos las ideas del abuelo, entre otras cosas porque la realidad social ha variado muchísimo, pero a ninguno, creo, se nos ocurriría denominarlo el monarca de las sombras, ni recordarlo con otro sentimiento distinto al profundo amor y respeto. Muchísimas familias españolas han sufrido el mismo desgarro, idéntica tragedia y, salvo los casos de los hijos y nietos de asesinos, de uno y otro bando (que evidentemente los hay), no creo que nadie bien nacido achaque nada a ninguno de sus antecesores, asesinados todos por sus ideas, en una España de negrura y cainismo. La intransigencia, el revanchismo, la envidia, los peores sentimientos, se desencadenaron durante la República en guerra y cuando la sangre se desata no hay manera alguna de pararla. Esto no quiere decir que los historiadores no sepamos, sin lugar a dudas ni condicionamientos, que la guerra la empezó y la ganó Franco, quien mantuvo a España secuestrada bajo una dictadura de cuarenta años. Ahora bien, quien quiera encontrar en la guerra en sí o en la República guerrera (no en la que se mantuvo en una paz precaria) algún elemento de gloria, sólo contribuye a mantener en las manos de todos los españoles el agrio sabor de la sangre derramada.

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Figura 3

La bandera española fue también utilizada, al menos, por otro farmacéutico acaso con ideas menos patrióticas. Desde 1913 se anunciaban en El País, periódico republicano y en el ABC, diario monárquico, las Pastillas Valda, fabricadas por el boticario, Antonio Pena Deó, en el número 418 de la Gran Vía Diagonal de Barcelona. Lo hacía bajo licencia del farmacéutico francés Henri-Edmon Canonne quien las empezó a elaborar a principios del siglo XX en su botica de la rue Réaumur 49, en París. Gracias a una extraordinaria campaña de marketing, su uso se extendió por todo el mundo. En España el distribuidor, o fabricante bajo licencia, fue el citado farmacéutico barcelonés. Como parte de la propaganda regalaba un folleto (15,5 x 23,5 cm) dedicado a divulgar distintas curiosidades superfluas y a popularizarlas (figura 2). La portada y contraportada estaban formadas por una gran bandera de España, dirigida A todos y para todos. De esta singular y patriótica manera se vendían, desde Cataluña, las longevas y apreciadísimas pastillas mentoladas contra la tos.

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Figura 4

En ese periodo, anterior a la caída de la monarquía, la efigie de Alfonso XIII – ni más ni menos – se empleó para hacer publicidad de varios preparados con quina. Aquí incluyo una etiqueta del jerez quinado, preparado por Maqueda & Cía (15 x 12 cm), una bodega que creo no continua en activo en la actualidad, situada en Jerez de los Caballeros. Aunque presento sólo ésta, no es la única de nuestra colección (figura 3).

Al principio, la República fue muy bien recibida por las clases burguesas. Veían en los últimos años de la monarquía de Alfonso XIII un régimen corrupto y mortecino. Creían que su caída iba a causar la modernización de todo el país, lo cual favorecía también sus intereses particulares, pues los principales partidos republicanos de derecha, centro e izquierda moderada, eran burgueses. En poco tiempo cambiaron de parecer. Los partidos republicanos reformistas fueron incapaces de gobernar sin el apoyo de los partidos y sindicatos revolucionarios de la clase obrera y toda España entró en un periodo de convulsión política desestabilizadora.

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Figura 5

Mientras las ilusiones se trasmutaron en preocupaciones, una compañía americana creada en 1887 en Brooklyn – Bristol-Meyers – publicitó su Sal hepática contra la acidosis (20 x 26,5 cm), mediante una serie de anuncios bajo el título ¡Viva la República! (Figura 4). En el aquí presentado se ve a un caballero vestido de frac. Brinda con champán por el nuevo régimen y anima a sus conciudadanos a ser libres de las malas digestiones a través del uso de su medicamento. A pesar del oportunismo del anuncio, y tal vez de su carga irónica, pues liga la República y la libertad con un producto contra las malas digestiones, a una compañía americana el advenimiento de la República no debió parecerle un hecho traumático. Representaron, de forma normal, lo que en su imaginario era natural.

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Figura 6

El varias veces citado en artículos anteriores referidos a la publicidad farmacéutica, The y Elixir Pujol, también se sumó a la ola republicana. Editó un reclamo con la fotografía de don Niceto Alcalá Zamora (7,5 x 12 cm), Presidente provisional de la República, más tarde descabalgado del cargo y de la política republicana, exiliado y repudiado por los hunos y los otros (Figura 5).

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Figura 7

Curioso es el caso del imperecedero Ceregumil, auténtico mago español de la publicidad farmacéutica bajo todos los formatos de bajo costo. Dio a la imprenta un cartelito (15 x 42 cm) con su logotipo sobre una bandera con los colores republicanos. Muy pronto, recién acabada la contienda, iba a purgar sus veleidades a través también de la publicidad (figura 6).

En los años cuarenta se editaron una serie de treinta y dos cromos (7 x 11 cm). Recuadrados por la bandera de España se imprimieron fotos de los principales generales sublevados: Franco; Queipo de Llano; Sanjurjo; Mola… de varias batallas, reliquias destruidas, falangistas o desfiles de la victoria. La colección se hizo para vender directamente al público. Ceregumil compró muchas colecciones; las puso su logotipo publicitario y las distribuyó entre sus consumidores. De esa manera reparó públicamente sus anteriores querencias republicanas (figura 7).

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Figura 8

La posguerra lo cambió todo. Los mitos del nuevo régimen se popularizaban en una serie de calendarios del año cuarenta (figura 8), cuyo soporte estaba realizado por el excelente pintor, dibujante, cartelista y figurinista, Carlos Sáenz de Tejada (1897-1958) para la farmacia Sánchez Covisa (3 x 50 cm). Ese apellido, aquí ligado al franquismo, se hizo tristemente célebre – durante la Transición – por ser de esa familia uno de los líderes violentos de la ultraderecha, si bien no pertenecía a ninguna profesión sanitaria.

Menos conocido es el médico José Sánchez Covisa y Sánchez Covisa, catedrático de dermatología y sifilografía, desde 1926, en la Universidad Central, hoy Universidad Complutense de Madrid. Fue miembro de número de la Real Academia Nacional de Medicina, diputado durante las Cortes constituyentes de la II República, exiliado y fallecido en Venezuela, tras la guerra civil, por su militancia republicana. Si la farmacia pertenecía a algún pariente, el cartel explica dos cosas: en primer lugar la fractura ideológica, incluso familiar, durante la contienda. En segundo, la necesidad del farmacéutico de destacarse con el regalo de esos calendarios, realizados por un pintor cuya obra, a raíz de la intervención del General Jordana, habían pasado a ser referente iconográfico del bando rebelde.

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Figura 9

La dictadura lo invadió todo. Durante los primeros años, antes de su apertura tras la derrota de los estados fascistas en la segunda guerra mundial, todos los medicamentos llevaron frases de adhesión al régimen o banderas nacionales. Si como muestra vale un botón, veamos dos secantes con calendarios de 1939 y 1940 (figura 9). En la parte superior se pueden observar las frases de adhesión al régimen y a Franco, estampilladas sobre la propaganda de los laboratorios J. Navarro de Madrid y J. Climent de Valencia.

A su interpretación dejo la publicidad de los catalanes Laboratorios del Norte de España, S. A. Sus textos sobre las especialidades oftalmológicas Cusí solían venir con portadas clásicas. Ahora aparece una, a todo color, en donde los medicamentos se ven abrazados por una enseña nacional. Junto a la bandera, dos frases: fama mundial y producción nacional (figura 10). También las guipuzcoanas aguas de Cestona festonearon la etiqueta de sus botellas con una bien visible bandera nacional (figura 11).

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Figura 10

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Figura 11

Podría continuar con el tema, y sobre todo con las ilustraciones, durante muchas más páginas. Creo suficientemente desarrollado el tema. Los acontecimientos políticos se vieron reflejados, con mucha intensidad, en la propaganda de los medicamentos: los tiempos cambian, las personas, las empresas y sus ideas se adaptan o se mueren… o las matan.

Coste de los anti-TNF en artritis reumatoide y espondilitis anquilosante en España

La artritis reumatoide (AR) y la espondilitis anquilosante (EA) son dos artropatías inflamatorias crónicas habituales, que afectan entre el 1% y el 3% de la población, reduciendo considerablemente su calidad de vida. Los últimos tratamientos disponibles, con anti-TNF α (Tumor Necrosis Factor Alpha) han aportado un beneficio terapéutico importante, si bien suponen un elevado coste al sistema de salud. Asimismo, algunos estudios farmacocinéticos han mostrado alguna diferencia de la respuesta entre los anti-TNF α. Por todo ello, y unido a que es preciso habitualmente realizar cambios en las dosificaciones, lo que afecta aún más al coste, parece necesario analizar con datos de vida real cuál es el verdadero coste del tratamiento.

Por ello, los autores4 evaluaron el coste del tratamiento de los anti-TNF α más utilizados en España, estimando la diferencia real entre la dosis recibida y la teórica, así como el patrón de uso de estos fármacos en 94 pacientes. El estudio fue de carácter observacional y retrospectivo, de 28 meses de duración, en pacientes que habían recibido etanercept (ETA), adalimumab (ADA) o infliximab (INF).

En el caso de AR, el 50% (n: 47 pacientes) recibieron ADA, el 39,4% (n: 37) ETA y el restante 1,9% (n: 10), INF. En los pacientes con EA, la distribución fue del 41,8% (n: 18) ADA, 37,2% (n: 16) ETA y 21% (n: 9), INF. Los pacientes con AR estuvieron en tratamiento una media de 19,06 meses (rango: 17,1-22) mientras que en los pacientes con EA, el tiempo medio de tratamiento fue de 24,2 meses.

Los resultados mostraron que el coste medio anual por paciente con AR fue de 11.468 (±2.433), sin que se observaran diferencias significativas entre uno u otro anti-TNF α. En los pacientes con EA, sin embargo, ETA presentó un coste significativamente inferior al de ADA o INF (Tabla 3).

Tabla 3

Coste/pac/año

ADA

ETA

INF

Total

AR

11.978 €

11.015 €

10.719 €

11.468 €

EA

12.231 €

12.088 €

14.599 €

12.598 €

Total

12.093 €

11.483 €

13.540 €

12.009 €

El porcentaje de dosis realmente recibida respecto de la estimada a partir de las recomendaciones posológicas para cada anti-TNF α (ADA, ETA e INF) fue del 92,8%, 92,7% y 120,8%, respectivamente en AR y del 94,8%, 101,7% y 94,5%, respectivamente, en EA.

Los autores concluyen que etanercept parece constituir una alternativa eficaz y segura, a la vez que eficiente, en el tratamiento de primera línea de la artritis reumatoide y espondilitis anquilosante en España.

No obstante los resultados ofrecidos, éstos deben tomarse con cautela puesto que la comercialización de los anti-TNF en España está sujeta a notables descuentos de los precios, lo cual invalidaría los datos ofrecidos por este interesante estudio. Si bien se analiza la utilización con datos reales de consumo – no en base a disquisiciones teóricas basadas en la ficha técnica –, no se consideran los datos reales de costes de los anti-TNF α, tomando los precios teóricos. Dado que, como dicen los autores, se necesita saber cuál es la efectividad, seguridad y eficiencia en condiciones de práctica clínica de estos fármacos, sería preciso realizar estudios con datos reales de uso y de precios para responder con certeza a dicha cuestión.

Consecuencias económicas en España de la reducción de adherencia y persistencia terapéutica

La adherencia se define como el número total de días de toma de medicación de acuerdo con las pautas del prescriptor durante el periodo de seguimiento. Tan importante es adecuarse a la prescripción como permanecer con el tratamiento, de modo que la persistencia, definida como el número de días de utilización continua de la medicación durante un periodo específico, es otra variable de extraordinaria relevancia. Tanto una como otra repercutirán de forma negativa en los resultados de salud; obviamente los de tipo clínico, al reducir la efectividad del tratamiento y, además, parece obvio que exista una repercusión negativa en el resultado económico pues, al aumentar el riesgo de complicaciones, el coste del manejo de las mismas incrementará el coste total del tratamiento.

Este hecho ha sido investigado por los autores2 en una patología de amplia repercusión por su morbimortalidad y prevalencia: la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, EPOC, en donde la adherencia al tratamiento se ha estimado que se sitúa entre el 20% y el 60%. Ello conlleva un incremento del riesgo de exacerbaciones, lo que deteriora los resultados tanto clínicos como económicos. Para realizar este análisis, se efectuó una revisión de la literatura que evaluara la adherencia y persistencia en la patología mencionada y sus costes directos en España. Posteriormente, se estimó el coste directo por paciente en función de las variables analizadas (paciente adherente/no adherente, paciente persistente/no persistente), utilizando los datos de los estudios realizados.

Los datos de adherencia a los tratamientos se tomaron del estudio de Simoni-Wastila3, mientras que los costes se tomaron de tres estudios nacionales publicados, una vez que se actualizaron los mismos al año de realización del estudio. Se identificó algún estudio internacional que relacionaba la adherencia/persistencia con los costes directos. Uno de ellos analizó a más de 55.000 pacientes con EPOC observando que un incremento del 5% se asociaba con una reducción del 2,5% de las hospitalizaciones, contribuyendo a una disminución del 2,2% del coste. Otro estudio, realizado en aproximadamente 18.000 pacientes concluyó que la utilización de varios dispositivos inhaladores, así como la complejidad de los tratamientos, aumentaba en un 40% el riesgo de abandono del tratamiento. Finalmente, un tercer estudio que incluía aproximadamente 34.000 pacientes concluía que el paciente no adherente presentaba un aumento de 0,25 en la tasa de hospitalización, aumentando aproximadamente un 5% del coste directo medio, y que el no persistente aumentaba en 0,19 la tasa de hospitalización, conduciendo a un incremento del 13% del coste.

A partir de los valores estimados mediante los tres estudios internacionales identificados se estimó el coste en España del paciente adherente y no adherente, así como el del persistente y no persistente, en función de la gravedad de la enfermedad (Tabla 2).

Tabla 2

 

Coste medio por paciente (€)

 

Estudio 1

Estudio 2

Estudio 3

Moderado

 

 

 

– Adherente

– No adherente

159

184

3.095

3.588

2.777

3.211

– Persistente

– No persistente

170

168

3.304

3.840

2.965

3.446

Grave

 

 

 

– Adherente

– No adherente

572

661

4.216

4.875

10.648

12.312

– Persistente

– No persistente

610

709

4.501

5.231

11.368

13.213

Los autores concluyen que favorecer la adherencia y persistencia a los tratamientos, mediante la indicación de terapias de seguimiento sencillas para el paciente, se traduciría en una reducción del coste directo de la patología.

Coste efectividad de un programa farmacéutico tras el alta hospitalaria

Tras el alta del hospital, el paciente puede seguir recibiendo un tratamiento, igual o no al que presentaba antes del ingreso. Por dicho motivo, el riesgo de errores de medicación tras la salida del centro hospitalario aumenta, siendo muy conveniente entonces la realización de intervenciones que minimicen dichos errores y aseguren la máxima calidad al paciente. Asimismo, resulta conveniente que las intervenciones realizadas se lleven a cabo con eficiencia, además de eficacia y seguridad.

Por ello, los autores1 desarrollan un programa de atención farmacéutica denominado COACH (Continuity Of Appropriate pharmacotherapy, patient Counselling and information transfer in Healthcare), destinado a mejorar la transición de los pacientes desde el hospital hasta el ámbito ambulatorio. El objetivo del presente estudio fue estimar el coste-efectividad del programa COACH en comparación con el cuidado habitual.

La evaluación económica se realizó a partir de los datos de un ensayo clínico controlado, de 3 meses de seguimiento, realizado en un hospital holandés. El cuidado usual se realizó en los 5 meses previos a la intervención, la cual fue implementada posteriormente durante 3,5 meses. Todos los pacientes incluidos debían presentar inicialmente, al menos una prescripción crónica.

En el cuidado usual no se realizó ninguna reconciliación de la medicación; tampoco se administró una información estructurada al alta hospitalaria. Por el contrario, en la intervención se efectuó una conciliación de la medicación tanto al ingreso como al alta del hospital, ajustando el tratamiento si se consideraba necesario. Asimismo, se suministró una información estructurada.

La variable principal fue la proporción de pacientes con una o más rehospitalizaciones no programadas en los 3 meses posteriores al alta; se midió también la calidad de vida mediante EuroQol-5D. Finalmente, se valoró el coste desde la perspectiva social: atención primaria y especializada, tratamientos farmacológicos y reducción de productividad laboral. Adicionalmente se incluyó el coste del programa de intervención mediante el tiempo medio de dedicación del farmacéutico al paciente (62,7 min; DE: 14,6).

Tras evaluar a 319 pacientes (168 en el programa COACH y 151 en cuidado usual), los resultados no obtuvieron una diferencia estadísticamente significativa entre la tasa de rehospitalizaciones en los pacientes de ambos grupos, intervención o no. Tampoco se apreciaron diferencias significativas en el coste total por paciente de cada grupo ni en el valor de la calidad de vida (Tabla 1). Los resultados del análisis de la eficiencia mostraron un ratio coste utilidad incremental muy superior a los umbrales habitualmente manejados (30.000 /Años de Vida Ajustados a Calidad, AVAC).

Tabla 1

 

Intervención

Cuidado usual

Diferencia ajustada (IC95%)

Rehospitalizaciones

21,4%

20,5%

-0,17% (-8,85; 8,51)

AVAC

0,15

0,17

-0,0085 (-0,017; 0,0001)

Coste (€)

– At. Primaria

– At. Especializada

– Fármacos

– Productividad

6.845

41

2409

448

2249

7952

0

2121

430

3879

-1160 (-3168; 847)

41

251 (-679; 1182)

-67 (-219; 86)

-1558 (-2773; 342)

RCEI /€/AVAC)

137.059

 

 

Los autores concluyen que, tras tres meses de implementación del programa COACH, dicha intervención no pudo ser considerada como coste-efectiva en comparación con el cuidado usual

Consideraciones anatomo-fisiológicas para el uso prudente de fármacos en conejos

Resumen

Pese a la utilidad que representa el conejo como animal de producción y compañía, no existen hasta la fecha suficientes investigaciones en tal especie, acerca de la eficacia/seguridad de un tratamiento farmacológico. Esto se evidencia en la práctica profesional veterinaria, en la escasez de preparados farmacéuticos comerciales en cuyo prospecto figure el conejo, como animal de destino del medicamento. Independientemente de ello, se debe considerar que el desafío no radica en la elección de un fármaco fiable para el conejo u otra especie animal, sino más bien en el régimen de dosificación racional para el fármaco elegido. La posología racional en una determinada especie animal depende de su anatomía, bioquímica, fisiología y comportamiento, así como la naturaleza y las causas de la afección que requiere tratamiento. Debido a ello, el objetivo principal de este artículo es destacar las particularidades anatómicas y fisiológicas del conejo con impacto en cuestiones fármaco-terapéuticas, como también relacionadas al manejo correcto del animal. En el próximo artículo se hará hincapié en el conejo como animal de producción, considerando las enfermedades más frecuentes en cunicultura y los planes sanitarios existentes para lograr una mejor productividad y bienestar animal.

Introducción

El conejo común o europeo, tiene su origen en la Península Ibérica y fue distribuido hace más de 2.000 años al resto de Europa por los romanos que los mantenían en jardines vallados denominados leporaria. Más tarde fueron domesticados por los monjes franceses a partir de los siglos V y VI, que los cocinaban en ciertas festividades primaverales, sustituyendo la “carne” durante la cuaresma. En el siglo XII los normandos llevaron el conejo a Gran Bretaña e Irlanda y éste se convirtió en un animal común durante los siguientes 200 años. Fue completamente domesticado en el siglo XVII, utilizándose inicialmente para juegos dentro de los territorios de los grandes señores, pero hasta la época de la industrialización, no se convirtió en una fuente habitual de alimento. Conforme se fue extendiendo por toda Europa, los primeros exploradores, aprovecharon su gran capacidad reproductora, llevándolos como fuente de alimento en sus viajes, liberándolos en las remotas islas oceánicas. Fue introducido en Sudamérica a mediados del siglo XVIII y en Australia y Nueva Zelanda a finales del XIX, donde la ausencia de depredadores hizo que rápidamente aumentara el número de estos animales. Aunque se liberaron en Norteamérica nunca consiguieron sobrevivir en estado salvaje (afortunadamente para los granjeros).

Actualmente existen más de 70 razas reconocidas de conejos y no sólo se siguen produciendo como fuente de alimento, sino también para la producción de piel y pelo, así como animal de laboratorio como unidad experimental. Además por su docilidad es muy común observarlo como animal de compañía.

EL CONEJO, ¿UN ROEDOR?

Durante muchos años (hasta mediados del siglo XX) se ha considerado al conejo como un roedor, sin embargo taxonómicamente corresponde al orden Lagomorpha, diferenciándose del orden Rodentia básicamente en la dentición y en la estructura mandibular. Los lagomorfos tienen dos pares de dientes incisivos superiores, frente al único par existente en los roedores. Al igual que en los roedores, los incisivos son de crecimiento continuo, pero a diferencia de éstos, en los lagomorfos una capa de esmalte recubre ambas caras de los incisivos. El segundo par de incisivos, situados posteriormente a los tradicionales, son notablemente más pequeños. Además, la arcada maxilar (superior) de los lagomorfos no encaja con la arcada mandibular, es decir, sólo un lado de las muelas está en oclusión en un momento dado. Estas particularidades anatómicas, así como la estructura ósea, visceral y muscular, descritas posteriormente, los asemeja a algunos artiodáctilos (ej. bovinos) y perisodáctilos (ej. equinos).

Como se observa en la tabla 1, dentro del orden de los lagomorfos actualmente se encuentran las familias Ochotonidae (picas) y Leporidae (conejos y liebres). Se estima que ambas familias se diferenciaron durante el Oligoceno (hace 37 millones de años). Las liebres se diferencian de los conejos, entre otra serie de características, en que generalmente son de mayor tamaño, tienen un periodo de gestación de 40 a 50 días y paren sobre la tierra a gazapos precoces. En tanto que las conejas poseen una gestación más corta (28 a 33 días) y paren pequeños gazapos desprotegidos (sin pelos, con los ojos cerrados, incapaces de caminar y termorregular), en madrigueras bajo tierra. De hecho, las dos partes del nombre científico del conejo (Oryctolagus cuniculus), provienen del latín y significan “liebre cavadora” y “pasaje subterráneo”, respectivamente.

Tabla 1. taxonomía de los lagomorfos

Orden

Familia

Género

Especies (spp)

N° de especies

Nombre común

Lagomorpha

Ochotonidae

Ochotona

Spp

> 30

Pica (liebre silbadora; conejo de roca)

Leporidae

Lepus

Spp

> 30

Liebre

Sylvilagus

Spp

13

Conejo americano

Oryctolagus

cuniculi

única actualmente

Conejo común
o europeo

ASPECTOS ANATÓMICOS Y FISIOLÓGICOS DEL CONEJO

Tamaño y peso

El tamaño del conejo adulto es variable, pesando en promedio entre 1,5 y 2,5 kg aunque estrictamente esta variable depende de la raza, pudiendo existir conejos adultos de 1 kg de peso (Dwarf Polish o las razas holandesas) y en otro extremo hasta 7 kg para el caso de la Flemish Giant. Las vísceras abdominales y la masa muscular contribuyen en una elevada proporción al peso del animal y no tanto por el aporte del esqueleto. Una consideración que hay que tener muy en cuenta es que, al levantarlos, debido a que si la columna del conejo no tiene un soporte durante esa maniobra, los pesados miembros posteriores flexionarán la unión lumbosacra, pudiendo causar fracturas. La articulación L6-L7 es una zona muy común de fracturas de columna, especialmente en animales jóvenes.

Termorregulación

Los conejos son extremadamente sensibles al calor y por ello deben mantenerse en ambientes comprendidos entre 15 y 21° C. Su temperatura corporal normal se encuentra entre 38,5 y 39,5° C. No pueden sudar y tienen un sistema de salivación y de jadeo muy poco eficaz. En estado salvaje, descienden su temperatura refugiándose en la sombra de sus madrigueras o estirándose sobre la tierra para aumentar la superficie corporal. Las largas orejas son también esenciales para la dispersión del calor ya que poseen un shunt arteriovenoso a contracorriente. De hecho, enfriando directamente las orejas se produce una caída de la temperatura corporal y viceversa. A diferencia de los roedores, los conejos adultos no poseen grasa parda, así que tiritan cuando se enfrían y retienen el calor corporal dirigiendo la sangre caliente desde las orejas a las partes principales del cuerpo. También adoptan una postura enroscada y se acurrucan juntos para disminuir el área de superficie expuesta.

Sistema cardiovascular

Los conejos, a nivel cardíaco, tienen un sistema de conducción simple y el nódulo sinoatrial está formado principalmente por un pequeño grupo de células que generan impulsos; ésta es la razón por la que se realizaron los primeros experimentos con marcapasos en estos animales. La frecuencia cardiaca puede variar entre 180 a 250 latidos por minuto. A diferencia del perro, que tiene varias anastomosis entre las venas yugular externa e interna, el principal vaso de retorno sanguíneo desde la cabeza es la vena yugular externa. De esta forma, la lesión o ligadura de esta vena en conejos originan exoftalmos. Lo mismo ocurre con la arteria carótida interna y externa.

Para la extracción de sangre, los mejores puntos de punción son la arteria auricular central y la vena yugular. Las muestras más pequeñas (<0,5 ml) pueden obtenerse de la vena marginal de la oreja, de la vena safena lateral o de la cefálica, aunque tienden a colapsarse al succionar. Es de destacar que si bien el vaso sanguíneo más visible en la oreja es la arteria auricular recta central, la administración de fármacos dentro de este vaso podría resultar fatal, por ello debería utilizarse en su lugar la vena marginal, aunque es más pequeña y menos visible (figura 1).

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Figura 1. Vasos sanguíneos principales de la oreja del conejo.

Sistema respiratorio

La parte externa de la cavidad nasal, comprendida por las narinas, es extremadamente sensible al tacto (motivo por el cual es recomendable no tocarlas). Esto se debe a la presencia de unas almohadillas sensitivas a la entrada de cada ollar. Además, existen de 20 a 25 pelos táctiles localizados a cada lado del labio superior. El ollar se mueve con una frecuencia de 20 a 150 movimientos por minuto, incluso permanece en movimiento cuando el animal está totalmente relajado.

En la cavidad nasal propiamente dicha, los huesos de los cornetes tienen el órgano vomeronasal y el epitelio olfatorio, proporcionando a los conejos su agudo sentido del olfato. Los conejos están obligados a respirar por la nariz (no lo pueden hacer por la boca) así que se debe considerar que cualquier daño en las narinas o cornetes puede ser grave (de consideración para la intubación nasal). La glotis es pequeña y a menudo está cubierta por la lengua. La intubación no es una maniobra sencilla, debido al escaso tamaño de la glotis y la lengua larga.

La cavidad torácica es muy pequeña en comparación con el abdomen del animal. La frecuencia respiratoria es de 30 a 60 respiraciones por minuto. Los conejos en reposo respiran principalmente realizando contracciones musculares del diafragma y no usan sus músculos intercostales. Estas características deben tenerse en cuenta cuando se realizan maniobras de inmovilización, como en la anestesia, ya que si se coloca al individuo en decúbito dorsal, la presión de las vísceras sobre el diafragma, complicará la respiración en el animal.

Sistema digestivo

Durante mucho tiempo se llegó a pensar, erróneamente, que los conejos eran rumiantes debido a la observación de su comportamiento, que pasa largas horas removiendo las mandíbulas de derecha a izquierda. En realidad, estos movimientos no se explican por la rumia sino por la alimentación en dos tiempos. En efecto, el conejo practica la cecotrofia, es decir el hábito de ingerir sus “heces”, para volverlas a redigerir. Sin embargo, estas no son heces verdaderas, sino cecotrofos, que poseen características más blandas que aquellas, son de color verde oliva y brillantes. En cambio, los excrementos finales del conejo son de un marrón oscuro, más gruesos y duros.

La apertura de la boca es pequeña y diseñada para poder mordisquear. El labio superior tiene una hendidura media, philtrum o surco subnasal, que se curva a derecha e izquierda alrededor de la nariz (de allí el término «labio leporino»). Como todos los lagomorfos, los conejos tienen tres pares de incisivos: dos superiores y uno inferior. Los segundos incisivos superiores son rudimentarios y se sitúan justo detrás de los incisivos superiores. No poseen caninos y los premolares conjuntamente con los molares funcionan como una única unidad y a menudo se hace referencia a todos ellos como muelas.

El esófago tiene tres capas de músculo estriado que, a diferencia de lo que ocurre en perros y humanos, se prolonga hasta el cardias del estómago. El cardias tiene un esfínter bien desarrollado y está ubicado de forma que el conejo no puede vomitar. El estómago tiene forma de letra “J”, con paredes delgadas y se localiza en el lado izquierdo. El estómago normalmente contiene una mezcla de alimento, pelo (debido a sus hábitos de acicalamiento) y fluido, incluso 24 horas después de alimentarse. El bajo pH (1,0 a 2,0) del conejo adulto hace que el estómago y el intestino delgado sean casi estériles.

En el neonato, el estómago posee un pH de 5,0 a 6,5. Esto lo convertiría en un medio de cultivo ideal para las bacterias de no ser por el hecho de que, en las tres primeras semanas de vida, está acidificado por la producción de un “aceite lácteo”, compuesto de ácidos grasos decanoico y octanoico producidos por la reacción de las enzimas digestivas contenidas en la leche materna. Los conejos alimentados artificialmente no tienen este factor antimicrobiano protector, lo que les hace más susceptibles a las infecciones. Alrededor de las 2 semanas de edad, los gazapos comienzan a adquirir flora intestinal comiendo los cecotrofos de la madre. Hacia las 4 a 6 semanas, la producción de aceite lácteo cesa y, para entonces, algunos microorganismos habrán conseguido colonizar el ciego para producir la fermentación en la última porción del intestino. En el destete, el pH gástrico se acidifica (pH 1,0 a 2,0), lo que mantiene el estómago libre de microorganismos.

El intestino delgado es relativamente corto y constituye sólo el 12% del volumen gastrointestinal. La motilina es secretada por las células endocrinas del duodeno y el yeyuno y ayuda a estimular la motilidad en el intestino delgado, colon y recto (pero no en el ciego). La porción final de íleon termina en una dilatación denominada saco redondo (sacculus rutundus), que se abre en la unión entre el íleon, colon y ciego (figura 2). Una válvula fina, la válvula ileocecal, permite al quimo pasar en una sola dirección hacia el ciego.

Figura_2_fmt

Figura 2. Sistema digestivo del conejo (O’Malley, 2007).

El conejo tiene una gran porción de intestino grueso, particularmente el ciego, donde realizan la fermentación de los nutrientes, en forma similar a la de un equino. Sin embargo, a diferencia de los caballos que mantienen la fibra en su intestino hasta 3 días, los conejos la excretan rápidamente y, de esta forma, no necesitan transportarla en grandes cantidades.

El ciego del conejo es el más grande de todos los animales, en relación a su tamaño. Tiene 10 veces la capacidad del estómago y alberga el 40% del contenido intestinal. A diferencia de muchos otros herbívoros, los microorganismos cecales principales en el conejo no son los Lactobacillus sino Bacteroides spp., protozoos ciliados, levaduras y un pequeño número de Escherichia coli y clostridios. El ciego actúa como un gran depósito de fermentación donde la flora microbiana disgrega la celulosa y las proteínas en ácidos grasos volátiles (AGVs) que son directamente absorbidos hacia el torrente sanguíneo. A diferencia de los rumiantes, el AGV predominante en el conejo es el acetato, sin importar el tipo de dieta, seguido por el butirato y propionato. Este hecho se debe a la dominancia en el ciego de Bacteroides spp.

Aunque anatómicamente el colon tiene unas porciones ascendente, transversa y descendente, funcionalmente se divide en parte proximal (aproximadamente 50 cm) y en parte distal más larga (aproximadamente 90 cm). El colon proximal posee unas saculaciones (ausentes en el colon distal) delimitadas por tres bandas musculares longitudinales y el giro cólico (fucus coli). Esta última, es una estructura única que poseen los lagomorfos; posee abundantes células ganglionares y se encuentra bajo la influencia de la aldosterona y las prostaglandinas. Actúa como un marcapasos, regulando el paso de la ingesta hacia el colon distal, controlando diferentes tipos de motilidad cólica que producen las heces duras y blandas.

La motilidad cólica y la cecotrofia están reguladas por el sistema nervioso autónomo y la aldosterona. Esto indica que cualquier tipo de estrés, como una cirugía o cambios en la dieta, aumenta la adrenalina, que puede inhibir la motilidad gastrointestinal y conllevar una estasis cecal y formación de cecotrofos anormales. Aunque el vómito no es posible y la diarrea raramente se presenta en los conejos adultos, un descenso en la absorción de agua y electrolitos desde el colon, con hipomotilidad intestinal, conduce rápidamente a la deshidratación. Como consecuencia, la fluidoterapia es esencial para los conejos con enfermedades gastrointestinales.

Sistema urinario

Los conejos son animales con grandes necesidades de agua. La ingesta media es de 120 ml/kg, así que un conejo de 2 kg beberá el mismo volumen de agua que un perro de 10 kg. La cantidad de agua se verá influenciada por la temperatura ambiente y la composición y cantidad de alimento. En ayunas aumentan la ingesta de agua, alcanzando hasta el 65 % de la ingesta normal del fluido el tercer día de ayuno, lo que puede producir una depleción de los niveles de sodio.

El riñón del conejo es relativamente simple en comparación con el de otros mamíferos. Los riñones son unipapilares, lo que significa que la papila y el cáliz confluyen en el uréter. Una característica del riñón del conejo es que, como ocurre en los mamíferos neonatos, no todos los glomérulos están activos al mismo tiempo. Esto significa que un conejo bien hidratado puede activar los glomérulos inactivos e incrementar la diuresis sin tener que aumentar el flujo de plasma renal y la tasa de filtración glomerular.

La reabsorción de bicarbonato por los túbulos renales no es tan eficiente como en otros mamíferos debido a la ausencia de anhidrasa carbónica. Este enzima cataliza la conversión de dióxido de carbono a bicarbonato, y viceversa, acidificando el fluido luminal en los tubos colectores. Como el conejo también produce altos niveles de bicarbonato procedente de la fermentación bacteriana, fácilmente alcanza un exceso del mismo y una alcalosis metabólica. Como consecuencia, los conejos excretan una orina mucho más alcalina que la de otros animales, como las ratas.

Los conejos también son más vulnerables a la ingesta de ácidos porque carecen del sistema de amortiguación con amonio renal, normal en los mamíferos. En muchos de éstos, la acidosis metabólica aumenta la tasa de amoniaco, que se combina con los iones hidrógeno y se excreta como ion amonio. Este proceso, en el conejo, sólo tiene lugar en respuesta a los bajos niveles de bicarbonato, haciéndolo muy susceptible a los desequilibrios acido-básicos.

Los conejos tienen una menor capacidad para concentrar su orina y, por tanto, emiten cantidades copiosas. El volumen de orina varía mucho con el medio ambiente y el animal, alcanzando volúmenes de entre 20 y 350 ml/kg por día, con una media de alrededor 130 ml/kg. La densidad específica de la orina está entre 1,003 y 1,036 (media 1,015) y su pH es alcalino con valores de 7,6 – 8,8 (más bajo en conejos en ayunas).

La orina es la mayor vía de excreción de magnesio y calcio. Normalmente, es de color crema debido a los altos niveles de carbonato cálcico pero puede variar de amarillo a rojo. Los pigmentos vegetales producen, de forma común, una orina de color rojo brillante, que se puede confundir con una hemorragia.

A diferencia de la mayoría de los mamíferos, la principal ruta de excreción de calcio es la orina. Los conejos, normalmente tienen altos niveles de calcio sérico, que están en proporción directa con los niveles de calcio en la dieta; la absorción de calcio de la dieta es independiente de la vitamina D. Los conejos excretan una proporción de calcio muy elevada con respecto a otros mamíferos.

DISPOSICIÓN DE FÁRMACOS EN EL CONEJO

Es paradójico que, siendo el conejo uno de los animales donde se realizan los ensayos farmacológicos para la aprobación de medicamentos en personas, muy pocos productos se encuentren autorizados para su empleo en esta especie. Esto conlleva a un uso no contemplado (fuera de prospecto o extra label), de medicamentos en conejos (particularmente alto en aquellos que son mascotas y algo menos en los de producción), debiéndose emplear aquellos aprobados para otras especies animales. Sin embargo, considerando las diferencias anatómicas y fisiológicas del conejo, respecto a otros animales, es cuestionable pensar en que las extrapolaciones de pautas posológicas entre especies e incluso dentro de una misma especie, sean fáciles de realizar. Las mayores diferencias estarían radicadas a nivel farmacocinético, es decir influenciadas en la absorción, distribución, metabolismo y excreción.

La cecotrofia, es una de las características que indudablemente hace diferencia en la biodisponibilidad de fármacos, respecto a otras especies animales. Influye fundamentalmente en la absorción y eliminación. La cecotrofia le otorga al fármaco la posibilidad de pasar dos veces por el sistema digestivo del conejo, aumentando la probabilidad de absorción. El estrés es una alteración frecuente en el conejo, por tratarse de una especie de presa. Es importante que el manejo de los animales sea el adecuado para no desencadenar estrés, que condicionará, no sólo la administración del medicamento (por ejemplo a través de la ración o el agua de bebida, un conejo estresado tiende a no comer ni beber) sino a la disposición del fármaco.

El ciego del conejo puede constituir un reservorio y colaborar en el incremento del tiempo de permanencia de un fármaco en el organismo, y por ende en su biodisponibilidad. Si bien esto es cierto, este mecanismo de reservorio es menos eficiente en comparación con el ciego de los equinos o el rumen en los bovinos. Otros factores a considerar y que influyen en la biodisponibilidad, es el pH de los diferentes espacios corporales, y sus variaciones con el estado de salud / enfermedad, edad, etc., considerando que el pH condiciona la proporción de fármaco ionizado / no ionizado. Cobra particular importancia el pH gástrico, cecal y urinario.

En cuanto al metabolismo, es conocido que es uno de los factores más importantes que explica las diferencias entre especies y dentro de la misma especie, en la disposición de un fármaco. Existen variaciones cuantitativas entre especies en las reacciones de fase I y cualitativas en el metabolismo de fase II. Dentro las fases metabólicas de fase I, las reacciones de hidrólisis mediadas por esterasas, han sido estudiadas en conejos. El primer descubrimiento de estas reacciones fue en 1852 cuando un médico austríaco administró belladona a un lote de conejos y descubrió que el 60% de ellos no mostraban ningún signo de enfermedad. Esto condujo al descubrimiento de la atropinesterasa, enzima hepática del conejo que hidroliza la atropina, reduciendo su efecto en esta especie.

Otra esterasa, aunque sérica en este caso, es la enzima que hidroliza la procaína. Al igual que en medicina humana, en veterinaria se la utiliza como anestésico local, aunque tiene un mayor uso como sal procaínica junto al betalactámico bencilpenicilina. Los efectos adversos de la procaína están relacionados a su mecanismo de acción y se manifiestan con signos neurotóxcios y cardiotóxicos conllevando a la muerte. La esterasa de procaína impide que los conejos sufran de esta intoxicación aunque, al igual que con la atropina, no todos los conejos poseen buena actividad enzimática. Aproximadamente 70 % de los conejos presentan la enzima con muy buena actividad, demostrando la variabilidad presente en la especie.

También se ha hallado la arilesterasa (paraoxonasa) en conejos, que es capaz de hidrolizar e inactivar a los metabolitos neurotóxicos organofosforados. Los conejos tienen una elevada actividad paraoxonasa en comparación con otras especies y se han utilizado como modelo para estudios de toxicidad de organofosforados (insecticida y gas nervioso).

Por otra parte, en relación a la fase II, la glucuronidación representa una de las principales reacciones en el metabolismo de los fármacos. Entre los animales domésticos, los conejos (al igual que los cerdos y los caballos) muestran la capacidad máxima de glucuronidación hacia sustratos fenólicos. También en la fase II se halla la acetilación que, al igual que la glucuronidación, difiere en cualitativamente entre las especies animales. Esto se observa en los conejos y los cerdos que poseen alta capacidad de acetilación, mientras que los pollos y los caballos son acetiladores pobres. Ejemplo de ello se puede observar en la acetilación de las sulfonamidas, mediante N-acetiltransferasa, donde los conejos las metabolizan con gran eficiencia.

En lo relativo a la excreción de fármacos, se debe contemplar que la vía fecal no necesariamente es una vía de eliminación, sino como se mencionó inicialmente, puede constituir una vía de reabsorción, cuando se ingieren los cecótrofos. La vía urinaria es una de las más importantes, como en la mayoría de las especies. Sin embargo se debe considerar las características del sistema urinario del conejo (pH, excreción de iones, etc) que modifican la excreción de fármacos. En particular, se debe considerar el volumen diario de orina que eliminan, pues junto a ella se eliminará una elevada proporción de fármacos.

La lactancia también debe considerarse, pues los gazapos no sólo podrán consumir el fármaco (o sus metabolitos) a través de la leche materna, sino que también por consumir los cecotrofos de la madre, a partir de los 15 días de edad.

Respecto a los animales con destino a consumo humano, se debe prestar especial atención en la administración de medicamentos, pues pueden quedar residuos que resulten perjudiciales para el consumidor y al medioambiente. Así como no están disponibles en cantidad y variedad formulaciones comerciales para conejos, lógicamente tampoco está indicado el tiempo que se debe respetar desde la última administración del fármaco hasta que el animal sea sacrificado. Todo redunda en el correcto conocimiento farmacológico por el veterinario interviniente, para poder adoptar, en forma extra-indicada, un período de resguardo racional.

EFECTOS ADVERSOS POR QUIMIOTERÁPICOS EN CONEJOS

Como se ha descrito, el conejo es un fermentador del intestino grueso y el ciego y el colon son sitios importantes de la digestión microbiana de alimento. Esto hace que los conejos sean particularmente propensos a la enterocolitis inducida por fármacos antimicrobianos, secundaria a la alteración de su microflora normal que conduce a un crecimiento excesivo de microorganismos patógenos como Clostridium ssp. Por esta razón, los antibióticos administrados por vía oral, de baja biodisponibilidad y excretados extensamente en la bilis (como la oxitetraciclina) o por eflujo de enterocitos (doxiciclina) después de la administración parenteral, no deben utilizarse o deben usarse con precaución en los conejos.

De importancia en la enterocolitis, que puede resultar mortal en conejos y otros animales fermentadores del intestino posterior, se destacan a la lincomicina, clindamicina, eritromicina, penicilinas (amoxicilina, ampicilina), ácido clavulánico y algunas cefalosporinas (ceftiofur), independientemente de la vía de administración. La ampicilina no debe administrarse a los conejos, ya que puede producir colitis clostridial por C. spiroforme. De la misma forma, concentraciones tan bajas como 8 ppm de lincosamidas accidentalmente agregadas a la ración han sido seguidas por cecocolitis severa y fatal en conejos. La diarrea generalmente aparece dentro de las 24 a 48 horas siguientes a la administración antimicrobiana y la mayoría de los casos son fatales. Las condiciones patogénicas y las alteraciones repentinas en la dieta también pueden predisponer al animal a disbiosis, e incluso los antimicrobianos que se consideran seguros pueden a veces causar problemas.

Como antimicrobianos seguros y eficaces en conejos, puede emplearse el enrofloxacino y otras fluoroquinolonas. Una de las razones por las que éstas son populares para el tratamiento en pequeños mamíferos, es la potente actividad contra patógenos Gram-negativos que afectan a estos animales y la excelente absorción oral, sin originar reacciones adversas intestinales, como los antimicrobianos antes descritos. La mayor precaución que se debe tener con las fluoroquinolonas, tanto en conejos como en otras especies, es su empleo en animales en crecimiento, ya que deteriora el cartílago epifisario.

Por último, en lo que respecta a antiparasitarios, se debe considerar el uso de fipronil en conejos, teniendo en cuenta que la ectoparasitosis es frecuente en estos animales. El fipronil es un derivado fenilpirazólico, con muy buena acción contra pulgas y garrapatas. Actúa como antagonista del GABA, inhibiendo el normal ingreso de aniones cloruro a célula nerviosa, con la consiguiente muerte del parásito por hiperexcitación. Tras la exposición dérmica de fipronil en conejos (o por ingestión oral, debida al hábito de acicalamiento) se pueden observar alteraciones en el comportamiento como anorexia, letargo, convulsiones e incluso puede conllevar a la muerte. La edad del conejo es un factor influyente, aumentando la probabilidad de neurotoxicidad y muertes en gazapos. Pese a ello, es recomendable no usar fipronil en los conejos, independientemente de la edad.

CONSIDERACIONES FINALES

Las diferencias entre las especies y dentro de las especies en la respuesta a los fármacos pueden explicarse bien por las variaciones en la farmacocinética o en la farmacodinamia. Para ello es fundamental conocer los aspectos básicos de la fisiología y anatomía de cada especie en particular.

Se ha mencionado que el conejo es una especie que tiene un gran empleo como animal de compañía y fundamentalmente como animal de producción. También se ha citado en varias oportunidades, los escasos productos medicamentosos aprobados para su uso en conejos, debido a la falta de ensayos de farmacocinética, eficacia y seguridad para su empleo en esta especie; el empleo racional de fármacos, por lo tanto, es un gran desafío en los conejos. El veterinario que los utilice debe disponer de los últimos conocimientos que estén a su alcance, para garantizar tanto el bienestar del animal, como también para la protección de la salud pública debido al consumo humano de productos de origen animal, y la salvaguarda medioambiental, considerando los residuos de medicamentos que pueden excretarse desde el animal.

 

bibliografía

 

S. Órganos de los sentidosRetinopatía diabética proliferativa: Aflibercept

Retinopatía diabética proliferativa

Aflibercept

La administración intravítrea de aflibercept ha mostrado, a lo largo de un tratamiento de un año de duración, mejorar los resultados de los tratamiento actuales de la retinopatía diabética proliferativa.

Las afectaciones oculares constituyen una importante complicación a largo plazo de la diabetes. Las cataratas o el glaucoma son muy frecuentes en diabéticos de tipo 2. La retinopatía diabética constituye la primera causa de ceguera en los países industrializados. Se estima que afecta al 40-50% de los pacientes diabéticos, y es la principal causa de casos de ceguera en personas de entre 20 y 74 años. De hecho, los diabéticos tienen un riesgo de pérdida de visión veinte veces superior a la población no diabética.

El deterioro de los microvasos que produce la diabetes, tanto de tipo 1 como de tipo 2, se debe fundamentalmente a la glicosilación de las proteínas del epitelio vascular. Este proceso se manifiesta en primer lugar en los vasos más pequeños (capilares y microvasos), debido a que en estos las paredes son tan finas que cualquier alteración tiene consecuencias prácticamente de forma inmediata. Tal deterioro epitelial da lugar en el caso de la red vascular de la retina, de forma sucesiva, a la dilataciones de los pequeños vasos que se rompen con facilidad (microaneurismas); un aumento de la permeabilidad de los capilares, con extravasación de suero y formación de depósitos (exudados) en la retina; obstrucción de los capilares y arteriolas de la retina, que dan lugar a una falta de oxígeno en los conos y los bastones, las células especializadas para la recepción de los estímulos luminosos; proliferación de nuevos vasos y de tejido fibroso, compensar la deficiencia de oxígeno, aunque estos nuevos vasos (neovasos) son más frágiles que los capilares retinianos normales. Tras esto, se produce una contracción del tejido fibroso, con hemorragias intraoculares y desprendimiento de retina debido a la tracción, todo lo cual implica una pérdida notable de la capacidad visual, que puede acabar en ceguera plena. Además los neovasos puede crecen en otras partes del ojo, como la cámara anterior y bloquean la circulación del humor acuoso, lo que puede acabar en un cuadro de glaucoma neovascular. Estos últimos procesos se incluyen en lo que genéricamente se conoce como retinopatía proliferativa. Hasta ahora no existía un tratamiento farmacológico específico y la opción terapéutica más utilizada durante las últimas décadas ha venido siendo la fotocoagulación panretiniana con láser (panretinal laser photocoagulation, PRP).

El aflibercept (Zaltrap®) es una proteína de fusión recombinante, formada por porciones de los lugares de unión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) de los dominios extracelulares de los receptores humanos VEGFR-1 y 2, fusionados con una porción Fc de la IgG1 humana. Actualmente está autorizado para el tratamiento, en combinación con quimioterapia con irinotecan-fluorouracilo- ácido folínico (FOLFIRI), del cáncer colorrectal metastásico resistente o que haya progresado después de un régimen con oxaliplatino.

Los factores de crecimiento del endotelio vascular A y B (VEGF-A, VEGF-B) forman parte de la familia de factores angiogénicos VEGF, que pueden actuar como potentes factores mitogénicos, quimiotácticos y de permeabilidad vascular para las células endoteliales. El VEGF-A actúa a través de las tirosina cinasas de dos receptores, el VEGFR-1 y el VEGFR-2, presentes en la superficie de las células endoteliales. Por su parte, el factor VEGF-B se une solo al receptor VEGFR-1, que está presente también en la superficie de los leucocitos. La activación excesiva de estos receptores por el VEGF-A puede dar lugar a una neovascularización patológica y una permeabilidad vascular excesiva, permitiendo la extravasación de macromoléculas desde los vasos tumorales.

El aflibercept actúa como un receptor soluble que se une al VEGF-A, actuando de señuelo, con una afinidad más alta que sus receptores nativos, con lo que previene la unión de los ligandos endógenos a dichos receptores y, de esta forma, bloquea la señalización correspondiente. Todo ello da lugar a un bloqueo de la proliferación de células endoteliales, inhibiendo así el crecimiento de nuevos vasos (neovasos).

Atendiendo a esta capacidad antiangiogénica, se ha llevado a cabo un estudio de fase 2b (CLARITY) en adultos con diabetes tipo 1 o 2 y retinopatía diabética proliferativa activa, previamente no tratados o tratados con láser, en 22 centros oftálmicos del Reino Unido. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1: 1) a aflibercept intravítreo (2 mg/0,05 ml al inicio del estudio, 4 semanas y 8 semanas, y de la semana 12 se revisaron cada 4 semanas y se administraron inyecciones de aflibercept según necesidad) o fotocoagulación panretiniana con láser (PRP) (un solo punto o varios al inicio, fraccionados quincenalmente a partir de entonces, y desde la semana 12 los pacientes fueron evaluados cada 8 semanas y tratados con PRP según se estimase necesario) durante 52 semanas.

La variable primaria de eficacia se definió como un cambio en la agudeza visual mejor corregida a las 52 semanas con un modelo de efecto mixto lineal que estimaba los efectos de tratamiento ajustados a las 12 semanas y 52 semanas, habiendo excluido las fluctuaciones de la agudeza visual mejor corregida por hemorragia vítrea. El margen de no inferioridad se preespecificó como -5 letras en Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

Se reclutaron 232 participantes (116 por grupo). Aflibercept superior al PRP tanto en el análisis por intención de tratar (3,9 letras; IC95% 2,3 a 5,6; p <0,0001) y por protocolo (4,0 letras; IC95% 2,4 a 5,7; p <0,0001). La diferencia del IC95% ajustada entre los grupos fue mayor que el margen aceptable preespecificado de -5 letras a las 12 semanas y 52 semanas.

M. Aparato LocomotorHiperuricemia: ¿Menos implicaciones patológicas?

Hiperuricemia

¿Menos implicaciones patológicas?

A pesar de que la alteración de los niveles de ácido úrico ha sido asociada potencialmente con numerosos trastornos patológicos, solo parece existir una auténtica evidencia contrastada para la gota y la nefrolitiasis.

Con el fin de contrastar las numerosas hipótesis que relacionan la alteración de los niveles de ácido úrico en plasma con numerosos y diversos procesos patológicos se ha llevado una amplia revisión bibliográfica, con análisis sistemáticos y metanálisis de estudios observacionales que examinaron las asociaciones entre el nivel sérico de ácido úrico y los resultados de salud, metaanálisis de ensayos controlados aleatorios que investigaron los resultados de salud relacionados con el tratamiento de reducción de ácido úrico sérico y estudios de aleatorización mendeliana que exploraron las asociaciones causales de los niveles séricos de ácido úrico con los resultados de salud.

A partir del estudio sistemático de los artículos y estudios que cumplían las condiciones de elegibilidad, no se pudo observar ninguna asociación de metanálisis de estudios observacionales que pudiese ser calificada como convincente; cinco asociaciones fueron clasificadas como altamente sugestivas (aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca, hipertensión, alteración de la glucosa en ayunas o diabetes, enfermedad renal crónica, mortalidad de la enfermedad coronaria con altos niveles séricos de ácido úrico). Sólo un resultado de ensayos controlados aleatorizadis (disminución del riesgo de recurrencia de nefrolitiasis con tratamiento sérico de reducción de ácido úrico) fue estadísticamente significativo. Sólo un resultado de los estudios de aleatorización mendelianos (aumento del riesgo de gota con altos niveles séricos de ácido úrico) presentó evidencia convincente. La hipertensión y la enfermedad renal crónica mostraron evidencia concordante en metanálisis de estudios observacionales y en algunos metaanálisis de ensayos controlados aleatorios con variables intermedias o subrogadas, pero no fueron estadísticamente significativos en estudios de asignación al azar mandelianos.

L. Terapia Antineoplásica y Agentes InmunomodularesPsoriasis: Tildrakizumab

Psoriasis

Tildrakizumab

Un Nuevo a agente selectivo frente a IL-23 viene a ampliar el arsenal terapéutico frente a la psoriasis en placas. Dos estudios clínicos de fase 3 han mostrado que el nuevo fármacos es eficaz en comparación frente a placebo y etanercept, y es bien tolerado por los pacientes.

La interleucina 23 (IL-23) facilita la adquisición de memoria inmunológica por los linfocitos T, en especial de las subpoblaciones de linfocitos Th17, y parece tener un papel crítico en la patogénesis de la psoriasis. En este sentido, datos procedentes de modelos inflamatorios de la piel sugieren que los linfocitos Th17, que producen IL-17 e IL-22, podrían ser los inductores principales de la hiperplasia epidérmica, modificando la diferenciación epidérmica en la psoriasis. Por otro lado, las anomalías en la regulación de IL-23 no sólo se asocian a psoriasis, sino también a otras patologías de índole autoinmune, como la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide y la colitis ulcerosa, entre otras. De hecho, entre el 5% y el 7% de todos los pacientes con psoriasis y hasta un 40% de aquellos con la forma más grave (>10% de superficie corporal afectada) desarrollan artritis psoriásica, usualmente entre 5 y 10 años tras el inicio de la enfermedad cutánea.

Ya está disponible en España el ustekinumab (Stelara®), un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1κ que se une con especificidad a la subunidad p40 que comparten las interleucinas humanas (IL)-12 e IL-23, inhibiendo su bioactividad. En concreto, el ustekinumab impide la unión de p40 a la proteína receptora IL-12R, expresada en la superficie de las células inmunitarias, pero no puede unirse ni a la IL-12 ni a la IL-23 que ya estén previamente unidas a los receptores IL-12R en la superficie celular. El medicamento está oficialmente indicado en psoriasis en placas (adultos y población pediátrica), artritis psoriásica y enfermedad de Crohn.

Tildrakizumab es un anticuerpo de IgG1 κ de alta afinidad, humanizado, dirigido específicamente frente a la subunidad p19 de la IL-23, lo que representa una acción parcialmente diferente del mecanismo inmunomodulador del ustekinumab. Con el fin de confirmar el potencial terapéutico de este fármaco en pacientes con psoriasis en placas grave o moderada de carácter crónico, se han llevado a cabo dos ensayos clínicos de fase 3, controlados, aleatorizados, doblemente ciegos. Se trata del reSURFACE 1 (118 centros en Australia, Canadá, Japón, Reino Unido y Estados Unidos) y reSURFACE 2 (132 centros en Europa, Israel y Estados Unidos). Los participantes incluidos en los estudios eran adultos con psoriasis en placas crónica de moderada a severa (afectación del área de la superficie corporal ≥10%, puntuación de la Physician’s Global Assessment, PGA≥ 3 y del Psoriasis Area and Severity Index, PASI≥ 12) fueron asignados al azar para recibir tildrakizumab 200 mg, tildrakizumab 100 mg o placebo en reSURFACE 1 o tildrakizumab 200 mg, tildrakizumab 100 mg, placebo o etanercept 50 mg en reSURFACE 2. La aleatorización se realizó por región y se estratificó para el peso corporal (≤ 90 kg o> 90 kg) y para la exposición previa a la terapia biológica para la psoriasis.

Tildrakizumab se administró por vía subcutánea en las semanas 0 y 4 durante la primera parte y en la semana 16 durante la segunda parte (semanas 12 y 16 para los participantes re-asignados al azar de placebo a tildrakizumab); el etanercept se administró dos veces por semana en la parte 1 de reSURFACE 2 y una vez por semana durante la parte 2. Las variables co-primarias fueron la proporción de pacientes que alcanzaron el PASI 75 y la respuesta de la PGA (puntuación de 0 o 1 con una reducción de la puntuación de ≥2 en comparación con la línea de base) en la semana 12.

En reSURFACE 1.772 pacientes fueron asignados aleatoriamente, 308 a tildrakizumab 200 mg, 309 a tildrakizumab 100 mg y 155 a placebo. En la semana 12, el 62% de los pacientes en el grupo de 200 mg y el 64% en el de 100 mg alcanzaron PASI 75, en comparación con el 6% en el grupo placebo (p <0,0001 para ambos grupos de tildrakizumab vs placebo). El 59% en el grupo de 200 mg y el 58% en el de 100 mg lograron respuestas PGA, en comparación con el 7% en el grupo placebo (p <0,0001).

En reSURFACE 2, 1.090 pacientes fueron aleatorizados, de los que 314 lo fueron a tildrakizumab 200 mg, 307 a tildrakizumab 100 mg, 156 a placebo y 313 a etanercept. En la semana 12, el 66% de los pacientes en el grupo de 200 mg y el 61% en el de 100 mg lograron PASI 75, en comparación con el 6% con placebo y 48% en el grupo de etanercept (p<0,001 para las comparaciones de ambos grupos de tildrakizumab vs placebo y para 200 mg vs etanercept; p=0,0010 para 100 mg vs etanercept). El 59% en el grupo de 200 mg y el 55% en el de 100 mg alcanzaron PASI 75, en comparación con el 4% en el grupo placebo y 48% en el etanercept (p<0,0001 para las comparaciones de ambos grupos de tildrakizumab vs placebo; p=0,0031 para 200 mg vs etanercept y p = 0,663 para 100 mg vs etanercept).

Los eventos adversos graves fueron similares y de baja incidencia en todos los grupos en ambos ensayos.